JPH1180022A - バンコマイシンの凍結乾燥製剤 - Google Patents
バンコマイシンの凍結乾燥製剤Info
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- JPH1180022A JPH1180022A JP10056476A JP5647698A JPH1180022A JP H1180022 A JPH1180022 A JP H1180022A JP 10056476 A JP10056476 A JP 10056476A JP 5647698 A JP5647698 A JP 5647698A JP H1180022 A JPH1180022 A JP H1180022A
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Abstract
(57)【要約】
【課題】 バンコマイシンの化学的分解を抑制し、安定
な凍結乾燥製剤を提供すること。 【解決手段】 バンコマイシンまたはその薬学的に許容
される塩とアミノ酸を含有することを特徴とするバンコ
マイシン凍結乾燥製剤。アミノ酸はアルギニン、アラニ
ン、アスパラギン酸、ヒスチジン、グリシンから選ばれ
る１種または２種以上の混合物が好ましい。また配合量
はバンコマイシンまたはその薬学的に許容される塩１０
０重量部に対して、アミノ酸が８〜１００重量部である
ことが好ましい。
な凍結乾燥製剤を提供すること。 【解決手段】 バンコマイシンまたはその薬学的に許容
される塩とアミノ酸を含有することを特徴とするバンコ
マイシン凍結乾燥製剤。アミノ酸はアルギニン、アラニ
ン、アスパラギン酸、ヒスチジン、グリシンから選ばれ
る１種または２種以上の混合物が好ましい。また配合量
はバンコマイシンまたはその薬学的に許容される塩１０
０重量部に対して、アミノ酸が８〜１００重量部である
ことが好ましい。
Description
【０００１】
【発明が属する技術分野】本発明は、バンコマイシンの
凍結乾燥製剤に関し、詳しくは安定化されたバンコマイ
シンの凍結乾燥製剤に関する。
凍結乾燥製剤に関し、詳しくは安定化されたバンコマイ
シンの凍結乾燥製剤に関する。
【０００２】
【従来の技術】バンコマイシンはストレプトマイセス・
オリエンタリス（Streptomyces orientalis）由来のグ
リコペプチド系抗生物質であり、主としてグラム陰性菌
に有効である。バンコマイシンを注射剤として用いる場
合には、その鉱酸塩を粉末製剤または凍結乾燥製剤と
し、これを投与前に溶解して用いることが多い。しかし
ながら、バンコマイシンの鉱酸塩は長期保存すると化学
的分解が進行し、着色や抗菌性の低下が起こる。そのた
め、従来はバンコマイシンを封入するバイアル内を窒素
などの不活性ガスで置換したり、保存温度をなるべく低
くする方法などがとられていた。また、特開平３−１９
３７３５では糖、糖アルコール、水溶性多糖類などを配
合することで安定化を試みてはいるが、その効果は十分
なものではなかった。
オリエンタリス（Streptomyces orientalis）由来のグ
リコペプチド系抗生物質であり、主としてグラム陰性菌
に有効である。バンコマイシンを注射剤として用いる場
合には、その鉱酸塩を粉末製剤または凍結乾燥製剤と
し、これを投与前に溶解して用いることが多い。しかし
ながら、バンコマイシンの鉱酸塩は長期保存すると化学
的分解が進行し、着色や抗菌性の低下が起こる。そのた
め、従来はバンコマイシンを封入するバイアル内を窒素
などの不活性ガスで置換したり、保存温度をなるべく低
くする方法などがとられていた。また、特開平３−１９
３７３５では糖、糖アルコール、水溶性多糖類などを配
合することで安定化を試みてはいるが、その効果は十分
なものではなかった。
【０００３】
【発明が解決しようとする課題】以上のことから、バン
コマイシンの安定性の良い製剤の開発が待ち望まれてい
た。本発明の目的は、バンコマイシンの化学的分解を抑
制し、安定な凍結乾燥製剤を提供することにある。
コマイシンの安定性の良い製剤の開発が待ち望まれてい
た。本発明の目的は、バンコマイシンの化学的分解を抑
制し、安定な凍結乾燥製剤を提供することにある。
【０００４】
【課題を解決するための手段】本発明者らは、バンコマ
イシンの化学的分解を抑制する効果を有する化合物の探
索を行った。その結果、意外にもアミノ酸にバンコマイ
シンの安定化効果があることを見いだし、鋭意検討した
結果、本発明を完成するに至った。
イシンの化学的分解を抑制する効果を有する化合物の探
索を行った。その結果、意外にもアミノ酸にバンコマイ
シンの安定化効果があることを見いだし、鋭意検討した
結果、本発明を完成するに至った。
【０００５】すなわち本発明は、下記の構成よりなる。 (１) バンコマイシンまたはその薬学的に許容される塩
とアミノ酸を含有することを特徴とするバンコマイシン
凍結乾燥製剤。 (２) アミノ酸がアルギニン、アラニン、アスパラギン
酸、ヒスチジン、グリシンから選ばれる１種または２種
以上の混合物である(１)記載の製剤。 (３) バンコマイシンまたはその薬学的に許容される塩
１００重量部に対して、アミノ酸が８〜１００重量部で
あることを特徴とする(１)又は(２)記載の製剤。
とアミノ酸を含有することを特徴とするバンコマイシン
凍結乾燥製剤。 (２) アミノ酸がアルギニン、アラニン、アスパラギン
酸、ヒスチジン、グリシンから選ばれる１種または２種
以上の混合物である(１)記載の製剤。 (３) バンコマイシンまたはその薬学的に許容される塩
１００重量部に対して、アミノ酸が８〜１００重量部で
あることを特徴とする(１)又は(２)記載の製剤。
【０００６】
【発明の実施の形態】本発明に用いるバンコマイシン
は、例えば米国特許第３０６７０９９号記載の方法によ
り製造することができる。また市販の医薬品グレードの
原薬を用いることもできる。バンコマイシンの遊離塩基
は水に難溶であるため、そのままでは注射用原薬として
は好ましくなく、遊離塩基を水溶性塩に変換したのち注
射用原薬として供給される。したがって本発明に用いる
バンコマイシンの薬学的に許容される塩としては、塩酸
塩、硫酸塩などの水溶性塩があげられるが、とりわけ塩
酸塩が好ましい。
は、例えば米国特許第３０６７０９９号記載の方法によ
り製造することができる。また市販の医薬品グレードの
原薬を用いることもできる。バンコマイシンの遊離塩基
は水に難溶であるため、そのままでは注射用原薬として
は好ましくなく、遊離塩基を水溶性塩に変換したのち注
射用原薬として供給される。したがって本発明に用いる
バンコマイシンの薬学的に許容される塩としては、塩酸
塩、硫酸塩などの水溶性塩があげられるが、とりわけ塩
酸塩が好ましい。
【０００７】本発明において使用されるアミノ酸はアル
ギニン、アラニン、アスパラギン酸、ヒスチジン、グリ
シンがあげられ、特にアルギニンが好ましい。また、こ
れらのアミノ酸は単独でも組み合わせて用いてもよい。
アミノ酸の配合量は、バンコマイシン１００重量部に対
し、通常８重量部以上、好ましくは１６重量部以上、よ
り好ましくは３２重量部以上である。アミノ酸の配合量
が８重量部未満であると、十分な安定化効果が得られな
い。また、アミノ酸の配合量の増加に従って安定化効果
も増大するが、１００重量部までの配合で十分な安定性
が得られ、それ以上配合しても安定化効果の増大は認め
られない。
ギニン、アラニン、アスパラギン酸、ヒスチジン、グリ
シンがあげられ、特にアルギニンが好ましい。また、こ
れらのアミノ酸は単独でも組み合わせて用いてもよい。
アミノ酸の配合量は、バンコマイシン１００重量部に対
し、通常８重量部以上、好ましくは１６重量部以上、よ
り好ましくは３２重量部以上である。アミノ酸の配合量
が８重量部未満であると、十分な安定化効果が得られな
い。また、アミノ酸の配合量の増加に従って安定化効果
も増大するが、１００重量部までの配合で十分な安定性
が得られ、それ以上配合しても安定化効果の増大は認め
られない。
【０００８】また、凍結乾燥製剤の溶解度を上げるた
め、あるいは注射剤としてのｐＨや浸透圧を調整するた
めに各種添加物を添加することもできる。これらの添加
物は製剤の添加物として通常使用されている物質・添加
量であれば特に制限はなく、例えば次のような添加物を
必要に応じて添加してもよい。
め、あるいは注射剤としてのｐＨや浸透圧を調整するた
めに各種添加物を添加することもできる。これらの添加
物は製剤の添加物として通常使用されている物質・添加
量であれば特に制限はなく、例えば次のような添加物を
必要に応じて添加してもよい。
【０００９】凍結乾燥製剤の溶解度を上げるため、もし
くは溶解速度を上げるため、溶解補助剤としてポリエチ
レングリコール、グリセリンなど、界面活性剤としてポ
リソルベート、セスキオレイン酸ソルビタン、ポリオキ
シエチレンポリオキシプロピレングリコール、ポリオキ
シエチレン硬化ヒマシ油など、ｐＨ調整剤として塩酸、
リン酸、クエン酸、リンゴ酸、酒石酸、コハク酸または
それらの塩類、浸透圧調整剤としてブドウ糖、マンニト
ール、キシリトール、ソルビトール、ショ糖などであ
る。
くは溶解速度を上げるため、溶解補助剤としてポリエチ
レングリコール、グリセリンなど、界面活性剤としてポ
リソルベート、セスキオレイン酸ソルビタン、ポリオキ
シエチレンポリオキシプロピレングリコール、ポリオキ
シエチレン硬化ヒマシ油など、ｐＨ調整剤として塩酸、
リン酸、クエン酸、リンゴ酸、酒石酸、コハク酸または
それらの塩類、浸透圧調整剤としてブドウ糖、マンニト
ール、キシリトール、ソルビトール、ショ糖などであ
る。
【００１０】本発明の凍結乾燥製剤の調製法としては、
バンコマイシンまたはその薬学的に許容される塩、アミ
ノ酸、および必要に応じてｐＨ調整剤などの各種添加物
を水性媒体に溶解し、メンブランフィルターなどを用い
無菌ろ過を行う。次に、無菌の溶液をバイアル、トレー
などに分注し通常の凍結乾燥法で調製する。
バンコマイシンまたはその薬学的に許容される塩、アミ
ノ酸、および必要に応じてｐＨ調整剤などの各種添加物
を水性媒体に溶解し、メンブランフィルターなどを用い
無菌ろ過を行う。次に、無菌の溶液をバイアル、トレー
などに分注し通常の凍結乾燥法で調製する。
【００１１】また、この凍結乾燥製剤を用時の調製が簡
易な、いわゆる点滴用キット製剤として製することも可
能である。すなわち、凍結乾燥組成物入りバイアルを溶
解液と組み合わせ使用時に溶解するタイプ(例えば特開
平６−２５４１３６など)のキット製剤や、凍結乾燥組
成物を連通可能な仕切を有する複室容器の第１室に封入
し、溶解液を第２室に封入し、用時に連通させてこの凍
結乾燥組成物を溶解して用いるタイプ(例えば特開平４
−３６４８５１など)のキット製剤などがあげられる。
易な、いわゆる点滴用キット製剤として製することも可
能である。すなわち、凍結乾燥組成物入りバイアルを溶
解液と組み合わせ使用時に溶解するタイプ(例えば特開
平６−２５４１３６など)のキット製剤や、凍結乾燥組
成物を連通可能な仕切を有する複室容器の第１室に封入
し、溶解液を第２室に封入し、用時に連通させてこの凍
結乾燥組成物を溶解して用いるタイプ(例えば特開平４
−３６４８５１など)のキット製剤などがあげられる。
【００１２】
【実施例】以下に実施例を示し本発明を詳しく説明する
が、本発明はこれらに限定されるものではない。
が、本発明はこれらに限定されるものではない。
【００１３】実施例１ 注射用蒸留水５ｍｌあたり、塩酸バンコマイシン５００
ｍｇ、安定化剤としてＬ−アルギニン５００ｍｇを溶解
し、塩酸を加えてｐＨを４に調整した液を５０ｍｌ調製
した。この溶液をメンブランフィルター（０．２２μ
ｍ）で無菌ろ過し、溶液５ｍｌづつを内容積約１５ｍｌ
のバイアルに充填した。これを、通常の凍結乾燥法に従
い、−４０℃まで冷却し凍結させ２時間保持した後、１
００ｍＴｏｒｒ以下の真空下、−２５℃１５時間、−１
０℃１２時間、さらに１０℃で８時間乾燥し、窒素ガス
で真空を解除し、封管し凍結乾燥製剤とした。
ｍｇ、安定化剤としてＬ−アルギニン５００ｍｇを溶解
し、塩酸を加えてｐＨを４に調整した液を５０ｍｌ調製
した。この溶液をメンブランフィルター（０．２２μ
ｍ）で無菌ろ過し、溶液５ｍｌづつを内容積約１５ｍｌ
のバイアルに充填した。これを、通常の凍結乾燥法に従
い、−４０℃まで冷却し凍結させ２時間保持した後、１
００ｍＴｏｒｒ以下の真空下、−２５℃１５時間、−１
０℃１２時間、さらに１０℃で８時間乾燥し、窒素ガス
で真空を解除し、封管し凍結乾燥製剤とした。
【００１４】実施例２ 注射用蒸留水５ｍｌあたり、塩酸バンコマイシン５００
ｍｇ、安定化剤としてＬ−アルギニン１８０ｍｇを溶解
し、塩酸を加えてｐＨを４に調整した液を５０ｍｌ調製
した。この溶液をメンブランフィルター（０．２２μ
ｍ）で無菌ろ過し、溶液５ｍｌづつを内容積約１５ｍｌ
のバイアルに充填した。これを、実施例１と同様の操作
で凍結乾燥製剤を得た。
ｍｇ、安定化剤としてＬ−アルギニン１８０ｍｇを溶解
し、塩酸を加えてｐＨを４に調整した液を５０ｍｌ調製
した。この溶液をメンブランフィルター（０．２２μ
ｍ）で無菌ろ過し、溶液５ｍｌづつを内容積約１５ｍｌ
のバイアルに充填した。これを、実施例１と同様の操作
で凍結乾燥製剤を得た。
【００１５】実施例３ 注射用蒸留水５ｍｌあたり、塩酸バンコマイシン５００
ｍｇ、安定化剤としてＬ−アルギニン９０ｍｇを溶解
し、塩酸を加えてｐＨを４に調整した液を５０ｍｌ調製
した。この溶液をメンブランフィルター（０．２２μ
ｍ）で無菌ろ過し、溶液５ｍｌづつを内容積約１５ｍｌ
のバイアルに充填した。これを、実施例１と同様の操作
で凍結乾燥製剤を得た。
ｍｇ、安定化剤としてＬ−アルギニン９０ｍｇを溶解
し、塩酸を加えてｐＨを４に調整した液を５０ｍｌ調製
した。この溶液をメンブランフィルター（０．２２μ
ｍ）で無菌ろ過し、溶液５ｍｌづつを内容積約１５ｍｌ
のバイアルに充填した。これを、実施例１と同様の操作
で凍結乾燥製剤を得た。
【００１６】実施例４ 注射用蒸留水５ｍｌあたり、塩酸バンコマイシン５００
ｍｇ、安定化剤としてＬ−アルギニン９０ｍｇ、ポリエ
チレングリコール＃４００を４０ｍｇを溶解し、塩酸を
加えてｐＨを４に調整した液を５０ｍｌ調製した。この
溶液をメンブランフィルター（０．２２μｍ）で無菌ろ
過し、溶液５ｍｌづつを内容積約１５ｍｌのバイアルに
充填した。これを、実施例１と同様の操作で凍結乾燥製
剤を得た。
ｍｇ、安定化剤としてＬ−アルギニン９０ｍｇ、ポリエ
チレングリコール＃４００を４０ｍｇを溶解し、塩酸を
加えてｐＨを４に調整した液を５０ｍｌ調製した。この
溶液をメンブランフィルター（０．２２μｍ）で無菌ろ
過し、溶液５ｍｌづつを内容積約１５ｍｌのバイアルに
充填した。これを、実施例１と同様の操作で凍結乾燥製
剤を得た。
【００１７】実施例５ 注射用蒸留水５ｍｌあたり、塩酸バンコマイシン５００
ｍｇ、安定化剤としてＬ−アルギニン１８０ｍｇ、グリ
セリン３０ｍｇを溶解し，塩酸を加えてｐＨを４に調整
した液を５０ｍｌ調製した。この溶液をメンブランフィ
ルター（０．２２μｍ）で無菌ろ過し、溶液５ｍｌづつ
を内容積約１５ｍｌのバイアルに充填した。これを、実
施例１と同様の操作で凍結乾燥製剤を得た。
ｍｇ、安定化剤としてＬ−アルギニン１８０ｍｇ、グリ
セリン３０ｍｇを溶解し，塩酸を加えてｐＨを４に調整
した液を５０ｍｌ調製した。この溶液をメンブランフィ
ルター（０．２２μｍ）で無菌ろ過し、溶液５ｍｌづつ
を内容積約１５ｍｌのバイアルに充填した。これを、実
施例１と同様の操作で凍結乾燥製剤を得た。
【００１８】実施例６ 注射用蒸留水５ｍｌあたり、塩酸バンコマイシン５００
ｍｇ、安定化剤としてＬ−アルギニン１８０ｍｇ、マン
ニトール１００ｍｇを溶解し、塩酸を加えてｐＨを４に
調整した液を５０ｍｌ調製した。この溶液をメンブラン
フィルター（０．２２μｍ）で無菌ろ過し、溶液５ｍｌ
づつを内容積約１５ｍｌのバイアルに充填した。これ
を、実施例１と同様の操作で凍結乾燥製剤を得た。
ｍｇ、安定化剤としてＬ−アルギニン１８０ｍｇ、マン
ニトール１００ｍｇを溶解し、塩酸を加えてｐＨを４に
調整した液を５０ｍｌ調製した。この溶液をメンブラン
フィルター（０．２２μｍ）で無菌ろ過し、溶液５ｍｌ
づつを内容積約１５ｍｌのバイアルに充填した。これ
を、実施例１と同様の操作で凍結乾燥製剤を得た。
【００１９】実施例７ 注射用蒸留水５ｍｌあたり、塩酸バンコマイシン５００
ｍｇ、安定化剤としてＬ−アラニン１６０ｍｇ加えた溶
液を５０ｍｌ調製した。この溶液をメンブランフィルタ
ー（０．２２μｍ）で無菌ろ過し、溶液５ｍｌづつを内
容積約１５ｍｌのバイアルに充填した。これを、実施例
１と同様の操作で凍結乾燥製剤を得た。
ｍｇ、安定化剤としてＬ−アラニン１６０ｍｇ加えた溶
液を５０ｍｌ調製した。この溶液をメンブランフィルタ
ー（０．２２μｍ）で無菌ろ過し、溶液５ｍｌづつを内
容積約１５ｍｌのバイアルに充填した。これを、実施例
１と同様の操作で凍結乾燥製剤を得た。
【００２０】実施例８ 注射用蒸留水５ｍｌあたり、塩酸バンコマイシン５００
ｍｇ、安定化剤としてＬ−アラニン８０ｍｇ加えた溶液
を５０ｍｌ調製した。この溶液をメンブランフィルター
（０．２２μｍ）で無菌ろ過し、溶液５ｍｌづつを内容
積約１５ｍｌのバイアルに充填した。これを、実施例１
と同様の操作で凍結乾燥製剤を得た。
ｍｇ、安定化剤としてＬ−アラニン８０ｍｇ加えた溶液
を５０ｍｌ調製した。この溶液をメンブランフィルター
（０．２２μｍ）で無菌ろ過し、溶液５ｍｌづつを内容
積約１５ｍｌのバイアルに充填した。これを、実施例１
と同様の操作で凍結乾燥製剤を得た。
【００２１】実施例９ 注射用蒸留水５ｍｌあたり、塩酸バンコマイシン５００
ｍｇ、安定化剤としてＬ−アラニン４０ｍｇ、溶解補助
剤としてポリエチレングリコール＃４００を４０ｍｇ加
えた溶液を５０ｍｌ調製した。この溶液をメンブランフ
ィルター（０．２２μｍ）で無菌ろ過し、溶液５ｍｌづ
つを内容積約１５ｍｌのバイアルに充填した。これを、
実施例１と同様の操作で凍結乾燥製剤を得た。
ｍｇ、安定化剤としてＬ−アラニン４０ｍｇ、溶解補助
剤としてポリエチレングリコール＃４００を４０ｍｇ加
えた溶液を５０ｍｌ調製した。この溶液をメンブランフ
ィルター（０．２２μｍ）で無菌ろ過し、溶液５ｍｌづ
つを内容積約１５ｍｌのバイアルに充填した。これを、
実施例１と同様の操作で凍結乾燥製剤を得た。
【００２２】実施例１０ 注射用蒸留水５ｍｌあたり、塩酸バンコマイシン５００
ｍｇ、安定化剤としてＬ−アルギニン１８０ｍｇ、Ｌ−
アラニン４０ｍｇ加えた溶液を５０ｍｌ調製した。この
溶液をメンブランフィルター（０．２２μｍ）で無菌ろ
過し、溶液５ｍｌづつを内容積約１５ｍｌのバイアルに
充填した。これを、実施例１と同様の操作で凍結乾燥製
剤を得た。
ｍｇ、安定化剤としてＬ−アルギニン１８０ｍｇ、Ｌ−
アラニン４０ｍｇ加えた溶液を５０ｍｌ調製した。この
溶液をメンブランフィルター（０．２２μｍ）で無菌ろ
過し、溶液５ｍｌづつを内容積約１５ｍｌのバイアルに
充填した。これを、実施例１と同様の操作で凍結乾燥製
剤を得た。
【００２３】実施例１１ 注射用蒸留水５ｍｌあたり、塩酸バンコマイシン５００
ｍｇ、安定化剤としてＬ−ヒスチジン３００ｍｇ加えた
溶液を５０ｍｌ調製した。この溶液をメンブランフィル
ター（０．２２μｍ）で無菌ろ過し、溶液５ｍｌづつを
内容積約１５ｍｌのバイアルに充填した。これを、実施
例１と同様の操作で凍結乾燥製剤を得た。
ｍｇ、安定化剤としてＬ−ヒスチジン３００ｍｇ加えた
溶液を５０ｍｌ調製した。この溶液をメンブランフィル
ター（０．２２μｍ）で無菌ろ過し、溶液５ｍｌづつを
内容積約１５ｍｌのバイアルに充填した。これを、実施
例１と同様の操作で凍結乾燥製剤を得た。
【００２４】実施例１２ 注射用蒸留水５ｍｌあたり、塩酸バンコマイシン５００
ｍｇ、安定化剤としてグリシン２５０ｍｇ加えた溶液を
５０ｍｌ調製した。この溶液をメンブランフィルター
（０．２２μｍ）で無菌ろ過し、溶液５ｍｌづつを内容
積約１５ｍｌのバイアルに充填した。これを、実施例１
と同様の操作で凍結乾燥製剤を得た。
ｍｇ、安定化剤としてグリシン２５０ｍｇ加えた溶液を
５０ｍｌ調製した。この溶液をメンブランフィルター
（０．２２μｍ）で無菌ろ過し、溶液５ｍｌづつを内容
積約１５ｍｌのバイアルに充填した。これを、実施例１
と同様の操作で凍結乾燥製剤を得た。
【００２５】対照例１ 注射用蒸留水５ｍｌあたり、塩酸バンコマイシン５００
ｍｇを溶かした溶液を５０ｍｌ調製した。この溶液をメ
ンブランフィルター（０．２２μｍ）で無菌ろ過し、溶
液５ｍｌづつを内容積約１５ｍｌのバイアルに充填し
た。これを、実施例１と同様の操作で凍結乾燥製剤を得
た。
ｍｇを溶かした溶液を５０ｍｌ調製した。この溶液をメ
ンブランフィルター（０．２２μｍ）で無菌ろ過し、溶
液５ｍｌづつを内容積約１５ｍｌのバイアルに充填し
た。これを、実施例１と同様の操作で凍結乾燥製剤を得
た。
【００２６】対照例２ 注射用蒸留水５ｍｌあたり、塩酸バンコマイシン５００
ｍｇ、安定化剤としてＬ−マンニトール１００ｍｇ加え
た溶液を５０ｍｌ調製した。この溶液をメンブランフィ
ルター（０．２２μｍ）で無菌ろ過し、溶液５ｍｌづつ
を内容積約１５ｍｌのバイアルに充填した。これを、実
施例１と同様の操作で凍結乾燥製剤を得た。
ｍｇ、安定化剤としてＬ−マンニトール１００ｍｇ加え
た溶液を５０ｍｌ調製した。この溶液をメンブランフィ
ルター（０．２２μｍ）で無菌ろ過し、溶液５ｍｌづつ
を内容積約１５ｍｌのバイアルに充填した。これを、実
施例１と同様の操作で凍結乾燥製剤を得た。
【００２７】試験例 実施例１〜１２で得られた本発明の凍結乾燥製剤、およ
び対照例１、２をそれぞれ６０℃の加速条件下に１０、
２０、３０日間保存した。下記の条件による高速液体ク
ロマトグラフィー(ＨＰＬＣ)法により、バンコマイシン
の純度を表すバンコマイシンＢピーク面積比を求め、バ
ンコマイシンＢ含量（％）とした。
び対照例１、２をそれぞれ６０℃の加速条件下に１０、
２０、３０日間保存した。下記の条件による高速液体ク
ロマトグラフィー(ＨＰＬＣ)法により、バンコマイシン
の純度を表すバンコマイシンＢピーク面積比を求め、バ
ンコマイシンＢ含量（％）とした。
【００２８】 高圧ポンプシステム：島津製作所製 ＬＣ−１０ＡＴ型 検出器 ：島津製作所製 ＳＰＤ−１０Ａ型 検出波長 ：２８０ｎｍ データ処理装置 ：島津製作所製 Ｃ−Ｒ７Ａ型 使用カラム ：ＧＬサイエンス Inertsil ODS-3 5μｍ 4.6×250mm 移動相組成 ： Ａ液；トリエチルアミン緩衝液／アセトニトリル／テトラヒドロフラン混 液（９３：６：１） Ｂ液；トリエチルアミン緩衝液／アセトニトリル／テトラヒドロフラン混 液（７０：２９：１） トリエチルアミン緩衝液；トリエチルアミン４ｍｌに水2000ｍｌを加え て混和し、リン酸を用いてｐＨを３．２に調整する。 Ａ液及びＢ液の送液は、グラジェント法で次の表１のプ
ログラムに従って行う。
ログラムに従って行う。
【００２９】
【表１】
【００３０】 流量 ：約２ｍｌ／分 保持時間 ：約９分 試験液の媒体組成 ：移動相Ａ液 トリエチルアミン
緩衝液／アセトニトリル／テトラヒドロフラン混液（９
３：６：１）
緩衝液／アセトニトリル／テトラヒドロフラン混液（９
３：６：１）
【００３１】次にバンコマイシンＢの残存率を次式によ
り求めた。結果を表２に示す。
り求めた。結果を表２に示す。
【数１】
【００３２】
【表２】
【００３３】対照例、すなわち安定剤を含有しない製
剤、および従来のマンニトールを添加した製剤と比較し
て、本発明のアミノ酸を配合した製剤は著しく残存率が
高いことが確認できた。
剤、および従来のマンニトールを添加した製剤と比較し
て、本発明のアミノ酸を配合した製剤は著しく残存率が
高いことが確認できた。
【００３４】
【発明の効果】本発明によれば、複雑な配合や調製方法
の必要なく、従来為し得なかった程度にバンコマイシン
の化学的分解を抑制し、安定な凍結乾燥製剤を提供する
ことができる。
の必要なく、従来為し得なかった程度にバンコマイシン
の化学的分解を抑制し、安定な凍結乾燥製剤を提供する
ことができる。
Claims (3)
- 【請求項１】 バンコマイシンまたはその薬学的に許容
される塩とアミノ酸を含有することを特徴とするバンコ
マイシン凍結乾燥製剤。 - 【請求項２】 アミノ酸がアルギニン、アラニン、アス
パラギン酸、ヒスチジン、グリシンから選ばれる１種ま
たは２種以上の混合物である請求項１記載の製剤。 - 【請求項３】 バンコマイシンまたはその薬学的に許容
される塩１００重量部に対して、アミノ酸が８〜１００
重量部であることを特徴とする請求項１又は２記載の製
剤。
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|---|---|---|---|
| JP18422997 | 1997-07-10 | ||
| JP9-184229 | 1997-07-10 | ||
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