【発明の詳細な説明】発明の名称
ニシン含有組成物技術分野
本発明は、口内衛生組成物の使用に関し、特に、カンジダ（Ｃａｎｄｉｄａ）
菌類を含み、経口的に重要な病原性微生物に対して改良された活性を有する安定
な口内洗浄剤および歯磨き剤に関する。背景技術
口腔内に存在するカンジダは、鵞口瘡を含み治療を必要とするある種の病状を
引き起こす。カンジダの制御は今や一般的な口内衛生の重要な部分となっている
。
さらに近年、ポリペプチド抗性ニシン（メルク・インデックス、第１１版、登
録第６４８１番）を口内衛生に使用することが提案されている。ニシン（ｎｉｓ
ｉｎ）は、ストレプトコクス・ラクティス（Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ ｌａ
ｃｔｉｓ）バクテリアの種々の菌株によって天然に産生される変則なアミノ酸ラ
ンチオニン（ｌａｎｔｈｉｏｎｉｎｅ）を含むラントシン（ｌａｎｔｈｏｃｉｎ
）である。これはまた牛乳およびチーズの中に低濃度で検出される天然に生成す
る防腐剤である。最近、ニシンはＦＤＡによって直接の食品成分として認められ
ている。ニシンの性質の概要はアドバンス・イン・アプライド・マイクロバイオ
ロジー（Ａｄｖａｎｃｅｓ ｉｎ Ａｐｐｌｉｅｄ Ｍｉｃｒｏｂｉｏｌｏｇｙ
２７（１９８１），８５〜１２３）に見ることができる。最近、精製された形
のニシンがアプライド・マイクロバイオロジー（Ａｐｐｌｉ
ｅｄ Ｍｉｃｒｏｂｉｏｌｏｇｙ）社によりアンビシン（Ａｍｂｉｃｉｎ）Ｎの
商品名で利用できるようになった。
ニシンの口内保護への適用については公開された出願ＷＯ９３／１１７３８号
（スミスクライン・ビーチャム（Ｓｍｉｔｈｋｌｉｎｅ Ｂｅｅｃｈａｍ）社）
およびＷＯ８９／１２３９９号（公立保健研究所（Ｐｕｂｌｉｃ Ｈｅａｌｔｈ
Ｒｅｓｅａｒｃｈ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ））に開示されている。前者には歯磨
き剤が開示され、後者には口内リンス薬の形であって、ニシンが界面活性剤また
はキレート剤のような非殺菌性薬剤と組み合わされた消毒剤組成物が開示されて
いる。しかしながら、これらの組成物はグラム陰性菌だけに対してか、または後
者の場合にはグラム陰性および陽性菌に対して保護するのに適しているだけであ
る。しかしながら、ニシンはカンジダ種に対して制限された活性を有することが
示された。
上述のように、化合物ニシンのように、この状態においてタンパク質として特
に興味がある高度に精製されたタンパク質を含む組成物の製剤は、有用な製剤の
調合に通常必要とされる多くのプロセスに対して敏感になっている。
これらの問題は、“タンパク質製剤の安定性”Ｂ部、タンパク質の安定性に対
する生体内での劣化の過程と戦略、ティム ジェイ．エイハーン（Ｔｉｍ Ｊ．
Ａｈｅｒｎ）およびマーク シー．マニング（Ｍａｒｋ Ｃ． Ｍａｎｎｉｎ
ｇ）著、に強調されている。
ＰＣＴ公開出願番号ＷＯ９４／１３１４３号（アプライド・マイクロバイオロ
ジー社）は、劣化に対してチオエーテル安定剤を存在させることにより安定化さ
れたニシンのようなランチオニン・バク
テリオシン（ｌａｎｔｈｉｏｎｉｎｅ ｂａｃｔｅｒｉｏｃｉｎ）を含有する組
成物を開示している。ＷＯ９４／１３１４３号の表１には、ニシンの劣化にどの
ような成分が関連しているかということを決定するのに使用した全てのニシンの
製剤が示されている。その結果は、湿潤剤グリセリンが除外された製剤において
劣化を最小にできることを示している。さらに研究により、ニシンの劣化は製剤
においてＥＤＴＡとグリセリンの両方が同時に存在することにも依存しているこ
とが示された。しかしながら、一方が存在しなければいずれの化合物もさらに問
題を生じることはなかった。
ＰＣＴ公開出願番号ＷＯ９４／１２１０５号（スミスクライン・ビーチャム社
）は、ニシンと追加の抗微生物剤を含有し、カンジダを含む経口的に重要な病原
性微生物に対して有効であり、従ってニシンの抗微生物活性が拡張されるような
組成物を開示している。９４／１２１０５号に示されているいくつかの例には、
特にニシン、さらなる抗微生物剤、湿潤剤、キレート剤および香料成分を含有す
る抗バクテリア的に有効な組成物が開示されている。単なるニシンだけの溶液は
抗カンジダ活性を示していない。発明の開示
我々は、ニシンのように精製されたタンパク質に関連する安定性の問題を有効
に克服し、驚くべきことには、製剤中にある成分を存在させたニシンはその他の
抗微生物剤を必要とせずに抗カンジダ活性を有することを見出した。
従って、本発明は、カンジダ制御用口内衛生組成物の製造のためのニシン組成
物の使用を提案するものであり、この使用はニシン組成物が湿潤剤、金属イオン
キレート剤および香料から選んだ少なく
とも２つの成分を含有し、他の抗微生物剤を排除し、さらに経口的に受容できる
キャリアまたは賦形剤（補形材）を含有することを特徴としている。
本発明の組成物に使用するのに適した湿潤剤は、例えばグリセリン、ソルビト
ール、プロピレングリコール、ポリエチレングリコールおよびキシリトールまた
はそれらの混合物である。
適している金属イオンキレート剤は、ＷＯ８９／１２３９９号（ニューヨーク
市の公立保健研究所）の開示によれば、例えばエチレンジアミンテトラ酢酸（Ｅ
ＤＴＡ）の経口的に受容できる塩、またはクエン酸またはそのアルカリ金属塩、
例えばクエン酸ジナトリウム水素である。好ましい金属イオンキレート剤はＥＤ
ＴＡジナトリウムである。
組成物に使用するのに適している香料は、他のエッセンシャルオイル（精油）
を使用するか、または使用しないミントのブレンドおよびその一部を含むもので
ある。
このようなミントの例は、種々のブレンドを含むペパーミント（ピペンタ・ラ
ルベンシス Ｐｉｐｅｎｔａ ｌａｒｖｅｎｓｉｓ）およびオランダハッカ（ス
ペアミント）、およびそれらの成分、例えばＬ−カルボン（Ｌ−Ｃａｒｖｏｎｅ
）、メントン（Ｍｅｎｔｈｏｎｅ）およびＬ−メントール（Ｌ−Ｍｅｎｔｈｏｌ
）である。その他の適している油、例えばアニス油、ユーカリ油、冬緑油および
チモールも使用することができる。
使用される香料のレベルは、製品の考えられる最終用途とともに、選択した成
分、ブレンドの感覚特性に依存している。
香料は、組成物の重量の０．００５〜２．０％、好ましくは０．
０５〜１．５％、さらに好ましくは０．１〜１．０％の量で存在するのが適して
いる。
従って、本発明の好ましい実施例では、ニシン、グリセリン、ＥＤＴＡジナト
リウムおよび香料を含み、その他の抗微生物剤を排除し、経口的に受容できるキ
ャリアまたは賦形剤を含有する口内衛生組成物の使用が提供される。
代表的には、湿潤剤は、組成物の重量の３〜７０％、好ましくは１５〜３０％
、さらに好ましくは５〜３０％の範囲内で存在するのがよい。
代表的には、ＥＤＴＡは、口内衛生組成物の重量の０．００５〜１０％、好ま
しくは０．００５〜５％、さらに好ましくは０．００５〜２．８％の範囲内で存
在している。
本発明の組成物において、ニシンは、例えばアプライド・マイクロバイオロジ
ー社、米国、ニューヨーク州、ニューヨーク ５３番ストリート １７０により
アンビシンＮの商品名で市販されている製品のように精製された形で使用するの
が適している。
この口内衛生組成物は、この組成物の重量の０．００１〜５．０％、好ましく
は０．００５〜２．０％、有利には０．０１〜１．０％のニシンを含有するのが
適している。別の観点からすれば、必要なニシンのレベルは口腔内で所定の微生
物を抑制するのに充分なレベルに達する。
本発明の口内衛生組成物は、技術上、例えば口内洗浄剤、練り歯磨きおよび歯
磨き粉を含む歯磨き剤、液状歯磨き、ゲルまたは錠剤として一般的に使用される
任意の製剤で存在するであろう。
好ましい実施態様では、本発明は口内洗浄剤である。
口内洗浄剤の調合に対しては、ニシンが０．１〜３００μｇ／ｍｌの濃度で存
在し、金属イオンキレート剤が０．１〜２０ｍＭの濃度で存在するのが適してい
る。
経口的に受容できるキャリアまたは賦形剤の成分は、このような製剤のタイプ
の調合に対して当業者に周知の原則に従って選択される。このような成分は、緩
衝剤等と、口内保護組成物に通常含まれるその他の任意の余剰物質に加えて、適
切ならば濃縮剤および研磨剤とを含んでいる。このような成分はニシンと相溶可
能でなければならない。従って、我々は、ニシン、グラミシジンおよびタイロス
ライシンのようなポリペプチド抗生物質が口内保護組成物に一般的に使用される
ラウリル硫酸ナトリウムやＮ−メチル−Ｎ−コシル（Ｃｏｃｙｌ）ラウリン酸ナ
トリウムのようなアニオン（陰イオン）界面活性剤と相溶可能でないことがすで
にわかっていた（ＷＯ９３／１１７３８号、スミスクライン・ビーチャム）。こ
のようなアニオン界面活性剤は避け、ノニオン（非イオン）、カチオン（陽イオ
ン）または両性の界面活性剤を選択するのが好ましい。
適している口内洗浄剤は、組成物の重量の０〜１５％、好ましくは５〜１２％
の量に水または水性エタノールを含む水性塩基を有している。アルコールのレベ
ルが１５％より多いとき、ニシンは組成物の外に沈殿し始めることがわかった。
口内洗浄剤組成物は“使用準備のできた”形で；または使用者が使用直前に希
釈するための濃厚溶液として無アルコールの形で；または錠剤のような固体の形
または使用者が使用直前に希釈するための香粉の形で提供される。錠剤は主成分
として、キシリトールおよび／またはソルビトールを使用して調合するのが適し
ている。香粉
および錠剤は、溶解したときに穏やかな口内洗浄剤を与えるように、または適切
な一組の発泡性薬剤、例えば炭酸ナトリウム／重炭酸ナトリウムとクエン酸とを
配合することによる発泡性口内洗浄剤を与えるように処方してもよい。
この組成物は、さらに、香料を可溶化するためおよび／またはこの組成物の感
覚特性を改善するための界面活性剤を含有するのが適している。
好ましい実施態様において、本発明の口内洗浄剤組成物は、香料系を可溶化す
るために必要な界面活性剤またはその組合わせたものを含有している。ニシン自
体が幾分界面活性の性質を有し、油／水の界面で吸収する傾向があるような系に
おいて、高いＨＬＢ値（親水性／親油性バランス）を有する可溶化剤は安定性を
付与するのに必要である。これは、１６より大きい、好ましくは２０より大きい
ＨＬＢ値を有する界面活性剤が適していることを意味している。これは製剤がア
ルコール成分を含むときに特に顕著である。
適しているノニオン（非イオン）界面活性剤としては、例えばポリエトキシル
化されたソルビトールエステル、特にポリエトキシル化されたソルビトールモノ
エステル、例えばＰＥＧ（４０）ソルビタンジイソステアレート、およびＩＣＩ
社により“ツイーン（Ｔｗｅｅｎ）”の商品名で市販されている製品；エチレン
オキサイドとプロピレンオキサイドの重縮合物（ポロキサマ− Ｐｏｌｏｘａｍ
ｅｒｓ）、例えばＢＡＳＦ−ワイアンドット（Ｗｙａｎｄｏｔｔｅ）社により“
プルロニック（Ｐｌｕｒｏｎｉｃ）”の商品名で市販されている製品およびＩＣ
Ｉ社による製品“シンペロニクス（Ｓｙｎｐｅｒｏｎｉｃｓ）”；プロピレング
リコールの縮合物；ポリ
エトキシル化された水素添加ヒマシ油、例えばＢＡＳＦ−ワイアンドット社によ
り“クレモフォルス（Ｃｒｅｍｏｐｈｏｒｓ）”の商品名で市販されている製品
；およびソルビチン脂肪エステルがある。特に好ましいのは次の一般式で示され
る“シンペロニクス（Ｓｙｍｐｅｒｏｎｉｃｓ）”である。
適している例はシンペロニック（Ｓｙｍｐｅｒｏｎｉｃ）ＰＥ／Ｆ６８、Ｆ１０
８およびＦ１２７である。最も好ましいのは、概算の分子量１４０００およびＨ
ＬＢ値（疎水性／疎油性バランス）２７のシンペロニックＰＥ／Ｆ１０８である
。
また、好ましいのは、ポリエトキシル化されたヒマシ油、例えばクレモフォル
（Ｃｒｅｍｏｐｈｏｒ）ＲＨ４０およびＲＨ６０である。これらのうちで最も好
ましいのは、ＨＬＢ値が１４から１６の間のＲＨ４０である。
適している両性の界面活性剤は、例えばミラノル（Ｍｉｒａｎｏｌ）社により
“ミラノルＣ２Ｍ”の商品名で市販されている製品のような長鎖イミダゾリン誘
導体；アルブライト（Ａｌｂｒｉｇｈｔ）＋ウイルソン（Ｗｉｌｓｏｎ）社によ
り“エンピゲン（Ｅｍｐｉｇｅｎ）ＢＢ”の商品名で市販されているようなアル
キルベタイン、およびコカミドプロピルベタインのような長鎖アルキルアミドア
ルキルベタイン、およびそれらの混合物である。
界面活性剤は、組成物の重量の０．００５〜２０％、好ましくは０．１〜１０
％、さらに好ましくは０．１〜５％の範囲内で存在す
るのが有利である。
本発明の組成物においては、多数の通常使用されている酸化防止剤物質は効果
のないことがわかったが、好ましい安定剤は化学式（Ｉ）のチオエーテル化合物
である。
Ｒ１−Ｓ−Ｒ２
（Ｉ）
なお、Ｒ１は１〜６個の炭素原子を含むアルキル基、または
ｎは０〜５；Ｒ３は水素、アミノ基またはヒドロキシル基；およびＲ４は水素、
カルボキシル基、エステル基またはアミド基であり、ここでアミノ官能基はアミ
ノ酸残基によって寄与されている。またはＲ１およびＲ２が結合してイオウと共
にチアゾール環を形成している。
好ましい実施例において、化学式（Ｉ）の化合物としては、アミノ酸メチオニ
ンまたはその類似体、例えばＤメチオニン、ＤＬメチオニン、メチオニルグリシ
ン、Ｎ−アセチルＤＬメチオニンおよびＮ−アセチルＤ−メチオニンがある。好
ましい類似体は、アセチル化された形のメチオニンであり、Ｄ型は味覚の理由か
らラセミ化合物よりも好ましい。
化学的なチオエーテルの本質も利用されるが、幾つかは受け入れられないにお
いまたは味のために適していない。好ましい化学誘導体はチオジプロピオン酸で
ある。
酸化防止剤は、組成物の重量の０．０１〜０．３％、好ましくは０．０３〜０
．２５％の量で組成物中に存在するのが適している。
組成物を劣化から保護するために、油溶性酸化防止剤を含有させてもよい。適
している酸化防止剤としては、“トコフォルス（Ｔｏｃｏｐｈｅｒｏｌｓ）”、
ブチル化されたヒドロキシアニソール（ＢＨＡ）、ブチル化されたヒドロキシト
ルエン（ＢＨＴ）およびアスコルビルパルミテートがある。油溶性酸化防止剤は
、組成物の重量の０．００５〜０．０５％、好ましくは０．００５〜０．０１％
の量で存在するのが適している。
本発明の歯磨き剤組成物に使用するのに適している研磨剤としては、炭酸カル
シウム、リン酸カルシウム、ピロリン酸カルシウム、不溶性メタリン酸ナトリウ
ム、アルミノケイ酸ナトリウム、アルミナ、水和アルミナ、オルトリン酸亜鉛、
プラスチック粒子およびシリカであり、これらの中でシリカが好ましい研磨剤で
ある。
適しているシリカとしては、例えばケイソウ土のような天然のアモルファスシ
リカ、沈殿シリカおよびシリカゲルのようにシリカ乾燥ゲル（ｓｉｌｉｃａ ｘ
ｅｒｏｇｅｌｓ）を含む合成アモルファスシリカがある。適しているシリカ乾燥
ゲルは米国特許第３５３８２３０号に記載されている。適している品質の沈殿シ
リカは、２０〜３００、好ましくは２０〜１００ｍ２／ｇの範囲内のＢＥＴ表面
積および２〜５０μ、好ましくは５〜３０μの平均凝集サイズを有している。
適している沈殿シリカおよびシリカ乾燥ゲルは、デガッサ（Ｄｅｇｕｓｓａ）
社およびＷＲグレース（Ｇｒａｎｃｅ）社、デビソン化学部門（Ｄａｖｉｓｏｎ
Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｄｉｖｉｓｉｏｎ）によってシデント（Ｓｉｄｅｎｔ）お
よびシロブランク（Ｓｙｌｏｂｌａｎｃ）の商品名でそれぞれ市販されているも
のである。
シリカは“低アニオン（ｌｏｗ ａｎｉｏｎ）”シリカが有利である。ここで
使用したように、“低アニオン”シリカという語は、製造工程を注意深く制御す
ることにより、製造工程の間で通常生じる硫酸ナトリウムおよびケイ酸ナトリウ
ムのようなアニオン不純物が最小値に保たれているものをいう。“低アニオン”
シリカは、アニオン不純物の重量の１％より少なく、好ましくは０．５％より少
なく、有利には０．２５％より少なく含有しているのが適している。
適しているこのような“低アニオン”シリカは、ヨーロッパ特許ヨーロッパ特
許第０３６８１３０号（プロクター＆ギャンブル（Ｐｒｏｃｔｏｒ ＆ Ｇａｍ
ｂｌｅ））、ＥＰ第０３１５５０３号およびヨーロッパ特許第０３９６４５９号
（ローヌーポーレンク（Ｒｈｏｎｅ−Ｐｏｕｌｅｎｃ））およびＷＯ９０／０５
１１３号（ジェー．エム．ヒューバー（Ｊ．Ｍ．Ｈｕｂｅｒ）社）に記載されて
いる。適している“低アニオゾ”シリカとしては、ローヌーポーレンクから入手
できるグレードＲＰ９３がある。組成物は５〜８０％、好ましくは１０〜６０％
の重量の研磨剤を含有しているのが適している。 本発明の組成物には、抗虫歯
活性を与えるために実用的にはフッ化物イオン源を含有させてもよい。フッ化物
イオン源はニシンと相溶可能であることがわかった。ニシンおよび抗微生物剤
の組合わせに適しているフッ化物源は選択される個々の抗微生物剤に依存してい
る。相溶性および非相溶性は周知であり、適切な抗微生物剤の各々に対して技術
上の書類によって立証されている。従って適用できる場合に、適しているフッ化
物イオン源としては、金属フッ化物塩、例えばフッ化ナトリウムのようなアルカ
リ金属フッ化物塩、フッ化第一スズ、アミンフッ化物塩、モノフルオロリン酸ナ
トリウムのようなアルカリ金属モノフルオロリン酸塩およびアミンモノフルオロ
リン酸塩がある。フッ化物イオン源には、存在するならば、フッ化物イオンを５
０〜３５００ｐｐｍ、好ましくは１００〜２５００ｐｐｍ含有させるのが適して
いる。
湿潤剤の他に、本発明の組成物は、さらに例えば水、好ましくは脱イオン水の
ような液体も含有してもよい。
経口的に受容できるビークル（ｖｅｈｉｃｌｅ）またはキャリアも、甘味剤の
ような任意成分、例えばサッカリンナトリウム、アセスルファム（ａｃｅｓｕｌ
ｐｈａｍｅ）Ｋおよびアスパルタム（ａｓｐａｒｔａｍｅ）をさらに含有しても
よい。サッカリンナトリウムは組成物の重量の０．００５〜０．０１％の量が好
ましい。染料も存在してよく、その中でも水溶性染料、例えばＦＤ＆Ｃイエロー
ＮＯ．６およびパテント・ブルーＶが好ましく；白色剤、例えば二酸化チタン、
防腐剤、ストロンチウムおよびカリウム塩のような抗感受性剤、テトラアルカリ
およびジアルカリ金属ピロリン酸塩のような抗結石剤も存在してよい。それぞれ
の場合に任意成分を含有させるとき、その任意成分はニシンおよび抗微生物剤と
相溶可能であることがわかる。さらに、ストロンチウムのような追加成分の組合
わせはフッ化物イオン源のような他の成分とある程度相溶可能であ
ることがわかる。
本発明の組成物は、経口的に受容できて、ニシンの抗バクテリア活性が実質的
に低下されない範囲のｐＨを有している。ｐＨは３．０〜９．５の範囲、好まし
くは３．５〜６．５の範囲、さらに好ましくは４〜５．５の範囲が適している。
この組成物は、口内のｐＨが４．０より大きく、好ましくは５．０になるように
少し緩衝作用を示すべきである。適している緩衝剤成分は、アルカリ金属塩、好
ましくはリン酸ナトリウム、安息香酸ナトリウム、クエン酸ナトリウム、酢酸ナ
トリウムおよび乳酸ナトリウムのようなナトリウム塩である。緩衝剤は、酢酸塩
および乳酸塩が好ましく、代表的には組成物の重量の０．００５％〜１．０％の
量で存在する。
本発明の組成物は、各成分を適当な相対量で一緒に混合し、最後にもし必要な
らばｐＨを所定値に調整する従来のプロセスによって調合してもよい。
本発明の組成物は、通常の口内状態および感染の予防および／または治療に使
用することを目的としている。このような感染には、歯垢の生長、歯肉炎、歯周
炎（歯根膜炎）、呼吸の新鮮さの欠除、およびすべて口腔内にみられるカンジダ
感染がある。これら組成物は口内潰瘍の管理にも有用である。特に、本発明の組
成物はカンジダ関連の感染に対して有効である。従って、さらに他の実施例にお
いて、本発明は、抗カンジダ有効量の本発明の組成物をそれの必要な患者に適用
する方法であるカンジダの生長を低下または防止する方法を提供する。従って、
本発明は、歯垢の治療方法または予防方法も提供する。発明を実施するための最良の形態
本発明を以下の実施例を参照して説明する。
［実施例１］
アルコール性口内洗浄剤 重量％
アンビシン ０．０３
グリセリン １２．５７
香料 ０．０８５
エタノール（９６％） １２．０３
ＦＤＴＡジナトリウム ０．０３７
洗浄剤 ０．６０
サッカリンナトリウム ０．００５
ＦＤ＆ＣブルーＮＯ．１ ０．０００２
ＤＬメチオニン ０．０２９８
脱イオン水 充分量（ｑｓ）
［実施例２］
アルコール性口内洗浄剤 重量％
アンビシン ０．０３
グリセリン ５．００
香料 ０．１２
エタノール（９６％） １２．００
ＥＤＴＡジナトリウム ０．０３７
サッカリンナトリウム ０．００５
パテント・ブルーＶ ０．０００２
ＤＬメチオニン ０．０２９８
フッ化ナトリウム ０．０５
脱イオン水 充分量（ｑｓ）
［実施例３］
アルコール性口内洗浄剤 重量％
アンビシン ０．０３
グリセリン ５．００
香料 ０．１２
エタノール（９６％） １２．００
ＥＤＴＡジナトリウム ０．０３７
サッカリンナトリウム ０．００５
パテント・ブルーＶ ０．０００２
Ｎ−アセチルＤ−メチオニン ０．２４
フッ化ナトリウム ０．０２
洗浄剤 ０．３０
脱イオン水 充分量（ｑｓ）
［実施例４］
非アルコール性口内洗浄剤 重量％
アンビシン ０．０３
グリセリン ５．００
香料 ０．１２
ＥＤＴＡジナトリウム ０．０３７
サッカリンナトリウム ０．００５
パテント・ブルーＶ ０．０００２
Ｎ−アセチルＤ−メチオニン ０．２４
フッ化ナトリウム ０．０２
洗浄剤 １．６０
脱イオン水 充分量（ｑｓ）DETAILED DESCRIPTION OF THE INVENTION Names herring containing composition Technical Field of the Invention The present invention relates to the use of oral hygiene composition, in particular, include Candida (Candida) fungi, improvement over oral important pathogenic microorganisms The present invention relates to a stable mouthwash and a dentifrice having an improved activity. BACKGROUND ART Candida present in the oral cavity causes certain medical conditions, including thrush, which require treatment. Candida control is now an important part of general oral hygiene. More recently, the use of polypeptide-resistant herring (Merck Index, 11th edition, registration No. 6481) for oral hygiene has been proposed. Herring (nis in) is lanthosine, which contains the unusual amino acid lanthionine, which is naturally produced by various strains of Streptococcus lactis bacteria. It is also a naturally occurring preservative found in low concentrations in milk and cheese. Recently, herring has been recognized by the FDA as a direct food ingredient. A summary of the properties of herring can be found in Advances in Applied Microbiology 27 (1981), 85-123. Recently, a purified form of herring has been made available by Applied Microbiology under the tradename Ambicin N. The application of herring to oral protection is disclosed in published applications WO 93/11738 (Smithkline Beecham) and WO 89/12399 (Public Health Research Institute). . The former discloses a dentifrice and the latter discloses a disinfectant composition in the form of an oral rinse, wherein the herring is combined with a non-bactericidal agent such as a surfactant or chelating agent. However, these compositions are only suitable for protection against gram-negative bacteria only, or in the latter case against gram-negative and positive bacteria. However, herring has been shown to have limited activity against Candida species. As mentioned above, the formulation of a composition containing highly purified protein, such as the compound herring, which is of particular interest in this context as a protein, requires many processes normally required for the preparation of useful formulations. And sensitive. These problems are discussed in "Protein Stability", Part B, Degradation Processes and Strategies in vivo for Protein Stability, Tim Jay Tim J. Ahern and Mark C. Manning (Mark C. Manning). PCT Publication No. WO 94/13143 (Applied Microbiology) discloses a composition containing lanthionine bacteriocin, such as herring, stabilized by the presence of a thioether stabilizer against degradation. Disclosure. Table 1 of WO 94/13143 shows all the herring formulations used to determine what components are involved in herring degradation. The results show that degradation can be minimized in formulations where the humectant glycerin was omitted. Further studies have shown that herring degradation is also dependent on the simultaneous presence of both EDTA and glycerin in the formulation. However, without one, none of the compounds caused further problems. PCT Publication No. WO 94/12105 (SmithKline Beecham) contains herring and additional antimicrobial agents and is effective against orally important pathogenic microorganisms, including Candida, and is therefore effective against herring. Disclosed are compositions wherein the microbial activity is extended. Some examples given in 94/12105 disclose an antibacterial active composition containing, in particular, herring, additional antimicrobial agents, wetting agents, chelating agents and perfume ingredients. A solution containing only herring does not show anti-candida activity. DISCLOSURE OF THE INVENTION We have effectively overcome the stability problems associated with purified proteins such as herring, and surprisingly, the presence of certain ingredients in the formulation makes herring more effective than other antimicrobial agents. It was found to have anti-candida activity without need. Accordingly, the present invention proposes the use of a herring composition for the manufacture of an oral hygiene composition for controlling Candida, wherein the use of the herring composition comprises at least one selected from wetting agents, metal ion chelators and perfumes. It is characterized by containing two components, excluding other antimicrobial agents, and further containing an orally acceptable carrier or excipient (excipient). Suitable humectants for use in the compositions of the present invention are, for example, glycerin, sorbitol, propylene glycol, polyethylene glycol and xylitol or mixtures thereof. Suitable metal ion chelators are, for example, orally acceptable salts of ethylenediaminetetraacetic acid (EDTA), or citric acid or its alkali, according to the disclosure of WO 89/12399 (Public Health Institute of New York). Metal salts, such as disodium hydrogen citrate. A preferred metal ion chelator is disodium EDTA. Fragrances suitable for use in the composition are those that contain mint blends and portions thereof with or without other essential oils (essential oils). Examples of such mint are peppermint (Pipenta larvensis) and Dutch peppermint (Spearmint), including various blends, and their components, such as L-Carvone, Menthone and L-Mentone. Menthol (L-Menthol). Other suitable oils such as anise oil, eucalyptus oil, winter green oil and thymol can also be used. The level of fragrance used will depend on the ingredients selected, the sensory properties of the blend, as well as the possible end use of the product. The fragrance is present in an amount of 0.005 to 2.0%, preferably 0.1% by weight of the composition. Suitably it is present in an amount of from 0.5 to 1.5%, more preferably from 0.1 to 1.0%. Thus, in a preferred embodiment of the present invention, the use of an oral hygiene composition comprising herring, glycerin, disodium EDTA and fragrance, excluding other antimicrobial agents, and containing an orally acceptable carrier or excipient. Is provided. Typically, the humectant should be present in the range of 3-70%, preferably 15-30%, more preferably 5-30% by weight of the composition. Typically, EDTA is present in the range of 0.005 to 10%, preferably 0.005 to 5%, more preferably 0.005 to 2.8% by weight of the oral hygiene composition. . In the compositions of the present invention, the herring is used in a purified form, such as the product marketed under the trade name Ambysin N by Applied Microbiology, Inc., New York, NY, 53rd Street 170, New York. Is suitable. The oral hygiene composition contains 0.001 to 5.0%, preferably 0.005 to 2.0%, advantageously 0.01 to 1.0% of herring by weight of the composition. Is suitable. From another point of view, the level of herring required reaches a level sufficient to control certain microorganisms in the oral cavity. The oral hygiene composition of the present invention will be present in the art in any formulation commonly used as a mouthwash, dentifrice, including toothpastes and toothpastes, liquid dentifrices, gels or tablets. In a preferred embodiment, the present invention is a mouthwash. For the preparation of mouthwashes, it is suitable for herring to be present at a concentration of 0.1-300 μg / ml and for the metal ion chelating agent to be present at a concentration of 0.1-20 mM. The components of the orally acceptable carrier or excipient are selected according to principles well known to those skilled in the art for formulating such formulation types. Such components include buffers and the like, and, where appropriate, thickeners and abrasives, as well as any other excess materials normally included in mouth protection compositions. Such components must be compatible with the herring. Therefore, we have found that polypeptide antibiotics such as herring, gramicidin and tyloslysin are commonly used in oral protection compositions such as sodium lauryl sulfate and sodium N-methyl-N-cosyl laurate. It has already been found that it is not compatible with anionic (anionic) surfactants (WO 93/11738, SmithKline Beecham). It is preferred to avoid such anionic surfactants and to select nonionic (nonionic), cationic (cationic) or amphoteric surfactants. Suitable mouthwashes have an aqueous base comprising water or aqueous ethanol in an amount of 0 to 15%, preferably 5 to 12% by weight of the composition. It was found that when the level of alcohol was greater than 15%, the herring began to precipitate out of the composition. Mouthwash compositions are in "ready-to-use"form; or in alcohol-free form as a concentrated solution for the user to dilute shortly before use; or in solid form, such as tablets, or shortly before use. It is provided in the form of a flour for dilution. Tablets are suitably formulated using xylitol and / or sorbitol as the active ingredient. Flavors and tablets may be used to provide a mild mouth rinse when dissolved, or by incorporating an appropriate set of effervescent agents, such as sodium carbonate / sodium bicarbonate and citric acid. It may be formulated to give an agent. Suitably, the composition further comprises a surfactant for solubilizing the perfume and / or improving the sensory properties of the composition. In a preferred embodiment, the mouthwash composition of the present invention contains the surfactant or combination thereof necessary to solubilize the perfume system. Solubilizers with high HLB values (hydrophilic / lipophilic balance) confer stability in systems where herring itself has some surface-active properties and tends to absorb at the oil / water interface It is necessary to do. This means that surfactants having an HLB value greater than 16, preferably greater than 20, are suitable. This is particularly noticeable when the formulation contains an alcohol component. Suitable nonionic (nonionic) surfactants include, for example, polyethoxylated sorbitol esters, especially polyethoxylated sorbitol monoesters, such as PEG (40) sorbitan diisostearate, and "Tween" by ICI. Products marketed under the trade name "Tween"; polycondensates of ethylene oxide and propylene oxide (Poloxamers), for example the trade name "Pluronic" by BASF-Wyandotte. And the product "Syperonics" by the company ICI; condensates of propylene glycol; polyethoxylated hydrogenated castor oils, for example BASF-Wyandotte There is and Sorubichin fatty esters; product sold under the trade name of a more "Cremophor false (Cremophors)". Particularly preferred is "Symperonics" represented by the following general formula. Suitable examples are Symperonic PE / F68, F108 and F127. Most preferred is Synperonic PE / F108 with an approximate molecular weight of 14000 and an HLB value (hydrophobic / oleophobic balance) of 27. Also preferred are polyethoxylated castor oils, such as Cremophor RH40 and RH60. Most preferred among these are RH40 with HLB values between 14 and 16. Suitable amphoteric surfactants are, for example, long-chain imidazoline derivatives, such as the product marketed under the trade name "Milanol C2M" by the company Milanol; Albright + Wilson Alkyl betaines, such as those marketed under the trade name "Empigen BB", and long chain alkylamidoalkyl betaines, such as cocamidopropyl betaine, and mixtures thereof. The surfactant is advantageously present in the range from 0.005 to 20%, preferably from 0.1 to 10%, more preferably from 0.1 to 5% by weight of the composition. Although a number of commonly used antioxidant materials have been found ineffective in the compositions of the present invention, preferred stabilizers are thioether compounds of formula (I). R1-S-R2 (I) R1 is an alkyl group containing 1 to 6 carbon atoms, or n is 0-5; R3 is hydrogen, amino or hydroxyl; R4 is hydrogen, carboxyl, ester or amide, wherein the amino function is contributed by an amino acid residue. Alternatively, R1 and R2 combine to form a thiazole ring together with sulfur. In a preferred embodiment, the compounds of formula (I) include the amino acid methionine or an analog thereof, such as D methionine, DL methionine, methionylglycine, N-acetyl DL methionine and N-acetyl D-methionine. A preferred analogue is methionine in acetylated form, with form D being preferred over racemates for taste reasons. The essence of chemical thioethers is also utilized, but some are not suitable for unacceptable smells or tastes. A preferred chemical derivative is thiodipropionic acid. Antioxidants may comprise from 0.01 to 0.3%, preferably from 0.03 to 0.3% by weight of the composition. Suitably it is present in the composition in an amount of 25%. An oil-soluble antioxidant may be included to protect the composition from deterioration. Suitable antioxidants include "Tocopherols", butylated hydroxyanisole (BHA), butylated hydroxytoluene (BHT) and ascorbyl palmitate. The oil-soluble antioxidant is suitably present in an amount of 0.005 to 0.05%, preferably 0.005 to 0.01% by weight of the composition. Abrasives suitable for use in the dentifrice compositions of the present invention include calcium carbonate, calcium phosphate, calcium pyrophosphate, insoluble sodium metaphosphate, sodium aluminosilicate, alumina, hydrated alumina, zinc orthophosphate, plastic particles and Silica, of which silica is the preferred abrasive. Suitable silicas include natural amorphous silicas, such as diatomaceous earth, precipitated silicas, and synthetic amorphous silicas including silica x erogels, such as silica gel. Suitable silica dry gels are described in U.S. Pat. No. 3,538,230. Suitable qualities of precipitated silica have a BET surface area in the range of 20 to 300, preferably 20 to 100 m2 / g, and an average aggregate size of 2 to 50, preferably 5 to 30. Suitable precipitated silicas and silica dry gels are marketed by Degussa and WR Grace, Davison Chemical Division, respectively, under the trade names Sident and Syloblanc, respectively. Is what it is. The silica is preferably a "low anion" silica. As used herein, the term "low anion" silica refers to the careful control of the manufacturing process so that anionic impurities, such as sodium sulfate and sodium silicate, that typically occur during the manufacturing process are kept to a minimum. Is what you have. "Low anion" silica suitably comprises less than 1%, preferably less than 0.5%, advantageously less than 0.25% by weight of anionic impurities. Suitable such "low anion" silicas are described in European Patent EP 0 368 130 (Proctor & Gamble), EP 0 315 503 and EP 0 396 559 (Rhone- Gourd). Poulenc) and WO 90/05113 (JM Huber). A suitable "low anisozo" silica is Grade RP93 available from Rhone-Poulenk. Suitably, the composition contains from 5 to 80%, preferably from 10 to 60%, by weight of abrasive. The composition of the present invention may practically contain a fluoride ion source to provide anti-caries activity. The fluoride ion source was found to be compatible with herring. Suitable fluoride sources for the combination of herring and antimicrobial agent will depend on the particular antimicrobial agent selected. Compatibility and incompatibility are well known and have been documented in the technical documentation for each of the appropriate antimicrobial agents. Thus, where applicable, suitable sources of fluoride ions include metal fluoride salts, for example alkali metal fluoride salts such as sodium fluoride, stannous fluoride, amine fluoride salts, sodium monofluorophosphate. There are such alkali metal monofluorophosphates and amine monofluorophosphates. Suitably, the fluoride ion source contains 50 to 3500 ppm, preferably 100 to 2500 ppm of fluoride ions, if present. In addition to humectants, the compositions of the present invention may also contain liquids such as, for example, water, preferably deionized water. Orally acceptable vehicles or carriers may also contain optional ingredients such as sweeteners, for example, saccharin sodium, acesulfame K and aspartame. Saccharin sodium is preferably present in an amount of 0.005 to 0.01% by weight of the composition. Dyes may also be present, among which water-soluble dyes such as FD & C Yellow NO. 6 and Patent Blue V are preferred; whitening agents may also be present, such as titanium dioxide, preservatives, anti-sensitivity agents such as strontium and potassium salts, anti-calculus agents such as tetra-alkali and dialkali metal pyrophosphates. When an optional component is contained in each case, it is understood that the optional component is compatible with herring and the antimicrobial agent. Furthermore, it can be seen that the combination of additional components, such as strontium, is somewhat compatible with other components, such as a fluoride ion source. The compositions of the present invention have a pH that is orally acceptable and does not substantially reduce the antibacterial activity of herring. The pH is suitably in the range of 3.0 to 9.5, preferably in the range of 3.5 to 6.5, and more preferably in the range of 4 to 5.5. The composition should provide a slight buffering effect so that the pH in the mouth is greater than 4.0, preferably 5.0. Suitable buffer components are alkali metal salts, preferably sodium salts such as sodium phosphate, sodium benzoate, sodium citrate, sodium acetate and sodium lactate. Buffers are preferably acetate and lactate, and are typically present in an amount from 0.005% to 1.0% by weight of the composition. The composition of the present invention may be formulated by a conventional process in which the components are mixed together in suitable relative amounts and, if necessary, the pH is adjusted to a predetermined value. The compositions of the present invention are intended for use in the prevention and / or treatment of normal oral conditions and infections. Such infections include plaque growth, gingivitis, periodontitis (periodontitis), lack of freshness of respiration, and Candida infections all found in the oral cavity. These compositions are also useful for the management of oral ulcers. In particular, the compositions of the present invention are effective against Candida related infections. Thus, in yet another embodiment, the invention provides a method of reducing or preventing Candida growth, a method of applying an anti-Candida effective amount of a composition of the invention to a patient in need thereof. Accordingly, the present invention also provides a method for treating or preventing plaque. BEST MODE FOR CARRYING OUT THE INVENTION The present invention will be described with reference to the following examples. [Example 1] Alcoholic mouthwash% by weight Ambicin 0.03 Glycerin 12.57 Fragrance 0.085 Ethanol (96%) 12.03 FDTA disodium 0.037 Detergent 0.60 Saccharin sodium 0.005 FD & C Blue NO . 1 0.0002 DL methionine 0.0298 Deionized water sufficient (qs) [Example 2] Alcoholic mouthwash% by weight Ambicin 0.03 Glycerin 5.00 Fragrance 0.12 Ethanol (96%) 12.00 EDTA Disodium 0.037 Saccharin sodium 0.005 Patent blue V 0.0002 DL methionine 0.0298 Sodium fluoride 0.05 Deionized water Sufficient amount (qs) [Example 3] Alcoholic mouth washes% by weight Ambicin 0. 03 Glycerin 5.00 Fragrance 0.12 Ethanol (96%) 12.00 Disodium EDTA 0.037 Saccharin sodium 0.005 Patent blue V 0.0002 N-acetyl D-methionine 0.24 Sodium fluoride 0.02 Wash 0.30 Deionization Example 4 Non-alcoholic mouthwash% by weight Ambicin 0.03 Glycerin 5.00 Fragrance 0.12 Disodium EDTA 0.037 Saccharin sodium 0.005 Patent blue V 0.0002 N -Acetyl D-methionine 0.24 Sodium fluoride 0.02 Detergent 1.60 Deionized water Sufficient (qs)
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フロントページの続き
(72)発明者 バートレット，マイク
イギリス国，ケーティー13 ０ディーイ
ー，サリー，ヴェイブリッジ，セント ジ
ョージズ アヴェニュー（番地なし），ス
ミスクライン ビーチャム コンシューマ
ー ヘルスケア
(72)発明者 プライス，フィオナ
イギリス国，ケーティー13 ０ディーイ
ー，サリー，ヴェイブリッジ，セント ジ
ョージズ アヴェニュー（番地なし），ス
ミスクライン ビーチャム コンシューマ
ー ヘルスケア────────────────────────────────────────────────── ───
Continuation of front page
(72) Inventor Bartlett, Mike
UK, Katy 130
ー, Surrey, Veybridge, St. George
Georges Avenue (without address),
Miscline Beecham Consumer
ー Healthcare
(72) Inventor Price, Fiona
UK, Katy 130
ー, Surrey, Veybridge, St. George
Georges Avenue (without address),
Miscline Beecham Consumer
ー Healthcare