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JPS5812257B2 - 因子Ｘａ調製物の製法 - Google Patents

因子Ｘａ調製物の製法

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Publication number
JPS5812257B2
JPS5812257B2 JP56076831A JP7683181A JPS5812257B2 JP S5812257 B2 JPS5812257 B2 JP S5812257B2 JP 56076831 A JP56076831 A JP 56076831A JP 7683181 A JP7683181 A JP 7683181A JP S5812257 B2 JPS5812257 B2 JP S5812257B2
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JP
Japan
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factor
protein
activator
plasma
eluate
Prior art date
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JP56076831A
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ブルーノ・キルヒホーフ
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Roche Diagnostics GmbH
Original Assignee
Boehringer Mannheim GmbH
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Publication date
Application filed by Boehringer Mannheim GmbH filed Critical Boehringer Mannheim GmbH
Publication of JPS5718626A publication Critical patent/JPS5718626A/ja
Publication of JPS5812257B2 publication Critical patent/JPS5812257B2/ja
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Description

【発明の詳細な説明】 本発明は生物学的物質、例えば血漿中のプロトロンビン
を測定するために使用される因子Ｘａ調製物の製法に関
する。
血漿中のプロトロンビン測定のためには、誤差源が殆ど
なく、正確性及び敏感性がより高く又再現性のよりよい
試験が要求される。
その様な試験は特定的であるべきである。すなわちプロ
トロンビンのみを測定すべきであって、ＰＩＶＫＡ−プ
ロトーロンビンも測定値に入ってはならない。
その場合プロトロンビンの活性化に必要な活性剤が何ら
かの形で色素反応に関与することなく、プロトロンビン
のすべてが速やかに又完全にトロンビンに変換されるべ
きである。
この課題はプロトロンビンをトロンビンに変換し、トロ
ンビン基質を酵素分解し、分裂生成物を測定することに
よる生物学的物質、例えば血漿中のプロトロンビンの測
定法において、本発明により調整された因子Ｘａを添加
して試験溶液の培養を行うことを特徴とする方法によっ
て解決される。
人因子Ｘａが最善に適することが立証されたが、例えば
牛因子Ｘａの使用も可能である。
上記測定法の原理は以下の様に説明される。
例えばアルギニンのカルボキシル基に色原体基としての
ｐ−ニトロアニリンがアミド結合によって結合している
オリゴペプチドからトロンビンによつてｐ−ニトロアニ
リンを分裂させる： トロンビン基質としては特にＮ −Ｔｏｓ −Ｇｌｙ一
Ｐ ｒｏ − Ａ ｒｇ − ｐＮＡ及びＮ− Ｃ
ｂｚ − Ｇ ｌｙ −Ｐ ｒｏ ７Ａ ｒｇ − ｐ
ＮＡ （クロモジム（Ｃｈｒｏｍｑｚｙｍ．）ＴＨ）ベ
ーリンガーマンで１イ．ム社（ＢｏｅｈｒｉｎｇｅｒＭ
ａｎｎｈｅｉｍ ＧｍｂＨ ）、並びにＨ−ｐ −Ｐｈ
ｅ −Ｐｉｐ−Ａｒｇ７ｐＮＡ（ Ｓ−２ ２ ３ ８
）及びＢｚ７Ｐｈｅ−Ｖａｌ −Ａｒｇ，−ｐＮＡ
（Ｓ −２ １ ．６ ０ ）カビ（Ｋａｂｉ）が良い
ことが立証された。
遊離ｐ−ニトロアニリンの黄色は約３９０〜４１０朋に
おいて測享法で測定することが出来、その轡合単位時間
当りに遊離される色素量は酵素活性に比例する。
有利には緩衝剤としてほぼｐＨ ８〜９のトリスー及び
／又はイミダゾール緩衝剤が使用され、榔合によりそれ
に塩酸及び／又は塩化ナトリウムが添加される。
プロトロンビンを活性化するたやの共試薬と
してはフオスファチド及び亨化カルシウムが使用される
。
基質の添加は因子Ｘａの添加後試験溶液中でプロトロン
ビンが完全にトロンビンに変換した後で行わ些る。
因子Ｘａは本発明に千る―浩で容易に取得することが出
来る。
同、製法は血漿、有利には人血漿をプロトロンビン活性
剤で処理し、遠心処理後蛋白質吸着媒と混合し、沈殿物
を蛋白質溶離剤を用いて溶出し、同溶出液を因子Ｘ活性
剤及び場合により可溶性カルシウム塩と混合することか
らなる。
プロトロンぐン活性剤としてはエヒスーカリナトウス（
Ｅｃｈｉｓ−Ｃａｒｉｎａｔｕｓ、鋸状鱗のある毒蛇
）の毒液を使用するのが有利であるが、蛇毒例えばタイ
パン スネイク（Ｔａｉｐａｎ Ｓｎａｋｅ）毒液（オ
キシウラヌス スク才ラトウス（Ｏ ｘｙｕｒａｎｕｓ
ａｅｕｔｅｌｌａｔｕｓ ）及びトリプシンも適する。
プロトロンビン活性剤での処理後些得られ、遠心分離さ
れる凝塊は一部分フィプリノゲン、アンチトロンビン及
び，リンビンからなる。
蛋白質吸着媒仁しては有利には硫酸バリウム、くえん酸
バリウム及び蓚酸バリウムが該当するが、水酸化アルミ
ニウム、ＤＥＡＥ−セファデツクス（ Ｓｅｐｈａｄｅ
ｘ ）及びＱＡＥ−セファデツクスも適する。
蛋白質溶離剤としては例えば第三くえん酸ナ｝ ＩＪウ
ム水溶液、１燐酸塩緩衝剤又は塩化ナトリウム溶液を使
用する：ことができる。
因子Ｘ呻性剤としてはなかんずくラッセルまむし蛇毒液
が適する。
可溶性カルシウム塩と．しては塩化カルシウムが有利で
ある。
蛋白質溶離剤で処理した後の溶出液中に凝結系に負の作
用を及ぼす成分、例えばカルシウム結合性成分、例えば
蛋白質溶離剤がくえん酸ナトリウムである場合くえん酸
イオンが存在する場合には、溶出液に透析処理を行う必
要がある。
上記の場合に例えば緩衝生理的食塩溶液（ミハエリス緩
衝剤）を除くために低い温度、すなわち約４℃において
透析を行う。
因子Ｘ活性剤で処理をし、含カルシウムイオン溶液を添
加した後で、調製物を使用前に因子Ｘが因子Ｘａに完全
に変換するまで低い温度、有利には４℃で放置する。
又高度に精製された因子Ｘａを得るための更なる工程を
引続いて行うことが出来る。
この更なる精製工程は５００００〜１０００００の領域
を分別するモレキュラーシーブ、例えばセファデツクス
（ Ｓｅｐｈａｄｅｘ ） Ｇ １ ０ ０、ビオゲル
（Ｂｉｏｇｅｌ ）Ｐ１００によるゲルろ過−この場合
酢酸ナトリウム緩衝剤（ ０．４，ｍ， ｐＨ ７ ）
で溶出することが出来る一であることが出来る。
更に硫酸アンモニウム沈殿（例えば４５〜５５％溶液、
ｐＨ６〜８）、ＤＥＡＥ−セファデックスＡ５０、ＤＥ
ＡＥ−セルロース又はＱＡＥ−セファデツクス／セルロ
ースを使用してのイオン交換クロマトグラフイー−この
場合緩衝剤としてＮａ／Ｋ一燐酸塩（例えば０．０２ｍ
、ｐＨ ６．８ ）又はーグラジェン｝０．１−１．０
ｍのＮａＣｌを使用することが出来る−も可能である。
又水酸燐灰石処理（燐酸塩緩衝剤０．２−０．５ ｍ，
ｐＨ ６．８）並びに調整用電気泳動及び場合により超
遠心分離も可能である。
上記の方法を組合せて行うのが有利である。
その様に高度に精製された因子Ｘａは溶液の形で、例え
ばヴエロナールーないしはミハエリス緩衝剤、生理的食
塩溶液及び試験緩衝剤中で試験に使用することが出来る
。
しかし本発明による試験に使用するためにはこれらの精
製工程は省略することが出来、上記した様な因子Ｘａを
高度に含有する調製物を使用することが出来る。
上記の様に本発明方法一同方法は実施性、特に工業的利
用性を保証し又原材料、すなわち人血漿に関しても全く
十分に補給可能である−の様な簡単な製法で活性剤を製
造し得ることは意想外であった。
以下の実施例は本発明を更に詳述するものである。
例１ 標準血漿を取得するために、平均年令３０才の女性と男
性半数ずつの健康な献血者の血液を使用するくえん酸ナ
トリウム２ ５ ｍＭを含有させる。
同血漿を１５００ｇ及び室温において１５分間以上第一
遠心処理した後で４℃及び２００００ｇにおいて３０分
以上第二遠心処理を行う。
標準血漿４ｍｌ当り１／３０ｍ塩化カルシウム水溶液１
ｍｌ及びエヒスーカリナトウス（Ｅｃｈｉｓ Ｃａｒ
ｉｎａｔｕｓ ）の毒液（シグマ（ Ｓｉｇｍａ）Ｖ８
２ ５ ０ ；基礎液：１１ｒＩ９／ｒｆＬｌ水）２
滴を添加し、約２時間水浴（３７℃）中に放置する。
生成した凝塊を遠心分離し、標準血漿４ＷＬｌから１離
上層に硫酸バリウム１５０■を添加する。
３０分間室温で攪拌し、遠心処理を行う。分離した上層
を廃棄し、沈殿物を約４ｍｌずつの生理的食塩溶液で４
回洗浄する。
遠心分離物を０．２ｍ第三くえん酸ナトリウム溶液（
ｐＨ ７．０ ） ２ｍｌで溶出する。
再び遠心処理した後で分離した上層を４℃において透析
して生埋的食塩を除へ生理的食塩溶液除去後の透析液を
約２５０μｌの小分量ずつ−２０℃で保存する。
同１分量当り０．１ｍ塩化カルシウム溶液３０μｌ及び
ラッセルまむし蛇毒液（ヴイベラ ラツセリ（Ｖｉｐｅ
ｒａ Ｒｕｓｓｅｌｌｉ ）、ウエルカム（Ｗｅｌｌ
ｃｏｍｅ ） ）１μｌを室温において添加し、約１４
時間４℃で放置する。
この調製物は試験に使用することが出来る（２μｌが血
漿抽出物１％に相当する）。
又これを親液性化することが出来る。
上に詳述した様に、更なる精製を実施することも可能で
ある。

Claims (1)

  1. 【特許請求の範囲】 １ 血漿をプロトロンビン活性剤で処理し、遠心処理後
    に蛋白質吸着媒と混合し、沈殿物を蛋白質溶離剤で溶出
    し、溶出液を因子Ｘ活性剤と混合することを特徴とする
    因子Ｘ−ａ調製物の製法。 ２ 血漿として、人血漿を使用する特許請求の範囲第１
    項記載の方法。 ３ ゛溶出液を付加的に可溶性カルシウム塩と混合する
    特許請求の範囲第１項又は第２項記載め方法，４ プロ
    トロンビン活性剤がエヒス カリナトウス（ Ｅｃｈｉ
    ｓ Ｃａｒｉｎａｔｕｓ、鋸状鱗のある毒蛇）の毒液で
    ある特許請求の範囲第１項〜第３項のいずれか１項に記
    載の方法。 ５ 蛋白質吸着媒が硫酸バリウム
    である特許請求の範囲第１項〜第４項のいずれか１項に
    記載の方法。 ６ 蛋白質溶離剤がくえん酸ナトリウム水溶液である特
    許請求め範囲第１項〜第５項のいずれか１項に記載の方
    法。 ７ 因子Ｘ活性剤がラッセルまむし蛇毒液である特許請
    求の範囲第１項〜第６項のいずれか１項に記載の方法。 ８ 可溶性カルシウム塩が塩化カルシウムであるる特許
    請求の範囲第３項〜第７項のいずれか１項に記載の方法
    。 ９ カルシウム結合性成物、例えばくえん酸塩又は蓚酸
    塩を含有する蛋白質溶解剤で溶出を行う場合、溶出液を
    透析処理する特許請求の範囲第１項〜第８項のいずれか
    １項に記載の方法。
JP56076831A 1977-12-24 1981-05-22 因子Ｘａ調製物の製法 Expired JPS5812257B2 (ja)

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JPS5718626A JPS5718626A (en) 1982-01-30
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JP (2) JPS588840B2 (ja)
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