JPS58170752A - Ｎ−カルバモイルアミノ酸誘導体 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】

本発明は、一般式〔Ｉ〕 （式中、１ｌＬｌは炭素数１〜４個Ｏアル中ル基を表わ
ス）テ示されるＮ−カルパモイルアイノ酸−導体または
薬理上許容されるその塩壜友はそのエステル及びその医
療用途に関する。 上記一般式（１）で示される本幾−の化合物は新規な化
合物であり、アンジオテンシン変換酵素にアンジオテン
クン変換酵素は、体内でアンジオテンシｙ−ＩＫ作用し
、アンジオテ／シン−１を血圧上昇物質であるアンジオ
テンシアーＩＫ賓換する酵素である。さらに、生体内降
圧物質ブツジキニ／にも作用し、ブラシ命二ンを不活化
す為酵素である。アンジオテンクン変換酵素は上記の両
件用により、血圧を上昇させるものである。従って、ア
ンジオテン７ン変ｌ１１１！酵素活性ｔｌｌｌ書すれば
、血圧の低下を生起するので嵩血圧患者や虚血性心不全
患者の治療に極めて有用で参る。 質来、アンジオテンクン変換酵素に対して阻畳作Ｍｌ會
有する化合物としては、蛇毒より見られるベグチド中３
−メチルー３−チオプロパノイル−Ｌ−グａｌＪン等が
知られている。前者は、経口投与では阻害作用を示さな
い、１曳、後者は尭疹、味覚障害、腎障害等Ｏｓ１作用
を有する。 本発明者等はアンジオテンクン変換酵素に対し阻害作用
を有する化合物について分子構造と阻害活性ＯＩＩ係を
詳１１に研究した結果、前記一般式〔１〕で示される新
規化合物が優れ九阻害活性を有する仁とｔｔい出し、本
発＠Ｋｊ１１達したものである。 前記一般式〔１〕において、Ｒｔｔｉ炭素数１〜４の直
鎖又は分枝鎖のアル命ル基、例えばメチル、エチル、膳
−又はインーグロビル基、ロー、イン−又は１ｓ＋ｒｔ
−ブチルミｔ例示し得る。前記一般式（１）で示される
本藷＠ＯＮ−カルパモイルア電ノ鹸−導体は、例えば Ｎ−（Ｎ−メチル−Ｎ−（意−フエネチルー２−カルボ
キシエチル）カルバ峰イル）−Ｌ−プロリン、 Ｎ−（Ｎ−エチル−Ｎ−（１−７エネチルー雪−カルボ
キシエチル）カルバ篭イル）−Ｌ−グロリ／、 Ｎ−（Ｎ−グロビルーＮ−（２−７エネチルー２−カル
ボキシエチル）カルＩ（モイル）−Ｌ−プロリン、 Ｎ−（Ｎ−ブチル−Ｎ−（鵞−７エネチル−３−力ルボ
キシエチル）オルパモイル〕−Ｌ−プロリ／等々及び薬
理上許容されるそＯ塩又はそのエステルを挙げみ得る。 薬理上許容される塩は、非毒性である少なくとも１個の
カルボン酸の遍機ｔｍ橡又は有機塩である。前記県壇上
許容される塩

【生成する友めに使用し得る塩基としては
、ナトリウム、カリウム、カルシウム、賃グネシウムな
どのアルカリ金属又はアルカリ土類金属の水酸化物、炭
酸塩、重炭酸塩；或いは、リジン、オルニチン、ジシク
ロへ中シルアイン等の有機塩基等を例示し得る。 ｌ＆覇王許容堪れ為エステルは、非毒性である少なくと
４１備のカルボン酸の低級アル中ルエステルである。低
級アル中ル基としては縦素数１〜４の１鎖又は分枝鎖Ｏ
アルキル基、例えば、メチル。 エチル、■−又はイングロビル、−一又はイノブチル基
を例示し得る。 本働＠Ｏ化舎物（ｆ）は分子内に３個の不斉炭素原子を
有し、従って、プエネチル基Ｏ紬會している炭素原子Ｏ
置換基０１対配位がＲ，プロリン環内のそれがＩＯ立体
配置を４つ化合物で例示される如く４種の光学異性体が
存在するが、本Ｉｉ＠はそＯいずれＩｔ包書す４もので
ある。 本ｌｉ＠の化合物〔盲〕は次の反応式で示されゐ方法で
會威し得る。 Ｏ 〔厘〕 （Ｗ） （式中、Ｒ□Ｒ，はエステル残基會表わし％　Ｒ。 はＯ１〜０．のアルキル基を表わす） 即ち、本発明の化合物〔厘〕はβ−ア々ノ酸−導体〔厘
〕とホスゲンと１反応させてＮ−クロロヵルボエルアイ
ノ酸−導体〔履〕としく工程−ｍ）、これに−−ア２ノ
駿霞導体（１）　を反応させて得られるＮ−カルバ峰イ
ルア々ノ酸−導体〔Ｖ〕（工程−１ｔ加水分解（工程−
Ｃ）する方法で舎成し得る。 曽起工＠−ａはホスゲンの有機溶媒溶液に１前記化合物
〔扉〕及び脱炭酸剤を溶解した有機溶媒溶液ｔθ℃以下
、好ましくは一雪Ｏ℃以下０ｍ１ｌｌ！東件で滴下し攪
拌する方法で実施し得る６反応終了後、未反応のホスゲ
ンを減圧瀬音等によって除去し、化合物〔厘〕を得る。 工程−すは、工１ｉ−ａと同様に有機溶媒で希釈し良化
合物〔璽〕のｌＩ濱に化合物〔Ｖ〕及び脱炭酸鋼の有機
溶媒溶液ｔ２０〜４０℃の温度条件で滴下し攪拌する方
法で行う０反応は通常５〜２０時間で完了すゐ。 有機溶媒としては反応Ｋｌｌ与しない４のであれば特に
限定されないが、通常、塩化メチレン、クロロホルム、
テトラヒドロフツン、ジオ中サン等が用いられ得る。脱
炭酸鋼としては有機第三級塩基、例えばトリエチルア２
ン、Ｎ−メチルモルホリン、ピリジン等を例示し得る。 ホスゲンはβ−アはノ酸−導体（１）　Ｋ対し等毫ル以
上、通常１．５〜１５倍使用される。脱炭酸剤は、ニー
−１１においてはβ−ア電ノ酸−導体〔厘〕に対し１〜
２倍モル、工程−ｂにおいては−−ア電ノ酸−導体（Ｗ
）に対等毫ルの脱嶽ｌｌ剛により中和する）使用される
。 有機ＳＳ＆は反応系を均一に攪拌するに十分な量使用す
ればよいが、通常ア建ノ鹸鱒導体に対し５〜１００倍使
用され為。 １にお、工程−一及び工程−一において、化合物（１）
と化合物（１）　を入れ換えても棗い。１鴨−Ｃは化合
物（Ｖ）の加水分解反応である。加水分解反応は、含水
メタノール、含水エタノール等Ｏｔ水濤謀中で水酸化す
Ｆリウム、水酸化カリウム等のアルカリを用い、通常室
温下で行う、加水分解終了後、抽出、再結晶、カフェク
ロマトグツフイー等Ｏ通常の単−精製操作によシ化合物
〔！〕會得ることがでＩゐ。 本発明の化合物〔夏〕は、ｔた、下記の反応式で示され
る方法によっても合成し得る。 （１） 淘、式中、Ｒ，、Ｒ，はエステル残基を表わし、Ｒ１は
炭素数１〜４１１のアルキル基１表わす。 即ち、本脅＠Ｏ化合物〔筐〕は、β−アイノ酸エステル
（１）と−一アイノ鹸エステル（ｆ）と會不活性有機ｓ
ｍ中竜しン及び三級アンンの存在下で一酸化責嵩と反応
させ、ついで酸素又は蝮嵩含有気体ｔＩＩ触させること
によって得られる反応温合−から化合物〔マ〕を分峻し
、これｔ加水分解するととによって祷られる。不活性有
機溶媒としてはジオｄＰｆ／、テトラヒドロフフン、ク
ロロホルム。 塩化メチレン等を例示し得る。三級アイントじテは、例
えば、トリメチルアｆノ、トリエチルアイソ、トリプロ
ピルアｆン、トリブチルアミン等の低級アルキルア建ン
を例示し得る。三級アミンおヨヒセレンの使用量は、そ
れぞれアＺノ酸エステルのモル数の１７１（１−＠／１
０鴇度である０反応は通常、常温・常圧下で進行し、１
〜３時間で完了より達成される。 上記反応において、化合物〔菖〕（あるいは化合物〔■
〕）と等モルの第三級ア（ンおよび等モルのセレンを前
記の不活性溶媒中、−酸等の条件で一酸化炭素と反応さ
せる０次いで、化合物（１）（６るいは化金物（１））
ｔｍ、を九後鐙嵩と秦触さぜることによって反応は下記
式のように進行し、−生物（ｗ）　ｔ　（１１１）　を
生成することなく目的化合一（Ｖ）會得ることも可能で
ある。 〔厘〕 〔マ〕　　　　　慨Ｎ＋８．＋□、。 本発明の化金物〔１〕の原料となるＮ−アルキルーーー
ア々ノ緻エステル〔璽〕は、例えば次のようＫして合成
することができる。 陶、式中、８置はフェネチル基を表わし、凡、は炭素数
１〜４個のアルキル基を表わす。 上記の如くして得られた本発明化合−〔冒〕は、檀々の
無機塩基および有機塩基と薬層的に許容される塩を形成
し、これもｔた本発明の範−に包含される。このような
塩としては、例えばナトリウム塩、カリウム塩、カルシ
ウム塩等の金属塩；リジン塩、オルぬチン塩、ジノタロ
へ中シルアオン塩等の有機塩基塩１０げることができる
。 なお、上記合成法は本発明の化合物を得る丸めの一一様
を示し九４のであり、し友がって、本発明の化合−の製
造法はこれＫ１１ｌ定されるべきでない。 本発明化合物〔１〕および薬理学的に許容されるその塩
及びそのエステルは、Ｊｏｂ−１０Ｒマウスに３０００
キ／Ｑの投与量で経口投与し食場合、何んらの異常も示
さず、又、アノジオテンシン変換簿嵩に対し強い阻害作
用を有するので血圧降下剤及び／又は心不全ｆ＃ＩＩＩ
ＩＩＩＩ４として有用な医薬用化合物であみ。 重置−の化合物〔１〕はａｉｍ上許容される担体及び／
又は補助剤とともに組成物として種々の製剤形態で樋口
投与、鰻腸投与もしくは注射投与することが可能である
。このｌｉ本重置化合物ＦｉＳＳ以上混合して用いても
よく、オ九他のＩＩｌ薬上の活性物質と配合して用いて
もよい。 本発明の化合物の上記組成物のｊｉｌｌ鋼形■としては
錠剤、舌下鯛鋼、散１ｌ１１１カプセル剤、トローチ剤
、水性もしくは油性Ｓ輌、ｓ濁液剤、乳ｍ、シロップ１
＠、水性もしくは油性注射鋼の各種形態をとることがで
自る。 いずれの場合にも過當属剤に使用されるベヒクル、８体
、賦形ｍ、締金Ｍ、薩腐削、安定削、風味剤等の補助Ｍ
ｔ配合することができる。これらの補助剤としては、例
えばデンプン、９クトース等の也渾；リン酸カルシウム
等Ｏ賦形剤；トラガントゴム、アラビヤゴム、コーンス
ターチ、ゼラチン等の結合剤；アルギン酸等０ＩＩＡＪ
ＩＩ＃！ｌ；ステアリン酸等の滑沢剤；シェフロース等
の甘味鏑；薄荷等の風味鋼等を使用することができる。 本＠明の化合物の製剤組成物中における含有率は適宜変
化し得るが、（１，０１％〜１００％好壇しくは０．０
５〜８０％である。 本発明の生ｍ活性剤は人間及び動物に絨口的または非−
口約に投与されるが経口投与が好壇しい。 経口的投与は舌下投与を包含する。非経口的投与は注射
投与（例えば皮下、Ｓ内もしくは静脈注射。 点滴）、直腸投与愈どｔ含む。 本発明の生１ｌｒｆＩ性ＭＯ投与量は、一般に人間を対
象とする場合、経口的投与では体重ｔ４、を日当９０　
、１〜！ｉＧｏ　”Ｉｓ　　好ましくはＯ，Ｓ〜意ｏｏ
ｑ、非経口的投与では同じ（，０，０１〜！０Ｏｑｓ好
ましくＦｉｅ、ｔ　〜１ｏｏｑｔ　１１ｉ１〜４　＠に
分子ｆテ投１ｔ４カ、動物か人間によシ、★九年令、ｉ
１人葺、病状などに影響されるので場合によっては上記
範囲外量を投与する場合も生ずる。 以下に実施例１例示して本尭＠０化會智０性質、製造法
および系層上０作用を具体的に＠＠する。 １）１００−三ロフラス：ｌＫ無水エタノール３００−
ｔとり、金属ナトリウム細片１１．！ＩＦを加え攪拌溶
解させえ、このＩｓ液に１氷冷攪拌下マロン酸ジエチル
エステルｓＯ２を滴下し、ｓｏ分後にフェネチルプ■々
ド１００　ｆｔ滴下し、・さらに！時間加熱ｊｌ＃ｌし
た。反応混合物を濾過し、１７／、ｋｔｇ−除去して得
た鵠渣會エーテルで袖出し友。抽出Ｉｌ蝶備駿マグネシ
ウムで脱水Ｉｌ濾過し、減圧機纏してエーテルを除去後
、滅圧蒸留によって７エネチルマ謬ン酸ジエチルエステ
ル８０．６ｆｔ油状物として得＊（ｂ、ｐ、　１ｗｏ〜
１３５℃／１−Ｈｇ）ａ Ｉ）上記の如くして得られた７エネテルマロン酸ジエチ
ルエステルｌ０ｆ（−金属ナトリウムフｆｔ分散させ友
無水エーテル・ＯＯ−中に滴下して後室温で２時間、１
らに還流下１４時間金属ナトリウムが消費される鵞で反
応させ喪、この応液は蒸璽水で抽出後、硫酸マグネ７り
ムで脱水し、エーテルを減圧除去後に減圧蒸留するとと
Ｋｊ？７エ＄チルーメトキシメチルマーン鹸ジエチルエ
ステルＴＯ，Ｉｆｔ＊九（”、９．１４９〜１５１℃１
０．ＳｍＨｆ）。 ■）上記の如くして得られ危フェネチル／メトキシメチ
ルマロン酸ジエチルエステル４６．７　ｆ　Ｋ酢酸５６
ｔ、−塩酸２２＠ｔ＋蒸留水１１０ｍ１加え、６４時間
加鵬還Ｒ後放冷して後にエーテルで抽出した。エーテル
抽出液？’ｉ　Ｎ　ａ　Ｈｏ　０　ｍ飽和溶液で洗浄後
にエーテルを減圧除去し、残渣にｆ　ＫＯＨメタノ−＃
１１１１１１［（１８ｆ／１７０ｍｇ）ＩｇＪｌて攪拌
しながら反応させた０反応液ｔｇ過し、エタノールを威
圧除去し、残渣を水にとかし、酢酸エチルで抽出椀浄し
、次いで塩ａｔ加え州１としてｉｌＫ＃鹸エチルで抽出
しえ、酢酸エチルを減圧除去し、−一フェネテルアクリ
ル酸８１、ｌｆｔ／１１１１状物としてｌＩ＆。 ＩＶ）無水ｘ　Ｉ　／−ル１００ｍＫ、ｌＩｉｌｉｌ１
５ｓｇｔ溶解し、この溶液に上記の如くして得られ九ａ
　−フェネチルアクリル酸ＳｌＦを添加攪拌し、ｌＳ時
間加熱還流しえ０反応終了漬水５ＯＯ−會加え、エーテ
ル３０１）−で抽出し、１Ｇ９６ＮａＨＯＯ１１００−
で洗ｌ１ｌＫ１１＠マグネシウム上で脱水した。 エーテルを威圧除去し大儀、減圧蒸留して一一フエネチ
ルアクリル駿エチルエステル３４．１　ｆｋ　４＠　Ａ
　（ｋｓ、Ｔ’−９Ｎ　−＊　Ｉ　’Ｃ／　Ｏ−ｍ　ｖ
ｍＨｔ　）＠Ｖ）メチルアミン１２．６ｆｔ水冷下でエ
タノール５０−に溶解し、この溶液に上記−−７エネチ
ルアクリル酸エチルエステル！００エタノール溶ｇを滴
下した０反応＠＊ｔ２１１℃にあげ、さらに３８時間放
置後にエタノールを減圧除去し、残渣を減圧蒸留してＮ
−メチル−一−７ェネチルーβ−アラニンエチルエステ
ル２ｓ、ｅ　ｔ（跣９　１２３−１２４℃１０．５■）
Ｉｆ）ｌ得た。 実験例 アンジオテンフン変換酵素阻畳作用０論マロｒ・）：家
兎肺より抽出精製し九アンジオテンシン変換酵素を用い
て阻醤活性ｔＩＩＩｌ定し曳（国府、田ｃ＜ｈ・ｍ・Ｂ
ｌｏｐｂｙｓ、　Ａｃｔｍ、　、　４５２　、　Ｐ　１
４４−１８０（１１７＠））　ＯＪＭＮａＯ１ｋ含む０
．１Ｍす／酸緩ｑｆｌ（ｐＨＬ３）Ｋ％基質として１４
□−標識ヒプリルヒスチジルロイシン（比放射能４０／
ＪＯＩ／満Ｍ）を溶解し、この溶液４５０μ／ｌ−試験
管にとり、これに検体化合物（阻害剤）溶液４０μｌ會
加えて後にｆｆ１ｌ［を３７℃とし、さらに酵素溶液１
０μｌ會加えて３７℃で２０分間酵素反応會行った。基
質の初湯１ｊｒ１５ｍＭとし良。 １０分後、ｌＮ塩酸０．５ｗ１ｆ加えて酵素反応を停止
し、アンジオテンシン変換酵素による基質の分解によっ
て生じ友１４０−ヒプリツクアシツドを酢酸エチル３−
で抽出し、液体シ／チレー７ヨンカウンターで定量して
酵素活性を求め次。阻害活性は次式によって求めた。 阻害単１）＝１００（１−Ｔ１０） ０：阻害剤を加えない場合に生成したヒゲリックアシッ
ドの量。 Ｔ：阻害剤を加えた場合に生成したヒゲリックアシッド
の量。 結果に第１表Ｋｆｌｌ示する。 ＩＤ、・はアンジオテンシン変換酵素ｔ５０％阻害する
ＫＩＩ！する阻害剤の濃度である。 第　　　１　　　表 秦バイオケミストリー、第１６巻（ム２５）。 ５４８４１［（１９７７）謬扼 実施例１ ホスゲン２４ｆｆ塩化メチレン１ｓｏ−に溶解し、この
溶＊に％Ｎ−メチルーーーフェネチルーβ−アラニ／エ
チルエステル４．７２およびトリエチルｒ（ン４．Ｏｆ
　ｌ塩化メチレ１５ｏ−にとかした溶液ｔ−４０〜−３
０℃で攪拌下、３０分間で滴下しえ、同温度でさらに１
時間攪拌後、反応液を減圧下で濃縮乾固し、Ｎ−クロロ
カルボニル−Ｎ−メチル−一−７エネチルーβ−アラニ
ンエチルエステル會４た。これに塩化メチレン１００ｍ
１ｉ加え攪拌しつつ２５℃で、Ｌ−プロリンメチルエス
テル塩酸塩３．４ｔおよびトリエチルアミｚ５．１Ｆを
塩化メチレン１００−に溶かした溶液１４０分間で滴下
した０反応液はさらに１４時間２Ｓ℃で攪拌した後、減
圧下で濃縮乾固した。残渣を酢酸エチル１５０−で抽出
溶解し、不Ｓ物を濾去し、−液ｆ　１０　％　ＮａＨＯ
Ｏｌ　、　ＩＮ　Ｈｏｔ　、水で順次洗浄し、Ｍｇ８０
．上で乾燥した。溶媒を減圧留去し、油状物〇ｔｆ得え
。この油状物ｔカラムクロマトグラフ４−　（シＩＪ　
ｔｙゲルｚｓｏｔ；溶媒酢酸エチル：ペンゼア＝’−１
：３）で楕鯛することにより、Ｎ−（Ｎ−メチルーＮ−
（２−７エネテルー２−エトキシカルボニルエチル）カ
ルバモイル）−Ｌ−プロリンメチルエステルを無色油状
物として６．５２　ｔ　４た。 ＩＲν（ａｌｌ−’）　：　　１７３５，１６３５１ｘ ’　ＨＮＭＲ（０Ｄ０１　ｓ）δ（ｐｐｍ）（ｌｎｔａ
ｒｆｉｍｌ　’ＩＩＪ８）：１．２７（ｓ、Ｊ＝７．４
Ｈｍ、　３Ｈ，卯、ＯＨ，０００−）ＯＨ。 ２．４！ｉ　〜２．９（ｍ、　ＩＨ，０００−ＯＨ−０
ＨＩ−Ｎ　−）２．８６（Ｓ、　３Ｈ，＞Ｎ−聾、） ２．９５〜３．９（ｍ、　４Ｈ，−０ＨＩ−ｈＫ：　、
　ＰｒｏＯ，５Ｈｘ　）３．６９（Ｓ、　３Ｈ，−００
００）ハ）４．１４（Ｑ、　Ｊ＝７．４Ｈｚ、　２Ｈ，
０ＨＩＯＨ，０００−）４．４９（ｔ、Ｊ＝６．ＯＨｇ
、　ＩＨ，ＰｒｏＯａＨ）本市１．６９１にエタノール
２０−に溶解し、これに水酸化ナトリウムＩ？、水２０
ｍ１に加えて、２５℃で４時間攪拌した０反応液管減圧
濃縮後に水ｌｓ〇−を加え、酢酸エチルｓＯ−で洗浄し
た。水溶液を塩酸によりｐＨ１として、酢酸エチル５０
−で２回抽出した。抽出＋１１を脱水し、酢酸エチルを
減圧留去し、その残渣を酢酸エテル／ヘキサンで結晶化
させることにより、Ｎ−（Ｎ−メチル−Ｎ−（２−７エ
ネチルー２−カルボキシエチル）カルバモイル）−Ｌ−
プロリンを無色結晶として０、Ｉ４４Ｆ得た。 ｍｐ　１ｍ７〜１１９℃（分！５） ＩＲνＫ”　（ｍ−’）　：　１７２０．１６２０ｍ―
ｘ 一方、得られた結晶０．３４８　ｆに０　、１　Ｎ　Ｎ
ａＨＯｏ。 ２０ｍｆ７Ｊｌｌえ室温で２時間攪拌儀、凍結乾燥する
ことＫよりＮ−（Ｎ−メチル−Ｎ−（２−フェネチル−
２−カルボキシエチル）カルバモイル〕−Ｌ−プロリン
−２−ナトリウム塩を無色非晶性粉末として０．３９０
　ｆ得九。 実１ｉ１ａ１例２ ホスケン２４ｔｆ珈化メチレン１　ｓ　０５ｇＫ１１解
し、この溶液にＬ−プロリンメチルエステル塩酸＊３．
４ｔおよびトリエチルアミ７１．１ｔ１ｒ堪化メチレン
５０−にとかした溶液ｆ−４０〜−３０℃で攪拌丁３０
分間に滴下した。同Ｉ２１１縦でさらに１時間攪拌後、
反応液を減圧下で濃縮乾固し、Ｎ−クロロカルボニル−
Ｌ−プロリンメチルエステルを得た。これに塩化メチレ
ン１００−を加えて攪拌しつつ２Ｉｓ℃で、Ｎ−エチル
ーーー７ェネテルーβ−アラニンエチルエステル５．Ｏ
ｆおよヒドリエチルアミン３．１ｆｔＰ塩化メチレン１
００−にとかした溶液を滴下した。２５℃で１ｓ時間攪
拌後、減圧ドで＃電乾固し、残渣に酢酸エチル１５Ｏｓ
ｄを加えて不溶物を濾去し、ＩＩＩ山を１０％Ｎ暑ＨＯ
Ｏ８゜、ＩＮ、、ＨＯ／、水で順次洗浄し良後に硫酸マ
グネシウム上で脱水した。溶媒を減圧留去して得九情状
物ｔ７リカゲルカラムクロマトグラフイー（溶媒、＾１
酸エチル：ベンゼン−Ｘ：ａ）で檀製することにより、
Ｎ−（Ｎ−エチル−Ｎ−（２−フェネチル−２−エトキ
シカルボニルエチル）カルバモイル〕−Ｌ−グロリンメ
チルエステルを無色油状物として５．２５　ｆ得几。 １凡　νｍｓｘ（ｃＭ−’）　：　　１７４０．　１６
４０Ｉ　Ｈ−ＮＭＲ（ＯＤｏｌ＊）δ（ｐｐｍ）（Ｉｎ
ｔ＠ｒｎａｌ　ＴＭＳ　）　：１．２０（ｔ、Ｊ＝７．
０Ｈｚ、　３Ｈ，０ＨｓＯＨ＠Ｎ−）１　、２６（ｔ　
、　Ｊ−７，０Ｈｚ　、　３Ｈ，０Ｈ３０Ｈ１０００）
２．５〜２．９（ｆｆｌ、　ＩＨ，００００）Ｋニーっ
３．０〜３．９（ｔｏ、　６Ｈ，−０ＨＩ−に、　Ｐｒ
ｏＯＪＨｌ。 ４、５０（ｓ　、　Ｊ＝６．ＯＨｘ　、　ＩＨ，Ｐｒｏ
０６Ｈ）本市１．８ｆｉエタノール２ｏ−に溶解し、こ
れに水酸化カリウム１．２５　Ｆ　、水２ｏ−を加え、
実施？ｌ］１と回帰にして、Ｎ−（Ｎ−エチル−Ｎ−（
２−フエ不チルー２−カルダキ７エチル）カルバモイル
）−Ｌ−プロリンを無色結晶と゛して１．１５　ｆイ尋
た。 ｍ、ｐ、】１０−１１４℃（分解） に１３ｒ。 ■）も、　　ν　　　　　、　　　１７２５．　　１１
１００ｍ麿Ｘ 実施例３ Ｎ−メｆルーａ−７エネチルーβ−アラニ／エチルエス
テル０．４７　ｔ　、　Ｌ−７’ロリンメチルエステル
４Ｈ塩０．３４ｆ、セレン０．１６Ｆおよびトリエチル
アミン０．４１ｆｔ、テトラヒドロフラン６０−に力口
えて−Ａ隠で激しく攪拌しながら一酸化真素會６〇−／
分の速度で導入した。およそ１時間後、セレンは溶解し
淡黄色の溶液となっ九。次いで、−酸化炭素と酸素の２
０：１混合ガス）１０ｓｇ／分の速質で３時間導入し、
そのｄｋ酸素を１５−７分の速度で３０分間導入した。 析出したセレンを濾別しクロロホルムで洗浄して１液と
めわせ、溶ｍｅ減圧留去した。残渣をシリカゲルカラム
クロマトグラフィー（溶媒、酢酸エチル：へ中サン＝１
：２）で稽資することＫより、ｐｉ　　（Ｎ−メチル−
Ｎ−（２−フェネチル−２−エトキシカルボニルエチル
）カルバモイル）−Ｌ−プロリンメチルエステルを油状
物として０．３２ｆ傅た。 実施例４ ホスゲｙ５．ｏｆ、Ｎ−インプロピル−ａ−フェネチル
−β−アラニンエチルエステル１．３２ｆ、Ｌ−プロリ
ンメチルエステル虐酸塩０．８３　ｔ　、　　）リエチ
ルアミン２．２７Ｆおよび塩化メチレン１００−より実
施例１と同様にしてＮ−（Ｎ−イソプロピル−Ｎ−（２
−ｙｘ；４チル−１−エトキシカルボニルエチル）カル
バモイル）−Ｌ−７’ロリンメチル工ステル１ｓ色油秋
物として１．３６ｆ得念。 ”　ｙｍＨｌ　（ａｍ−″）：　　１７４０．１８４０
’Ｈ−ＮＭＲ（ＯＤＯ４，ｊｐｐｍ、　Ｉｎｔｅｒｎａ
ｌ　ＴＭＳ）　：１．２６（電、Ｊ＝７．ＯＨ冨、　　
３Ｈ，ＯＨ，ＯＨ，にン００−）Ｍａａｉ　　ｍ／＠：
　４１Ｂ　（＋４”）本島０．８４ｔ１にエタノール１
０−に溶解し、これに水酸化ナトリウム０．５Ｆ、水１
０ｍ’ｉ加見て実Ｍ例１と同僚に処理することにより、
Ｎ−（Ｎ−イノグロビルーＮ−（２−〕１４ｆルー２１
ルボキ７エチル）カルバモイル）−Ｌ−グロリンを無色
向庫として０．５３　Ｆ得た。 ｍ、ｐ、　１０２−１０４℃（分解） ｉａ　νにＢｆ（ｔｓ−リ：　１７２５．１６０Ｇａｘ 実施レリ５ ホスゲン５．ｏｔ、Ｎ−７’チル−ａ−フェネチル−β
−アジ二ノエチルエステル１．３９Ｐ、Ｌ−グロリンメ
チルエステル塩酸項０．８３　ｆ　、　）　ＩＪエチル
ア建ノン２２フｔおよび塩化メチレン１００−より実施
例１と同様にしてＮ−（Ｎ−ブチル−Ｎ−（２−７エ４
　ｆ　ルー　２−エトキシカルボニルエチル）カルバモ
イル）−Ｌ−プロリンメチルエステルｔ−ｍ色油状吻と
して１．３４ｆ４友。 ＩＲシー、ｘ（ｍ−’）：　　１７４０．　１６４０７
．０〜７．４（ｍ＋　ｓ）（、＠−）Ｍａｓｓ　ｍ／ｅ
　ａ　４３２（Ｍ”）４品０．８６　ｆ　ｔエタノール
１０−に溶解し、これに水酸化す）　ＩＪウム０．５Ｆ
、水１０ａｔｋｍえて実施例１とｌａ］様に処理するこ
とにより、Ｎ−（Ｎ−ブチル−Ｎ−（２−フェネチル−
２−カルボキシエチル）カルバモイル）−Ｌ−７’ロリ
ンを無色ｍ体としてｏ、ｓｓｔ＊た。 ｍ、ｐ、　１００−１０６℃（分５） ｌｋＬ　ｖｍ、ｘ（ｃｍ−’）　：　１７２５．　１１
１００製剤化別ｌ 塩貨咳化マグネシウム　　　　　　　１５菖量部乳　　
１ＦＭ７１５重量部 全均一に混合して粉末及び−粒状として散剤１に得た。 また、この敏剤【ゼラチンカプセル容器に入れてカプセ
ルとした。 製剤化例！ ン ＃　　粉　　　　　　　　　　　　　　ｌＯ重量部乳　
　＠　　　　　　　　　　　　　　　２０重量部ポリビ
ニルアルコール　　　　　　　　３１１部水　　　　　
　　　　　　　　　　　　２２重量部を均一に混合捏和
後、粉砕造粒して、乾燥鋳分けして顆粒剤を得た。 製剤化例３ 生塩食塩水　　　　　　　　　　　　９９．４重書部を
加え、加温１合後、滅■して注射剤ｔ−得た。

Claims (2)

【特許請求の範囲】
1. （１）一般式 （式中、８．Ｆｉ炭素数１〜４個のアルキル基ｔ＊わす
   ）で示されるＮ−カルパモイルア々ノ鹸−導体を九は薬
   理上許容されるそＯ基壇たはそのエステル。
2. （２）一般式 （式中、８．は炭素Ｉｋ１〜４個のアルキル基ｔｌＩわ
   す）で示されるＮ−カルパモイルアイノ酸鱒導体壕喪は
   薬湯上許容さ鴬れ・るその塩重九はそのエステルの少な
   くと４１種を活性成分とするアンジオテンシン変換―嵩
   ｒｌＩ性阻害剤。