JPH11511482A

JPH11511482A - Triterpene derivatives having immunosuppressive activity

Info

Publication number: JPH11511482A
Application number: JP9517550A
Authority: JP
Inventors: ベーカー，ロバート・ケイ; バオ，ジヤンミン; ケイザー，フランク; パーソンズ，ウイリアム・エイチ; ラプレヒト，キヤスリーン・エム
Original assignee: メルクエンドカンパニーインコーポレーテッド
Priority date: 1995-10-31
Filing date: 1996-10-28
Publication date: 1999-10-05
Also published as: EP0891347A4; AU7666396A; CA2236171A1; WO1997016438A1; EP0891347A1; AU700036B2

Abstract

(57)【要約】式（Ｉ）の化合物は免疫抑制薬として有用である。 (57) [Summary] Formula (I) Are useful as immunosuppressants.

Description

【発明の詳細な説明】発明の名称免疫抑制活性を有するトリテルペン誘導体発明の背景全身性紅斑性狼瘡、慢性関節リウマチ、Ｉ型及びII型糖尿病、炎症性腸疾患、胆汁性肝硬変、ぶどう膜炎、多発性硬化症、並びにクローン病、潰瘍性大腸炎、水疱性類天疱瘡、サルコイドーシス、乾癬、魚鱗癬、グレイヴズ眼病、喘息といった他の障害を含めたきわめて様々な「自己免疫性」及び慢性炎症性疾患には免疫調節異常が存在することが判明している。上記のような状態は、その基本原因はそれそれに全く異なり得るが、様々な自己抗体及び自己反応性リンパ球が出現するという特徴を共有している。このような自己反応性は、正常な免疫系が働くことを可能にするホメオスタシス制御の喪失に一部起因し得る。同様に、骨髄または臓器移植後、宿主のリンパ球は外来組織抗原を認識して抗体産生を開始し、その結果移植片への拒絶反応が起こる。自己免疫または拒絶反応過程の最終結果の一つに、炎症細胞及び該細胞が放出する媒介因子によって惹起される組織破壊が有る。ＮＳＡＩＤなどの抗炎症薬は、主に上記媒介因子の作用または分泌を抑制することによって機能し、当該疾患の免疫学的な基本部分を改変するわけではない。他方、シクロホスファミドなどの細胞毒物質は、正常な免疫応答と自己免疫応答との両方を遮断するような非特異的作用を有する。実のところ、このような非特異的免疫抑制薬で治療される患者には、その自己免疫疾患による死亡の恐れと同程度の感染による死亡の恐れが有る。１９８３年に米国ＦＤＡによって認可されたシクロスポリンＡ（ＣｓＡ）は現在、移植臓器への拒絶反応の予防に用いられる薬物として最も優れている。１９９３年にはＦＫ−５０６（Ｐｒｏｇｒａｆ）が、肝臓移植における拒絶反応の予防用として米国ＦＤＡにより認可された。ＣｓＡ及びＦＫ−５０６は、身体の免疫系が大量に備蓄した天然の保護物質を動員して移植片の外来タンパク質を拒絶するのを抑制することにより作用する。ＣｓＡは１９９４年、重篤な乾癬の治療用として米国ＦＤＡにより認可され、またアトピー性皮膚炎の治療用としてヨーロッパ各国の調整機関により認可されている。ＣｓＡ及びＦＫ −５０６は移植片への拒絶反応の克服に有効ではあるが、腎毒性、神経毒性、及び胃腸の不快感を含めた幾つかの望ましくない副作用を有することが知られている。当分野では、より僅かな副作用しか示さない、より新しく、より安全な薬物が常に求められている。最近、Ｓｐａｃｈｅａｃｏｒｒｅａ由来の４種の活性成分が同定されたが、これらはＴ細胞のチミジン摂取を抑制し、ヒトを含めた動物において免疫抑制薬として有用である。式１（ａ）: ｂは単結合、ＲはＯＡｃである。式１（ｂ）: ｂは二重結合、ＲはＯＡｃである。式１（ｃ）: ｂは単結合、ＲはＯＨである。式１（ｄ）: ｂは二重結合、ＲはＯＨである。上記４種の化合物は、ヒトを含めた動物において免疫抑制薬として有用である。本発明は、上記のような相対的立体化学特性を具えた式１（ａ）〜１（ｄ）の化合物から新たに開発した免疫抑制性化合物を提供する。発明の概要一般構造式Ｉを有する一群のトリテルペン誘導体は免疫抑制薬として有用である。本発明の化合物は免疫抑制薬として、自己免疫疾患の治療、並びに移植された外来臓器への拒絶反応及び／または関連する苦痛、疾患及び病気の予防に有用である。本発明の範囲内には、式Ｉの化合物及び医薬用キャリヤを含有する医薬組成物、並びに式Ｉの化合物、第二の免疫抑制薬化合物及び医薬用キャリヤを含有する医薬組成物も含まれる。発明の詳細な説明Ａ．発明の範囲本発明は、実施例において特定したものを非限定的に含めて式Ｉの化合物を提供し、この化合物は哺乳動物被検者において、臓器または組織移植に対する抵抗、骨髄移植がもたらす、対宿主性移植片反応に起因する疾患；慢性関節リウマチ、全身性紅斑性狼瘡、橋本甲状腺炎、多発性硬化症、重症筋無力症、Ｉ型糖尿病性ぶどう膜炎、若年発症性または初期（ｒｅｃｅｎｔ−ｏｎｓｅｔ）糖尿病、後ぶどう膜炎、アレルギー性脳脊髄炎、糸球体腎炎、病原微生物によって誘発される感染性疾患、炎症性及び過増殖性皮膚疾患、乾癬、アトピー性皮膚炎、接触皮膚炎、湿疹性皮膚炎、脂漏性皮膚炎、扁平苔癬、天疱瘡、水疱性類天疱瘡、表皮水疱症、蕁麻疹、血管浮腫、脈管炎、紅斑、皮膚好酸球増加症、紅斑性狼瘡、アクネ、円形脱毛症、角結膜炎、春季カタル、ベーチェット病関連ぶどう膜炎、角膜炎、ヘルペス性角膜炎、円錐角膜、角膜上皮変性症、角膜白斑、眼天疱瘡、モーレン潰瘍、強膜炎、グレイヴズ眼病（Ｇｒａｖｅｓ’ ｏｐｈｔｈａｌｍｏｐａｔｈｙ）、フォーグト−小柳−原田症候群、サルコイドーシス等；花粉アレルギー、可逆性閉塞性気道疾患、気管支喘息、アレルギー性喘息、内因性喘息、外因性喘息及び塵埃喘息、慢性もしくは難治性喘息、後発喘息及び気道過剰反応（ｈｙｐｅｒ−ｒｅｓｐｏｎｓｉｖｅｎｅｓｓ）、気管支炎、胃潰瘍、血管損傷（虚血性疾患及び血栓症により誘発されるもの）、虚血性腸疾患、炎症性腸疾患、壊死性全腸炎、腸病変で熱傷及びロイコトリエンＢ₄媒介疾患に関連するもの、腹腔疾患、直腸炎、好酸性胃腸炎、肥満細胞症、クローン病、潰瘍性大腸炎、片頭痛、鼻炎、湿疹、間質性腎炎、グッドパスチャー症候群、溶血性−尿毒性症候群、糖尿病腎障害、多発性筋炎、ギラン −バレー症候群、メニエール病、播種性神経炎（ｐｏｌｙｎｅｕｒｉｔｉｓ）、多発性神経炎、単神経炎、神経根症、甲状腺機能亢進症、バセドウ病、赤血球系無形成症、無形成貧血、再生不良性貧血、出血性紫斑病、自己免疫性溶血性貧血、顆粒球減少症、悪性貧血、巨赤芽球性貧血、赤血球生成欠如、骨粗鬆症、サルコイドーシス、肺線維症、特発間質性肺炎、皮膚筋炎、尋常性白斑（ｌｅｕｋｏｄｅｒｍａｖｕｌｇａｒｉｓ）、尋常性魚鱗癬、光アレルギー性過敏症（ｓｅｎｓｉｔｉｖｉｔｙ）、皮膚Ｔ細胞性リンパ腫、動脈硬化症、アテローム性動脈硬化症、大動脈炎症候群、多発性結節性動脈炎、心筋症、強皮症、ウェジナー肉芽腫症、シェーグレン症候群、脂肪症、好酸性筋膜炎、歯肉、歯周組織、歯槽骨及びセメント質の病変、糸球体腎炎、男性型脱毛症または老人性脱毛症（脱毛の予防もしくは毛芽形成（ｈａｉｒｇｅｒｍｉｎａｔｉｏｎ）の実現及び／または毛髪の発生及び成長の促進により治療）；筋ジストロフィー；膿皮症及びセザリー症候群、アジソン病、保存時、移植時、または虚血性疾患、例えば血栓症及び心筋梗塞罹患時に生起する臓器の虚血−再循環（ｒｅｐｅｒｆｕｓｉｏｎ）損傷、内毒素ショック、偽膜性大腸炎、薬物または放射線によって誘発される大腸炎、虚血性急性腎不全、慢性腎不全、肺−酸素または薬物、例えばパラコート及びブレオマイシンによって誘発される中毒症、肺癌、肺気腫、白内障、鉄沈着症、色素性網膜炎、老人性黄斑変性、硝子体瘢痕化（ｖｉｔｒｅａｌｓｃａｒｒｉｎｇ）、角膜のアルカリ損傷（ｂｕｍ）；皮膚炎性多形紅斑、線状ＩｇＡｂａｌｌｏｕｓ皮膚炎及びセメント質皮膚炎、歯肉炎、歯周炎、敗血症、膵炎、環境汚染によって誘発される疾患、老化、発癌現象（ｃａｒｃｉｎｏｇｅｎｉｓ）、癌の転移並びに高山病；ヒスタミンまたはロイコトリエンＣ₄放出によって誘発される疾患；ベーチェット病、自己免疫性肝炎、原発胆汁性肝硬変、硬化性胆管炎、部分的肝切除、急性肝壊死、毒素、ウイルス性肝炎、ショックまたは無酸素症によって誘発される壊死、Ｂ型肝炎、非Ａ非Ｂ型肝炎、肝硬変、アルコール肝硬変、肝不全、劇症肝不全、後発肝不全、「慢性下急性（ａｃｕｔｅ−ｏｎ−ｃｈｒｏｎｉｃ）」肝不全の治療及び予防、化学療法の効果促進、サイトメガロウイルス感染、ＨＣＭＶ感染及び炎症の予防または治療、並びに免疫低下（ｉｍｍｕｎｏｄｅｐｒｅｓｓｉｏｎ）、またはＡＩＤＳ、癌、老年痴呆、外傷、慢性細菌感染及び或る種の中枢神経系障害を含めた、免疫低下を伴う障害の治療に有用である。本発明は特に、一般構造式Ｉ〔式中ＸはＯ、Ｓ、ＮＨ、またはＨ及びＲ¹であり、ａは単結合であるか、またはＲ⁴が存在しない場合二重結合であり、ｂ及びｃは独立に単結合または二重結合であり、ｎは１〜４であり、ｍは１〜４であり、ｒは０または１であり、ｓは０または１であり、Ｒ¹及びＲ²は独立にａ）Ｈ、またはｂ）置換されていないかもしくはＢｒ、Ｃｌ、Ｆ、Ｉ、Ｃ₁〜Ｃ₆アルコキシ、ビニル、シアノ、オキソ、ニトロ、ヒドロキシ、ＣＨＯ、ＣＯ₂ Ｈ、ＣＯＣ₁〜Ｃ₆アルキル、ＣＯ₂Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル、ＣＯＮＲ¹Ｒ²、ＮＲ¹Ｒ² 、ＮＲ¹ＣＯＣ₁〜Ｃ₆アルキル、アリール及びヘテロアリールの中から選択された１個、２個または３個の置換基で置換されたＣ₁〜Ｃ₆アルキルであり、前記アリールは、置換されていないかまたはＢｒ、Ｃｌ、Ｆ、Ｉ、Ｃ₁ 〜Ｃ₆アルコキシ、フェニル、フェノキシ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、ＣＨＯ、ＣＯ₂Ｈ、ＣＯＣ₁〜Ｃ₆アルキル、ＣＯ₂Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル、ＣＯＮＲ¹Ｒ²、ＮＲ¹Ｒ²及びＮＲ¹ＣＯＣ₁〜Ｃ₆アルキルの中から選択された１個、２個または３個の置換基で置換されており、その際いずれか２個の隣接する置換基が一緒になって、１個または２個の酸素原子を有し、その他の原子は炭素である５員、６員または７員縮合環を構成し得るフェニルまたはナフチルと定義され、前記ヘテロアリールは、Ｏ、Ｓ及びＮの中から選択された１個または２個のヘテロ原子で置換され、場合によってはＢｒ、Ｃｌ、Ｆ、Ｉ、Ｃ₁〜Ｃ₆アルコキシ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、ＣＨＯ、ＣＯ₂Ｈ、ＣＯＣ₁〜Ｃ₆アルキル、ＣＯ₂Ｃ₁〜Ｃ₆ アルキル、ＣＯＮＲ¹Ｒ²、ＮＲ¹Ｒ²及びＮＲ¹ＣＯＣ₁〜Ｃ₆アルキルの中から選択された１個、２個または３個の置換基でも置換されており、その際いずれか２個の隣接する置換基が一緒になって、１個または２個の酸素原子を有し、その他の原子は炭素である５員、６員または７員縮合環を構成し得、またはいずれか２個の隣接する置換基が一緒になってベンゾ縮合環を構成し得る５員または６員環と定義され、Ｒ³はａ）先に定義したとおりの−Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル、ｂ）置換されていないかまたはＢｒ、Ｃｌ、Ｆ、Ｉ、Ｃ₁〜Ｃ₆アルコキシ、シアノ、オキソ、ニトロ、ヒドロキシ、ＣＨＯ、ＣＯ₂Ｈ、ＣＯＣ₁〜Ｃ₆アルキル、ＣＯ₂Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル、ＣＯＮＲ¹Ｒ²、ＮＲ¹Ｒ²、ＮＲ¹ＣＯＣ₁〜Ｃ₆アルキル、先に定義したとおりのアリール、及び先に定義したとおりのヘテロアリールの中から選択された１個、２個または３個の置換基で置換された−Ｃ₁〜Ｃ₆アルケニル、ｃ）置換されていないかまたはＢｒ、Ｃｌ、Ｆ、Ｉ、Ｃ₁〜Ｃ₆アルコキシ、シアノ、オキソ、ニトロ、ヒドロキシ、ＣＨＯ、ＣＯ₂Ｈ、ＣＯＣ₁〜Ｃ₆アルキル、ＣＯ₂Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル、ＣＯＮＲ¹Ｒ² 、ＮＲ¹Ｒ²、ＮＲ¹ＣＯＣ₁〜Ｃ₆アルキル、先に定義したとおりのアリール、及び先に定義したとおりのヘテロアリールの中から選択された１個、２個または３個の置換基で置換された−Ｃ₁〜Ｃ₆アルキニル、ｄ）先に定義したとおりの−アリール、またはｅ）先に定義したとおりの−ヘテロアリールであり、Ｒ⁴はａ）存在せず、ａが二重結合であるか、またはｂ）−Ｈ、ｃ）−ＯＨ、ｄ）＝Ｏ、ｅ）−Ｏ［（Ｃ＝Ｏ）Ｏ_r］_sＣ₁〜Ｃ₁₀アルキル（式中アルキルは先に定義したＣ₁〜Ｃ₆アルキルと同様に定義される）、ｆ）−Ｏ［（Ｃ＝Ｏ）Ｏ_r］_sＣ₂〜Ｃ₁₀アルケニル（式中アルケニルは先に定義したＣ₁〜Ｃ₆アルケニルと同様に定義される）、ｇ）−Ｏ［（Ｃ＝Ｏ）Ｏ_r］_sＣ₂〜Ｃ₆アルキニル（式中アルキニルは先に定義したＣ₁〜Ｃ₆アルキニルと同様に定義される）、ｈ）−Ｏ［（Ｃ＝Ｏ）Ｏ_r］_sＣ₃〜Ｃ₇シクロアルキル、ｉ）−Ｏ［（Ｃ＝Ｏ）Ｏ_r］_sアリール（式中アリールは先に定義したとおりである）、ｊ）−Ｏ［（Ｃ＝Ｏ）Ｏ_r］_sヘテロアリール（式中ヘテロアリールは先に定義したとおりである）、ｋ）−Ｏ（ＣＨ₂）_nＯ（ＣＨ₂）_mヘテロアリール（式中ヘテロアリールは先に定義したとおりである）、ｌ）−Ｏ（ＣＨ₂）_nＯ（ＣＨ₂）_mアリール（式中アリールは先に定義したとおりである）、ｍ）−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ¹Ｒ²、ｎ）−ＯＳＯ₂Ｒ³、もしくはｏ）−ＮＲ¹Ｒ² である〕の化合物またはその医薬に許容可能な塩、結晶形態もしくは水和物を提供する。本発明の一具体例に、式Ｉ〔式中ＸはＯ、ＳまたはＮＨであり、ａは単結合であり、ｂ及びｃは独立に単結合または二重結合であり、ｎは１〜４であり、ｍは１〜４であり、ｒは０または１であり、ｓは０または１であり、Ｒ¹及びＲ²は独立にａ）Ｈ、またはｂ）置換されていないかもしくはＢｒ、Ｃｌ、Ｆ、Ｉ、Ｃ₁〜Ｃ₆アルコキシ、ビニル、シアノ、オキソ、ニトロ、ヒドロキシ、ＣＨＯ、ＣＯ₂Ｈ、ＣＯＣ₁〜Ｃ₆アルキル、ＣＯ₂Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル、ＣＯＮＲ¹Ｒ²、ＮＲ¹Ｒ²、ＮＲ¹ＣＯＣ₁〜Ｃ₆アルキル、アリール及びヘテロアリールの中から選択された１個、２個または３個の置換基で置換されたＣ₁〜Ｃ₆アルキルであり、前記アリールは、置換されていないかまたはＢｒ、Ｃｌ、Ｆ、Ｉ、Ｃ₁ 〜Ｃ₆アルコキシ、フェニル、フェノキシ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、ＣＨＯ、ＣＯ₂Ｈ、ＣＯＣ₁〜Ｃ₆アルキル、ＣＯ₂Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル、ＣＯＮＲ¹Ｒ²、ＮＲ¹Ｒ²及びＮＲ¹ＣＯＣ₁〜Ｃ₆アルキルの中から選択された１個、２個または３個の置換基で置換されており、その際いずれか２個の隣接する置換基が一緒になって、１個または２個の酸素原子を有し、その他の原子は炭素である５員、６員または７員縮合環を構成し得るフェニルまたはナフチルと定義され、前記ヘテロアリールは、Ｏ、Ｓ及びＮの中から選択された１個または２個のヘテロ原子で置換され、場合によってはＢｒ、Ｃｌ、Ｆ、Ｉ、Ｃ₁〜Ｃ₆アルコキシ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、ＣＨＯ、ＣＯ₂Ｈ、ＣＯＣ₁〜Ｃ₆アルキル、ＣＯ₂Ｃ₁〜Ｃ₆ アルキル、ＣＯＮＲ¹Ｒ²、ＮＲ¹Ｒ²及びＮＲ¹ＣＯＣ₁〜Ｃ₆アルキルの中から選択された１個、２個または３個の置換基でも置換されており、その際いずれか２個の隣接する置換基が一緒になって、１個または２個の酸素原子を有し、その他の原子は炭素である５員、６員または７員縮合環を構成し得、またはいずれか２個の隣接する置換基が一緒になってベンゾ縮合環を構成し得る５員または６員環と定義され、Ｒ³はａ）先に定義したとおりの−Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル、ｂ）置換されていないかまたはＢｒ、Ｃｌ、Ｆ、Ｉ、Ｃ₁〜Ｃ₆アルコキシ、シアノ、オキソ、ニトロ、ヒドロキシ、ＣＨＯ、ＣＯ₂Ｈ、ＣＯＣ₁〜Ｃ₆アルキル、ＣＯ₂Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル、ＣＯＮＲ¹Ｒ²、ＮＲ¹Ｒ²、ＮＲ¹ＣＯＣ₁〜Ｃ₆アルキル、先に定義したとおりのアリール、及び先に定義したとおりのヘテロアリールの中から選択された１個、２個または３個の置換基で置換された−Ｃ₁〜Ｃ₆アルケニル、ｃ）置換されていないかまたはＢｒ、Ｃｌ、Ｆ、Ｉ、Ｃ₁〜Ｃ₆アルコキシ、シアノ、オキソ、ニトロ、ヒドロキシ、ＣＨＯ、ＣＯ₂Ｈ、ＣＯＣ₁〜Ｃ₆アルキル、ＣＯ₂Ｃ₁〜Ｃ₆ アルキル、ＣＯＮＲ¹Ｒ²、ＮＲ¹Ｒ²、ＮＲ¹ＣＯＣ₁〜Ｃ₆アルキル、先に定義したとおりのアリール、及び先に定義したとおりのヘテロアリールの中から選択された１個、２個または３個の置換基で置換された−Ｃ₁〜Ｃ₆アルキニル、ｄ）先に定義したとおりの−アリール、またはｅ）先に定義したとおりの−ヘテロアリールであり、Ｒ⁴はａ）存在せず、ａが二重結合であるか、またはｂ）−Ｈ、ｃ）−ＯＨ、ｄ）＝Ｏ、ｅ）−Ｏ［（Ｃ＝Ｏ）Ｏ_r］_sＣ₁〜Ｃ₁₀アルキル（式中アルキルは先に定義したＣ₁〜Ｃ₆アルキルと同様に定義される）、ｆ）−Ｏ［（Ｃ＝Ｏ）Ｏ_r］_sＣ₂〜Ｃ₁₀アルケニル（式中アルケニルは先に定義したＣ₁〜Ｃ₆アルケニルと同様に定義される）、ｇ）−Ｏ［（Ｃ＝Ｏ）Ｏ_r］_sＣ₂〜Ｃ₆アルキニル（式中アルキニルは先に定義したＣ₁〜Ｃ₆アルキニルと同様に定義される）、ｈ）−Ｏ［（Ｃ＝Ｏ）Ｏ_r］_sＣ₃〜Ｃ₇シクロアルキル、ｉ）−Ｏ［（Ｃ＝Ｏ）Ｏ_r］_sアリール（式中アリールは先に定義したとおりである）、ｊ）−Ｏ［（Ｃ＝Ｏ）Ｏ_r］_sヘテロアリール（式中ヘテロアリールは先に定義したとおりである）、ｋ）−Ｏ（ＣＨ₂）_nＯ（ＣＨ₂）_mヘテロアリール（式中ヘテロアリールは先に定義したとおりである）、ｌ）−Ｏ（ＣＨ₂）_nＯ（ＣＨ₂）_mアリール（式中アリールは先に定義したとおりである）、ｍ）−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ¹Ｒ²、ｎ）−ＯＳＯ₂Ｒ³、もしくはｏ）−ＮＲ¹Ｒ² である〕の化合物またはその医薬に許容可能な塩、結晶形態もしくは水和物が有る。本発明の上記具体例には、例えば式Ｉ〔式中ＸはＯであり、ａは単結合であり、ｂ及びｃは独立に単結合または二重結合であり、ｎは１〜４であり、ｍは１〜４であり、ｒは０または１であり、ｓは０または１であり、Ｒ¹及びＲ²は独立にａ）Ｈ、またはｂ）置換されていないかもしくはＢｒ、Ｃｌ、Ｆ、Ｉ、Ｃ₁〜Ｃ₆アルコキシ、ビニル、シアノ、オキソ、ニトロ、ヒドロキシ、ＣＨＯ、ＣＯ₂Ｈ、ＣＯＣ₁〜Ｃ₆アルキル、ＣＯ₂Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル、ＣＯＮＲ¹Ｒ²、ＮＲ¹Ｒ²、ＮＲ¹ＣＯＣ₁〜Ｃ₆アルキル、アリール及びヘテロアリールの中から選択された１個、２個または３個の置換基で置換されたＣ₁〜Ｃ₆アルキルであり、前記アリールは、置換されていないかまたはＢｒ、ＣＩ、Ｆ、Ｉ、Ｃ₁ 〜Ｃ₆アルコキシ、フェニル、フェノキシ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、ＣＨＯ、ＣＯ₂Ｈ、ＣＯＣ₁〜Ｃ₆アルキル、ＣＯ₂Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル、ＣＯＮＲ¹Ｒ²、ＮＲ¹Ｒ²及びＮＲ¹ＣＯＣ₁〜Ｃ₆アルキルの中から選択された１個、２個または３個の置換基で置換されており、その際いずれか２個の隣接する置換基が一緒になって、１個または２個の酸素原子を有し、その他の原子は炭素である５員、６員または７員縮合環を構成し得るフェニルまたはナフチルと定義され、前記ヘテロアリールは、Ｏ、Ｓ及びＮの中から選択された１個または２個のヘテロ原子で置換され、場合によってはＢｒ、Ｃｌ、Ｆ、Ｉ、Ｃ₁〜Ｃ₆アルコキシ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、ＣＨＯ、ＣＯ₂Ｈ、ＣＯＣ₁〜Ｃ₆アルキル、ＣＯ₂Ｃ₁〜Ｃ₆ アルキル、ＣＯＮＲ¹Ｒ²、ＮＲ¹Ｒ²及びＮＲ¹ＣＯＣ₁〜Ｃ₆アルキルの中から選択された１個、２個または３個の置換基でも置換されており、その際いずれか２個の隣接する置換基が一緒になって、１個または２個の酸素原子を有し、その他の原子は炭素である５員、６員または７負縮合環を構成し得、またはいずれか２個の隣接する置換基が一緒になってベンゾ縮合環を構成し得る５員または６員環と定義され、Ｒ³はａ）先に定義したとおりの−Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル、ｂ）先に定義したとおりの−アリール、またはｃ）先に定義したとおりの−ヘテロアリールであり、Ｒ⁴はａ）−Ｏ［（Ｃ＝Ｏ）Ｏ_r］_sＣ₁〜Ｃ₁₀アルキル（式中アルキルは先に定義したＣ₁〜Ｃ₆アルキルと同様に定義される）、ｂ）−Ｏ［（Ｃ＝Ｏ）Ｏ_r］_sＣ₃〜Ｃ₇シクロアルキル、ｃ）−Ｏ［（Ｃ＝Ｏ）Ｏ_r］_sアリール（式中アリールは先に定義したとおりである）、ｄ）−Ｏ［（Ｃ＝Ｏ）Ｏ_r］_sヘテロアリール（式中ヘテロアリールは先に定義したとおりである）、ｅ）−Ｏ（ＣＨ₂）_nＯ（ＣＨ₂）_mヘテロアリール（式中ヘテロアリールは先に定義したとおりである）、ｆ）−Ｏ（ＣＨ₂）_nＯ（ＣＨ₂）_mアリール（式中アリールは先に定義したとおりである）、ｇ）−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ¹Ｒ²、またはｈ）−ＯＳＯ₂Ｒ³ である〕の化合物またはその医薬に許容可能な塩、結晶形態もしくは水和物が含まれる。上記化合物の好ましい一例として、上述のような構造式Ｉの化合物でＲ⁴がａ）−Ｏ［（Ｃ＝Ｏ）Ｏ_r］_sアリール（式中アリールは、置換されていないかまたはＢｒ、Ｃｌ、Ｆ、Ｉ、Ｃ₁〜Ｃ₆アルコキシ、フェニル、フェノキシ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、ＣＨＯ、ＣＯ₂Ｈ、ＣＯＣ₁〜Ｃ₆アルキル、ＣＯ₂Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル、ＣＯＮＲ¹Ｒ²、ＮＲ¹Ｒ²及びＮＲ¹ＣＯＣ₁〜Ｃ₆アルキルの中から選択された１個、２個または３個の置換基で置換されており、その際いずれか２個の隣接する置換基が一緒になって、１個または２個の酸素原子を有し、その他の原子は炭素である５員、６員または７員縮合環を構成し得るフェニルまたはナフチルと定義される）、またはｂ）−Ｏ［（Ｃ＝Ｏ）Ｏ_r］_sヘテロアリール（式中ヘテロアリールは、Ｏ、Ｓ及びＮの中から選択された１個または２個のヘテロ原子で置換され、場合によってはＢｒ、Ｃｌ、Ｆ、Ｉ、Ｃ₁〜Ｃ₆アルコキシ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、ＣＨＯ、ＣＯ₂Ｈ、ＣＯＣ₁〜Ｃ₆アルキル、ＣＯ₂Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル、ＣＯＮＲ¹Ｒ² 、ＮＲ¹Ｒ²及びＮＲ¹ＣＯＣ₁〜Ｃ₆アルキルの中から選択された１個、２個または３個の置換基でも置換されており、その際いずれか２個の隣接する置換基が一緒になって、１個または２個の酸素原子を有し、その他の原子は炭素である５員、６員または７員縮合環を構成し得、またはいずれか２個の隣接する置換基が一緒になってベンゾ縮合環を構成し得る５員または６員環と定義される）である化合物またはその医薬に許容可能な塩、結晶形態もしくは水和物が挙げられる。本発明の別の具体例に、構造式Ｉ〔式中ＸはＨ及びＲ¹であり、ａは単結合であり、ｂ及びｃは独立に単結合または二重結合であり、ｎは１〜４であり、ｍは１〜４であり、ｒは０または１であり、ｓは０または１であり、Ｒ¹及びＲ²は独立にａ）Ｈ、またはｂ）置換されていないかもしくはＢｒ、Ｃｌ、Ｆ、Ｉ、Ｃ₁〜Ｃ₆アルコキシ、ビニル、シアノ、オキソ、ニトロ、ヒドロキシ、ＣＨＯ、ＣＯ₂Ｈ、ＣＯＣ₁〜Ｃ₆アルキル、ＣＯ₂Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル、ＣＯＮＲ¹Ｒ²、ＮＲ¹Ｒ²、ＮＲ¹ＣＯＣ₁〜Ｃ₆アルキル、アリール及びヘテロアリールの中から選択された１個、２個または３個の置換基で置換されたＣ₁〜Ｃ₆アルキルであり、前記アリールは、置換されていないかまたはＢｒ、Ｃｌ、Ｆ、Ｉ、Ｃ₁ 〜Ｃ₆アルコキシ、フェニル、フェノキシ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、ＣＨＯ、ＣＯ₂Ｈ、ＣＯＣ₁〜Ｃ₆アルキル、ＣＯ₂Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル、ＣＯＮＲ¹Ｒ²、ＮＲ¹Ｒ²及びＮＲ¹ＣＯＣ₁〜Ｃ₆アルキルの中から選択された１個、２個または３個の置換基で置換されており、その際いずれか２個の隣接する置換基が一緒になって、１個または２個の酸素原子を有し、その他の原子は炭素である５員、６員または７員縮合環を構成し得るフェニルまたはナフチルと定義され、前記ヘテロアリールは、Ｏ、Ｓ及びＮの中から選択された１個または２個のヘテロ原子で置換され、場合によってはＢｒ、Ｃｌ、Ｆ、Ｉ、Ｃ₁〜Ｃ₆アルコキシ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、ＣＨＯ、ＣＯ₂Ｈ、ＣＯＣ₁〜Ｃ₆アルキル、ＣＯ₂Ｃ₁〜Ｃ₆ アルキル、ＣＯＮＲ¹Ｒ²、ＮＲ¹Ｒ²及びＮＲ¹ＣＯＣ₁〜Ｃ₆アルキルの中から選択された１個、２個または３個の置換基でも置換されており、その際いずれか２個の隣接する置換基が一緒になって、１個または２個の酸素原子を有し、その他の原子は炭素である５員、６員または７員縮合環を構成し得、またはいずれか２個の隣接する置換基が一緒になってベンゾ縮合環を構成し得る５員または６員環と定義され、Ｒ³はａ）先に定義したとおりの−Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル、ｂ）置換されていないかまたはＢｒ、Ｃｌ、Ｆ、Ｉ、Ｃ₁〜Ｃ₆アルコキシ、シアノ、オキソ、ニトロ、ヒドロキシ、ＣＨＯ、ＣＯ₂Ｈ、ＣＯＣ₁〜Ｃ₆アルキル、ＣＯ₂Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル、ＣＯＮＲ¹Ｒ²、ＮＲ¹Ｒ²、ＮＲ¹ＣＯＣ₁〜Ｃ₆アルキル、先に定義したとおりのアリール、及び先に定義したとおりのヘテロアリールの中から選択された１個、２個または３個の置換基で置換された−Ｃ₁〜Ｃ₆アルケニル、ｃ）置換されていないかまたはＢｒ、Ｃｌ、Ｆ、Ｉ、Ｃ₁〜Ｃ₆アルコキシ、シアノ、オキソ、ニトロ、ヒドロキシ、ＣＨＯ、ＣＯ₂Ｈ、ＣＯＣ₁〜Ｃ₆アルキル、ＣＯ₂Ｃ₁〜Ｃ₆ アルキル、ＣＯＮＲ¹Ｒ²、ＮＲ¹Ｒ²、ＮＲ¹ＣＯＣ₁〜Ｃ₆アルキル、先に定義したとおりのアリール、及び先に定義したとおりのヘテロアリールの中から選択された１個、２個または３個の置換基で置換された−Ｃ₁〜Ｃ₆アルキニル、ｄ）先に定義したとおりの−アリール、またはｅ）先に定義したとおりの−ヘテロアリールであり、Ｒ⁴はａ）存在せず、ａが二重結合であるか、またはｂ）−Ｈ、ｃ）−ＯＨ、ｄ）＝Ｏ、ｅ）−Ｏ［（Ｃ＝Ｏ）Ｏ_r］_sＣ₁〜Ｃ₁₀アルキル（式中アルキルは先に定義したＣ₁〜Ｃ₆アルキルと同様に定義される）、ｆ）−Ｏ［（Ｃ＝Ｏ）Ｏ_r］_sＣ₂〜Ｃ₁₀アルケニル（式中アルケニルは先に定義したＣ₁〜Ｃ₆アルケニルと同様に定義される）、ｇ）−Ｏ［（Ｃ＝Ｏ）Ｏ_r］_sＣ₂〜Ｃ₆アルキニル（式中アルキニルは先に定義したＣ₁〜Ｃ₆アルキニルと同様に定義される）、ｈ）−Ｏ［（Ｃ＝Ｏ）Ｏ_r］_sＣ₃〜Ｃ₇シクロアルキル、ｉ）−Ｏ［（Ｃ＝Ｏ）Ｏ_r］_sアリール（式中アリールは先に定義したとおりである）、ｊ）−Ｏ［（Ｃ＝Ｏ）Ｏ_r］_sヘテロアリール（式中ヘテロアリールは先に定義したとおりである）、ｋ）−Ｏ（ＣＨ₂）_nＯ（ＣＨ₂）_mヘテロアリール（式中ヘテロアリールは先に定義したとおりである）、ｌ）−Ｏ（ＣＨ₂）_nＯ（ＣＨ₂）_mアリール（式中アリールは先に定義したとおりである）、ｍ）−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ¹Ｒ²、ｎ）−ＯＳＯ₂Ｒ³、もしくはｏ）−ＮＲ¹Ｒ² である〕の化合物またはその医薬に許容可能な塩、結晶形態もしくは水和物が有る。上記具体例には、例えば構造式Ｉ〔式中ＸはＨ及びＲ¹であり、ａは単結合であり、ｂは単結合または二重結合であり、ｎは１〜４であり、ｍは１〜４であり、ｒは０または１であり、ｓは０または１であり、Ｒ¹及びＲ²は独立にａ）Ｈ、またはｂ）置換されていないかもしくはＢｒ、Ｃｌ、Ｆ、Ｉ、Ｃ₁〜Ｃ₆アルコキシ、ビニル、シアノ、オキソ、ニトロ、ヒドロキシ、ＣＨＯ、ＣＯ₂Ｈ、ＣＯＣ₁〜Ｃ₆アルキル、ＣＯ₂Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル、ＣＯＮＲ¹Ｒ²、ＮＲ¹Ｒ²、ＮＲ¹ＣＯＣ₁〜Ｃ₆アルキル、アリール及びヘテロアリールの中から選択された１個、２個または３個の置換基で置換されたＣ₁〜Ｃ₆アルキルであり、前記アリールは、置換されていないかまたはＢｒ、Ｃｌ、Ｆ、Ｉ、Ｃ₁ 〜Ｃ₆アルコキシ、フェニル、フェノキシ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、ＣＨＯ、ＣＯ₂Ｈ、ＣＯＣ₁〜Ｃ₆アルキル、ＣＯ₂Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル、ＣＯＮＲ¹Ｒ²、ＮＲ¹Ｒ²及びＮＲ¹ＣＯＣ₁〜Ｃ₆アルキルの中から選択された１個、２個または３個の置換基で置換されており、その際いずれか２個の隣接する置換基が一緒になって、１個または２個の酸素原子を有し、その他の原子は炭素である５員、６員または７員縮合環を構成し得るフェニルまたはナフチルと定義され、前記ヘテロアリールは、Ｏ、Ｓ及びＮの中から選択された１個または２個のヘテロ原子で置換され、場合によってはＢｒ、Ｃｌ、Ｆ、Ｉ、Ｃ₁〜Ｃ₆アルコキシ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、ＣＨＯ、ＣＯ₂Ｈ、ＣＯＣ₁〜Ｃ₆アルキル、ＣＯ₂Ｃ₁〜Ｃ₆ アルキル、ＣＯＮＲ¹Ｒ²、ＮＲ¹Ｒ²及びＮＲ¹ＣＯＣ₁〜Ｃ₆アルキルの中から選択された１個、２個または３個の置換基でも置換されており、その際いずれか２個の隣接する置換基が一緒になって、１個または２個の酸素原子を有し、その他の原子は炭素である５員、６員または７員縮合環を構成し得、またはいずれか２個の隣接する置換基が一緒になってベンゾ縮合環を構成し得る５員または６員環と定義され、Ｒ³はａ）先に定義したとおりの−Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル、ｂ）置換されていないかまたはＢｒ、Ｃｌ、Ｆ、Ｉ、Ｃ₁〜Ｃ₆アルコキシ、シアノ、オキソ、ニトロ、ヒドロキシ、ＣＨＯ、ＣＯ₂Ｈ、ＣＯＣ₁〜Ｃ₆アルキル、ＣＯ₂Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル、ＣＯＮＲ¹Ｒ²、ＮＲ¹Ｒ²、ＮＲ¹ＣＯＣ₁〜Ｃ₆アルキル、先に定義したとおりのアリール、及び先に定義したとおりのヘテロアリールの中から選択された１個、２個または３個の置換基で置換された−Ｃ₁〜Ｃ₆アルケニル、ｃ）置換されていないかまたはＢｒ、Ｃｌ、Ｆ、Ｉ、Ｃ₁〜Ｃ₆アルコキシ、シアノ、オキソ、ニトロ、ヒドロキシ、ＣＨＯ、ＣＯ₂Ｈ、ＣＯＣ₁〜Ｃ₆アルキル、ＣＯ₂Ｃ₁〜Ｃ₆ アルキル、ＣＯＮＲ¹Ｒ²、ＮＲ¹Ｒ²、ＮＲ¹ＣＯＣ₁〜Ｃ₆アルキル、先に定義したとおりのアリール、及び先に定義したとおりのヘテロアリールの中から選択された１個、２個または３個の置換基で置換された−Ｃ₁〜Ｃ₆アルキニル、ｄ）先に定義したとおりの−アリール、またはｅ）先に定義したとおりの−ヘテロアリールであり、Ｒ⁴はａ）−ＯＨ、ｂ）−Ｏ［（Ｃ＝Ｏ）Ｏ_r］_sＣ₁〜Ｃ₁₀アルキル（式中アルキルは先に定義したＣ₁〜Ｃ₆アルキルと同様に定義される）、ｃ）−Ｏ［（Ｃ＝Ｏ）Ｏ_r］_sＣ₃〜Ｃ₇シクロアルキル、ｄ）−Ｏ［（Ｃ＝Ｏ）Ｏ_r］_sアリール（式中アリールは先に定義したとおりである）、ｅ）−Ｏ［（Ｃ＝Ｏ）Ｏ_r］_sヘテロアリール（式中ヘテロアリールは先に定義したとおりである）、ｆ）−Ｏ（ＣＨ₂）_nＯ（ＣＨ₂）_mヘテロアリール（式中ヘテロアリールは先に定義したとおりである）、ｇ）−Ｏ（ＣＨ₂）_nＯ（ＣＨ₂）_mアリール（式中アリールは先に定義したとおりである）、ｈ）−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ¹Ｒ²、またはｉ）−ＯＳＯ₂Ｒ³ である〕の化合物またはその医薬に許容可能な塩、結晶形態もしくは水和物が含まれる。本発明の化合物は、例えば４，６，７，１５，１６−ペンタキス（アセチルオキシ）−１８−ヒドロキシ− ２２−メトキシカルボニル［６α，７α，１５β，１６β］Ｄ：Ａ−Ｆｒｉｅｄｏ−Ａ−ホモ−２７，３０−ジノル−２４−オキサオレアナ−１，２０（２９），２１−トリエン−３−オン、４−（２−ブロモベンゾイル）オキシ−６，７，１５，１６−テトラキス（アセチルオキシ）−１８−ヒドロキシ−２２−メトキシカルボニル［６α，７α，１５β，１６β］Ｄ：Ａ−Ｆｒｉｅｄｏ−Ａ−ホモ−２７，３０−ジノル−２４− オキサオレアナ−１，２０（２９），２１−トリエン−３−オン、４，６，７，１５，１６−ペンタキス（アセチルオキシ）−１８−ヒドロキシ−２２−メトキシカルボニル［６α，７α，１５β，１６β］Ｄ：Ａ−Ｆｒｉｅｄｏ−Ａ−ホモ−２７，３０−ジノル−２４−オキサオレアナ− １，２０（２９），２１−トリエン、４，６，７，１５，１６−ペンタキス（アセチルオキシ）−２１，２２−エポキシ−１８−ヒドロキシ−２２−メトキシカルボニル［６α，７α，１５β，１６ β，２１β，２２β］Ｄ：Ａ−Ｆｒｉｅｄｏ−Ａ−ホモ−２７，３０−ジノル− ２４−オキサオレアナ−２０（２９）−エン−３−オン、４，６，７，１５，１６−ペンタキス（アセチルオキシ）−１８−ヒドロキシ− ２２−メトキシカルボニル［６α，７α，１５β，１６β］Ｄ：Ａ−Ｆｒｉｅｄｏ−Ａ−ホモ−２７，３０−ジノル−２４−オキサオレアナ−２０（２９），２１−ジエン−３−オン、４−（２−ブロモベンゾイル）オキシ−６，７，１５，１６−テトラキス（アセチルオキシ）−１８−ヒドロキシ−２２−メトキシカルボニル［６α，７α，１５β，１６β］Ｄ：Ａ−Ｆｒｉｅｄｏ−Ａ−ホモ−２７，３０−ジノル−２４− オキサオレアナ−２０（２９），２１−ジエン−３−オン、６，７，１５，１６−テトラキス（アセチルオキシ）−２１，２２−エポキシ− ４，１８−ジヒドロキシ−２２−メトキシカルボニル［６α，７α，１５β，１６β，２１β，２２β］Ｄ：Ａ−Ｆｒｉｅｄｏ−Ａ−ホモ−２７，３０−ジノル −２４−オキサオレアナ−２０（２９）−エン−３−オン、及び４−（２−ブロモベンゾイル）オキシ−６，７，１５，１６−テトラキス（アセチルオキシ）−２１，２２−エポキシ−１８−ヒドロキシ−２２−メトキシカルボニル［６α，７α，１５β，１６β，２１β，２２β］Ｄ：Ａ−Ｆｒｉｅｄｏ −Ａ−ホモ−２７，３０−ジノル−２４−オキサオレアナ−２０（２９）−エン −３−オンの中から選択された化合物である。本発明の化合物は不斉中心を有し、本発明はあらゆる光学異性体とその混合物を包含する。加えて、炭素−炭素二重結合を有する化合物はＺ及びＥ形態で生成し得、本発明の化合物の異性体形態は総て本発明に含まれる。本明細書中に用いた「アルキル」という語は、示した数の炭素原子を直鎖状、分枝鎖状または環状配置で有するアルキル基を包含する。「アルキル」の例には、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｓ−及びｔ−ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、ノルホルニル等が含まれる。「アルコキシ」という語は、示した数の炭素原子が酸素橋を介して結合したアルキル基、即ちメトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシ及びペントキシなどを意味する。「アルケニル」という語は、特定数の炭素原子を直鎖状、分枝鎖状または環状配置で有する炭化水素鎖であって、鎖上の任意の部位に生じ得る不飽和を少なくとも一つ有する炭化水素鎖、即ちエテニル、プロペニル、ブテニル、ペンテニル、ジメチルペンテニル等を包含し、かつ該当する場合はＥ及びＺ形態も包含するものとする。本明細書中に用いたい「ハロゲン」という語は、フルオロ、クロロ、ブロモ及びヨードを意味する。「アリール」という語は、場合によってはいずれか適当な炭素原子において、Ｂｒ、Ｃｌ、Ｆ、Ｉ、Ｃ₁〜Ｃ₆アルコキシ、フェニル、フェノキシ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、ＣＨＯ、ＣＯ₂Ｈ、ＣＯＣ₁〜Ｃ₆アルキル、ＣＯ₂Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル、ＣＯＮＲ¹Ｒ²、ＮＲ¹Ｒ²及びＮＲ¹ＣＯＣ₁〜Ｃ₆アルキルの中から選択された１個、２個または３個の置換基で置換されたフェニルまたはナフチル環と定義される。アリールは、１個または２個の酸素原子を有し、その他の環原子は炭素である５員、６員または７員縮合環でも置換され得、前記５員、６員または７員縮合環はジオキソラニル、ジヒドロフラニル、ジヒドロピラニル及びジオキサニルの中から選択される。本明細書中に用いた「ヘテロアリール」という語は、Ｏ、Ｓ及びＮの中から選択された１個または２個のヘテロ原子で置換され、場合によってはＢｒ、Ｃｌ、Ｆ、Ｉ、Ｃ₁〜Ｃ₆アルコキシ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、ＣＨＯ、ＣＯ₂Ｈ、ＣＯＣ₁〜Ｃ₆アルキル、ＣＯ₂Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル、ＣＯＮＲ¹Ｒ²、ＮＲ¹Ｒ²及びＮＲ¹ＣＯＣ₁〜Ｃ₆アルキルの中から選択された１個、２個または３個の置換基でも置換されており、その際いずれか２個の隣接する置換基が一緒になって、１個または２個の酸素原子を有し、その他の原子は炭素である５員、６員または７員縮合環を構成し得、またはいずれか２個の隣接する置換基が一緒になってベンゾ縮合環を構成し得る５員または６員環を包含するものとする。この定義の範囲内に有るヘテロアリール基には、場合によっては先に定義したように置換されたアクリジニル、カルバゾリル、シンノリニル、キノキサリニル、ピラゾリル、インドリル、ベンゾトリアゾリル、フラニル、チエニル、ベンゾチエニル、ベンゾフラニル、キノリニル、イソキノリニル、ピラジニル、ピリダジニル、ピリジニル、ピリミジニル及びピロリルが非限定的に含まれる。式Ｉの化合物において、ヘテロアリール基は場合によっては先に挙げた置換基で、いずれか適当な炭素原子または窒素原子（存在する場合）において置換され得るが、窒素に対して直接置換された或る種の置換基を有する化合物は比較的不安定で、好ましくない場合が有る。ヘテロアリールを、ジオキソラニル、ジヒドロフラニル、ジヒドロピラニル及びジオキサニルの中から選択された、１個または２個の酸素原子を有し、その他の環原子は炭素である第二の５員、６員または７員環と縮合させることも可能である。医薬に許容可能な塩には金属塩（無機塩）と有機塩との両方が含まれ、それらのリストは“Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌＳｃｉｅｎｃｅｓ，”１７ｔｈＥｄｉｔｉｏｎ，ｐ．１４１８，１９８５に掲載されている。物理的及び化学的安定性、流動性、吸湿性並びに溶解性に基づいて適当な塩形態を選択することは、当業者には良く知られている。当業者には理解されようが、医薬に許容可能な塩には塩酸塩、硫酸塩、リン酸塩、二リン酸塩、臭化水素酸塩及び硝酸塩などの無機酸塩や、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、酒石酸塩、琥珀酸塩、クエン酸塩、酢酸塩、乳酸塩、メタンスルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩もしくはパモ酸塩、サリチル酸塩及びステアリン酸塩などの有機酸塩が非限定的に含まれる。同様に、医薬に許容可能なカチオンにはナトリウム、カリウム、カルシウム、アルミニウム、リチウム及びアンモニウムが非限定的に含まれる（アンモニウム塩は特に第二級アミンとの塩）。先に示した理由から好ましい本発明の塩には、カリウム、ナトリウム、カルシウム及びアンモニウム塩が含まれる。式Ｉの化合物の結晶形態、水和物及び溶媒和物も本発明の範囲内に含まれる。反応図式Ａ図式Ａから知見されるように、Ｓｐａｃｈｅａｃｏｒｒｅａから単離した化合物Ｉ即ち４，５，６，１５，１６−ペンタキス（アセチルオキシ）−２１，２２−エポキシ−１８−ヒドロキシ−２２−メトキシカルボニル［６α，７α，１５β，１６β，２１β，２２β］Ｄ：Ａ−Ｆｒｉｅｄｏ−Ａ−ホモ−２７，３０ −ジノル−２４−オキサオレアナ−１，２０（２９） −ジエン−３−オンをリチウム金属を添加した液体アンモニアに加えると、Ｃ１位のオレフィン基が還元されて飽和ラクトンが生成する。Ｃ１位オレフィン基及び／またはＣ２０（２９）位オレフィンの還元には、当業者に知られた代替方法を用いることも可能である。化合物のＩの単離は、本明細書に参考として含まれる１９９５年６月７日付米国特許出願第０８／４７６，８０６号に開示されている。上記のようにして得られたラクトンは、反応図式Ｂに示した操作によってオキセピン類似体に変換し得る。Ｓｐａｃｈｅａｃｏｒｒｅａから単離した４，５，６，１５，１６−ペンタキスアセトキシ−２１，２２−エポキシ−１８−ヒドロキシ−２２−メトキシカルボニル［６α，７α，１５β，１６β，２１β，２２β］Ｄ：Ａ−Ｆｒｉｅｄｏ−Ａ−ホモ−２７，３０−ジノル−２４−オキサオレアナ−１，１１，２０（２９）−トリエン−３−オンを出発物質として用い、ここに述べた操作を踏襲して１１，１２−二重結合を有する式Ｉの化合物を製造し得ることも指摘されるべきである。しかし、いずれかの二重結合において選択的に生起させることのできない反応、例えばオゾン分解が起こる場合が有る。反応図式Ｂ図式Ｂから知見されるように、Ｓｐａｃｈｅａｃｏｒｒｅａから単離した化合物Ｉ［４，６，７，１５，１６−ペンタキス（アセチルオキシ）−２１，２２ −エポキシ−１８−ヒドロキシ−２２−メトキシカルボニル［６α，７α，１５ β，１６β，２１β，２２β］Ｄ：Ａ−Ｆｒｉｅｄｏ−Ａ−ホモ−２７，３０−ジノル−２４−オキサオレアナ−１，２０（２９）−ジエン−３−オン］はそのオキセピン類似体に二段階で変換可能である。化合物Ｉの単離は、本明細書に参考として含まれる１９９５年６月７日付米国特許出願第０８／４７６，８０６号に開示されている。まず、ラクトンＩを還元してラクトールとする。この還元は水素化ジイソブチルアルミニウム（ＤＩＢＡＬ−Ｈ）及び水素化ナトリウムビス（２−メトキシエトキシ）アルミニウム（Ｒｅｄ−Ａｌ）を含めた様々な還元剤を用いて実施し得る。還元剤として水素化リチウムトリ−ｔ−ブトキシアルミニウムを、低温、好ましくは０℃においてジクロロメタンなどの不活性溶媒中で用いることがより適当である。次に、精製したラタトール中間体をトリエチルシラン、及び三フッ化ホウ素などのルイス酸のジエチルエーテル化物（ｄｉｅｔｈｙｌｅｔｈｅｒａｔｅ）と反応させ、それによってＩのエーテル（オキセピン）類似体を得る。反応図式Ｃ図式Ｂの一変形では、Ｃ３において置換されたエーテル（オキセピン）誘導体も製造し得る。即ち、反応図式Ｃに示したように、最初にラクトンＩを反応図式Ｂに示したのと同様に還元してラクトールとする。次に、精製したラクトール中間体を、図式Ｃ中に例示したトリエチルアルミニウム（Ｅｔ₃Ａｌ）などのトリアルキルアルミニウム試薬と反応させてエチル誘導体を得る。アリルトリメチルシラン、及び三フッ化ホウ素などのルイス酸のジエチルエーテル化物を用いることによってアリル誘導体を製造し得る。反応図式Ｄラクトンまたはエーテル誘導体のＣ２１−Ｃ２２エポキシドは、Ｓｈａｒｐｌｅｓｓ等（Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．９４，ｐｐ．６５３８−６５４０，１９７２）が開発した操作によりテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）中でＷＣｌ₆／ＢｕＬｉ複合体（１：２）を用いることによってオレフィンに変換可能である。この変換は、反応図式に示したいずれかの反応の前または後に行ない得る。反応図式Ｅラクトンまたはエーテル誘導体は、ＴＨＦ中でＨＣｌの水溶液（好ましくは濃度２〜３Ｍ）と反応させることにより、Ｃ４位において選択的に脱アセチル化して対応するアルコールとすることができる。前記アルコールは、ＩをＴＨＦ、トルエンまたは塩化メチレンなどの不活性溶媒中でＣＨ₃（Ｃｌ）Ａｌ［Ｎ（ＯＣＨ₃）ＣＨ₃］（Ｗｅｉｎｒｅｂ試薬）と反応させることによっても製造可能である。上記反応がもたらす生成物がエポキシドを有する場合、そのエポキシドは反応図式Ｄに示した方法によって除去し得る。反応図式ＦＣ４位のヒドロキシ基を様々な酸化剤で酸化することにより、対応するケトンを得ることができる。この変換は、Ｊｏｎｅｓ試薬（Ｈ₂Ｏ中のクロム酸及び硫酸）、クロロクロム酸ピリジニウム、及びＤＭＳＯを加えた塩化オキサリルのいずれを用いても行なえる。反応図式ＧＣ４ヒドロキシ基を脱水してオレフィンを得ることも可能である。この変換は、示したアルコールを７５℃においてヘキサメチルリン酸トリアミド（ＨＭＰＴ）中でトリス−フェノキシメチルホスホニウムヨウ化物と反応させることによって行なう。反応図式Ｈ反応図式Ｈ（続き）反応図式Ｈに示したように、予め生成させたカルボン酸塩化物をピリジンなどの塩基性溶媒中でＣ４アルコール誘導体（反応図式Ｅ）と反応させるとＣ４エステルが生成し得る。Ｒ⁴′は先に定義したＲ⁴の一部であると理解されるべきであり、例えば、Ｒ⁴は図式中にＯＣ（＝Ｏ）ＯＲ⁴′として示した炭酸アルキルであり得、その際Ｒ⁴′はアルキル置換基である。上記酸塩化物は、市販品を購入しない場合はカルボン酸を塩化オキサリルや塩化チオニルといった試薬に加えて攪拌することにより製造する。エステルの製造は、酸塩化物及びＣ４アルコールをＨＭＰＡなどの非プロトン性溶媒中でシアン化銀（ＡｇＣＮ）と反応させることによっても可能である。塩化スルホニルとの反応を生起させれば、Ｃ４スルホネート誘導体が同様にして生成する。まずＣ４アルコール誘導体をカルボニルジイミダゾール（ＣＤＩ）と反応させてイミダゾールカルボニル中間体を得、次にこの中間体をアルコールまたはアミン（Ｒ¹Ｒ²ＮＨ）と反応させて対応するカーボネートまたはカルバメート誘導体を得ることにより、Ｃ４カーボネート及びカルバメート誘導体を製造する。Ｃ４エーテル誘導体を製造することも可能である。この製造のための最良の操作では、低温、好ましくは−７８℃においてジクロロメタン中でアルコールをトリフルオロメタンスルホン酸無水物（Ｔｆ₂Ｏ；トリフル酸無水物）と反応させ、それによってトリフレートを予め製造する。得られた溶液にトリテルペンアルコールを添加し、反応混合物を室温に加温し、反応が完了するまで攪拌を継続する。エーテルの製造は、トリテルペンＣ４アルコールと、適当なアルキルハロゲン化物と、過剰量の酸化銀（Ａｇ₂Ｏ）とをＴＨＦなどの非プロトン性不活性溶媒に加えた混合物を加熱することによっても可能である。反応図式Ｉシアノホウ水素化ナトリウムなどの還元剤を添加した様々な溶媒中でのアミンＮＨＲ¹Ｒ²との反応により、反応図式Ｆに示したＣ４ケトンからＣ４アミンを製造し得る。用途本発明は、実施例において特定したものを非限定的に含めて式Ｉの化合物を提供し、この化合物は哺乳動物被検者において、免疫媒介疾患、即ち外来移植片を含めた心臓、腎臓、肝臓、骨髄、皮膚、角膜、肺、膵臓、小腸、四肢、筋肉、神経、十二指腸、小腸、ランゲルハンス島細胞（ｐａｎｃｒｅａｔｉｃ−ｉｓｌｅｔ−ｃｅｌｌ）等の臓器や組織の移植に対する抵抗；骨髄移植がもたらす、対宿主性移植片反応に起因する疾患；及び慢性関節リウマチ、全身性紅斑性狼瘡、橋本甲状腺炎、多発性硬化症、重症筋無力症、Ｉ型糖尿病性ぶどう膜炎、若年発症性または初期糖尿病、後ぶどう膜炎、アレルギー性脳脊髄炎、糸球体腎炎等の自己免疫疾患など、並びに病原微生物によって誘発される感染性疾患の治療及び予防に有用である。本発明の化合物の用途には、炎症性及び過増殖性皮膚疾患、並びに乾癬、アトピー性皮膚炎、接触皮膚炎その他の湿疹性皮膚炎、脂漏性皮膚炎、扁平苔癬、天疱瘡、水疱性類天疱瘡、表皮水疱症、蕁麻疹、血管浮腫、脈管炎、紅斑、皮膚好酸球増加症、紅斑性狼瘡、アクネ及び円形脱毛症などの、皮膚において発症する免疫媒介疾患；角結膜炎、春季カタル、ベーチェット病関連ぶどう膜炎、角膜炎、ヘルペス性角膜炎、円錐角膜、角膜上皮変性症、角膜白斑、眼天疱瘡、モーレン潰瘍、強膜炎、グレイヴズ眼病、フォーグト−小柳−原田症候群、サルコイドーシス等の様々な（自己免疫性その他の）眼疾患；花粉アレルギー、及び喘息（例えば気管支喘息、アレルギー性喘息、内因性喘息、外因性喘息及び塵埃喘息）、特に慢性もしくは難治性喘息（例えば後発喘息及び気道過剰反応）、気管支炎等の状態を含めた可逆性閉塞性気道疾患；粘膜及び血管の炎症、即ち胃潰瘍、血管損傷（虚血性疾患及び血栓症により誘発されるもの）、虚血性腸疾患、炎症性腸疾患、壊死性全腸炎、腸病変で熱傷及びロイコトリエンＢ₄ 媒介疾患に関連するものなど；腸炎症／アレルギー、即ち腹腔疾患、直腸炎、好酸性胃腸炎、肥満細胞症、クローン病及び潰瘍性大腸炎など；胃腸管から離隔したところで症状を発現する食物関連アレルギー性疾患（例えば片頭痛、鼻炎及び湿疹）；間質性腎炎、グッドパスチャー症候群、溶血性−尿毒性症候群及び糖尿病腎障害などの腎疾患；多発性筋炎、ギラン−バレー症候群、メニエール病、播種性神経炎、多発性神経炎、単神経炎及び神経根症などの神経疾患；甲状腺機能亢進症及びバセドウ病などの内分泌疾患；赤血球系無形成症、無形成貧血、再生不良性貧血、出血性紫斑病、自己免疫性溶血性貧血、顆粒球減少症、悪性貧血、巨赤芽球性貧血及び赤血球生成欠如などの血液疾患；骨粗鬆症などの骨疾患；サルコイドーシス、肺線維症及び特発間質性肺炎などの呼吸性疾患；皮膚筋炎、尋常性白斑、尋常性魚鱗癬、光アレルギー性過敏症及び皮膚Ｔ細胞性リンパ腫などの皮膚疾患；動脈硬化症、アテローム性動脈硬化症、大動脈炎症候群、多発性結節性動脈炎及び心筋症などの循環性疾患；強皮症、ウェジナー肉芽腫症及びシェーグレン症候群などの膠原病；脂肪症；好酸性筋膜炎；歯肉、歯周組織、歯槽骨及びセメント質の病変などの歯周疾患；糸球体腎炎などのネフローゼ症候群；男性型脱毛症または老人性脱毛症（脱毛の予防もしくは毛芽形成の実現及び／または毛髪の発生及び成長の促進により治療及び予防）；筋ジストロフィー；膿皮症及びセザリー症候群；アジソン病；活性酸素媒介疾患、例えば保存時、移植時、または虚血性疾患（例えば血栓症及び心筋梗塞）罹患時に生起する臓器（心臓、肝臓、腎臓及び消化管など）の虚血−再循環損傷などの臓器損傷；内毒素ショック、偽膜性大腸炎、及び薬物または放射線によって誘発される大腸炎などの腸疾患；虚血性急性腎不全及び慢性腎不全などの腎疾患；肺−酸素または薬物（例えばパラコート及びブレオマイシン）によって誘発される中毒症、肺癌及び肺気腫などの肺疾患；白内障、鉄沈着症、色素性網膜炎、老人性黄斑変性、硝子体瘢痕化、及び角膜のアルカリ損傷などの眼疾患；多形紅斑、線状ＩｇＡｂａｌｌｏｕｓ皮膚炎及びセメント質皮膚炎などの皮膚炎；並びに他の疾患、即ち歯肉炎、歯周炎、敗血症、膵炎、環境汚染（例えば大気汚染）によって誘発される疾患、老化、発癌現象、癌の転移及び高山病など；ヒスタミンまたはロイコトリエンＣ₄放出によって誘発される疾患；腸、血管または神経ベーチェット病などのベーチェット病、また口腔、皮膚、眼、外陰、関節、副睾丸、肺、腎臓等を傷害するベーチェット病の治療及び予防も含まれ得る。更に、本発明の化合物は、免疫原性肝疾患（例えば自己免疫性肝炎、原発胆汁性肝硬変及び硬化性胆管炎から成る疾患群などの慢性自己免疫性肝疾患）、部分的肝切除、急性肝壊死（例えば毒素、ウイルス性肝炎、ショックまたは無酸素症によって誘発される壊死）、Ｂ型肝炎、非Ａ非Ｂ型肝炎、肝硬変（アルコール肝硬変など）、並びに劇症肝不全、後発肝不全及び「慢性下急性」肝不全（慢性肝疾患下での急性肝不全）などの肝不全といった肝疾患の治療及び予防にも有用であり、そのうえ、化学療法の効果を促進する活性、サイトメガロウイルス感染、特にＨＣＭＶ感染を予防または治療する活性及び抗炎症活性などの有用な活性を有するので他の様々な疾患に対しても有用である。本発明の化合物を免疫低下、またはＡＩＤＳ、癌、老年痴呆、外傷（創傷治療、手術及びショックを含む）、慢性細菌感染及び或る種の中枢神経系障害などの、免疫低下を伴う障害の治療に用いることも可能である。本発明は、Ｋ_v１．３の阻害によって治療が行なわれ、または容易になる哺乳動物の状態を治療する方法であって、式Ｉの化合物をＫ_v１．３の阻害に有効な量で投与することを含む方法も提供する。Ｋ_v１．３の阻害によって治療が行なわれ、または容易になる哺乳動物の状態を治療するこの方法において前記状態は、免疫媒介疾患、即ち外来移植片を含めた心臓、腎臓、肝臓、骨髄、皮膚、角膜、肺、膵臓、小腸、四肢、筋肉、神経、十二指腸、小腸、ランゲルハンス島細胞等の臓器や組織の移植に対する抵抗；骨髄移植がもたらす、対宿主性移植片反応に起因する疾患；及び慢性関節リウマチ、全身性紅斑性狼瘡、橋本甲状腺炎、多発性硬化症、重症筋無力症、Ｉ型糖尿病性ぶどう膜炎、若年発症性または初期糖尿病、後ぶどう膜炎、アレルギー性脳脊髄炎、糸球体腎炎等の自己免疫疾患など、並びに病原微生物によって誘発される感染性疾患の中から選択される。本発明の方法の用途には、炎症性及び過増殖性皮膚疾患、並びに乾癬、アトピー性皮膚炎、接触皮膚炎その他の湿疹性皮膚炎、脂漏性皮膚炎、扁平苔癬、天疱瘡、水疱性類天疱瘡、表皮水疱症、蕁麻疹、血管浮腫、脈管炎、紅斑、皮膚好酸球増加症、紅斑性狼瘡、アクネ及び円形脱毛症などの、皮膚において発症する免疫媒介疾患；角結膜炎、春季カタル、ベーチェット病関連ぶどう膜炎、角膜炎、ヘルペス性角膜炎、円錐角膜、角膜上皮変性症、角膜白斑、眼天疱瘡、モーレン潰瘍、強膜炎、グレイヴズ眼病、フォーグト−小柳−原田症候群、サルコイドーシス等の様々な（自己免疫性その他の）眼疾患；花粉アレルギー、及び喘息（例えば気管支喘息、アレルギー性喘息、内因性喘息、外因性喘息及び塵埃喘息）、特に慢性もしくは難治性喘息（例えば後発喘息及び気道過剰反応）、気管支炎等の状態を含めた可逆性閉塞性気道疾患；粘膜及び血管の炎症、即ち胃潰瘍、血管損傷（虚血性疾患及び血栓症により誘発されるもの）、虚血性腸疾患、炎症性腸疾患、壊死性全腸炎、腸病変で熱傷及びロイコトリエンＢ₄媒介疾患に関連するものなど；腸炎症／アレルギー、即ち腹腔疾患、直腸炎、好酸性胃腸炎、肥満細胞症、クローン病及び潰瘍性大腸炎など；胃腸管から離隔したところで症状を発現する食物関連アレルギー性疾患（例えば片頭痛、鼻炎及び湿疹）；間質性腎炎、グッドパスチャー症候群、溶血性−尿毒性症候群及び糖尿病腎障害などの腎疾患；多発性筋炎、ギラン−バレー症候群、メニエール病播種性神経炎、多発性神経炎、単神経炎及び神経根症などの神経疾患；甲状腺機能亢進症及びバセドウ病などの内分泌疾患；赤血球系無形成症、無形成貧血、再生不良性貧血、出血性紫斑病、自己免疫性溶血性貧血、顆粒球減少症、悪性貧血、巨赤芽球性貧血及び赤血球生成欠如などの血液疾患；骨粗鬆症などの骨疾患；サルコイドーシス、肺線維症及び特発間質性肺炎などの呼吸性疾患；皮膚筋炎、尋常性白斑、尋常性魚鱗癬、光アレルギー性過敏症及び皮膚Ｔ細胞性リンパ腫などの皮膚疾患；動脈硬化症、アテローム性動脈硬化症、大動脈炎症候群、多発性結節性動脈炎及び心筋症などの循環性疾患；強皮症、ウェジナー肉芽腫症及びシェーグレン症候群などの膠原病；脂肪症；好酸性筋膜炎；歯肉、歯周組織、歯槽骨及びセメント質の病変などの歯周疾患；糸球体腎炎などのネフローゼ症候群；男性型脱毛症または老人性脱毛症（脱毛の予防もしくは毛芽形成の実現及び／または毛髪の発生及び成長の促進により治療及び予防）；筋ジストロフィー；膿皮症及びセザリー症候群；アジソン病；活性酸素媒介疾患、例えば保存時、移植時、または虚血性疾患（例えば血栓症及び心筋梗塞）罹患時に生起する臓器（心臓、肝臓、腎臓及び消化管など）の虚血−再循環損傷などの臓器損傷；内毒素ショック、偽膜性大腸炎、及び薬物または放射線によって誘発される大腸炎などの腸疾患；虚血性急性腎不全及び慢性腎不全などの腎疾患；肺−酸素または薬物（例えばパラコート及びブレオマイシン）によって誘発される中毒症、肺癌及び肺気腫などの肺疾患；白内障、鉄沈着症、色素性網膜炎、老人性黄斑変性、硝子体瘢痕化、及び角膜のアルカリ損傷などの眼疾患；多形紅斑、線状ＩｇＡｂａｌｌｏｕｓ皮膚炎及びセメント質皮膚炎などの皮膚炎；並びに他の疾患、即ち歯肉炎、歯周炎、敗血症、膵炎、環境汚染（例えば大気汚染）によって誘発される疾患、老化、発癌現象、癌の転移及び高山病など；ヒスタミンまたはロイコトリエンＣ₄放出によって誘発される疾患；腸、血管または神経ベーチェット病などのベーチェット病、また口腔、皮膚、眼、外陰、関節、副睾丸、肺、腎臓等を傷害するベーチェット病の治療及び予防も含まれ得る。更に、本発明の方法は、免疫原性肝疾患（例えば自己免疫性肝炎、原発胆汁性肝硬変及び硬化性胆管炎から成る疾患群などの慢性自己免疫性肝疾患）、部分的肝切除、急性肝壊死（例えば毒素、ウイルス性肝炎、ショックまたは無酸素症によって誘発される壊死）、Ｂ型肝炎、非Ａ非Ｂ型肝炎、肝硬変（アルコール肝硬変など）、並びに劇症肝不全、後発肝不全及び「慢性下急性」肝不全（慢性肝疾患下での急性肝不全）などの肝不全といった肝疾患の治療及び予防にも有用であり、そのうえ、化学療法の効果を促進し、サイトメガロウイルス感染、特にＨＣＭＶ感染を予防または治療し、抗炎症性をもたらし、また免疫低下、またはＡＩＤＳ、癌、老年痴呆、外傷（創傷治療、手術及びショックを含む）、慢性細菌感染及び或る種の中枢神経系障害などの、免疫低下を伴う障害を治療するなどの有用な特徴を有するので他の様々な疾患に対しても有用である。本発明の一具体例は、自己免疫疾患を治療する方法である。本発明の別の具体例は、移植された外来臓器への拒絶反応を予防する方法であって、そのような処置を必要とする患者に治療有効量の式Ｉの化合物を投与することを含む方法である。自己免疫または拒絶反応過程の最終結果の一つに、炎症細胞及び該細胞が放出する媒介因子によって惹起される組織破壊が有る。ＮＳＡＩＤ及びコルチコステロイドなどの抗炎症薬は、主に上記媒介因子の作用または分泌を抑制することによって機能し、当該疾患の免疫学的な基本部分を改変するわけではない。他方、シクロホスファミドなどの細胞毒物質は、正常な免疫応答と自己免疫応答との両方を遮断するような非特異的作用を有する。実のところ、このような非特異的免疫抑制薬で治療される患者には、その自己免疫疾患による死亡の恐れと同程度の感染による死亡の恐れが有る。１９８３年に米国ＦＤＡによって認可されたシクロスポリンＡは現在、移植臓器への拒絶反応の予防に用いられる薬物として最も優れている。この薬物は、身体の免疫系が大量に備蓄した天然の保護物質を動員して移植片の外来タンパク質を拒絶するのを抑制することにより作用する。シクロスポリンＡは、移植片への拒絶反応の克服に有効ではあるが腎毒性を有し、腎不全、肝機能異常及び胃腸の不快感を含めた幾つかの望ましくない副作用を有することが知られている。当分野では、より僅かな副作用しか示さない、より新しく、より安全な薬物が常に求められている。本発明は、ヒトＴリンパ球上に見出される電圧依存性カリウムチャンネルＫ_v１．３の阻害因子である免疫抑制薬を提供する。カリウムチャンネルは、筋収縮、神経内分泌、活動電位の周波数及び持続時間、電解質ホメオスタシス並びに静止膜電位などの幾つかの細胞事象を調節する。このチャンネルは、その生物物理学的及び薬理学的特性に従って分類された一群のタンパク質を含む。Ｋ⁺チャンネルをそのヒトＴリンパ球における原形質膜電位調節因子としての役割において阻害することは免疫抑制応答の誘起に寄与すると仮定されている。膜電位の調節においてＫ⁺チャンネルは、Ｔ細胞の活性化に重要であることが判明している細胞内Ｃ⁺⁺ホメオスタシスの調節に寄与する。Ｋ⁺ チャンネルの生化学的特性解明は、選択的高親和性プローブの不足が原因で進展していない。機能性電圧開閉型Ｋ⁺⁺チャンネルは、同じかまたは異なるサブユニット同士の会合により形成された多量体構造として存在し得る。Ｋ⁺⁺チャンネルの幅広い多様性はこの現象によってもたらされると考えられる。しかし、天然のＫ⁺チャンネルのサブユニット組成、及び特定のチャンネルが果たす生理的役割は、ほとんどの場合なお不明確である。Ｋ_v１．３チャンネルは、ニューロン、血球、破骨細胞及びＴリンパ球に見出される電圧開閉型カリウムチャンネルである。Ｃｈａｎｄｙ及びＣａｈａｌａｎの研究室は、Ｋ_v１．３チャンネルの遮断によって免疫抑制応答が誘起されるという仮説を提示した（Ｃｈａｎｄｙ等，Ｊ．Ｅｘｐ．Ｍｅｄ．１６０，ｐ．３６９，１９８４；Ｄｅｃｏｕｒｓｅｙ等，Ｎａｔｕｒｅ３０７，ｐ．４６５，１９８４）。しかし、彼等の研究で用いられたＫ⁺チャンネル遮断因子は非選択的であった。さそり毒中に見出されるペプチドであるマルガトキシン（ｍａｒｇａｔｏｘｉｎ）ペプチドを用いた探究が為されるまでは、上記仮説の検証のための特異的Ｋ_v１．３チャンネル阻害因子は存在しなかった。或る研究室はカリブドトキシン（ｃｈａｒｙｂｄｏｔｏｘｉｎ）がヒトＴ細胞のＫ_v１．３を遮断することを示した（Ｐｒｉｃｅ等，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ８６，ｐ．１０１７１，１９８９）が、カリブドトキシンは後にヒトＴリンパ球の四つの異なるＫ⁺ チャンネル（Ｋ_v１．３及び三つの異なる小型コンダクタンスＣａ⁺⁺活性化Ｋ⁺チャンネル）を阻害することが判明し、Ｋ_v１．３の生理的役割を調べるプローブとしてこの毒素を用いることには限界が有る（Ｌｅｏｎａｒｄ等，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ８９，ｐ．１００９４，１９９２）。他方、マルガトキシンはＴ細胞のＫ_v１．３のみを遮断し、ｉｎｖｉｔｒｏモデルとｉｎｖｉｖｏモデルとの両方において免疫抑制活性を有する（Ｌｉｎ等，Ｊ．Ｅｘｐ．Ｍｅｄ．１７７，ｐ．６３７，１９９３）。本発明の具体例の化合物は、Ｋ_v１．３の遮断を実現するのでＴ細胞の活性化も阻止する。本発明の範囲内には、Ｋ_v１．３の阻害によって治療が行なわれ、または容易になる哺乳動物の状態を治療する方法であって、適当な医薬用キャリヤと、Ｋ_v １．３の阻害に有効な量の式Ｉの化合物とを含有する医薬組成物を投与することを含む方法も含まれる。式Ｉの化合物と、１種以上の免疫抑制薬とを用いる複合療法も本発明の範囲内である。本発明の複合療法で用いる免疫抑制（デオキシスペルグアリンとしても知られる）、ミゾリビン（ラパマイシンとしても知られる）、レフルノミド（ＨＷＡ−４８６としても知られる）、プレドニソロンとその誘導体などのグルココルチコイド、オルトクロン（ＯＫＴ３）及びＺｅｎａｐａｘなどの抗体療法薬、並びにチモグロブリンなどの抗胸腺細胞グロブリンが非限定的に含まれる。後述する方法を用いて本発明の化合物の代表例を評価したところ、いずれのアッセイにおいても少なくとも１０μＭ未満のＩＣ₅₀値を示すことが判明し、それによって本発明の化合物のＫ_v１．３阻害因子及び免疫抑制薬としての有用性が証明及び確認された。Ｔ細胞ＩＬ−２アッセイ健康な供与者から得た末梢血単核細胞（ＭＮＣ）を、フィコール−ハイパック（ｆｉｃｏｌｌ−ｈｙｐａｑｕｅ；ＬＳＭ，ＯｒｇａｎｏｎＴｅｋｎｉｋａ，Ｄｕｒｈａｍ，ＮＣ）を用いる密度勾配遠心法で分離し、その後ノイラミニダーゼ処理したヒツジ赤血球（ＳＲＢＣ）でロゼット化した。白血球分離培地（ＬＳＭ）を用いて再度遠心後、ロゼット状Ｔ細胞のＳＲＢＣを塩化アンモニウム溶解緩衝液（ＧＩＢＣＯ，ＧｒａｎｄＩｓｌａｎｄ，ＮＹ）で溶解させた。このように精製したＴ細胞を、１０％ウシ胎児血清（Ｓｉｇｍａ，Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ，ＭＯ）、１００ｍＭグルタミン、１ｍＭピルビン酸ナトリウム、０．１ｍＭ非必須アミノ酸及び１％ｐｅｎｎ−ｓｔｒｅｐ（ＧＩＢＣＯ）を補充したＲＰＭＩ１６４０培地（ＧＩＢＣＯ）中に３×１０⁶／ｍｌの濃度で再懸濁させた。得られた細胞懸濁液を直ちに９６丸底ウェルマイクロ培養プレート（Ｃｏｓｔａｒ）の各ウェルに２００μｌずつ分配した。次に、試験化合物の様々な稀釈液を各３個のウェルに２５μｌ／ウェルの量で添加し、３７℃で３０分間インキュベートした。適当なウェルにイオノマイシン（１２５ｎｇ／ｍｌ）及びＰＭＡ（１または５ｎｇ／ｍｌ）を添加した。その後、培養プレートを５％ＣＯ₂−９５％空気の加湿雰囲気下に３７℃で１８〜２４時間インキュベートした。上清を取り出し、モノクローナル抗ＩＬ−２抗体及びビオチニル化ヤギ抗ＩＬ−２抗体（Ｒ＆ＤＳｙｓｔｅｍ，Ｍｉｎｎｅａｐｏｌｉｓ，ＭＮから購入した非結合抗体）を用いるＩＬ−２捕捉ＥＬＩＳＡによってＩＬ −２に関してアッセイした。前記ＥＬＩＳＡは、ストレプタビジン結合ペルオキシダーゼ（Ｚｙｍｅｄ，ＳａｎＦｒａｎｃｉｓｃｏ，ＣＡ）及びペルオキシダーゼの基質（Ｓｉｇｍａ）によって展開した。同じ試験を行なった３個のウェルの平均ＯＤ及びＩＬ−２単位数を、組み換えＩＬ−２（ＣｏｌｌａｂｏｒａｔｉｖｅＢｉｏｍｅｄｉｃａｌＰｒｏｄｕｃｔｓ，Ｂｅｄｆｏｒｄ，ＭＡ）を用いて創出した標準曲線から計算し、結果を、Ｔ細胞のＩＬ−２産生を５０％抑制するのに必要な化合物濃度として表わした。Ｔ細胞増殖アッセイ健康な供与者から得た末梢血単核細胞（ＭＮＣ）を、フィコール−ハイパック（ＬＳＭ，ＯｒｇａｎｏｎＴｅｋｎｉｋａ，Ｄｕｒｈａｍ，ＮＣ）を用いる密度勾配遠心法で分離した。ＭＮＣを完全培地（５％ウシ胎児血清、１００ｍＭグルタミン、１ｍＭピルビン酸ナトリウム、０．１ｍＭ非必須アミノ酸、及びＧＩＢＣＯ，ＧｒａｎｄＩｓｌａｎｄ，ＮＹから得られる１％ｐｅｎｎ−ｓｔｒｅｐを補充したＲＰＭＩ１６４０培地）で洗浄し、その後７５００ｒａｄで照射し、完全培地中に４〜４．５×１０⁶細胞／ｍｌの濃度で再懸濁させた。別のＭＮＣアリコートを、ノイラミニダーゼ処理したＳＲＢＣでロゼット化した。ＬＳＭを用いて再度遠心後、得られたロゼット状Ｔ細胞のヒツジ赤血球（ＳＲＢＣ）を塩化アンモニウム溶解緩衝液（ＧＩＢＣＯ，ＧｒａｎｄＩｓｌａｎｄ，ＮＹ）で溶解させた。このように精製したＴ細胞も、完全培地で２回洗浄してから完全培地中に２〜２．５×１０⁶細胞／ｍｌの濃度で再懸濁させた。化合物の様々な稀釈液を９６平底ウエルマイクロ培養プレート（Ｃｏｓｔａｒ，Ｃａｍｂｒｉｄｇｅ，ＭＡ）の各３個のウェルに５０μｌ／ウェルの量で添加した。その直後、各ウェルにＴ細胞懸濁液を１００μｌずつ分配した。細胞を化合物と共に、５％ＣＯ₂−９５％空気の加湿雰囲気下に３７℃で３０分間インキュベートした後、最終濃度０．３ｎｇ／ｍｌの抗ＣＤ３（ＯｒｔｈｏＤｉａｇｎｏｓｔｉｃ，ＮＪ）を２０μｌ／ウェルの量で添加し、次いで５０μｌの照射ＭＮＣを添加した。その後、培養プレートを５％ＣＯ₂−９５％空気の加湿雰囲気下に３７℃で７２時間インキュベートした。Ｔリンパ球の増殖を三重水素化チミジン取り込みの測定によってアッセイした。培養の最後の１８〜２４時間の間、細胞を２μＣｉ／ウェルの三重水素化チミジン（ＮＥＮ，Ｃａｍｂｒｉｄｇｅ，ＭＡ）でパルス標識した。培養物を、多試料回収器（ＭＡＣＨ−II，Ｗａｌｌａｃ，Ｇａｉｔｈｅｒｓｂｕｒｇ，ＭＤ）を用いてガラス繊維フィルター上に回収した。個々のウェルに対応するフィルターディスクの放射能を標準的な液体シンチレーション計数法で測定した（ＷａｌｌａｃのＢｅｔａｐｌａｔｅＳｃｉｎｔＣｏｕｎｔｅｒ使用）。同じ試験を行なった３個のウェルの平均毎分カウント数を計算し、結果を、Ｔ細胞の三重水素化チミジン取り込みを５０％抑制するのに必要な化合物濃度として表わした。Ｋ_v１．３−ルビジウム流出アッセイ約４０，０００部位／細胞の部位密度でＫ_v１．３チャンネルを有するトランスフェクトＣＨＯ細胞を９６ウェル培養プレートにおいて平板培養し、これをＩｓｃｏｖｅの改質ダルベッコ培地（ＩＭＤＭ；Ｌ−グルタミン及びＨＥＰＥＳ含有；ＪＲＨＢｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ）中に保持する。細胞を、グルタミン補充ＩＭＤＭ中で⁸⁶Ｒｂ⁺（３μＣｉ／ｍｌ；ＤｕＰｏｎｔ−ＮＥＮ）と共に一晩インキュベートする。培地吸引後、各ウェルに１００μｌの低カリウム濃度緩衝液（ＬｏｗＫＢｕｆｆｅｒ）（６．５ｍＭＫＣｌ、１２５ｍＭＮａＣｌ、１ｍＭＣａＣｌ₂、２ｍＭＭｇＣｌ₂、１０ｍＭＨＥＰＥＳ；ＮａＯＨでｐＨを７．２に調節）を添加し、続いて０．２％ＢＳＡ及び２ｍＭウワバインも含有する低カリウム濃度緩衝液中の試験試料１００μｌを添加する。試料を通常のスクリーニングに用いられる１μｇ／ｍｌの濃度で、または少なくとも試験化合物の推定ＩＣ₅₀の１／１０から１０倍までを包含する様々な濃度で試験し、それによって効力を調べる。普通１０分とする一定のプレインキュベーション時間の経過後、試料を吸引する。やはり試験化合物を含有する高カリウム濃度緩衝液（ＨｉｇｈＫＢｕｆｆｅｒ）（最終濃度６３．２５ｍＭＫＣｌ、６８．２５ｍＭＮａＣｌ、１ｍＭＣａＣｌ₂、２ｍＭＭｇＣｌ₂、１０ｍＭＨＥＰＥＳ；ＮａＯＨでｐＨを７．２に調節）で細胞を脱分極することによってＫ_v １．３チャンネルを開く。前記チャンネルを通過しての⁸⁶ Ｒｂ⁺流出（ｅｆｆｌｕｘ）を測定するべく、所与の時間の経過後各ウェルから１００μｌアリコートを採取し、これを、各ウェルに液体シンチレーション技術での計数用のＭｉｃｒｏＳｃｉｎｔ−４０（Ｐａｃｋａｒｄ）を１００μｌずつ収容したプレートに添加する。その後、細胞プレートの各ウェルにＭｉｃｒｏＳｃｉｎｔ−４０（１００μｌ）を追加し、残存する⁸⁶Ｒｂ⁺活性を測定する。流出カウント数を細胞プレートカウント数に加算し、それによって流出カウント数を、細胞内に存在した⁸⁶Ｒｂ⁺の総量に関して正規化する。活性は、Ｋ_v１．３チャンネルの強力な遮断因子である３９アミノ酸ペプチドのマルガトキシン（ＭｇＴＸ）（ＩＣ₅₀＝１００ｐＭ）を飽和濃度で用いて確認した流出窓（ｅｆｆｌｕｘｗｉｎｄｏｗ）の阻害率（％）によって決定する。投与形態本発明の化合物は免疫抑制薬として、自己免疫疾患の治療、並びに移植された外来臓器への拒絶反応及び／または関連する苦痛、疾患及び病気の予防に有用である。本発明によれば、本発明の化合物を自己免疫疾患の治療、並びに移植された外来臓器への拒絶反応及び／または関連する苦痛、疾患及び病気の予防のために投与することは、活性成分化合物と温血動物の身体に存在する作用部位との接触を実現する任意の手段によって可能である。例えば、経口投与、局所投与、即ち経皮投与など、眼内投与、口腔内投与、鼻腔内投与、吸入による投与、膣内投与、直腸内投与、槽内投与及び非経口投与を行ない得る。本明細書中に用いた「非経口」という語は、皮下、静脈内、筋肉内及び関節内注射または注入、胸骨内投与並びに腹腔内投与を含めた投与モードを意味する。本発明の化合物は、医薬関連用途に使用可能ないずれか通常の手段により個別治療薬として、または他の治療薬と組み合わせて投与し得る。本発明の化合物は単独投与可能であるが、通常は選択した投与経路及び標準的な調剤法に基づき選定した医薬用キャリヤと共に投与する。本明細書の開示では、温血動物は恒常的機構を有する動物界の一員であり、哺乳動物及び鳥類を包含する。投与量は、被投与者の年齢、健康状態及び体重、疾患の程度、並行する治療が有る場合はその種類、治療頻度、並びに所望作用の性質に左右される。普通、活性成分化合物の投与量は１日当たり約１〜５００ｍｇとする。所望の結果を得るには通常、一つ以上の適用において１日当たり１０〜１００ｍｇの投与量が有効である。この投与量は、自己免疫疾患の治療、並びに移植された外来臓器への拒絶反応及び／または関連する苦痛、疾患及び病気の予防に有効な量である。活性成分は、カプセル剤、錠剤、トローチ剤、糖衣錠剤、顆粒剤及び散剤などの固体投与形態、またはエリキシル剤、シロップ剤、乳濁液剤、分散液剤及び懸濁液剤などの液体投与形態で経口投与し得る。活性成分を、分散液剤、懸濁液剤または溶液剤などの滅菌液体投与形態で非経口投与することも可能である。活性成分の投与には、局所投与用の軟膏剤、クリーム剤、滴剤、経皮用パッチもしくは散剤、眼内投与用の眼用溶液剤もしくは懸濁液剤即ち点眼剤、吸入もしくは鼻腔内投与用のエアゾル噴霧剤もしくは散剤組成物、または直腸内もしくは膣内投与用のクリーム剤、軟膏剤、噴霧剤もしくは坐剤といった他の投与形態も用い得る。ゼラチンカプセル剤は活性成分と、ラクトース、澱粉、セルロース誘導体、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸等の粉末状キャリヤとを含有する。圧縮錠剤の製造にも前記と同様の稀釈剤を用い得る。錠剤及びカプセル剤はいずれも、薬物を何時間にもわたって継続放出する徐放製品として製造し得る。圧縮錠剤には、不快な味を隠し、かつ錠剤を周囲の空気から保護する糖衣またはフィルムコーティングを施したり、胃腸管内での選択的崩壊を実現する腸溶コーティングを施したりし得る。経口投与用の液体投与形態には、患者がより受け容れやすいように着色剤及び香味付与剤を添加し得る。非経口用溶液剤に適するキャリヤは通常、水、適当な油、食塩液、デキストロース（グルコース）水溶液及び関連する糖溶液、並びにプロピレングリコールやポリエチレングリコールといったグリコールである。非経口投与用溶液剤は好ましくは、活性成分の水溶性塩、適当な安定剤、及び必要であれば緩衝物質を含有する。適当な安定剤とは、単独で、または組み合わせて用いる重亜硫酸ナトリウム、亜硫酸ナトリウムまたはアスコルビン酸などの酸化防止剤である。クエン酸とその塩、及びナトリウムＥＤＴＡも用い得る。加えて、非経口溶液剤は塩化ベンザルコニウム、メチルパラベンまたはプロピルパラベン、及びクロロブタノールなどの防腐剤も含有し得る。適当な医薬用キャリヤは、当分野の標準的参考文献であるＡ．Ｏｓｏｌ，”Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌＳｃｉｅｎｃｅｓ”に記載されている。吸入による投与の場合は本発明の化合物を、加圧容器またはネブライザーから噴射されるエアゾル噴霧剤の形態で送達すると都合が好い。本発明の化合物を調製可能な散剤として送達することも可能であり、その際散剤組成物は吸入用散剤吸入装置を用いて吸入させ得る。好ましい吸入用送達系は計測用量吸入（ｍｅｔｅｒｅｄｄｏｓｅｉｎｈａｌａｔｉｏｎ；ＭＤＩ）用エアゾル剤であり、この製剤は、式Ｉの化合物を炭化フッ素や炭化水素といった適当なプロペラントに加えて得られる懸濁液剤または溶液剤として調製し得る。眼内投与の場合は、式Ｉの化合物を適当な眼用賦形剤に適当な重量比率（％）で加えて得られる溶液または懸濁液を用いて眼用製剤を、式Ｉの化合物が該化合物の角膜及び眼の内部領域への浸透を可能にする十分な時間眼の表面と接触した状態に維持されるように調製し得る。本発明の化合物の投与に有用な医薬投与形態は次のように説明し得る。カプセル剤標準的な二部分型硬ゼラチンカプセル各１個に１００ｍｇの粉末状活性成分、１５０ｍｇのラクトース、５０ｍｇのセルロース及び６ｍｇのステアリン酸マグネシウムを充填して多数の単位カプセル剤を調製する。軟ゼラチンカプセル剤活性成分を大豆油、綿実油またはオリブ油といった食用油に加えて混合物を製造し、これを容積式ポンプでゼラチン内へ注入して、１００ｍｇの活性成分を収容した軟ゼラチンカプセルを形成する。得られたカプセルを洗浄及び乾燥する。錠剤通常の操作により、投与単位が１００ｍｇの活性成分と、０．２ｍｇのコロイド状二酸化ケイ素と、５ｍｇのステアリン酸マグネシウムと、２７５ｍｇの微晶質セルロースと、１１ｍｇの澱粉と、９８．８ｍｇのラクトースとから成る錠剤を多数調製する。適当なコーティングを適用して味を好くしたり、吸収を遅らせたりすることが可能である。注射剤１．５重量％の活性成分を１０体積％のプロピレングリコールに加え、これを攪拌することによって、注射による投与に適した非経口用組成物を調製する。溶液は注射用水で所定の体積とし、滅菌する。懸濁液剤経口投与用の水性懸濁液剤を、５ｍｌ当たり１００ｍｇの微粉状活性成分、１００ｍｇのナトリウムカルボキシメチルセルロース、５ｍｇの安息香酸ナトリウム、１．０ｇのソルビトールの溶液（Ｕ．Ｓ．Ｐ．）及び０．０２５ｍｌのバニリンを含有するように調製する。本発明の化合物を段階的に、または別の治療薬と共に投与する場合は通常同じ投与形態を用い得る。薬物同士を物理的に配合して投与する場合、投与形態及び投与経路は配合薬物の相容性に応じて選択するべきである。即ち、「同時投与」という語は、２種の薬剤を一度に、もしくは相前後して投与するか、または２種の活性成分を含有する一定の投与配合物として投与することを包含すると理解される。以下の実施例に式Ｉの化合物の製造を説明するが、このような実施例は、本明細書に添付した請求の範囲各項に示した本発明を限定すると看做されるべきでない。実施例１Ｓｐａｃｈｅａｃｏｒｒｅａから式Ｉ（ａ）及びＩ（ｂ）の化合物を抽出する方法式１（ａ）: ｂは単結合、ＲはＯＡｃである。式１（ｂ）: ｂは二重結合、ＲはＯＡｃである。Ｓｐａｃｈｅａｃｏｒｒｅａの根のエタノール抽出物１ｇを１００ｍｌのヘキサン（２回）と１００ｍｌの９０％水性メタノールとに分配した。相の分離後、脱脂メタノールを真空下に濃縮して水性懸濁液を得た。この懸濁液を水で稀釈して体積１００ｍｌとし、１００ｍｌの塩化メチレンで抽出した。生物学的に活性な塩化メチレン抽出物を脱水して１２ｍｇの残留物を得た。この残留物をまず、溶離剤として１：１（ｖ／ｖ）の塩化メチレン−酢酸エチルを用いる、厚み１ｍｍの２０ｃｍ×２０ｃｍＥ．Ｍｅｒｃｋシリカゲル６０Ｆ₂₅ ₄ プレート上での分取薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）によって分画し、次いで、５０℃で操作し、かつ１ｍｌ／分で給送される５０分勾配のアセトニトリル：水（１：１ｖ／ｖ）→１００％アセトニトリルで溶離するＺｏｒｂａｘＲｘＣ８４．６ｍｍ×２５ｃｍカラムを用いる高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）によって分画して、４ｍｇの化合物Ｉ（ａ）及びＩｍｇの化合物Ｉ（ｂ）を得た。生成物の同質性（ｈｏｍｏｇｅｎｅｉｔｙ）を、Ｅ．Ｍｅｒｃｋシリカゲル６０Ｆ₂₅₄及び１：１の塩化メチレン−酢酸エチルを用いるもの（Ｒ_f：Ｉ（ａ）０．４、Ｉ（ｂ）０．３）、ＷｈａｔｍａｎＫＣ₁₈及び９：１のメタノール−水を用いるもの（Ｒ_f：Ｔ（ａ）０．６５、Ｉ（ｂ）０．７５）などの幾つかのＴＬＣシステムにおいて、またＺｏｒｂａｘＲｘＣ８カラム及び３：２のアセトニトリル−水を用いるＨＰＬＣ（ｋ′：Ｉ（ａ）４．１５、Ｉ（ｂ）３．３０）、及びＮＭＲによって確認した。質量スペクトルをＪＥＯＬＳＸ−１０２Ａ［電子衝撃（ＥＩ）型；９０３Ｖ］及びＪＥＯＬＨＸ１１０［高速原子衝撃（ＦＡＢ）型］質量分析計において記録した。正確な質量測定を、内部標準としてペルフルオロケロセン（ｐｅｒｆｌｕｏｒｏｋｅｒｏｓｅｎｅ；ＰＦＫ）を用いて高分解能で行なった（ＨＲ−ＥＩ）。室温においてＢＳＴＦＡとピリジンとの１：１混合物を用いてトリメチルシリル誘導体を製造した。ジチオトレイトールジチオエリスリトールのマトリックス（２０／８０）中でＦＡＢスペクトルを測定した。式Ｉ（ａ）の化合物を、誘導体化せずにＥＩによって測定する。分子イオンがｍ／ｚ７８８において観察され、また酢酸の減量（ｌｏｓｅｓ）が三つ連続して観察される。基準ピークはｍ／ｚ３３４において観察される。この化合物はシリル化物ではない。走査ＨＲ−ＥＩの結果、分子式Ｃ₄₀Ｈ₅₂Ｏ₁₆が得られた。臨界ＨＲ−ＥＩデータを次表に示す。式Ｉ（ａ）の化合物の¹³ＣＮＭＲスペクトルを、２０℃の温度下にＶａｒｉａｎＵｎｉｔｙ４００ＮＭＲ分光器においてＣＤ₂Ｃｌ₂中で１００ＭＨｚで測定して記録した。内部標準として５３．８ｐｐｍの溶媒ピークを用いて、Ｏｐｐｍのテトラメチルシラン（ＴＭＳ）からの化学シフトを単位ｐｐｍで求める。次のデータが得られた。１５．０、１５．２、１６．８、１７．１、２０．７^*、２０．９、２１．１、２１．６、２１．８、２２．２、３５．６、４０．８^*、４２．１、４３．６、４５．１、４７．５、４９．３^*、５３．５、５９．１、６２．６、６３．５、６６．１、６６．７^*、６８．４^*、６９．９、７３．９、７５．０、７５．６、７７．１^*、１１９．４、１２３．７、１３８．９、１４３．０、１６７．７、１６９．２、１６９．３^*、１７０．２５、１７０．３１、１７０．８、１７１．３ｐｐｍ（「^*」は広幅共鳴として得られたデータであることを示す）。炭素カウント数４０は、走査ＨＲ−ＥＩＭＳによって得られた分子式Ｃ₄₀Ｈ₅₀ Ｏ₁₆と一致する。式Ｉ（ａ）の化合物の¹ＨＮＭＲスペクトルを図１として示す。このスペクトルは、２５℃の温度下にＶａｒｉａｎＵｎｉｔｙ４００ＮＭＲ分光器においてＣＤ₂Ｃｌ₂中で４００ＭＨｚで測定して記録した。内部標準としてδ５．３２の溶媒ピークを用いて、０ｐｐｍのＴＭＳからの化学シフトを単位ｐｐｍで求める。上述と同様にして、式Ｉ（ｂ）の化合物の質量スペクトルを求めた。次のような結果が得られた。先に述べた操作を用いて、式Ｉ（ｂ）の化合物の¹³ＣＮＭＲスペクトルを記録した。次のような結果が得られた。１４．８、１４．９、１７．３、２０．８、２０．９、２１．３、２１．７、２１．８、２１．９、２７．１、３５．１、４０．６、４２．３、４５．４、４８．１、５０．４、５３．５、５４．１、５７．８、６３．７、６６．２、６７．８、６８．６、７１．４、７３．３、７３．８、７４．４、１１９．５、１２１．１、１２４．３、１３７．１、１３８．９、１４３．３、１６７．６、１６８．６、１６９．３、１６９．５、１６９．９、１７１．０、１７１．７ｐｐｍ。炭素カウント数４０は、走査ＨＲ−ＥＩＭＳによって得られた分子式Ｃ₄₀Ｈ₅₀ Ｏ₁₆と一致する。実施例２Ｓｐａｃｈｅａｃｏｒｒｅａから式Ｉ（ｃ）及びＩ（ｄ）の化合物を抽出する方法式１（ｃ）: ｂは単結合、ＲはＯＨである。式１（ｄ）: ｂは二重結合、ＲはＯＨである。実施例１の操作をより大規模に実施したところ、粗な抽出物とその画分中に式Ｉ（ａ）及びＩ（ｂ）の化合物の類似体を検出することができた。即ち、各ステップにおいて各溶媒を９００ｍｌずつ用いて、５０ｇのエタノール抽出物を実施例１に述べたように分配した。塩化メチレン抽出物を、段階的勾配の塩化メチレン中酢酸エチルで溶離するＥ．Ｍｅｒｃｋシリカゲル６０（１２０ｍｌ容）上でのカラムクロマトグラフィーによって部分精製した。上記段階的勾配は、カラムを最初に１００％塩化メチレン、その後塩化メチレンと酢酸エチルとの９：１、８：２、３：２、２：１、１：１、１：２、２：８及び１：９混合物で洗浄するように設定した。最後に１００％酢酸エチルでカラムを洗浄した。３：２の塩化メチレン−酢酸エチルで溶離した画分は式Ｉ（ａ）及びＩ（ｂ）の化合物に富んでいた。これらの化合物を、５０℃に維持し、かつ１：１ｖ／ｖのアセトニトリル−水で４ｍｌ／分の速度で溶離するＺｏｒｂａｘＲｘＣ₈ ９ｍｍ×２５ｃｍカラムを用いるＨＰＬＣによって分割した。最後にメタノールから結晶化して、三つの同等溶出流から１００ｍｇのＩ（ａ）と２０ｍｇのＩ（ｂ）とを得た。上述の溶離より後に上記シリカゲルカラムから溶離した画分は、ＵＶスペクトル及びＴＬＣプレート上での呈色反応に基づき少なくとも２種の関連化合物を含有することが判明した。１：１及び１：２の塩化メチレン−酢酸エチルでの洗浄から得られた物質を一つに合わせ、蒸発させた。５０分勾配の水中３０→５０％アセトニトリルで溶離する、上記と同じＨＰＬＣカラム上で分離を行なった。二つの同等溶出流から６ｍｇの精製化合物Ｉ（ｃ）を得た。式Ｉ（ｄ）の化合物を含有する画分も、アイソクラチックに給送される３：７のアセトニトリル−水を用いるＨＰＬＣ（同一カラム）によって処理し、それによって２ｍｇの精製化合物Ｉ（ｄ）を得た。化合物Ｉ（ｃ）及びＩ（ｄ）の質量スペクトルを、ＦｉｎｎｉｇａｎＴＳＱ７００質量分析計［電子噴射イオン化（ＥＳＩ）型］において記録した。試料を、５０℃において４５％アセトニトリル／０．０１Ｍ酢酸アンモニウム水溶液から成る移動相で０．２ｍｌ／分の速度で溶離する２．１×１５０ｍｍＣ₈カラムを用いるＬＣ／ＭＳによって分析した。成分Ｉ（ｄ）は１０．５分の保持時間と、ｍ／ｚ７４５（Ｍ⁺Ｈ）、７６２（Ｍ⁺ＮＨ₃）及び７８６（Ｍ⁺Ｈ⁺ＭｅＣＮ）において観察される７４４の分子量とを有した。成分Ｉ（ｃ）は１１．８分の保持時間と、ｍ／ｚ７４７（Ｍ⁺Ｈ）、７６４（Ｍ⁺ＮＨ₃）及び７８８（Ｍ⁺Ｈ⁺ ＭｅＣＮ）において観察される７４６の分子量とを有する。先に述べた条件を用いて式Ｉ（ｃ）の化合物に関して得られた¹³ＣＮＭＲスペクトルは次のとおりである。１５．１（２×）、１６．９、１９．８、２０．８、２０．９１、２０．９４、２１．９、２２．３、３５．６、４０．６、４２．２、４３．９、４５．０、４７．７、５０．８、５３．５、５５．６、６１．８、６３．５、６６．０、６７．６（２×）、６９．８、７０．０、７３．９、７５．０、７５．６、１１９．３、１２３．７、１３９．０、１４４．４、１６７．８、１６９．２、１６９．５、１７０．１、１７０．４、１７１．４ｐｐｍ。炭素カウント数３８は、走査ＨＲ−ＥＩＭＳによって得られた分子式Ｃ₃₈Ｈ₅₀ Ｏ₁₆と一致する。実施例３ＨＰＬＣによる分離本発明の化合物は、５０℃に維持し、かつ３：２（ｖ／ｖ）のアセトニトリル −水で１ｍｌ／分の速度で溶離するＺｏｒｂａｘＲｘＣ₈ ４．６ｍｍ×２５ｃｍカラム上でのＨＰＬＣの間に次のような挙動を示すという特徴を有した。化合物Ｉ（ａ）: ｋ′＝４．１５化合物Ｉ（ｂ）: ｋ′＝３．３０化合物Ｉ（ｃ）: ｋ′＝２．３０化合物Ｉ（ｄ）: ｋ′＝２．１０上記ＨＰＬＣ系を用いる分析は、ＨＰＬＣピークの波長２２０ｎｍにおける吸光度を既知量（計測した量）の純粋標準の注入がもたらす前記吸光度と比較することによって粗な抽出物または他の混合物中の化合物を定量するのに用い得る。実施例４別の精製操作精製過程を簡略化することにより、大量の粗な抽出物も急速に分画してグラム量の式Ｉ（ａ）及びＩ（ｂ）の化合物を製造することが可能となる。まず、エタノール抽出物をメタノールに、メタノール１５０ｍｌ当たり２０ｇの量で溶解させる。得られた溶液を１５０ｍｌの水で稀釈し、その後各１５０ｍｌの塩化メチレンで３回抽出する。プールした塩化メチレン抽出物を蒸発させ、シリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーを繰り返して分画を進行させる。最初のステップで９７：３の塩化メチレン−メタノールを用い、このようにして得た混在する式Ｉ（ａ）及びＩ（ｂ）の化合物を、３：１の塩化メチレン−酢酸エチルで溶離する新しいシリカゲル上でのクロマトグラフィーに掛けることによって分割する。式Ｉ（ａ）の化合物に関する溶出体積は溶媒約２〜約３．５カラム体積に相当し、式Ｉ（ｂ）の化合物に関する溶出体積は約３〜約４．５カラム体積に相当する。最後に、式Ｉ（ａ）及びＩ（ｂ）の化合物の溶解度が低いことを利用して、クロマトグラフィーによる分割完了後に前記化合物を濃縮メタノール溶液から沈澱させ、もしくは結晶化し得る。実施例５４，６，７，１５，１６−ペンタキス（アセチルオキシ）−１８−ヒドロキシ− ２２−メトキシカルボニル［６α，７α，１５β，１６β］Ｄ：Ａ−Ｆｒｉｅｄｏ−Ａ−ホモ−２７，３０−ジノル−２４−オキサオレアナ−１，２０（２９），２１−トリエン−３−オン２３３ｍｇ（０．５６ｍｍｏｌ）の六塩化タングステンを８ｍｌの乾燥テトラヒドロフランに溶解させた溶液を窒素下に−７８℃に冷却した。次に、０．７０ｍｌ（１．１２ｍｍｏｌ）の１．６Ｍブチルリチウムを添加し、溶液を３０分掛けて室温に加温した。その後、１１１ｍｇ（０．１４１ｍｍｏｌ）の４，６，７，１５，１６−ペンタキス（アセチルオキシ）−２１，２２−エポキシ− １８−ヒドロキシ−２２−メトキシカルボニル［６α，７α，１５β，１６β，２１β，２２β］Ｄ：Ａ−Ｆｒｉｅｄｏ−Ａ−ホモ−２７，３０−ジノル−２４ −オキサオレアナ−１，２０（２９）−ジエン−３−オンを２ｍｌの乾燥テトラヒドロフランに溶解させた溶液を添加し、得られた溶液を窒素下に５５℃で１４時間加熱した。混合物をシリカゲルの１０ｃｍカラムに適用し、このカラムを２：１の酢酸エチル−ヘキサンで洗浄した。溶出液を濃縮し、２：１の酢酸エチル −ヘキサンを用いるシリカゲルタロマトグラフィーにより精製して、９５ｍｇ（８８％）の標記化合物を白色の固体として得た。¹ ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ: ７．１０（ｓ，１Ｈ，Ｃ２１−Ｈ）。質量スペクトル（ＡＰＣＩ）: ７９０（Ｍ⁺ＮＨ₄）。実施例６４−（２−ブロモベンゾイル）オキシ−６，７，１５，１６−テトラキス（アセチルオキシ）−１８−ヒドロキシ−２２−メトキシカルボニル［６α，７α，１５β，１６β］Ｄ：Ａ−Ｆｒｉｅｄｏ−Ａ−ホモ−２７，３０−ジノル−２４−オキサオレアナ−１，２０（２９），２１−トリエン−３−オンステップＡ：６，７，１５，１６−テトラキス（アセチルオキシ）−２１，２２−エポキシ−４，１８−ジヒドロキシ−２２−メトキシカルボニル［６α，７α，１５β，１６β，２１β，２２β］Ｄ：Ａ −Ｆｒｉｅｄｏ−Ａ−ホモ−２７，３０−ジノル−２４−オキサオレアナ−１，２０（２９） −ジエン−３−オン１０２．１ｍｇ（０．１３０ｍｍｏｌ）の４，６，７，１５，１６−ペンタキス（アセチルオキシ）−２１，２２−エポキシ−１８−ヒドロキシ−２２−メトキシカルボニル［６α，７α，１５β，１６β，２１β，２２β］Ｄ：Ａ−Ｆｒｉｅｄｏ−Ａ−ホモ−２７，３０−ジノル−２４−オキサオレアナ−１，２０（２９）−ジエン−３−オンを４ｍｌのテトラヒドロフラン及び２ｍｌの３ＭＨＣｌ水溶液に溶解させた溶液を４０℃で２４時間加熱した。溶液をジクロロメタンで稀釈し、層を分離した。有機層を０．１Ｍリン酸緩衝液（ｐＨ７）で洗浄し、その後ＭｇＳＯ₄で脱水し、濃縮した。残留物を、２：１の酢酸エチル−ヘキサンを用いるシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、４４．９ｍｇの標記化合物を白色の固体として得た（４６％）。¹ ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ: ４．２０（ｑ，¹Ｈ，Ｊ＝４．３Ｈｚ，Ｃ４−Ｈ）。質量スペクトル（ＡＰＣＩ）: ｍ／ｅ７６４（Ｍ⁺ＮＨ₄）。ステップＢ：４−（２−ブロモベンゾイル）オキシ−６，７，１５，１６−テトラキス（アセチルオキシ）− ２１，２２−エポキシ−１８−ヒドロキシ−２２−メトキシカルボニル［６α，７α，１５β，１６β，２１β，２２β］Ｄ：Ａ−Ｆｒｉｅｄｏ−Ａ−ホモ−２７，３０−ジノル−２４−オキサオレアナ−１，２０（２９）−ジエン−３ −オン１７．５ｍｇ（２３．５μｍｏｌ）の６，７，１５，１６−テトラキス（アセチルオキシ）−２１，２２−エポキシ−４，１８−ジヒドロキシ−２２−メトキシカルボニル［６α，７α，１５β，１６β，２１β，２２β］Ｄ：Ａ−Ｆｒｉｅｄｏ−Ａ−ホモ−２７，３０−ジノル−２４−オキサオレアナ−１，２０（２９）−ジエン−３−オンを０．５ｍｌのピリジンに溶解させた溶液に２７．５ｍｌ（２３７μｍｏｌ）の塩化ベンゾイルを添加した。溶液を室温で４時間攪拌し、その後減圧下に濃縮した。残留物を、まずシリカゲルプラグで濾過し、次いで５：４：１のヘキサン：メチルｔ−ブチルエーテル：アセトニトリルとヘキサンとの９．６：６混合物を用いるＨＰＬＣ（ＷａｔｅｒｓＲＣＭ； μＰｏｒｏｓｉｌ；１０ｍｍ×１０ｃｍ）により精製して、１７．３ｍｇ（８８％）の標記化合物を白色の固体として得た。¹ ＨＮＭＲ δ: ５．６７（１Ｈ，Ｃ４−Ｈ）、７．４０〜７．４３（ｍ，２Ｈ）、７．７２（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．２及び６．９Ｈｚ）、７．７８（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．３及び６．９Ｈｚ）。質量スペクトル（ＡＰＣＩ）: ｍ／ｅ９４６、９４８（⁷⁹Ｂｒ−Ｍ⁺ＮＨ₄、⁸ ¹ Ｂｒ−Ｍ⁺ＮＨ₄）。ステップＣ：４−（２−ブロモベンゾイル）オキシ−６，７，１５，１６−テトラキス（アセチルオキシ）− １８−ヒドロキシ−２２−メトキシカルボニル［６α，７α，１５β，１６β］Ｄ：Ａ−Ｆｒｉｅｄｏ−Ａ−ホモ−２７，３０−ジノル−２４ −オキサオレアナ−１，２０（２９），２１− トリエン−３−オン２１８ｍｇ（０．５５ｍｍｏｌ）の六塩化タングステンを８ｍｌの乾燥テトラヒドロフランに溶解させた溶液を窒素下に−７８℃に冷却した。次に、０．６９ｍｌ（１．１０ｍｍｏｌ）の１．６Ｍブチルリチウムを添加し、溶液を３０分掛けて室温に加温した。その後、５０．２ｍｇ（０．１４１ｍｍｏｌ）の４−（２−ブロモベンゾイル）オキシ−６，７，１５，１６−テトラキス（アセチルオキシ）−２１，２２−エポキシ−１８−ヒドロキシ−２２−メトキシカルボニル［６α，７α，１５β，１６β，２１β，２２β］Ｄ：Ａ−Ｆｒｉｅｄｏ −Ａ−ホモ−２７，３０−ジノル−２４−オキサオレアナ−１，２０（２９）− ジエン−３−オンを２ｍｌの乾燥テトラヒドロフランに溶解させた溶液を添加し、得られた溶液を窒素下に５５℃で１４時間加熱した。混合物を２．５ＭＮａＯＨ及びブラインで洗浄し、その後ＭｇＳＯ₄で脱水した。濾液を、５：４：１のヘキサン：メチルｔ−ブチルエーテル：アセトニトリルとヘキサンとの８．９：４混合物を用いるＨＰＬＣ（ＷａｔｅｒｓＲＣＭ； μＰｏｒｏｓｉｌ；２５ｍｍ×１０ｃｍ）により精製して、３１．３ｍｇ（６４％）の標記化合物を白色の固体として得た。¹ ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ: ５．６７（１Ｈ，Ｃ４−Ｈ）、７．１０（ｓ，１Ｈ，Ｃ２１−Ｈ）、７．４０〜７．４３（ｍ，２Ｈ）、７．７２（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．２及び６．９Ｈｚ）、７．７８（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．３及び６．９Ｈｚ）。質量スペクトル（ＡＰＣＩ）: ｍ／ｅ９３０、９３２（⁷⁹Ｂｒ−Ｍ⁺ＮＨ₄、⁸ ¹ Ｂｒ−Ｍ⁺ＮＨ₄）。実施例７４，６，７，１５，１６−ペンタキス（アセチルオキシ）−１８−ヒドロキシ− ２２−メトキシカルボニル［６α，７α，１５β，１６β］Ｄ：Ａ−Ｆｒｉｅｄｏ−Ａ−ホモ−２７，３０−ジノル−２４−オキサオレアナ−１，２０（２９），２１−トリエンステップＡ：４，６，７，１５，１６−ペンタキス（アセチルオキシ）−２１，２２−エポキシ−１８−ヒドロキシ−２２−メトキシカルボニル［６α，７ α，１５β，１６β，２１β，２２β］Ｄ：Ａ− Ｆｒｉｅｄｏ−Ａ−ホモ−２７，３０−ジノル −２４−オキサオレアナ−１，２０（２９）− ジエン−３−オール３．０ｇ（３．８ｍｍｏｌ）の４，６，７，１５，１６−ペンタキス（アセチルオキシ）−２１，２２−エポキシ−１８−ヒドロキシ−２２−メトキシカルボニル［６α，７α，１５β，１６β，２１β，２２β］Ｄ：Ａ−Ｆｒｉｅｄｏ− Ａ−ホモ−２７，３０−ジノル−２４−オキサオレアナ−１，２０（２９）−ジエン−３−オンを２０ｍｌの乾燥ジクロロメタンに溶解させた溶液を窒素下に０ ℃に冷却した。次に、水素化リチウムトリ−（ｔ−ブトキシ）アルミニウムの１Ｍ溶液９ｍｌを滴下し加え、溶液を０℃で攪拌した。１８時間後、Ｈ₂ＳＯ₄の２Ｍ水溶液を２０ｍｌ滴下し加えることによって反応を停止させ、混合物を２００ｍｌのエーテルで稀釈した。層を分離し、水性層を各１００ｍｌのエーテルで２回洗浄した。有機層を２０ｍｌの２ＭＨ₂ＳＯ₄水溶液及びブラインで逐次洗浄してから一つに合わせ、ＭｇＳＯ₄で脱水し、かつ濃縮して２．９ｇ（９９％）の標記化合物を得、これをそのまま次のステップに用いた。ステップＢ：４，６，７，１５，１６−ペンタキス（アセチルオキシ）−２１，２２−エポキシ−１８−ヒドロキシ−２２−メトキシカルボニル［６α，７ α，１５β，１６β，２１β，２２β］Ｄ：Ａ− Ｆｒｉｅｄｏ−Ａ−ホモ−２７，３０−ジノル −２４−オキサオレアナ−１，２０（２９）− ジエン２．９ｇの粗な４，６，７，１５，１６−ペンタキス（アセチルオキシ）−２１，２２−エポキシ−１８−ヒドロキシ−２２−メトキシカルボニル［６α，７ α，１５β，１６β，２１ β，２２β］Ｄ：Ａ−Ｆｒｉｅｄｏ−Ａ−ホモ−２７，３０−ジノル−２４−オキサオレアナ−１，２０（２９）−ジエン−３−オールから成る試料を窒素下に１０ｍｌの乾燥ジクロロメタンに溶解させた。得られた溶液に１０ｍｌのトリエチルシランを添加し、これを室温で１０分間攪拌した。次に、２ｍｌ（２０ｍｍｏｌ）の三フッ化ホウ素エーテル化物を添加し、混合物を室温で１５分間攪拌した。ＫＨＣＯ₃の飽和水溶液１０ｍｌの添加によって反応を停止させ、得られた混合物をエーテルと水とに分配した。水性層をエーテルで洗浄し、有機抽出物をブラインで洗浄してから一つに合わせ、ＭｇＳＯ₄で脱水し、濃縮した。残留物を、３０％酢酸エチル−ヘキサンを用いるシリカゲル上でのクロマトグラフィーにより精製して、２．１３ｇ（７２％）の標記化合物を白色の固体として得た。¹ ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ: ４１．４、４．３４（ｄｄ，ＡＢ，２Ｈ，Ｊ＝１２Ｈｚ，Ｃ３−Ｈ）。質量スペクトル（ＡＰＣＩ）: ｍ／ｅ７９２（Ｍ⁺ＮＨ₄）。ステップＣ：４，６，７，１５，１６−ペンタキス（アセチルオキシ）−１８−ヒドロキシ−２２−メトキシカルボニル［６α，７α，１５β，１６β］Ｄ：Ａ−Ｆｒｉｅｄｏ−Ａ−ホモ−２７，３０−ジノル−２４−オキサオレアナ−１，２０（２９），２１−トリエン１１９ｍｇ（０．３００ｍｍｏｌ）の六塩化タングステンを４ｍｌの乾燥テトラヒドロフランに溶解させた溶液を窒素下に−７８℃に冷却した。次に、０．３８ｍｌ（０．６１ｍｍｏｌ）の１．６Ｍブチルリチウムを添加し、溶液を３０分掛けて室温に加温した。３４．６ｍｇ（０．０４５ｍｍｏｌ）の４，６，７，１５，１６−ペンタキス（アセチルオキシ）−２１，２２−エポキシ−１８−ヒドロキシ−２２−メトキシカルボニル［６α，７α，１５β，１６β，２１β，２２β］Ｄ：Ａ−Ｆｒｉｅｄｏ−Ａ−ホモ−２７，３０−ジノル−２４−オキサオレアナ−１，２０（２９）−ジエンを２ｍｌの乾燥テトラヒドロフランに溶解させた溶液を添加し、得られた溶液を窒素下に５０℃で１４時間加熱した。混合物を２０ｍｌのエーテルで稀釈し、これを２．５ＭＮａＯＨ及びブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ₄で脱水し、濃縮した。残留物を、５：４：１のヘキサン：メチルｔ−ブチルエーテル：アセトニトリルとヘキサンとの６．７５：７．０混合物を用いるＨＰＬＣ（ＷａｔｅｒｓＲＣＭ； μＰｏｒｏｓｉｌ；２５ｍｍ× １０ｃｍ）により精製して、２７ｍｇ（８０％）の標記化合物を白色の固体として得た。¹ ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ: （ｓ，１Ｈ，Ｃ２１−Ｈ）。質量スペクトル（ＡＰＣＩ）: ７７６（Ｍ⁺ＮＨ₄）。実施例８４，６，７，１５，１６−ペンタキス（アセチルオキシ）−２１，２２−エポキシ−１８−ヒドロキシ−２２−メトキシカルボニル［６α，７α，１５β，１６ β，２１β，２２β］Ｄ：Ａ−Ｆｒｉｅｄｏ−Ａ−ホモ−２７，３０−ジノル− ２４−オキサオレアナ−２０（２９）−エン−３−オン図式Ａに示したように、Ｓｐａｃｈｅａｃｏｒｒｅａから単離した４，５，６，１５，１６−ペンタキス（アセチルオキシ）−２１，２２−エポキシ−１８ −ヒドロキシ−２２−メトキシカルボニル［６α，７α，１５β，１６β，２１ β，２２β］Ｄ：Ａ−Ｆｒｉｅｄｏ−Ａ−ホモ−２７，３０−ジノル−２４−オキサオレアナ−１，２０（２９）−ジエン−３−オンをリチウム金属を添加した液体アンモニアに加えると、Ｃ１位のオレフィン基が還元されて飽和ラクトンが生成する。実施例９４，６，７，１５，１６−ペンタキス（アセチルオキシ）−１８−ヒドロキシ− ２２−メトキシカルボニル［６α，７α，１５β，１６β］Ｄ：Ａ−Ｆｒｉｅｄｏ−Ａ−ホモ−２７，３０−ジノル−２４−オキサオレアナ−２０（２９），２１−ジエン−３−オン２３３ｍｇ（０．５６ｍｍｏｌ）の六塩化タングステンを８ｍｌの乾燥テトラヒドロフランに溶解させた溶液を窒素下に−７８℃に冷却する。次に、０．７０ｍｌ（１．１２ｍｍｏｌ）の１．６Ｍブチルリチウムを添加し、溶液を３０分掛けて室温に加温する。その後、１１１ｍｇ（０．１４１ｍｍｏｌ）の４，６，７，１５，１６−ペンタキス（アセチルオキシ）−２１，２２−エポキシ−１８− ヒドロキシ−２２−メトキシカルボニル［６α，７α，１５β，１６β，２１β ，２２β］Ｄ：Ａ−Ｆｒｉｅｄｏ−Ａ−ホモ−２７，３０−ジノル−２４−オキサオレアナ−２０（２９）−エン−３−オンを２ｍｌの乾燥テトラヒドロフランに溶解させた溶液を添加し、得られた溶液を窒素下に５５℃で１４時間加熱する。混合物をシリカゲルの１０ｃｍカラムに適用し、このカラムを２：１の酢酸エチル−ヘキサンで洗浄する。溶出液を濃縮し、２：１の酢酸エチル−ヘキサンを用いるシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して標記化合物を生成させる。実施例１０４−（２−ブロモベンゾイル）オキシ−６，７，１５，１６−テトラキス（アセチルオキシ）−１８−ヒドロキシ−２２−メトキシカルボニル［６α，７α，１５β，１６β］Ｄ：Ａ−Ｆｒｉｅｄｏ−Ａ−ホモ−２７，３０−ジノル−２４− オキサオレアナ−２０（２９），２１−ジエン−３−オンステップＡ：６，７，１５，１６−テトラキス（アセチルオキシ）−２１，２２−エポキシ−４，１８−ジヒドロキシ−２２−メトキシカルボニル［６α，７α，１５β，１６β，２１β，２２β］Ｄ：Ａ −Ｆｒｉｅｄｏ−Ａ−ホモ−２７，３０−ジノル−２４−オキサオレアナ−２０（２９）−エン−３−オン１０２．１ｍｇ（０．１３０ｍｍｏｌ）の４，６，７，１５，１６−ペンタキス（アセチルオキシ）−２１，２２−エポキシ−１８−ヒドロキシ−２２−メトキシカルボニル［６α，７α，１５β，１６β，２１β，２２β］Ｄ：Ａ−Ｆｒｉｅｄｏ−Ａ−ホモ−２７，３０−ジノル−２４−オキサオレアナ−２０（２９）−エン−３−オンを４ｍｌのテトラヒドロフラン及び２ｍｌの３ＭＨＣｌ水溶液に溶解させた溶液を４０℃で２４時間加熱する。溶液をジクロロメタンで稀釈し、層を分離する。有機層を０．１Ｍリン酸緩衝液（ｐＨ７）で洗浄し、その後ＭｇＳＯ₄で脱水し、濃縮する。残留物を、２：１の酢酸エチル−ヘキサンを用いるシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して標記化合物を生成させる。ステップＢ：４−（２−ブロモベンゾイル）オキシ−６，７，１５，１６−テトラキス（アセチルオキシ）− ２１，２２−エポキシ−１８−ヒドロキシ−２２−メトキシカルボニル［６α，７α，１５β，１６β，２１β，２２β］Ｄ：Ａ−Ｆｒｉｅｄｏ−Ａ−ホモ−２７，３０−ジノル−２４−オキサオレアナ−２０（２９）−エン−３−オン１７．５ｍｇ（２３．５μｍｏｌ）の６，７，１５，１６− テトラキス（アセチルオキシ）−２１，２２−エポキシ−４，１８−ジヒドロキシ−２２−メトキシカルボニル［６α，７α，１５β，１６β，２１β，２２β ］Ｄ：Ａ−Ｆｒｉｅｄｏ−Ａ−ホモ−２７，３０−ジノル−２４−オキサオレアナ−２０（２９）−エン−３−オンを０．５ｍｌのピリジンに溶解させた溶液に２７．５ｍｌ（２３７μｍｏｌ）の塩化ベンゾイルを添加する。溶液を室温で４時間攪拌し、その後減圧下に濃縮する。残留物を、まずシリカゲルプラグで濾過し、次いで５：４：１のヘキサン：メチルｔ−ブチルエーテル：アセトニトリルとヘキサンとの９．６：６混合物を用いるＨＰＬＣ（ＷａｔｅｒｓＲＣＭ； μＰｏｒｏｓｉｌ；１０ｍｍ×１０ｃｍ）により精製して標記化合物を生成させる。ステップＣ：４−（２−ブロモベンゾイル）オキシ−６，７，１５，１６−テトラキス（アセチルオキシ）− １８−ヒドロキシ−２２−メトキシカルボニル［６α，７α，１５β，１６β］Ｄ：Ａ−Ｆｒｉｅｄｏ−Ａ−ホモ−２７，３０−ジノル−２４ −オキサオレアナ−２０（２９），２１−ジエン−３−オン２１８ｍｇ（０．５５ｍｍｏｌ）の六塩化タングステンを８ｍｌの乾燥テトラヒドロフランに溶解させた溶液を窒素下に−７８℃に冷却する。次に、０．６９ｍｌ（１．１０ｍｍｏｌ）の１．６Ｍブチルリチウムを添加し、溶液を３０分掛けて室温に加温する。その後、５０．２ｍｇ（０．１４１ｍｍｏｌ）の４−（２ −ブロモベンゾイル）オキシ−６，７，１５，１６−テトラキス（アセチルオキシ）−２１，２２−エポキシ−１８−ヒドロキシ−２２−メトキシカルボニル［６α，７α，１５β，１６β，２１β，２２β］Ｄ：Ａ−Ｆｒｉｅｄｏ−Ａ−ホモ−２７，３０−ジノル−２４−オキサオレアナ−２０（２９）−エン−３−オンを２ｍｌの乾燥テトラヒドロフランに溶解させた溶液を添加し、得られた溶液を窒素下に５５℃で１４時間加熱する。混合物をシリカゲルの１０ｃｍカラムに適用し、このカラムを２：１の酢酸エチル−ヘキサンで洗浄する。溶出液を濃縮し、２：１の酢酸エチル −ヘキサンを用いるシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して標記化合物を生成させる。DETAILED DESCRIPTION OF THE INVENTIONTitle of invention Triterpene derivatives having immunosuppressive activityBackground of the Invention Systemic lupus erythematosus, rheumatoid arthritis, type I and type II diabetes, inflammatory bowel disease, Biliary cirrhosis, uveitis, multiple sclerosis, and Crohn's disease, ulcerative colitis, Bullous pemphigoid, sarcoidosis, psoriasis, ichthyosis, graves eye disease, asthma Immune to a wide variety of "autoimmune" and chronic inflammatory diseases, including other disorders Epidemics have been found to exist. The above conditions can be quite different in their basic cause, They share the characteristic that self-antibodies and self-reactive lymphocytes appear. like this Poor self-reactivity leads to loss of homeostasis control that allows the normal immune system to work. Loss. Similarly, after bone marrow or organ transplantation, host lymphocytes recognize foreign tissue antigens and Initiates body production, resulting in rejection of the graft. One of the end results of the autoimmune or rejection process is that inflammatory cells And tissue destruction caused by mediators released by the cells. NSAID Anti-inflammatory drugs such as by suppressing the action or secretion of the above mediators mainly It does not function and alters the immunological basis of the disease. On the other hand, cyclo Cytotoxic substances such as phosphamide block both normal and autoimmune responses. It has a non-specific effect that can be turned off. In fact, such non-specific immunosuppression Patients treated with the drug have an infection similar to the risk of death from the autoimmune disease. There is a risk of death. Cyclosporin A (CsA), licensed by the US FDA in 1983, is currently Currently, it is the best drug used for preventing rejection of transplanted organs. 19 In 1993, FK-506 (Prograf) became a candidate for rejection in liver transplantation. Approved by the US FDA for protection. CsA and FK-506 are physical Epidemics mobilize large amounts of stored natural protective substances to reject foreign proteins in grafts It works by suppressing that CsA treated severe psoriasis in 1994 Approved by the U.S. FDA for treatment of atopic dermatitis It has been approved by the coordinating body of each country. CsA and FK -506 is effective in overcoming graft rejection, but has nephrotoxicity, neurotoxicity, and Is known to have several undesirable side effects, including gastrointestinal discomfort You. Newer and safer drugs with fewer side effects are known in the art. Always sought. Recently, four active ingredients from Spachea correa were identified, They inhibit T cell uptake of thymidine and are immunosuppressive in animals, including humans. Useful as Formula 1 (a): b is a single bond, and R is OAc. Formula 1 (b): b is a double bond and R is OAc. Formula 1 (c): b is a single bond and R is OH. Formula 1 (d): b is a double bond and R is OH. The above four compounds are immunosuppressive drugs in animals including humans Useful as The present invention provides a compound of formula 1 (1) with relative stereochemical properties as described above. The present invention provides a newly developed immunosuppressive compound from the compounds of a) to 1 (d).Summary of the Invention General structural formula I A group of triterpene derivatives having is useful as immunosuppressants. The compounds of the present invention have been used as immunosuppressants in the treatment of autoimmune diseases, as well as in transplanted Useful for prevention of rejection of foreign organs and / or related pain, disease and illness is there. Within the scope of the present invention are pharmaceutical compositions containing a compound of formula I and a pharmaceutical carrier. Compounds, and compounds of formula I, second immunosuppressant compounds and pharmaceutical carriers Also included are pharmaceutical compositions containingDetailed description of the invention A.Scope of the invention The present invention provides compounds of formula I, including but not limited to those specified in the examples. The compound has been shown to be resistant to organ or tissue transplantation in mammalian subjects. Disease caused by graft-versus-host reaction resulting from bone marrow transplantation; rheumatoid arthritis H, systemic lupus erythematosus, Hashimoto's thyroiditis, multiple sclerosis, myasthenia gravis, type I diabetes Pathologic uveitis, juvenile-onset or recent-onset diabetes, Posterior uveitis, allergic encephalomyelitis, glomerulonephritis, induced by pathogenic microorganisms Infectious diseases, inflammatory and hyperproliferative skin diseases, psoriasis, atopic dermatitis, contact Dermatitis, eczema dermatitis, seborrheic dermatitis, lichen planus, pemphigus, bullous pemphigoid, table Bullous disease, hives, angioedema, vasculitis, erythema, cutaneous eosinophilia, lupus erythematosus, Acne, alopecia areata, keratoconjunctivitis, spring catarrh, Behcet's disease-related uveitis, Keratitis, herpetic keratitis, keratoconus, corneal epithelial degeneration, corneal vitiligo, pemphigus, Mohren's ulcer, scleritis, Graves' ophthalmo pathy), Vogt-Koyanagi-Harada syndrome Group, sarcoidosis, etc .; pollen allergy, reversible obstructive airway disease, bronchial asthma Breath, allergic asthma, intrinsic asthma, extrinsic asthma and dust asthma, chronic or difficult Refractory asthma, late asthma and airway hyperresponse ss), bronchitis, gastric ulcer, vascular injury (induced by ischemic disease and thrombosis) ), Ischemic bowel disease, inflammatory bowel disease, necrotizing enterocolitis, intestinal lesions with burns and leuco Trien B_FourRelated to vector-mediated diseases, peritoneal diseases, proctitis, eosinophilic gastroenteritis, obesity Cytopathy, Crohn's disease, ulcerative colitis, migraine, rhinitis, eczema, interstitial nephritis, Good Pasture syndrome, hemolytic-uremic syndrome, diabetic nephropathy, polymyositis, Guillain -Barre's syndrome, Meniere's disease, disseminated neuritis (polyneuritis), Polyneuritis, mononeuritis, radiculopathy, hyperthyroidism, Graves' disease, erythroid Aplasia, aplastic anemia, aplastic anemia, hemorrhagic purpura, autoimmune hemolytic anemia , Granulocytopenia, pernicious anemia, megaloblastic anemia, lack of erythropoiesis, osteoporosis, monkey Coidosis, pulmonary fibrosis, idiopathic interstitial pneumonia, dermatomyositis, vitiligo vulgaris (leuko derma vulgaris), ichthyosis vulgaris, photoallergic hypersensitivity (se nstity), cutaneous T-cell lymphoma, arteriosclerosis, a Atherosclerosis, aortitis syndrome, multiple nodular arteritis, cardiomyopathy, scleroderma , Wegener's granulomatosis, Sjogren's syndrome, steatosis, eosinophilic fasciitis, gingiva, teeth Peripheral tissue, alveolar bone and cementum lesions, glomerulonephritis, male pattern baldness or senility Alopecia (prevention of hair loss or hair germination) Treatment by promoting and / or promoting hair development and growth); muscular dystrophy Pyoderma and Sezary syndrome, Addison's disease, storage, transplantation, or ischemic disease Ischemia-recirculation (repe) of organs that occur when suffering from diseases such as thrombosis and myocardial infarction rffusion) damage, endotoxin shock, pseudomembranous colitis, drugs or radiation Colitis induced by ischemic acute renal failure, chronic renal failure, pulmonary oxygen or drugs, For example, poisoning induced by paraquat and bleomycin, lung cancer, emphysema , Cataract, iron deposition, retinitis pigmentosa, senile macular degeneration, vitreous scarring (vitr eal scarring), alkaline damage to the cornea (bum); dermatitis polymorphism Erythema, linear IgA ballous dermatitis and cementitious dermatitis, gingivitis, periodontal Inflammation, sepsis, pancreatitis, diseases caused by environmental pollution, aging, carcinogenesis (car cinogenis), cancer metastasis and altitude sickness; Or leukotriene C_FourDisease triggered by release; Behcet's disease, self Immune hepatitis, primary biliary cirrhosis, sclerosing cholangitis, partial hepatectomy, acute liver necrosis, venom Necrosis induced by elemental, viral hepatitis, shock or anoxia, liver type B Inflammation, non-A non-B hepatitis, cirrhosis, alcoholic cirrhosis, liver failure, fulminant liver failure, late liver Treatment of insufficiency, "acute-on-chronic" liver failure and Prevention, promotion of chemotherapy effects, cytomegalovirus infection, HCMV infection and inflammation Prevention or treatment, as well as immunodepression, Or AIDS, cancer, senile dementia, trauma, chronic bacterial infections and certain central nervous system disorders And the like, and is useful for treating disorders accompanied by reduced immunity. The invention is particularly directed to general structural formulas I (In the formula X is O, S, NH, or H and R¹And a is a single bond or R^FourIs a double bond if not present, b and c are independently a single bond or a double bond, n is 1 to 4, m is 1 to 4, r is 0 or 1, s is 0 or 1, R¹And R^TwoIndependently a) H, or b) unsubstituted or Br, Cl, F, I, C₁~ C₆Alkoxy, vinyl, cyano, oxo, nitro, hydroxy, CHO, CO_Two H, COC₁~ C₆Alkyl, CO_TwoC₁~ C₆Alkyl, CONR¹R^Two, NR¹R^Two , NR¹COC₁~ C₆Selected from alkyl, aryl and heteroaryl Substituted with one, two or three substituents₁~ C₆Alkyl Wherein said aryl is unsubstituted or Br, Cl, F, I, C₁ ~ C₆Alkoxy, phenyl, phenoxy, cyano, nitro, hydroxy, CH O, CO_TwoH, COC₁~ C₆Alkyl, CO_TwoC₁~ C₆Alkyl, CONR¹R^Two, NR¹R^TwoAnd NR¹COC₁~ C₆1, 2 or selected from alkyl Substituted by three substituents, wherein any two adjacent substituents are taken together 5 or 6 having one or two oxygen atoms and the other atom being carbon Defined as phenyl or naphthyl which can constitute a 7-membered or 7-membered fused ring, Loaryl is one or two heteroatoms selected from O, S and N Substituted, optionally Br, Cl, F, I, C₁~ C₆Alkoxy, cyano, Nitro, hydroxy, CHO, CO_TwoH, COC₁~ C₆Alkyl, CO_TwoC₁~ C₆ A Lucil, CONR¹R^Two, NR¹R^TwoAnd NR¹COC₁~ C₆Select from alkyl One, two or three substituents, wherein any two Together have one or two oxygen atoms; The atoms may constitute a 5-, 6- or 7-membered fused ring which is carbon, or any two And a 5- or 6-membered ring in which adjacent substituents of Defined, R^ThreeIs a) -C as defined above₁~ C₆Alkyl, b) unsubstituted or Br, Cl, F, I, C₁~ C₆Alkoxy, shea No, oxo, nitro, hydroxy, CHO, CO_TwoH, COC₁~ C₆Alkyl, CO_TwoC₁~ C₆Alkyl, CONR¹R^Two, NR¹R^Two, NR¹COC₁~ C₆Alkyl An aryl as defined above, and a heteroaryl as defined above. -C substituted with one, two or three substituents selected from₁~ C₆Arche Nil, c) unsubstituted or Br, Cl, F, I, C₁~ C₆Alkoxy, shea No, oxo, nitro, hydroxy, C HO, CO_TwoH, COC₁~ C₆Alkyl, CO_TwoC₁~ C₆Alkyl, CONR¹R^Two , NR¹R^Two, NR¹COC₁~ C₆Alkyl, aryl as defined above, and One, two or three selected from heteroaryl as defined above -C substituted with three substituents₁~ C₆Alkynyl, d) -aryl as defined above, or e) -heteroaryl as defined above And R^FourIs a) absent and a is a double bond, or b) -H, c) -OH, d) = O, e) -O [(C = O) O_r]_sC₁~ C_TenAlkyl (where alkyl is defined above) C₁~ C₆Alkyl)), f) -O [(C = O) O_r]_sC_Two~ C_TenAlkenyl (where alkenyl is as defined above Done C₁~ C₆Same as alkenyl Defined), g) -O [(C = O) O_r]_sC_Two~ C₆Alkynyl, wherein alkynyl is as defined above C₁~ C₆Alkynyl)), h) -O [(C = O) O_r]_sC_Three~ C₇Cycloalkyl, i) -O [(C = O) O_r]_sAryl (where aryl is as defined above) ), j) -O [(C = O) O_r]_sHeteroaryl (where heteroaryl is as defined above) Is the same), k) -O (CH_Two)_nO (CH_Two)_mHeteroaryl (where heteroaryl is as defined above) Is justified)), l) -O (CH_Two)_nO (CH_Two)_mAryl (wherein aryl is as defined above) ), m) -OC (= O) NR¹R^Two, n) -OSO_TwoR^ThreeOr o) -NR¹R^Two Or a pharmaceutically acceptable salt, crystalline form or hydrate thereof. Offer. In one embodiment of the present invention, a compound of formula I (In the formula X is O, S or NH; a is a single bond, b and c are independently a single bond or a double bond, n is 1 to 4, m is 1 to 4, r is 0 or 1, s is 0 or 1, R¹And R^TwoIndependently a) H, or b) unsubstituted or Br, Cl, F, I, C₁~ C₆Alkoxy, bi Nil, cyano, oxo, nitro, hydr Roxy, CHO, CO_TwoH, COC₁~ C₆Alkyl, CO_TwoC₁~ C₆Alkyl, C ONR¹R^Two, NR¹R^Two, NR¹COC₁~ C₆Alkyl, aryl and hetero ant Substituted with one, two or three substituents selected from₁~ C₆A Lequil Wherein said aryl is unsubstituted or Br, Cl, F, I, C₁ ~ C₆Alkoxy, phenyl, phenoxy, cyano, nitro, hydroxy, CH O, CO_TwoH, COC₁~ C₆Alkyl, CO_TwoC₁~ C₆Alkyl, CONR¹R^Two, NR¹R^TwoAnd NR¹COC₁~ C₆1, 2 or selected from alkyl Substituted by three substituents, wherein any two adjacent substituents are taken together 5 or 6 having one or two oxygen atoms and the other atom being carbon Defined as phenyl or naphthyl which can constitute a 7-membered or 7-membered fused ring, Loaryl is one or two heteroatoms selected from O, S and N Substituted, optionally Br, Cl, F, I, C₁~ C₆Alkoxy, cyano, Nitro, hydroxy, CHO, CO_TwoH, COC₁~ C₆Alkyl, CO_TwoC₁~ C₆ Alkyl, CONR¹R^Two, NR¹R^TwoAnd NR¹COC₁~ C₆A Substituted with one, two or three substituents selected from alkyl, In this case, any two adjacent substituents together form one or two oxygen atoms. And the other atoms may constitute a 5-, 6- or 7-membered fused ring which is carbon; Or any two adjacent substituents may together form a benzo-fused ring Defined as a 5- or 6-membered ring, R^ThreeIs a) -C as defined above₁~ C₆Alkyl, b) unsubstituted or Br, Cl, F, I, C₁~ C₆Alkoxy, shea No, oxo, nitro, hydroxy, CHO, CO_TwoH, COC₁~ C₆Alkyl, CO_TwoC₁~ C₆Alkyl, CONR¹R^Two, NR¹R^Two, NR¹COC₁~ C₆Alkyl An aryl as defined above, and a heteroaryl as defined above. -C substituted with one, two or three substituents selected from₁~ C₆Arche Nil, c) unsubstituted or Br, Cl, F, I, C₁~ C₆Alkoxy, shea No, oxo, nitro, hydroxy, CHO, CO_TwoH, COC₁~ C₆Alkyl, CO_TwoC₁~ C₆ Alkyl, CONR¹R^Two, NR¹R^Two, NR¹COC₁~ C₆Alkyl, as defined above Selected from aryl as defined above and heteroaryl as defined above. -C substituted with one, two or three substituents₁~ C₆Alkynyl, d) -aryl as defined above, or e) -heteroaryl as defined above And R^FourIs a) absent and a is a double bond, or b) -H, c) -OH, d) = O, e) -O [(C = O) O_r]_sC₁~ C_TenAlkyl (where alkyl is defined above) C₁~ C₆Alkyl)), f) -O [(C = O) O_r]_sC_Two~ C_TenAlkenyl (where alkenyl is as defined above Done C₁~ C₆Alkenyl), g) -O [(C = O) O_r]_sC_Two~ C₆Alkynyl, wherein alkynyl is as defined above C₁~ C₆Alkynyl)), h) -O [(C = O) O_r]_sC_Three~ C₇Cycloalkyl, i) -O [(C = O) O_r]_sAryl (where aryl is as defined above) ), j) -O [(C = O) O_r]_sHeteroaryl (where heteroaryl is as defined above) Is the same), k) -O (CH_Two)_nO (CH_Two)_mHeteroaryl (where heteroaryl is as defined above) Is justified)), l) -O (CH_Two)_nO (CH_Two)_mAryl (wherein aryl is as defined above) ), m) -OC (= O) NR¹R^Two, n) -OSO_TwoR^ThreeOr o) -NR¹R^Two Or a pharmaceutically acceptable salt, crystalline form or hydrate thereof. You. The above embodiments of the invention include, for example, Formula I (In the formula X is O, a is a single bond, b and c are independently a single bond or a double bond, n is 1 to 4, m is 1 to 4, r is 0 or 1, s is 0 or 1, R¹And R^TwoIndependently a) H, or b) unsubstituted or Br, Cl, F, I, C₁~ C₆Alkoxy, bi Nil, cyano, oxo, nitro, hydr Roxy, CHO, CO_TwoH, COC₁~ C₆Alkyl, CO_TwoC₁~ C₆Alkyl, C ONR¹R^Two, NR¹R^Two, NR¹COC₁~ C₆Alkyl, aryl and hetero ant Substituted with one, two or three substituents selected from₁~ C₆A Lequil Wherein said aryl is unsubstituted or Br, CI, F, I, C₁ ~ C₆Alkoxy, phenyl, phenoxy, cyano, nitro, hydroxy, CH O, CO_TwoH, COC₁~ C₆Alkyl, CO_TwoC₁~ C₆Alkyl, CONR¹R^Two, NR¹R^TwoAnd NR¹COC₁~ C₆1, 2 or selected from alkyl Substituted by three substituents, wherein any two adjacent substituents are taken together 5 or 6 having one or two oxygen atoms and the other atom being carbon Defined as phenyl or naphthyl which can constitute a 7-membered or 7-membered fused ring, Loaryl is one or two heteroatoms selected from O, S and N Substituted, optionally Br, Cl, F, I, C₁~ C₆Alkoxy, cyano, Nitro, hydroxy, CHO, CO_TwoH, COC₁~ C₆Alkyl, CO_TwoC₁~ C₆ Alkyl, CONR¹R^Two, NR¹R^TwoAnd NR¹COC₁~ C₆A Substituted with one, two or three substituents selected from alkyl, In this case, any two adjacent substituents together form one or two oxygen atoms. And the other atoms may constitute a five-, six- or seven-membered fused ring, wherein the other atoms are carbon; Or any two adjacent substituents may together form a benzo-fused ring Defined as a 5- or 6-membered ring, R^ThreeIs a) -C as defined above₁~ C₆Alkyl, b) -aryl as defined above, or c) -heteroaryl as defined above And R^FourIs a) -O [(C = O) O_r]_sC₁~ C_TenAlkyl (where alkyl is defined above) C₁~ C₆Alkyl)), b) -O [(C = O) O_r]_sC_Three~ C₇Cycloalkyl, c) -O [(C = O) O_r]_sAryl (where aryl is as defined above) ), d) -O [(C = O) O_r]_sHeteroaryl (wherein heteroaryl Reel is as defined above), e) -O (CH_Two)_nO (CH_Two)_mHeteroaryl (where heteroaryl is as defined above) Is justified)), f) -O (CH_Two)_nO (CH_Two)_mAryl (wherein aryl is as defined above) ), g) -OC (= O) NR¹R^TwoOr h) -OSO_TwoR^Three Or a pharmaceutically acceptable salt, crystalline form or hydrate thereof. I will. A preferred example of the above compound is a compound of the formula I as described above,^FourBut a) -O [(C = O) O_r]_sAryl (where aryl is an unsubstituted Or Br, Cl, F, I, C₁~ C₆Alkoxy, phenyl, phenoxy, cyano , Nitro, hydroxy, CHO, CO_TwoH, COC₁~ C₆Alkyl, CO_TwoC₁~ C₆Alkyl, CONR¹R^Two, NR¹R^TwoAnd NR¹COC₁~ C₆From the alkyl Substituted with one, two or three selected substituents, wherein any two Adjacent substituents together form one or two acids Other atoms constitute a 5-, 6- or 7-membered fused ring which is carbon. Defined as phenyl or naphthyl), or b) -O [(C = O) O_r]_sHeteroaryl (where heteroaryl is O, S and And N is substituted by one or two heteroatoms selected from Is Br, Cl, F, I, C₁~ C₆Alkoxy, cyano, nitro, hydroxy, C HO, CO_TwoH, COC₁~ C₆Alkyl, CO_TwoC₁~ C₆Alkyl, CONR¹R^Two , NR¹R^TwoAnd NR¹COC₁~ C₆One or two selected from alkyl Is also substituted with three substituents, wherein any two adjacent substituents are In tandem, it has one or two oxygen atoms and the other atom is carbon, a five-membered , A 6- or 7-membered fused ring, or wherein any two adjacent substituents are (Defined as a five- or six-membered ring that can form a benzo-fused ring.) Or a pharmaceutically acceptable salt, crystalline form or hydrate thereof. It is. In another embodiment of the present invention, there is provided a compound of formula I (In the formula X is H and R¹And a is a single bond, b and c are independently a single bond or a double bond, n is 1 to 4, m is 1 to 4, r is 0 or 1, s is 0 or 1, R¹And R^TwoIndependently a) H, or b) unsubstituted or Br, Cl, F, I, C₁~ C₆Alkoxy, bi Nil, cyano, oxo, nitro, hydr Roxy, CHO, CO_TwoH, COC₁~ C₆Alkyl, CO_TwoC₁~ C₆Alkyl, C ONR¹R^Two, NR¹R^Two, NR¹COC₁~ C₆Alkyl, aryl and hetero ant Substituted with one, two or three substituents selected from₁~ C₆A Lequil Wherein said aryl is unsubstituted or Br, Cl, F, I, C₁ ~ C₆Alkoxy, phenyl, phenoxy, cyano, nitro, hydroxy, CH O, CO_TwoH, COC₁~ C₆Alkyl, CO_TwoC₁~ C₆Alkyl, CONR¹R^Two, NR¹R^TwoAnd NR¹COC₁~ C₆1, 2 or selected from alkyl Substituted by three substituents, wherein any two adjacent substituents are taken together 5 or 6 having one or two oxygen atoms and the other atom being carbon Defined as phenyl or naphthyl which can constitute a 7-membered or 7-membered fused ring, Loaryl is one or two heteroatoms selected from O, S and N Substituted, optionally Br, Cl, F, I, C₁~ C₆Alkoxy, cyano, Nitro, hydroxy, CHO, CO_TwoH, COC₁~ C₆Alkyl, CO_TwoC₁~ C₆ Alkyl, CONR¹R^Two, NR¹R^TwoAnd NR¹COC₁~ C₆A Substituted with one, two or three substituents selected from alkyl, In this case, any two adjacent substituents together form one or two oxygen atoms. And the other atoms may constitute a 5-, 6- or 7-membered fused ring which is carbon; Or any two adjacent substituents may together form a benzo-fused ring Defined as a 5- or 6-membered ring, R^ThreeIs a) -C as defined above₁~ C₆Alkyl, b) unsubstituted or Br, Cl, F, I, C₁~ C₆Alkoxy, shea No, oxo, nitro, hydroxy, CHO, CO_TwoH, COC₁~ C₆Alkyl, CO_TwoC₁~ C₆Alkyl, CONR¹R^Two, NR¹R^Two, NR¹COC₁~ C₆Alkyl An aryl as defined above, and a heteroaryl as defined above. -C substituted with one, two or three substituents selected from₁~ C₆Arche Nil, c) unsubstituted or Br, Cl, F, I, C₁~ C₆Alkoxy, shea No, oxo, nitro, hydroxy, CHO, CO_TwoH, COC₁~ C₆Alkyl, CO_TwoC₁~ C₆ Alkyl, CONR¹R^Two, NR¹R^Two, NR¹COC₁~ C₆Alkyl, as defined above Selected from aryl as defined above and heteroaryl as defined above. -C substituted with one, two or three substituents₁~ C₆Alkynyl, d) -aryl as defined above, or e) -heteroaryl as defined above And R^FourIs a) absent and a is a double bond, or b) -H, c) -OH, d) = O, e) -O [(C = O) O_r]_sC₁~ C_TenAlkyl (where alkyl is defined above) C₁~ C₆Alkyl)), f) -O [(C = O) O_r]_sC_Two~ C_TenAlkenyl (where alkenyl is as defined above Done C₁~ C₆Alkenyl), g) -O [(C = O) O_r]_sC_Two~ C₆Alkynyl, wherein alkynyl is as defined above C₁~ C₆Alkynyl)), h) -O [(C = O) O_r]_sC_Three~ C₇Cycloalkyl, i) -O [(C = O) O_r]_sAryl (where aryl is as defined above) ), j) -O [(C = O) O_r]_sHeteroaryl (where heteroaryl is as defined above) Is the same), k) -O (CH_Two)_nO (CH_Two)_mHeteroaryl (where heteroaryl is as defined above) Is justified)), l) -O (CH_Two)_nO (CH_Two)_mAryl (wherein aryl is as defined above) ), m) -OC (= O) NR¹R^Two, n) -OSO_TwoR^ThreeOr o) -NR¹R^Two Or a pharmaceutically acceptable salt, crystalline form or hydrate thereof. You. The above examples include, for example, structural formula I (In the formula X is H and R¹And a is a single bond, b is a single bond or a double bond; n is 1 to 4, m is 1 to 4, r is 0 or 1, s is 0 or 1, R¹And R^TwoIndependently a) H, or b) unsubstituted or Br, Cl, F, I, C₁~ C₆Alkoxy, bi Nil, cyano, oxo, nitro, hydr Roxy, CHO, CO_TwoH, COC₁~ C₆Alkyl, CO_TwoC₁~ C₆Alkyl, C ONR¹R^Two, NR¹R^Two, NR¹COC₁~ C₆Alkyl, aryl and hetero ant Substituted with one, two or three substituents selected from₁~ C₆A Lequil Wherein said aryl is unsubstituted or Br, Cl, F, I, C₁ ~ C₆Alkoxy, phenyl, phenoxy, cyano, nitro, hydroxy, CH O, CO_TwoH, COC₁~ C₆Alkyl, CO_TwoC₁~ C₆Alkyl, CONR¹R^Two, NR¹R^TwoAnd NR¹COC₁~ C₆1, 2 or selected from alkyl Substituted by three substituents, wherein any two adjacent substituents are taken together 5 or 6 having one or two oxygen atoms and the other atom being carbon Defined as phenyl or naphthyl which can constitute a 7-membered or 7-membered fused ring, Loaryl is one or two heteroatoms selected from O, S and N Substituted, optionally Br, Cl, F, I, C₁~ C₆Alkoxy, cyano, Nitro, hydroxy, CHO, CO_TwoH, COC₁~ C₆Alkyl, CO_TwoC₁~ C₆ Alkyl, CONR¹R^Two, NR¹R^TwoAnd NR¹COC₁~ C₆A Substituted with one, two or three substituents selected from alkyl, In this case, any two adjacent substituents together form one or two oxygen atoms. And the other atoms may constitute a 5-, 6- or 7-membered fused ring which is carbon; Or any two adjacent substituents may together form a benzo-fused ring Defined as a 5- or 6-membered ring, R^ThreeIs a) -C as defined above₁~ C₆Alkyl, b) unsubstituted or Br, Cl, F, I, C₁~ C₆Alkoxy, shea No, oxo, nitro, hydroxy, CHO, CO_TwoH, COC₁~ C₆Alkyl, CO_TwoC₁~ C₆Alkyl, CONR¹R^Two, NR¹R^Two, NR¹COC₁~ C₆Alkyl An aryl as defined above, and a heteroaryl as defined above. -C substituted with one, two or three substituents selected from₁~ C₆Arche Nil, c) unsubstituted or Br, Cl, F, I, C₁~ C₆Alkoxy, shea No, oxo, nitro, hydroxy, CHO, CO_TwoH, COC₁~ C₆Alkyl, CO_TwoC₁~ C₆ Alkyl, CONR¹R^Two, NR¹R^Two, NR¹COC₁~ C₆Alkyl, as defined above Selected from aryl as defined above and heteroaryl as defined above. -C substituted with one, two or three substituents₁~ C₆Alkynyl, d) -aryl as defined above, or e) -heteroaryl as defined above And R^FourIs a) -OH, b) -O [(C = O) O_r]_sC₁~ C_TenAlkyl (where alkyl is defined above) C₁~ C₆Alkyl)), c) -O [(C = O) O_r]_sC_Three~ C₇Cycloalkyl, d) -O [(C = O) O_r]_sAryl (where aryl is as defined above) ), e) -O [(C = O) O_r]_sHeteroaryl (where heteroaryl is as defined above) Is the same), f) -O (CH_Two)_nO (CH_Two)_mHeteroaryl (wherein Loaryl is as defined above), g) -O (CH_Two)_nO (CH_Two)_mAryl (wherein aryl is as defined above) ), h) -OC (= O) NR¹R^TwoOr i) -OSO_TwoR^Three Or a pharmaceutically acceptable salt, crystalline form or hydrate thereof. I will. The compounds of the present invention include, for example, 4,6,7,15,16-pentakis (acetyloxy) -18-hydroxy- 22-methoxycarbonyl [6α, 7α, 15β, 16β] D: A-Fried o-A-homo-27,30-dinor-24-oxaoleana-1,20 (29) , 21-trien-3-one, 4- (2-bromobenzoyl) oxy-6,7,15,16-tetrakis (ace Tyloxy) -18-hydroxy-22-methoxycarbonyl [6α, 7α, 1 5β, 16β] D: A-Friedo-A-homo-27,30-dinor-24- Oxaoleana-1,20 (29), 21-trien-3-one, 4,6,7,15,16-pentakis (acetyloxy) -1 8-hydroxy-22-methoxycarbonyl [6α, 7α, 15β, 16β] D : A-Friedo-A-homo-27,30-dinor-24-oxaoleana 1,20 (29), 21-triene, 4,6,7,15,16-pentakis (acetyloxy) -21,22-epoxy C-18-hydroxy-22-methoxycarbonyl [6α, 7α, 15β, 16 β, 21β, 22β] D: A-Friedo-A-homo-27,30-dinor- 24-oxaoleana-20 (29) -en-3-one, 4,6,7,15,16-pentakis (acetyloxy) -18-hydroxy- 22-methoxycarbonyl [6α, 7α, 15β, 16β] D: A-Fried o-A-homo-27,30-dinor-24-oxaoleana-20 (29), 2 1-dien-3-one, 4- (2-bromobenzoyl) oxy-6,7,15,16-tetrakis (ace Tyloxy) -18-hydroxy-22-methoxycarbonyl [6α, 7α, 1 5β, 16β] D: A-Friedo-A-homo-27,30-dinor-24- Oxaoleana-20 (29), 21-dien-3-one, 6,7,15,16-tetrakis (acetyloxy) -21,22-epoxy- 4,18-dihydroxy-22-methoxycarbonyl [6α, 7α, 15β, 1 6β, 21β, 22β] D: A-Friedo-A-homo-27,30-dinor -24-oxaoleana-20 (29) -en-3-one, and 4- (2-bromobenzoyl) oxy-6,7,15,16-tetrakis (ace (Tyloxy) -21,22-epoxy-18-hydroxy-22-methoxycal Bonyl [6α, 7α, 15β, 16β, 21β, 22β] D: A-Friedo -A-Homo-27,30-dinor-24-oxaoleana-20 (29) -ene -3-on Is a compound selected from The compound of the present invention has an asymmetric center, and the present invention relates to all optical isomers and mixtures thereof. Is included. In addition, compounds having a carbon-carbon double bond may be formed in Z and E forms, All isomeric forms of the stated compounds are included in the present invention. The term "alkyl," as used herein, refers to a straight chain of the indicated number of carbon atoms. Alkyl groups having a branched or cyclic arrangement Is included. Examples of "alkyl" include methyl, ethyl, propyl, isopropyl Butyl, s- and t-butyl, pentyl, hexyl, heptyl, cyclopropyl , Cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, cycloheptyl, norpho Lunyl and the like. The term "alkoxy" means that the indicated number of carbon atoms is an oxygen bridge An alkyl group bonded through: methoxy, ethoxy, propoxy, butoxy And pentoxy. The term "alkenyl" refers to a specific number of carbon atoms that is linear, branched or cyclic. A hydrocarbon chain having an arrangement that reduces unsaturation that can occur at any site on the chain. A hydrocarbon chain with at least one, ie ethenyl, propenyl, butenyl, pentenyl , Dimethylpentenyl and the like and, where applicable, also the E and Z forms Shall be. The term "halogen" as used herein refers to fluoro, chloro , Bromo and iodo. The term "aryl" is optionally at any suitable carbon atom. Br, Cl, F, I, C₁~ C₆Alkoxy, phenyl, phenoxy, cyano, d Toro, hydroxy, CHO, CO_TwoH, COC₁~ C₆Alkyl, CO_TwoC₁~ C₆A Lucil, CONR¹R^Two, NR¹R^TwoAnd NR¹COC₁~ C₆Alkyl Phenyl or na substituted with one, two or three substituents selected from It is defined as a futyl ring. Aryl has one or two oxygen atoms; The ring atoms of may also be substituted with carbon, a 5-, 6- or 7-membered fused ring, wherein said 5-membered, 6- or 7-membered condensed ring is dioxolanyl, dihydrofuranyl, dihydropyranyl And dioxanyl. The term "heteroaryl" as used herein is selected from O, S and N. Substituted with one or two selected heteroatoms, optionally Br, Cl, F, I, C₁~ C₆Alkoxy, cyano, nitro, hydroxy, CHO, CO_TwoH , COC₁~ C₆Alkyl, CO_TwoC₁~ C₆Alkyl, CONR¹R^Two, NR¹R^TwoPassing And NR¹COC₁~ C₆1, 2 or 3 substitutions selected from alkyl Also substituted with any two adjacent substituents taken together, 5 or 6 membered having one or two oxygen atoms and the other atom being carbon A fused 7-membered ring may be formed, or any two adjacent substituents taken together It is intended to include a 5- or 6-membered ring capable of forming an azo fused ring. The scope of this definition The enclosed heteroaryl group may be optionally substituted as defined above. A Clidinyl, carbazolyl, cinnolinyl, quinoxalinyl, pyrazolyl, inn Drill, benzotriazolyl, furanyl, thienyl, benzothienyl, benzof Ranyl, quinolinyl, isoquinolinyl, pyrazinyl, pyridazinyl, pyridinyl , Pyrimidinyl and pyrrolyl. In the compounds of the formula I, the heteroaryl group is optionally a substituent as mentioned above. At any suitable carbon or nitrogen atom (if present) But compounds having certain substituents directly substituted on the nitrogen are relatively Stable and may not be preferred. Heteroaryl, dioxolanyl, dihydric One or more selected from lofuranyl, dihydropyranyl and dioxanyl Has two oxygen atoms and the other ring atom is carbon. It is also possible to condense with a 7-membered ring. Pharmaceutically acceptable salts include both metal salts (inorganic salts) and organic salts, Is a list of "Remington's Pharmaceutical Sci" articles, "17th Edition, p. 1418, 1985" ing. For physical and chemical stability, flowability, hygroscopicity and solubility Choosing an appropriate salt form based on this is well known to those skilled in the art. Skilled person As will be appreciated, pharmaceutically acceptable salts include hydrochlorides, sulfates, phosphates, Inorganic acid salts such as phosphate, hydrobromide and nitrate, malate and maleate , Fumarate, tartrate, succinate, citrate, acetate, lactate, methanesulfate Fonates, p-toluenesulfonates or pamoates, salicylates and salts Organic salts such as phosphates are included without limitation. Similarly, pharmaceutically acceptable Thiones include sodium, potassium, calcium, aluminum, lithium and aluminum. Including but not limited to ammonium (ammonium salts are especially salts with secondary amines) . Preferred salts of the present invention for the reasons set forth above include potassium, sodium, calcium And ammonium salts. Crystal forms, hydrates and solvents of compounds of formula I Japanese foods are also included in the scope of the present invention. Reaction scheme A As can be seen from Scheme A, the isolation from Spachea correa Compound I, that is, 4,5,6,15,16-pentakis (acetyloxy) -21,2 2-epoxy-18-hydroxy-22-methoxycarbonyl [6α, 7α, 1 5β, 16β, 21β, 22β] D: A-Friedo-A-homo-27,30 -Dinol-24-oxaoleana-1,20 (29) When dien-3-one is added to liquid ammonia to which lithium metal is added, C1 The olefin group is reduced to produce a saturated lactone. C1 position olefin group and Alternative methods known to those skilled in the art for the reduction of C20 and / or C20 (29) olefins Can also be used. The isolation of compound I is incorporated herein by reference. No. 08 / 476,806, filed Jun. 7, 1995. You. The lactone obtained as described above was converted to an lactone by the operation shown in Reaction Scheme B. It can be converted to a xepin analog. 4,5,6,15,16-penta isolated from Spachea correa Kisacetoxy-21,22-epoxy-18-hydroxy-22-methoxyca Rubonyl [6α, 7α, 15β, 16β, 21β, 22β] D: A-Fried o-A-homo-27,30-dinor-24-oxaoleana-1,11,20 ( 29) -Trien-3-one as starting material, following the procedure described here. It should also be pointed out that compounds of formula I having an 11,12-double bond can be prepared. It is. However, it cannot occur selectively at either double bond. Not all reactions may occur, for example ozonolysis. Reaction scheme B As can be seen from Scheme B, the isolation from Spachea correa Compound I [4,6,7,15,16-pentakis (acetyloxy) -21,22 -Epoxy-18-hydroxy-22-methoxycarbonyl [6α, 7α, 15 β, 16β, 21β, 22β] D: A-Friedo-A-homo-27, 30-dinor-24-oxaoleana-1,20 (29) -dien-3-one] Can be converted to its oxepin analog in two steps. The isolation of compound I is described herein. No. 08 / 476,8, filed Jun. 7, 1995, incorporated herein by reference. No. 06. First, lactone I is reduced to lactol. this Reduction is carried out with diisobutylaluminum hydride (DIBAL-H) and sodium hydride Various types including mbis (2-methoxyethoxy) aluminum (Red-Al) It can be performed using a reducing agent. Lithium tri-t-butoxya as a reducing agent Luminium is added to an inert solvent such as dichloromethane at low temperature, preferably at 0 ° C. It is more appropriate to use it inside. Next, the purified ratatol intermediate was triethylated. Silane and the diethyl etherified product of a Lewis acid such as boron trifluoride (die with ether, thereby reacting the ether of I (oxe). Pin) to obtain the analog. Reaction scheme C In one variation of Scheme B, an ether (oxepin) derivative substituted at C3 Can also be manufactured. That is, as shown in Reaction Scheme C, lactone I is first reacted with Reaction Scheme It is reduced to lactol in the same manner as shown in B. Next, in the purified lactol The intercalation was performed using triethylaluminum (Et._ThreeAl) Reaction with any trialkylaluminum reagent gives the ethyl derivative. Allylt Limethylsilane and diethyl etherified products of Lewis acids such as boron trifluoride By using it, an allyl derivative can be produced. Reaction scheme D C21-C22 epoxides of lactone or ether derivatives are available from Sharpl ess et al. (J. Am. Chem. Soc. 94, pp. 6538-6540, 1 972) using WCl in tetrahydrofuran (THF).₆/ B It can be converted to olefin by using uLi complex (1: 2). This Can be performed before or after any of the reactions shown in the reaction schemes. Reaction scheme E The lactone or ether derivative can be prepared by adding an aqueous solution of HCl (preferably concentrated) in THF. Degree 2-3M) to selectively deacetylate at the C4 position. To the corresponding alcohol. The alcohol may be I in THF, T CH in an inert solvent such as ruene or methylene chloride_Three(Cl) Al [N (OC H_Three) CH_Three] (Weinreb reagent) It can also be manufactured by performing If the product resulting from the above reaction has an epoxide, the epoxide is reacted It can be removed by the method shown in Scheme D. Reaction scheme F The corresponding ketone is obtained by oxidizing the hydroxy group at the C4 position with various oxidizing agents. Can be obtained. This conversion is performed using the Jones reagent (H_TwoChromic acid and sulfur in O Acid), pyridinium chlorochromate, and oxalyl chloride with DMSO. This can be done even by using a shift. Reaction scheme G It is also possible to obtain the olefin by dehydrating the C4 hydroxy group. This conversion is , At 75 ° C. with hexamethylphosphoric triamide (HMPT By reacting with tris-phenoxymethylphosphonium iodide in Do it. Reaction scheme H Reaction scheme H(Continued) As shown in Reaction Scheme H, the previously formed carboxylic acid chloride is converted to pyridine or the like. Reaction with a C4 alcohol derivative (Scheme E) in a basic solvent of Tell can be generated. R^Four'Is the R defined above.^FourShould be understood as part of Example For example, R^FourIs OC (= O) OR in the scheme^Four′, At that time R^Four'Is an alkyl substituent. If the above acid chlorides are not purchased Add carboxylic acid to reagents such as oxalyl chloride and thionyl chloride and stir It is manufactured by The production of the ester is performed by converting the acid chloride and the C4 alcohol into HMP. A by reacting with silver cyanide (AgCN) in an aprotic solvent such as It is possible. If a reaction with sulfonyl chloride occurs, C4 sulfonate is induced. Conductors are produced in a similar manner. First, a C4 alcohol derivative is reacted with carbonyldiimidazole (CDI). To give the imidazole carbonyl intermediate, which is then (R¹R^TwoNH) to react with the corresponding carbonate or carbamate derivative To produce C4 carbonate and carbamate derivatives. It is also possible to produce C4 ether derivatives. The best operation for this production In the cropping, alcohol is treated in dichloromethane at low temperature, preferably -78 ° C. Trifluoromethanesulfonic anhydride (Tf_TwoO; triflic anhydride) Let it Pre-produces triflate. Triterpene alcohol in the resulting solution Is added and the reaction mixture is allowed to warm to room temperature and stirring is continued until the reaction is complete. D The preparation of the terephthalate consists of triterpene C4 alcohol and the appropriate alkyl halide. And an excessive amount of silver oxide (Ag_TwoO) to an aprotic inert solvent such as THF. It is also possible by heating the mixture obtained. Reaction Scheme I Amines in various solvents with addition of reducing agents such as sodium cyanoborohydride NHR¹R^TwoTo produce C4 amine from C4 ketone shown in Reaction Scheme F Can be built. Use The present invention provides compounds of formula I, including but not limited to those specified in the examples. This compound has been shown to inhibit immune-mediated diseases, i.e., foreign grafts, in mammalian subjects. Including heart, kidney, liver, bone marrow, skin, cornea, lung, pancreas, small intestine, limb, muscle, god Trans, duodenum, small intestine, pancreatic-isle cells resistance to transplantation of organs and tissues such as t-cell); Diseases caused by a host graft reaction; and rheumatoid arthritis, systemic lupus erythematosus , Hashimoto's thyroiditis, multiple sclerosis, myasthenia gravis, type I diabetic uveitis, young Onset or early stage diabetes, posterior uveitis, allergic encephalomyelitis, glomerulonephritis, etc. Treatment and treatment of infectious diseases caused by pathogenic microorganisms It is useful for prevention and prevention. Uses of the compounds of the present invention include inflammatory and hyperproliferative skin disorders. And psoriasis, atopic dermatitis, contact dermatitis and other eczema dermatitis, seborrheic skin Dermatitis, lichen planus, pemphigus, bullous pemphigoid, epidermolysis bullosa, urticaria, angioedema, pulse Skin, such as tubitis, erythema, cutaneous eosinophilia, lupus erythematosus, acne and alopecia areata Immune-mediated diseases that occur in the skin; keratoconjunctivitis, spring catarrh, Behcet's disease Series Uveitis, keratitis, herpetic keratitis, keratoconus, corneal epithelial degeneration, corneal vitiligo, eyes Pemphigus, Mohren's ulcer, scleritis, Graves' eye disease, Vogt-Koyanagi-Harada syndrome Various (autoimmune and other) eye diseases such as herd, sarcoidosis; pollen allele And asthma (eg, bronchial asthma, allergic asthma, endogenous asthma, exogenous asthma) Breath and dust asthma), especially chronic or refractory asthma (eg, late asthma and excess airways) Reaction), reversible obstructive airway disease including conditions such as bronchitis; mucosal and vascular inflammation Diseases, ie gastric ulcer, vascular damage (induced by ischemic diseases and thrombosis), Hemorrhagic bowel disease, inflammatory bowel disease, necrotizing enterocolitis, intestinal lesions with burns and leukotriene B_Four Intestinal inflammation / allergy, ie, peritoneal disease, proctitis, etc. , Eosinophilic gastroenteritis, mastocytosis, Crohn's disease and ulcerative colitis, etc .; from gastrointestinal tract Food-related allergic diseases that manifest at a distance (eg migraine, nose Inflammation and eczema); interstitial nephritis, Goodpasture's syndrome, hemolytic-uremic syndrome And renal diseases such as diabetic nephropathy; polymyositis, Guillain-Barre syndrome, Meniere Neurological diseases such as Leu's disease, disseminated neuritis, polyneuritis, mononeuritis and radiculopathy; Endocrine disorders such as hyperthyroidism and Basedow's disease; Aplastic aplasia, aplastic anemia, aplastic anemia, hemorrhagic purpura, autoimmune hemolytic anemia Blood diseases such as blood, granulocytopenia, pernicious anemia, megaloblastic anemia and lack of erythropoiesis Patients; bone diseases such as osteoporosis; sarcoidosis, pulmonary fibrosis and idiopathic interstitial lung Respiratory diseases such as inflammation; dermatomyositis, vitiligo vulgaris, ichthyosis vulgaris, photoallergic Skin diseases such as hypersensitivity and cutaneous T-cell lymphoma; arteriosclerosis, atherosclerosis Circulatory diseases such as arteriosclerosis, aorticitis syndrome, polyarteritis nodosa and cardiomyopathy Collagen diseases such as scleroderma, Wesiner's granulomatosis and Sjogren's syndrome; Disease; eosinophilic fasciitis; teeth such as gingival, periodontal tissue, alveolar bone and cementum lesions Peripheral disease; Nephrotic syndrome such as glomerulonephritis; Male pattern baldness or senile alopecia Hair loss (prevention of hair loss or realization of hair bud formation and / or promotion of hair generation and growth Muscular dystrophy; pyoderma and Sezary syndrome; Addison's disease; reactive oxygen mediated disease, such as storage, transplantation, or ischemic disease (E.g., thrombosis and myocardial infarction) Organ damage such as ischemia-recirculation injury; endotoxin shock, pseudomembranous colon Intestines such as inflammation and drug- or radiation-induced colitis Diseases; renal diseases such as ischemic acute renal failure and chronic renal failure; pulmonary oxygen or drugs (E.g., paraquat and bleomycin) -induced toxicity, lung cancer and Pulmonary diseases such as emphysema; cataract, iron deposition, retinitis pigmentosa, senile macular degeneration, nitrate Ocular diseases such as scarring of the corpus and alkaline damage to the cornea; erythema multiforme, linear IgA dermatitis such as ballous dermatitis and cementitious dermatitis; and other diseases, Gingivitis, periodontitis, sepsis, pancreatitis, environmental pollution (eg air pollution) Disease, aging, carcinogenesis, cancer metastasis and altitude sickness, etc .; Icotriene C_FourDiseases triggered by release; intestinal, vascular or neural beche Behcet's disease, including Butt's disease, and oral cavity, skin, eyes, vulva, joints, epididymis, lungs, Treatment and prevention of Behcet's disease, which damages the kidneys and the like, may also be included. Furthermore, the present invention Compounds are used in immunogenic liver diseases such as autoimmune hepatitis, primary biliary cirrhosis and sclerosis. Chronic autoimmune liver disease such as a group of diseases consisting of cholangitis), partial hepatectomy, acute liver Necrosis (eg caused by toxins, viral hepatitis, shock or anoxia) Hepatitis B, non-A non-B hepatitis, cirrhosis (alcohol cirrhosis, etc.), Fulminant hepatic failure, late hepatic failure, and "chronic acute" hepatic failure (chronic liver disease Is also useful for the treatment and prevention of liver diseases such as liver failure Activity that promotes the effects of chemotherapy, cytomegalovirus infection, especially Has useful activities such as preventing or treating HCMV infection and anti-inflammatory activity Therefore, it is useful for various other diseases. Compounds of the invention may be immunocompromised or have AIDS, cancer, senile dementia, trauma (wound treatment) , Surgery and shock), chronic bacterial infections and certain central nervous system disorders It can also be used for the treatment of disorders associated with reduced immunity. The present invention relates to K_v1.3 Feeding is facilitated or facilitated by inhibition of A method of treating a condition in an animal, comprising treating a compound of formula I with K_vEffective in inhibiting 1.3 Also provided are methods that include administering in an amount. K_v1.3 Treatment is performed by inhibition In this method of treating a condition in a mammal that is or becomes easier, the condition is Immune-mediated diseases, ie heart, kidney, liver, bone marrow, skin, cornea, including foreign grafts , Lung, pancreas, small intestine, limb, muscle, nerve, duodenum, small intestine, islet of Langerhans cells Resistance to transplantation of organs and tissues such as bone marrow transplantation Rheumatoid arthritis, systemic lupus erythematosus, Hashimoto's thyroiditis, multiple sclerosis, myasthenia gravis, type I diabetic uveitis, juvenile onset Symptomatic or early stage diabetes, post uveitis, allergic encephalomyelitis, glomerulonephritis, etc. Select from autoimmune diseases and infectious diseases induced by pathogenic microorganisms Selected. Uses of the method of the invention include inflammatory and hyperproliferative skin diseases, and psoriasis , Atopic dermatitis, contact dermatitis and other eczema dermatitis, seborrheic dermatitis, lichen planus Psoriasis, pemphigus, bullous pemphigoid, epidermolysis bullosa, urticaria, angioedema, vasculitis, erythema, Occur on the skin, such as cutaneous eosinophilia, lupus erythematosus, acne and alopecia areata Immune-mediated diseases; keratoconjunctivitis, spring catarrh, Behcet's disease-related uveitis , Keratitis, herpes keratitis, keratoconus, corneal epithelial degeneration, corneal vitiligo, pemphigus , Mohren's ulcer, scleritis, Graves' eye disease, Forget-Koyanagi-Harada syndrome, Various (autoimmune and other) eye diseases such as lucoidosis; pollen allergy, And asthma (eg, bronchial asthma, allergic asthma, endogenous asthma, exogenous asthma and Dust asthma), especially chronic or refractory asthma (eg, late asthma and airway hyperreactivity) Reversible obstructive airway disease, including conditions such as bronchitis; mucosal and vascular inflammation, immediately Gastric ulcer, vascular injury (also induced by ischemic disease and thrombosis) ), Ischemic bowel disease, inflammatory bowel disease, necrotizing enterocolitis, intestinal lesions with burns and leukoto Lien B_FourIntestinal inflammation / allergy, ie, peritoneal disease , Proctitis, eosinophilic gastroenteritis, mastocytosis, Crohn's disease and ulcerative colitis, etc .; Food-related allergic disease that manifests at a distance from the intestinal tract (eg, Headache, rhinitis and eczema); interstitial nephritis, Goodpasture's syndrome, hemolytic-uremic Diseases such as sexual syndrome and diabetic nephropathy; polymyositis, Guillain-Barre syndrome Nerves such as disseminated neuritis, Meniere's disease, polyneuritis, mononeuritis and radiculopathy Diseases; endocrine diseases such as hyperthyroidism and Graves' disease; erythroid aplasia Disease, aplastic anemia, aplastic anemia, hemorrhagic purpura, autoimmune hemolytic anemia, granules Blood disorders such as cytopenia, pernicious anemia, megaloblastic anemia and lack of erythropoiesis; bone Bone diseases such as osteoporosis; sarcoidosis, pulmonary fibrosis and idiopathic interstitial pneumonia Respiratory diseases; dermatomyositis, vitiligo vulgaris, ichthyosis vulgaris, photoallergic hypersensitivity Diseases such as skin and cutaneous T-cell lymphoma; arteriosclerosis, atherosclerosis Circulatory diseases, such as infectious disease, aorticitis syndrome, polyarteritis nodosa and cardiomyopathy; scleroderma Glue such as sclerosis, Wesiner's granulomatosis and Sjogren's syndrome Primary disease; steatosis; eosinophilic fasciitis; gingival, periodontal tissue, alveolar bone and cementum Periodontal disease such as lesions; Nephrotic syndrome such as glomerulonephritis; Male pattern baldness Or senile alopecia (prevention of hair loss or realization of hair follicle formation and / or hair growth Muscular dystrophy; pyoderma and seza Leigh syndrome; Addison's disease; Reactive oxygen-mediated diseases, such as during storage, transplantation, and Are organs (heart, liver, etc.) that occur when suffering from ischemic diseases (eg, thrombosis and myocardial infarction). Organ damage, such as ischemia-recirculation damage of the kidney, gastrointestinal tract, etc .; endotoxin shock Intestinal disorders, including colitis, pseudomembranous colitis, and drug- or radiation-induced colitis Renal diseases such as ischemic acute renal failure and chronic renal failure; pulmonary oxygen or drugs (eg For example, paraquat and bleomycin), lung cancer and lung cancer Pulmonary diseases such as swelling; cataract, iron deposition, retinitis pigmentosa, senile macular degeneration, vitreous Ocular diseases such as scarring and alkaline damage to the cornea; erythema multiforme, linear IgA ba dermatitis such as llous dermatitis and cementitious dermatitis; and other diseases, ie Induced by gingivitis, periodontitis, sepsis, pancreatitis, environmental pollution (eg air pollution) Disease, aging, carcinogenesis, metastasis of cancer and altitude sickness; Or leukotriene C_FourDiseases triggered by release; intestines, blood vessels or deities Behcet's disease, including trans-Behcet's disease, as well as oral cavity, skin, eyes, vulva, joints, Treatment and prevention of Behcet's disease, which damages testicles, lungs, kidneys, etc., may also be included. Further The method of the present invention may be used for immunogenic liver diseases (eg, autoimmune hepatitis, primary biliary cirrhosis). And chronic autoimmune liver diseases such as the group consisting of sclerosing cholangitis and partial hepatectomy , Acute liver necrosis (eg by toxin, viral hepatitis, shock or anoxia) Induced necrosis), hepatitis B, non-A non-B hepatitis, cirrhosis (alcohol cirrhosis, etc.) ), And fulminant hepatic failure, late hepatic failure and "chronic acute" hepatic failure (under chronic liver disease) It is also useful for the treatment and prevention of liver diseases such as liver failure such as acute liver failure. In addition, it promotes the effects of chemotherapy and increases cytomegalovirus infection, especially HCMV Prevent or treat staining, produce anti-inflammatory properties, and also reduce immunity, or AIDS, Cancer, senile dementia, trauma (including wound treatment, surgery and shock), chronic bacterial infections and Useful features, such as treating disorders with compromised immunity, such as certain central nervous system disorders Because it has signs, it is also useful for various other diseases. One embodiment of the present invention is a method of treating an autoimmune disease. Another embodiment of the present invention is a method for preventing rejection of a transplanted foreign organ. And administering a therapeutically effective amount of a compound of Formula I to a patient in need of such treatment. And a method including: One of the end consequences of the autoimmune or rejection process is that inflammatory cells and their release There is tissue destruction caused by mediating factors. NSAIDs and corticosteres Anti-inflammatory drugs such as Lloyd mainly suppress the action or secretion of the mediators. It does work and does not alter the immunological basis of the disease. On the other hand, Cytotoxic agents, such as cyclophosphamide, are responsible for both normal and autoimmune responses. It has a non-specific effect of blocking one. In fact, such non-specific Patients treated with epidemic suppressants are as likely to die from their autoimmune disease. There is a risk of death due to infection. Cyclosporin A, licensed by the US FDA in 1983, is currently It is the best drug used to prevent organ rejection. This drug is The body's immune system mobilizes a large pool of natural protective substances to recruit foreign proteins from the graft It works by suppressing rejection. Cyclosporin A is used for transplantation Although effective in overcoming rejection, it has nephrotoxicity and Has some undesired side effects, including total liver abnormalities and gastrointestinal discomfort It is known. Newer and safer drugs with fewer side effects are known in the art. Always sought. The present invention relates to the voltage-dependent potassium found on human T lymphocytes. Umm channel K_v1. An immunosuppressive drug which is an inhibitor of 1.3. Potassium channels control muscle contraction, neuroendocrine, action potential frequency and duration Regulates several cellular events such as electrolyte homeostasis as well as resting membrane potential. This channel is a group of classified according to its biophysical and pharmacological properties Of proteins. K⁺Channels are used to regulate plasma membrane voltage in human T lymphocytes. Inhibiting in its role as a position regulator contributes to eliciting an immunosuppressive response Is assumed. K in regulating membrane potential⁺Channels are used to activate T cells Intracellular C known to be important⁺⁺Contributes to the regulation of homeostasis. K⁺ Channel biochemical characterization has progressed due to lack of selective high affinity probes. Not exhibited. Functional voltage switching type K⁺⁺Channels are the same or different subunits Exists as a multimeric structure formed by association I can do it. K⁺⁺A wide variety of channels is thought to result from this phenomenon Can be However, the natural K⁺Channel subunit composition and specific channels The physiological role played by flannel is still largely unclear. K_v1.3 channels are found in neurons, blood cells, osteoclasts and T lymphocytes Voltage switching potassium channel. Chandy and Cahalan Laboratory of K_v1.3 When blockade of a channel induces an immunosuppressive response (Chandy et al., J. Exp. Med. 160, p. 36). 9, 1984; Decoursey et al., Nature 307, p. 465 1984). However, the K used in their study⁺Channel blocker not selected It was a target. Margatoxin (marg), a peptide found in scorpion venom Atoxin) Until further exploration using peptides is performed, Specific K_vThere were no 1.3 channel inhibitors. One lab is Caribbean Charbdotoxin is a human T cell K_v1.3 block (Price et al., Proc. Natl. Acad. Sci. US A 86, p. 1017 1, 1989), but carybdotoxin later became known as the four different Ks of human T lymphocytes.⁺ Channel (K_v1.3 and three different small conductances Ca⁺⁺Activation K⁺H Channel), and K_vProbe for investigating the physiological role of 1.3 The use of this toxin as a reagent has limitations (Leonard et al., Proc. N. atl. Acad. Sci. USA 89, p. 10094, 1992). The other , Margatoxin is the T cell K_v1.3 Only cut off, in vitro model And immunosuppressive activity in both in vivo and in vivo models (Lin et al., J. Am. . Exp. Med. 177, p. 637, 1993). Compounds of specific embodiments of the present invention Is K_vAchieving 1.3 blockade also prevents T cell activation. Within the scope of the present invention, K_v1.3 is treated or easily treated by inhibition A method of treating a mammalian condition comprising treating a mammal with a suitable pharmaceutical carrier;_v 1.3 administering a pharmaceutical composition comprising an effective amount of inhibiting a compound of formula I Also included are methods that include Combination therapy using a compound of Formula I and one or more immunosuppressive drugs is also within the scope of the invention. It is. Immunosuppression used in combination therapy of the invention (Also known as deoxyspergualin), mizoribine (Also known as rapamycin), leflunomide (also known as HWA-486) Glucocorticoids, such as prednisolone and its derivatives, (OKT3) and antibody therapeutics such as Zenapax, Any anti-thymocyte globulin includes, but is not limited to. When a representative example of the compound of the present invention was evaluated using the method described below, IC of at least less than 10 μM₅₀Turned out to show the value, it The K of the compound of the invention_v1.3 its usefulness as an inhibitor and immunosuppressant Certified and confirmed. T cell IL-2 assay Peripheral blood mononuclear cells (MNCs) obtained from healthy donors were applied to Ficoll-Hypaque. (Ficoll-hypaque; LSM, Organon Teknika , Durham, NC), followed by neuraminida Rosettes were treated with lysed sheep red blood cells (SRBC). Leukocyte separation medium (L After centrifugation again using SM), SRBC of rosette-like T cells was dissolved in ammonium chloride. It was dissolved in a dissolution buffer (GIBCO, Grand Island, NY). this T cells purified as described above were used in 10% fetal bovine serum (Sigma, St. Louis). , MO), 100 mM glutamine, 1 mM sodium pyruvate, 0.1 mM RPM supplemented with essential amino acids and 1% penn-strep (GIBCO) 3x10 in I 1640 medium (GIBCO)⁶Resuspended at a concentration of / ml. The obtained cell suspension was immediately added to a 96-round bottom microculture plate (Costa). r) 200 μl was distributed to each well. Next, various dilutions of the test compound are Add 25 μl / well to each of the three wells and incubate at 37 ° C. for 30 minutes. I did it. Ionomycin (125 ng / ml) and PMA (1 Or 5 ng / ml). Then culture Plate 5% CO_Two18-24 hours at 37 ° C in a humidified atmosphere of -95% air Incubated. The supernatant is removed and the monoclonal anti-IL-2 antibody and bio Tinylated goat anti-IL-2 antibody (R & D System, Minneapolis) IL-2 capture ELISA using unbound antibody purchased from MN, Inc.). -2. The ELISA comprises streptavidin-bound peroxy. Sidase (Zymed, San Francisco, CA) and peroxida Developed with a substrate for lyse (Sigma). 3 wells with the same test Average OD and the number of IL-2 units of recombinant IL-2 (Collaborati) ve Biomedical Products, Bedford, MA) Calculated from the standard curve created by the method described above, and the results are shown to inhibit T-cell IL-2 production by 50%. It was expressed as the compound concentration required to T cell proliferation assay Peripheral blood mononuclear cells (MNCs) obtained from healthy donors were applied to Ficoll-Hypaque. (LSM, Organon Teknika, Durham, NC) Separation by gradient centrifugation. MNC was added to complete medium (5% fetal bovine serum, 100 mM Le Tamine, 1 mM sodium pyruvate, 0.1 mM non-essential amino acids, and GIB 1% penn-stree obtained from CO, Grand Island, NY Washed with RPMI 1640 medium supplemented with p, then irradiated at 7500 rad And 4 to 4.5 x 10⁶Resuspended at a concentration of cells / ml. Another M NC aliquots were rosette with neuraminidase treated SRBC. LS After centrifugation again using M, the obtained rosette-shaped T cells of sheep erythrocytes (SRBC) With ammonium chloride lysis buffer (GIBCO, Grand Island, NY) ). The T cells thus purified are also washed twice with complete medium and then 2-2.5 x 10 in all media⁶Resuspended at a concentration of cells / ml. Variety of compounds Various dilutions into 96 flat bottom well microculture plates (Costar, Cambridge) dge, MA) at 50 μl / well. Immediately after Then, 100 μl of the T cell suspension was distributed to each well. Cells with compound 5 % CO_TwoIncubated for 30 minutes at 37 ° C in a humidified atmosphere of -95% air Then, a final concentration of 0.3 ng / ml anti-CD3 (Ortho Diagnostic) , NJ) in an amount of 20 μl / well, then 50 μl of irradiated MNC was added. Thereafter, the culture plate was placed in 5% CO 2._Two-95 Incubation was carried out at 37 ° C. for 72 hours in a humidified atmosphere of% air. Increase in T lymphocytes Proliferation was assayed by measuring tritiated thymidine incorporation. Last one of culture Between 8 and 24 hours, cells were treated with 2 μCi / well of tritiated thymidine (NEN, C pulse label. The culture is transferred to a multi-sample collector (MAC H-II, Wallac, Gaithersburg, MD) Collected on filter. Radioactivity of the filter disk corresponding to each well Was measured by a standard liquid scintillation counting method (Wallac Betap) late Scint Counter). The three wafers that performed the same test Calculate the average number of counts per minute of T cells and report the results It was expressed as the concentration of the compound required to suppress the concentration by 50%. K _v 1.3- rubidium flux assay K at a site density of about 40,000 sites / cell_v1.3-channel transformer The infected CHO cells were plated in a 96-well culture plate and scove modified Dulbecco's medium (IMDM; L-glutamine and HEPES) Contained; JRH Biosciences). Glutamine supplemented IM cells In DM⁸⁶Rb⁺(3 μCi / ml; Du Pont-NEN) overnight Incubate. After aspirating the medium, add 100 μl of low potassium concentration buffer solution to each well. (LowK Buffer) (6.5 mM KCl, 125 mM NaCl, 1 mM CaCl_Two, 2 mM MgCl_Two10 mM HEPES; p with NaOH H adjusted to 7.2), followed by 0.2% BSA and 2 mM ouabain. Add 100 μl of test sample in low potassium concentration buffer containing. Normally sample At a concentration of 1 μg / ml used for screening Compound estimation IC₅₀Tested at various concentrations, including 1/10 to 10 times The effect is checked by this. Constant pre-incubation time, usually 10 minutes After the elapse of, the sample is aspirated. High potassium concentration buffer also containing test compound (High K Buffer) (final concentration 63.25 mM KCl, 68.2) 5 mM NaCl, 1 mM CaCl_Two, 2 mM MgCl_Two, 10 mM HEP ES; pH adjusted to 7.2 with NaOH) to depolarize cells_v 1. Open channel 3. Through the channel⁸⁶ Rb⁺To measure efflux, from each well after a given time Take a 100 μl aliquot and add to each well the liquid scintillation technique MicroScint-40 (Packard) for counting at 100 μl Add to the plate containing. Then, MicroS was added to each well of the cell plate. Add cint-40 (100 μl) and leave⁸⁶Rb⁺Measure activity. Flow Add the outflow counts to the cell plate counts, and thus the outflow counts Was present in the cell⁸⁶Rb⁺Is normalized with respect to the total amount of The activity is K_v1.3 h Margatoxin (Mg), a 39 amino acid peptide that is a potent blocker of channel TX) (IC₅₀= 100 pM) at saturating concentration and the efflux window (efflu) confirmed. x window) is determined by the inhibition rate (%). Dosage form The compounds of the present invention have been used as immunosuppressants in the treatment of autoimmune diseases, as well as in transplanted Useful for prevention of rejection of foreign organs and / or related pain, disease and illness is there. According to the present invention, the compounds of the present invention are used for treating autoimmune diseases, as well as for transplanted Rejection to the organ of origin and / or related suffering Administering for the prevention of pain, illness and illness requires the combination of the active ingredient compound with warm-blooded animals. This is possible by any means that achieves contact with the site of action present in the body. An example For example, oral administration, topical administration, ie, transdermal administration, ocular administration, oral administration, intranasal administration Administration, inhalation, vaginal, rectal, in-tank and parenteral administration. Can be. The term "parenteral" as used herein refers to subcutaneous, intravenous, intramuscular and Means administration modes including intra-articular injection or infusion, intrasternal administration and intraperitoneal administration I do. The compounds of the present invention can be individually prepared by any conventional means available for pharmaceutical use. It may be administered as a therapeutic or in combination with other therapeutics. The compounds of the present invention It can be administered alone, but is usually selected based on the chosen route of administration and standard pharmaceutical methods. Administered with the specified pharmaceutical carrier. For the purposes of this disclosure, a warm-blooded animal is a member of the animal kingdom with a homeostatic mechanism. Includes dairy animals and birds. The dosage depends on the age, health and weight of the recipient, the extent of the disease, and the concurrent treatment. If any, it will depend on the type, frequency of treatment, and the nature of the desired effect. Normal, live The dose of the sex ingredient compound is about 1 to 500 mg per day. Get the desired result Usually has A dose of 10-100 mg per day is effective in one or more applications. This The dose of is used for the treatment of autoimmune diseases, as well as for rejection of transplanted foreign organs and And / or an amount effective to prevent associated pain, illness and illness. Active ingredients include capsules, tablets, troches, sugar-coated tablets, granules and powders Solid dosage forms, or elixirs, syrups, emulsions, dispersions and suspensions. It can be administered orally in a liquid dosage form such as a suspension. Active ingredients in dispersions, suspensions Alternatively, parenteral administration is possible in a sterile liquid dosage form such as a solution. Activity Ointments, creams, drops, transdermal patches or transdermal patches for topical administration Are powders, ophthalmic solutions or suspensions for intraocular administration, ie, eye drops, inhaled or nasal Aerosol spray or powder compositions for intracavitary administration, or rectal or vaginal administration Other forms of administration such as creams, ointments, sprays or suppositories for administration can also be used. You. Gelatin capsules contain the active ingredient in combination with lactose, starch, cellulose derivatives, It contains a powdered carrier such as magnesium stearate and stearic acid. compression For the preparation of tablets, the same diluents as described above can be used. Both tablets and capsules The drug It can be manufactured as a sustained release product that releases continuously over many hours. Compressed tablets do not Sugar or film coating that masks the pleasant taste and protects the tablets from the surrounding air And enteric coating for selective disintegration in the gastrointestinal tract Can be. Liquid dosage forms for oral administration include coloring and coloring to increase patient acceptance. Flavoring agents may be added. Suitable carriers for parenteral solutions are usually water, suitable oils, saline, dextrose Aqueous (glucose) solution and related sugar solutions, as well as propylene glycol and It is a glycol such as polyethylene glycol. Parenteral solutions are preferred Or a water-soluble salt of the active ingredient, suitable stabilizers, and if necessary, buffer substances. I do. Suitable stabilizers are sodium bisulfite used alone or in combination. And antioxidants such as sodium sulfite or ascorbic acid. citric acid And its salts, and sodium EDTA may also be used. In addition, parenteral solutions are Nzarkonium, methyl or propyl paraben, and chlorobutano Preservatives such as phenols. Suitable pharmaceutical carriers are described in A.I. Osol, "R emington's Pharmaceu physical Sciences ". In the case of administration by inhalation, the compound of the present invention can be obtained from a pressurized container or a nebulizer. Advantageously, it is delivered in the form of an aerosol spray propellant. Preparation of the compound of the present invention It can also be delivered as a manufacturable powder, wherein the powder composition is inhalable powder It can be inhaled using an inhaler. A preferred inhalation delivery system is a metered dose inhalation (met) aerosol for ered dose incubation (MDI) The formulation is prepared by converting a compound of formula I to a suitable propellant such as fluorocarbon or hydrocarbon. As a suspension or solution. For intraocular administration, a compound of formula I is added to a suitable ophthalmic vehicle at a suitable weight ratio (%). The ophthalmic preparations are prepared using the solutions or suspensions obtained by adding Contact with eye surface for a sufficient time to allow penetration of objects into cornea and internal areas of eye It can be prepared to be maintained in a state. Pharmaceutical dosage forms useful for administering the compounds of the present invention can be described as follows. Capsule 100 mg each in a standard two-part hard gelatin capsule Powdered active ingredient, 150 mg lactose, 50 mg cellulose and 6 mg A number of unit capsules are prepared by filling with magnesium stearate. Soft gelatin capsule Add the active ingredient to an edible oil such as soybean oil, cottonseed oil or olive oil to form a mixture. And pump it into gelatin with a positive displacement pump to collect 100 mg of active ingredient. A soft gelatin capsule is formed. The obtained capsule is washed and dried. tablet By normal operation, the dosage unit is 100 mg of active ingredient and 0.2 mg of colloid Silicon dioxide, 5 mg of magnesium stearate, and 275 mg of microcrystals Consisting of porous cellulose, 11 mg of starch and 98.8 mg of lactose Are prepared in large numbers. Apply a suitable coating to taste or delay absorption Or it is possible. Injection 1.5% by weight of the active ingredient is added to 10% by volume of propylene glycol, By stirring, a parenteral composition suitable for administration by injection is prepared. Dissolution The liquid is a predetermined volume of water for injection And sterilize. Suspension Aqueous suspension for oral administration is dosed with 100 mg of the finely divided active ingredient per 5 ml, 1 00 mg sodium carboxymethylcellulose, 5 mg sodium benzoate Solution, 1.0 g of sorbitol solution (U.S.P.) and 0.025 ml of vanilla Prepared to contain phosphorus. Usually the same if the compound of the invention is administered stepwise or with another therapeutic agent Dosage forms may be used. When the drug is physically combined and administered, the administration form and The route of administration should be selected according to the compatibility of the combination drug. That is, "simultaneous administration" The term can be used to administer two drugs at once, one after the other, To be administered as a dosage formulation containing the active ingredient It is. The following examples illustrate the preparation of the compounds of formula I, but such examples It should not be construed as limiting the invention as set forth in the appended claims. No.Example 1 Spachea correa from formulas I (a) and I (b) How to extract compounds Formula 1 (a): b is a single bond, and R is OAc. Formula 1 (b): b is a double bond and R is OAc. 1 g of ethanol extract of Spachea correa root was added to 100 ml Partitioned between xane (twice) and 100 ml of 90% aqueous methanol. After phase separation The defatted methanol was concentrated under vacuum to obtain an aqueous suspension. Dilute this suspension with water To 100 ml and extracted with 100 ml of methylene chloride. The biologically active methylene chloride extract was dehydrated to give 12 mg residue. This First, 1: 1 (v / v) methylene chloride-ethyl acetate was used as an eluent. E. used, 1 mm thick 20 cm × 20 cm Merck silica gel 60F_{twenty five} _Four Separation by preparative thin layer chromatography (TLC) on a plate And then run at 50 ° C. and run on a 50 minute gradient fed at 1 ml / min. Zor eluting with tonitrile: water (1: 1 v / v) → 100% acetonitrile high performance liquid chromatograph using a bax RxC8 4.6 mm × 25 cm column Fractionated by HPLC (HPLC) to give 4 mg of compound I (a) and Img Compound I (b) was obtained. The homogeneity of the product was determined by E. coli. Merck silica gel 6 0F₂₅₄And 1: 1 methylene chloride-ethyl acetate (R_f: I (a) 0 . 4, I (b) 0.3), Whatman KC₁₈And 9: 1 methanol-water Using (R_f: Some T such as T (a) 0.65, I (b) 0.75) LC system, and a Zorbax RxC8 column and 3: 2 aceto HPLC using nitrile-water (k ': I (a) 4.15, I (b) 3.30) , And NMR. The mass spectrum was measured by JEOL SX-102A [electron impact (EI) type; V] and JEOL HX110 [Fast Atomic Bombardment (FAB) type] mass spectrometer Recorded. Accurate mass measurement was performed using perfluorokerosene (per fluo rokerosene; PFK) (HR-EI) . At room temperature, trimethylsilyl was used with a 1: 1 mixture of BSTFA and pyridine. A derivative was prepared. Dithiothreitol dithioerythritol matrix The FAB spectrum was measured in (20/80). The compound of formula I (a) is measured by EI without derivatization. Molecular ion m / z 788 and three consecutive losses of acetic acid Is observed. A reference peak is observed at m / z 334. This compound Not a silylate. Scanning HR-EI results in molecular formula C₄₀H₅₂O₁₆was gotten. The critical HR-EI data is shown in the following table. Of the compound of formula I (a)¹³C NMR spectra were obtained at 20 ° C. using Vari. an Unity 400 NMR spectrometer At CD_TwoCl_TwoMeasured and recorded at 100 MHz. 53 as internal standard . Using 8ppm solvent peak, Oppm tetramethylsilane (TMS) These chemical shifts are determined in ppm. The following data was obtained: 15.0, 15.2, 16.8, 17.1, 20.7^*, 20.9, 21.1, 21.6, 21.8, 22.2, 35.6, 40.8^*, 42.1, 43.6, 45.1, 47.5, 49.3^*, 53.5, 59.1, 62.6, 63.5, 66.1, 66.7^*, 68.4^*, 69.9, 73.9, 75.0, 75.6, 77.1^*, 119.4, 123.7, 138.9, 143.0, 167.7, 169.2, 169.3^*, 170.25, 170.31, 170.8, 171 . 3 ppm ("^*Indicates data obtained as broad resonance.) The carbon count number 40 is calculated by the molecular formula C obtained by scanning HR-EI MS.₄₀H₅₀ O₁₆Matches. Of the compound of formula I (a)¹The 1 H NMR spectrum is shown as FIG. This spec Torr at a temperature of 25 ° C. on a Varian Unity 400 NMR spectrometer. And CD_TwoCl_TwoAnd measured and recorded at 400 MHz. Δ5. As internal standard Using 32 solvent peaks, the chemical shift from TMS at 0 ppm in ppm Ask. The mass spectrum of the compound of formula I (b) was determined as described above. As follows Results were obtained. Using the procedures described above, the compound of formula I (b)¹³Record C NMR spectrum Recorded. The following results were obtained. 14.8, 14.9, 17.3, 20.8, 20.9, 21.3, 21.7, 2 1.8, 21.9, 27.1, 35.1, 40.6, 42.3, 45.4, 48 . 1, 50.4, 53.5, 54.1, 57.8, 63.7, 66.2, 67. 8, 68.6, 71.4, 73.3, 73.8, 74.4, 119.5, 121 . 1, 124.3, 137.1, 138.9, 143.3, 167.6, 168 . 6, 169.3, 169.5, 169.9, 171.0, 171.7 ppm. The carbon count number 40 is calculated by the molecular formula C obtained by scanning HR-EI MS.₄₀H₅₀ O₁₆Matches.Example 2 Extract compounds of formulas I (c) and I (d) from Spachea correa Method Formula 1 (c): b is a single bond and R is OH. Formula 1 (d): b is a double bond and R is OH. When the operation of Example 1 was carried out on a larger scale, the crude extract and its fraction contained the formula Analogs of the compounds I (a) and I (b) could be detected. That is, each stage 50 g of ethanol extract using 900 ml of each solvent Dispensed as described in Example 1. The methylene chloride extract was eluted with a step gradient of ethyl acetate in methylene chloride, E . Column chromatography on Merck silica gel 60 (120 ml volume) Partially purified. The step gradient described above is such that the column is first 100% methylene chloride and then methylene chloride. 9: 1, 8: 2, 3: 2, 2: 1, 1: 1, 1: 2, 2: 8 and ethyl acetate And set to wash with a 1: 9 mixture. Finally, column with 100% ethyl acetate Was washed. The fraction eluted with 3: 2 methylene chloride-ethyl acetate was of formula I (a) or And I (b). These compounds are maintained at 50 ° C. and : Zorbax eluting with 4 v / v acetonitrile-water at a rate of 4 ml / min RxC₈ Partitioned by HPLC using a 9 mm × 25 cm column. last Crystallized from methanol to give 100 mg of I (a) and 2 0 mg of I (b) were obtained. Elution from the above silica gel column after the above elution Fractions were low based on the UV spectrum and color reaction on the TLC plate. Both were found to contain two related compounds. 1: 1 and 1: 2 methyl chloride The material from the washing with ren-ethyl acetate was combined and evaporated. 50 The same HPLC column as above, eluting with a gradient of 30 → 50% acetonitrile in water The separation was carried out on a system. 6 mg of purified compound I (c) was obtained from two equal elution streams Was. Fractions containing the compound of formula I (d) are also supplied isocratically. By HPLC (same column) using 3: 7 acetonitrile-water sent Work-up thereby yielding 2 mg of purified compound I (d). The mass spectra of compounds I (c) and I (d) were analyzed by Finnigan TSQ. Recorded on a 700 mass spectrometer [electrospray ionization (ESI) type]. Sample 45% acetonitrile / 0.01M ammonium acetate aqueous solution at 50 ° C. X 150 mmC eluting with a mobile phase consisting of 0.2 ml / min₈column Was analyzed by LC / MS using. Component I (d) has a retention time of 10.5 minutes , M / z 745 (M⁺H), 762 (M⁺NH_Three) And 786 (M⁺H⁺MeCN ) Observed with a molecular weight of 744. Component I (c) is 11.8 minutes Retention time and m / z 747 (M⁺H), 764 (M⁺NH_Three) And 788 (M⁺H⁺ (MeCN) with a molecular weight of 746. Obtained for compounds of formula I (c) using the conditions described above.¹³C NMR The spectrum is as follows. 15.1 (2 ×), 16.9, 19.8, 20.8, 20.91, 20.94, 21.9, 22.3, 35.6, 40.6, 42.2, 43.9, 45.0, 4 7. 7, 50.8, 53.5, 55.6, 61.8, 63.5, 66.0, 67.6 (2x), 69.8, 70.0, 73.9, 75.0, 75.6, 119.3, 123.7, 139.0, 144.4, 167.8, 169.2, 169.5, 170.1, 170.4, 171.4 ppm. The carbon count 38 was determined by the molecular formula C obtained by scanning HR-EI MS.₃₈H₅₀ O₁₆Matches.Example 3 Separation by HPLC The compound of the present invention is maintained at 50 ° C. and has a 3: 2 (v / v) acetonitrile -Zorbax RxC eluted with water at a rate of 1 ml / min₈ 4.6mm x 25 It was characterized by the following behavior during HPLC on a cm column. Compound I (a): k '= 4.15 Compound I (b): k '= 3.30 Compound I (c): k '= 2.30 Compound I (d): k '= 2.10. The analysis using the above-mentioned HPLC system was performed by analyzing the absorption at the wavelength of 220 nm of the HPLC peak. Compare luminosity to the absorbance resulting from injection of a known (measured) amount of pure standard The crude extract Alternatively, it can be used to quantify compounds in other mixtures.Example 4 Another purification operation By simplifying the purification process, large amounts of crude extract can be rapidly fractionated It is possible to prepare quantities of the compounds of the formulas I (a) and I (b). First, the ethanol extract was converted to methanol at a rate of 20 g per 150 ml of methanol. Dissolve in the amount of The resulting solution was diluted with 150 ml of water and then each 150 m Extract 3 times with 1 methylene chloride. Evaporating the pooled methylene chloride extract, The fractionation proceeds by repeated column chromatography on silica gel. Most The first step used 97: 3 methylene chloride-methanol and was thus obtained. The mixed compounds of formulas I (a) and I (b) were treated with 3: 1 methylene chloride-acetic acid. By chromatography on new silica gel, eluting with To split. The elution volume for the compound of formula I (a) is from about 2 to about 3.5 solvent columns And the elution volume for the compound of formula I (b) is from about 3 to about 4.5 column Equivalent to product. Finally, the low solubility of the compounds of formulas I (a) and I (b) Use After completion of the chromatographic resolution, the compound was precipitated from a concentrated methanol solution. Can settle or crystallize.Example 5 4,6,7,15,16-pentakis (acetyloxy) -18-hydroxy- 22-methoxycarbonyl [6α, 7α, 15β, 16β] D: A-Fried o-A-homo-27,30-dinor-24-oxaoleana-1,20 (29) , 21-Trien-3-one 233 mg (0.56 mmol) of tungsten hexachloride in 8 ml of dry tetra The solution dissolved in hydrofuran was cooled to -78 ° C under nitrogen. Next, 0.70 ml (1.12 mmol) of 1.6 M butyllithium are added and the solution is allowed to stand for 30 minutes. And warmed to room temperature. Then, 111 mg (0.141 mmol) of 4, 6,7,15,16-pentakis (acetyloxy) -21,22-epoxy- 18-hydroxy-22-methoxycarbonyl [6α, 7α, 15β, 16β, 21β, 22β] D: A-Friedo-A-homo-27,30-dinor-24 -Oxaoleana-1,20 (29) -dien-3-one in 2 ml of dry tetra A solution dissolved in hydrofuran is added and the resulting solution is added under nitrogen at 55 ° C. for 14 hours. Heated for hours. The mixture was applied to a 10 cm column of silica gel and the column was : 1 ethyl acetate-hexane. Concentrate the eluate and add 2: 1 ethyl acetate -95 mg (purified by silica gel tartography with hexane (88%) of the title compound as a white solid.¹ H NMR (CDCl_Three) Δ: 7.10 (s, 1H, C21-H). Mass spectrum (APCI): 790 (M⁺NH_Four).Example 6 4- (2-bromobenzoyl) oxy-6,7,15,16-tetrakis (ace Tyloxy) -18-hydroxy-22-methoxycarbonyl [6α, 7α, 1 5β, 16β] D: AF riedo-A-homo-27,30-dinor-24-oxaoleana-1,20 (29), 21-trien-3-one Step A:6,7,15,16-tetrakis (acetyloxy B) -21,22-epoxy-4,18-dihi Droxy-22-methoxycarbonyl [6α, 7α, 15β, 16β, 21β, 22β] D: A -Friedo-A-homo-27,30-dino Ru-24-oxaoleana-1,20 (29) -Dien-3-one 102.1 mg (0.130 mmol) of 4,6,7,15,16-pentaki (Acetyloxy) -21,22-epoxy-18-hydroxy-22-metho Xycarbonyl [6α, 7α, 15β, 16β, 21β, 22β] D: A-Fr iedo-A-homo-27,30-dinor-24-oxaoleana-1,20 ( 29) -Dien-3-one in 4 ml of tetrahydrofuran and 2 ml of 3M H The solution dissolved in the Cl aqueous solution was heated at 40 ° C. for 24 hours. Dichlorometa solution And the layers were separated. Wash the organic layer with 0.1 M phosphate buffer (pH 7) , Then MgSO_FourAnd concentrated. The residue was washed with 2: 1 ethyl acetate-hexane. Purification by silica gel chromatography using Sun gave 44.9 mg of target. The title compound was obtained as a white solid (46%).¹ H NMR (CDCl_Three) Δ: 4.20 (q,¹H, J = 4.3 Hz, C4-H ). Mass spectrum (APCI): m / e 764 (M⁺NH_Four).Step B :4- (2-bromobenzoyl) oxy-6,7, 15,16-tetrakis (acetyloxy)- 21,22-epoxy-18-hydroxy-2 2-methoxycarbonyl [6α, 7α, 15β, 16β, 21β, 22β] D: A-Fried o-A-homo-27,30-dinor-24-o Kisaoleana-1,20 (29) -diene-3 -ON 17.5 mg (23.5 μmol) of 6,7,15,16-tetrakis (acetone) (Tyloxy) -21,22-epoxy-4,18-dihydroxy-22-methoxy Cycarbonyl [6α, 7α, 15β, 16β, 21β, 22β] D: A-Fri edo-A-homo-27,30-dinor-24-oxaoleana-1,20 (2 9) -Dien-3-one was dissolved in 0.5 ml of pyridine at 27.5 m. 1 (237 μmol) of benzoyl chloride was added. The solution was stirred at room temperature for 4 hours And then concentrated under reduced pressure. The residue is first filtered through a plug of silica gel and then 5: 4: 1 hexane: methyl t-butyl ether: acetonitrile and hexane (Waters RCM; μPoro using a 9.6: 6 mixture with sil; 10 mm × 10 cm) to give 17.3 mg (88%) of the target. The title compound was obtained as a white solid.¹ H NMR δ: 5.67 (1H, C4-H), 7.40 to 7.43 (m, 2 H), 7.72 (dd, 1H, J = 2.2 and 6.9 Hz), 7.78 (dd, 1H, J = 2.3 and 6.9 Hz). Mass spectrum (APCI): m / e 946, 948 (⁷⁹Br-M⁺NH_Four,⁸ ¹ Br-M⁺NH_Four).Step C :4- (2-bromobenzoyl) oxy-6,7, 15,16-tetrakis (acetyloxy)- 18-hydroxy-22-methoxycarbonyl [6α, 7α, 15β, 16β] D: A-Fri edo-A-homo-27,30-dinor-24 -Oxaoleana-1,20 (29), 21- Trien-3-one 218 mg (0.55 mmol) of tungsten hexachloride in 8 ml of dry tetra The solution dissolved in hydrofuran was cooled to -78 ° C under nitrogen. Next, 0.69 ml (1.10 mmol) of 1.6 M butyllithium are added and the solution is allowed to stand for 30 minutes. And warmed to room temperature. Then, 50.2 mg (0.141 mmol) of 4- (2-bromobenzoyl) oxy-6,7,15,16-tetrakis (ace (Tyloxy) -21,22-epoxy-18-hydroxy-22-methoxycal Bonyl [6α, 7α, 15β, 16β, 21β, 22β] D: A-Friedo -A-homo-27,30-dinor-24-oxaoleana-1,20 (29)- A solution of dien-3-one in 2 ml of dry tetrahydrofuran was added. The resulting solution was heated at 55 ° C. under nitrogen for 14 hours. Mix the mixture with 2.5M Na OH and brine, then MgSO_FourAnd dehydrated. The filtrate is 5: 4: 1 Hexane: methyl tert-butyl ether: 8.9 of acetonitrile and hexane : HPLC using a 4 mixture (Waters RCM; μPorosil; (25 mm x 10 cm) to give 31.3 mg (64%) of the title compound. Obtained as a white solid.¹ H NMR (CDCl_Three) Δ: 5.67 (1H, C4-H), 7.10 (s, 1H, C21-H), 7.40 to 7.43 (m, 2H), 7.72 (dd, 1H) , J = 2.2 and 6.9 Hz), 7.78 (dd, 1H, J = 2.3 and 6.9). Hz). Mass spectrum (APCI): m / e 930, 932 (⁷⁹Br-M⁺NH_Four,⁸ ¹ Br-M⁺NH_Four).Example 7 4,6,7,15,16-pentakis (acetyloxy) -18-hydroxy- 22-methoxycarbonyl [6α, 7α, 15β, 16β] D: A-Fried o-A-homo-27,30-dinor-24-oxaoleana-1,20 (29) , 21-triene Step A:4,6,7,15,16-pentakis (acetyl Oxy) -21,22-epoxy-18-hydrido Roxy-22-methoxycarbonyl [6α, 7 α, 15β, 16β, 21β, 22β] D: A- Friedo-A-homo-27,30-dinor -24-oxaoleana-1,20 (29)- Dien-3-ol 3.0 g (3.8 mmol) of 4,6,7,15,16-pentakis (acetyl Ruoxy) -21,22-epoxy-18-hydroxy-22-methoxycarbo Nyl [6α, 7α, 15β, 16β, 21β, 22β] D: A-Friedo- A-homo-27,30-dinor-24-oxaoleana-1,20 (29) -di A solution of ene-3-one in 20 ml of dry dichloromethane was added under nitrogen to Cooled to ° C. Next, lithium tri- (t-butoxy) aluminum 1 9 ml of M solution was added dropwise and the solution was stirred at 0 ° C. 18 hours later, H_TwoSO_Four2 The reaction was stopped by the dropwise addition of 20 ml of an aqueous M solution and the mixture was Diluted with ml of ether. The layers were separated and the aqueous layer was extracted with 100 ml of ether each time. Washed twice. The organic layer was washed with 20 ml 2M H_TwoSO_FourWash sequentially with aqueous solution and brine do it From one to MgSO_Four2.9 g (99%) of the target The title compound was obtained and used as such in the next step.Step B :4,6,7,15,16-pentakis (acetyl Oxy) -21,22-epoxy-18-hydrido Roxy-22-methoxycarbonyl [6α, 7 α, 15β, 16β, 21β, 22β] D: A- Friedo-A-homo-27,30-dinor -24-oxaoleana-1,20 (29)- Diene 2.9 g of crude 4,6,7,15,16-pentakis (acetyloxy) -2 1,22-epoxy-18-hydroxy-22-methoxycarbonyl [6α, 7 α, 15β, 16β, 21 β, 22β] D: A-Friedo-A-homo-27,30-dinor-24-o A sample consisting of oxaoleana-1,20 (29) -dien-3-ol was placed under nitrogen. Dissolved in 10 ml of dry dichloromethane. Add 10 ml of trie to the resulting solution. Cylsilane was added and this was stirred at room temperature for 10 minutes. Next, 2 ml (20 mm ol) of boron trifluoride etherate was added and the mixture was stirred at room temperature for 15 minutes. Was. KHCO_ThreeThe reaction was stopped by addition of 10 ml of a saturated aqueous solution of The mixture was partitioned between ether and water. Wash the aqueous layer with ether and remove the organic extract Wash with brine and combine into one, MgSO_FourAnd concentrated. Residue Is chromatographed on silica gel using 30% ethyl acetate-hexane To give 2.13 g (72%) of the title compound as a white solid.¹ H NMR (CDCl_Three) Δ: 41.4, 4.34 (dd, AB, 2H, J = 12 Hz, C3-H). Mass spectrum (APCI): m / e 792 (M⁺NH_Four).Step C :4,6,7,15,16-pentakis (acetyl Oxy) -18-hydroxy-22-methoxy Carbonyl [6α, 7α, 15β, 16β] D: A-Friedo-A-homo-27,30-di Nor-24-oxaoleana-1,20 (2 9), 21-triene 119 mg (0.300 mmol) of tungsten hexachloride in 4 ml The solution dissolved in lahydrofuran was cooled to -78 ° C under nitrogen. Next, 0.3 8 ml (0.61 mmol) of 1.6 M butyllithium are added and the solution is left for 30 minutes. And warmed to room temperature. 34.6 mg (0.045 mmol) of 4,6,7,1 5,16-pentakis (acetyloxy) -21,22-epoxy-18-hydrido Roxy-22-methoxycarbonyl [6α, 7α, 15β, 16β, 21β, 2 2β] D: A-Friedo-A-homo-27,30-dinor-24-oxa Dissolve oleana-1,20 (29) -diene in 2 ml of dry tetrahydrofuran The allowed solution was added and the resulting solution was heated at 50 ° C. under nitrogen for 14 hours. mixture The material was diluted with 20 ml of ether and washed with 2.5 M NaOH and brine. Purified, MgSO_FourAnd concentrated. The residue was washed with 5: 4: 1 hexane: methyl T-butyl ether: 6.75: 7.0 mixture of acetonitrile and hexane HPLC (Waters RCM; μPorosil; 25 mm × 10 cm) to give 27 mg (80%) of the title compound as a white solid. I got it.¹ H NMR (CDCl_Three) Δ: (s, 1H, C21-H). Mass spectrum (APCI): 776 (M⁺NH_Four).Example 8 4,6,7,15,16-pentakis (acetyloxy) -21,22-epoxy C-18-hydroxy-22-methoxycarbonyl [6α, 7α, 15β, 16 β, 21β, 22β] D: A-Friedo-A-homo-27,30-dinor- 24-oxaoleana-20 (29) -en-3-one As shown in Scheme A, 4,5,5 isolated from Spachea correa 6,15,16-pentakis (acetyloxy) -21,22-epoxy-18 -Hydroxy-22-methoxycarbonyl [6α, 7α, 15β, 16β, 21 β, 22β] D: A-Friedo-A-homo-27,30-dinor-24-o Xaoleana-1,20 (29) -dien-3-one was added with lithium metal. When added to liquid ammonia, the C1 olefin group is reduced and the saturated lactone becomes Generate.Example 9 4,6,7,15,16-pentakis (acetyloxy) -18-hydroxy- 22-methoxycarbonyl [6α, 7α, 15β, 16β] D: A-Fried o-A-homo-27,30-dinor-24-oxaoleana-20 (29), 2 1-je N-3-one 233 mg (0.56 mmol) of tungsten hexachloride in 8 ml of dry tetra The solution dissolved in hydrofuran is cooled to -78 ° C under nitrogen. Next, 0.70 ml (1.12 mmol) of 1.6 M butyllithium are added and the solution is allowed to stand for 30 minutes. And warm to room temperature. Then, 111 mg (0.141 mmol) of 4,6,7 , 15,16-Pentakis (acetyloxy) -21,22-epoxy-18- Hydroxy-22-methoxycarbonyl [6α, 7α, 15β, 16β, 21β , 22β] D: A-Friedo-A-homo-27,30-dinor-24-oxo Saoleana-20 (29) -en-3-one in 2 ml of dry tetrahydrofuran And heat the resulting solution at 55 ° C. for 14 hours under nitrogen. . Mix the silica gel with 10 cm column and wash the column with 2: 1 ethyl acetate-hexane. The eluate was concentrated and chromatographed on silica gel using 2: 1 ethyl acetate-hexane. Purify by luffy to produce the title compound.Example 10 4- (2-bromobenzoyl) oxy-6,7,15,16-tetrakis (ace Tyloxy) -18-hydroxy-22-methoxycarbonyl [6α, 7α, 1 5β, 16β] D: A-Friedo-A-homo-27,30-dinor-24- Oxaoleana-20 (29), 21-dien-3-one Step A:6,7,15,16-tetrakis (acetyloxy B) -21,22-epoxy-4,18-dihi Droxy-22-methoxycarbonyl [6α, 7α, 15β, 16β, 21β, 22β] D: A -Friedo-A-homo-27,30-dino -24-oxaoleana-20 (29) -d N-3-one 102.1 mg (0.130 mmol) of 4,6,7,15,16-pentaki (Acetyloxy) -21,22-epoxy-18-hydroxy-22-metho Xycarbonyl [6α, 7α, 15β, 16β, 21β, 22β] D: A-Fr iedo-A-homo-27,30-dinor-24-oxaoleana-20 (29 4) tetrahydrofuran and 2 ml of 3M aqueous HCl The solution dissolved in the solution is heated at 40 ° C. for 24 hours. Dilute the solution with dichloromethane And separate the layers. The organic layer is washed with a 0.1 M phosphate buffer (pH 7) and then washed with MgSO_FourDehydrated with And concentrate. The residue was chromatographed on silica gel using 2: 1 ethyl acetate-hexane. Purify by chromatography to yield the title compound.Step B :4- (2-bromobenzoyl) oxy-6,7, 15,16-tetrakis (acetyloxy)- 21,22-epoxy-18-hydroxy-2 2-methoxycarbonyl [6α, 7α, 15β, 16β, 21β, 22β] D: A-Fried o-A-homo-27,30-dinor-24-o Xiaoleana-20 (29) -en-3-one 17.5 mg (23.5 μmol) of 6,7,15,16- Tetrakis (acetyloxy) -21,22-epoxy-4,18-dihydroxy C-22-methoxycarbonyl [6α, 7α, 15β, 16β, 21β, 22β D: A-Friedo-A-homo-27,30-dinor-24-oxaolea Na-20 (29) -en-3-one was dissolved in 0.5 ml of pyridine. 27.5 ml (237 μmol) of benzoyl chloride are added. Bring the solution to room temperature 4 Stir for hours then concentrate under reduced pressure. The residue is first filtered through a silica gel plug And then 5: 4: 1 hexane: methyl t-butyl ether: acetonitrile HPLC using a 9.6: 6 mixture of water and hexane (Waters RCM; μPorosil; 10 mm × 10 cm) to yield the title compound. LetStep C :4- (2-bromobenzoyl) oxy-6,7, 15,16-tetrakis (acetyloxy)- 18-hydroxy-22-methoxycarbonyl [6α, 7α, 15β, 16β] D: A-Fri edo-A-homo-27,30-dinor-24 -Oxaoleana-20 (29), 21-die N-3-one 218 mg (0.55 mmol) of tungsten hexachloride in 8 ml of dry tetra The solution dissolved in hydrofuran is cooled to -78 ° C under nitrogen. Next, 0.69 ml (1.10 mmol) of 1.6 M butyllithium are added and the solution is allowed to stand for 30 minutes. And warm to room temperature. Thereafter, 50.2 mg (0.141 mmol) of 4- (2 -Bromobenzoyl) oxy-6,7,15,16-tetrakis (acetyloxy) B) -21,22-epoxy-18-hydroxy-22-methoxycarbonyl [ 6α, 7α, 15β, 16β, 21β, 22β] D: A-Friedo-A-e Mo-27,30-dinor-24-oxaoleana-20 (29) -en-3-o A solution obtained by dissolving the solution in 2 ml of dry tetrahydrofuran was added, and the resulting solution was At 55 ° C. under nitrogen for 14 Heat for hours. The mixture was applied to a 10 cm column of silica gel and the column was 1: 1 ethyl acetate-hexane. Concentrate the eluate and add 2: 1 ethyl acetate Purification by silica gel chromatography using -hexane to give the title compound Generate.

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (31)優先権主張番号９６０３９０３．７ (32)優先日 1996年２月23日 (33)優先権主張国イギリス（ＧＢ） (31)優先権主張番号９６０５１６１．０ (32)優先日 1996年３月12日 (33)優先権主張国イギリス（ＧＢ） (81)指定国ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＫＥ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＺ，ＵＧ)，ＵＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＬ，ＡＭ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＮ，ＣＵ，ＣＺ，ＥＥ，ＧＥ，ＨＵ，ＩＬ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＧ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＴ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ (72)発明者バオ，ジヤンミンアメリカ合衆国、ニユー・ジヤージー・ 07065、ローウエイ、イースト・リンカーン・アベニユー・126 (72)発明者ケイザー，フランクアメリカ合衆国、ニユー・ジヤージー・ 07065、ローウエイ、イースト・リンカーン・アベニユー・126 (72)発明者パーソンズ，ウイリアム・エイチアメリカ合衆国、ニユー・ジヤージー・ 07065、ローウエイ、イースト・リンカーン・アベニユー・126 (72)発明者ラプレヒト，キヤスリーン・エムアメリカ合衆国、ニユー・ジヤージー・ 07065、ローウエイ、イースト・リンカーン・アベニユー・126────────────────────────────────────────────────── ─── Continuation of front page (31) Priority claim number 9603903.7 (32) Priority date February 23, 1996 (33) Priority claim country United Kingdom (GB) (31) Priority claim number 9605161.0 (32) Priority date March 12, 1996 (33) Priority claim country United Kingdom (GB) (81) Designated countries EP (AT, BE, CH, DE, DK, ES, FI, FR, GB, GR, IE, IT, L U, MC, NL, PT, SE), OA (BF, BJ, CF) , CG, CI, CM, GA, GN, ML, MR, NE, SN, TD, TG), AP (KE, LS, MW, SD, S Z, UG), UA (AM, AZ, BY, KG, KZ, MD , RU, TJ, TM), AL, AM, AU, AZ, BA , BB, BG, BR, BY, CA, CN, CU, CZ, EE, GE, HU, IL, IS, JP, KG, KR, K Z, LC, LK, LR, LT, LV, MD, MG, MK , MN, MX, NO, NZ, PL, RO, RU, SG, SI, SK, TJ, TM, TR, TT, UA, US, U Z, VN (72) Inventor Bao, Jiangmin New Jersey, United States 07065, Lowway, East Linker N Avenue 126 (72) Inventor Kayser, Frank New Jersey, United States 07065, Lowway, East Linker N Avenue 126 (72) Inventors Parsons, William H New Jersey, United States 07065, Lowway, East Linker N Avenue 126 (72) Inventors Laplecht, Kaslin M New Jersey, United States 07065, Lowway, East Linker N Avenue 126

Claims

[Claims] 1. Structural formula I (In the formula X is O, S, NH, or H and R¹And a is a single bond or R^FourIs a double bond if not present, b and c are independently a single bond or a double bond, n is 1 to 4, m is 1 to 4, r is 0 or 1, s is 0 or 1, R¹And R^TwoIndependently a) H, or b) unsubstituted or Br, CLF, I, C₁~ C₆Alkoxy, vinyl , Cyano, oxo, nitro, hydroxy, CHO, CO_TwoH, COC₁~ C₆A Lequil, CO_TwoC₁~ C₆Alkyl, CONR₁R_Two, NR₁R_Two, NR¹COC₁~ C₆ One, two or three selected from alkyl, aryl and heteroaryl Substituted with three substituents₁~ C₆Alkyl Wherein said aryl is unsubstituted or Br, Cl, F, I, C₁~ C₆Alkoxy, phenyl, phenoxy, cyano, nitro, hydroxy, CHO , CO_TwoH, COC₁~ C₆Alkyl, CO_TwoC₁~ C₆Alkyl, CONR¹R^Two, N R¹R^TwoAnd NR¹COC₁~ C₆One, two or three selected from alkyl Substituents, wherein any two adjacent substituents are taken together. Has one or two oxygen atoms and the other atoms are carbon, 5 or 6 members Or phenyl or naphthyl which can constitute a 7-membered fused ring, Aryl is substituted by one or two heteroatoms selected from O, S and N. In some cases, Br, Cl, F, I, C₁~ C₆Alkoxy, cyano, nitro, hydroxy, CHO, CO_TwoH, C OC₁~ C₆Alkyl, CO_TwoC₁~ C₆Alkyl, CONR¹R^Two, NR¹R^TwoAnd N R¹COC₁~ C₆With one, two or three substituents selected from alkyl Is also substituted, in which case any two adjacent substituents together form one Or 5 or 6 or 7 members having two oxygen atoms and the other atom being carbon A fused ring, or any two adjacent substituents taken together Defined as a 5- or 6-membered ring capable of forming a fused ring, R^ThreeIs a) -C as defined above₁~ C₆Alkyl, b) unsubstituted or Br, Cl, F, I, C₁~ C₆Alkoxy, shea No, oxo, nitro, hydroxy, CHO, CO_TwoH, COC₁~ C₆Alkyl, CO_TwoC₁~ C₆Alkyl, CONR¹R^Two, NR¹R^Two, NR¹COC₁~ C₆Alkyl An aryl as defined above, and a heteroaryl as defined above. -C substituted with one, two or three substituents selected from₁~ C₆Arche Nil, c) unsubstituted or Br, Cl, F, I, C₁~ C₆Alkoxy, shea No, oxo, nitro, hydroxy, CHO, CO_TwoH, COC₁~ C₆Alkyl, CO_TwoC₁~ C₆Alkyl, CONR¹R^Two, NR¹R^Two, NR¹COC¹~ C₆Alkyl An aryl as defined above, and a heteroaryl as defined above. -C substituted with one, two or three substituents selected from₁~ C₆Archi Nil, d) -aryl as defined above, or e) -heteroaryl as defined above And R^FourIs a) absent and a is a double bond, or b) -H, c) -OH, d) = O, e) -O [(C = O) O_r]_sC₁~ C_TenAlkyl (where alkyl is defined above) C₁~ C₆Alkyl)), f) -O [(C = O) O_r]_sC_Two~ C_TenAlkenyl (where alkenyl is as defined above Done C₁~ C₆Alkenyl), g) -O [(C = O) O_r]_sC_Two~ C₆Alkynyl, wherein alkynyl is as defined above C₁~ C₆Alkynyl)), h) -O [(C = O) O_r]_sC_Three~ C₇Cycloalkyl, i) -O [(C = O) O_r]_sAryl (where aryl is as defined above) ), j) -O [(C = O) O_r]_sHeteroaryl (where heteroaryl is as defined above) Is the same), k) -O (CH_Two)_nO (CH_Two)_mHeteroaryl (where heteroaryl is as defined above) Is justified)), l) -O (CH_Two)_nO (CH_Two)_mAryl (wherein aryl is as defined above) ), m) -OC (= O) NR¹R^Two, n) -OSO_TwoR^ThreeOr o) -NR¹R^Two Or a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a crystalline form thereof. Or hydrate. 2. Structural formula I (In the formula X is O, S or NH; a is a single bond, b and c are independently a single bond or a double bond, n is 1 to 4, m is 1 to 4, r is 0 or 1, s is 0 or 1, R¹And R^TwoIndependently a) H, or b) unsubstituted or Br, Cl, F, I, C₁~ C₆Alkoxy, bi Nyl, cyano, oxo, nitro, hydroxy, CHO, CO_TwoH, COC₁~ C₆ Alkyl, CO_TwoC₁~ C₆Alkyl, CONR¹R^Two, NR¹R^Two, NR¹COC₁~ C₆One, two or more selected from alkyl, aryl and heteroaryl Is a C substituted with three substituents₁~ C₆Alkyl Wherein said aryl is unsubstituted or Br, Cl, F, I, C₁ ~ C₆Alkoxy, phenyl, phenoxy, cyano, nitro, hydroxy, CH O, CO_TwoH, COC₁~ C₆Alkyl, CO_TwoC₁~ C₆Alkyl, CONR¹R^Two, NR¹R^TwoAnd NR¹COC₁~ C₆1, 2 or selected from alkyl Substituted by three substituents, wherein any two adjacent substituents are taken together 5 or 6 having one or two oxygen atoms and the other atom being carbon Defined as phenyl or naphthyl which can constitute a 7-membered or 7-membered fused ring, Loaryl is one or two heteroatoms selected from O, S and N Substituted, optionally Br, Cl, F, I, C₁~ C₆Alkoxy, cyano, Nitro, hydroxy, CHO, CO_TwoH, COC₁~ C₆Alkyl, CO_TwoC₁~ C₆Alkyl, CONR¹ R^Two, NR¹R^TwoAnd NR¹COC₁~ C₆One or two selected from alkyl Or 3 substituents, wherein any two adjacent substituents are Taken together have one or two oxygen atoms and the other atom is carbon Member, may constitute a 6-membered or 7-membered fused ring, or any two adjacent substituents Defined as a 5- or 6-membered ring that together can form a benzo-fused ring, R^ThreeIs a) -C as defined above₁~ C₆Alkyl, b) unsubstituted or Br, Cl, F, I, C₁~ C₆Alkoxy, shea No, oxo, nitro, hydroxy, CHO, CO_TwoH, COC₁~ C₆Alkyl, CO_TwoC₁~ C₆Alkyl, CONR¹R^Two, NR¹R^Two, NR¹COC₁~ C₆Alkyl An aryl as defined above, and a heteroaryl as defined above. -C substituted with one, two or three substituents selected from₁~ C₆Arche Nil, c) unsubstituted or Br, Cl, F, I, C₁~ C₆ Alkoxy, cyano, oxo, nitro, hydroxy, CHO, CO_TwoH, COC₁ ~ C₆Alkyl, CO_TwoC₁~ C₆Alkyl, CONR¹R^Two, NR¹R^Two, NR¹CO C₁~ C₆Alkyl, aryl as defined above, and as defined above Substituted with one, two or three substituents selected from heteroaryl -C₁~ C₆Alkynyl, d) -aryl as defined above, or e) -heteroaryl as defined above And R^FourIs a) absent and a is a double bond, or b) -H, c) -OH, d) = O, e) -O [(C = O) O_r]_sC₁~ C_TenAlkyl (where alkyl is defined above) C₁~ C₆Alkyl)), f) -O [(C = O) O_r]_sC_Two~ C_TenAlkenyl (wherein a Lucenyl is C as defined above.₁~ C₆Alkenyl), g) -O [(C = O) O_r]_sC_Two~ C₆Alkynyl, wherein alkynyl is as defined above C₁~ C₆Alkynyl)), h) -O [(C = O) O_r]_sC_Three~ C₇Cycloalkyl, i) -O [(C = O) O_r]_sAryl (where aryl is as defined above) ), j) -O [(C = O) O_r]_sHeteroaryl (where heteroaryl is as defined above) Is the same), k) -O (CH_Two)_nO (CH_Two)_mHeteroaryl (where heteroaryl is as defined above) Is justified)), l) -O (CH_Two)_nO (CH_Two)_mAryl (wherein aryl is as defined above) ), m) -OC (= O) NR¹R^Two, n) -OSO_TwoR^ThreeOr o) -NR¹R^Two 2. The compound according to claim 1 or a medicament thereof. Acceptable salts, crystalline forms or hydrates. 3. Structural formula I (In the formula X is O, a is a single bond, b and c are independently a single bond or a double bond, n is 1 to 4, m is 1 to 4, r is 0 or 1, s is 0 or 1, R¹And R^TwoIndependently a) H, or b) unsubstituted or Br, Cl, F, I, C₁~ C₆Alkoxy, vinyl, cyano, oxo, nitro, hydroxy, CHO, CO_Two H, COC₁~ C₆Alkyl, CO_TwoC₁~ C₆Alkyl, CONR¹R^Two, NR¹R^Two , NR¹COC₁~ C₆Selected from alkyl, aryl and heteroaryl Substituted with one, two or three substituents₁~ C₆Alkyl Wherein said aryl is unsubstituted or Br, Cl, F, I, C₁ ~ C₆Alkoxy, phenyl, phenoxy, cyano, nitro, hydroxy, CH O, CO_TwoH, COC₁~ C₆Alkyl, CO_TwoC₁~ C₆Alkyl, CONR¹R^Two, NR¹R^TwoAnd NR¹COC₁~ C₆1, 2 or selected from alkyl Substituted by three substituents, wherein any two adjacent substituents are taken together 5 or 6 having one or two oxygen atoms and the other atom being carbon Defined as phenyl or naphthyl which can constitute a 7-membered or 7-membered fused ring, Loaryl is one or two heteroatoms selected from O, S and N Substituted, optionally Br, Cl, F, I, C₁~ C₆Alkoxy, cyano, Nitro, hydroxy, CHO, CO_TwoH, COC₁~ C₆Alkyl, CO_TwoC₁~ C₆ A Lucil, CONR¹R^Two, NR¹R^TwoAnd NR¹COC₁~ C₆Select from alkyl One, two or three substituents, wherein any two Together have one or two oxygen atoms; The atoms may constitute a 5-, 6- or 7-membered fused ring which is carbon, or any two And a 5- or 6-membered ring in which adjacent substituents of Defined, R^ThreeIs a) -C as defined above₁~ C₆Alkyl, b) -aryl as defined above, or c) -heteroaryl as defined above And R^FourIs a) -O [(C = O) O_r]_sC₁~ C_TenAlkyl (where alkyl is defined above) C₁~ C₆Alkyl)), b) -O [(C = O) O_r]_sC_Three~ C₇Cycloalkyl, c) -O [(C = O) O_r]_sAryl (where aryl is as defined above) ), d) -O [(C = O) O_r]_sHeteroaryl (where heteroaryl is as defined above) Is the same), e) -O (CH_Two)_nO (CH_Two)_mHeteroaryl (where heteroaryl is as defined above) Is justified)), f) -O (CH_Two)_nO (CH_Two)_mAryl (wherein aryl is as defined above) ), g) -OC (= O) NR¹R^TwoOr h) -OSO_TwoR^Three 3. The compound according to claim 2 or a medicament thereof. Acceptable salts, crystalline forms or hydrates. 4. Having structural formula I^FourBut a) -O [(C = O) O_r]_sAryl (where aryl is an unsubstituted Or Br, Cl, F, I, C₁~ C₆Alkoxy, phenyl, phenoxy, cyano , Nitro, hydroxy, CHO, CO_TwoH, COC₁~ C₆Alkyl, CO_TwoC₁~ C₆Alkyl, CONR¹R^Two, NR¹R^TwoAnd NR¹COC₁~ C₆From the alkyl Substituted with one, two or three selected substituents, wherein any two Adjacent substituents together form one or two acids Other atoms constitute a 5-, 6- or 7-membered fused ring which is carbon. Defined as phenyl or naphthyl), or b) -O [(C = O) O_r]_sHeteroaryl (where heteroaryl is O, S and And N is substituted by one or two heteroatoms selected from Is Br, Cl, F, I, C₁~ C₆Alkoxy, cyano, nitro, hydroxy, C HO, CO_TwoH, COC₁~ C₆Alkyl, CO_TwoC₁~ C₆Alkyl, CONR¹R^Two , NR¹R^TwoAnd NR¹COC₁~ C₆One or two selected from alkyl Is also substituted with three substituents, wherein any two adjacent substituents are In tandem, it has one or two oxygen atoms and the other atom is carbon, a five-membered , A 6- or 7-membered fused ring, or wherein any two adjacent substituents are (Defined as a five- or six-membered ring that can form a benzo-fused ring.) The compound according to claim 3 or a pharmaceutically acceptable salt thereof. , Crystalline form or hydrate. 5. Structural formula I (In the formula X is H and R¹And a is a single bond, b and c are independently a single bond or a double bond, n is 1 to 4, m is 1 to 4, r is 0 or 1, s is 0 or 1, R¹And R^TwoIndependently a) H, or b) unsubstituted or Br, Cl, F, I, C₁~ C₆Alkoxy, bi Nil, cyano, oxo, nitro, hydr Roxy, CHO, CO_TwoH, COC₁~ C₆Alkyl, CO_TwoC₁~ C₆Alkyl, C ONR¹R^Two, NR¹R^Two, NR¹COC₁~ C₆Alkyl, aryl and hetero ant Substituted with one, two or three substituents selected from₁~ C₆A Lequil Wherein said aryl is unsubstituted or Br, Cl, F, I, C₁ ~ C₆Alkoxy, phenyl, phenoxy, cyano, nitro, hydroxy, CH O, CO_TwoH, COC₁~ C₆Alkyl, CO_TwoC₁~ C₆Alkyl, CONR¹R^Two, NR¹R^TwoAnd NR¹COC₁~ C₆1, 2 or selected from alkyl Substituted by three substituents, wherein any two adjacent substituents are taken together 5 or 6 having one or two oxygen atoms and the other atom being carbon Defined as phenyl or naphthyl which can constitute a 7-membered or 7-membered fused ring, Loaryl is one or two heteroatoms selected from O, S and N Substituted, optionally Br, Cl, F, I, C₁~ C₆Alkoxy, cyano, Nitro, hydroxy, CHO, CO_TwoH, COC₁~ C₆Alkyl, CO_TwoC₁~ C₆ Alkyl, CONR¹R^Two, NR¹R^TwoAnd NR¹COC₁~ C₆A Substituted with one, two or three substituents selected from alkyl, In this case, any two adjacent substituents together form one or two oxygen atoms. And the other atoms may constitute a 5-, 6- or 7-membered fused ring which is carbon; Or any two adjacent substituents may together form a benzo-fused ring Defined as a 5- or 6-membered ring, R^ThreeIs a) -C as defined above₁~ C₆Alkyl, b) unsubstituted or Br, Cl, F, I, C₁~ C₆Alkoxy, shea No, oxo, nitro, hydroxy, CHO, CO_TwoH, COC₁~ C₆Alkyl, CO_TwoC₁~ C₆Alkyl, CONR¹R^Two, NR¹R^Two, NR¹COC₁~ C₆Alkyl An aryl as defined above, and a heteroaryl as defined above. -C substituted with one, two or three substituents selected from₁~ C₆Arche Nil, c) unsubstituted or Br, Cl, F, I, C₁~ C₆Alkoxy, shea No, oxo, nitro, hydroxy, CHO, CO_TwoH, COC₁~ C₆Alkyl, CO_TwoC₁~ C₆ Alkyl, CONR¹R^Two, NR¹R^Two, NR¹COC₁~ C₆Alkyl, as defined above Selected from aryl as defined above and heteroaryl as defined above. -C substituted with one, two or three substituents₁~ C₆Alkynyl, d) -aryl as defined above, or e) -heteroaryl as defined above And R^FourIs a) absent and a is a double bond, or b) -H, c) -OH, d) = O, e) -O [(C = O) O_r]_sC₁~ C_TenAlkyl (where alkyl is defined above) C₁~ C₆Alkyl)), f) -O [(C = O) O_r]_sC_Two~ C_TenAlkenyl (where alkenyl is as defined above Done C₁~ C₆Alkenyl), g) -O [(C = O) O_r]_sC_Two~ C₆Alkynyl, wherein alkynyl is as defined above C₁~ C₆Alkynyl)), h) -O [(C = O) O_r]_sC_Three~ C₇Cycloalkyl, i) -O [(C = O) O_r]_sAryl (where aryl is as defined above) ), j) -O [(C = O) O_r]_sHeteroaryl (where heteroaryl is as defined above) Is the same), k) -O (CH_Two)_nO (CH_Two)_mHeteroaryl (where heteroaryl is as defined above) Is justified)), l) -O (CH_Two)_nO (CH_Two)_mAryl (wherein aryl is as defined above) ), m) -OC (= O) NR¹R^Two, n) -OSO_TwoR^ThreeOr o) -NR¹R^Two 2. The compound according to claim 1 or a medicament thereof. Acceptable salts, crystalline forms or hydrates. 6. Structural formula I (In the formula X is H and R¹And a is a single bond, b and c are independently a single bond or a double bond, n is 1 to 4, m is 1 to 4, r is 0 or 1, s is 0 or 1, R¹And R^TwoIndependently a) H, or b) unsubstituted or Br, Cl, F, I, C₁~ C₆Alkoxy, bi Nil, cyano, oxo, nitro, hydr Roxy, CHO, CO_TwoH, COC₁~ C₆Alkyl, CO_TwoC₁~ C₆Alkyl, C ONR¹R^Two, NR¹R^Two, NR¹COC₁~ C₆Alkyl, aryl and hetero ant Substituted with one, two or three substituents selected from₁~ C₆A Lequil Wherein said aryl is unsubstituted or Br, Cl, F, I, C₁ ~ C₆Alkoxy, phenyl, phenoxy, cyano, nitro, hydroxy, CH O, CO_TwoH, COC₁~ C₆Alkyl, CO_TwoC₁~ C₆Alkyl, CONR¹R^Two, NR¹R^TwoAnd NR¹COC₁~ C₆1, 2 or selected from alkyl Substituted by three substituents, wherein any two adjacent substituents are taken together 5 or 6 having one or two oxygen atoms and the other atom being carbon Defined as phenyl or naphthyl which can constitute a 7-membered or 7-membered fused ring, Loaryl is one or two heteroatoms selected from O, S and N Substituted, optionally Br, Cl, F, I, C₁~ C₆Alkoxy, cyano, Nitro, hydroxy, CHO, CO_TwoH, COC₁~ C₆Alkyl, CO_TwoC₁~ C₆ Alkyl, CONR¹R^Two, NR¹R^TwoAnd NR¹COC₁~ C₆A Substituted with one, two or three substituents selected from alkyl, In this case, any two adjacent substituents together form one or two oxygen atoms. And the other atoms may constitute a 5-, 6- or 7-membered fused ring which is carbon; Or any two adjacent substituents may together form a benzo-fused ring Defined as a 5- or 6-membered ring, R^ThreeIs a) -C as defined above₁~ C₆Alkyl, b) unsubstituted or Br, Cl, F, I, C₁~ C₆Alkoxy, shea No, oxo, nitro, hydroxy, CHO, CO_TwoH, COC₁~ C₆Alkyl, CO_TwoC₁~ C₆Alkyl, CONR¹R^Two, NR¹R^Two, NR¹COC₁~ C₆Alkyl An aryl as defined above, and a heteroaryl as defined above. -C substituted with one, two or three substituents selected from₁~ C₆Arche Nil, c) unsubstituted or Br, Cl, F, I, C₁~ C₆Alkoxy, shea No, oxo, nitro, hydroxy, CHO, CO_TwoH, COC₁~ C₆Alkyl, CO_TwoC₁~ C₆ Alkyl, CONR¹R^Two, NR¹R^Two, NR¹COC₁~ C₆Alkyl, as defined above Selected from aryl as defined above and heteroaryl as defined above. -C substituted with one, two or three substituents₁~ C₆Alkynyl, d) -aryl as defined above, or e) -heteroaryl as defined above And R^FourIs a) -OH, b) -O [(C = O) O_r]_sC₁~ C_TenAlkyl (where alkyl is defined above) C₁~ C₆Alkyl)), c) -O [(C = O) O_r]_sC_Three~ C₇Cycloalkyl, d) -O [(C = O) O_r]_sAryl (where aryl is as defined above) ), e) -O [(C = O) O_r]_sHeteroaryl (where heteroaryl is as defined above) Is the same), f) -O (CH_Two)_nO (CH_Two)_mHeteroaryl (wherein Loaryl is as defined above), g) -O (CH_Two)_nO (CH_Two)_mAryl (wherein aryl is as defined above) ), h) -OC (= O) NR¹R^TwoOr i) -OSO_TwoR^Three The compound according to claim 5 or a medicament thereof is licensed. Acceptable salts, crystalline forms or hydrates. 7. 4,6,7,15,16-pentakis (acetyloxy) -18-hydro Xy-22-methoxycarbonyl [6α, 7α, 15β, 16β] D: A-Fr iedo-A-homo-27,30-dinor-24-oxaoleana-1,20 ( 29), 21-trien-3-one, 4- (2-bromobenzoyl) oxy-6,7,15,16-tetrakis (ace Tyloxy) -18-hydroxy-22-methoxycarbonyl [6α, 7α, 1 5β, 16β] D: A-Friedo-A-homo-27,30-dinor-24- Oxaoleana-1,20 (29), 21-trien-3-one, 4,6,7,15,16-pentakis (acetyloxy) -18-hydroxy- 22-methoxycarbonyl [6α, 7α, 1 5β, 16β] D: A-Friedo-A-homo-27,30-dinor-24- Oxaoleana-1,20 (29), 21-triene, 4,6,7,15,16-pentakis (acetyloxy) -21,22-epoxy C-18-hydroxy-22-methoxycarbonyl [6α, 7α, 15β, 16 β, 21β, 22β] D: A-Friedo-A-homo-27,30-dinor- 24-oxaoleana-20 (29) -en-3-one, 4,6,7,15,16-pentakis (acetyloxy) -18-hydroxy- 22-methoxycarbonyl [6α, 7α, 15β, 16β] D: A-Fried o-A-homo-27,30-dinor-24-oxaoleana-20 (29), 2 1-dien-3-one, 4- (2-bromobenzoyl) oxy-6,7,15,16-tetrakis (ace Tyloxy) -18-hydroxy-22-methoxycarbonyl [6α, 7α, 1 5β, 16β] D: A-Friedo-A-homo-27,30-dinor-24- Oxaoleana-20 (29), 21-dien-3-one, 6,7,15,16-tetrakis (acetyloxy) -21, 22-epoxy-4,18-dihydroxy-22-methoxycarbonyl [6α, 7α, 15β, 16β, 21β, 22β] D: A-Friedo-A-homo-2 7,30-dinor-24-oxaoleana-20 (29) -en-3-one, and And 4- (2-bromobenzoyl) oxy-6,7,15,16-tetrakis (ace (Tyloxy) -21,22-epoxy-18-hydroxy-22-methoxycal Bonyl [6α, 7α, 15β, 16β, 21β, 22β] D: A-Friedo -A-Homo-27,30-dinor-24-oxaoleana-20 (29) -ene -3-on A compound selected from among: 8. K_v1.3 Treatment of mammals is facilitated or facilitated by inhibition of A method of treating a condition, comprising treating a compound of formula I with K_v1.3 in an amount effective to inhibit A method comprising giving. 9. Resistance to organ or tissue transplantation, bone marrow transplantation results in graft versus host Diseases due to reactions; rheumatoid arthritis, systemic lupus erythematosus, Hashimoto's thyroiditis, Multiple sclerosis, myasthenia gravis, type I diabetic uveitis, juvenile onset or early Diabetes, posterior uveitis, allergic encephalomyelitis, glomerulonephritis, pathogenic microorganisms Infectious diseases induced by, inflammatory and hyperproliferative skin diseases, psoriasis, atopic Dermatitis, contact dermatitis, eczema dermatitis, seborrheic dermatitis, lichen planus, pemphigus, bullous Pemphigus, epidermolysis bullosa, urticaria, angioedema, vasculitis, erythema, cutaneous eosinophilia, Lupus erythematosus, acne, alopecia areata, keratoconjunctivitis, spring catarrh, Behcet's disease-related Uveitis, keratitis, herpetic keratitis, keratoconus, corneal epithelial degeneration, corneal vitiligo , Pemphigus foliaceus, Mohren's ulcer, scleritis, Graves' eye disease, Forgut-Koyanagi-Harada Syndrome, sarcoidosis, etc .; pollen allergy, reversible obstructive airway disease, trachea Asthma, allergic asthma, endogenous asthma, exogenous asthma and dust asthma, chronic or For refractory asthma, late asthma and airway hyperreactivity, bronchitis, gastric ulcer, vascular injury (ischemia) Induced by inflammatory diseases and thrombosis), ischemic bowel disease, inflammatory bowel disease, necrosis Enterocolitis, intestinal lesions with burns and leukotriene B_FourRelated to vector-mediated diseases, abdominal cavity Disease, proctitis, eosinophilic gastroenteritis, mastocytosis, Crohn's disease, ulcerative colitis, migraine , Rhinitis, eczema, interstitial nephritis, Goodpasture syndrome, hemolytic-uremic syndrome, Diabetic nephropathy, polymyositis, Guillain-Barre syndrome, Meniere's disease, disseminated nerve Inflammation, polyneuritis, mononeuritis, radiculopathy, hyperthyroidism, Downy disease, erythroid aplasia, aplastic anemia, aplastic anemia, hemorrhagic purpura, self Immune hemolytic anemia, granulocytopenia, pernicious anemia, megaloblastic anemia, lack of erythropoiesis , Osteoporosis, sarcoidosis, pulmonary fibrosis, idiopathic interstitial pneumonia, dermatomyositis, vulgaris Vitiligo, ichthyosis vulgaris, photoallergic hypersensitivity, cutaneous T-cell lymphoma, arteriosclerosis Disease, atherosclerosis, aortic syndrome, polyarteritis nodosa, cardiomyopathy, Scleroderma, Wegener's granulomatosis, Sjogren's syndrome, steatosis, eosinophilic fasciitis, teeth Lesions of meat, periodontal tissue, alveolar bone and cementum, glomerulonephritis, male pattern baldness or Senile alopecia (prevention of hair loss or realization of hair follicle formation and / or hair development and Muscular dystrophy; pyoderma and Sezary syndrome, Addison's disease, storage, transplantation, or ischemic disease such as thrombosis and myocardial infarction Organ ischemia-recirculation damage, endotoxin shock, pseudomembranous colitis, drugs that occur at the time of the disease Or radiation-induced colitis, ischemic acute renal failure, chronic renal failure, lung- Poisoning induced by oxygen or drugs such as paraquat and bleomycin Disease, lung cancer, emphysema, cataract, iron deposition, retinitis pigmentosa, senile macular degeneration, vitreous Scarring, alkaline damage to cornea; erythema multiforme dermatitis, linear IgA ballous dermatitis and cementitious dermatitis, gingivitis, periodontitis, sepsis, pancreatitis, Diseases, aging, carcinogenesis, cancer metastasis and altitude sickness induced by environmental pollution; Histamine or leukotriene C_FourDisease triggered by release; Beche Disease, autoimmune hepatitis, primary biliary cirrhosis, sclerosing cholangitis, partial hepatectomy, acute Induced by hepatic necrosis, toxins, viral hepatitis, shock or anoxia Necrosis, hepatitis B, non-A non-B hepatitis, cirrhosis, alcoholic cirrhosis, liver failure, fulminant liver Deficiency, late hepatic failure and a condition selected from "chronic acute" hepatic failure, Promotes the effects of chemotherapy and reduces cytomegalovirus infection, HCMV infection and inflammation Prevent or treat and immunocompromised or AIDS, cancer, senile dementia, trauma, chronic Treat disorders with compromised immunity, including bacterial infections and certain central nervous system disorders The method of claim 8, wherein: 10. 10. The method according to claim 9, wherein the condition is an autoimmune disease. 11. Resistance to transplantation in patients in need of organ or tissue transplantation Or a method for preventing or treating rejection of a graft, wherein the method is for preventing or rejecting a transplant. To administer the compound Including methods. 12. A method of suppressing the immune system of a subject in need of suppression of the immune system, comprising: A method comprising administering to a subject an immunosuppressive amount of a compound of formula I according to claim 1. 13. 3. A compound of formula I according to claim 1 in a pharmaceutically acceptable carrier and a therapeutically effective amount. Or a pharmaceutical composition comprising the compound or a pharmaceutically acceptable crystalline form or hydrate thereof Stuff. 14． Azathioprine, brequinal sodium, deoxyspergualin, Misaribin, mycophenolic acid morpholino ester, cyclosporin, FK-5 And immunosuppressive drugs including rapamycin. 14. The composition according to 13. 15. 13. The method of claim 12, comprising co-administration with a second immunosuppressant. The method described. 16. Resistance to transplantation in patients in need of organ or tissue transplantation Or a method for preventing or treating rejection of a graft, wherein the method is for preventing or rejecting a transplant. A method comprising administering a compound of the formula: 17． Resistance to organ or tissue transplantation, resulting in bone marrow transplantation Disease caused by graft-versus-host reaction; rheumatoid arthritis, systemic erythematous wolf Acne, Hashimoto's thyroiditis, multiple sclerosis, myasthenia gravis, type I diabetic uveitis, young Year-onset or early diabetes, post uveitis, allergic encephalomyelitis, glomerulonephritis , Infectious diseases caused by pathogenic microorganisms, inflammatory and hyperproliferative skin diseases, dryness Rash, atopic dermatitis, contact dermatitis, eczema dermatitis, seborrheic dermatitis, lichen planus, Pemphigus, bullous pemphigoid, epidermolysis bullosa, urticaria, angioedema, vasculitis, erythema, skin Eosinophilia, lupus erythematosus, acne, alopecia areata, keratoconjunctivitis, spring catarrh, Cheet's disease-related uveitis, keratitis, herpetic keratitis, keratoconus, corneal epithelial alteration Venereal disease, corneal vitiligo, pemphigoid, Mohren's ulcer, scleritis, graves eye disease, fog To-Koyanagi-Harada syndrome, sarcoidosis, etc .; pollen allergy, reversible obstructive Airway disease, bronchial asthma, allergic asthma, intrinsic asthma, extrinsic asthma and dust asthma Breathing, chronic or refractory asthma, late asthma and airway hyperreactivity, bronchitis, gastric ulcer, Vascular injury (induced by ischemic disease and thrombosis), ischemic bowel disease, inflammation Inflammatory bowel disease, necrotizing enterocolitis, intestinal lesions with burns and leukotriene B_FourRelated to vector-borne diseases Medicine, peritoneal disease, proctitis, eosinophilic gastroenteritis, mastocytosis, Crohn's disease, Ulcerative colitis, migraine, rhinitis, eczema, interstitial nephritis, Goodpasture syndrome, lysis Hemo-uremic syndrome, diabetic nephropathy, polymyositis, Guillain-Barre syndrome, Yale disease, disseminated neuritis, polyneuritis, mononeuritis, radiculopathy, hyperthyroidism Disease, Graves' disease, erythroid aplasia, aplastic anemia, aplastic anemia, hemorrhagic purpura Disease, autoimmune hemolytic anemia, granulocytopenia, pernicious anemia, megaloblastic anemia, erythrocytes Lack of production, osteoporosis, sarcoidosis, pulmonary fibrosis, idiopathic interstitial pneumonia, dermatomyositis , Vitiligo vulgaris, ichthyosis vulgaris, photoallergic hypersensitivity, cutaneous T-cell lymphoma, Arteriosclerosis, atherosclerosis, aortitis syndrome, polyarteritis nodosa, Cardiomyopathy, scleroderma, Wegener's granulomatosis, Sjogren's syndrome, steatosis, eosinophilic muscle Meningitis, gingiva, periodontal tissue, alveolar bone and cementum lesions, glomerulonephritis, male pattern hair loss Disease or senile alopecia (prevention of hair loss or realization of hair follicle formation and / or hair Treatment by promoting development and growth); muscular dystrophy; pyoderma and Sezary Syndrome, Addison's disease, storage, transplantation, or ischemic disease such as thrombosis and heart Organ ischemia-recirculation damage, endotoxin shock, pseudomembranous large intestine caused by myocardial infarction Colitis induced by inflammation, drugs or radiation, acute ischemic Renal failure, chronic renal failure, lung-oxygen or drugs such as paraquat and bleomyci Toxin induced by lung cancer, lung cancer, emphysema, cataract, iron deposition, retinitis pigmentosa Senile macular degeneration, vitreous scarring, alkaline damage to cornea; erythema dermatitis erythema, Linear IgA ballous dermatitis and cementitious dermatitis, gingivitis, periodontitis, defeat Blood disease, pancreatitis, diseases caused by environmental pollution, aging, carcinogenesis, cancer metastasis and Altitude sickness; histamine or leukotriene C_FourDisorders triggered by release ; Behcet's disease, autoimmune hepatitis, primary biliary cirrhosis, sclerosing cholangitis, partial Hepatic resection, acute liver necrosis, toxins, viral hepatitis, shock or anoxia. Induced necrosis, hepatitis B, non-A non-B hepatitis, cirrhosis, alcoholic cirrhosis, liver Treatment of hepatic insufficiency, fulminant hepatic insufficiency, late hepatic insufficiency, and "chronic acute" liver insufficiency To prevent or cure cytomegalovirus infection, HCMV infection and inflammation Treating and immunocompromised, or AIDS, cancer, senile dementia, trauma, chronic bacterial infection and A method of treating a disorder associated with reduced immunity, including certain CNS disorders, A method comprising administering the compound of claim 1. 18. K_v1.3 treatment is achieved by inhibition A method of treating a condition in a mammal, comprising:_v1. 3. A pharmaceutical composition comprising an amount of a compound of formula I according to claim 1 in an amount effective to inhibit 3. A method comprising administering. 19. K_v1.3 Mammals that are treated or facilitated by inhibition of 1.3 A method of treating a condition of Claim 1 wherein the compound of Formula I according to Claim 1 is in a therapeutically effective amount. A method comprising co-administering with a second immunosuppressant.