JPS58157726A - 固形薬剤用腸溶性コ−テイング剤組成物 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は改良された固形薬剤用腸溶性コーティング剤組
成物に８１Ｔ°る。

従来、腸溶性コーティング製剤を製造する方法としては
錠剤、顆粒剤あるいはカプセル剤に腸溶性コーティング
基剤を有機溶媒に溶かしたコーテイング液を用いてコー
ティングする方法が公知とされている。しかし、この場
合多量の有機溶媒が使用されるため、火災、爆発の危険
性１作業員の安全衛生上の間融、さらには有機溶媒の大
気中への逸散による環境汚染の問題があるほか、コスト
的に不利であるという欠点がある。

このため、有機溶媒を使用しないで腸溶性コーティング
製剤を製造する技術の開発が望まれており、たとえば、
本発明者らは先に平均粒子径１００μ＋ｎＪ２１下のヒ
ドロキシプロピルメチルセルロースフタレート粉末をト
リアセチンを含む温度２５℃以下の水に分散させてなる
被覆液を用いて固形薬剤を被覆することによる腸溶性被
覆薬剤の製造方法を提案した（特開昭５５−９８１２０
号参照）。

しかしこの方法による被覆製剤は長期保存中にトリアセ
チンが分解して少菫の酢酸が遊離する間融があることが
判明し、ひきつづいてこの問題を改善したものとして、
平均粒子径１００μｍ以下の粉末状ｗＪ溶性コーティン
グ基剤をクエン酸トリエチルを含む水媒体中に分散させ
てなる画形薬剤用腸溶性コーティング剤組成物を提案し
た（特開昭５６−１０４８２３０４８２３ 号参照の方法、または組成物でコーティング操作を行え
ばたしかに従来の有機溶媒を用いる方法による場合とほ
とんど同等の性能を有する腸溶性コーティング製剤が得
られるが、−万でそのためにはコーティング操作時の条
件を一定の範囲に厳密にコントロールする必要がある。

たとえばコーティング時のスプレー速度を下げすぎたり
、また製剤の温度が上がりすぎると、基剤の収率（製剤
に対する付番率）が低下する一万で、−見外観的に間軸
のないコーティング製剤が得られても、腸溶性製剤の性
能の一つとして由要な耐胃液性が十分でないという問題
がある。このため、コーティング操作において作業者に
１ｉｌｉｌｆの熟練が要求されるという問題がある。

本発明者らはかかる問題を改善すべく、鋭意研究を電ね
た結果、著しく効果のある手法を見出した。すなわち、
本発明は腸溶性コーティング基剤の微粉末を、可塑剤を
含みかつ水溶性または水分散性尚分子物餉を溶解または
分散させた水媒体中に分散させてなる固形薬剤用腸溶性
コーティング剤利戚物に蘭するものである。

本発明のａ酸物は粘性を有する一抽の懸濁状水性液であ
り、これを用いて固形薬剤に対するコーティング操作を
行うことにより、操作条件がある程度変動しても、面形
薬剤上に収率よく腸溶性コーティング鳩を形成すること
ができ、そのコーティング製剤は腸溶性製剤として、十
分な性能、すなわち耐胃液性にすぐれ、腸液ですみやか
に崩壊する性質を有する。

以下本発明の詳細な説明する。

本発明に使用される腸溶性コーティング基剤としては従
来公知のものが使用でき、これにはヒドロキシプロピル
メチルセルロースフタレート（ＨＰＭＣＰ）、ヒドロキ
シプロピルメチルセルロースのサクシニルおよびアセチ
ル混成エステル（ＨＰＭＯＡＳ）　、酢酸フタル酸セル
ロース（ＣＡＰ）、カルボキシメチルエチルセルロース
（ＯＭＥＣ）、メタアクリル酸−メタアクリル酸エステ
ル共重合体等が例示されるが、これは必要に応じふるい
分けあるいは公知の方法で粉砕するなどにより微粉末と
し、平均粒子径としては１００μｍ以下のものであるこ
とが望ましく、平均粒子径の大きいあらい粉末状のもの
を用いると、それを用いた分散液は固形薬剤のコーティ
ングに応用するにあたって、一般に使用されるスプレー
ガンのノズルを閉塞する原因ともなり、また目的のコー
テイング膜の形成が困難になる。したがって特には５０
μｍ以下の微粉末であることが望ましい。

本発明においては上記した腸溶性コーティング基剤のう
ちでも特にヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレ
ートまたはヒドロキシプロピルメチルセルロースのサク
シニルおよびアセチル混成エステルが望ましい。

本発明に使用される可塑剤と［−では−クエン酸トリエ
チル、クエン酸トリブチル、アセチルクエン酸トリブチ
ル、アセチルクエン酸トリエチル、プロピレングリコー
ル、ジプロピレングリコール、トリアセチン、ジアセチ
ン、モノアセチン、ベンジルアルコール、ジエチルフタ
レート、ジブチルフタレート、グリセリンフタレート、
グリセリン、ポリエチレングリコール等が例示される。

これらのうちでもクエン酸トリエチルを単独で使用する
かまたはこのクエン酸トリエチルと他の可塑剤との組合
せで使用することが望ましい。

本発明に使用される水溶性または水分散性高分子物質と
しては、メチルセルロース（ＭＯ）、ヒドロキシエチル
セルロース（ＨＥＯ）　、ヒドロキシプロピルセルロー
ス（ＲＰＣ，）、ヒドロキシプロピルメチルセルロース
（ＨＰＭＯ）　、ヒドロキシエチルヒドロキシプロビル
セルロース（ＨＥＨＰ、Ｏ）、とドａキシエチルヒトａ
キシブチルセルロー：ｘ、（）ＩＥＨＢＯ）　、カルボ
キシメチルセルロースナトリウム（ａ＊ｃＮａ）等の水
溶性セルロース誘導体、ビニルアルコール、ビニルピロ
リドン、アクリル酸ナトリウム、アクリル酸、アクリル
酸エステル等の単位を有する水溶性のビニル糸重合体ま
たは共重合体、ゼラチン、アラビアゴム、アルギン酸ナ
トリウム等の水溶性の天然高分子物質、酢酸ビニル、ア
クリル酸、アクリル酸エステル、メタクリル酸、メタク
リル酸エステル等の重合性上ツマ−の１種または２種以
上よりなる重合体エマルジョン類が例示されるが、これ
らは単独でもまた２種以上の混合物として用いてもよい
。

本発明の目的達成のうえでは、上記した高分子物質のう
ちでも特にヒドロキシプロピルセルロースが好ましい。

なお、本発明で言うところの水溶性または水分散性高分
子物質には腸溶性コーティング化合物は含まれないもの
とする。

前記可塑剤は１種または２種以上の混合物で用いられる
が、これらには少なくとも、前記ｍ溶性コーティング基
剤および前記水溶性または水分散性高分子物質の各々と
相溶性を有するものが含まれることが必要である（可塑
剤が２種以上のとき、−万が腸溶性コーティング基剤と
、また他方が水溶性または水分散性高分子物質と相溶性
を有するという組合せでもよい）０ この条件を満足しない場合にはしばしばコーティング製
剤において、いくらコーティング１を多くしても耐胃液
性を満足しない場合がある。これはおそらくはコーディ
ングフィルムが均〒に融合された状態にならず、たとえ
ば水溶性あるいは水分散性高分子物質の部分が胃液によ
り溶け、それにより生じた空隙を通して胃液の浸透が起
る結果と思われる。前記条件を満足するならばコーティ
ングフィルムは均一な融合状態となり、水溶性あるいは
水分散性高分子物質が胃液の接触によっても溶は出しは
起らないものと思われる。

相溶性の判定は厳密には必ずしも簡単ではないが、実用
上では適当な溶媒を用い、所定の組成の溶液とし、キャ
スティングによりフィルムを作り、そのフィルムにおけ
る状態を観察子れはよい。均一な状態を呈し、可塑剤の
表面へのにじみ出しがなければ相溶性Ｙ有すると判定さ
れる。

本発明の腸溶性コーティング基剤組成物を調製する手段
としては、水にまず水溶性高分子物質を溶解あるいは水
分散性高分子物質を分散し、これに可塑剤の所要量を加
え、かくはんしながらこれに前記した腸溶性コーティン
グ剤微粉末をそのままあるいはあらかじめ高Ｓ反分散Ｍ
（水媒体）としたものを加えることにより所定のＭｉ敗
の分散液とする方法によればよいが、各成分の加える順
序に関しては特に制限はない。

腸溶性コーティング基剤微粉末の使用量はコーテイング
液中におけるこの濃度が３〜２０盲蓋％、望ましくは５
〜１５電置％の範囲となるようにするのが適当で、この
下限以下ではコーティング操作に長時間を要するように
なり、経済的に好ましくなく、また上限以上では表面の
滑らかなコーティング層を得ることが困難となる。

可塑剤は、固形薬剤表面−Ｆで、乾燥突気の熱の作用を
受け、水が蒸発するにしたがい、腸溶性コーティング基
剤粒子の中に浸透し、これをゲル化させて、また同時に
、存在する水溶性または水分散性の高分子物質にも作用
し、両者を均一な混合フィルムにする作用を与えるもの
である。このような効果を十分に期待するためには、こ
れを腸溶性コーティング基剤に対し、５重置％以上使用
することが望ましい。すなわち、可塑剤の添加量は、多
量にすれば、この可塑化作用により得られるフィルムは
より均一に、またより柔軟性に富むものになるので、複
雑な形状の固形薬剤のコーティングには可塑剤の添加量
を多量とすることが有利であり、場合によっては腸溶性
コーティング基剤の使用量に対し可塑剤な５０重量％以
上とすることも奸容されるか、通常は腸溶性コーティン
グ基剤に対し１０〜４０重量％の範囲にとどめることが
望ましい。

使用する水溶性または水分散性高分子物質の量は一般的
には腸溶性コーティング基剤に対して０．５〜２０盲量
％、好ましくは１〜１０１［置％がよい。この上限以上
の添加に対してはコーティング製剤における耐胃液性を
低下させる傾向にあり、またこの下限以下の添加に対し
ては本発明の効果が十分に現われないきらいがある。

このように調製した腸溶性コーティング剤組成物（コー
テイング液）・は温度が高いと腸溶性コーティング基剤
の粒子が凝集する傾向があり、コーテイング液は調製時
あるいはコーティング操作時、貯蔵タンク中において３
０℃以下に保つことが、分散液を均一に保つ目的のため
に望ましい。またコーティング操作時、コーテイング液
をスプレーガンへ供給する経路で著しく加熱されること
も、凝集を促進し、配管あるいはスプレーガンのノズル
を閉塞させるおそれがあるので注意を要する。

こうして得られるコーテイング液には必要に応じ、着色
剤、きよう味きょう奥側、界面活性剤類を加えることは
自由である。目的とする腸溶性コーティング製剤は上記
コーテイング液を用いて錠゛　　　剤、鞘Ｉ女るいはカ
プセル剤等の固形薬剤をコーティングすることにより得
られるが、このコーチティング操作は従来公知の手段１
、たとえばパンコーティング装置、通気乾燥ａ１１構を
・取り入れたフーティング装置、流動法コーティング装
置等を用いる方法によればよい。またコーティング装置
に付帯するスプレー装置としてはエアースプレー、エア
ーレススプレー等いずれも用いることができる。

コーティング蓋は固形薬剤の種類仁よって異なるが、固
形分で固形薬剤の重量に対しおおむね３〜３０重醍％と
すればよい。固形ａ剤をコーティングする場合には、そ
れに先立って該固形薬剤？別のコーティング基剤、たと
えばヒドロキシプロピルメチルセルロースなどの胃溶性
コーティング基剤の水溶液を用いてコーティングを行っ
てもよく、これによれば衝撃により摩損しや丁い固形薬
剤に対しても、本発明のコーティング剤組成物を用いて
のコーティング操作が容易となり、またより少ないコー
テイング量で、耐胃液性を満足する腸溶性コーティング
製剤を得ることができる。

また、コーティング操作終了後は常法による乾燥、単に
熱をかける熱処理、公知の方法によるっや出し操作、糖
衣かけ、さらに他のコーティング基剤を用いるコーティ
ング等適宜行ってよい。

つぎに、集体的実施例をあげるが、以下の記載において
単に“部“とあるのはいずれもＮ１部を示したものであ
る。

実施例１ 乳糖およびコーンスターチを主成分として含む直径９．
０〃ｍ、１錠当り電量２７０岬の錠剤に次のような条件
でそれぞれコーティングを行い、腸溶性コーティング錠
剤を得た。なお、腸溶性コーティング基剤としてはＨＰ
ＭＣＰ微粉末（ＨＰ−５ｆＳＦ、信越化学工業製、平均
粒子径約１０μｍ、最大粒子径約３０μｍ）ａ−用いた
。

コーテイング液処方Ａ（本発明）： ＨＰＭＣＰ微粉末・・・・・・・・・・　１０部クエン
酸トリエチル・・・・・・・・　３．　ｌ　８／／ヒド
ロキシプロピルセルロース・・・・　０，６〃（日本曹
達製　）（ＰＵ−）（） 水を加えて全体で・・・・・・・・・・１００／／コー
テイング液処万Ｂ（対照例）： ）Ｔ　Ｐ　ｋＡ　ＣＰ微粉末・・・・・・・・・・　１
０部クエン酸トリエチル・・・・・・・・・・　３　ｔ
ｔ水を加えて全体で・・・・・・・・・・］　００　／
／以上２種類のコーテイング液をそれぞれ用い、次の操
作条件比したがってコーティング操作を行った。

コーティングの共通操作条件： コーティング装置：英国マネステイー社製２４インチア
クセラコーター スプレーガン：ノズル径１，２■のエアスプレー型 液送水ンブ：チューブ式ポンプ 錠剤仕込１１：ｌＯＱ コーティング液温度：　２５℃ 乾燥空気温度：　７０〜７５℃ スプレ、−空気量：１２・、０！／分 コーティング基剤（ＨＰＭＣＰ）使用ｆｉｔ：８００／
−（対錠剤８％） １４− それぞれの実験での操作条件とコーティング結果二　第
１表に示すとおり ただし同表中実ｔｉ：Ａｉ〜３は処方Ａ液をよた実験渇
４〜６は処方Ｂ液を使用した結果をそれぞれボしたもの
である。

　１５− ０　　　　、゛ ゆ　　　。＝ｏＪ　′　　　４藝　　２−■　曽　　“
　　　駆　　　　■ ぶ　　　　　　　　　　リ ／中層 国　。　　。１円　　。。蕩　１ ψ　啼　−ｖｔｏ）ｌ ■ 家 〜。１−Ｉ　　紳薯 ＋＄　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　００コ蜜　　　　１本発明のコーティング剤組成＠（
処方Ａ）を用いた場合には、コーティングの操作条件の
変動にもかかわらず、全く番ヨば同様の性能な有する腸
溶性製剤としての性能に問題のないものが得られ、また
コーティング基剤の収率はいずれも９０％以上が得られ
たが、対照例（処方Ｂ）では処方人と同様の変動ではあ
るがコーテイング液の供給速度を下げた場合にはＨＰＭ
ＯＦの収率が低下し、かつ第−液による試験で崩壊して
しまうものも現われた。

また処方Ａにおいてクエン酸トリエチルは腸溶性コーテ
ィング基剤のＨＰＭＣＰおよび水溶性高分子物質のＨｐ
ａ＠量に対して３０％加えているが、ＨＰＭＣＰおよび
ＨＰＯのそれぞれに対し、クエン酸トリエチルを３０％
相当量を加えたフィルムを有機溶剤溶液よりキャスティ
ングにより製したが、いずれも相溶性のよいことが認め
られた。

実施例２ 腸溶性コーティング基剤にＨＰＭＣＡ８　（ヒドロキシ
プロポキシル基ＭＳ０．２７、メトキシル基ＤＢ１．８
５、アセチル基０８０．５１．サクシニル基Ｄ８０．２
８）を粉砕し、平均粒子径１０μｍ（最大粒子径３０μ
ｍ）としたものな用い、各種コーテイング液を調製した
。コーテイング液では可塑剤および水溶性高分子物質の
各種のものを用い、それらのコーティング製剤の性能に
及ぼす影響を比較した。

コーティングにはバンクレアチンを主成分とする球形造
粒品の１２〜３２メツシユの部分を用いた。この顆粒Ｉ
Ｑｙそれぞれブラット流動コーティング装置Ｗ８Ｇ−１
（大川原製作所製）に仕込み、全く同一条件のコーティ
ング操作を行った。

結果は第２表にボすとおりであった。

コーテイング液の基本処方： ＨＰＭＯＡ８　　　　　　１０部 町田剤　　　　３部 水溶性高分子物質　　　　０，５部 水Ｙ加えて全体で　　　１００部 コーティング条件： コーテイング液温度　　　　２６℃ コーティング液供給速度　　　４０ｔ／分流動窒気温度
　　　　　　　７０℃ 排気温度　　　　　　　　　３４〜３９℃コーティング
基剤（ＨＰＭＯＡ８）の使用量：３０（１（対顆粒３０
％）

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、　腸溶性コーティング基剤の微粉末を、可塑剤を含
   みかつ水溶性または水分散性高分子物質を溶解または分
   散させた水媒体中に分散させてなる固形薬剤用腸溶性コ
   ーティング剤朝酸物２、　前記腸溶性コーティング基剤
   がヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレートまた
   はヒドロキシプロピルメチルセルロースのサクシニル３
   、　前記可塑剤が、前記腸溶性コーティング基剤および
   前記水溶性または水分散性高分子物質と相溶性を有する
   ものである特許請求の範囲第１項記載の組成物 ４　前記可塑剤が１種または２種以上の混合物であり、
   それらの少なくとも１種は前記腸溶性コーティング基剤
   および前記水溶性または水分散性高分子物質の各々と相
   溶性を有するものである特許請求の範囲第」項記載の組
   成物 ５、　前記可塑剤がクエン酸トリエチルである特許請求
   の範囲第１項記載のａ酸物 ６　前記水溶性高分子物質がヒドロギシブロビルセルロ
   ースである特許請求の範囲第１項記載の組成物