【発明の詳細な説明】
親水性ポリマー組成物で処理された医療機器
本発明は、医療的な移植および親水性ポリマー組成物コーティングを有する機
器に関するものである。特に、本発明は、心臓移植および人工血管に関するもの
である。
哺乳動物においては、心臓は血液（結果的には酸素と栄養）の適切な流れを生
体の全てに対して維持することを担う、生命にとって重要な臓器である。本来、
心臓は、静脈を経由して戻った血液を高圧で動脈に送り込む機械的なポンプとし
て働くものである。心臓にある弁によって、血液が心臓内を逆流するのが防止さ
れる。
心臓弁のうちの一つでも機能不全が起これば、重大な医療上の結果を伴うこと
になりかねない。心臓弁の機能不全は、先天性異常の結果または疾病による損傷
や変質によって生じることもある。機能不全は充分な血液の流れを阻害する弁の
開口部の狭窄や狭穿によってしばしば起こる。さらに、機能不全は弁不全によっ
てもしばしば起こるものでもある。心臓弁置換手術に加えて、冠状動脈バイパス
のための手術もまたしばしば必要になる。
今までのところ、重大な心臓弁機能不全を処置する唯一の解決策は、機能不全
な弁を置き換えることである。そのような弁置換手術は、高額な費用がかかるの
に加えて、複雑な開心手術が必要になる。どのような特殊な患者にも心臓弁の置
換を成功させることができる回数には限界があり、そのことは置換弁の設計寿命
や動作寿命を非常に重要なものにさせている。
機械的弁は心臓弁置換手術用に開発され使用されてきている。そのような弁の
動作寿命が非常に優れていることを示している一方で、弁材料が免疫システムに
よって生体に対する異物として認識されるために、血液の凝固が引き金になる高
発病率の血栓症（凝血）により損傷を受ける。好都合な心臓弁は、例えば、英国
のＳtrathclyde行政区のＡortech Ｅurope Ｌimitedにより、ＵＬＴＲＡＣＯＲ
（商標）の名称で製造されている。米国のＳt Ｊude Ｍedical、Ｃarbometics、
ＭedtronicまたはＡＴＳ Ｍedicalで製造されている心臓弁は、イタリアのＳori
nによって製造された弁とよく一致している。
現在、機械的弁の体内埋め込みは、2,000から3,000ＵＳドルの間の病院に対す
る標準価格で世界中に推定110,000件行われている。機械的な弁が直面している
一つの大きな臨床の問題は、抗凝固作用である。現在、ほとんどの塞栓および血
栓は、縫合リングと金属またはピロライト（Ｐyrolite）のハウジングとの接合
点から始まって成長すると信じられている。また、外科医が弁を埋め込むときに
、縫合材および大きな結び目が中に入り、このことがその現象のいくつかの原因
になることもある。バルブ表面上に抗トロンボゲン形成コーティングを施してい
る製造者や、患者を死に至らしめる塞栓挿入またはひどい血栓症の頻度の低下の
結果をともなってこれを実行する能力のある製造者はだれもいないが、非常に望
まれてはいる。
患者が血栓症になるリスクを減少させる取り組みにおいて、ブタの肺の弁を人
間の患者に使うことが提案されている（例えば、ＰroＭedica Ｉnternational
ＩncのＥＰ-Ａ-0,402,036を参照）。おどろいたことに、そのような異種移植は
被移植者によってだめにされることは少なくなる傾向を示している。特に、カル
シウム沈着のリスクを減少させるために、ドナー臓器はグルタルアルデヒドで前
処理されている。しかしながら、そのような弁は、寿命に限界があり、一般的に
１０年以内で再移植をしなければならない。
人間の平均余命が長くなるにつれて、心臓弁の置換および／または冠状動脈バ
イパスの手術を要求する患者も対応して増加している。このように、延命に役立
つとともに被移植者が血栓になるリスクを減少させる人工心臓や人工血管の必要
性が高まっている。
人工心臓の少なくとも一部（心臓弁のような）に親水性ポリマー組成物をコー
ティングあるいは浸透させることによって血栓形成が減少することが今はっきり
とわかってきた。
本発明は、このように少なくとも一部に親水性ポリマー組成物のコーティング
を有する、あるいは、親水性ポリマー組成物を少なくとも部分的に浸透させた人
工心臓、人工冠状動脈、人工血管を提供するものである。
もう一つの局面でみると、本発明は、少なくとも一部（例えば、縫合リングお
よび／または縫合リングと心臓弁のハウジングとの接合個所）が親水性ポリマー
により被覆され、あるいは、親水性ポリマーを浸透させている心臓弁を提供
するものである。
さらにもう一つの局面でみると、本発明は、冠状動脈バイパス手術および血管
手術に適した人工器官（例えば、大動脈冠動脈バイパス移植体および動脈移植体
）を提供するものであり、ここに、体液に接触するその表面の少なくとも一部（
好適には、実質的にその表面の全て）が親水性ポリマー組成物でコーティングさ
れ、あるいは、親水性ポリマー組成物を自身に浸透させている。
冠状動脈バイパス手術の外科医は、一般的に、患者の足から伏在静脈を得てお
り、このことは、しばしば、術後に患者にとっては開胸よりももっと辛い苦痛が
ともなうという問題を引き起こす。１０年後、全ての大動脈冠動脈バイパス移植
体のかなりの数が、心臓の乏血部分に余分に血液を流そうとするにはひどく能率
の悪いものになるか、完全な凝固および閉塞してしまうかのどちらかである。人
工的な大動脈冠動脈バイパス移植体は、抗トロンボゲン形成材料で完全に被服さ
れた、あるいは、これを完全に浸透させたものであるが、静脈移植体が自由に得
られるという事実にも拘わらず、望まれているものである。
人工器官が機械的な心臓弁である場合、親水性ポリマー組成物が、弁の縫合リ
ングおよび／または縫合リングと弁ハウジングの金属部分との接合箇所に存在し
ているとよい。本発明に従って被覆されるのに適した縫合リング材料はテフロン
を含んでいる。
親水性ポリマー組成物が人工冠状動脈または人工血管の全ての表面を実質的に
被覆するか、これに実質的に浸透するのに使われるかは、任意であってよい。
親水性ポリマー組成物は、１％から９９％（重量）の水分を含んでいればよく
、例えば、２０％から９９％の水分を含んでいるとよく、特別には、４０％から
９５％の水分を含んでいるとよい。組成物は、周囲温度で通常は液体であり、組
成物を本発明の機器にスプレーまたはペイントするとよい。代わりに、機器を組
成物に浸して乾燥させてもよい。
望ましくは、親水性ポリマー組成物の表面癒着特性は低く、これにより血栓形
成の発生率あるいはリスクを減少させる。
適当な親水性ポリマーは、ＵＳ-Ａ-4,256,066、ＵＳ-Ａ-4,156,067、ＵＳ-Ａ-
4,255,550、ＵＳ-Ａ-4,359,588、ＵＳ-Ａ-4,408,023、ＵＳ-Ａ-4,424,305、ＵＳ
-Ａ-
4,490,432、ＵＳ-Ａ-4,496,535、ＵＳ-Ａ-4,729,914、ＵＳ-Ａ-4,743,673、ＵＳ
-Ａ-4,780,512、ＵＳ-Ａ-4,789,720、ＵＳ-Ａ-4,798,876、ＵＳ-Ａ-4,810,582、
ＵＳ-Ａ-5,000,955およびＵＳ-Ａ-4,789,720に開示されており、これらは全て、
ニュージャージ、プリンストンのＴyndale Ｐlains Ｈunter Ｌtd.の所有である
。
特に、親水性組成物は、ＵＳ-Ａ-5,120,816およびＵＳ-Ａ-4,789,720に開示さ
れているようなポリウレタンであってもよい。ＵＳ-Ａ-4,789,720およびＵＳ-Ａ
-5,120,816に例示されているポリマーは特に適している。
本発明に用いるのに適したある親水性ポリマーの有利な生物医学的な特質は、
脂肪族ジイソシアネートを複数異種のポリオキシエチレングリコールと反応、通
常は一つのポリオキシエチレンが大部分を占めるものと反応させることにより準
備される。ポリマーは末端水酸基を含んでおり、疎水性グリコールに対する親水
性の比を調整することによって、複数異種の分子量および親水性度合いのものに
することができる。これらのポリマーの親水性は、要求されれば極端に親水性の
高いものから疎水性の高いものまで広範囲にわたって変化可能である。好適には
、ポリマー組成物は５０から９５％の水分を含んでいる。通常、ポリマーの平均
分子量はおよそ10,000から20,000の範囲である。
一実施例において、親水性ポリマーは生体分解性がある。ＵＳ-Ａ-4,789,720
およびＵＳ-Ａ-5,120,816にポリウレタン系ポリマーが記述されており、身体か
らは尿として排出される。ポリマーの分解に要する時間やポリマー組成物の動作
寿命は、ポリマー構造の科学的性質を調節あるいは変更することにより変化する
。そのような修正は、ポリマーの製造中に実行することができ、あるいは、製品
化後のポリマーに対する修正であってもよい。
代わりに、技術範囲内で非生体分解性としてみなされるポリマーを使用しても
よく、ある状況では好適であることもある。
さらなる実施例において、親水性ポリマー組成物は薬学的活性作用因子のため
の担体として使われることもある。好都合な作用因子は、免疫抑制薬（人工器官
に対する拒絶のリスクを低減、あるいは、そのような拒絶反応と闘うためのもの
）、抗生物質（感染症のリスクを低減、あるいは、人工器官を移植する手術中に
導入された感染症と闘うためのもの）のような抗細菌性作用因子、成長因子調整
剤、並びに、抗血液凝固剤または血栓溶解薬（血栓および塞栓形成のリスク低減
およびこれらと闘うためのもの）を含んでいる。血栓症と闘う好適
な抗血液凝固剤の例として、ヘパリン、ヘパリンフラグメント組織型別プラスミ
ノーゲン活性因子（tＰＡ）、ウロキナーゼ（uＰＡ）、（ヒルダン（Ｈirudan）
のような）抗血栓剤、並びに、アルブミンを記述しておく。また、抗体（例えば
、血小板レセプターＧＰIbおよび／またはＧＰIbに対抗、血小板レセプターＧＰ
IIb／IIIaに対抗および／またはフォン-ウィルブランド因子（vＷＦ）に対抗す
る抗体）と、さらに（プロスタサイクリンおよび酸化窒素のような）血管作動特
性のある薬剤もまた好都合である。成長因子として働く薬学的活性作用剤に関し
て、血小板由来成長因子（ＰＦＧＦ）、線維芽細胞性成長因子（ＦＧＦ）、形質
転換因子ベータ（ＴＧＦ）、インスリン様成長因子（ＩＧＦ）、インターロイキ
ン（ＩＬ1-Ｂ）、エンドセリン（Ｅndothelin）、トロンビンおよび／または内
皮癒着分子、例えばＩＣＡＭ-1に対抗する抗体のような抗体を特別に記述してお
く。アンギオテンシン変換酵素（ＡＣＥ）抑制因子（例えば、カプトプリル）お
よび内皮細胞成長因子（ＥＣＧＦ）もまた好都合である。ある局面では、アンチ
センスオリゴヌクレオチドまたは特別な伝令リボ核酸（mＲＮＡs）に対する抗体
は都合がよく、例えば、-myc、ＰＣＮＡ等に対してはアンチセンスオリゴヌクレ
オチド、あるいは、成長因子のためのmＲＮＡ分子符号に対しての抗体は都合が
よい。
本発明のポリマーに価値をもって存在している好都合な抗生物質は、ペニシリ
ン類、セファオルスポリン、アミノグリコシッド、テトラサイクリン、マクロラ
イド、グリコペプチド例えばバンコマイシン、テイコプラニン（Ｔeicoplanin）
、スルフォンアミドおよび／または抗菌例えばフルコナゾール（Ｆluconazole）
を含む。二つ以上の薬学的活性作用剤が存在していればよい。
薬学的活性作用剤は親水性ポリマーに（例えば、共有結合またはイオン結合に
よって）化学結合している。代わりに、薬学的活性作用剤はポリマー中に物理的
に保持されてポリマーが分解するにつれて身体に放出されてもよい。
ある例では、人工器官に二つ以上のコーティングがあることが望まれることも
ある。このように、例えば、親水性ポリマーはそれ自身が、例えば遅延放出コー
ティングによって被覆されていてもよく、あるいは、より好ましくはそれ自身が
、さらにもう一つの親水性ポリマーのコーティングによって被覆されていてもよ
い。
同様の方法で、３つ以上の親水性ポリマーコーティングの異なった層があって
もよい。各層は、同じのあるいは異なる化学的組成物から構成されてもよく、ま
た、同じまたは異なった量の同一または別種の薬学的活性作用剤を含んでい
てもよい。人工器官を被覆するのに使う層を慎重に選択することによって、ポリ
マーコーティングの寿命および／またはその中に含まれたどの薬学的活性作用剤
の放出は、コントロールされるとよい。
例えば、３層コーティングが望ましい。人工器官に直の最初のコーティングは
もっぱらゆっくりと放出される作用剤を任意に含んでいてもよく、この最初のコ
ーティング層は非常にゆっくりと時間超過で分解可能である。最初のコーティン
グ層の代わりに、そのような親水性ポリマー組成物を人工器官に浸透させてもよ
い。中間のコーティングは最初の層の上に次に被覆されるもので、この中間層の
寿命はおよそ６週間で適切な量の薬学的活性作用剤を含んでいる。中間の層を被
覆する一番上の層は、血液凝固および塞栓を起こす危険期間（およそ１０日間に
もおよぶ）にわたってかなりの量の抗血栓剤を放出するようになされており、こ
れが、いったん身体に入れられてからの一番上の層の寿命である。
さらなる観点からみると、本発明は、患者の移植後の血栓形成のリスクを低減
するための人工器官の処理方法を提供するものであり、その方法は、人工器官の
少なくとも一部を親水性ポリマー組成物で処理することを含んでいる。一般的に
いって上記人工器官は、適したどのような従来の手段によってポリマーを自身に
浸透させおよび／またはポリマーで被覆されてもよい。人工器官に接着したポリ
マーフィルムの生成または、より通常には人工器官の上の本来ある場所にポリマ
ーを形成することを記述しておく。
またさらなる観点からみると、本発明は、患者の心臓および血管の機能不全を
処置する方法を提供するものであり、その方法は、前述した親水性ポリマー組成
物で被覆されおよび／またはこれを浸透させた人工冠状動脈を移植することを含
んでいる。
またさらなる観点からみると、本発明は、心臓および血管機能不全を取り除く
ための患者に移植される親水性ポリマーで被覆されたおよび／またはこれを浸透
させた人工器官の用途（特に、機械的な心臓弁、大動脈冠動脈バイパス移植体お
よび動脈移植体）を提供するものである。
またさらなる観点において、本発明は、人工心臓、人工冠状動脈または人工血
管を被覆および／またはこれらに浸透する上述した親水性ポリマーの用途を提供
するものである。
他の観点からみると、本発明は、心臓および血管機能不全を取り除くために患
者に移植される人工心臓、人工冠状動脈または人工血管の製造における上述の親
水性ポリマー組成物の用途を提供するものである。
図１は、従来の人工心臓弁の部分断面概略図である。
図２は、患者に移植された後の図１に示された縫合リングと人工心臓の心臓弁
ハウジングとの接合箇所の詳細な断面図である。
図３および図４は、患者に移植された後の異なった段階での図１の従来の人工
心臓弁の概略部分断面図である。
図５は、患者の組織に対しての従来の心臓弁の結合を詳細に示す断面図である
。
図６および図７は、患者に移植してからの異なった期間後の図５に示された心
臓弁の断面図である。
図８は、親水性ポリマー組成物での処理後の心臓弁の縫合リングの一部の断面
図である。
より詳細には、図１から図７は、心臓弁置換外科手術に現在使われている従来
の心臓弁を示している。図示された心臓弁は、図２、３、４、６および７に示さ
れたような血液凝固形成が発生しがちな機械的人工器官である。従来の機械的心
臓弁１０は、弁ハウジング２の外周リングを完全に取り囲む縫合リング１を備え
ている。縫合リング１と弁ハウジング２との間には接合箇所３がある。
図５に示したように、縫合リング１は、心臓弁１０をステープル等の縫合材に
よって患者に取り付けるのに使用される。図示したように、縫合材６は縫合リン
グ１と患者の組織弁５とを貫通するのに使われている。縫合材６は結び目７でし
っかりと固定される。代わりに手段を使って心臓弁１０を患者に取り付けてもよ
い。
患者に対する機械的心臓弁１０の移植後、心臓弁１０は患者の免疫システムに
曝されることになり、その弁の患者中での近接箇所では免疫反応の形で血液凝固
が始まることがある。血液凝固は二つの場所で始まり、詳しくは、その場所
は縫合リング１ご弁ハウジング２の間の接合箇所３と、縫合材の結び目７の周囲
である。図２は縫合リング１とハウジング２の間の接合箇所３で定着した初期の
凝血塊４を示している。この凝血塊の成長は図３および図４に示される。図４に
は、凝血塊はハウジング２の垂直下方に延びることが示され、塊４の大きさがさ
らに増すと置換バルブ１０の機能をひどく低下させることもある。
図６は、縫合リング１と弁ハウジング２の間の接合箇所３で形成され始めた凝
血塊４を示している。また、さらなる塊８が縫合材６の結び目７を取り囲んでい
るのが示されている。図７は、さらに時間経過した後の成長した擬血塊４および
８を示しており、塊４および８は図示したように、ハウジング２、接合箇所３お
よび縫合リングの大部分にわたって延びる一つの溶け込んだ凝血塊９に合体して
いる。塊９の一部が剥離して患者の中で血栓または塞栓の問題を生じさせるリス
クが高い。
図８は、従来の心臓弁１０の縫合リング１の一部に親水性ポリマー組成物の層
１４を処置したものの断面図を示している。図示したように縫合リング１の一部
は親水性ポリマー組成物で処理されており、コーティング１４は、初期の凝血塊
形成に対して特別に易損性のある縫合リング１の表面にわたって延在している。
コーティング１４においては、親水性ポリマー組成物は、実際にはそれぞれが異
なる親水性ポリマーを含む３つの別個の層の複合物である。層１１は患者の免疫
システムに直に曝されるものであり、３日間で生体内分解されるように選択され
、抗トロンボゲン形成剤および／または抗生物質を含み、これらは血栓や塞栓と
闘うためにそのタイムスケールに亘ってコントロールされた状態で放出される。
中間層１２は２週間以内に分解されるようになされており、より少ない量の薬学
的活性作用剤、例えば抗トロンボゲン形成剤を含んでいる。層１３は６カ月のタ
イムスケールに亘って分解するようになされいる。図８に示される３層コーティ
ングは本発明の好適な実施例であり、それは、この層の配置によって移植直後の
高レベルの制御を可能にする一方で、過度に長いタイムスケール、例えば６カ月
間に亘って抗トロンボゲン形成剤の不要な放出を避けることも可能にするからで
ある。一旦、コーティング１４が完全に分解すると、患者の免疫システムは心臓
弁１０に順応して、その段階での血栓または塞栓形成の可能性は大幅に減少する
。コーティング１４に代わって、親水性ポリマー組成物を心臓弁に部分的に浸透
させるようにすることもできる。
図８に示された３層コーティングの他に、１層または２層の親水性ポリマー組
成物を使うこともまた可能である。
同様に、心臓、冠状動脈または血管の外科手術のための他の機械的人工器官に
適切な親水性ポリマー組成物を浸透させたり、これを被覆したりしてもよい。DETAILED DESCRIPTION OF THE INVENTION
Medical device treated with hydrophilic polymer composition
The present invention relates to medical implants and devices having a hydrophilic polymer composition coating.
It is about a vessel. In particular, the invention relates to heart transplants and artificial blood vessels
It is.
In mammals, the heart produces an adequate flow of blood (and consequently oxygen and nutrients).
It is an important organ for life that is responsible for maintaining the whole body. Originally,
The heart is a mechanical pump that pumps the blood returned via the veins into the arteries at high pressure.
Work. Valves in the heart prevent blood from flowing back through the heart
It is.
Failure of any one of the heart valves could have serious medical consequences
It can be. Heart valve dysfunction is a consequence of birth defects or damage from disease.
And may be caused by deterioration. Dysfunction is a problem with valves that block adequate blood flow.
Often caused by narrowing or narrowing of the opening. In addition, dysfunction is caused by valvular insufficiency.
But it also happens often. Heart valve replacement surgery plus coronary artery bypass
Surgery is often also required.
So far, the only solution to treat significant heart valve dysfunction is dysfunction
Is to replace a simple valve. Such valve replacement surgery can be expensive
In addition, complicated open heart surgery is required. Heart valve placement for any special patient
There is a limit to the number of successful replacements, which is the design life of the replacement valve.
And the operating life is very important.
Mechanical valves have been developed and used for heart valve replacement surgery. Of such a valve
While the operating life has been shown to be very good, the valve material
Therefore, it is recognized as a foreign substance to the living body, and the blood coagulation triggers high
Disease rate is affected by thrombosis (clotting). Convenient heart valves, for example, UK
ULTRACOR by Aortech Europe Limited, Strathclyde Province
(Trademark) manufactured. St Jude Medical, Carbometics,
Heart valves manufactured by Medtronic or ATS Medical are from Sori, Italy.
Good agreement with valves manufactured by n.
Currently, mechanical valve implants are available for hospitals between $ 2,000 and $ 3,000.
There are an estimated 110,000 transactions worldwide at standard prices. Facing mechanical valve
One major clinical problem is the anticoagulant effect. Currently most emboli and blood
The plug is a connection between the suture ring and the metal or Pyrolite housing
It is believed to grow from a point. Also, when the surgeon implants the valve
, Sutures and large knots get inside, and this is some cause of the phenomenon
Sometimes it becomes. Anti-thrombogenic coating on the valve surface
Reduced incidence of embolic insertions or severe thrombosis that could cause death to the patient or patient
No manufacturer is capable of doing this with consequences, but it is very hopeful.
It is rare.
In an effort to reduce the patient's risk of thrombosis, the pig lung valve was
It has been proposed to be used for inter-patients (eg, ProMedica International)
See EP-A-0,402,036 of Inc.). Surprisingly, such xenografts are
It has a tendency to be less harmed by recipients. In particular, Cal
Donor organs were pre-treated with glutaraldehyde to reduce the risk of calcium deposition
Is being processed. However, such valves have a limited lifespan and generally
You have to re-transplant within 10 years.
As human life expectancy increases, heart valve replacement and / or coronary artery
The number of patients who require surgery on IPAS is correspondingly increasing. In this way, it helps to extend the life
Need for artificial hearts and artificial blood vessels to reduce the risk of blood clots in the recipient
Sex is growing.
At least a portion of the artificial heart (such as a heart valve) is coated with a hydrophilic polymer composition.
It is now clear that thrombus formation is reduced by
I knew it.
The present invention thus provides at least a coating of a hydrophilic polymer composition.
Or having at least partially impregnated the hydrophilic polymer composition
An artificial heart, an artificial coronary artery, and an artificial blood vessel are provided.
Viewed in another aspect, the invention is directed at least in part to, for example, a suture ring or the like.
And / or the joint between the suture ring and the heart valve housing) is a hydrophilic polymer
Provides a heart valve coated with or impregnated with a hydrophilic polymer
Is what you do.
Viewed in yet another aspect, the present invention relates to coronary artery bypass surgery and vascular
Prostheses suitable for surgery (eg, aortic coronary artery bypass grafts and arterial grafts)
) Wherein at least a portion of its surface in contact with bodily fluids (
Preferably, substantially all of its surface) is coated with the hydrophilic polymer composition.
Alternatively, the hydrophilic polymer composition permeates itself.
Surgeons in coronary artery bypass surgery generally obtain saphenous veins from the patient's feet.
This often results in more painful pain for the patient than thoracotomy after surgery.
Cause a problem with 10 years later, all aortic coronary artery bypass grafts
A significant number of bodies are inefficiently trying to flush extra blood into the ischemic part of the heart
Or complete coagulation and occlusion. Man
Engineered aortic coronary artery bypass graft is completely coated with antithrombogenic material
Or fully penetrated, but with free access to vein grafts
Despite the fact that it is, it is desired.
If the prosthesis is a mechanical heart valve, the hydrophilic polymer composition may
At the juncture between the stitching and / or suture ring and the metal part of the valve housing.
Good to be. A suture ring material suitable for coating according to the present invention is Teflon.
Contains.
The hydrophilic polymer composition substantially covers all surfaces of the coronary or vascular prosthesis.
It can be arbitrary whether it is coated or used to substantially penetrate it.
The hydrophilic polymer composition only needs to contain 1% to 99% (by weight) of water.
For example, it may contain from 20% to 99% moisture, especially from 40%
It should contain 95% moisture. The composition is usually liquid at ambient temperature and
The composition may be sprayed or painted on the device of the present invention. Instead, configure the equipment
It may be soaked in the composition and dried.
Desirably, the surface adhesion properties of the hydrophilic polymer composition are low, thereby causing thrombotic formation.
Reduce the incidence or risk of development.
Suitable hydrophilic polymers are US-A-4,256,066, US-A-4,156,067, US-A-
4,255,550, US-A-4,359,588, US-A-4,408,023, US-A-4,424,305, US
-A-
4,490,432, US-A-4,496,535, US-A-4,729,914, US-A-4,743,673, US
-A-4,780,512, US-A-4,789,720, US-A-4,798,876, US-A-4,810,582,
US-A-5,000,955 and US-A-4,789,720, all of which are
Owned by Tyndale Plains Hunter Ltd. of Princeton, New Jersey
.
In particular, hydrophilic compositions are disclosed in US-A-5,120,816 and US-A-4,789,720.
It may be a polyurethane as described. US-A-4,789,720 and US-A
The polymers exemplified in US Pat. No. 5,120,816 are particularly suitable.
The advantageous biomedical properties of certain hydrophilic polymers suitable for use in the present invention include:
Reaction of aliphatic diisocyanate with different polyoxyethylene glycols
Normally, one polyoxyethylene reacts with the majority to
Be provided. The polymer contains terminal hydroxyl groups and is hydrophilic to hydrophobic glycols.
By adjusting the ratio of the properties, several different molecular weights and hydrophilicity can be obtained.
can do. The hydrophilicity of these polymers can be extremely hydrophilic if required.
It can vary over a wide range, from high to high hydrophobic. Preferably
The polymer composition contains 50 to 95% moisture. Usually the average of the polymer
Molecular weights range from approximately 10,000 to 20,000.
In one embodiment, the hydrophilic polymer is biodegradable. US-A-4,789,720
And US-A-5,120,816 describe polyurethane-based polymers,
Are excreted as urine. Time required for polymer decomposition and operation of polymer composition
Lifespan is altered by adjusting or changing the scientific nature of the polymer structure
. Such modifications can be performed during the manufacture of the polymer, or
It may be a modification to the polymer after the formation.
Alternatively, using polymers that are considered non-biodegradable within the technical scope
Often, it may be preferable in some situations.
In a further embodiment, the hydrophilic polymer composition is for a pharmaceutically active agent.
Sometimes used as a carrier. Advantageous agents include immunosuppressants (prosthetic devices)
To reduce the risk of rejection or combat such rejection
), Antibiotics (during surgery to reduce the risk of infection, or to implant a prosthesis)
Antibacterial agents (such as those for fighting introduced infections), growth factor modulation
Agents and anticoagulants or thrombolytics (lower risk of thrombus and embolism formation)
And those to combat these). Suitable to fight thrombosis
Examples of various anticoagulants include heparin, heparin fragment
Nogen activator (tPA), urokinase (uPA), (Hirudan
Antithrombotic agents (such as) and albumin are described. Also, antibodies (eg,
Platelet receptor GPIb and / or GPIb, platelet receptor GP
Against IIb / IIIa and / or against von Willebrand factor (vWF)
Antibodies and vasoactive features (such as prostacyclin and nitric oxide)
Sexual drugs are also advantageous. Regarding pharmaceutically active agents acting as growth factors
Platelet-derived growth factor (PFGF), fibroblast growth factor (FGF),
Converting factor beta (TGF), insulin-like growth factor (IGF), interleukin
(IL1-B), endothelin, thrombin and / or
Skin adhesion molecules, eg, antibodies such as those against ICAM-1, have been specifically described.
Good. Angiotensin converting enzyme (ACE) inhibitors (eg, captopril) and
And endothelial cell growth factor (ECGF) are also advantageous. In one aspect, anti
Antibodies to sense oligonucleotides or special messenger ribonucleic acids (mRNAs)
Is convenient. For example, antisense oligonucleotides for -myc, PCNA, etc.
Antibodies against otide or the mRNA molecular code for growth factors are not convenient.
Good.
A convenient antibiotic that has valuable value in the polymers of the present invention is penicillium.
, Cephaorsporin, Aminoglycosid, Tetracycline, Macrora
Id, glycopeptides such as vancomycin, teicoplanin
, Sulfonamides and / or antibacterials such as Fluconazole
including. Only two or more pharmaceutically active agents need to be present.
The pharmaceutically active agent can be attached to the hydrophilic polymer (eg, via a covalent or ionic bond).
Therefore) is chemically bonded. Instead, the pharmaceutically active agent is physically
And may be released to the body as the polymer degrades.
In some cases, it may be desired that the prosthesis have more than one coating.
is there. Thus, for example, a hydrophilic polymer may itself be, for example, a delayed release coating.
Coating, or more preferably, itself.
, May be coated with yet another hydrophilic polymer coating
No.
In a similar manner, there are three or more different layers of hydrophilic polymer coating
Is also good. Each layer may be composed of the same or different chemical compositions,
Contain the same or different amounts of the same or different pharmaceutically active agents
You may. By careful selection of the layers used to coat the prosthesis,
The life of the mercoat and / or any pharmaceutically active agent contained therein
Release may be controlled.
For example, a three-layer coating is desirable. The first coating directly on the prosthesis
It may optionally contain solely slow-release agents, this first
The coating layer can degrade very slowly over time. First coating
Such a hydrophilic polymer composition may be penetrated into the prosthesis in place of the
No. The intermediate coating is the next coating on top of the first layer,
Lifespan is approximately 6 weeks and contains a suitable amount of pharmaceutically active agent. Cover the middle layer
The top layer to cover is the risk of blood clotting and embolism (about 10 days).
Release significant amounts of antithrombotic agents over
This is the life of the top layer once it has been put into the body.
From a further perspective, the present invention reduces the risk of thrombus formation after transplantation in patients
To provide a method for treating a prosthesis, the method comprising:
Treating at least a portion with a hydrophilic polymer composition. Typically
The prosthesis, on the other hand, can transfer the polymer to itself by any suitable conventional means.
It may be impregnated and / or coated with a polymer. Poly glued to the prosthesis
Polymer film or, more usually, polymer in situ on a prosthesis
The formation of the key is described.
In yet a further aspect, the present invention is directed to reducing cardiac and vascular dysfunction in a patient.
Provided is a method of treating, comprising a hydrophilic polymer composition as described above.
Implanting an artificial coronary artery covered and / or impregnated with an object.
It is.
In yet a further aspect, the present invention eliminates cardiac and vascular dysfunction
Coated with and / or impregnated with a hydrophilic polymer to be implanted in the patient
Prosthetic applications, especially mechanical heart valves, aortic coronary artery bypass grafts
And arterial transplants).
In yet a further aspect, the invention relates to an artificial heart, an artificial coronary artery or an artificial blood.
Provide use of the above-mentioned hydrophilic polymer for coating and / or penetrating tubes
Is what you do.
In another aspect, the present invention is directed to the treatment of heart and vascular dysfunction.
Parent described above in the manufacture of an artificial heart, a coronary artery or an artificial blood vessel to be implanted in an individual
It provides an application for the aqueous polymer composition.
FIG. 1 is a schematic partial sectional view of a conventional artificial heart valve.
FIG. 2 shows the suture ring and artificial heart valve shown in FIG. 1 after being implanted in a patient.
It is a detailed sectional view of a joint part with a housing.
3 and 4 show the conventional artificial implant of FIG. 1 at different stages after being implanted in a patient.
1 is a schematic partial cross-sectional view of a heart valve.
FIG. 5 is a cross-sectional view detailing the connection of a conventional heart valve to a patient's tissue.
.
FIGS. 6 and 7 show the heart shown in FIG. 5 at different times after implantation into the patient.
It is sectional drawing of a visceral valve.
FIG. 8 is a cross-section of a portion of a heart valve suturing ring after treatment with a hydrophilic polymer composition.
FIG.
More particularly, FIGS. 1 through 7 illustrate conventional heart valve replacement surgery currently used.
Shows the heart valve. The illustrated heart valves are shown in FIGS. 2, 3, 4, 6, and 7.
It is a mechanical prosthesis that is prone to blood coagulation. Traditional mechanical mind
The splanchnic valve 10 comprises a suturing ring 1 completely surrounding the outer peripheral ring of the valve housing 2
ing. There is a joint 3 between the suturing ring 1 and the valve housing 2.
As shown in FIG. 5, the suturing ring 1 converts the heart valve 10 to a suturing material such as staples.
It is therefore used to attach to a patient. As shown, the suture material 6 is
1 and the tissue valve 5 of the patient. Suture 6 was knot 7
It is fixed completely. Alternatively, the heart valve 10 may be attached to the patient using a means.
No.
After implantation of the mechanical heart valve 10 into the patient, the heart valve 10
Blood clotting in the form of an immune response in the vicinity of the valve in the patient
May begin. Blood clotting begins in two places, specifically
Is around the joint 3 between the suture ring 1 and the valve housing 2 and around the knot 7 of the suture material
It is. FIG. 2 shows the initial state of the fixing at the joint 3 between the suturing ring 1 and the housing 2.
The clot 4 is shown. This clot growth is shown in FIGS. In FIG.
Shows that the clot extends vertically below the housing 2 and the size of the clot 4
If the value is further increased, the function of the displacement valve 10 may be seriously reduced.
FIG. 6 shows that the joint started to form at the joint 3 between the suture ring 1 and the valve housing 2.
Clot 4 is shown. Also, a further mass 8 surrounds the knot 7 of the suture 6
Is shown. FIG. 7 shows the simulated clot 4 grown over time and
8, the masses 4 and 8 are shown as having the housing 2, the joints 3 and
And one fused clot 9 extending over most of the suture ring
I have. A squirrel causing a portion of the mass 9 to detach and cause a thrombus or embolism problem in the patient
Is high.
FIG. 8 shows a layer of a hydrophilic polymer composition on a portion of the suturing ring 1 of a conventional heart valve 10.
FIG. 14 shows a cross-sectional view of a treatment No. 14. Part of suture ring 1 as shown
Has been treated with a hydrophilic polymer composition, and the coating 14 has an initial clot
It extends over the surface of the suturing ring 1 which is particularly vulnerable to formation.
In the coating 14, the hydrophilic polymer compositions are in fact each different.
A composite of three separate layers comprising a hydrophilic polymer. Layer 11 is patient immunity
Are directly exposed to the system and are selected to be biodegraded in three days.
, Antithrombogenic and / or antibiotics, which may
Released in a controlled manner over its time scale to fight.
The middle layer 12 is designed to be degraded within two weeks, and
Active agents, such as antithrombogenic agents. Layer 13 is 6 months old
It is designed to decompose over the im scale. Three-layer coating shown in FIG.
Is a preferred embodiment of the present invention, and the placement of this layer
Too high a time scale, eg 6 months, while allowing a high level of control
It also makes it possible to avoid unnecessary release of antithrombogenic agents over time.
is there. Once the coating 14 has completely degraded, the patient's immune system can
Adapting to the valve 10 greatly reduces the potential for thrombus or embolization at that stage.
. Partially penetrates the hydrophilic polymer composition into heart valves instead of coating 14
It can also be done.
In addition to the three-layer coating shown in FIG. 8, one or two hydrophilic polymer sets
It is also possible to use an adult.
Similarly, for other mechanical prostheses for heart, coronary or vascular surgery
A suitable hydrophilic polymer composition may be impregnated or coated.
【手続補正書】
【提出日】１９９７年１０月２日
【補正内容】
請求の範囲１．
自身の少なくとも一部の表面上に親水性ポリマーからなる少なくとも一 つのコーティングを有する、および／または、自身の少なくとも一部に親水性ポ リマーを浸透させた人工心臓、人工冠状動脈または人工血管を含む人工器官であ って、前記親水性ポリマー組成物が、ヒドロキシル末端基を含み、脂肪族ジイソ シアネートをポリオキシアルキレングリコールと反応させることによって製造さ れることを特徴とする人工器官。 ２．
前記ポリマー組成物が、生体分解可能であることを特徴とする請求の範 囲１に記載された人工器官。 ３．
前記ポリオキシアルキレングリコールが、少なくとも５０％のポリオキ シエチレングリコールを含むことを特徴とする請求の範囲１または２に記載され た人工器官。 ４．
体液と接触することになる前記人工器官の表面の少なくとも一部が、前 記親水性ポリマー組成物により被覆され、あるいは、前記親水性ポリマー組成物 を自身に浸透させていることを特徴とする請求の範囲１または２に記載された人 工器官。 ５．
前記体液と接触することになる前記人工器官の実質的に全てが、前記親 水性ポリマー組成物により被覆され、あるいは、前記親水性ポリマー組成物を自 身に浸透させていることを特徴とする請求の範囲４に記載された人工器官。 ６．
請求の範囲１から５の何れか一つに記載された人工器官が、心臓弁であ ることを特徴とする人工器官。 ７．
前記心臓弁が、縫合リングおよびハウジングを有し、該縫合リングおよ び／または該縫合リングと心臓弁のハウジングとの接合箇所が、前記親水性ポリ マー組成物により被覆され、あるいは、前記親水性ポリマー組成物を自身に浸透 させていることを特徴とする請求の範囲６に記載された人工器官。 ８．
請求の範囲１から５の何れか一つに記載された人工器官が、冠状動脈バ イパス手術または血管外科手術に適していることを特徴とする人工器官。 ９．
請求の範囲８に記載された人工器官が、大動脈冠動脈バイパス移植体ま たは動脈移植体として使用可能であることを特徴とする人工器官。 １０．
前記親水性ポリマー組成物が、１重量％から９９重量％の水を含んでい ることを特徴とする請求の範囲１から９の何れか一つに記載された人工器官。 １１．
前記親水性ポリマー組成物が、４０重量％から９５重量％の水を含んで いることを特徴とする請求の範囲１０に記載された人工器官。 １２．
前記親水性ポリマー組成物が、ポリウレタンを含むことを特徴とする請 求の範囲１から１１の何れか一つに記載された人工器官。 １３．
前記親水性ポリマー組成物が、薬学的活性作用剤を含むことを特徴とす る請求の範囲１から１２の何れか一つに記載された人工器官。 １４．
前記薬学的活性作用剤が、抗凝血、抗血栓または血栓溶解活性であるこ とを特徴とする請求の範囲１３に記載された人工器官。 １５．
前記親水性ポリマー組成物が分解するにつれて、前記薬学的活性作用剤 が放出されることを特徴とする請求の範囲１４に記載された人工器官。 １６．
請求の範囲１から１５の何れか一つに記載された人工器官が、２つ以上 の同じまたは異種の親水性ポリマー組成物を自身に浸透あるいは該親水性ポリマ ー組成物で被覆されていることを特徴とする人工器官。 １７．
請求の範囲１６に記載された人工器官が、３層コーティングを有するこ とを特徴とする人工器官。 １８．
患者の移植後の血栓形成を減少させるために、心臓、冠状動脈または血 管を含む人工器官を処理する方法において、前記人工器官を親水性ポリマー組成 物で処理し、該親水性ポリマー組成物がヒドロキシル末端基を含み、脂肪族ジイ ソシアネートをポリオキシアルキレングリコールと反応させることによって製造 されることを特徴とする人工器官処理方法。 １９．
請求の範囲１８に記載された方法において、前記親水性ポリマー組成物 が、請求の範囲８から１５の何れか一つに記載されたものであることを特徴とす る人工器官処理方法。 ２０．
請求の範囲１０から１５の何れか一つに記載された親水性ポリマー組成 物を、人工心臓、人工冠状動脈または人工血管の少なくとも一部を被覆または該 一部に浸透させるのに使うことを特徴とする親水性ポリマー組成物の用途。 ２１．
請求の範囲１０から１５の何れか一つに記載された親水性ポリマー組成 物を、患者に移植される人工心臓、人工冠状動脈または人工血管の製造に使って 、冠状動脈または血管の機能不全を救済することを特徴とする親水性ポリマー組 成物の用途。 ２２．
請求の範囲２０およびか２１のどちらか一方に記載された親水性ポリマ ー組成物の用途であって、前記人工器官が心臓弁であることを特徴とする親水性 ポリマー組成物の用途。 [Procedure for Amendment] [Date of Submission] October 2, 1997 [Content of Amendment] Claims 1. Having at least one coating comprising a hydrophilic polymer on at least a portion of the surface itself, and / or comprises at least a portion of its artificial heart impregnated with hydrophilic port Rimmer, artificial coronary artery or vascular prosthesis What prosthesis der, the hydrophilic polymer composition comprises a hydroxyl end groups, prosthesis, characterized in that it is manufactured by reacting an aliphatic diisopropyl cyanate polyoxyalkylene glycols. 2. The polymer composition prosthesis described in range 1 claims, characterized in that it is possible biodegradable. 3. The polyoxyalkylene glycol, prosthesis as set forth in the appended 1 or 2 claims, characterized in that it comprises at least 50% of the Porioki shea ethylene glycol. 4. Billing at least part of the surface of the prosthesis which will be in contact with body fluids, it is covered by a pre-Symbol hydrophilic polymeric composition, or which is characterized in that it infiltrated the hydrophilic polymer composition to itself artificial organs that are described in the range of 1 or 2. 5. Billing substantially all of the prosthesis that will be in contact with the body fluid is coated by the parent aqueous polymer compositions, or, characterized in that said hydrophilic polymeric composition is allowed to penetrate into themselves The prosthesis described in range 4. 6. Prosthesis as claimed in any one of claim 1, wherein 5, prosthesis, characterized in der heart valve Rukoto. 7. It said heart valve has a sewing ring and the housing, joints and the housing of the suture engagement ring and / or suture if the ring and heart valve, is coated with said hydrophilic poly mer compositions, or the hydrophilic 7. The prosthesis according to claim 6, wherein the conductive polymer composition is penetrated therein. 8. Prostheses prosthesis as claimed in any one of claim 1, wherein 5, characterized in that suitable for coronary artery bypass surgery or vascular surgery. 9. Prostheses prosthesis described in the scope 8 claims is, coronary artery bypass graft or is characterized in that it is used as arterial grafts. 10. The hydrophilic polymeric composition, 1% to 99% by weight of the prosthesis as set forth in any one of claim 1, wherein 9 wherein Rukoto contain water. 11. The prosthesis according to claim 10, wherein the hydrophilic polymer composition comprises 40% to 95% by weight of water . 12. The hydrophilic polymeric composition, prosthesis as claimed in any one of 請 range 1 nucleophilic characterized 11 in that it comprises a polyurethane. 13. The hydrophilic polymeric composition, prosthesis as claimed in any one of claim 1, wherein you characterized 12 in that it comprises a pharmaceutically active agent. 14． The pharmaceutically active agent is an anti-coagulant, prostheses described in the scope 13 claims, characterized in that it is an anti-thrombotic or thrombolytic activity. 15. 15. The prosthesis of claim 14 , wherein the pharmaceutically active agent is released as the hydrophilic polymer composition degrades . 16. The prosthesis as set forth in any one range 1 to 15 of the claims, are coated with two or more of the same or a hydrophilic polymer composition of different penetration or hydrophilic polymer over composition itself A prosthesis characterized by the following. 17． Prosthesis described in the scope 16 of claims prosthesis characterized that you have a three-layer coating. 18. In order to reduce thrombus formation after implantation in a patient, a heart, in a method of processing a prosthetic device including a coronary artery or blood vessels, the prosthesis is treated with a hydrophilic polymer composition, said hydrophilic polymeric composition It comprises hydroxyl end groups, prosthetic processing method characterized in that it is produced by reacting an aliphatic diisopropyl isocyanate and polyoxyalkylene glycols. 19. In the process described in the scope 18, wherein said hydrophilic polymeric composition, prosthetic process how to characterized in that which is described in any one of 15 from a range 8 claims. 20. Use of the hydrophilic polymer composition according to any one of claims 10 to 15 for coating or penetrating at least a part of an artificial heart, an artificial coronary artery or an artificial blood vessel. Use of the hydrophilic polymer composition. 21. The use of the hydrophilic polymer composition according to any one of claims 10 to 15 for the manufacture of an artificial heart, artificial coronary artery or artificial blood vessel to be implanted in a patient, for the treatment of coronary artery or vascular dysfunction. application of the hydrophilic polymer pairs forming material, characterized in that relief is. 22. A use of the range 20 and either 21 hydrophilic polymer over composition described in either one of claims, the hydrophilic polymeric composition, wherein the prosthesis is a heart valve applications.
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(81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ，
ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，Ｌ
Ｕ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ
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(81) Designated countries EP (AT, BE, CH, DE,
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U, MC, NL, PT, SE), OA (BF, BJ, CF)
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