JPH11507669A - シクロオキシゲナーゼ−２インヒビターとロイコトリエンｂ▲下４▼受容体アンタゴニストの組合せによる炎症と炎症関連疾患の治療 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 炎症と炎症関連疾患の治療のための シクロオキシゲナーゼ−２インヒビターとロイコトリエンＢ₄受容体アンタゴニストの組合せが記載される。

Description

【発明の詳細な説明】 シクロオキシゲナーゼ−２インヒビターとロイコトリエンＢ₄受容体アンタゴニ ストの組合せによる炎症と炎症関連疾患の治療発明の分野 本発明は、抗炎症性薬剤の分野に属し、具体的には炎症および関節炎のような 炎症関連疾患を治療するためのシクロオキシゲナーゼ−２のインヒビターとロイ コトリエンＢ₄受容体アンタゴニストの同時投与に関する。発明の背景 プロスタグランジン類は、炎症過程において主要な役割を果たし、プロスタグ ランジン産生の阻害、特にＰＧＧ₂、ＰＧＨ₂およびＰＧＥ₂の産生の阻害は抗炎 症薬発見の一般的な標的であった。しかし、炎症過程に関連するプロスタグラン ジン誘導性の疼痛と腫脹の低減作用を有する普通の非ステロイド性抗炎症薬（Ｎ ＳＡＩＤ）はまた、炎症過程に関連しない他のプロスタグランジン調節性の過程 にも影響を与える。すなわち、多くの普通のＮＳＡＩＤは高用量で使用すると、 生命を脅かす潰瘍を含む重篤な副作用を起こし得るため、これがＮＳＡＩＤの治 療可能性を限定している。ＮＳＡＩＤに代わるものとしては、コルチコステロイ ドの使用があるが、これは、特に長期治療が行われる時には、さらに強烈な副作 用を有する。 従来のＮＳＡＩＤは、酵素シクロオキシゲナーゼ（ＣＯＸ）などの、ヒトアラ キドン酸／プロスタグランジン経路の酵素を阻害することによりプロスタグラン ジンの産生を妨害することが見い出されている。炎症に関連した誘導可能な酵素 （「シクロオキシゲナーゼ−２（ＣＯＸ−２）」または「プロスタグランジンＧ ／ＨシンターゼII」と名付けられた）の最近の発見は、より有効に炎症を低減し て強烈な副作用を少なくする実行可能な阻害の標的を提供する。 アラキドン酸経路の別の部分では、生理活性のあるロイコトリエン（例えば、 ロイコトリエンＢ₄（ＬＴＢ₄）、ロイコトリエンＣ₄（ＬＴＣ₄）、およびロイコ トリエンＤ₄（ＬＴＤ₄））や他の代謝物が、アラキドン酸の５−リポキシゲナー ゼ介在（５−ＬＯ）酸化により産生される。これらのロイコトリエンは、種々の 炎症関連疾患やアレルギー疾患への関与が示唆されており、従ってロイコ トリエンＡ₄のロイコトリエンＢ₄への変換を阻害する化合物（例えば、ロイコト リエンＡ₄ヒドロラーゼを阻害する化合物）は、ロイコトリエンが重要な役割を 果たす病状の治療において有用である。 シクロオキシゲナーゼ−２とロイコトリエンＡ₄ヒドロラーゼの２つの酵素に 低濃度で影響を与えるこれらの酵素の選択的インヒビターは、上記病状の頻度と 重篤度をより完全に低下させると考えられる。これらの組成物はまた、シクロオ キシゲナーゼ−２とロイコトリエンＡ₄ヒドロラーゼが介在する種々の炎症性疾 患や炎症関連疾患により引き起こされる傷害に有益な影響を与えるであろう。こ れらの組成物はまた、伝統的なＮＳＡＩＤに通常伴う胃腸への副作用のレベルは 有さないであろう。 シクロオキシゲナーゼ−２を選択的に阻害する化合物は、米国特許第５，３８ ０，７３８号、５，３４４，９９１号、５，３９３，７９０号、５，４６６，８ ２３号、５，４３４，１７８号、５，４７４，９９５号、５，５１０，３６８号 およびＷＯ公報ＷＯ９６／０６８４０号、ＷＯ９６／０３３８８号、ＷＯ９６／ ３３８７号、ＷＯ９５／１５３１６号、ＷＯ９４／１５９３２号、ＷＯ９４／２ ７９８０号、ＷＯ９５／００５０１号、ＷＯ９４／１３６３５号、ＷＯ９４／２ ０４８０号、およびＷＯ９４／２６７３１号に記載されている。 ロイコトリエンＢ₄に影響を与える化合物は、記載されている。米国特許第５ ，３８４，３１８号は、喘息の治療のための置換スルホンアミドを記載している 。米国特許第５，２４６，９６５号は、ロイコトリエンＢ₄受容体アンタゴニス トとしてアリールエーテルを記載している。 ＮＳＡＩＤと他の試薬の組合せ治療は当該分野で公知である。ブルークス（Br ooks）とカール（Karl）は、抗ヒスタミン剤とシクロオキシゲナーゼ阻害剤（フ ルルビプロフェン（flurbiprofen））の組合せによる枯草熱の治療について記載 している（Ｊ．Ａｌｌｅｒｇｙ Ｃｌｉｎ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．，８１，１１０（ １９８８））。ジェイ・バスマジアン（J.Basmajian）（Ｓｐｉｎｅ，１４，４ ３８（１９８９））は、腰痛の治療において鎮痛薬であるジフルニサル（ｄｉｆ ｌｕｎｉｓａｌ）と鎮痙薬の組合せについて記載している。ブイ・フォッサルッ ザ（V.Fossaluzza）とエス・デビタ（S.Devita）は、原発性線維筋痛症候群の治 療に伴う朝のこわばりを軽減するためのイブプロフェンと鎮痙薬の組合せ治療に ついて記載している（Ｉｎｔ．Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｐｈａｒｍ．Ｒｅｓ，ＸＩＩ，９ ９（１９９２））。アール・グリーンバルド（R．Greenwald）ら（Ｊ．Ｒｈｅｕ ｍａｔｏｌ．，１９，９２７（１９９２））は、テトラサイクリンとＮＳＡＩＤ であるフルルビプロフェン（flurbiprofen）が、慢性関節リウマチに伴う組織傷 害を軽減することを報告している。 鎮痛薬の組合せも報告されている（ダブリュー・ビーバー（W．Beaver），Ａ ｍ．Ｊ．Ｍｅｄ．，７７，３８（１９８４））が、このような組合せは副作用を 実質的には低下させない。 ＮＳＡＩＤとステロイドの組合せが記載されている。脊髄損傷の治療に、イン ドメタシン、ステロイドおよびリポ多糖の組合せが報告されている（エル・グー ス（L.Guth）ら，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ，９１，１２ ３０８（１９９４））。ジー・ヒューズ（G．Hughes）らは、日焼けの治療にコ ルチコステロイドとＮＳＡＩＤの組合せを記載している（Ｄｅｒｍａｔｏｌｏｇ ｙ，１８４，５４（１９９２））。シー・スチュアート（C．Stewart）ら（Ｃｌ ｉｎ．Ｐｈａｒｍｏｃｏｌ．Ｔｈｅｒ．，４７，５４０（１９９０）は、ナプロ キセン（naproxen）とメトトレキセートの組合せが安全であると報告しているが 、メトトレキセートと他のＮＳＡＩＤの同時投与は毒性があり、時に死を招くこ とが報告されている。２つの５−リポキシゲナーゼ／シクロオキシゲナーゼイン ヒビターと糖質コルチコイドの組合せが、皮膚障害の治療について記載されてい る（ケー・トランポッシュ（K．Tramposch），Ｉｎｆｌａｍｍａｔｉｏｎ，１７ ，５３１（１９９３））。ＮＳＡＩＤとステロイドの組合せは、患者がいかなる 他の治療法にも応答しない時、強膜炎の治療に使用するべきである（エス・ライ トマン（S．Lightman）とピー・ワトソン（P．Watson）、Ａｍ．Ｊ．Ｏｐｈｔｈ ａｌｍｏｌ．，１０８，９５（１９８９））。 シクロオキシゲナーゼインヒビター、リポキシゲナーゼインヒビター、コラゲ ナーゼインヒビターおよび細胞毒性物質は、非小細胞肺癌の治療に使用されてい る（ビー・テイチャー（B．Teicher）ら，Ｃａｎｃｅｒ．Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒ． Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．，３３，５１５（１９９４））。 ナプロキセンと他のＮＳＡＩＤの組合せは、関節炎の治療において記載されて いる。アール・ウィリケンス（R．Willikens）とイー・セグレ（E．Segre）（Ａ ｒｔｈｒｉｔｉｓ Ｒｈｅｕｍ．，１９，６７７（１９７６））は、アスピリン とナプロキセンの組合せは慢性関節リウマチの治療においてアスピリン単独より 有効であることを開示している。ナプロキセンとアセトアミノフェンの組合せは 、関節炎に伴う疼痛の治療について記載されている（ピー・セイデマン（P．Sei deman）ら，Ａｃｔａ Ｏｒｔｈｏｐ．Ｓｃａｎｄ．，６４，２８５（１９９３ ））。しかしナプロキセンとインドメタシンまたはイブプロフェンの組合せは、 関節炎の治療には利点はない［エム・セイフェルト（M．Seifert）とシー・エン グラー（C．Engler）（Ｃｕｒｒ．Ｍｅｄ．Ｒｅｓ．Ｏｐｉｎ．，７，３８（１ ９８０））］。１９９２年５月１３日公開のヨーロッパ特許ＥＰ４８５，１１１ 号は、炎症性疾患の治療にリポキシゲナーゼインヒビターとＮＳＡＩＤの相乗的 組合せを記載している。 シクロオキシゲナーゼ−２選択的インヒビターとロイコトリエンＢ₄受容体ア ンタゴニストの組合せは報告されていない。発明の説明 本発明は、治療上有効量のシクロオキシゲナーゼ−２インヒビターとロイコト リエンＢ₄受容体アンタゴニストからなる組合せによる、炎症または炎症関連疾 患を有する対象の治療方法に関する。 さらに本発明は、治療上有効量のロイコトリエンＢ₄受容体アンタゴニストと 、タイショウ（Taisho）ＮＳ−３９８、メロキシカム（meloxicam）、フロキュ リド（floculide）、メルク（Merck）ＭＫ−９６６、メルク（Merck）Ｌ−７５ ２，８６０および式Ｉ （式中、Ａは、部分的に不飽和または不飽和ヘテロシクリルおよび部分的に不飽 和または不飽和炭素環から選択される置換基であり； Ｒ¹は、ヘテロシクリル、シクロアルキル、シクロアルケニル、およびアリー ルから選択される少なくとも１つの置換基であり、Ｒ¹は、置換可能な位置で、 アルキル、ハロアルキル、シアノ、カルボキシル、アルコキシカルボニル、ヒド ロキシル、ヒドロキシアルキル、ハロアルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、ア リールアミノ、ニトロ、アルコキシアルキル、アルキルスルフィニル、ハロ、ア ルコキシおよびアルキルチオから選択される１つまたはそれ以上の基で随時置換 されていてもよく； Ｒ²は、メチルまたはアミノであり；そして Ｒ³は、ヒドリド、ハロ、アルキル、アルケニル、アルキニル、オキソ、シア ノ、カルボキシル、シアノアルキル、ヘテロシクリルオキシ、アルキルオキシ、 アルキルチオ、アルキルカルボニル、シクロアルキル、アリール、ハロアルキル 、ヘテロシクリル、シクロアルケニル、アラルキル、ヘテロシクリルアルキル、 アシル、アルキルチオアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシカルボニル、 アリールカルボニル、アラルキルカルボニル、アラルケニル、アルコキシアルキ ル、アリールチオアルキル、アリールオキシアルキル、アラルキルチオアルキル 、アラルコキシアルキル、アルコキシアラルコキシアルキル、アルコキシカルボ ニルアルキル、アミノカルボニル、アミノカルボニルアルキル、アルキルアミノ カルボニル、Ｎ−アリールアミノカルボニル、Ｎ−アルキル−Ｎ−アリールアミ ノカルボニル、アルキルアミノカルボニルアルキル、カルボキシアルキル、アル キルアミノ、Ｎ−アリールアミノ、Ｎ−アラルキルアミノ、Ｎ−アルキル−Ｎ− アラルキルアミノ、Ｎ−アルキル−Ｎ−アリールアミノ、アミノアルキル、アル キルアミノアルキル、Ｎ−アリールアミノアルキル、Ｎ−アラルキルアミノアル キル、Ｎ−アルキル−Ｎ−アラルキルアミノアルキル、Ｎ−アルキル−Ｎ−アリ ールアミノアルキル、アリールオキシ、アラルコキシ、アリールチオ、アラルキ ルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アミノスルホニル、アル キルアミノスルホニル、Ｎ−アリールアミノスルホニル、アリールスルホニル、 Ｎ−アルキル−Ｎ−アリールアミノスルホニルから選択される基である）の化合 物、またはその薬剤学的に許容される塩から選択される、シクロオキシゲナーゼ −２インヒビター、からなる組合せを記載する。 本発明の組合せは、対象の炎症の治療、および炎症関連疾患の治療（例えば、 疼痛や頭痛の治療における鎮痛薬、または発熱の治療における解熱薬として）に 有用であるが、これらに限定されない。例えば、本発明の組合せは、関節炎（慢 性関節リウマチ、脊椎関節症、痛風性関節炎、骨関節症、全身性エリテマトーデ ス、および若年性関節炎を含むが、これらに限定されない）の治療に有用であろ う。本発明のこのような組合せは、喘息、気管支炎、月経性痙攣、腱炎、滑液包 炎、および皮膚関連症状（例えば、乾癬、湿疹、火傷および皮膚炎）の治療に有 用であろう。本発明の組合せはまた、胃腸症状（例えば、炎症性腸疾患、クロー ン病、胃炎、過敏性大腸症候群および潰瘍性大腸炎）を治療するために、および 結腸直腸癌のような癌の予防または治療に有用であろう。本発明の組合せは、血 管疾患、偏頭痛、結節性動脈周囲炎、甲状腺炎、再生不良性貧血、ホジキン病、 強皮症、リウマチ熱、Ｉ型糖尿病、重症筋無力症、多発性硬化症、サルコイドー シス、ネフローゼ症候群、ベーチェット症候群、多発性筋炎、歯肉炎、過敏症、 損傷後発生する腫脹、心筋虚血などの疾患における炎症を治療するのに有用であ ろう。本化合物はまた、眼疾患（例えば、網膜炎、網膜症、結膜炎、ブドウ膜炎 、まぶしがり症）および眼の組織への急性の傷害の治療にも有用であろう。本化 合物はまた、ウイルス感染症および嚢胞性繊維症に伴うような肺の炎症にも有用 であろう。本化合物はまた、皮質痴呆（アルツハイマー病を含む）のような中枢 神経系障害の治療に有用であろう。本発明の組合せは、関節炎の治療などの抗炎 症薬として有用であり、さらに有害な副作用が著しく少ないという利点を有する 。５−リポキシゲナーゼのインヒビターとしてこれらの組成物はまた、アレルギ ー性鼻炎、呼吸窮迫症候群、エンドトキシンショック症候群、動脈硬化、ならび に脳卒中、虚血および外傷に帰因する中枢神経系障害の治療に有用であろう。 ヒトでの治療に有用である以外に、これらの化合物はまた、哺乳動物（ウマ、 イヌ、ネコ、ラット、マウス、ヒツジ、ブタなど）の治療にも有用である。 「シクロオキシゲナーゼ−２インヒビター」という用語は、シクロオキシゲナ ーゼ−１よりもシクロオキシゲナーゼ−２を選択的に阻害する化合物を包含する 。好ましくは本化合物は、約０．５μＭ未満のシクロオキシゲナーゼ−２ ＩＣ₅₀ を有し、またシクロオキシゲナーゼ−１阻害に対するシクロオキシゲナーゼ− ２阻害の選択比は、少なくとも５０、そして好ましくは少なくとも１００である 。さらにより好ましくは、本化合物は約１μM 以上のおよびさらに好ましくは２ ０μM 以上のシクロオキシゲナーゼ−１ ＩＣ₅₀を有する。このような好ましい 選択性は、一般的なＮＳＡＩＤ誘導性副作用の発生頻度を低下させる能力を示す ものであろう。 「ロイコトリエンＢ₄受容体アンタゴニスト」という用語は、ＩＣ₅₀が約１０ μM 未満でロイコトリエンＢ₄受容体と選択的に拮抗する化合物を包含する。よ り好ましくは、ロイコトリエンＢ₄受容体アンタゴニストは、約１μM 未満のＩ Ｃ₅₀を有する。 シクロオキシゲナーゼ−２インヒビター剤とロイコトリエンＢ₄受容体アンタ ゴニスト剤の使用の定義において、「組合せ治療」、「同時投与」または「同時 治療」という用語は、各薬剤を薬剤の組合せが有用であるような処方で連続的に 投与することを包含し、実質的に同時の方法でこれらの薬剤の同時投与（例えば 、これらの薬剤の固定した比率を有する単一のカプセル中、または各薬剤につい て複数の別々のカプセルで）を包含する。 「治療上有効量の」という用語は、代替療法に伴う副作用を避けながら、各薬 剤自身で得られる治療より炎症の重症度と発症頻度が改善している目標を達成す る組合せ治療で使用される各薬剤の量を示すことを企図する。 好ましいロイコトリエンＢ₄受容体アンタゴニストには、バイエル（Bayer）Ｂ ａｙ−ｘ−１００５、チバ−ガイギー（Ciba-Geigy）ＣＧＳ−２５０１９Ｃ、エ ブセレン（ebselen）、レオデンマーク（Leo Denmark）ＥＴＨ−６１５、リリー （Lilly）ＬＹ２９３１１１、オノ（Ono）ＯＮＯ−４０５７、テルモ（Terumo） ＴＭＫ−６８８、ベーリンガーインゲルハイム（Boehringer Ingleheim）ＢＩ− ＲＭ−２７０、リリー（Lilly）ＬＹ２１３０２４、リリー（Lilly）ＬＹ２６４ ０８６、リリー（Lilly）ＬＹ２９２７２８、オノ（Ono）ＯＮＯ ＬＢ４５７、 ファイザー（Pfizer）１０５６９６、ペルデューフレデリック（Perdue Frederi ck）ＰＦＩ００４２、ローヌプーランローラー（Rhone-Poulenc Rorer）ＲＰ６ ６１５３、スミスクラインビーチャム（SmithKline Beecham）ＳＢ− ２０１１４６、スミスクラインビーチャム（SmithKline Beecham）ＳＢ−２０１ ９９３、サール（Searle）ＳＣ−５３２２８、スミタモ（Sumitamo）ＳＭ１５１ ７８、アメリカンホームプロダクツ（American Home Products）ＷＡＹ１２１０ ０６、バイエル（Bayer）Ｂａｙ−ｏ−８２７６、カルシトリオール（calcitrio l）、ワーナーランバート（Warner-Lambert）ＣＩ−９８７、メルク（Merck and Co．）Ｌ−６５１３９２、リリー（Lilly）ＬＹ２１００７３、リリー（Lilly ）ＬＹ２２３９８２、リリー（Lilly）ＬＹ２３３５６９、リリー（Lilly）ＬＹ ２５５２８３、メルク（Merck and Co．）ＭＫ−５９１、メルク（Merckand Co ．）ＭＫ−８８６、オノ（Ono）ＯＮＯ−ＬＢ−４４８、ペルデューフレデリッ ク（Perdue Frederick）ＰＦ−５９０１、ローヌプーランローラー（Rhone-Poul enc Rorer）ＲＧ１４８９３、ローヌプーランローラー（Rhone-Poulenc Rorer） ＲＰ６６３６４、ローヌプーランローラー（Rhone-Poulenc Rorer）ＲＰ６９６ ９８、サール（Searle）ＳＣ−４１９３０、サール（Searle）ＳＣ−５０５０５ 、サール（Searle）ＳＣ−５１１４６、スミスクラインビーチャム（SmithKline Beecham）ＳＫ＆Ｆ−１０４４９３、およびテイジン（Teijin）ＴＥＩ−１３３ ８がある。 より好ましいロイコトリエンＢ₄受容体アンタゴニストには、バイ エル（Bayer）Ｂａｙ−ｘ−１００５、チバ−ガイギー（Ciba-Geigy）ＣＧＳ− ２５０１９Ｃ、エブセレン（ebselen）、レオデンマーク（Leo Denmark）ＥＴＨ −６１５、リリー（Lilly）ＬＹ２９３１１１、オノ（Ono）ＯＮＯ−４０５７、 テルモ（Terumo）ＴＭＫ−６８８、ベーリンガーインゲルハイム（Boehringer I ngleheim）ＢＩ−ＲＭ-２７０、リリー（Lilly）ＬＹ２１３０２４、リリー（Li lly）ＬＹ２６４０８６、リリー（Lilly）ＬＹ２９２７２８、オノ（Ono）ＯＮ Ｏ ＬＢ４５７、ファイザー（Pfizer）１０５６９６、ペルデューフレデリック （Perdue Frederick）ＰＦ１００４２、ローヌプーランローラー（Rhone-Poulen c Rorer）ＲＰ６６１５３、スミスクラインビーチャム（SmithKline Beecham） ＳＢ−２０１１４６、スミスクラインビーチャム（SmithKline Beecham）ＳＢ− ２０１９９３、サール（Searle）ＳＣ−５３２２８、スミタモ（Sumitamo）ＳＭ １５１７８、およびアメリカンホームプロダクツ（American Home Products）Ｗ Ａ Ｙ１２１００６がある。 さらに好ましいロイコトリエンＢ₄受容体アンタゴニストには、バイエル（Bay er）Ｂａｙ−ｘ−１００５、チバ−ガイギー（Ciba-Geigy）ＣＧＳ−２５０１９ Ｃ、エブセレン（ebselen）、レオデンマーク（Leo Denmark）ＥＴＨ−６１５、 リリー（Lilly）ＬＹ２９３１１１、オノ（Ono）ＯＮＯ−４０５７、およびテル モ（Terumo）ＴＭＫ−６８８がある。 シクロオキシゲナーゼ−２を阻害する好ましいクラスの化合物は、式Ｉ（式中 、Ａは、５−または６−員の部分的不飽和のヘテロシクリル、５−または６−員 の不飽和のヘテロシクリル、９−または１０−員の不飽和の縮合ヘテロシクリル 、低級シクロアルケニルおよびフェニルから選択され；Ｒ¹は、５−および６− 員ヘテロシクリル、低級シクロアルキル、低級シクロアルケニル、ならびにフェ ニル、ビフェニルおよびナフチルから選択されるアリールから選択され、Ｒ¹は 、低級アルキル、低級ハロアルキル、シアノ、カルボキシル、低級アルコキシカ ルボニル、ヒドロキシル、低級ヒドロキシアルキル、低級ハロアルコキシ、アミ ノ、低級アルキルアミノ、フェニルアミノ、低級アルコキシアルキル、低級アル キルスルフィニル、ハロ、低級アルコキシおよび低級アルキルチオから選択され る１つまたはそれ以上の基で、置換可能な位置で随時置換され；Ｒ²は、メチル またはアミノであり；そしてＲ³は、ヒドリド、オキソ、シアノ、カルボキシル 、低級アルコキシカルボニル、低級カルボキシアルキル、低級シアノアルキル、 ハロ、低級アルキル、低級アルキルオキシ、低級シクロアルキル、フェニル、低 級ハロアルキル、５−または６−員のヘテロシクリル、低級ヒドロキシアルキル 、低級アラルキル、アシル、フェニルカルボニル、低級アルコキシアルキル、５ −または６−員のヘテロアリールオキシ、アミノカルボニル、低級アルキルアミ ノカルボニル、低級アルキルアミノ、低級アミノアルキル、低級アルキルアミノ アルキル、フェニルオキシ、および低級アラルコキシから選択される基である） ；またはその薬剤学的に許容される塩から構成される。 シクロオキシゲナーゼ−２を阻害する好ましいクラスの化合物は、式Ｉ（式中 、Ａは、オキサゾリル、イソキサゾリル、チエニル、ジヒドロフリル、フリル、 ピロリル、ピラゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、イソチアゾリル、ベンゾフ リル、シクロペンテニル、シクロペンタジエニル、フェニル、およびピリジルか ら選択され；Ｒ¹は、１つまたはそれ以上のメチル基で置換可能な位置で随時置 換されたピリジル、ならびにメチル、エチル、イソプロピル、ブチル、ｔｅｒｔ −ブチル、イソブチル、ペンチル、ヘキシル、シアノ、フルオロメチル、ジフル オロメチル、トリフルオロメチル、カルボキシル、メトキシカルボニル、エトキ シカルボニル、ヒドロキシメチル、トリフルオロメトキシ、ヒドロキシル、アミ ノ、Ｎ−メチルアミノ、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ、Ｎ−エチルアミノ、Ｎ，Ｎ− ジプロピルアミノ、Ｎ−ブチルアミノ、Ｎ−メチル−Ｎ−エチルアミノ、フェニ ルアミノ、メトキシメチル、メチルスルフィニル、フルオロ、クロロ、ブロモ、 メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ｎ−ブトキシ、ペントキシ、およびメチルチ オから選択される１つまたはそれ以上の基で置換可能な位置で随時置換されたフ ェニルであり；Ｒ²は、メチルまたはアミノであり；およびＲ³は、ヒドリド、オ キソ、シアノ、カルボキシル、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、カル ボキシプロピル、カルボキシメチル、カルボキシエチル、シアノメチル、フルオ ロ、クロロ、ブロモ、メチル、エチル、イソプロピル、ブチル、ｔｅｒｔ−ブチ ル、イソブチル、ペンチル、ヘキシル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル 、ペンタフルオロエチル、ヘプタフルオロプロピル、ジフルオロエチル、ジフル オロプロピル、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ｎ−ブトキシ、ペントキシ、 シクロヘキシル、フェニル、ピリジル、チエニル、チアゾリル、オキサゾリル、 フリル、ピラジニル、ヒドロキシメチル、ヒドロキシプロピル、ベンジル、ホル ミル、フェニルカルボニル、メトキシメチル、フリルメチルオキシ、アミノカル ボニル、Ｎ−メチルアミノカルボニル、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノカルボニル、Ｎ ，Ｎ−ジメチルアミノ、Ｎ−エチルアミノ、Ｎ，Ｎ−ジピロピルアミノ、Ｎ−ブ チルアミノ、Ｎ−メチル−Ｎ−エチルアミノ、アミノメチル、Ｎ，Ｎ−ジメチル アミノメチル、Ｎ−メチル−Ｎ−エチルアミノメチル、ベンジルオキシ、および フェニルオキシから選択される基である）；またはその薬剤学的に許容される塩 から構成される。 式Ｉの中で特に興味ある具体的な化合物のファミリーは、下記の化合物および その薬剤学的に許容しうる塩よりなる； ５−（４−フルオロフェニル）−１−［４−（メチルスルホニル）フェニル］− ３−（トリフルオロメチル）ピラゾール； ４−（４−フルオロフェニル）−５−［４−（メチルスルホニル）フェニル］− １−フェニル−３−（トリフルオロメチル）ピラゾール； ４−（５−（４−クロロフェニル）−３−（４−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピ ラゾール−１−イル）ベンゼンスルホンアミド； ４−（３，５−ビス（４−メチルフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ベ ンゼンスルホンアミド； ４−（５−（４−クロロフェニル）−３−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−１−イ ル）ベンゼンスルホンアミド； ４−（３，５−ビス（４−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル） ベンゼンスルホンアミド； ４−（５−（４−クロロフェニル）−３−（４−メチルフェニル）−１Ｈ−ピラ ゾール-１−イル）ベンゼンスルホンアミド； ４−（５−（４−クロロフェニル）−３−（４−ニトロフェニル）−１Ｈ−ピラ ゾール−１−イル）ベンゼンスルホンアミド； ４−（５−（４−クロロフェニル）−３−（５−クロロ−２−チエニル）−１Ｈ −ピラゾール−１−イル）ベンゼンスルホンアミド； ４−（４−クロロ−３，５−ジフェニル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ベンゼ ンスルホンアミド； ４−［５−（４−クロロフェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラ ゾール−１−イル］ベンゼンスルホンアミド； ４−［５−フェニル−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イ ル）ベンゼンスルホンアミド； ４−［５−（４−フルオロフェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピ ラゾール−１−イル］ベンゼンスルホンアミド； ４−［５−（４−メトキシフェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピ ラゾール−１−イル］ベンゼンスルホンアミド； ４−［５−（４−クロロフェニル）−３−（ジフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾ ール−１−イル］ベンゼンスルホンアミド； ４−［５−（４−メチルフェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラ ゾール−１−イル］ベンゼンスルホンアミド； ４−［４−クロロ−５−（４−クロロフェニル）−３−（トリフルオロメチル） −１Ｈ−ピラゾール−１−イル］ベンゼンスルホンアミド； ４−［３−（ジフルオロメチル）−５−（４−メチルフェニル）−１Ｈ−ピラゾ ール−１−イル］ベンゼンスルホンアミド； ４−［３−（ジフルオロメチル）−５−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル ］ベンゼンスルホンアミド； ４−［３−（ジフルオロメチル）−５−（４−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピラ ゾール−１−イル］ベンゼンスルホンアミド； ４−［３−シアノ−５−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イ ル］ベンゼンスルホンアミド； ４−［３−（ジフルオロメチル）−５−（３−フルオロ−４−メトキシフェニル ）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］ベンゼンスルホンアミド； ４−［５−（３−フルオロ−４−メトキシフェニル）−３−（トリフルオロメチ ル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］ベンゼンスルホンアミド； ４−［４−クロロ−５−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］ベンゼンスル ホンアミド； ４−［５−（４−クロロフェニル）−３−（ヒドロキシメチル）−１Ｈ−ピラゾ ール−１−イル］ベンゼンスルホンアミド； ４−［５−（４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）フェニル）−３−（トリフルオロ メチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］ベンゼンスルホンアミド； ５−（４−フルオロフェニル）−６−［４−（メチルスルホニル）フェニル］ス ピロ［２．４］ヘプタ−５−エン； ４−［６−（４−フルオロフェニル）スピロ［２．４］ヘプタ−５−エン−５− イル］ベンゼンスルホンアミド； ６−（４−フルオロフェニル）−７−［４−（メチルスルホニル）フェニル］ス ピロ［３．４］オクタ−６−エン； ５−（３−クロロ−４−メトキシフェニル）−６−［４−（メチルスルホニル） フェニル］スピロ［２．４］ヘプタ−５−エン； ４−［６−（３−クロロ−４−メトキシフェニル）スピロ［２．４］ヘプタ−５ −エン−５−イル］ベンゼンスルホンアミド； ５−（３，５−ジクロロ−４−メトキシフェニル）−６−［４−（メチルスルホ ニル）フェニル］スピロ［２．４］ヘプタ−５−エン； ５−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−６−［４−（メチルスルホニル） フェニル］スピロ［２．４］ヘプタ−５−エン； ４−［６−（３，４−ジクロロフェニル）スピロ［２．４］ヘプタ−５−エン− ５−イル］ベンゼンスルホンアミド； ２−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−４−（４−フルオロフェニル）− ５−（４−メチルスルホニルフェニル）チアゾール； ２−（２−クロロフェニル）−４−（４−フルオロフェニル）−５−（４−メチ ルスルホニルフェニル）チアゾール； ５−（４−フルオロフェニル）−４−（４−メチルスルホニルフェニル）２−メ チルチアゾール； ４−（４−フルオロフェニル）−５−（４−メチルスルホニルフェニル）２−ト リフルオロメチルチアゾール； ４−（４−フルオロフェニル）−５−（４−メチルスルホニルフェニル）２−（ ２−チエニル）チアゾール； ４−（４−フルオロフェニル）−５−（４−メチルスルホニルフェニル）２−（ ベンジルアミノチアゾール； ４−（４−フルオロフェニル）−５−（４−メチルスルホニルフェニル）２−（ １−プロピルアミノ）チアゾール； ２−［（３，５−ジクロロフェノキシ）メチル）−４−（４−フルオロフェニル ）−５−［４−（メチルスルホニル）フェニル］チアゾール； ５−（４−フルオロフェニル）−４−（４−メチルスルホニルフェニル）２−（ トリフルオロメチルチアゾール； １−メチルスルホニル−４−［１，１−ジメチル−４−（４−フルオロフェニル ）シクロペンタ−２，４−ジエン−３−イル］ベンゼン； ４−［４−（４−フルオロフェニル）−１，１−ジメチルシクロペンタ−２，４ −ジエン−３−イル］ベンゼンスルホンアミド； ５−（４−フルオロフェニル）−６−［４−（メチルスルホニル）フェニル］ス ピロ［２．４］ヘプタ−４，６−ジエン； ４−［６−（４−フルオロフェニル）スピロ［２．４］ヘプタ−４，６−ジエン −５−イル］ベンゼンスルホンアミド； ６−（４−フルオロフェニル）−２−メトキシ−５−［４−（メチルスルホニル ）フェニル］−ピリジン−３−カルボニトリル； ２−ブロモ−６−（４−フルオロフェニル）−５−［４−（メチルスルホニル） フェニル］−ピリジン−３−カルボニトリル； ６−（４−フルオロフェニル）−５−［４−（メチルスルホニル）フェニル］− ２−フェニル−ピリジン−３−カルボニトリル； ４−［２−（４−メチルピリジン−２−イル）−４−（トリフルオロメチル）− １Ｈ−イミダール−１−イル］ベンゼンスルホンアミド； ４−［２−（５−メチルピリジン−３−イル）−４−（トリフルオロメチル）− １Ｈ−イミダール−１−イル］ベンゼンスルホンアミド； ４−［２−（２−メチルピリジン−３−イル）−４−（トリフルオロメチル）− １Ｈ−イミダール−１−イル］ベンゼンスルホンアミド； ３−［１−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−４−（トリフルオロメチル ）−１Ｈ−イミダール−２−イル］ピリジン； ２−［１−（４−（メチルスルホニル）フェニル］−４−（トリフルオロメチル ）−１Ｈ−イミダール−２−イル］ピリジン； ２−メチル−４−［１−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−４−（トリフ ルオロメチル）−１Ｈ−イミダール−２−イル］ピリジン； ２−メチル−６−［１−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−４−（トリフ ルオロメチル）−１Ｈ−イミダール−２−イル］ピリジン； ４−［２−（６−メチルピリジン−３−イル）−４−（トリフルオロメチル）− １Ｈ−イミダール−１−イル］ベンゼンスルホンアミド； ２−（３，４−ジフルオロフェニル）−１−［４−（メチルスルホニル）フェニ ル］−４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−イミダゾール； ４−［２−（４−メチルフェニル）−４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−イミ ダゾール−１−イル］ベンゼンスルホンアミド； ２−（４−クロロフェニル）−１−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−４ −メチル−１Ｈ−イミダゾール； ２−（４−クロロフェニル）−１−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−４ −フェニル−１Ｈ−イミダゾール； ２−（４−クロロフェニル）−４−（４−フルオロスルホニル）−１−［４−（ メチルスルホニル）フェニル］−１Ｈ−イミダゾール； ２−（３−フルオロ−４−メトキシフェニル）−１−［４−（メチルスルホニル ）フェニル−４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−イミダゾール； １−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−２−フェニル−４−トリフルオロ メチル−１Ｈ−イミダゾール； ２−（４−メチルフェニル）−１−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−４ −トリフルオロメチル−１Ｈ−イミダゾール； ４−［２−（３−クロロ−４−メチルフェニル）−４−（トリフルオロメチル） −１Ｈ−イミダゾール−１−イル］ベンゼンスルホンアミド； ２−（３−フルオロ−５−メトキシフェニル）−１−［４−（メチルスルホニル ）フェニル］−４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−イミダゾール； ４−［２−（３−フルオロ−５−メチルフェニル）−４−（トリフルオロメチル ）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル］ベンゼンスルホンアミド； ２−（３−メチルフェニル）−１−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−４ −トリフルオロメチル−１Ｈ−イミダゾール； ４−［２−（３−メチルフェニル）−４−トリフルオロメチル−１Ｈ−イミダゾ ール−１−イル］ベンゼンスルホンアミド； １−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−２−（３−クロロフェニル）−４ −トリフルオロメチル−１Ｈ−イミダゾール； ４−［２−（３−クロロフェニル）−４−トリフルオロメチル−１Ｈ−イミダゾ ール−１−イル］ベンゼンスルホンアミド； ４−［２−フェニル−４−トリフルオロメチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル ］ベンゼンスルホンアミド； ４−［２−（４−メトキシ−３−クロロフェニル）−４−トリフルオロメチル− １Ｈ−イミダゾール−１−イル］ベンゼンスルホンアミド； １−アリル−４−（４−フルオロフェニル）−３−［４−（メチルスルホニル） フェニル］−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール； ４−［１−エチル−４−（４−フルオロフェニル）−５−（トリフルオロメチル ）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］ベンゼンスルホンアミド； Ｎ−フェニル−［４−（４−フルオロフェニル）−３−［４−（メチルスルホニ ル）フェニル］−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］ アセトアミド； ［４−（４−フルオロフェニル）−３−［４−（メチルスルホニル）フェニル］ −５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］酢酸エチル； ４−（４−フルオロフェニル）−３−［４−（メチルスルホニル）フェニル］− １−（２−フェニルエチル）−１Ｈ−ピラゾール； ４−（４−フルオロフェニル）−３−［４−（メチルスルホニル）フェニル］− １−（２−フェニルエチル）−５−（トリフルオロメチル）ピラゾール； １−エチル−４−（４−フルオロフェニル）−３−［４−（メチルスルホニル） フェニル］−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール； ５−（４−フルオロフェニル）−４−（４−メチルスルホニルフェニル）−２− トリフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾール； ４−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−５−（２−チオフェニル）−２− （トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール； ５−（４−フルオロフェニル）−２−メトキシ−４−［４−（メチルスルホニル ）フェニル］−６−（トリフルオロメチル）ピリジン； ２−エトキシ−５−（４−フルオロフェニル）−４−［４−（メチルスルホニル ）フェニル］−６−（トリフルオロメチル）ピリジン； ５−（４−フルオロフェニル）−４−［４−（メチルスルホニル）フェニル］− ２−（２−プロピニルオキシ）−６−（トリフルオロメチル）ピリジン； ２−ブロモ−５−（４−フルオロフェニル）−４−［４−（メチルスルホニル） フェニル］−６−（トリフルオロメチル）ピリジン； ４−［２−（３−クロロ−４−メトキシフェニル］−４，５−ジフルオロフェニ ル］ベンゼンスルホンアミド； １−（４−フルオロフェニル）−２−［４−（メチルスルホニル）フェニル］ベ ンゼン； ５−ジフルオロメチル−４−（４−メチルスルホニルフェニル）−３−フェニル イソキサゾール； ４−［３−エチル−５−フェニルイソキサゾール−４−イル］ベンゼンスルホン アミド； ４−［５−ジフルオロメチル−３−フェニルイソキサゾール−４−イル］ベンゼ ンスルホンアミド； ４−［５−ヒドロキシメチル−３−フェニルイソキサゾール−４−イル］ベンゼ ンスルホンアミド； ４−［５−メチル−３−フェニルーイソキサゾール−４−イル］ベンゼンスルホ ンアミド； １−［２−（４−フルオロフェニル）シクロペンテン−１−イル］−４−（メチ ルスルホニル）ベンゼン； １−［２−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）シクロペンテン−１−イル］ −４−（メチルスルホニル）ベンゼン； １−［２−（４−クロロフェニル）シクロペンテン−１−イル］−４−（メチル スルホニル）ベンゼン； １−［２−（２，４−ジクロロフェニル）シクロペンテン−１−イル］−４−（ メチルスルホニル）ベンゼン； １−［２−（４−トリフルオロメチルフェニル）シクロペンテン−１−イル］− ４−（メチルスルホニル）ベンゼン； １−［２−（４−メチルチオフェニル）シクロペンテン−１−イル］−４−（メ チルスルホニル）ベンゼン； １−［２−（４−フルオロフェニル）−４，４−ジメチルシクロペンテン−１− イル］−４−（メチルスルホニル）ベンゼン； ４−［２−（４−フルオロフェニル）−４，４−ジメチルシクロペンテン−１− イル］ベンゼンスルホンアミド； １−［２−（４−クロロフェニル）−４，４−ジメチルシクロペンテン−１−イ ル］−４−（メチルスルホニル）ベンゼン； ４−［２−（４−クロロフェニル）−４，４−ジメチルシクロペンテン−１−イ ル］ベンゼンスルホンアミド； ４−［２−（４−フルオロフェニル）シクロペンテン−１−イル］ベンゼンスル ホンアミド； ４−［２−（４−クロロフェニル）シクロペンテン−１−イル］ベンゼンスルホ ンアミド； １−［２−（４−メトキシフェニル）シクロペンテン−１−イル］−４−（メチ ルスルホニル）ベンゼン； １−［２−（２，３−ジフルオロフェニル）シクロペンテン−１−イル］−４− （メチルスルホニル）ベンゼン； ４−［２−（３−フルオロ−４−メトキシフェニル）シクロペンテン−１−イル ］ベンゼンスルホンアミド； １−［２−（３−クロロ−４−メトキシフェニル）シクロペンテン−１−イル］ −４−（メチルスルホニル）ベンゼン； ４−［２−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）シクロペンテン−１−イル］ ベンゼンスルホンアミド； ４−［２−（２−メチルピリジン−５−イル）シクロペンテン−１−イル］ベン ゼンスルホンアミド； ２−［４−（４−フルオロフェニル）−５−［４−（メチルスルホニル）フェニ ル］オキサゾール−２−イル］−２−ベンジル−酢酸エチル； ２−［４−（４−フルオロフェニル）−５−［４−（メチルスルホニル）フェニ ル］オキサゾール−２−イル］酢酸； ２−（ｔｅｒｔ−ブチル）−４−（４−フルオロフェニル）−５−［４−（メチ ルスルホニル）フェニル］オキサゾール； ４−（４−フルオロフェニル）−５−［４−（メチルスルホニル）フェニル］− ２−フェニルオキサゾール； ４−（４−フルオロフェニル）−２−メチル−５−［４−（メチルスルホニル） フェニル］］オキサゾール；および ４−［５−（３−フルオロ−４−メトキシフェニル）−２−トリフルオロメチル −４−オキサゾリル］ベンゼンスルホンアミド。 「ヒドリド」という用語は、単一の水素原子（Ｈ）を意味する。このヒドリド 基は、例えば、酸素原子に結合してヒドロキシル基を形成してもよく、または２ つのヒドリド基が炭素原子に結合してメチレン（−ＣＨ₂）基を形成してもよい 。単独でまたは「ハロアルキル」、「アルキルスルホニル」、「アルコキシアル キル」および「ヒドロキシアルキル」という他の用語の中で使用される時、「ア ルキル」という用語は、１〜約２０個、または好ましくは１〜約１２個の炭素原 子を有する直鎖又は分岐鎖の基を包含する。より好ましいアルキル基は、１〜約 １０個の炭素原子を有する「低級アルキル」基である。最も好ましいのは、１〜 ６個の炭素原子を有する低級アルキル基を包含する。このような基の例は、メチ ル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ− ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、イソーアミル、ヘキシルなどを含む。「 アルケニル」という用語は、２〜約２０個の炭素原子、または好ましくは２〜約 １２個の炭素原子の少なくとも１つの炭素−炭素２重結合を有する直鎖又は分岐 鎖の基を包含する。さらに好ましいアルキル基は、２〜約６個の炭素原子を有す る「低級アルケニル」基である。アルケニル基の例は、エテニル、プロペニル、 アリル、プロペニル、ブテニルおよび４−メチルブテニルを含む。「アルキニル 」という用語は、２〜約２０個の炭素原子、または好ましくは２〜約１２個の炭 素原子を有する直鎖又は分岐鎖の基を意味する。より好ましいアルキニル基は、 ２〜約１０個の炭素原子を有する「低級アルキニル」基である。最も好ましいの は、２〜約６個の炭素原子を有するアルキニル基である。このような基の例は、 プロパルギル、ブチニルなどを含む。「アルケニル」、「低級アルケニル」とい う用語は、、「ｃｉｓ」および「ｔｒａｎｓ」配向、あるいは「Ｅ」および「Ｚ 」 配向を有する基を包含する。「シクロアルキル」という用語は、３〜１２個の炭 素原子を有する飽和炭素環基を包含する。より好ましいシクロアルキル基は、３ 〜約８個の炭素原子を有する「低級シクロアルキル」基である。このような基の 例は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルおよびシクロヘキシルを 含む。「シクロアルケニル」という用語は、３〜１２個の炭素原子を有する部分 的不飽和炭素環基を包含する。より好ましいシクロアルケニル基は、４〜約８個 の炭素原子を有する「低級シクロアルケニル」基である。このような基の例は、 シクロブテニル、シクロペンテニル、シクロペンタジエニルおよびシクロヘキセ ニルがある。「ハロ」という用語は、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素などのハ ロゲンを意味する。「ハロアルキル」という用語は、任意の１つまたはそれ以上 のアルキル炭素原子が上記で定義したハロで置換されている基を包含する。具体 的に包含されるものには、モノハロアルキル、ジハロアルキルおよびポリハロア ルキル基がある。モノハロアルキル基は、例えば基の中に１つのヨウ素、臭素、 塩素またはフッ素原子を含有してよい。ジハロおよびポリハロアルキル基は、２ つまたはそれ以上の同じハロ原子または異なるハロ基の組合せを含有してよい。 「低級ハロアルキル」は、１〜６炭素原子を有する基を包含する。ハロアルキル 基の例は、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、クロロメ チル、ジクロロメチル、トリクロロメチル、トリクロロメチル、ペンタフルオロ エチル、ヘプタフルオロプロピル、ジフルオロクロロメチル、ジクロロフルオロ メチル、ジフルオロエチル、ジフルオロプロピル、ジクロロエチルおよびジクロ ロプロピルを含む。「ヒドロキシアルキル」という用語は、その任意の１つの炭 素原子が１つまたはそれ以上のヒドロキシル基で置換される１〜約１０個の炭素 原子を有する直鎖又は分岐鎖のアルキル基を包含する。さらに好ましいヒドロキ シアルキル基は、１〜６個の炭素原子および１つまたはそれ以上のヒドロキシル 基を有する「低級ヒドロキシアルキル」基である。このような基の例は、ヒドロ キシメチル、ヒドロキシエチル、ヒドロキシプロピル、ヒドロキシブチルおよび ヒドロキシヘキシルを含む。「アルコキシ」または「アルキルオキシ」という用 語は、各々１〜約１０個の炭素原子のアルキル部分を有する、直鎖または分岐鎖 オキシ含有基を包含する。さらに好ましいアルコキシ基は、１〜６個の炭素原子 を有する「低級アルコキシ」基である。このような基の例は、メトキシ、エトキ シ、プロポキシ、ブトキシおよびｔｅｒｔ−ブトキシを含む。「アルコキシアル キル」という用語は、アルキル基に結合した１つまたはそれ以上のアルコキシ基 を有するアルキル基（すなわち、モノアルコキシアルキルおよびジアルコキシア ルキル基を形成する）を包含する。「アルコキシ」基は、フルオロ、クロロまた はブロモのような、１つまたはそれ以上のハロ原子でさらに置換されて、ハロア ルコキシ基を与えてもよい。さらに好ましいハロアルコキシ基は、１〜６個の炭 素原子および１つまたはそれ以上のハロ基を有する「低級ハロアルコキシ」基で ある。このような基の例は、フルオロメトキシ、クロロメトキシ、トリフルオロ メトキシ、トリフルオロエトキシ、フルオロエトキシおよびフルオロプロポキシ を含む。「アリール」という用語は、単独または組合せで、１個、２個または３ 個の環を含有する（ここで、このような環は、ペンダント式に共に結合していて もよいし、または縮合していてもよい）芳香族炭素環系を意味する。「アリール 」という用語は、フェニル、ナフチル、テトラヒドロナフチル、インダンおよび ビフェニルのような芳香族基を包含する。アリール残基はまた、置換可能な位置 で、アルキル、アルコキシアルキル、アルキルアミノアルキル、カルボキシアル キル、アルコキシカルボニルアルキル、アミノカルボニルアルキル、アルコキシ 、アラルコキシ、ヒドロキシル、アミノ、ハロ、ニトロ、アルキルアミノ、アシ ル、シナノ、カルボキシ、アミノカルボニル、アルコキシカルボニル、およびア ラルコキシカルボニルから独立に選択される１つまたはそれ以上の置換基で置換 されてよい。「ヘテロシクロ」という用語は、飽和、部分的に不飽和および不飽 和の複素原子含有環の形の基を包含し、ここで、複素原子は、窒素、硫黄および 酸素から選択される。飽和複素環基の例は、１〜４個の窒素原子を含有する飽和 ３〜６員複素単環基（例えば、ピロリジニル、イミダゾリジニル、ピペリジノ、 ピペラジニルなど）；１〜２個の酸素原子および１〜３個の窒素原子を含有する 飽和３〜６員複素単環基（例えば、モルホリニルなど）；１〜２個の硫黄原子お よび１〜３個の窒素原子を含有する飽和３〜６員複素単環基（例えば、チアゾリ ジニルなど）を含む。部分的不飽和複素環基の例は、ジヒドロチオフェン、ジヒ ドロピラン、ジヒドロフランおよびジヒドロチアゾールを含む。「ヘテロアリー ル」という用語は、不飽和複素環基を包含する。「ヘテロアリール」基とも呼ば れる不飽和複素環基の例は、１〜４個の窒素原子を含有する不飽和３〜６員複素 単環基（例えば、ピロリル、ピロリニル、イミダゾリル、ピラゾリル、ピリジル 、ピリミジル、ピラジニル、ピリダジニル、トリアゾリル（例えば、４Ｈ−１， ２，４−トリアゾリル、１Ｈ−１，２，３−トリアゾリル、２Ｈ−１，２，３− トリアゾリルなど）、テトラゾリル（例えば、１Ｈ−テトラゾリル、２Ｈ−テト ラゾリルなど）など）；１〜５個の窒素原子を含有する不飽和縮合複素環基（例 えば、インドリル、イソインドリル、インドリジニル、ベンズイミダゾリル、キ ノリル、イソキノリル、インダゾリル、ベンゾトリアゾリル、テトラゾロピリダ ジニル（例えば、テトラゾロ［１，５−ｂ］ピリダジニルなど）など）；１個の 酸素原子を含有する不飽和３〜６員複素単環基（例えば、ピラニル、フリルなど ）；１個の硫黄原子を含有する不飽和３〜６員複素単環基（例えば、チエニルな ど）；１〜２個の酸素原子および１〜３個の窒素原子を含有する不飽和３〜６員 複素単環基（例えば、オキサゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル（例 えば、１，２，４−オキサジアゾリル、１，３，４−オキサジアゾリル、１，２ ，５−オキサジアゾリルなど）など）；１〜２個の酸素原子および１〜３個の窒 素原子を含有する不飽和縮合複素環基（例えば、ベンゾオキサゾリル、ベンゾオ キサジアゾリルなど）；１〜２個の硫黄原子および１〜３個の窒素原子を含有す る不飽和３〜６員複素単環基（例えば、チアゾリル、チアジアゾリル（例えば、 １，２，４−チアジアゾリル、１，３，４−チアジアゾリル、１，２，５−チア ジアゾリルなど）など）；１〜２個の硫黄原子および１〜３個の窒素原子を含有 する不飽和縮合複素環基（例えば、ベンゾチアゾリル、ベンゾチアジアゾリルな ど）などを含む。この用語はまた、複素環基がアリール基に縮合している基を包 含する。このような縮合二環基の例は、ベンゾフラン、ベンゾチオフェンなどを 含む。該「複素環基」は、アルキル、ヒドロキシル、ハロ、オキソ、アミノおよ びアルキルアミノのような、１〜３個の置換基を有してもよい。「アルキルチオ 」という用語は、二価の硫黄原子に結合した１〜約１０個の炭素原子の、直鎖ま たは分岐鎖アルキル基を含有する基を包含する。さらに好ましいアルキルチオ基 は、１〜６個の炭素原子のアルキル基を有する「低級アルキルチオ」基である。 このような低級アルキル基の例は、メチルチオ、エチルチオ、プロピルチオ、ブ チルチオおよびヘキシルチオである。「アルキルチオアルキル」という用語は、 二価の硫黄原子を介して１〜約１０個の炭素原子のアルキル基に結合したアルキ ルチオ基を含有する基を包含する。さらに好ましいアルキルチオアルキル基は、 １〜６個の炭素原子のアルキル基を有する「低級アルキルチオアルキル」基であ る。このような低級アルキルチオアルキル基の例は、メチルチオメチルを含む。 「アルキルスルフィニル」という用語は、二価の−Ｓ（＝Ｏ）−基に結合した、 １〜１０個の炭素原子の、直鎖または分岐鎖アルキル基を含有する基を包含する 。さらに好ましいアルキルスルフィニル基は、１〜６個の炭素原子のアルキル基 を有する「低級アルキルスルフィニル」基である。このような低級アルキルスル フィニル基の例は、メチルスルフィニル、エチルスルフィニル、ブチルスルフィ ニルおよびヘキシルスルフィニルを含む。単独で、またはアルキルスルホニルの ように他の用語と組合せて使用される「スルホニル」という用語は、各二価の基 −ＳＯ₂−を意味する。「アルキルスルホニル」は、スルホニル基に結合したア ルキル基（ここで、アルキルは、上記と同義である）を包含する。さらに好まし いアルキルスルホニル基は、１〜６個の炭素原子を有する「低級アルキルスルホ ニル」基である。このような低級アルキルスルホニル基の例は、メチルスルホニ ル、エチルスルホニルおよびプロピルスルホニルを含む。「アルキルスルホニル 」基は、フルオロ、クロロまたはブロモのような、１つまたはそれ以上のハロ原 子でさらに置換されて、ハロアルキルスルホニル基を与えてもよい。「スルファ ミル」、「アミノスルホニル」および「スルホンアミジル」という用語は、ＮＨ₂ Ｏ₂Ｓ−を意味する。「アシル」という用語は、有機酸からヒドロキシルを除去 した後の残基による与えられる基を意味する。このようなアシル基の例は、アル カノイルおよびアロイル基を含む。このような低級アルカノイルの例は、ホルミ ル、アセチル、プロピオニル、ブチリル、イソブチリル、バレリル、イソバレリ ル、ピバロイル、ヘキサノイル、トリフルオロアセチルを含む。単独で、または 「アルコキシカルボニル」のように他の用語と共に使用される「カルボニル」と いう用語は、−（Ｃ＝Ｏ）−を意味する。「アロイル」という用語は、上記で定 義したカルボニル基を有するアリール基を包含する。アロイル基の例は、ベン ゾイル、ナフトリルなどを含有し、アロイル中のアリールはさらに置換されてよ い。単独で、または「カルボキシアルキル」のように他の用語と共に使用される 「カルボキシ」または「カルボキシル」という用語は、−ＣＯ₂Ｈを意味する。 「カルボキシアルキル」という用語は、カルボキシ基で置換されたアルキル基を 包含する。さらに好ましい基は、上記と同義の低級アルキル基を包含する「低級 カルボキシアルキル」であり、アルキル基はさらにハロで置換されてよい。この ような低級カルボキシアルキル基の例は、カルボキシメチル、カルボキシエチル 、およびカルボキシプロピルを含む。「アルコキシカルボニル」という用語は、 酸素原子を介してカルボニル基に結合した、上記と同義のアルコキシ基を含有す る基を意味する。さらに好ましい基は、１〜６個の炭素原子を有するアルキル部 分を有する「低級アルコキシカルボニル」である。このような低級アルコキシカ ルボニル（エステル）基の例は、置換または未置換の、メトキシカルボニル、エ トキシカルボニル、プロポキシカルボニル、ブトキシカルボニルおよびヘキシル オキシカルボニルを含む。「アルキルカルボニル」、「アリールカルボニル」お よび「アラルキルカルボニル」という用語は、カルボニル基に結合した、上記と 同義の、アルキル、アリールおよびアラルキル基を有する基を含む。このような 基の例は、置換または未置換の、メチルカルボニル、エチルカルボニル、フェニ ルカルボニルおよびベンジルカルボニルを含む。「アラルキル」という用語は、 ベンジル、ジフェニルメチル、トリフェニルメチル、フェニルエチル、およびジ フェニルエチルのようなアリール置換のアルキル基を包含する。該アラルキル中 のアリールは、ハロ、アルキル、アルコキシ、ハロアルキルおよびハロアルコキ シでさらに置換されていてもよい。ベンジルおよびフェニルメチルという用語は 、相互に交換可能である。「ヘテロシクロアルキル」という用語は、飽和および 部分的不飽和ヘテロシクロ置換アルキル基（例えば、ピロリジニルメチル、およ びヘテロアリール置換アルキル基（例えば、ピリジルメチル、キノリルメチル、 チエニルメチル、フリルメチル、およびキノリルエチル）を包含する。該ヘテロ アラルキル中のヘテロアリールは、ハロ、アルキル、アルコキシ、ハロアルキル およびハロアルコキシでさらに置換されていてもよい。「アラルコキシ」という 用語は、酸素原子を介して他の基に結合したアラルキル基を包含する。「アラル コキシアルキル」という用語は、酸素原子を介してアルキル基に結合したアラル コキシ基を包含する。「アラルキルチオ」という用語は、硫黄原子に結合した、 アラルキル基を包含する。「アラルキルチオアルキル」という用語は、硫黄原子 を介してアルキル基に結合した、アラルキルチオ基を包含する。「アミノアルキ ル」という用語は、１つまたはそれ以上のアミノ基で置換されたアルキル基を包 含する。より好ましい基は、「低級アミノアルキル」基である。このような基の 例は、アミノメチル、アミノエチルなどを含む。「アルキルアミノ」という用語 は、１個または２個のアルキル基で置換されたアミノ基を意味する。好ましい「 低級Ｎ−アルキルアミノ」基は、１〜６個の炭素原子を有するアルキル部分であ る。適切な低級アルキルアミノは、Ｎ−メチルアミノ、Ｎ−エチルアミノ、Ｎ， Ｎ−ジメチルアミノ、Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノなどのような、モノまたはジアル キルアミノである。「アリールアミノ」という用語は、Ｎ−フェニルアミノのよ うな、１個または２個のアリール基で置換されたアミノ基を意味する。「アリー ルアミノ」基は、基のアリール環部分でさらに置換されていてもよい。「アラル キルアミノ」という用語は、アミノ窒素原子を介して他の基に結合した、アラル キル基を包含する。「Ｎ−アリールアミノアルキル」および「Ｎ−アリール−Ｎ −アルキル−アミノアルキル」という用語は、それぞれ１つのアリールまたは１ つのアリールと１つのアルキル基で置換されたアミノ基を有し、アミノ基はアル キル基に結合しているアミノ基を意味する。このような基の例は、Ｎ−フェニル アミノメチルおよびＮ−フェニル−Ｎ−メチルアミノメチルを含む。「アミノカ ルボニル」という用語は、式−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ₂のアミド基を意味する。「アル キルアミノカルボニル」という用語は、アミノ窒素原子上の１個または２個のア ルキル基で置換されたアミノカルボニル基を意味する。好適な基は、「Ｎ−アル キルアミノカルボニル」、「Ｎ，Ｎ−ジアルキルアミノカルボニル」基である。 さらに好ましい基は、上記で定義したアルキル基を有する「低級アルキルアミノ カルボニル」、「低級Ｎ，Ｎ−ジアルキルアミノカルボニル」基である。「アル キルアミノアルキル」という用語は、アミノアルキル基に結合した、１つまたは それ以上のアルキル基を有する基を包含する。「アリールオキシアルキル」とい う用語は、二価の酸素原子を介してアルキル基に結合したアリール基を有する基 を包含する。「アリールチオアルキル」という用語は、二価の硫黄原子を介して アルキル基に結合したアリール基を有する基を包含する。 本発明は、少なくとも１つの薬剤学的に許容される担体、補助剤または希釈剤 とともに、治療上有効量のロイコトリエンＢ₄受容体アンタゴニストおよびシク ロオキシゲナーゼ−２インヒビターからなる薬剤組成物を含む。 本発明はまた、炎症または炎症関連疾患に罹っているかまたは罹りやすい対象 に、治療上有効量のロイコトリエンＢ₄受容体アンタゴニストおよびシクロオキ シゲナーゼ−２インヒビターを投与することからなる、対象の炎症または炎症関 連疾患の治療方法を含む。本発明の方法はまた、特に関節の悪化を招く関節炎お よび他の炎症性疾患の場合には、予防的または慢性の治療を含む。 また式Ｉの化合物のファミリーには、その薬剤学的に許容される塩が含有され る。「薬剤学的に許容される塩」という用語は、アルカリ金属塩を形成したり遊 離酸または遊離塩基の付加塩を形成したりするのに一般的に使用される塩を包含 する。薬剤学的に許容されるものである限り、塩の本質は決定的に重要でなはい 。適切な薬剤学的に許容される式Ｉの化合物の酸付加塩は、無機酸または有機酸 から調製される。このような無機酸の例は、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、 硝酸、炭酸、硫酸、およびリン酸である。適切な有機酸は、脂肪族、脂環式、芳 香族、芳香脂肪族（araliphatic）、複素環式の、カルボン酸およびスルホン酸 類の有機酸から選択することができ、これらの例としては、ギ酸、酢酸、プロピ オン酸、コハク酸、グリコール酸、グルコン酸、乳酸、リンゴ酸、酒石酸、クエ ン酸、アスコルビン酸、グルクロン酸、マレイン酸、フマル酸、ピルビン酸、ア スパラギン酸、グルタミン酸、安息香酸、アントラニル酸、メシル酸（mesylic ）、ｐ−ヒドロキシ安息香酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、２−ヒド ロキシエタンスルホン酸、スルファニル酸、ステアリン酸、シクロヘキシルアミ ノスルホン酸、アルギン酸（algenic）、β−ヒドロキシ酪酸、サリチル酸、ガ ラクタール酸およびガラクツロン酸がある。式Ｉの化合物の薬剤学的に許容しう る適切な塩基付加塩は、アルミニウム、カルシウム、リチウム、マグネシウム、 カリウム、ナトリウムおよび亜鉛から作られる金属塩、またはＮ，Ｎ’−ジベン ジルエチレンジアミン、クロロプロカイン、コリン、ジエタノールアミン、エチ レ ンジアミン、メグルミン（Ｎ−メチルグルカミン）およびプロカインから作られ る有機塩を含む。これら全ての塩は、対応する式Ｉの化合物から、例えば、適切 な酸または塩基を式Ｉの化合物と反応させることにより、従来法により調製する ことができる。 一般的合成法 本発明のシクロオキシゲナーゼ−２インヒビターは、以下の反応工程図Ｉ〜Ｘ （ここで、Ｒ¹〜Ｒ³置換基は、他に記載されている場合を除き、上記式Ｉと同義 である）の方法により合成することができる。 反応工程図Ｉ 合成反応工程図Ｉは、ＲがＡｒであるかまたはＺであり（反応工程図Ｉで定義 される）、Ｒ^aがＡ上で随時置換される置換基について上記で定義した基である 式Ｉにより包含される、米国特許第５，４６６，８２３号に記載のシクロオキシ ゲナーゼ−２インヒビター化合物の調製を示す。工程１において、ケトン１は塩 基（好ましくはＮａＯＭｅまたはＮａＨ）とエステルまたはエステル同等物で処 理して、中間体ジケトン２（エノール型）を生成し、これはさらに精製すること なく使用する。工程２において、無水プロトン性溶媒（例えば、無水アルコール または酢酸）中のジケトン２は、置換ヒドラジンの塩酸塩または遊離塩基で還流 処理して、ピラゾール３と４の混合物を得る。再結晶化またはクロマトグラフィ ーにより、３を通常固体として得る。同様のピラゾールは、米国特許第４，１４ ６，７２１号、５，０５１，５１８号、５，１３４，１４２号および４，９１４ ，１２１号に記載の方法で調製することができる。 反応工程図II 反応工程図IIは、ケトン５から米国特許第５，４８６，５３４号（ここで、Ｒ^a はアルキルである）に記載のシクロオキシゲナーゼ−２インヒビターピラゾー ル８を生成するための４工程法を示す。工程１において、ケトン５を塩基（例え ば、リチウムビス（トリメチルシリル）アミドまたはリチウムジイソプロピルア ミド（ＬＤＡ））と反応させて、陰イオンを形成させる。工程２において、この 陰イオンをアセチル化試薬と反応させてジケトン６を得る。工程３において、ジ ケトン６とヒドラジンまたは置換ヒドラジンとの反応によりピラゾール７を得る 。工程４において、ピラゾール７を酸化試薬（例えば、オキソン（Ｏｘｏｎｅ） （登録商標）（ペルオキシモノ硫酸カリウム）、３−クロペル安息香酸（ＭＣＰ ＢＡ）または過酸化水素）で酸化して、目的の３−（アルキルスルホニル）フェ ニル−ピラゾール８および５−（アルキルスルホニル）フェニル−ピラゾール異 性体の混合物を得る。クロマトグラフィーまたは再結晶化により、目的のピラゾ ール８（通常、白色または淡黄色）が純粋な型で得られる。 あるいはジケトン６は、ジメチルホルムアミドのような溶媒中で水素化ナトリ ウムのような塩基で処理し、さらにニトリルと反応させてアミノケトンを形成さ せることにより、ケトン５から形成することができる。このアミノケトンを酸で 処理するとジケトン６が生成する。同様のピラゾールは、米国特許第３，９８４ ，４３１号に記載の方法により調製することができる。 反応工程図III シクロオキシゲナーゼ−２インヒビタージアリール／ヘテロアリールチオフェ ン（ここで、ＴはＳであり、Ｒ^bはアルキルである）は、米国特許第４，４２７ ，６９３号、４，３０２，４６１号、４，３８１，３１１号、４，５９０，２０ ５号および４，８２０，８２７号、およびＰＣＴ公報ＷＯ９５／００５０１号お よびＷＯ９４／１５９３２号に記載の方法により調製することができる。同様の ピロール（ここでＴはＮである）、フラノンおよびフラン（ここでＴはＯである ）は、ＰＣＴ公報ＷＯ９５／００５０１号およびＷＯ９４／１５９３２号に記載 の方法により調製することができる。 反応工程図IV シクロオキシゲナーゼ−２インヒビタージアリール／ヘテロアリールオキサゾ ールは、米国特許第３，７４３，６５６号、３，６４４，４９９号および３，６ ４７，８５８号およびＰＣＴ公報ＷＯ９５／００５０１号およびＷＯ９４／２７ ９８０号に記載の方法により調製することができる。 反応工程図Ｖ シクロオキシゲナーゼ−２インヒビタージアリール／ヘテロアリールイソキサ ゾールは、米国特許出願第０８／３８７，６８０号およびＰＣＴ公報ＷＯ９２／ ０５１６２号、ＷＯ９２／１９６０４号、およびヨーロッパ特許ＥＰ２６９２８ 号に記載の方法により調製することができる。スルホンアミド２４は、水和イソ キサゾール２３から、２工程法により得ることができる。まず水和イソキサゾー ル２３を約０℃で２または３当量のクロロスルホン酸で処理して、対応する塩化 スルホニルを形成させる。工程２で、こうして形成された塩化スルホニルを濃ア ンモニアで処理してスルホンアミド誘導体２４を得る。 反応工程図VI 反応工程図VIは、本発明のシクロオキシゲナーゼ−２インヒビターであるイミ ダゾール２９の３工程調製法を示す。工程１において、置換ニトリル（Ｒ¹ＣＮ ）２５を一級フェニルアミン２６とアルキルアルミニウム試薬（例えば、トリメ チルアルミニウム、トリエチルアルミニウム、塩化ジメチルアルミニウム、塩化 ジエチルアルミニウム）の存在下で、不活性溶媒（例えば、トルエン、ベンゼン 、およびキシレン）の存在下で反応させると、アミジン２７が得られる。工程２ において、アミジン２７を２−ハロケトン（ここで、ＸはＢｒまたはＣｌである ）と塩基（例えば、重炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、重炭酸 カリウム）、または妨害された三級アミン（例えば、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエ チルアミン）と反応させて、４，５−ジヒドロイミダゾール２８（ここでＲ^bは アルキルである）を得る。この反応のいくつかの適切な溶媒は、イソプロパノー ル、アセトンおよびジメチルホルムアミドである。反応は、約２０℃〜約９０℃ の温度で行われる。工程３において、４，５−ジヒドロイミダゾール２８は、酸 触媒（例えば、４−トルエンスルホン酸または無機酸）の存在下で脱水されて、 本発明の１，２−ジ置換イミダゾール２９を生成する。この脱水工程の適切な溶 媒は、例えばトルエン、キシレンおよびベンゼンである。トリフルオロ酢酸をこ の脱水工程の溶媒および触媒として使用することができる。 ある場合（例えば、ＹＲ＝メチルまたはフェニル）には、中間体２８が容易に 単離できない場合がある。前述した条件下で、反応は目的のイミダゾールを直接 与えるように進む。 同様に、２位にスルホニルフェニル残基が結合し、１位の窒素原子にＲ¹が結 合したイミダゾールが調製できる。ジアリール／ヘテロアリールイミダゾールは 、米国特許第４，８２２，８０５号、ＰＣＴ公報ＷＯ９６／０３３８８号および ＰＣＴ公報ＷＯ９３／１４０８２号に記載の方法により調製することができる。 反応工程図VII 本発明の主題のイミダゾールシクロオキシゲナーゼ−２インヒビター化合物３ ６は、反応工程図VIIに記載の順序に従って合成できる。アルデヒド３０は、ヨ ウ化亜鉛（ＺｎＩ₂）またはシアン化カリウム（ＫＣＮ）のような触媒の存在下 で 、シアン化トリアルキルシリル（例えば、シアン化トリメチルシリル（ＴＭＳＣ Ｎ））と反応させて、保護されたシアンヒドリン３１に変換される。シアンヒド リン３１を強塩基と反応させ、次にベンズアルデヒド３２（ここでＲ²はアルキ ルである）で処理し、酸と塩基をこの順序で処理するとベンゾイン３３が得られ る。この反応に適した強塩基の例は、ジイソプロピルアミドリチウム（ＬＤＡ） およびヘキサメチルジシラザンリチウムである。ベンゾイン３３は、適切な酸化 剤（例えば、酸化ビスマスまたは二酸化マンガン）と反応させて、またはジメチ ルスルホキシド（ＤＭＳＯ）および無水トリフルオロ酢酸を使用してスワーン（ Swern）酸化により、ベンジル３４に変換される。ベンジル３４は、シアンヒド リン３１の陰イオンと置換安息香酸ハロゲン化物と反応させて直接得られる。化 合物３３と３４のいずれも、当業者に公知であり、Ａｄｖａｎｃｅｓ ｉｎ Ｈ ｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，１２，１０４（１９７０）中の エム・アール・グリメット（M.R.Grimmett）、「イミダゾール化学の進歩」に記 載の化学的方法に従ってイミダゾール３５（ここでＲ²はアルキルである）に変 換するための中間体として使用できる。３４からイミダゾール３５への変換は、 酢酸中の酢酸アンモニウムおよび適切なアルデヒド（ＲＹＣＨＯ）と反応させる ことにより行われる。ベンゾイン３６は、ホルムアミドと反応させてイミダゾー ル３８に変換される。さらにベンゾイン３６は、まず適切なアシル基（ＲＹＣＯ −）次に水酸化アンモニウムで処理して、イミダゾールに変換される。スルフィ ド（ここでＲ²はメチルである）からスフホンへの酸化は、化合物３５で開始す る経路の任意の時点で、イミダゾール３８の酸化を含めて、例えば酢酸中の過酸 化水素のような試薬、ｍ−クロロペルオキシ安息香酸（ＭＣＰＢＡ）とペルオキ シモノ硫酸カリウム（オキソン（ＯＸＯＮＥ）（登録商標））を使用して行われ ることは当業者は認識できるであろう。 ジアリール／ヘテロアリールイミダゾールは、米国特許第３，７０７，４７５ 号、４，６８６，２３１号、４，５０３，０６５号、４，４７２，４２２号、４ ，３７２，９６４号、４，５７６，９５８号、３，９０１，９０８号、ＰＣＴ公 報ＷＯ９６／０３３８７号、ヨーロッパ特許公報ＥＰ３７２，４４５号およびＰ ＣＴ公報ＷＯ９５／００５０１号に記載の方法により調製することができる。 反応工程図VIII ジアリール／ヘテロアリールシクロペンテンシクロオキシゲナーゼ−２インヒ ビターは、米国特許第５，３４４，９９１号およびＰＣＴ公報ＷＯ９５／００５ ０１号に記載の方法により調製することができる。 反応工程図IX 同様に、合成反応工程図IXは、２−ブロモビフェニル中間体４３（合成反応工 程図VIIIに記載の方法と同様に調製される）と適切な置換フェニルボロン酸から の１，２−ジアリールベンゼンシクロオキシゲナーゼ−２インヒビター物質４４ の調製を示す。スズキ（Suzuki）ら［Ｓｙｎｔｈ．Ｃｏｍｍｕｎ．，１１，５１ ３，（１９８１）］により開発された方法と同様の結合法を使用して、中間体４ ３をトルエン／エタノール中のボロン酸とＰｄ°触媒（例えば、テトラキス（ト リフェニルホスフィン）白金（Ｏ））および２Ｍ炭酸ナトリウムの存在下で還流 して反応させて、本発明の対応する１，２−ジアリールベンゼン抗炎症剤４４を 得る。このようなテルフェニル化合物は、ジェイ・リ（J．Li）らの記載した方 法［Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，３９，１８４６−５６（１９９６）］により調製 することができる。 反応工程図Ｘ ジアリール／ヘテロアリールチアゾールシクロオキシゲナーゼ−２インヒビタ ーは、米国特許第４，０５１，２５０号、４，６３２，９３０号、ＰＣＴ公報Ｗ Ｏ９６／０３３９２号、ヨーロッパ特許出願ＥＰ５９２，６６４号およびＰＣＴ 公報ＷＯ９５／００５０１号に記載の方法により調製することができる。イソチ アゾールは、ＰＣＴ公報ＷＯ９５／００５０１号に記載のように調製できる。ア リール／ヘテロアリール置換ピリジンシクロオキシゲナーゼ−２インヒビターは 、米国特許第５，１６９，８５７号、４，０１１，３２８号、４，５３３，６６ ６号、およびＷＯ９６／１００１２号に記載の方法により調製することができる 。ジアリール／ヘテロアリールベンゾフラン誘導体は、ＷＯ９６／０６８４０号 に記載の方法により調製することができる。 以下の例は、式Ｉの化合物の組合せの調製方法を詳細に記載する。これらの詳 細な記載は本発明の範囲内であり、本発明の一部を構成する上記の一般的な合成 法を例示するものである。これらの詳細な説明は例示目的で提示されるものであ り、決して本発明の範囲を限定するものではない。すべての部は、特に明記しな い場合は重量部であり、温度は摂氏温度である。すべての化合物は、予測された 構造に一致するＮＭＲスペクトルを示した。生物学的評価 シクロオキシゲナーゼ−２インヒビターとロイコトリエンＢ₄受容体アンタゴ ニストの組合せ治療は、以下の試験で評価できるであろう。例１ ４−［５−（４−クロロフェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラ ゾール−１−イル）ベンゼンスルホンアミド工程１：４，４，４−トリフルオロ−１−［４−（クロロ）フェニル］ブタン− １，３−ジオンの調製 トリフルオロ酢酸エチル（２３．５２ｇ，１６６mmol）をメチルｔｅｒｔ−ブ チルエーテル（７５ml）に溶解した。この攪拌溶液に、２５重量％のナトリウム メトキシド（４０ml，１７７mmol）を加えた。次に４’−クロロアセトフェノン （２３．２１ｇ，１５０mmol）をメチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル（２０ml）に 溶解し、反応物に滴下して加えた。一晩（１５．７５時間）攪拌後、３Ｎ ＨＣ ｌ（７０m1）を加えた。有機層を集め、食塩水（７５ml）で洗浄し、ＭｇＳＯ₄ で乾燥し、濾過し、真空下で濃縮して３５．０９ｇの黄橙色の固体を得た。この 固体をイソオクタンから再結晶化して、３１．９６ｇ（８５％）のジオンを得た ：融点６６〜６７℃。工程２：４−「５−（４−クロロフェニル）−３−（トリフルオロメチル−１Ｈ −ピラゾール−１−イル−］ベンゼンスルホンアミドの調製 ４−スルホンアミドフェニルヒドラジン塩酸塩（９８２mg，４．４mmol）を、 エタノール（５０ml）中の４，４，４−トリフルオロ−１−［４−（クロロ）フ ェニル］−ブタン−１，３−ジオン（１．００ｇ，４．０mmol）の撹拌溶液に加 えた。反応物を加熱還流して２０時間攪拌した。室温に冷却後、反応混合物を真 空下で濃縮した。残基を酢酸エチルに取り、水と食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ₄で 乾燥し、濾過し、真空下で濃縮して、淡褐色固体を得て、これを酢酸エチルとイ ソオクタンから再結晶化してピラゾールを得た（１．２８ｇ，８０％）：融点１ ４３〜１４５℃。ＥＩ ＧＣ−ＭＳ Ｍ＋＝４０１。例２ ４−［５−（３−フルオロ−４−メトキシフェニル）−３−（ジフルオロメチル ）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ベンゼンスルホンアミド工程１：３’−フルオロ−４’−メトキシ−アセトフェノンの調製 塩化アセチル（５１．０ｇ，０．６５mmol）を、塩化アルミニウム（８０．０ ｇ，０．６mol）とクロロホルム（７５０ml）の攪拌溶液に、温度を５〜１０℃ に維持して、滴下して加えた。混合物を５℃で１０分間攪拌後、２−フルオロア ニソール（６２．６ｇ，０．５mol）を滴下して加えた。混合物を０〜１０℃で １時間撹拌し、氷（１リットル）上に注いだ。得られた層を分離し、水層をジク ロロメタン（２×２５０ml）で抽出した。合わせた有機層を水（２×１５０ml） で洗浄し、無水ＭｇＳＯ₄で乾燥し、濾過し、真空下で濃縮して容量を３００ml にした。ヘキサンを加えると白色の固体が生成し、これを濾過して単離し、空気 乾燥した。この物質を、ジクロロメタンとヘキサンの混合物から再結晶化して、 次の工程に適した（７７．２ｇ，９２％）の物質を得た：融点９２〜９４℃。工程２：４，４−ジフルオロ−１−（３−フルオロ−４−メトキシフェニル）− ブタン−１，３−ジオンの調製 ジフルオロ酢酸（４．０６ｇ，３２．７mmol）をメチルｔ−ブチルエーテル（ ５０ml）に溶解した。この攪拌溶液に２５重量％のナトリウムメトキシド（７． ０７ｇ，３２．７mmol）を加え、次に３’−フルオロ−４’−メトキシアセトフ ェノン（５．０ｇ，２９．７mmo1）を加えた。１６時問撹拌後、１Ｎ ＨＣｌ（ ５０ml）を加えた。有機層を集め、水（２×５０ml）で洗浄し、ＭｇＳＯ₄で乾 燥し、濾過し、ヘキサンに加えて黄褐色の固体（７．０ｇ，９６％）を得た：融 点７０〜７２℃）。工程３：４−［５−（３−フルオロ−４−メトキシフェニル）−３−（ジフルオ ロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］ベンゼンスルホンアミドの調製 工程２からの４，４−ジフルオロ−１−（３−フルオロ−４−メトキシフェニ ル）−ブタン−１，３−ジオン（７．０ｇ，２８．４mmol）をエタノール（１５ ０ml）に溶解した。この撹拌溶液に４−スルホンアミドフェニルヒドラジン塩酸 塩（７．４ｇ，３３mmol）を加え、一晩（１６時間）還流して撹拌した。混合物 を冷却し、結晶がゆっくり現れるまで水を加えた。生成物を濾過して単離し、空 気乾燥して、目的の生成物を淡褐色の固体として得た（９．８ｇ，８７％）：融 点１５９〜１６１℃）。元素分析、Ｃ₁₇Ｈ₁₄Ｎ₃ＳＯ₃Ｆ₃の計算値：Ｃ，５１． ３８；Ｈ，３．５５：Ｎ，１０．５７。実測値：Ｃ，５１．４６；Ｈ，３．５２ ；Ｎ，１０．６３。例３ ７−［３−［２−（シクロプロピルメチル）−３−メトキシ−４−［（メチルア ミノ）カルボニル］フェノキシ］プロポキシ］−３，４−ジヒドロ−８−プロピ ル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−２−プロパン酸は、米国特許第５，３１０，９５ １号（これは、参考のため本明細書に引用される）に記載のように調製される。マウスのコラーゲン誘導関節炎の誘発と評価 ８〜１２週令のオスのＤＢＡ／１マウスに、フロイントの完全アジュバント（ シグマ（Sigma））５０μｇのニワトリII型コラーゲン（ＣII）（ユタ大学（ソ ールトレークシティ、ユタ州）のマリエ・グリフィス（Marie Griffiths）博士 から供与された）を、既に記載されているように尾の底部に注射して、関節炎を 誘発する［ジェイ・スチュアート（J.Stuart）、Ａｎｎｕａｌ Ｒｅｖ．Ｉｍｍ ｕｎｏｌ．，２，１９９（１９８４）］。化合物を、０．５％メチルセルロース （シグマ（Sigma）、セントルイス、ミズーリ州））、０．０２５％ツイーン２ ０（シグマ（Sigma））中の懸濁液として調製する。シクロオキシゲナーゼ−２ インヒビター（例１と２）とロイコトリエンＢ₄受容体アンタゴニスト（例３） は、単独で投与するか、またはシクロオキシゲナーゼ−２インヒビターとロイコ トリエンＢ₄受容体アンタゴニストを組合せで投与する。コラーゲン注射後２０ 日目に開始して最終評価の５５日目まで毎日、化合物を、０．１mlの容量中で胃 管栄養で非関節炎マウスに投与する。マウスに２１日目に、完全フロイントアジ ュバント中の５０μｇのコラーゲン（ＣII）加免疫した。次に５６日目まで毎週 数回、関節炎の頻度と重症度についてマウスを評価する。足の赤化または腫脹を 示すマウスを、関節炎として数える。重症度のスコアは、既に記載されている（ ピー・ウーレイ（P.Wooley）ら，Ｔｒａｎｓ Ｐｒｏｃ．，１５，１８０（１９ ８３）］ように各足について０〜３のスコアを使用して行う（１２の最大のスコ ア／マウス）。関節炎が観察されるマウスについて、関節炎の頻度と重症度を測 定する。関節炎の頻度は、足や指の腫脹または赤化を観察することにより大まか なレベルで測定される。重症度は、以下の指針により測定される。簡単に説明す ると、４つの正常な足を示すマウス、すなわち赤化または腫脹のないものは、０ のスコアを付ける。指または足が少しでも赤化または腫脹があれば、スコア１と する。足全体の腫脹または変形の場合はスコア２とする。関節の強直はスコ ア３とする。足の組織学的観察 非関節炎マウスの大まかな測定値を証明するために、組織学的観察を行う。実 験の最後に屠殺したマウスから足を取り出し、固定し、既に記載されている［ア ール・ジョンソン（R.Jonsson），Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．Ｍｅｔｈｏｄｓ，８８ ，１０９（１９８６）］ように石灰質を除く。試料をパラフィン包埋し、切片に 切り、標準的方法でヘマトキシリンとエオシンで染色する。染色した切片を、細 胞浸潤、滑膜の肥大、および骨と軟骨の侵食について観察する。 以下の投与範囲の１つでマウスに投与する： ａ−例１＠３ｍｐｋ／日；例３＠３ｍｐｋ／日 ｂ−例２＠３０ｍｐｋ／日；例３＠１０ｍｐｋ／日 ｃ−例２＠１０ｍｐｋ／日；例３＠１０ｍｐｋ／日 ｄ−例１ Ｍ，Ｗ，Ｆ＠１０ｍｐｋ／日；例３＠１０ｍｐｋ／日例４ 以下の成分を有する製剤を調製する： ７００mgのシクロオキシゲナーゼ−２インヒビターと７００mgのロイコトリエ ンＢ４受容体アンタゴニスト。例５ 以下の成分を有する製剤を調製する： ３５０mgの４−［５−（３−フルオロ−４−メトキシフェニル）−３−（ジフ ルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］ベンゼンスルホンアミドと３５ ０mgの７−［３−［２−（シクロプロピルメチル）−３−メトキシ−４−［（メ チルアミノ）カルボニル］フェノキシ］プロポキシ］−３，４−ジヒドロ−８− プロピル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−２−プロパン酸。 また本発明には、１つまたはそれ以上の非毒性の薬剤学的に許容される担体お よび／または希釈剤および／または補助剤（本明細書においてまとめて「担体」 物質と呼ぶ）、そして所望であれば、他の活性成分とともに、本発明の組合せ治 療の活性化合物からなる薬剤組成物のクラスも含有する。本発明の活性化合物は 、任意の適切な経路、好ましくはそのような経路に適した薬剤組成物の形、およ び目的の治療に有効な用量で投与される。活性化合物および組成物は例えば、経 口投与、静脈内、腹腔内、皮下、筋肉内または局所的に投与される。 経口投与には薬剤組成物は、例えば錠剤、カプセル剤、懸濁剤、または液剤の 形でもよい。薬剤組成物は好ましくは、活性成分の特定の量を含有する投与単位 の形で作成される。そのような投与単位の例は、錠剤またはカプセル剤である。 活性成分はまた、組成物として注射により投与され、ここで適切な担体として、 例えば食塩水、ブドウ糖または水が使用される。 治療活性のある化合物の量が投与され、本発明の化合物および／または組成物 で病状を治療するための投与処方は、種々の要因（例えば、対象の年令、体重、 性、および病状、疾患の重症度、投与の経路と頻度、および使用される特定の化 合物）に依存し、従って大きく変動する。薬剤組成物は、約０．１〜２０００mg の範囲、好ましくは約０．５〜５００mgの範囲、そして最も好ましくは約１〜１ ００mgの範囲で活性成分を含有してもよい。１日の投与量は、約０．０１〜１０ ０mg/kg 体重、好ましくは約０．５〜約２０mg/kg 体重、最も好ましくは約０． １〜１０mg/kg 体重が適している。１日の投与量は、１日１回〜４回で投与され る。 乾癬や他の皮膚症状の場合、本発明の化合物の局所用製剤を、患部に１日２〜 ４回適用することが好ましい。 眼または他の外部組織（例えば、口や皮膚）の場合は、製剤は活性成分を総量 が例えば０．０７５〜３０％w/w、好ましくは０．２〜２０％w/w、そして最も好 ましくは０．４〜１５％w/wで含有する、局所用軟膏またはクリーム剤、または 坐剤として適用される。軟膏として処方される時、活性成分はパラフィン性また は水と混ざる軟膏をベースにして使用される。あるいは活性成分は、水中油のク リームベースのクリーム剤中で処方される。所望であれば、クリームベースには 、例えば少なくとも３０％w/w の多価アルコール（例えば、プロピレングリコー ル、ブタン−１，３−ジオール、マンニトール、ソルビトール、グリセロール、 ポリエチレングリコールおよびこれらの混合物）を含有してもよい。局所用製剤 は、好ましくは皮膚または他の患部を、活性成分の吸収または通過を増強する化 合物を含有してもよい。そのような皮膚通過増強剤の例には、ジメチルスルホ キシドや関連する類似体がある。本発明の化合物はまた、経皮的装置で投与して もよい。好ましくは局所投与は、リザーバーまたは膜型の種々の固体マトリック スのパッチを使用して行うことができるであろう。いずれの場合も、活性薬剤は 、リザーバーまたはマイクロカプセルから膜を介して、受容者の皮膚または粘膜 と接触している活性薬剤透過性接着剤中に連続的に送達される。活性薬剤が皮膚 を介して吸収されるなら、活性薬剤の調節されたおよびあらかじめ決められた流 速で受容者に投与される。マイクロカプセルの場合は、カプセル化剤もまた膜と して機能する。 本発明の乳剤の油相は、公知の方法で公知の成分から構成される。この相は乳 化剤のみを含有してもよく、少なくとも１つの乳化剤と脂肪または油または脂肪 と油の両方との混合物でもよい。好ましくは親水性乳化剤を、安定化剤として作 用する親油性乳化剤とともに含有してもよい。油と脂肪の両方と含有することも 好ましい。まとめると、安定化剤を含むかまたは含まない乳化剤は、いわゆる乳 化蝋を構成し、蝋は油と脂肪とともにいわゆる乳化軟膏ベースを構成し、これは クリーム製剤の油状分散相を形成する。本発明の反応混合物での使用に適した乳 化剤および乳化安定化剤は、特にツイーン６０、スパン８０、セトステアリルア ルコール、ミリスチルアルコール、モノステアリン酸グリセロール、およびラウ リル硫酸ナトリウムを含有する。 薬剤の乳剤処方に使用される可能性のある多くの油への本活性化合物の溶解度 が非常に低いため、製剤用の適切な油または脂肪の選択は、目的の化粧品的性質 の達成に基づく。すなわち、クリーム剤は、チューブまたは他の容器からの漏出 を回避するための適切な粘稠度を持つ、好ましくはべとべとせず、色がつかず、 洗浄可能な製品であるとよい。直鎖または分岐鎖のモノ−またはジ塩基性アルキ ルエステル（例えば、ジイソアジピン酸エステル、ステアリン酸イソセチル、コ コナツ脂肪酸のプロピレングリコールジエステル、ミリスチン酸イソプロピル、 オレイン酸デシル、パルミチン酸イソプロピル、ステアリン酸ブチル、パルミチ ン酸２−エチルヘキシル、または分岐鎖の混合物）を使用することができる。こ れらは、必要な性質に応じて、単独または組合せで使用することができる。ある いは、白色軟パラフィンおよび／または液体パラフィンまたは他の鉱物油のよう な高融点脂質を使用することができる。 眼への局所投与に適した製剤は、活性成分が、適切な担体特に活性成分用の水 性溶媒に溶解または懸濁されている、点眼薬も含む。この抗炎症性活性成分は、 好ましくはこのような製剤中に、０．５〜２０％、有利には０．５〜１０％、そ して特に約１．５％ｗ／ｗの濃度で存在する。 治療目的のために、本組合せ発明の化合物は普通、必要な投与経路に適切な１ つまたはそれ以上の補助剤と組合わせられる。経口投与される場合本化合物は、 乳糖、ショ糖、デンプン粉末、アルカン酸のセルロースエステル、セルロースア ルキルエステル、タルク、ステアリン酸、ステアリン酸マグネシウム、酸化マグ ネシウム、リン酸および硫酸のナトリウム塩およびカルシウム塩、ゼラチン、ア ラビアゴム、アルギン酸ナトリウム、ポリビニルピロリドン、および／またはポ リビニルアルコールと混合して、次に、投与に便利なように錠剤化またはカプセ ル化される。このようなカプセル剤または錠剤は、活性化合物をヒドロキシプロ ピルメチルセルロース中に分散して提供するなど、放出制御処方を含有してもよ い。非経口投与のための処方は、水性または非水性の等張性無菌注射液または懸 濁剤の形であってよい。これらの液剤および懸濁剤は、経口投与用の処方におけ る使用について言及した１つまたはそれ以上の担体または希釈剤を含む無菌粉末 または顆粒から調製することができる。この化合物は水、ポリエチレングリコー ル、プロピレングリコール、エタノール、トウモロコシ油、綿実油、落花生油、 ゴマ油、ベンジルアルコール、塩化ナトリウムおよび／または種々の緩衝液に溶 解することができる。他の補助剤や投与の様式は、製薬分野で周知である。 本発明を具体的な実施態様に関して記載したが、これらの実施態様の詳細は本 発明を限定するものと解釈してはならない。

【手続補正書】特許法第１８４条の８第１項 【提出日】１９９７年５月１５日 【補正内容】 請求の範囲 １．治療上有効量のロイコトリエンＢ₄受容体アンタゴニストと、ｎ−［２−シ クロヘキシルオキシ−４−ニトロフェニル］メタン−スルホンアミド、メロキシ カム（meloxicam）、フロキュリド（floculide）、メルク（Merck）ＭＫ−９６ ６、メルク（Merck）Ｌ−７５２，８６０および式Ｉ （式中、Ａは、部分的に不飽和または不飽和ヘテロシクリルおよび部分的に不飽 和または不飽和炭素環から選択される置換基であり； Ｒ¹は、ヘテロシクリル、シクロアルキル、シクロアルケニル、およびアリー ルから選択される少なくとも１つの置換基であり、Ｒ¹は、置換可能な位置で、 アルキル、ハロアルキル、シアノ、カルボキシル、アルコキシカルボニル、ヒド ロキシル、ヒドロキシアルキル、ハロアルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、ア リールアミノ、ニトロ、アルコキシアルキル、アルキルスルフィニル、ハロ、ア ルコキシおよびアルキルチオから選択される１つまたはそれ以上の基で随時置換 されていてもよく； Ｒ²は、メチルまたはアミノであり；そして Ｒ³は、ヒドリド、ハロ、アルキル、アルケニル、アルキニル、オキソ、シア ノ、カルボキシル、シアノアルキル、ヘテロシクリルオキシ、アルキルオキシ、 アルキルチオ、アルキルカルボニル、シクロアルキル、アリール、ハロアルキル 、ヘテロシクリル、シクロアルケニル、アラルキル、ヘテロシクリルアルキル、 アシル、アルキルチオアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシカルボニル、 アリールカルボニル、アラルキルカルボニル、アラルケニル、アルコキシアルキ ル、アリールチオアルキル、アリールオキシアルキル、アラルキルチオアルキル 、アラルコキシアルキル、アルコキシアラルコキシアルキル、アルコキシカルボ ニルアルキル、アミノカルボニル、アミノカルボニルアルキル、アルキルアミノ カルボニル、Ｎ−アリールアミノカルボニル、Ｎ−アルキル−Ｎ−アリールアミ ノカルボニル、アルキルアミノカルボニルアルキル、カルボキシアルキル、アル キルアミノ、Ｎ−アリールアミノ、Ｎ−アラルキルアミノ、Ｎ−アルキル−Ｎ− アラルキルアミノ、Ｎ−アルキル−Ｎ−アリールアミノ、アミノアルキル、アル キルアミノアルキル、Ｎ−アリールアミノアルキル、Ｎ−アラルキルアミノアル キル、Ｎ−アルキル−Ｎ−アラルキルアミノアルキル、Ｎ−アルキル−Ｎ−アリ ールアミノアルキル、アリールオキシ、アラルコキシ、アリールチオ、アラルキ ルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アミノスルホニル、アル キルアミノスルホニル、Ｎ−アリールアミノスルホニル、アリールスルホニル、 Ｎ−アルキル−Ｎ−アリールアミノスルホニルから選択される基である）の化合 物、またはその薬剤学的に許容される塩から選択される、シクロオキシゲナーゼ −２インヒビターからなる組合せ。 ２．請求の範囲第１項に記載の組合せであって、ロイコトリエンＢ₄受容体アン タゴニストは、バイエル（Bayer）Ｂａｙ−ｘ−１００５、チバ−ガイギー（Cib a-Geigy）ＣＧＳ−２５０１９Ｃ、エブセレン（ebselen）、レオデンマーク（Le o Denmark）ＥＴＨ−６１５、リリー（Lilly）ＬＹ２９３１１１、オノ（Ono） ＯＮＯ−４０５７、テルモ（Terumo）ＴＭＫ−６８８、ベーリンガーインゲルハ イム（Boehringer Ingleheim）ＢＩ−ＲＭ−２７０）リリー（Lilly）ＬＹ２１ ３０２４、リリー（Lilly）ＬＹ２６４０８６、リリー（Lilly）ＬＹ２９２７２ ８、オノ（Ono）ＯＮＯ ＬＢ４５７、ファイザー（Pfizer）１０５６９６、ペ ルデューフレデリック（Perdue Frederick）ＰＦ１００４２、ローヌプーランロ ーラー（Rhone-Poulenc Rorer）ＲＰ６６１５３、スミスクラインビーチャム（S mithKline Beecham）ＳＢ−２０１１４６、スミスクラインビーチャム（SmithKl ine Beecham）ＳＢ−２０１９９３、サール（Searle）ＳＣ−５３２２８、スミ タモ（Sumitamo）ＳＭ１５１７８、アメリカンホームプロダクツ（American Hom e Products）ＷＡＹ１２１００６、バイエル（Bayer）Ｂａｙ−ｏ−８２７６、 カルシトリオール（calcitriol）、ワーナーランバート（Warner-Lambert）ＣＩ −９８７、メルク（Merck and Co．）Ｌ−６５１３９２、リリー（Lilly）ＬＹ ２１００７３、リリー（Lilly）ＬＹ２２３９８２、リリー（Lilly）Ｌ Ｙ２３３５６９、リリー（Lilly）ＬＹ２５５２８３、メルク（Merck and Co． ）ＭＫ−５９１、メルク（Merck and Co．）ＭＫ−８８６、オノ（Ono）ＯＮＯ −ＬＢ−４４８、ペルデューフレデリック（Perdue Frederick）ＰＦ−５９０１ 、ローヌプーランローラー（Rhone-Poulenc Rorer）ＲＧ１４８９３、ローヌプ ーランローラー（Rhone-Poulenc Rorer）ＲＰ６６３６４、ローヌプーランロー ラー（Rhone-Poulenc Rorer）ＲＰ６９６９８、サール（Searle）ＳＣ−４１９ ３０、サール（Searle）ＳＣ−５０５０５、サール（Searle）ＳＣ−５１１４６ 、スミスクラインビーチャム（SmlthKline Beecham）ＳＫ＆Ｆ−１０４４９３、 およびテイジン（Teijin）ＴＥＩ−１３３８から選択される、上記組合せ。 ３．請求の範囲第２項に記載の組合せであって、ロイコトリエンＢ₄受容体アン タゴニストは、バイエル（Bayer）Ｂａｙ−ｘ−１００５、チバ−ガイギー（Cib a-Geigy）ＣＧＳ−２５０１９Ｃ、エブセレン（ebselen）、レオデンマーク（Le o Denmark）ＥＴＨ−６１５、リリー（Lilly）ＬＹ２９３１１１、オノ（Ono） ＯＮＯ−４０５７、テルモ（Terumo）ＴＭＫ−６８８、ベーリンガーインゲルハ イム（Boehringer Ingleheim）ＢＩ−ＲＭ−２７０、リリー（Lilly）ＬＹ２１ ３０２４、リリー（Lilly）ＬＹ２６４０８６、リリー（Lilly）ＬＹ２９２７２ ８、オノ（Ono）ＯＮＯ ＬＢ４５７、ファイザー（Pfizer）１０５６９６、ペ ルデューフレデリック（Perdue Frederick）ＰＦ１００４２、ローヌプーランロ ーラー（Rhone-Poulenc Rorer）ＲＰ６６１５３、スミスクラインビーチャム（S mithKline Beecham）ＳＢ−２０１１４６、スミスクラインビーチャム（SmlthKl ine Beecham）ＳＢ−２０１９９３、サール（Searle）ＳＣ−５３２２８、スミ タモ（Sumitamｏ）ＳＭ１５１７８、およびアメリカンホームプロダクツ（Ameri can Home Products）ＷＡＹ１２１００６から選択される、上記組合せ。 ４．請求の範囲第３項に記載の組合せであって、ロイコトリエンＢ₄受容体アン タゴニストは、バイエル（Bayer）Ｂａｙ−ｘ−１００５、チバ−ガイギー（Cib a-Geigy）ＣＧＳ−２５０１９Ｃ、エブセレン（ebselen）、レオデンマーク（Le o Denmark）ＥＴＨ−６１５、リリー（Lilly）ＬＹ２９３１１１、オノ（Ono） ＯＮＯ−４０５７、およびテルモ（Terumo）ＴＭＫ−６８８から選択される、上 記組合せ。 ５．請求の範囲第１項に記載の組合せであって、Ａは、５−または６−員の部分 的不飽和のヘテロシクリル、５−または６−員の不飽和のヘテロシクリル、９− または１０−員の不飽和の縮合ヘテロシクリル、低級シクロアルケニルおよびフ ェニルから選択され；Ｒ¹は、５−および６−員ヘテロシクリル、低級シクロア ルキル、低級シクロアルケニル、ならびにフェニル、ビフェニルおよびナフチル から選択されるアリールから選択され、Ｒ¹は、低級アルキル、低級ハロアルキ ル、シアノ、カルボキシル、低級アルコキシカルボニル、ヒドロキシル、低級ヒ ドロキシアルキル、低級ハロアルコキシ、アミノ、低級アルキルアミノ、フェニ ルアミノ、低級アルコキシアルキル、低級アルキルスルフィニル、ハロ、低級ア ルコキシおよび低級アルキルチオから選択される１つまたはそれ以上の基で、置 換可能な位置で随時置換されえ；Ｒ²は、メチルまたはアミノであり；そしてＲ³ は、ヒドリド、オキソ、シアノ、カルボキシル、低級アルコキシカルボニル、低 級カルボキシアルキル、低級シアノアルキル、ハロ、低級アルキル、低級アルキ ルオキシ、低級シクロアルキル、フェニル、低級ハロアルキル、５−または６− 員のヘテロシクリル、低級ヒドロキシアルキル、低級アラルキル、アシル、フェ ニルカルボニル、低級アルコキシアルキル、５−または６−員のヘテロアリール オキシ、アミノカルボニル、低級アルキルアミノカルボニル、低級アルキルアミ ノ、低級アミノアルキル、低級アルキルアミノアルキル、フェニルオキシ、およ び低級アラルコキシから選択される；またはその薬剤学的に許容される塩である 、上記組合せ。 ６．請求の範囲第５項に記載の組合せであって、Ａは、オキサゾリル、イソキサ ゾリル、チエニル、ジヒドロフリル、フリル、ピロリル、ピラゾリル、チアゾリ ル、イミダゾリル、イソチアゾリル、ベンゾフリル、シクロペンテニル、シクロ ペンタジエニル、フェニル、およびピリジルから選択され；Ｒ¹は、１つまたは それ以上のメチル基で置換可能な位置で随時置換されたピリジル、ならびにメチ ル、エチル、イソプロピル、ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、イソブチル、ペンチル 、ヘキシル、シアノ、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル 、カルボキシル、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、ヒドロキシメチル 、トリフルオロメトキシ、ヒドロキシル、アミノ、Ｎ−メチルアミノ、Ｎ，Ｎ− ジメチルアミノ、Ｎ−エチルアミノ、Ｎ，Ｎ−ジプロピルアミノ、Ｎ−ブチルア ミノ、Ｎ−メチル−Ｎ−エチルアミノ、フェニルアミノ、メトキシメチル、メチ ルスルフィニル、フルオロ、クロロ、ブロモ、メトキシ、エトキシ、プロポキシ 、ｎ−ブトキシ、ペントキシ、およびメチルチオから選択される１つまたはそれ 以上の基で置換可能な位置で随時置換されたフェニルであり；Ｒ²、メチルまた はアミノであり；およびＲ³は、ヒドリド、オキソ、シアノ、カルボキシル、メ トキシカルボニル、エトキシカルボニル、カルボキシプロピル、カルボキシメチ ル、カルボキシエチル、シアノメチル、フルオロ、クロロ、ブロモ、メチル、エ チル、イソプロピル、ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、イソブチル、ペンチル、ヘキ シル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、ペンタフルオロエチル、ヘプタ フルオロプロピル、ジフルオロエチル、ジフルオロプロピル、メトキシ、エトキ シ、プロポキシ、ｎ−ブトキシ、ペントキシ、シクロヘキシル、フェニル、ピリ ジル、チエニル、チアゾリル、オキサゾリル、フリル、ピラジニル、ヒドロキシ メチル、ヒドロキシプロピル、ベンジル、ホルミル、フェニルカルボニル、メト キシメチル、フリルメチルオキシ、アミノカルボニル、Ｎ−メチルアミノカルボ ニル、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノカルボニル、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ、Ｎ−エチ ルアミノ、Ｎ，Ｎ−ジピロピルアミノ、Ｎ−ブチルアミノ、Ｎ−メチル−Ｎ−エ チルアミノ、アミノメチル、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノメチル、Ｎ−メチル−Ｎ− エチルアミノメチル、ベンジルオキシ、およびフェニルオキシから選択される； またはその薬剤学的に許容される塩である、上記組合せ。 ７．以下よりなる群の化合物、そのプロドラッグおよびその薬剤学的に許容され る塩から選択される、請求の範囲第６項に記載の組合せ： ５−（４−フルオロフェニル）−１−［４−（メチルスルホニル）フェニル］− ３−（トリフルオロメチル）ピラゾール； ４−（４−フルオロフェニル）−５−［４−（メチルスルホニル）フェニル］− １−フェニル−３−（トリフルオロメチル）ピラゾール； ４−（５−（４−クロロフェニル）−３−（４−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピ ラゾール−１−イル）ベンゼンスルホンアミド； ４−（３，５−ビス（４−メチルフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ベ ンゼンスルホンアミド； ４−（５−（４−クロロフェニル）−３−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−１−イ ル）ベンゼンスルホンアミド； ４−（３，５−ビス（４−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル） ベンゼンスルホンアミド； ４−（５−（４−クロロフェニル）−３−（４−メチルフェニル）−１Ｈ−ピラ ゾール−１−イル）ベンゼンスルホンアミド； ４−（５−（４−クロロフェニル）−３−（４−ニトロフェニル）−１Ｈ−ピラ ゾール−１−イル）ベンゼンスルホンアミド； ４−（５−（４−クロロフェニル）−３−（５−クロロ−２−チエニル）−１Ｈ −ピラゾール−１−イル）ベンゼンスルホンアミド； ４−（４−クロロ−３，５−ジフェニル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ベンゼ ンスルホンアミド； ４−［５−（４−クロロフェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラ ゾール−１−イル］ベンゼンスルホンアミド； ４−［５−フェニル−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イ ル）ベンゼンスルホンアミド； ４−［５−（４−フルオロフェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピ ラゾール−１−イル］ベンゼンスルホンアミド； ４−［５−（４−メトキシフェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピ ラゾール−１−イル］ベンゼンスルホンアミド； ４−［５−（４−クロロフェニル）−３−（ジフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾ ール−１−イル］ベンゼンスルホンアミド； ４−［５−（４−メチルフェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラ ゾール−１−イル］ベンゼンスルホンアミド； ４−［４−クロロ−５−（４−クロロフェニル）−３−（トリフルオロメチル） −１Ｈ−ピラゾール−１−イル］ベンゼンスルホンアミド； ４−［３−（ジフルオロメチル）−５−（４−メチルフェニル）−１Ｈ−ピラゾ ール−１−イル］ベンゼンスルホンアミド； ４−［３−（ジフルオロメチル）−５−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル ］ベンゼンスルホンアミド； ４−［３−（ジフルオロメチル）−５−（４−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピラ ゾール−１−イル］ベンゼンスルホンアミド； ４−［３−シアノ−５−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イ ル］ベンゼンスルホンアミド； ４−［３−（ジフルオロメチル）−５−（３−フルオロ−４−メトキシフェニル ）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］ベンゼンスルホンアミド； ４−［５−（３−フルオロ−４−メトキシフェニル）−３−（トリフルオロメチ ル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］ベンゼンスルホンアミド； ４−［４−クロロ−５−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］ベンゼンスル ホンアミド； ４−［５−（４−クロロフェニル）−３−（ヒドロキシメチル）−１Ｈ−ピラゾ ール−１−イル］ベンゼンスルホンアミド； ４−［５−（４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）フェニル）−３−（トリフルオロ メチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］ベンゼンスルホンアミド； ５−（４−フルオロフェニル）−６−［４−（メチルスルホニル）フェニル］ス ピロ［２．４］ヘプタ−５−エン； ４−［６−（４−フルオロフェニル）スピロ［２．４］ヘプタ−５−エン−５− イル］ベンゼンスルホンアミド； ６−（４−フルオロフェニル）−７−［４−（メチルスルホニル）フェニル］ス ピロ［３．４］オクタ−６−エン； ５−（３−クロロ−４−メトキシフェニル）−６−［４−（メチルスルホニル） フェニル］スピロ［２．４］ヘプタ−５-エン； ４−［６−（３−クロロ−４−メトキシフェニル）スピロ［２．４］ヘプタ−５ −エン−５−イル］ベンゼンスルホンアミド； ５−（３，５−ジクロロ−４−メトキシフェニル）−６−［４−（メチルスルホ ニル）フェニル］スピロ［２．４］ヘプタ−５−エン； ５−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−６−［４−（メチルスルホニル） フェニル］スピロ［２．４］ヘプタ−５−エン； ４−［６−（３，４−ジクロロフェニル）スピロ［２．４］ヘプタ−５−エン− ５−イル］ベンゼンスルホンアミド； ２−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−４−（４−フルオロフェニル）− ５−（４−メチルスルホニルフェニル）チアゾール； ２−（２−クロロフェニル）−４−（４−フルオロフェニル）−５−（４−メチ ルスルホニルフェニル）チアゾール； ５−（４−フルオロフェニル）−４−（４−メチルスルホニルフェニル）２−メ チルチアゾール； ４−（４−フルオロフェニル）−５−（４−メチルスルホニルフェニル）２−ト リフルオロメチルチアゾール； ４−（４−フルオロフェニル）−５−（４−メチルスルホニルフェニル）２−（ ２−チエニル）チアゾール； ４−（４−フルオロフェニル）−５−（４−メチルスルホニルフェニル）２−（ ベンジルアミノチアゾール； ４−（４−フルオロフェニル）−５−（４−メチルスルホニルフェニル）２−（ １−プロピルアミノ）チアゾール； ２−［（３，５−ジクロロフェノキシ）メチル）−４−（４−フルオロフェニル ）−５−［４−（メチルスルホニル）フェニル］チアゾール； ５−（４−フルオロフェニル）−４−（４−メチルスルホニルフェニル）２−（ トリフルオロメチルチアゾール； １−メチルスルホニル−４−［１，１−ジメチル−４−（４−フルオロフェニル ）シクロペンタ−２，４−ジエン−３−イル］ベンゼン； ４−［４−（４−フルオロフェニル）−１，１−ジメチルシクロペンタ−２，４ −ジエン−３−イル］ベンゼンスルホンアミド； ５−（４−フルオロフェニル）−６−［４−（メチルスルホニル）フェニル］ス ピロ［２．４］ヘプタ−４，６−ジエン； ４−［６−（４−フルオロフェニル）スピロ［２．４］ヘプタ−４，６−ジエン −５−イル］ベンゼンスルホンアミド； ６−（４−フルオロフェニル）−２−メトキシ−５−［４−（メチルスルホニル ）フェニル］−ピリジン−３−カルボニトリル； ２−ブロモ−６−（４−フルオロフェニル）−５−［４−（メチルスルホニル） フェニル］−ピリジン−３−カルボニトリル； ６−（４−フルオロフェニル）−５−［４−（メチルスルホニル）フェニル］− ２−フェニル−ピリジン−３−カルボニトリル； ４−［２−（４−メチルピリジン−２−イル）−４−（トリフルオロメチル）− １Ｈ−イミダール−１−イル］ベンゼンスルホンアミド； ４−［２−（５−メチルピリジン−３−イル）−４−（トリフルオロメチル）− １Ｈ−イミダール−１−イル］ベンゼンスルホンアミド； ４−［２−（２−メチルピリジン−３−イル）−４−（トリフルオロメチル）− １Ｈ−イミダール−１−イル］ベンゼンスルホンアミド； ３−［１−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−４−（トリフルオロメチル ）−１Ｈ−イミダール−２−イル］ピリジン； ２−［１−（４−（メチルスルホニル）フェニル］−４−（トリフルオロメチル ）−１Ｈ−イミダール−２−イル］ピリジン； ２−メチル−４−［１−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−４−（トリフ ルオロメチル）−１Ｈ−イミダール−２−イル］ピリジン； ２−メチル−６−［１−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−４−（トリフ ルオロメチル）−１Ｈ−イミダール−２−イル］ピリジン； ４−［２−（６−メチルピリジン−３−イル）−４−（トリフルオロメチル）− １Ｈ−イミダール−１−イル］ベンゼンスルホンアミド； ２−（３，４−ジフルオロフェニル）−１−［４−（メチルスルホニル）フェニ ル］−４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−イミダゾール； ４−［２−（４−メチルフェニル）−４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−イミ ダゾール−１−イル］ベンゼンスルホンアミド； ２−（４−クロロフェニル）−１−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−４ −メチル−１Ｈ−イミダゾール； ２−（４−クロロフェニル）−１−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−４ −フェニル−１Ｈ−イミダゾール； ２−（４−クロロフェニル）−４−（４−フルオロスルホニル）−１−［４−（ メチルスルホニル）フェニル］−１Ｈ−イミダゾール； ２−（３−フルオロ−４−メトキシフェニル）−１−［４−（メチルスルホニル ）フェニル−４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−イミダゾール； １−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−２−フェニル−４−トリフルオロ メチル−１Ｈ−イミダゾール； ２−（４−メチルフェニル）−１−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−４ −トリフルオロメチル−１Ｈ−イミダゾール； ４−［２−（３−クロロ−４−メチルフェニル）−４−（トリフルオロメチル） −１Ｈ−イミダゾール−１−イル］ベンゼンスルホンアミド； ２−（３−フルオロ−５−メトキシフェニル）−１−［４−（メチルスルホニル ）フェニル］−４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−イミダゾール； ４−［２−（３−フルオロ−５−メチルフェニル）−４−（トリフルオロメチル ）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル］ベンゼンスルホンアミド； ２−（３−メチルフェニル）−１−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−４ −トリフルオロメチル−１Ｈ−イミダゾール； ４−［２−（３−メチルフェニル）−４−トリフルオロメチル−１Ｈ−イミダゾ ール−１−イル］ベンゼンスルホンアミド； １−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−２−（３−クロロフェニル）−４ −トリフルオロメチル−１Ｈ−イミダゾール； ４−［２−（３−クロロフェニル）−４−トリフルオロメチル−１Ｈ−イミダゾ ール−１−イル］ベンゼンスルホンアミド； ４−［２−フェニル−４−トリフルオロメチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル ］ベンゼンスルホンアミド； ４−［２−（４−メトキシ−３−クロロフェニル）−４−トリフルオロメチル− １Ｈ−イミダゾール−１−イル］ベンゼンスルホンアミド； １−アリル−４−（４−フルオロフェニル）−３−［４−（メチルスルホニル） フェニル］−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール； ４−［１−エチル−４−（４−フルオロフェニル）−５−（トリフルオロメチル ）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］ベンゼンスルホンアミド； Ｎ−フェニル−［４−（４−フルオロフェニル）−３−［４−（メチルスルホニ ル）フェニル］−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］ アセトアミド； ［４−（４−フルオロフェニル）−３−［４−（メチルスルホニル）フェニル］ −５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］酢酸エチル； ４−（４−フルオロフェニル）−３−［４−（メチルスルホニル）フェニル］− １−（２−フェニルエチル）−１Ｈ−ピラゾール； ４−（４−フルオロフェニル）−３−［４−（メチルスルホニル）フェニル］− １−（２−フェニルエチル）−５−（トリフルオロメチル）ピラゾール； １−エチル−４−（４−フルオロフェニル）−３−［４−（メチルスルホニル） フェニル］−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール； ５−（４−フルオロフェニル）−４−（４−メチルスルホニルフェニル）−２− トリフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾール； ４−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−５−（２−チオフェニル）−２− （トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール； ５−（４−フルオロフェニル）−２−メトキシ−４−［４−（メチルスルホニル ）フェニル］−６−（トリフルオロメチル）ピリジン； ２−エトキシ−５−（４−フルオロフェニル）−４−［４−（メチルスルホニル ）フェニル］−６−（トリフルオロメチル）ピリジン； ５−（４−フルオロフェニル）−４−［４−（メチルスルホニル）フェニル］− ２−（２−プロピニルオキシ）−６−（トリフルオロメチル）ピリジン； ２−ブロモ−５−（４−フルオロフェニル）−４−［４−（メチルスルホニル） フェニル］−６−（トリフルオロメチル）ピリジン； ４−［２−（３−クロロ−４−メトキシフェニル］−４，５−ジフルオロフェニ ル］ベンゼンスルホンアミド； １−（４−フルオロフェニル）−２−［４−（メチルスルホニル）フェニル］ベ ンゼン； ５−ジフルオロメチル−４−（４−メチルスルホニルフェニル）−３−フェニル イソキサゾール； ４−［３−エチル−５−フェニルイソキサゾール−４−イル］ベンゼンスルホン アミド； ４−［５−ジフルオロメチル−３−フェニルイソキサゾール−４−イル］ベンゼ ンスルホンアミド； ４−［５−ヒドロキシメチル−３−フェニルイソキサゾール−４−イル］ベンゼ ンスルホンアミド； ４−［５−メチル−３−フェニル−イソキサゾール−４−イル］ベンゼンスルホ ンアミド； １−［２−（４−フルオロフェニル）シクロペンテン−１−イル］−４−（メチ ルスルホニル）ベンゼン； １−［２−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）シクロペンテン−１−イル］ −４−（メチルスルホニル）ベンゼン； １−［２−（４−クロロフェニル）シクロペンテン−１−イル］−４−（メチル スルホニル）ベンゼン； １−［２−（２，４−ジクロロフェニル）シクロペンテン−１−イル］−４−（ メチルスルホニル）ベンゼン； １−［２−（４−トリフルオロメチルフェニル）シクロペンテン−１−イル］− ４−（メチルスルホニル）ベンゼン； １−［２−（４−メチルチオフェニル）シクロペンテン−１−イル］−４−（メ チルスルホニル）ベンゼン； １−［２−（４−フルオロフェニル）−４，４−ジメチルシクロペンテン−１− イル］−４−（メチルスルホニル）ベンゼン； ４−［２−（４−フルオロフェニル）−４，４−ジメチルシクロペンテン−１− イル］ベンゼンスルホンアミド； １−［２−（４−クロロフェニル）−４，４−ジメチルシクロペンテン−１−イ ル］−４−（メチルスルホニル）ベンゼン； ４−［２−（４−クロロフェニル）−４，４−ジメチルシクロペンテン−１−イ ル］ベンゼンスルホンアミド； ４−［２−（４−フルオロフェニル）シクロペンテン−１−イル］ベンゼンスル ホンアミド； ４−［２−（４−クロロフェニル）シクロペンテン−１−イル］ベンゼンスルホ ンアミド； １−［２−（４−メトキシフェニル）シクロペンテン−１−イル］−４−（メチ ルスルホニル）ベンゼン； １−［２−（２，３−ジフルオロフェニル）シクロペンテン−１−イル］−４− （メチルスルホニル）ベンゼン； ４−［２−（３−フルオロ−４−メトキシフェニル）シクロペンテン−１−イル ］ベンゼンスルホンアミド； １−［２−（３−クロロ−４−メトキシフェニル）シクロペンテン−１−イル］ −４−（メチルスルホニル）ベンゼン； ４−［２−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）シクロペンテン−１−イル］ ベンゼンスルホンアミド； ４−［２−（２−メチルピリジン−５−イル）シクロペンテン−１−イル］ベン ゼンスルホンアミド； ２−［４−（４−フルオロフェニル）−５−［４−（メチルスルホニル）フェニ ル］オキサゾール−２−イル］−２−ベンジル−酢酸エチル； ２−［４−（４−フルオロフェニル）−５−［４−（メチルスルホニル）フェニ ル］オキサゾール−２−イル］酢酸； ２−（ｔｅｒｔ−ブチル）−４−（４−フルオロフェニル）−５−［４−（メチ ルスルホニル）フェニル］オキサゾール； ４−（４−フルオロフェニル）−５−［４−（メチルスルホニル）フェニル］− ２−フェニルオキサゾール； ４−（４−フルオロフェニル）−２−メチル−５−［４−（メチルスルホニル） フェニル］］オキサゾール；および ４−［５−（３−フルオロ−４−メトキシフェニル）−２−トリフルオロメチル −４−オキサゾリル］ベンゼンスルホンアミド。 ８．薬剤学的に許容される担体ならびに、治療上有効量のロイコトリエンＢ₄受 容体アンタゴニストおよび請求の範囲第１項に記載のシクロオキシゲナーゼ−２ インヒビターからなる薬剤組成物。 ９．対象の炎症または炎症関連疾患の治療のための薬剤の製造のための、ロイコ トリエンＢ₄受容体アンタゴニストと請求の範囲第１項に記載のシクロオキシゲ ナーゼ−２インヒビターの使用。 １０．ロイコトリエンＢ₄受容体アンタゴニストおよびシクロオキシゲナーゼ− ２インヒビターは、連続的な方法で投与される、請求の範囲第９項に記載の使用 。 １１．ロイコトリエンＢ₄受容体アンタゴニストおよびシクロオキシゲナーゼ− ２インヒビターは、実質的に同時の方法で投与される、請求の範囲第９項に記載 の方法。 １２．ロイコトリエンＢ₄受容体アンタゴニストは請求の範囲第３項に記載の化 合物から選択される、請求の範囲第９項に記載の使用。 １３．ロイコトリエンＢ₄受容体アンタゴニストは請求の範囲第４項に記載の化 合物から選択される、請求の範囲第１２項に記載の使用。 １４．シクロオキシゲナーゼ−２インヒビターは請求の範囲第５項に記載の化合 物、またはその薬剤学的に許容される塩から選択される、請求の範囲第９項に記 載の使用。 １５．シクロオキシゲナーゼ−２インヒビターは請求の範囲第６項に記載の化合 物、またはその薬剤学的に許容される塩から選択される、請求の範囲第１４項に 記載の使用。 １６．シクロオキシゲナーゼ−２インヒビターは請求の範囲第７項に記載の化合 物、またはその薬剤学的に許容される塩から選択される、請求の範囲第１５項に 記載の使用。 １７．症状は炎症である、請求の範囲第９項に記載の方法。 １８．症状は炎症関連疾患である、請求の範囲第９項に記載の使用。 １９．炎症関連疾患は関節炎である、請求の範囲第１８項に記載の使用。 ２０．対象は炎症に罹りやすい、請求の範囲第９項に記載の使用。 ２１．対象は炎症関連疾患に罹りやすい、請求の範囲第９項に記載の使用。 ２２．対象は関節炎に罹りやすい、請求の範囲第２１項に記載の使用。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁶ 識別記号 ＦＩ Ａ６１Ｋ 45/06 ＡＡＭ Ａ６１Ｋ 45/06 ＡＡＭ ＡＢＡ ＡＢＡ ＡＢＢ ＡＢＢ ＡＢＦ ＡＢＦ ＡＢＧ ＡＢＧ ＡＢＪ ＡＢＪ ＡＢＬ ＡＢＬ ＡＢＲ ＡＢＲ ＡＢＳ ＡＢＳ ＡＣＣ ＡＣＣ ＡＣＤ ＡＣＤ ＡＣＪ ＡＣＪ ＡＣＶ ＡＣＶ ＡＤＰ ＡＤＰ ＡＤＳ ＡＤＳ ＡＤＵ ＡＤＵ ＡＤＹ ＡＤＹ // Ｃ０７Ｄ 231/12 Ｃ０７Ｄ 231/12 Ｃ 311/58 311/58 (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ， ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，Ｌ Ｕ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ， ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＫＥ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，Ｓ Ｚ，ＵＧ)，ＵＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＺ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＥ，ＨＵ，Ｉ Ｌ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＫ ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ， ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，Ｒ Ｕ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＺ，ＶＮ (72)発明者 アンダーソン，ゲイリー ディー. アメリカ合衆国 63043 ミズーリ州 メ リーランドハイツ，ウッドホロウ ドライ ブ 1886，ナンバー 203 (72)発明者 グレゴリー，スーザン エイ. アメリカ合衆国 63108 ミズーリ州 セ ントルイス，リンデル ブールバード 4400，ナンバー 20エイ

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １．治療上有効量のシクロオキシゲナーゼ−２インヒビターおよびロイコトリエ ンＢ₄受容体アンタゴニストからなる組合せ。 ２．治療上有効量のロイコトリエンＢ₄受容体アンタゴニストと、タイショウ（T aisho）ＮＳ−３９８、メロキシカム（meloxicam）、フロキュリド（floculide ）、メルク（Merck）ＭＫ−９６６、メルク（Merck）Ｌ−７５２，８６０および 式Ｉ （式中、Ａは、部分的に不飽和または不飽和ヘテロシクリルおよび部分的に不飽 和または不飽和炭素環から選択される置換基であり； Ｒ¹は、ヘテロシクリル、シクロアルキル、シクロアルケニル、およびアリー ルから選択される少なくとも１つの置換基であり、Ｒ¹は、置換可能な位置で、 アルキル、ハロアルキル、シアノ、カルボキシル、アルコキシカルボニル、ヒド ロキシル、ヒドロキシアルキル、ハロアルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、ア リールアミノ、ニトロ、アルコキシアルキル、アルキルスルフィニル、ハロ、ア ルコキシおよびアルキルチオから選択される１つまたはそれ以上の基で随時置換 されていてもよく； Ｒ²は、メチルまたはアミノであり；そして Ｒ³は、ヒドリド、ハロ、アルキル、アルケニル、アルキニル、オキソ、シア ノ、カルボキシル、シアノアルキル、ヘテロシクリルオキシ、アルキルオキシ、 アルキルチオ、アルキルカルボニル、シクロアルキル、アリール、ハロアルキル 、ヘテロシクリル、シクロアルケニル、アラルキル、ヘテロシクリルアルキル、 アシル、アルキルチオアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシカルボニル、 アリールカルボニル、アラルキルカルボニル、アラルケニル、アルコキシアルキ ル、アリールチオアルキル、アリールオキシアルキル、アラルキルチオアルキル 、アラルコキシアルキル、アルコキシアラルコキシアルキル、アルコキシカルボ ニルアルキル、アミノカルボニル、アミノカルボニルアルキル、アルキルアミノ カルボニル、Ｎ−アリールアミノカルボニル、Ｎ−アルキル−Ｎ−アリールアミ ノカルボニル、アルキルアミノカルボニルアルキル、カルボキシアルキル、アル キルアミノ、Ｎ−アリールアミノ、Ｎ−アラルキルアミノ、Ｎ−アルキル−Ｎ− アラルキルアミノ、Ｎ−アルキル−Ｎ−アリールアミノ、アミノアルキル、アル キルアミノアルキル、Ｎ−アリールアミノアルキル、Ｎ−アラルキルアミノアル キル、Ｎ−アルキル−Ｎ−アラルキルアミノアルキル、Ｎ−アルキル−Ｎ−アリ ールアミノアルキル、アリールオキシ、アラルコキシ、アリールチオ、アラルキ ルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アミノスルホニル、アル キルアミノスルホニル、Ｎ−アリールアミノスルホニル、アリールスルホニル、 Ｎ−アルキル−Ｎ−アリールアミノスルホニルから選択される基である）の化合 物、またはその薬剤学的に許容される塩から選択される、シクロオキシゲナーゼ −２インヒビターからなる組合せ。 ３．請求の範囲第２項に記載の組合せであって、ロイコトリエンＢ₄受容体アン タゴニストは、バイエル（Bayeｒ）Ｂａｙ−ｘ−１００５、チバ−ガイギー（Ci ba-Geigy）ＣＧＳ−２５０１９Ｃ、エブセレン（ebselen）、レオデンマーク（L eo Denmark）ＥＴＨ−６１５、リリー（Lilly）ＬＹ２９３１１１、オノ（Ono） ＯＮＯ−４０５７、テルモ（Terumo）ＴＭＫ−６８８、ベーリンガーインゲルハ イム（Boehringer Ingleheim）ＢＩ−ＲＭ−２７０、リリー（Lilly）ＬＹ２１ ３０２４、リリー（Lilly）ＬＹ２６４０８６、リリー（Lillｙ）ＬＹ２９２７ ２８、オノ（Ono）ＯＮＯ ＬＢ４５７、ファイザー（Pfizer）１０５６９６、 ペルデューフレデリック（Perdue Frederjck）ＰＦ１００４２、ローヌプーラン ローラー（Rhone-Poulenc Rorer）ＲＰ６６１５３、スミスクラインビーチャム （SmithKline Beecham）ＳＢ−２０１１４６、スミスクラインビーチャム（Smit hKline Beecham）ＳＢ−２０１９９３、サール（Searle）ＳＣ−５３２２８、ス ミタモ（Sumitamo）ＳＭ１５１７８、アメリカンホームプロダクツ（American H ome Products）ＷＡＹ１２１００６、バイエル（Bayer）Ｂａｙ−ｏ−８２７６ 、カルシトリオール（calcitriol）、ワーナーランバート（Warner-Lambert ）ＣＩ−９８７、メルク（Merck and Co．）Ｌ−６５１３９２、リリー（L1lly ）ＬＹ２１００７３、リリー（Lilly）ＬＹ２２３９８２、リリー（Lilly）ＬＹ ２３３５６９、リリー（Lilly）ＬＹ２５５２８３、メルク（Merck and Co.）Ｍ Ｋ−５９１、メルク（Merck and Co．）ＭＫ−８８６、オノ（Ono）ＯＮＯ−Ｌ Ｂ−４４８、ペルデューフレデリック（Perdue Frederick）ＰＦ−５９０１、ロ ーヌプーランローラー（Rhone-Poulenc Rorer）ＲＧ１４８９３、ローヌプーラ ンローラー（Rhone-Poulenc Rorer）ＲＰ６６３６４、ローヌプーランローラー （Rhone-PoulencRorer）ＲＰ６９６９８、サール（Searle）ＳＣ−４１９３０） サール（Searle）ＳＣ−５０５０５、サール（Searle）ＳＣ−５１１４６、スミ スクラインビーチャム（SmithKline Beecham）ＳＫ＆Ｆ−１０４４９３、および テイジン（Teijin）ＴＥＩ−１３３８から選択される、上記組合せ。 ４．請求の範囲第３項に記載の組合せであって、ロイコトリエンＢ₄受容体アン タゴニストは、バイエル（Bayer）Ｂａｙ−ｘ−１００５、チバ−ガイギー（Cib a-Geigy）ＣＧＳ−２５０１９Ｃ、エブセレン（ebselen）、レオデンマーク（Le o Denmark）ＥＴＨ−６１５、リリー（Lilly）ＬＹ２９３１１１、オノ（Ono） ＯＮＯ−４０５７、テルモ（Terumo）ＴＭＫ−６８８、ベーリンガーインゲルハ イム（Boehringer Ingleheim）ＢＩ−ＲＭ−２７０、リリー（Lilly）ＬＹ２１ ３０２４、リリー（Lilly）ＬＹ２６４０８６、リリー（Lilly）ＬＹ２９２７２ ８、オノ（Ono）ＯＮＯ ＬＢ４５７、ファイザー（Pfizer）１０５６９６、ペ ルデューフレデリック（Perdue Frederick）ＰＦ１００４２、ローヌプーランロ ーラー（Rhone-Poulenc Rorer）ＲＰ６６１５３、スミスクラインビーチャム（S mlthKline Beecham）ＳＢ−２０１１４６、スミスクラインビーチャム（SmithKl ine Beecham）ＳＢ−２０１９９３、サール（Searle）ＳＣ−５３２２８、スミ タモ（Sumitamo）ＳＭ１５１７８、およびアメリカンホームプロダクツ（Americ an Home Products）ＷＡＹ１２１００６から選択される、上記組合せ。 ５．請求の範囲第４項に記載の組合せであって、ロイコトリエンＢ₄受容体アン タゴニストは、バイエル（Bayer）Ｂａｙ−ｘ−１００５、チバ−ガイギー（Cib a-Geigy）ＣＧＳ−２５０１９Ｃ、エブセレン（ebselen）、レオデンマーク（Le o Denmark）ＥＴＨ−６１５、リリー（Lilly）ＬＹ２９３１１１、オノ（On o）ＯＮＯ−４０５７、およびテルモ（Terumo）ＴＭＫ−６８８から選択される 、上記組合せ。 ６．請求の範囲第２項に記載の組合せであって、Ａは、５−または６−員の部分 的不飽和のヘテロシクリル、５−または６−員の不飽和のヘテロシクリル、９− または１０−員の不飽和の縮合ヘテロシクリル、低級シクロアルケニルおよびフ ェニルから選択され；Ｒ¹は、５−および６−員ヘテロシクリル、低級シクロア ルキル、低級シクロアルケニル、ならびにフェニル、ビフェニルおよびナフチル から選択されるアリールから選択され、Ｒ¹は、低級アルキル、低級ハロアルキ ル、シアノ、カルボキシル、低級アルコキシカルボニル、ヒドロキシル、低級ヒ ドロキシアルキル、低級ハロアルコキシ、アミノ、低級アルキルアミノ、フェニ ルアミノ、低級アルコキシアルキル、低級アルキルスルフィニル、ハロ、低級ア ルコキシおよび低級アルキルチオから選択される１つまたはそれ以上の基で、置 換可能な位置で随時置換されえ；Ｒ²は、メチルまたはアミノであり；そしてＲ³ は、ヒドリド、オキソ、シアノ、カルボキシル、低級アルコキシカルボニル、低 級カルボキシアルキル、低級シアノアルキル、ハロ、低級アルキル、低級アルキ ルオキシ、低級シクロアルキル、フェニル、低級ハロアルキル、５−または６− 員のヘテロシクリル、低級ヒドロキシアルキル、低級アラルキル、アシル、フェ ニルカルボニル、低級アルコキシアルキル、５−または６−員のヘテロアリール オキシ、アミノカルボニル、低級アルキルアミノカルボニル、低級アルキルアミ ノ、低級アミノアルキル、低級アルキルアミノアルキル、フェニルオキシ、およ び低級アラルコキシから選択される；またはその薬剤学的に許容される塩である 、上記組合せ。 ７．請求の範囲第６項に記載の組合せであって、Ａは、オキサゾリル、イソキサ ゾリル、チエニル、ジヒドロフリル、フリル、ピロリル、ピラゾリル、チアゾリ ル、イミダゾリル、イソチアゾリル、ベンゾフリル、シクロペンテニル、シクロ ペンタジエニル、フェニル、およびピリジルから選択され；Ｒ¹は、１つまたは それ以上のメチル基で置換可能な位置で随時置換されたピリジル、ならびにメチ ル、エチル、イソプロピル、ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、イソブチル、ペンチル 、ヘキシル、シアノ、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル 、カルボキシル、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、ヒドロキシメチル 、トリフルオロメトキシ、ヒドロキシル、アミノ、Ｎ−メチルアミノ、Ｎ，Ｎ− ジメチルアミノ、Ｎ−エチルアミノ、Ｎ，Ｎ−ジプロピルアミノ、Ｎ−ブチルア ミノ、Ｎ−メチル−Ｎ−エチルアミノ、フェニルアミノ、メトキシメチル、メチ ルスルフィニル、フルオロ、クロロ、ブロモ、メトキシ、エトキシ、プロポキシ 、ｎ−ブトキシ、ペントキシ、およびメチルチオから選択される１つまたはそれ 以上の基で置換可能な位置で随時置換されたフェニルであり；Ｒ³は、メチルま たはアミノであり；およびＲ³は、ヒドリド、オキソ、シアノ、カルボキシル、 メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、カルボキシプロピル、カルボキシメ チル、カルボキシエチル、シアノメチル、フルオロ、クロロ、ブロモ、メチル、 エチル、イソプロピル、ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、イソブチル、ペンチル、ヘ キシル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、ペンタフルオロエチル、ヘプ タフルオロプロピル、ジフルオロエチル、ジフルオロプロピル、メトキシ、エト キシ、プロポキシ、ｎ−ブトキシ、ペントキシ、シクロヘキシル、フェニル、ピ リジル、チエニル、チアゾリル、オキサゾリル、フリル、ピラジニル、ヒドロキ シメチル、ヒドロキシプロピル、ベンジル、ホルミル、フェニルカルボニル、メ トキシメチル、フリルメチルオキシ、アミノカルボニル、Ｎ−メチルアミノカル ボニル、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノカルボニル、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ、Ｎ−エ チルアミノ、Ｎ，Ｎ−ジピロピルアミノ、Ｎ−ブチルアミノ、Ｎ−メチル−Ｎ− エチルアミノ、アミノメチル、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノメチル、Ｎ−メチル−Ｎ −エチルアミノメチル、ベンジルオキシ、およびフェニルオキシから選択される ；またはその薬剤学的に許容される塩である、上記組合せ。 ８．以下よりなる群の化合物、そのプロドラッグおよびその薬剤学的に許容され る塩から選択される、請求の範囲第７項に記載の組合せ： ５−（４−フルオロフェニル）−１−［４−（メチルスルホニル）フェニル］− ３−（トリフルオロメチル）ピラゾール； ４−（４−フルオロフェニル）−５−［４−（メチルスルホニル）フェニル］− １−フェニル−３−（トリフルオロメチル）ピラゾール； ４−（５−（４−クロロフェニル）−３−（４−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピ ラゾール−１−イル）ベンゼンスルホンアミド； ４−（３，５−ビス（４−メチルフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ベ ンゼンスルホンアミド； ４−（５−（４−クロロフェニル）−３−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−１−イ ル）ベンゼンスルホンアミド； ４−（３，５−ビス（４−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル） ベンゼンスルホンアミド； ４−（５−（４−クロロフェニル）−３−（４−メチルフェニル）−１Ｈ−ピラ ゾール−１−イル）ベンゼンスルホンアミド； ４−（５−（４−クロロフェニル）−３−（４−ニトロフェニル）−１Ｈ−ピラ ゾール−１−イル）ベンゼンスルホンアミド； ４−（５−（４−クロロフェニル）−３−（５−クロロ−２−チエニル）−１Ｈ −ピラゾール−１−イル）ベンゼンスルホンアミド； ４−（４−クロロ−３，５−ジフェニル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ベンゼ ンスルホンアミド； ４−［５−（４−クロロフェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラ ゾール−１−イル］ベンゼンスルホンアミド； ４−［５−フェニル−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イ ル）ベンゼンスルホンアミド； ４−［５−（４−フルオロフェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピ ラゾール−１−イル］ベンゼンスルホンアミド； ４−［５−（４−メトキシフェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピ ラゾール−１−イル］ベンゼンスルホンアミド； ４−［５−（４−クロロフェニル）−３−（ジフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾ ール−１−イル］ベンゼンスルホンアミド； ４−［５−（４−メチルフェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラ ゾール−１−イル］ベンゼンスルホンアミド； ４−［４−クロロ−５−（４−クロロフェニル）−３−（トリフルオロメチル） −１Ｈ−ピラゾール−１−イル］ベンゼンスルホンアミド； ４−［３−（ジフルオロメチル）−５−（４−メチルフェニル）−１Ｈ−ピラゾ ール−１−イル］ベンゼンスルホンアミド； ４−［３−（ジフルオロメチル）−５−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル ］ベンゼンスルホンアミド； ４−［３−（ジフルオロメチル）−５−（４−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピラ ゾール−１−イル］ベンゼンスルホンアミド； ４−［３−シアノ−５−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イ ル］ベンゼンスルホンアミド； ４−［３−（ジフルオロメチル）−５−（３−フルオロ−４−メトキシフェニル ）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］ベンゼンスルホンアミド； ４−［５−（３−フルオロ−４−メトキシフェニル）−３−（トリフルオロメチ ル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］ベンゼンスルホンアミド； ４−［４−クロロ−５−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］ベンゼンスル ホンアミド； ４−［５−（４−クロロフェニル）−３−（ヒドロキシメチル）−１Ｈ−ピラゾ ール−１−イル］ベンゼンスルホンアミド； ４−［５−（４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）フェニル）−３−（トリフルオロ メチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］ベンゼンスルホンアミド； ５−（４−フルオロフェニル）−６−［４−（メチルスルホニル）フェニル］ス ピロ［２．４］ヘプタ−５−エン； ４−［６−（４−フルオロフェニル）スピロ［２．４］ヘプタ−５−エン−５− イル］ベンゼンスルホンアミド； ６−（４−フルオロフェニル）−７−［４−（メチルスルホニル）フェニル］ス ピロ［３．４］オクタ−６−エン； ５−（３−クロロ−４−メトキシフェニル）−６−［４−（メチルスルホニル） フェニル］スピロ［２．４］ヘプタ−５−エン； ４−［６−（３−クロロ−４−メトキシフェニル）スピロ［２．４］ヘプタ−５ −エン−５−イル］ベンゼンスルホンアミド； ５−（３，５−ジクロロ−４−メトキシフェニル）−６−［４−（メチルスルホ ニル）フェニル］スピロ［２．４］ヘプタ−５−エン； ５−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−６−［４−（メチルスルホニル） フェニル］スピロ［２．４］ヘプタ−５−エン； ４−［６−（３，４−ジクロロフェニル）スピロ［２．４］ヘプタ−５−エン− ５−イル］ベンゼンスルホンアミド； ２−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−４−（４−フルオロフェニル）− ５−（４−メチルスルホニルフェニル）チアゾール； ２−（２−クロロフェニル）−４−（４−フルオロフェニル）−５−（４−メチ ルスルホニルフェニル）チアゾール； ５−（４−フルオロフェニル）−４−（４−メチルスルホニルフェニル）２−メ チルチアゾール； ４−（４−フルオロフェニル）−５−（４−メチルスルホニルフェニル）２−ト リフルオロメチルチアゾール； ４−（４−フルオロフェニル）−５−（４−メチルスルホニルフェニル）２−（ ２−チエニル）チアゾール； ４−（４−フルオロフェニル）−５−（４−メチルスルホニルフェニル）２−（ ベンジルアミノチアゾール； ４−（４−フルオロフェニル）−５−（４−メチルスルホニルフェニル）２−（ １−プロピルアミノ）チアゾール； ２−［（３，５−ジクロロフェノキシ）メチル）−４−（４−フルオロフェニル ）−５−［４−（メチルスルホニル）フェニル］チアゾール； ５−（４−フルオロフェニル）−４−（４−メチルスルホニルフェニル）２−（ トリフルオロメチルチアゾール； １−メチルスルホニル−４−［１，１−ジメチル−４−（４−フルオロフェニル ）シクロペンタ−２，４−ジエン−３−イル］ベンゼン； ４−［４−（４−フルオロフェニル）−１，１−ジメチルシクロペンタ−２，４ −ジエン−３−イル］ベンゼンスルホンアミド； ５−（４−フルオロフェニル）−６−［４−（メチルスルホニル）フェニル］ス ピロ［２．４］ヘプタ−４，６−ジエン； ４−［６−（４−フルオロフェニル）スピロ［２．４］ヘプタ−４，６−ジエン −５−イル］ベンゼンスルホンアミド； ６−（４−フルオロフェニル）−２−メトキシ−５−［４−（メチルスルホニル ）フェニル］−ピリジン−３−カルボニトリル； ２−ブロモ−６−（４−フルオロフェニル）−５−［４−（メチルスルホニル） フェニル］−ピリジン−３−カルボニトリル； ６−（４−フルオロフェニル）−５−［４−（メチルスルホニル）フェニル］− ２−フェニル−ピリジン−３−カルボニトリル； ４−［２−（４−メチルピリジン−２−イル）−４−（トリフルオロメチル）− １Ｈ−イミダール−１−イル］ベンゼンスルホンアミド； ４−［２−（５−メチルピリジン−３−イル）−４−（トリフルオロメチル）− １Ｈ−イミダール−１−イル］ベンゼンスルホンアミド； ４−［２−（２−メチルピリジン−３−イル）−４−（トリフルオロメチル）− １Ｈ−イミダール−１−イル］ベンゼンスルホンアミド； ３−［１−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−４−（トリフルオロメチル ）−１Ｈ−イミダール−２−イル］ピリジン； ２−［１−（４−（メチルスルホニル）フェニル］−４−（トリフルオロメチル ）−１Ｈ−イミダール−２−イル］ピリジン； ２−メチル−４−［１−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−４−（トリフ ルオロメチル）−１Ｈ−イミダール−２−イル］ピリジン； ２−メチル−６−［１−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−４−（トリフ ルオロメチル）−１Ｈ−イミダール−２−イル］ピリジン； ４−［２−（６−メチルピリジン−３−イル）−４−（トリフルオロメチル）− １Ｈ−イミダール−１−イル］ベンゼンスルホンアミド； ２−（３，４−ジフルオロフェニル）−１−［４−（メチルスルホニル）フェニ ル］−４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−イミダゾール； ４−［２−（４−メチルフェニル）−４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−イミ ダゾール−１−イル］ベンゼンスルホンアミド； ２−（４−クロロフェニル）−１−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−４ −メチル−１Ｈ−イミダゾール； ２−（４−クロロフェニル）−１−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−４ −フェニル−１Ｈ−イミダゾール； ２−（４−クロロフェニル）−４−（４−フルオロスルホニル）−１−［４−（ メチルスルホニル）フェニル］−１Ｈ−イミダゾール； ２−（３−フルオロ−４−メトキシフェニル）−１−［４−（メチルスルホニル ）フェニル−４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−イミダゾール； １−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−２−フェニル−４−トリフルオロ メチル−１Ｈ−イミダゾール； ２−（４−メチルフェニル）−１−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−４ −トリフルオロメチル−１Ｈ−イミダゾール； ４−［２−（３−クロロ−４−メチルフェニル）−４−（トリフルオロメチル） −１Ｈ−イミダゾール−１−イル］ベンゼンスルホンアミド； ２−（３−フルオロ−５−メトキシフェニル）−１−［４−（メチルスルホニル ）フェニル］−４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−イミダゾール； ４−［２−（３−フルオロ−５−メチルフェニル）−４−（トリフルオロメチル ）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル］ベンゼンスルホンアミド； ２−（３−メチルフェニル）−１−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−４ −トリフルオロメチル−１Ｈ−イミダゾール； ４−［２−（３−メチルフェニル）−４−トリフルオロメチル−１Ｈ−イミダゾ ール−１−イル］ベンゼンスルホンアミド； １−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−２−（３−クロロフェニル）−４ −トリフルオロメチル−１Ｈ−イミダゾール； ４−［２−（３−クロロフェニル）−４−トリフルオロメチル−１Ｈ−イミダゾ ール−１−イル］ベンゼンスルホンアミド； ４−［２−フェニル−４−トリフルオロメチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル ］ベンゼンスルホンアミド； ４−［２−（４−メトキシ−３−クロロフェニル）−４−トリフルオロメチル− １Ｈ−イミダゾール−１−イル］ベンゼンスルホンアミド； １−アリル−４−（４−フルオロフェニル）−３−［４−（メチルスルホニル） フェニル］−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール； ４−［１−エチル−４−（４−フルオロフェニル）−５−（トリフルオロメチル ）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］ベンゼンスルホンアミド； Ｎ−フェニル−［４−（４−フルオロフェニル）−３−［４−（メチルスルホニ ル）フェニル］−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］ アセトアミド； ［４−（４−フルオロフェニル）−３−［４−（メチルスルホニル）フェニル］ −５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］酢酸エチル； ４−（４−フルオロフェニル）−３−［４−（メチルスルホニル）フェニル］− １−（２−フェニルエチル）−１Ｈ−ピラゾール； ４−（４−フルオロフェニル）−３−［４−（メチルスルホニル）フェニル］− １−（２−フェニルエチル）−５−（トリフルオロメチル）ピラゾール； １−エチル−４−（４−フルオロフェニル）−３−［４−（メチルスルホニル） フェニル］−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール； ５−（４−フルオロフェニル）−４−（４−メチルスルホニルフェニル）−２− トリフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾール； ４−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−５−（２−チオフェニル）−２− （トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール； ５−（４−フルオロフェニル）−２−メトキシ−４−［４−（メチルスルホニル ）フェニル］−６−（トリフルオロメチル）ピリジン； ２−エトキシ−５−（４−フルオロフェニル）−４−［４−（メチルスルホニル ）フェニル］−６−（トリフルオロメチル）ピリジン； ５−（４−フルオロフェニル）−４−［４−（メチルスルホニル）フェニル］− ２−（２−プロピニルオキシ）−６−（トリフルオロメチル）ピリジン； ２−ブロモ−５−（４−フルオロフェニル）−４−［４−（メチルスルホニル） フェニル］−６−（トリフルオロメチル）ピリジン； ４−［２−（３−クロロ−４−メトキシフェニル］−４，５−ジフルオロフェニ ル］ベンゼンスルホンアミド； １−（４−フルオロフェニル）−２−［４−（メチルスルホニル）フェニル］ベ ンゼン； ５−ジフルオロメチル−４−（４−メチルスルホニルフェニル）−３−フェニル イソキサゾール； ４−［３−エチル−５−フェニルイソキサゾール−４−イル］ベンゼンスルホン アミド； ４−［５−ジフルオロメチル−３−フェニルイソキサゾール−４−イル］ベンゼ ンスルホンアミド； ４−［５−ヒドロキシメチル−３−フェニルイソキサゾール−４−イル］ベンゼ ンスルホンアミド； ４−［５−メチル−３−フェニル−イソキサゾール−４−イル］ベンゼンスルホ ンアミド； １−［２−（４−フルオロフェニル）シクロペンテン−１−イル］−４−（メチ ルスルホニル）ベンゼン； １−［２−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）シクロペンテン−１−イル］ −４−（メチルスルホニル）ベンゼン； １−［２−（４−クロロフェニル）シクロペンテン−１−イル］−４−（メチル スルホニル）ベンゼン； １−［２−（２，４−ジクロロフェニル）シクロペンテン−１−イル］−４−（ メチルスルホニル）ベンゼン； １−［２−（４−トリフルオロメチルフェニル）シクロペンテン−１−イル］− ４−（メチルスルホニル）ベンゼン； １−［２−（４−メチルチオフェニル）シクロペンテン−１−イル］−４−（メ チルスルホニル）ベンゼン； １−［２−（４−フルオロフェニル）−４，４−ジメチルシクロペンテン−１− イル］−４−（メチルスルホニル）ベンゼン； ４−［２−（４−フルオロフェニル）−４，４−ジメチルシクロペンテン−１− イル］ベンゼンスルホンアミド； １−［２−（４−クロロフェニル）−４，４−ジメチルシクロペンテン−１−イ ル］−４−（メチルスルホニル）ベンゼン； ４−［２−（４−クロロフェニル）−４，４−ジメチルシクロペンテン−１−イ ル］ベンゼンスルホンアミド； ４−［２−（４−フルオロフェニル）シクロペンテン−１−イル］ベンゼンスル ホンアミド； ４−［２−（４−クロロフェニル）シクロペンテン−１−イル］ベンゼンスルホ ンアミド； １−［２−（４−メトキシフェニル）シクロペンテン−１−イル］−４−（メチ ルスルホニル）ベンゼン； １−［２−（２，３−ジフルオロフェニル）シクロペンテン−１−イル］−４− （メチルスルホニル）ベンゼン； ４−［２−（３−フルオロ−４−メトキシフェニル）シクロペンテン−１−イル ］ベンゼンスルホンアミド； １−［２−（３−クロロ−４−メトキシフェニル）シクロペンテン−１−イル］ −４−（メチルスルホニル）ベンゼン； ４−［２−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）シクロペンテン−１−イル］ ベンゼンスルホンアミド； ４−［２−（２−メチルピリジン−５−イル）シクロペンテン−１−イル］ベン ゼンスルホンアミド； ２−［４−（４−フルオロフェニル）−５−［４−（メチルスルホニル）フェニ ル］オキサゾール−２−イル］−２−ベンジル−酢酸エチル； ２−［４−（４−フルオロフェニル）−５−［４−（メチルスルホニル）フェニ ル］オキサゾール−２−イル］酢酸； ２−（ｔｅｒｔ−ブチル）−４−（４−フルオロフェニル）−５−［４−（メチ ルスルホニル）フェニル］オキサゾール； ４−（４−フルオロフェニル）−５−［４−（メチルスルホニル）フェニル］− ２−フェニルオキサゾール； ４−（４−フルオロフェニル）−２−メチル−５−［４−（メチルスルホニル） フェニル］］オキサゾール；および ４−［５−（３−フルオロ−４−メトキシフェニル）−２−トリフルオロメチル −４−オキサゾリル］ベンゼンスルホンアミド。 ９．薬剤学的に許容される担体ならびに、治療上有効量のロイコトリエンＢ₄受 容体アンタゴニストおよびシクロオキシゲナーゼ−２インヒビターからなる薬剤 組成物であって、シクロオキシゲナーゼ−２インヒビターは、タイショウ（Tais ho）ＮＳ−３９８、メロキシカム（meloxicam）、フロキュリド（floculide）、 メルク（Merck）ＭＫ−９６６、メルク （Merck）Ｌ−７５２，８６０および式 Ｉ （式中、Ａは、部分的に不飽和または不飽和ヘテロシクリルおよび部分的に不飽 和または不飽和炭素環から選択される置換基であり； Ｒ¹は、ヘテロシクリル、シクロアルキル、シクロアルケニル、およびアリー ルから選択される少なくとも１つの置換基であり、Ｒ¹は、置換可能な位置で、 アルキル、ハロアルキル、シアノ、カルボキシル、アルコキシカルボニル、ヒド ロキシル、ヒドロキシアルキル、ハロアルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、ア リールアミノ、ニトロ、アルコキシアルキル、アルキルスルフィニル、ハロ、ア ルコキシおよびアルキルチオから選択される１つまたはそれ以上の基で随時置換 されえ； Ｒ²は、メチルまたはアミノであり；そして Ｒ³は、ヒドリド、ハロ、アルキル、アルケニル、アルキニル、オキソ、シア ノ、カルボキシル、シアノアルキル、ヘテロシクリルオキシ、アルキルオキシ、 アルキルチオ、アルキルカルボニル、シクロアルキル、アリール、ハロアルキル 、ヘテロシクリル、シクロアルケニル、アラルキル、ヘテロシクリルアルキル、 アシル、アルキルチオアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシカルボニル、 アリールカルボニル、アラルキルカルボニル、アラルケニル、アルコキシアルキ ル、アリールチオアルキル、アリールオキシアルキル、アラルキルチオアルキル 、アラルコキシアルキル、アルコキシアラルコキシアルキル、アルコキシカルボ ニルアルキル、アミノカルボニル、アミノカルボニルアルキル、アルキルアミノ カルボニル、Ｎ−アリールアミノカルボニル、Ｎ−アルキル−Ｎ−アリールアミ ノカルボニル、アルキルアミノカルボニルアルキル、カルボキシアルキル、アル キルアミノ、Ｎ−アリールアミノ、Ｎ−アラルキルアミノ、Ｎ−アルキル−Ｎ− アラルキルアミノ、Ｎ−アルキル−Ｎ−アリールアミノ、アミノアルキル、アル キルアミノアルキル、Ｎ−アリールアミノアルキル、Ｎ−アラルキルアミノアル キル、Ｎ−アルキル−Ｎ−アラルキルアミノアルキル、Ｎ−アルキル−Ｎ−アリ ールアミノアルキル、アリールオキシ、アラルコキシ、アリールチオ、アラルキ ルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アミノスルホニル、アル キルアミノスルホニル、Ｎ−アリールアミノスルホニル、アリールスルホニル、 Ｎ−アルキル−Ｎ−アリールアミノスルホニルから選択される基である）の化合 物、またはその薬剤学的に許容される塩から選択される、上記組成物。 １０．対象の炎症または炎症関連疾患の治療方法であって、炎症または炎症関連 疾患に罹っているかまたは罹りやすい対象に、治療上有効量のロイコトリエンＢ₄ 受容体アンタゴニストと、タイショウ（Taisho）ＮＳ−３９８、メロキシカム （meloxicam）、フロキュリド（floculide）、メルク（Merck）ＭＫ−９６６、 メルク（Merck）Ｌ−７５２，８６０および式Ｉ （式中、Ａは、部分的に不飽和または不飽和ヘテロシクリルおよび部分的に不飽 和または不飽和炭素環から選択される置換基であり； Ｒ¹は、ヘテロシクリル、シクロアルキル、シクロアルケニル、およびアリー ルから選択される少なくとも１つの置換基であり、Ｒ¹は、置換可能な位置で、 アルキル、ハロアルキル、シアノ、カルボキシル、アルコキシカルボニル、ヒド ロキシル、ヒドロキシアルキル、ハロアルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、ア リールアミノ、ニトロ、アルコキシアルキル、アルキルスルフィニル、ハロ、ア ルコキシおよびアルキルチオから選択される１つまたはそれ以上の基で随時置換 されえ； Ｒ²は、メチルまたはアミノであり；そして Ｒ³は、ヒドリド、ハロ、アルキル、アルケニル、アルキニル、オキソ、シア ノ、カルボキシル、シアノアルキル、ヘテロシクリルオキシ、アルキルオキシ、 アルキルチオ、アルキルカルボニル、シクロアルキル、アリール、ハロアルキル 、ヘテロシクリル、シクロアルケニル、アラルキル、ヘテロシクリルアルキル、 アシル、アルキルチオアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシカルボニル、 アリールカルボニル、アラルキルカルボニル、アラルケニル、アルコキシアルキ ル、アリールチオアルキル、アリールオキシアルキル、アラルキルチオアルキル 、アラルコキシアルキル、アルコキシアラルコキシアルキル、アルコキシカルボ ニルアルキル、アミノカルボニル、アミノカルボニルアルキル、アルキルアミノ カルボニル、Ｎ−アリールアミノカルボニル、Ｎ−アルキル−Ｎ−アリールアミ ノカルボニル、アルキルアミノカルボニルアルキル、カルボキシアルキル、アル キルアミノ、Ｎ−アリールアミノ、Ｎ−アラルキルアミノ、Ｎ−アルキル−Ｎ− アラルキルアミノ、Ｎ−アルキル−Ｎ−アリールアミノ、アミノアルキル、アル キルアミノアルキル、Ｎ−アリールアミノアルキル、Ｎ−アラルキルアミノアル キル、Ｎ−アルキル−Ｎ−アラルキルアミノアルキル、Ｎ−アルキル−Ｎ−アリ ールアミノアルキル、アリールオキシ、アラルコキシ、アリールチオ、アラルキ ルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アミノスルホニル、アル キルアミノスルホニル、Ｎ−アリールアミノスルホニル、アリールスルホニル、 Ｎ−アルキル−Ｎ−アリールアミノスルホニルから選択される基である）の化合 物、またはその薬剤学的に許容される塩から選択される、シクロオキシゲナーゼ −２インヒビターを、同時投与することからなる上記方法。 １１．ロイコトリエンＢ₄受容体アンタゴニストおよびシクロオキシゲナーゼー ２インヒビターは、連続的な方法で投与される、請求の範囲第１０項に記載の方 法。 １２．ロイコトリエンＢ₄受容体アンタゴニストおよびシクロオキシゲナーゼー ２インヒビターは、実質的に同時の方法で投与される、請求の範囲第１０項に記 載の方法。 １３．ロイコトリエンＢ₄受容体アンタゴニストは請求の範囲第４項に記載の化 合物から選択される、請求の範囲第１０項に記載の方法。 １４．ロイコトリエンＢ₄受容体アンタゴニストは請求の範囲第５項に記載の化 合物から選択される、請求の範囲第１３項に記載の方法。 １５．シクロオキシゲナーゼ−２インヒビターは請求の範囲第６項に記載の化合 物、またはその薬剤学的に許容される塩から選択される、請求の範囲第１０項に 記載の方法。 １６．シクロオキシゲナーゼ−２インヒビターは請求の範囲第７項に記載の化合 物、またはその薬剤学的に許容される塩から選択される、請求の範囲第１５項に 記載の方法。 １７．シクロオキシゲナーゼ−２インヒビターは請求の範囲第８項に記載の化合 物、またはその薬剤学的に許容される塩から選択される、請求の範囲第１６項に 記載の方法。 １８．症状は炎症である、請求の範囲第１０項に記載の方法。 １９．症状は炎症関連疾患である、請求の範囲第１０項に記載の方法。 ２０．炎症関連疾患は関節炎である、請求の範囲第１９項に記載の方法。 ２１．対象は炎症に罹りやすい、請求の範囲第１０項に記載の方法。 ２２．対象は炎症関連疾患に罹りやすい、請求の範囲第１０項に記載の方法。 ２３．対象は関節炎に罹りやすい、請求の範囲第２２項に記載の方法。