JPS58148840A

JPS58148840A - Ｎ−（α，α，α−トリフルオロ−ｍ−トリル）アントラニル酸２−（２−ヒドロキシエトキシ）エチルエステルの製法

Info

Publication number: JPS58148840A
Application number: JP3261982A
Authority: JP
Inventors: Akira Kagemoto; 景本　昭; Toshiyuki Negoro; 利行根来; Masashi Nakao; 中尾　全志; Masahisa Hashimoto; 橋本　昌久
Original assignee: Dainippon Pharmaceutical Co Ltd
Current assignee: Sumitomo Pharma Co Ltd
Priority date: 1982-03-01
Filing date: 1982-03-01
Publication date: 1983-09-05

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】れる鎮痛・消炎剤、Ｎ−（α，α，α一トリフルオロー
痛一トリル）アントラニル酸２−（２一ヒ゛ドロキシエ
トキシ）エチルエステルの新規な製法に関する。更に詳
しくは、一般式（１）（式中、Ｘは臭素原子又はヨウ素
原子を意味する。）で表される化合物と二酸化炭素とを反応させ、次いで加
水分解してｐＪ−ヘンシル−Ｎ−（α。

α、α−トリノルオロー−−）リル）アントラニル酸を
得、次いでこの化合物のアルカリ金属塩と一般式（［１
）（式中、Ｚはアルコールの反応性エステル残基を意味す
る。）で表される化合物とを反応させてＮ−ベンジル−Ｎ−（
α、α、α−トリフルオローーー）リル）アノトラニル
酸２−（２−ベンジルオキシエトキシ）エチルエステル
を得、更にこれを加水素分解することを特徴とするＮ−
（α、α。

α−トリフルオロ−ｍ　−）　Ｉ）ル）アントラニル酸
２−（２−ヒドロキシエトキン）エチルエステルの製法
に関する。

式（［１）のＺで示されるアルコールの反応性エステル
残基としては、例えば塩素、臭素、ヨウ素等のハロゲン
原子、ｐ−）ルエンスルホニルオキシ、ベンゼンスルホ
ニルオキシ等のア１ノールスルホニルオキシ基、あるい
はメタンスルホニルオキシ等のアルキルスルホニルオキ
シｌ’挙けられる。

本発明の方法を反応式で示せば次の通りであ（１）第２工程（式中、Ｘ及びＺは前掲に同じものを意味する。）第１
工程は、まず不活性溶媒中で化合物（１）と二酸化炭素
とを無水の状態で反応させることにより行われる。不活
性溶媒としては、例えばジエチルエーテル、シフロビル
エーテル、−１−）ラヒドロフランが挙げられる。好適
な反応温度としては約−２５℃〜室温の範囲が選ばれる
。二酸化炭素は固形のものでもガス状のものでもよい。

反応終了後、水と混和しない不活性溶媒を用いた場合に
は、反応液に希塩酸、希硫酸のような鉱酸の希水溶液を
加えて振とう又は攪拌することによシ、また水と混和す
る不活性溶媒を用いた場合には、反応液を濃縮したのち
残漬を水に溶解し、これに鉱酸の希水溶液を加えること
により、加水分解を行うことができる。

第２工程は、第１工程で得られたＮ−べ／ジルーＮ−（
α、α、α−トリフルオローーー１リル）アントラニル
酸を不活性溶媒に溶解し、当量のアルカリを加えてアル
カリ金属塩を形成させた後、化合物（Ｉｔ）と反応させ
ることにより行われる。不活性溶媒としては、ジメチル
ポルムアミド、ジメチルスルホキンドのような非プロト
ン性溶媒が好ましく、アルカリとしては炭酸カリウムが
好適である。アルカリ金属塩形成時の反応温度は通常、
室温〜約１００’Ｃであり、化合物（ｎ）との反応時の
温度は、通常約５０〜２００℃、好ましくは約９０〜１
５０℃である。

第３工程は、適当な溶媒中で触媒の存在下に、第２工程
で得られたＮ−ベンジル−Ｎ−（α。

α、α−トリフルオロー落−トリル）アントラニル酸２
−（２−ベンジルオキシエトキシ）エチルエステルを水
素で処理することにより行われる。触媒としては、例え
ばニッケル、パラジウム、白金、コバルトが挙げられる
が、特にパラジウムが好適である。溶媒としては、例え
ばメタノール、エタノール、インプロピルアルコール、
酢酸エチルが挙げられる。本反応は室温。

常圧下に速やかに進行するが、更に反応を促進させるた
めに加圧下に行ってもよい。

本発明の方法によれば、式（＋）の化合物から高純度の
Ｎ−（α、α、α−トリフルオロー島−トリルートリル
ラニル酸２−（２−ヒドロキシエトキシ）エチルエステ
ルを好収率で得ることができる。

式（１）の化合物は新規物質であり、例えば後記参考例
及び実施例１に記載の方法によシ製造することができる
。

以下に実施例及び参考例を挙げて本発明を更に具体的に
説明するが、本発明はこれらの実施例に限定されるもの
ではない。

参考例１ニルアミ／３−トリフルオロメチルア七トアニリド４５５２及ＵＯ
−シフロモベンゼン５２．９　ｙヲ二トロベンゼン５５
ｒＩＴｌに溶解し、これに銅粉０．９０　ｙ及び無水炭
酸カリウム２１６ｇを加えて、攪拌下１９５〜２００℃
（外温）で２０時間加熱する。今後、濾過し、不溶物を
ジエチルエーテルで洗浄する。１液を合わせ、ジエチル
エーテルを留去したのち、水蒸気蒸留する。残渣をジエ
チルエーテルで抽出し、水洗後、無水炭酸カリウムで乾
燥する。ジエチルエーテルを留去して、粗製のＮ−アセ
チル−２−ブロモ−３−トリフルオロメチルジフェニル
アミンを暗赤色油状物質として得る。これをエタノール
４４０ｍｅに溶解し、５チ水酸化ナトリウム水溶液３３
０ｍｅを加え、２時間加熱還流させる。エタノールを減
圧留去し、残渣を冷却したのちジエチルエーテルで抽出
する。有機層を水洗し、無水硫酸す）　ＩＪウムで乾燥
したのちジエチルエーテルを留去する。残渣を減圧蒸留
し、ｂ、ｐ、　１４２〜１４５℃／　２　ｍｍＨｇの黄
色油状の目的物１８０ｙを得た〇元素分析値　Ｃｔ３Ｈ９ＢｒＦ３Ｎとして計算値；　Ｃ
４９，３９，Ｈ２，８７，Ｂｒ　２５．２８．　　Ｆ　
１Ｂ、０３゜Ｎ４．４３゜実験値：　Ｃ４９，４３，Ｈ２，８３，Ｂｒ　２５．２
３．　　Ｆ　１８．２９゜ＩＲｖＮａＣｌｃｍ　”　　
：　　３４００　（ＮＨ）。

ａｘＮＭＩン（ＣＤＣｌ２）　　δニア８〜６．７　　（ｓ
Ｈ，ｂ、芳香族プロトン）。

６．２　　（ＩＨ，Ｓ、ＮＨ）。

参考例２２−ブロモ−３−トリフルオロメチルジフェニルアミン
１８０ｙヲ乾燥ジメチルスルホキンド８５ｍｅに溶解し
、室温で攪拌しながら５０％水素化すトリウム４６ｙを
加え、室温で３０分、次いで５０’Ｃで３０分撹拌する
。反応混合物を３０’Ｃまで冷却し、ヨウ化カリウム末
１．０　ｙを加え、次いでベンジルプロミド１８５ｙの
乾燥トルエン３０ｍｅ溶液を滴下する。滴下終了後、攪
拌下６５〜７０°Ｃに４時間加熱する。今後、反応液を
氷水約４００ｍｅに江別し、ジエチルエーテルで抽出す
る。ジエチルエーテル層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫
酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を留去する。残渣を減圧蒸
留し、ｂ、ｐ、　１６３〜１６５℃／　ｌｍｍＨｇ　　
の目的物２１８ｙを得だ。このものは結晶化して無色粉
末状晶とな不。メタノールより再結晶するとｍ、ｐ、　
８６〜８７℃を示す。

元素分析値　Ｃ２ｏＨｚｓＢｒＦ３Ｎとして計算値：　
Ｃ５９，１３，Ｈ３，７２，Ｂｒ　１９．６７、　　Ｆ
　１４．０３ｊＮ３．４５゜実験値：　Ｃ５９，２２，Ｈ３，６１，Ｂｒ　１９．６
６、　　Ｆ　１３．７９゜Ｎ３．４５゜ＮＭＲ（ＣＤＣ１３）　　δ　ニア９〜６．５　　（１
３Ｈ，芳香族プロトン）。

４．９　（２Ｈ，ｓ、　ＤＨｚ−）。

実施例１乾燥テトラヒドロフラン５　ｍｌに金属マグネシウム１
．２　ｙおよび微量のヨウ素を加える。Ｎ−ベンジル−
２−ブロモ−３／−トリフルオロメチルジフェニルアミ
ンｙ　１０．Ｏｊ；Ｉの乾燥テトラヒドロフラン２５ｍ
１溶液の一部を滴下し、反応液を温める。

反応が始まってがら残シのテトラヒドロフラン溶液を滴
下したのち、反応液を攪拌しながら３時間加熱還流させ
、次いで減圧濃縮する。褐色油状残渣を乾燥ジエチルエ
ニーチル１５０ｒｎｌに溶解し、氷冷丁攪拌しながら乾
燥炭酸ガスを１時間導入する。反応液に１０％塩酸１５
０ｍｅを加え、ジエチルエーテル層を分取し、飽和食塩
水で洗浄後、１ｔｉｂ水酸化ナトリウム水溶液３ｏｏ　
ｒｎｌ！で２回抽出する。水層を濃塩酸で酸性とし７、
析出する油状物をジエチルエーテル３００ｍｅで２回抽
出する。ジエチルエーテル層を合わせ、飽和食塩水で洗
浄後、無水硫酸す）　ＩＪウムで乾燥する。ジエチルエ
ーテルを留去し、残渣をルーへキサンより再結晶して、
無色粉末状晶の目的物６４ｙを得だ。ｍ、ｐ、９７〜９
８℃ 元素分析値　Ｃ２１ＨＩ６Ｆ３ＮＯ２として計算値：　
Ｃ６７，９２，Ｈ４，３４，Ｆ　１５．３５．　　Ｎ　
３．７７゜実験値：　Ｃ６８，２４，Ｈ４，３２ｊＦ　
１５．８１．　　Ｎ　３．８３゜、ＲｖＫＢｒｃ＋ｉ”
’　：　１６８０　（Ｃ＝ｏ）。

ａｘ実施例２Ｎ−ベンジル−Ｎ−（α、α、α−トリフルオロー痛−
トリルートリルラニル酸ｉ、ｏｙを乾燥ジメチルホルム
アミド５　ｍｅに溶解し、無水炭酸カリウム１９６■を
加え、７０℃で１時間攪拌したのち、同温度で２−ベン
ジルオキ７−２−クロロジエチルエーテル６０７　ｆｎ
ｇの乾燥ジメチルホルムアミド１　ｍｅ浴溶液滴下する
。滴下終了後、反応液を攪拌しながら１４５〜１５０℃
で２時間加熱する。ジメチルホルムアミドを減圧留去し
、残渣をジエチルエーテルに溶解して２％炭酸ナトリウ
ム水溶液、次いで飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリ
ウムで乾燥する。ジエチルエーテルを留去し、残渣を８
０℃で２時間減圧下に乾燥して、微黄色油状の目的物１
４７ｙを得た。

元素分析値　Ｃ３２Ｈ３０Ｆ３ＮＯ４として計算値、　
Ｃ６９，９３，Ｈ５，５０，Ｆ　１０．３７．　　Ｎ　
２．５５゜実験値：　Ｃ６９，７１，Ｈ５，４５，Ｆ　
１０．１６．　　Ｎ　２．６０゜ＩＲｖＮａ”　ｃｍ　
’　：　１７２５　（Ｃ＝Ｏ）。

ａｘＮＭＲ（ＣＤＣｌ２）δニア６〜６．６　　（１ｓＨ，
芳香族プロトン）。

４．９　（２Ｈ，Ｓ、Ｎ−ＣＨ２−ＣＪ：）　）、　４
．５５　（２Ｈ山０−ＣＨ２ａ）、　　４．２　（２Ｈ
，Ｌ、Ｃ００Ｃ士−）、３７〜３．３　（６Ｈ，ｂｓ。

Ｃ００ＣＨ２ＣＨ２０ＣＨ２ＣＨ２０−）　一実施例３Ｎ−ベンジル−Ｎ−（α、α、α−トリフルオｏ　−Ｆ
Ｂ　−トＩＪル）アントラニル酸２−（２−ペンジルオ
キンエトキン）エチルエステル５ｏ２をエタノール２０
０　ｒｎｌに溶解し、塩化パラジウム１０２　と活性炭
４０２から調製したパラジウム炭素を加え、室温で攪拌
しながら６５時間水素を吸収させる。触媒を沢去し、Ｐ
液を濃縮し、残渣を８０℃で１時間減圧下に乾燥して、
微黄色油状の目的物３２ｙを得た。

元素分析値　Ｃ＋ｓＨｕ＋Ｆ３ＮＯ４として計算値：　
Ｃ５８，５４，Ｈ４，９１，Ｆ　１５．４３．　　Ｎ　
３．７９゜実験値：　Ｃ５８，７０，Ｈ５，０２，Ｆ　
１５．５１．　　Ｎ　３．６２゜ＩＲｖ　ラフシ！；３
；１１　ｃｍ’　　：　　３３５０　　（ＮＨ）、　　
　１６８５　　（Ｃ＝Ｏ）。

ＮＭＲ（ＣＤＣ１３）δ：　９．６　（］Ｈ，ｂｓ、Ｎ
Ｈ’）、　８．３〜６．６　（８Ｈ。

芳香族プロト７）　、　４．７〜４．４　（２８，ｍ、
−α）ＯＣＲ２ＣＨ２０）。

４．０〜３．４　（６Ｈ，ｍ、−ＣＯＯＣＨ２ＣＨ２０
ＣＨ２ＣＨ２０Ｈ）　、　２．１　　（ＩＨ。

ｔ、ｏＨ）。

特許出願人　　大日本製薬株式会社代理人　坪井有四部

Claims

【特許請求の範囲】一般式（式中、Ｘは臭素原子又はヨウ素原子を意味する。）で表される化合物と二酸化炭素とを反応させ、次いで加
水分解してＮ−ベンジル−Ｎ−（α。 α、α−トリフルオロー−−トリル）アントラニル酸を
得、次いでこの化合物のアルカリ金属塩と一般式（式中、Ｚはアルコールの反応性エステル残基を意味す
る。）で表される化合物とを反応させてＮ−ベンジル−Ｎ−（
α、α、α−トリノルオローｍ　−）　！Ｊル）アント
ラニル酸２−（２−ベンジルオキシエトキシ）エチルエ
ステルを得、更にこれを加水素分解することを特徴とす
るＮ−（α、α。 α−トリフルオロ−痛−トリル）アントラニル酸２−　
（２−ヒドロキシエトキシ）エチルエステルの製法。