JPS5811863B2 - ５−（４；− クロロ −ｎ− ブチル ） ピコリンサンアミドノセイゾウホウ - Google Patents
５−（４；− クロロ −ｎ− ブチル ） ピコリンサンアミドノセイゾウホウInfo
- Publication number
- JPS5811863B2 JPS5811863B2 JP13869673A JP13869673A JPS5811863B2 JP S5811863 B2 JPS5811863 B2 JP S5811863B2 JP 13869673 A JP13869673 A JP 13869673A JP 13869673 A JP13869673 A JP 13869673A JP S5811863 B2 JPS5811863 B2 JP S5811863B2
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- Japan
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- butyl
- chloro
- acid
- picolinic acid
- picolinic
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- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
【発明の詳細な説明】
本発明は下式
で示される血圧降下剤として有用な新規５−（４’−ク
ロロ−ｎ−ブチル）ピコリン酸アミドの製造法に関する
もので、より詳しくは５−（４’−クロロ−ｎ−ブチル
）ピコリン酸のカルボキシル基における反応性誘導体（
但し、酸エステルを除く。
ロロ−ｎ−ブチル）ピコリン酸アミドの製造法に関する
もので、より詳しくは５−（４’−クロロ−ｎ−ブチル
）ピコリン酸のカルボキシル基における反応性誘導体（
但し、酸エステルを除く。
）とアンモニアとを反応させることを特徴とする５−（
４′−クロロ−ｎ−ブチル）ピコリン酸アミドの製造法
に関するものである。
４′−クロロ−ｎ−ブチル）ピコリン酸アミドの製造法
に関するものである。
本発明者の１人である悔涙はアルキルピコリン酸がドー
パミンβ−ヒドロキシラーゼを阻害し、血圧降下作用を
有すること、特にフザリン酸；５−ｎ−ブチルピコリン
酸が強い効果を示すことを発表した（ケミカルアンドフ
ァマシュテイカルブレタン １７巻、２３７７〜２３８
０頁１９６９年）。
パミンβ−ヒドロキシラーゼを阻害し、血圧降下作用を
有すること、特にフザリン酸；５−ｎ−ブチルピコリン
酸が強い効果を示すことを発表した（ケミカルアンドフ
ァマシュテイカルブレタン １７巻、２３７７〜２３８
０頁１９６９年）。
本発明者らは更に研究を進めフザリン酸は、動物または
人体内でその側鎖の末端炭素が酸化を受は効力が低下す
ることを確認した。
人体内でその側鎖の末端炭素が酸化を受は効力が低下す
ることを確認した。
そこで末端炭素における水素原子１個をハロゲン原子で
置換すれば生体内酸化を受けないであろうと考え、５−
（４’−ハロゲノ−ｎ−ブチル）ピコリン酸を合成し、
ドーパミンβ−ヒドロキシラーゼ阻害度を測定したとこ
ろ、予想通りの結果を得た（特開昭４８−８０５７２号
参照）。
置換すれば生体内酸化を受けないであろうと考え、５−
（４’−ハロゲノ−ｎ−ブチル）ピコリン酸を合成し、
ドーパミンβ−ヒドロキシラーゼ阻害度を測定したとこ
ろ、予想通りの結果を得た（特開昭４８−８０５７２号
参照）。
その後更により優れた血圧降下剤を発明すべく種々研究
を行った結果、５−（４’−クロロ−ｎ−ブチル）ピコ
リン酸のカルボキシル基における反応性誘導体（但し、
酸エステルを除く。
を行った結果、５−（４’−クロロ−ｎ−ブチル）ピコ
リン酸のカルボキシル基における反応性誘導体（但し、
酸エステルを除く。
）をアンモニアでアミド化して５−（４’−クロロ−ｎ
−ブチル）ピコリン酸アミドとするときは公知のピコリ
ン酸誘導体よりも副作用の少ない優れた血圧降下剤が得
られることを見出した。
−ブチル）ピコリン酸アミドとするときは公知のピコリ
ン酸誘導体よりも副作用の少ない優れた血圧降下剤が得
られることを見出した。
本発明はこの知見に基づいて完成されたものである。
本発明におけるアミド化反応は酸アミドの製造のための
周知の手段を適宜用いることができる。
周知の手段を適宜用いることができる。
即ち、５〜（４′−クロロ−ｎ−ブチル）ピクリン酸を
例えば塩化チオニルまた五塩化リン等のハロゲン化剤で
ハロゲン化して得られる５−（４’−クロロ−ｎ−ブチ
ル）ピコリン酸ハライド、５−（４′−クロロ−ｎ−ブ
チル）ピコリン酸を常法により脱水して得られる５−（
４’−クロロ−ｎ−ブチル）ピコリン酸無水物、５−（
４’−クロロ−ｎ−ブチル）ピコリン酸と例えば炭酸モ
ノエステルとから得られる５−（４’−クロロ−ｎ−ブ
チル）ピコリン酸の混合酸無水物等の反応性誘導体をア
ンモニア水又はアンモニアを飽和させた有機溶媒中で適
宜反応させることができる。
例えば塩化チオニルまた五塩化リン等のハロゲン化剤で
ハロゲン化して得られる５−（４’−クロロ−ｎ−ブチ
ル）ピコリン酸ハライド、５−（４′−クロロ−ｎ−ブ
チル）ピコリン酸を常法により脱水して得られる５−（
４’−クロロ−ｎ−ブチル）ピコリン酸無水物、５−（
４’−クロロ−ｎ−ブチル）ピコリン酸と例えば炭酸モ
ノエステルとから得られる５−（４’−クロロ−ｎ−ブ
チル）ピコリン酸の混合酸無水物等の反応性誘導体をア
ンモニア水又はアンモニアを飽和させた有機溶媒中で適
宜反応させることができる。
上記における５−（４’−クロロ−ｎ−ブチル）ピコリ
ン酸のハロゲン化物としては、塩化物、臭化物、ヨウ化
物等があげられる。
ン酸のハロゲン化物としては、塩化物、臭化物、ヨウ化
物等があげられる。
また混合酸無水物としては例えばクロル炭酸アルキル（
クロル炭酸メチル、クロル炭酸エチル等）との混合酸無
水物があげられる。
クロル炭酸メチル、クロル炭酸エチル等）との混合酸無
水物があげられる。
アンモニアの溶媒としての好ましい有機溶媒としてはア
ルコールまたはトルエン等があげられる。
ルコールまたはトルエン等があげられる。
また酸ハロゲン化物をアミド化して目的とする酸アミド
を得るには酸ハロゲン化物にアンモニア水を直接反応さ
せてもよいが好ましくはトルエン等の不活性溶媒に酸ハ
ロゲン化物を懸濁または溶かし、この溶液をアンモニア
を飽和させた同不活性溶媒に氷冷下に徐々に加え、約１
〜３時間、攪拌下に反応させ、反応完了後、同溶媒を留
去することにより目的とする酸アミドを得ることができ
る。
を得るには酸ハロゲン化物にアンモニア水を直接反応さ
せてもよいが好ましくはトルエン等の不活性溶媒に酸ハ
ロゲン化物を懸濁または溶かし、この溶液をアンモニア
を飽和させた同不活性溶媒に氷冷下に徐々に加え、約１
〜３時間、攪拌下に反応させ、反応完了後、同溶媒を留
去することにより目的とする酸アミドを得ることができ
る。
酸無水物をアミド化するには混合無水物の場合とほぼ同
様に反応ならびに後処理を行えばよい。
様に反応ならびに後処理を行えばよい。
本発明で得られる５−（４’−クロロ−ｎ−ブチル）ピ
コリン酸アミドは新規化合物であって以下に述べるよう
に血圧降下剤として優れた効果を有するものである。
コリン酸アミドは新規化合物であって以下に述べるよう
に血圧降下剤として優れた効果を有するものである。
５−（４’−クロロ−ｎ−ブチル）ピコリン酸アミドの
血圧降下作用を自然発症高血圧ラットを用いて５−ｎ−
ブチルピコリン酸（フザリン酸）、５−ｎ−ペンチルピ
コリン酸アミドおよび５−（４′−クロロ−ｎ−ブチル
）ピコリン酸と比較すくると、血圧降下度（％）は５０
■／ｋｇ経口投与で５−（４’−クロロ−ｎ−ブチル）
ピコリン酸アミドにおいて１６％、フザリン酸において
２４％、５−ｎ−ペンチルピコリン酸アミドにおいて９
％。
血圧降下作用を自然発症高血圧ラットを用いて５−ｎ−
ブチルピコリン酸（フザリン酸）、５−ｎ−ペンチルピ
コリン酸アミドおよび５−（４′−クロロ−ｎ−ブチル
）ピコリン酸と比較すくると、血圧降下度（％）は５０
■／ｋｇ経口投与で５−（４’−クロロ−ｎ−ブチル）
ピコリン酸アミドにおいて１６％、フザリン酸において
２４％、５−ｎ−ペンチルピコリン酸アミドにおいて９
％。
５−（４’−クロロ−ｎ−ブチル）ピコリン酸において
３５％であった。
３５％であった。
５−（４’−クロロ−ｎ−ブチル）ピコリン酸アミドの
血圧降下度は５−ｎ−ペンチルピコリン酸アミドのそれ
よりも強力であるが５−ｎ−ブチルピコリン酸および５
−（４′−クロロ−ｎ−ブチル）ピコリン酸のそれより
もやや弱い。
血圧降下度は５−ｎ−ペンチルピコリン酸アミドのそれ
よりも強力であるが５−ｎ−ブチルピコリン酸および５
−（４′−クロロ−ｎ−ブチル）ピコリン酸のそれより
もやや弱い。
しかしながらマウスを用いた経口投与による急性毒性値
（ＬＤ５０）は５−（４’−クロロ−ｎ−ブチル）ピコ
リン酸アミドにおいては２０００■／ｋｇ（９５％信頼
限界１７６９〜２２６０ｍｇ／ｋｇ）、フザリン酸にお
いては２３０〜（２０５〜２５５■／ｋｇ）、５−（４
’−クロロ−ｎ−ブチル）ピコリン酸ニオイテは４７０
ｍｇ（４５０〜４９０ｍｇ／ｋｇ）であった。
（ＬＤ５０）は５−（４’−クロロ−ｎ−ブチル）ピコ
リン酸アミドにおいては２０００■／ｋｇ（９５％信頼
限界１７６９〜２２６０ｍｇ／ｋｇ）、フザリン酸にお
いては２３０〜（２０５〜２５５■／ｋｇ）、５−（４
’−クロロ−ｎ−ブチル）ピコリン酸ニオイテは４７０
ｍｇ（４５０〜４９０ｍｇ／ｋｇ）であった。
即ち５−（４’−クロロ−ｎ−ブチル）ピコリン酸アミ
ドの経口投与における急性毒性値はフザリン酸の１／８
７，５−（４’−クロロ−ｎ−ブチル）ピコリン酸の１
／４．３５であった。
ドの経口投与における急性毒性値はフザリン酸の１／８
７，５−（４’−クロロ−ｎ−ブチル）ピコリン酸の１
／４．３５であった。
また腹腔内投与による急性毒性値（ＬＤ５０）は５−（
４’−クロロ−ｎ−ブチル）ピコリン酸アミドにおいて
は４５０〜（９５％信頼限界４３５〜４７０■／に９）
、フザリン酸においては１２５■（１１２〜１３２ｍｇ
／に９）、５−（４’−クロロ−ｎ−ブチル）ピコリン
酸においては１８０■（１７１〜１９３■／に９）であ
った。
４’−クロロ−ｎ−ブチル）ピコリン酸アミドにおいて
は４５０〜（９５％信頼限界４３５〜４７０■／に９）
、フザリン酸においては１２５■（１１２〜１３２ｍｇ
／に９）、５−（４’−クロロ−ｎ−ブチル）ピコリン
酸においては１８０■（１７１〜１９３■／に９）であ
った。
即ち５−（４′−クロロ−ｎ−ブチル）ピコリン酸アミ
ドの腹腔内投与における急性毒性値はフザリン酸の１／
３．６，５−（４’−クロロ−ｎ−ブチル）ピコリン酸
の１／２．５であった。
ドの腹腔内投与における急性毒性値はフザリン酸の１／
３．６，５−（４’−クロロ−ｎ−ブチル）ピコリン酸
の１／２．５であった。
これらの成績を表１に示す。
また以上のように５−（４’−クロロ−ｎ−ブチル）ピ
コリン酸アミドはフザリン酸および５−（４′−クロロ
−ｎ−ブチル）ピコリン酸に比し著るしく毒性が低いた
めフザリン酸の大量投与で認められた胃障障も、全く認
められなかった。
コリン酸アミドはフザリン酸および５−（４′−クロロ
−ｎ−ブチル）ピコリン酸に比し著るしく毒性が低いた
めフザリン酸の大量投与で認められた胃障障も、全く認
められなかった。
即ち本化合物は効力の点において、ややフザリン酸に比
し劣るが、副作用や毒性が著しく少ないため、この点に
おいて極めて有用な血圧降下剤ということができる。
し劣るが、副作用や毒性が著しく少ないため、この点に
おいて極めて有用な血圧降下剤ということができる。
以下、実施例により本発明を具体的に説明する実施例
１ １ｍ１の塩化チオニルをナス型フラスコ（塩化カルシウ
ム管およびマグネチツクスターラーの攪拌子を付す）に
とり、氷冷下１００■の５−（４’−クロロ−ｎ−ブチ
ル）ピコリン酸を加える。
１ １ｍ１の塩化チオニルをナス型フラスコ（塩化カルシウ
ム管およびマグネチツクスターラーの攪拌子を付す）に
とり、氷冷下１００■の５−（４’−クロロ−ｎ−ブチ
ル）ピコリン酸を加える。
氷冷したまま、３時間マグネチックスターシー上で攪拌
をつづける。
をつづける。
その後ロータリーエバポレーターで減圧下に過剰の塩化
チオニルを留去すると無色油状の５−（４’−クロロ−
ｎ−ブチル）ピコリン酸クロリドの塩酸塩が得られるか
らこれに２ｍｌの無水トルエンを加えて氷冷し、アンモ
ニアを飽和したトルエン５ｍｌを滴下する。
チオニルを留去すると無色油状の５−（４’−クロロ−
ｎ−ブチル）ピコリン酸クロリドの塩酸塩が得られるか
らこれに２ｍｌの無水トルエンを加えて氷冷し、アンモ
ニアを飽和したトルエン５ｍｌを滴下する。
一夜室温で攪拌後、トルエン溶液を水で洗い、芒硝で乾
燥した後、トルエンを減圧下留去すると鱗片状の結晶が
残る。
燥した後、トルエンを減圧下留去すると鱗片状の結晶が
残る。
これをメタノール−水（２：５）で再結晶すると無色鱗
片状の結晶、融点１１９〜１２０℃が得られる。
片状の結晶、融点１１９〜１２０℃が得られる。
収量 ７０ｎ９（７１％）実施例 ２
２．１２ｇの５−（４’−クロロ−ｎ−ブチル）ピコリ
ン酸を１５ｍ１の１，２−ジクロルエタンに溶解し、こ
れに１．２ｇのクロル炭酸エチルを加え、さらに１．２
ｇのトリエチルアミンを滴下した後混合物を４時間加熱
還流する。
ン酸を１５ｍ１の１，２−ジクロルエタンに溶解し、こ
れに１．２ｇのクロル炭酸エチルを加え、さらに１．２
ｇのトリエチルアミンを滴下した後混合物を４時間加熱
還流する。
その後１，２−ジクロルエタンを留去し、残留物（混合
無水物）に２０ｍ１のメタノールを加え、その溶液に１
０ｍ１のアンモニア水を加え５時間加熱還流する。
無水物）に２０ｍ１のメタノールを加え、その溶液に１
０ｍ１のアンモニア水を加え５時間加熱還流する。
反応後３０ｍ１の氷水に注ぎ析出した結晶をろ過、風乾
後、メタノール−水（２：５）で再結晶すると無色鱗片
状の結晶、融点１１９〜１２０℃が１．６５（７８％）
得られる。
後、メタノール−水（２：５）で再結晶すると無色鱗片
状の結晶、融点１１９〜１２０℃が１．６５（７８％）
得られる。
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 １５−（４’−クロロ−ｎ−ブチル）ピコリン酸のカル
ボキシル基における反応性誘導体（但し、酸エステルを
除く。 ）とアンモニアとを反応させることを特徴とする５−（
４’−クロロ−ｎ−ブチル）ピコリン酸アミドの製造法
。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP13869673A JPS5811863B2 (ja) | 1973-12-14 | 1973-12-14 | ５−（４；− クロロ −ｎ− ブチル ） ピコリンサンアミドノセイゾウホウ |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP13869673A JPS5811863B2 (ja) | 1973-12-14 | 1973-12-14 | ５−（４；− クロロ −ｎ− ブチル ） ピコリンサンアミドノセイゾウホウ |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS5089373A JPS5089373A (ja) | 1975-07-17 |
| JPS5811863B2 true JPS5811863B2 (ja) | 1983-03-04 |
Family
ID=15227971
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP13869673A Expired JPS5811863B2 (ja) | 1973-12-14 | 1973-12-14 | ５−（４；− クロロ −ｎ− ブチル ） ピコリンサンアミドノセイゾウホウ |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPS5811863B2 (ja) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPH054782B2 (ja) * | 1986-04-02 | 1993-01-20 | Matsushita Electric Ind Co Ltd |
Families Citing this family (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS50130770A (ja) * | 1974-04-04 | 1975-10-16 | ||
| JPS5826340B2 (ja) * | 1974-05-28 | 1983-06-02 | 萬有製薬株式会社 | ５ − （ ハロブチル ） ピコリンサンアミドノセイホウ |
| JPS5826339B2 (ja) * | 1974-05-28 | 1983-06-02 | 萬有製薬株式会社 | ５ − （ ハロブチル ） ピコリンサンアミドノセイホウ |
-
1973
- 1973-12-14 JP JP13869673A patent/JPS5811863B2/ja not_active Expired
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPH054782B2 (ja) * | 1986-04-02 | 1993-01-20 | Matsushita Electric Ind Co Ltd |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JPS5089373A (ja) | 1975-07-17 |
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