JPS58121214A - 血小板凝集阻害剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は、血小板凝集阻害剤に関するものである。更に
詳しくは、本発明は一般式（１）ゲン原子またはシアノ
基を示し　ＢＢは水素、低級アＭコキシ基またはハロゲ
ン原子を示し、Ｒ４は水素または水酸基を示す）で表わ
されるフェニル基、低級シクロアルキＶ基またはフェニ
ル基を示す）で表わされる基、ナフチＶ基、ヒドロキシ
ナフチル基、低級アルキ／Ｌ／プリＶ基、ピリジル基ま
たはインドリル基を表わす。） で表わされるα−（置換メチレン）−γ−ブチロラクト
ン誘導体またはその造塩可能なものの塩のうちで生理的
に許容されるものを有効成分とする血小板凝集阻害剤を
内容とする。

止血機構に於て重要な役割を果してｂる血小板は、特に
悪性腫瘍、火傷、動脈硬化などに於て異常な粘着や凝集
が起り、これが誘引となって血栓症を引き起す場合が多
い。更に最近では１人工腎臓、人工心肺、その他の人工
臓器および輸血等で血液を生体外で取り扱う場合が多す
が、この際にも血小板の凝集によって引き起される血栓
の生成を防ぐ必要がある。近年、このような血小板凝集
に由来する血栓症は漸増の傾向にあり、適切な血小板凝
集抑制作用ないしは血小板凝集阻害作用を有する抗血栓
剤の開発が望まれている。

木発明者らは、α−（＃換メチレン）−γ−ブチロラク
トン誘導体の薬理作用を広く試験した結果、一般式（１
）で表わされる化合物およびその造塩可能なものの塩が
優れた血小板凝集抑制作用ないしは血小板凝集阻害作用
を有することを見出し、本発明を完成した。即ち１．を
発明の目的は血小板凝集抑制剤なめしは血小板凝集阻害
剤を提供することにある。

本発明による血小板凝集阻害剤は、一般式（１）で表わ
されるα−（（！ｉ置換メチレン−γ−ブチロラクトン
誘導体またはその造塩可能なものの塩のうちで生理的に
許容されるものを有効成分とするもは水素、低級アルキ
ル基、水酸基、低級アル」キシ基、ハロゲン原子または
シアノ基を示し、Ｒ８は水素、低級アルコキシ基または
ハロゲン原子を低級アルキル基、低級シクロアルキル基
またはフェニル基を示す）で表わされる基、ナフチル基
、ヒドロキシナフチル基、低級アルキルフリル基、ピリ
ジル基またはインドリル基を表わすものであルｂｉ、　
Ｒ２ノ低級アルキル基としてはメチル基、エチル基、プ
ロピル基、ブチル基、ヘキシル基等が挙げられ、低級ア
ルコキシ基としてはメトキシ基、エトキシ基、プロポキ
シ基、エトキシ基、ヘキシルオキシ基等が挙げられ、ハ
ロゲン原子としてはフッ素、塩素、臭素、ヨウ素が挙げ
られ、Ｒ３の低級アルコキシ基としてはメトキシ基、ニ
ドキシＭ、−ｙ”ｏポキシ基、ブトキシ基、ヘキシ）Ｖ
オキシ基等が挙げられ、ハロゲン原子としてはフッ素、
塩素、臭素、ヨウ素が挙げられ、Ｒ５の低級アルキル基
としてはメチル基、エチル基、プロピル基、ブチル基、
ヘキシル基が挙げられ、低級シフロア）Ｖキル基として
はシクロプロピル基、シクロ７−ｆ−ル基、シクロペン
チル基、シクロヘキシル基等が挙げられ、ナフチル基と
してはｌ−ナフチル基、２−ナフチル基が挙げられ、ヒ
ドロキシナフチル基としては２−ヒドロキシ−１−ナフ
ｆｔｖ基、　１−ヒドロキシ−２−ナフチル基、３−ヒ
ドロキシ−２−ナフチル基等が挙げられ、低級アルキ〃
フリル基としては５−メチＡ／−２−フリル基、５−Ｚ
　ｆ　Ａ／　＋　２−フＩＪ／’４等が挙げられ、ピリ
ジル基としては２−ピリジル基、３−ピリジル基、４−
ピリジル基が挙げられ、インドリル基としては２−イン
ドリル基、３−インドリル基、５−インドリル基等が挙
げられる。一般式（１）で表わされる化合物を具体例で
示せば次のようなものが挙げられる。

α−（ベンジリデン）−γ−ブチロラクトン（以下化合
物Ｉと略称する） α−（ｐ−メチルベンジリデン）−γ−ブチロラクトン
（以下化合物■と略称する） α−（ｍ−メチルベンジリデン）−γ−ブチロラクトン
（以下化合物■と略称する） α−（ｐ−イソプロピルベンジリデン）−γ−ブチロラ
クトン（以下化合物■と略称する）α−（ｐ−ターシャ
リ−ブチルベンジリデン）−γ−ブチロラクトン（以下
化合物Ｖと略称する）α−（ｐ−ヒドロキシベンジリデ
ン）−γ−ブチロラクトン（以下化合物■と略称する）
α−（８，４−ジヒドロキシベンジリデン）−γ−ブチ
ロラクトン（以下化合物■と略称する）α−（ｐ−メト
キシベンジリデン）−γ−ブチロラクトン（以下化合物
■と略称する）α−（ｍ−メトキシベンジリデン）−γ
−ブチロラクトン（以下化合物■と略称する）α−（２
−ヒドロキシ−５−メトキシベンジリデン）−γ−ブチ
ロラクトン（以下化合物Ｘと略称する） α−（４−ヒドロキシ−８，５−ジフト１キシベンジリ
デン）７−ブチロラクトン（以下化合物Ｍと略称する） α−（３−二トキシ−４−ヒドロキシ−５−ヨードベン
ジリデン）−γ−ブチロラクトン（以下化合物■と略称
する） α−（２，６−ジクロロベンジリデン）−γ−ブチロラ
クトン（以下化合物ｘ■と略称する）α−（ｐ−シアノ
ベンジリデン）−Ｔ−ブチロラクトン（圧下化合物ＸＩ
Ｖと略称する）α−（３，５−ジターシャリ−ブチル−
４−メチルアミノカルボニルオキシベンジリデン）−γ
−ブチロラクトン（以下化合物ｘｖと略称する）α−（
３，５−ジターシャリ−ブチＡ／−４−エチルアミノカ
ルボニルオキシベンジリデン）−γ−ブチロラクトン（
以下化合物ＸＩと略称する）α−（３，５−ジターシャ
リ−ブチル−４−ブチルアミノカルボニルオキシベンジ
リデン）−γ−ブチロラクトン（以下化合物Ｘ■と略称
する）α−（３，５−ジターシャリ−ブチル−４−シク
ロヘキシルアミノカルボニルオキシベンジリデン）−γ
−ブチロラクトン（以下化合物Ｘ■と略称する） α−（４−アニリノカルボニルオキシ−３，５−ジター
シャリ−ブチルベンジリデン）−γ−ブチロラクトン（
以下化合物ＩＮと略称する）α−（ｌ−ナフチルメチレ
ン）−γ−ブチロラクトン（以下化合物０と略称する） α−（２−ヒドロキシ−１−ナフチルメチレン）−γ−
ブチロラクトン（以下化合物ＩＸＩと略称する） α−（５−メチル−２−フリルメチレン）−γ−ブチロ
ラクトン（以下化合物ｘｘ■と略称する）ａ−（８−ピ
リジルメチノン）−γ−ブチロラクトン（以下化合物Ｘ
ＸＩ［［と略称する）α−（３−インドリルメチレン）
−γ−ブチロラクトン（以下化合物０１Ｖと略称する）
などである。

一般式（１）で表わされる化合物のうち、置換基として
水酸基を有する化合物は、塩基と塩を形成することが可
能であり、塩基としては一般式（１）で表わされる化合
物のうち置換基として水酸基含有する化合物と造塩可能
な任意のものを選ぶことが出来る。具体的塩の例として
は、例えば（１）金属塩、特にアルカリ金属、アルカリ
土類金属、アルミニウムとの塩、　（２）アンモニウム
塩、（３）アミン塩、特にメチルアミン、二≠ルアミン
、ジエチルアミン、トリエチ〃アミン、ピリジン、ピペ
リジン、モルホリン、ヘキサメチレンイミン、アニリン
、ピリジン等との塩があるが、血小板凝集阻害剤として
はこれらの塩のうちから生理的に許容されるものを選べ
ばよい。

上記の化合物およびその塩はｂずれも優れた血小板凝集
阻害作用を有し、低毒性の化合物であり。

本発明の目的に合致するものであると言える。上記の一
般式（１）で表わされる化合物は次の様な方法により合
成することが出来る。

（１）　　Ｇ、’　Ａ、　Ｈｏｗ　ｉ　ｅらの方法〔ジ
ャニナル・オブ・メデイシナ〃・ケミストリー、１７．
８４０（１９７４）〕に従って一般式（２） 級アルキル基、水酸基、低級アルコキシ基、７％ロゲン
原子またはシアノ基を示し、Ｒは水素、低級アルコキシ
基またはノ・ロゲン原子を示し　Ｒ４は水素または水酸
基を示す）で表わされるフエニキル基、　低級シクロア
ルキル基またはフェニル基を示す）で表わされる基１、
ナフチル基、ヒドロキシナフチル基、低級アルキルフリ
ル基、ピリジル基またはインドＩＪ　Ａ／基を表わす。

）で表わされるアルデヒド類と一般式 で表わされるα−（トリアリールホスホラニリデン）−
γ−ブチロラクトン類とを反応させることによシ合成さ
れる。この方法はいわゆるウィツテイヒ反応を用い、る
ものであるが、上記アルデヒド類と反応させるイリドと
しては上記の化合物以外にトリアルキルホスフィン、ト
リフェニルアルシンから誘導されるイリドも同様に用い
ることが出来る。

（２）Ｈ，Ｚｉｍｍｅｒらの方法〔ジャーナル・オブ・
オルガニック・ケミストリー、ム、２８（１９５９）、
１に従って前述の一般式（２）で表わされるアルデヒド
類とγ−ブチロラクトンとを塩基または酸を触媒として
縮合させることによって合成される。触媒として用いる
ことが出来る塩基としてはナトリウムメチラート、ナト
リウムエチラート等のアルカリ金属プルコラート、水素
化カリウム、水素化ナトリウム等のアルカリ金属水素化
物、ピペリジン。

モルホリン、エタノールアミン等のアミン類、水酸化カ
リウム、水酸化ナトリウム等のアルカリ金属水酸化物、
リチウムジイソプロピルアミド等のアルカリ金属アミド
、酢酸ナトリウム、酢酸カリウム等の有機酸アルカリ金
属塩が挙げられる。また、触媒として用いることが出来
る酸としては、三フッ化ホウ素、四塩化チタン、ｐ−ト
ルエンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸等が挙ケられる
。

（３）　　Ｓ、Ｔｓｕｂｏｉらの方法〔ケミストリー・
レターズ、１８２５（１９７８））に従って前述の一般
式（２）で表わされるアルデヒド類と２−アセチル−γ
−ブチロラクトンとを炭酸カリウム等の塩基触媒で反応
させることによシ合成される。

（４）前述の一般式（２）で表わされるアルデヒド類と
下記に示す化合物との反応により合成することが出来る
。

（Ｒ、Ｒ、Ｒ、Ｒはアルキル基を示す）（５）一般式（
１）で表わされる化合物のうち、一般（Ｒ５は低級アル
キル基、低級シクロアルキル基またはフェニル基を示す
）で表わされる化合物は、前記の（１）から（４）の方
法に従って合成したα−（３゜５−ジターンヤリープチ
Ｉｖ、、−４−ヒドロキＶベンジリデン）−γ−ブチロ
ラクトンと一般式Ｒ５−ＮＧＯ（Ｒ５は低級アルキル基
、低級シクロアルキル基またはフェニル基を示す）で表
わされるインシアナート類とを反応させること（より合
成することが出来る。

血小板凝集阻害作用 本発明による血小板凝集阻害剤は前記一般式（１）で表
わされる化合物または造塩可能なものの塩を有効成分と
するものである。これらの化合物の血小板凝集阻害作用
および毒性は下記のａｔｉｔ例に示される通りであろ、
彦か、アラキドン酸による血小板凝集作用はＪ、Ｂ、Ｓ
ｍ１ｔｈらの方法〔ザ・ジャーナＶ・オブ・クリニカル
・インベステイゲイション、旦、１４６８（１９７８）
）に準じて試験した。

具体的には以下に示す方法くより血小板凝集阻害作用を
試験した。

（１）多血小板血漿（ＰＲＰ液）の調製日取白色種雄性
ウサギの頚動脈より血液（血液９Ｗ：８．８４クエン酸
ナトリウム溶液ｌ容）を採取し、１０００　ｒ、　ｐ、
　ｍ、　　Ｉ　Ｏ分間遠心分離を行ない、その上清をＰ
ＲＰ液として用りた。

（２）アラキドン酸溶液の調製 アブキドン酸ナトリウムを生理食塩水に溶解し、アラキ
ドン酸２１１ｆ／ｍｌ溶液を調製した。

（３）測定 血小板凝集計のキュベツトにＰＲＰ液０．９　ｍｌ　ト
被検化合物のメタノール溶液０．Ｏ１ｇ／トを入れ。

３７°Ｃで１分間インキュベートしたのち、血小板凝集
惹起剤であるアラキドン酸溶液０．０５　ｍｌを添加し
た。血小板凝集に伴う透過度の変化を追跡し。

被検化合物の血小板凝集阻害力を測定した。被検化合物
の濃度を種々変えて測定を行ない、血小板凝集を完全に
阻害するために必要な被検化合物の最小濃度を求めた。

結果を表１に示す。本発明による化合物は強い血小板凝
集阻害作用を有することが分る。なお、表１に示した化
合物番号は前述の化合物番号に対応するものである。

表１　血小板凝集阻害作用および急性毒性急性毒性 ＩＣＲ系雌性マウス（体重２０〜２５ｇ）を用か、１群
６匹とした。被検化合物を２．５４アラビアゴム水溶液
に懸濁したもの！ｆｃ　Ｏ，ｌ　ｓｇ／／ｌＯｆ体重の
割合で経口投与した。投与後２週間にわたり、一般症状
を観察して、死亡例数／供試例数を求め、５０壬致死量
ＬＤ５ｏ（ｑＡｇ）を推定した。結果を表１に示す。本
発明の化合物はいずれも低毒性であることが分る。

調剤および投与量 本発明による血小板凝集阻害剤の製剤としては、経口、
経腸または非経口的投与による製剤のいずれをも選ぶこ
とが出来る。具体的製剤としては錠剤、カプセル剤、細
粒剤、シロップ剤、生薬等を挙げることが出来る。本発
明による血小板凝集阻害剤の製剤の担体としては、経口
、経腸、その能弁経口的に投与するために適した有機ま
たは無機の固体または液体の、通常は不活性な薬学的担
体材料が用いられる。具体的には、例えば、結晶性セル
ロース、ゼラチン、乳糖、澱粉、ステアリン酸マグネシ
ウム、タルク、植物性および動物性脂肪オよび油、ガム
、ポリアルキレングリコ−Ｉしがある。製剤中の担体に
対する本発明による血小板凝集阻害剤の割合は０．２〜
１０（ｌの間で変化させることが出来る。また、本発明
による血小板凝集阻害剤は、これと両立性の他の血小板
凝集阻害剤その他の医薬を含むことが出来る。この場合
、本発明による血小板凝集阻害剤が、その製剤中の主成
分でなくてもよいことはいうまでもなり０木発明による
血小板凝集阻害剤は、一般に所望の作用が副作用を伴う
ことなく達成される投与量で投与される。その具体的な
値は医師の判断で決定されるべきであるが、一般に成人
１日当りＩＯη〜ｌＯｆ、好ましくは２０１ｇ〜５ｇ程
度で投与されるのが普通であろう。なお、本発明の血小
板凝集阻害剤は有効成分としてＩＩＩＰ〜５ｆ、好まし
くは３ダ〜ｌｆの単位の薬学的製剤として投与すること
が出来る。

以下に製造例および実施例を挙げて本発明を説明するが
、本発明はそれらによって限定されるものではない。

製造例１　化合物Ｖの合成 ｐ−ターシャリ−ブチルベンズアルデヒド４．８５ｙ１
α−トリフェニルホスホラニリデン−γ−ブチロラクト
ンｌｏ、８５ｆ、及びジメチルスルホキシドＣＤＭＳＯ
）４０ｇ／の混合物を８０℃で２時間反応させた。反応
混合物に１０倍量のクロロホルムと加えて、まず水で洗
浄し１次すで亜硫酸水素す）　ＩＪウム水溶液で洗浄し
、更に水で２回洗浄した。このクロロホルム層を無水硫
酸ナトリウムで乾燥後、減圧にてクロロホルムを留去し
、得られた残渣をエタノールに溶解し、結晶化を行ない
、無色結晶２．２２１を得た（収率３２係）。ＮＭＲス
ペクトル及びＩＲスペクトルから、このものが目的化合
物である事が確認された。

製造例２〜９ 表２に示した反応試剤および反応時間を用い、製造例１
と同様の操作により目的とする化合物を製造した。製造
例を表２に示す。

製造例１Ｏ化合物ＸＸＩＩの合成 ５−メチル−２−フルフラー／ｖ１１．Ｏ１ｇとγ−ブ
チロラクトン１７．２２ｆとを）”エン１００ｙｘｌに
溶解し、ナトリウムメチラート１０．８１ｆｔ加えて、
撹拌しなから８０°Ｃで３０分間反応させた。この反応
混合物をｌＯ優硫酸２００ｍ１に注いで、室温で１時間
撹拌した。生成した沈殿を戸数し、酢酸エチルより再結
晶することによＪｌ、３１１の黄色結晶を得た（収率７
．８　％　）。ＮＭＲスペクトル及びＩＲスペクトルか
ら、このものが目的化合物である事が確認された。

製造例１１　　化合物ＸＶの合成 α−（３，５−ジターシャリ−ブチル−４−ヒドロキシ
ベンジリデン）−γ−ブチロラクトン８．０２ｆ、トリ
エチルアミン０．２譚／、　　）ルエン５ｍ１．及びメ
チルインシアナー）０．５９ｇ／の混合物を７０°Ｃで
５時間反応させた。生成した結晶を戸数し、少量のトル
エンでこれを洗浄して風乾した。

この結晶をエタノールから再結晶して１．６５Ｆの無色
結晶を得た（収率５０係）。ＮＭＲスペクトル、ＩＲス
ペクトルから、このものが目的化合物である事が確認さ
れた。

製造例１２〜１５ 表８に示した反応試剤および反応時間を用い、製造例１
１と同様の操作によシ目的とする化合物を製造した。製
造例を表８に示す。

実施例１ 化合物１１００ｇ、乳糖５５ｇ、および乾燥馬鈴しよ澱
粉４１ｇの混合物を水２０ｗｔ１と練合した後、１６メ
ツシユのスクリーンに通して押し出し。

４０°Ｃで乾燥して顆粒化した。次いで、ステアリン酸
マグネシウム４ｇと均一に混合し、常法により打錠して
１錠２０ＣＩｆ中に１００ｊｌｌｉ’の化合物Ｉｔ倉む
錠剤を得た。

実施例２ 実施例の化合物■に代えて、化合物ｘＶを用いて例１と
同様の方法で、１錠２００ＩＩＩｇ中に１００岬の化合
物ｘｖを含む錠剤を得た。

実施例３ 実施例１と全く同様にして得た顆粒１９６ｆをステアリ
ン酸マグネシウム４ｇと混合した後、これを２００ｑず
つ、２号硬カプセルに充填し、ｌカプセルに化合物■を
ｌｏｏＭｙ含む硬カプセル剤とした。

実施例４ 実施例３の化合物Ｉに代えて、化合物ｘｖを用いて実施
例３と同様の方法で、ｌカプセｌしに化合物ｘＶを１０
０ｑ含む硬カプセル剤とした。

実施例５ 化合物■　　　　　　　　　　　１０．Ｏｆ乳糖　　　
　　８５．Ｏｆ 結晶セルロース　　　　　　　　４，５ｇステアリン酸
マグネシウム　　　　　　１５ＦＩ上記成分をよく混合
して、１ｖ中に化合物■を１θ０１１ｇ含む散剤を得た
。

実施例６ 実施例５の化合物Ｉに代えて、化合物ＸＶｔ−用いて例
６と同様の方法で、１ｇ中に化合物ＸＶを１００Ｍｇ含
む散剤を得た。

手続補正書Ｃｈ剤 昭和タフ年／λ月３日 特許庁長官　若杉和夫　　殿 １、事件の表示 昭和５７年　特　許　順第２０ＳＯ号 ２、発明の名称　　工ユホ寿良ン吐集阻零智ＩＡ３、　
補正をする者 事件との関係特許出願人 ４、代理人

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 ■、下記の一般式（１）で表わされるα−（置換メチレ
   ン）−５γ４゛チロラクトン誘導体またはその生理的に
   許容される塩を有効成分とする血小板凝集阻害剤。 １ 低級−ｆＪＶキル基、水酸基、低級アルコキシ基、ハロ
   ゲン原子またはシアノ基を示し、Ｒは水素、低級アル壬
   キシ基またはハロゲン原子ル基またはフェニル基を示す
   ）で表わされる基、ナフチル基、ヒドロキシナフチル基
   、低級アルキルフリル基、ピリジル基またはインドリル
   基を表わす。）