JPH11501007A

JPH11501007A - ラモトリジンの製造法

Info

Publication number: JPH11501007A
Application number: JP8520803A
Authority: JP
Inventors: ジョフリーウインター，レイモンド; アランソーヤー，デイビッド; ジャーメイン，アンドリュー
Original assignee: Wellcome Foundation Ltd
Current assignee: Wellcome Foundation Ltd
Priority date: 1994-12-30
Filing date: 1995-12-29
Publication date: 1999-01-26
Also published as: ES2177672T3; US5912345A; EP0800520A1; DE69527153D1; RU2145602C1; PT800520E; HU224688B1; DE69527153T2; FI972719L; ATE219487T1; WO1996020934A1; FI972719A0; HUT77346A; DK0800520T3; AU4311596A; EP0800520B1

Abstract

(57)【要約】本発明は、式(I) のラモトリジンの製造法であって、式(II) （上記式中、ＲはＣＮまたはＣＯＮＨ₂である）の化合物を、有機溶媒中で、紫外線または可視光線を照射し、ＲがＣＮであるときには、加熱を行なうことを特徴とする、方法を提供する。

Description

【発明の詳細な説明】ラモトリジンの製造法本発明は、ラモトリジンおよびその薬学上許容可能な酸付加塩の製造法に関する。ラモトリジンは、式(I) を有する３，５−ジアミノ−６−（２，３−ジクロロフェニル）−１，２，４− トリアジンである。これは、中枢神経系（ＣＮＳ）の疾患、特に癲癇の治療に有用な、ＥＰ−Ａ− ００２１１２１号明細書に記載されている既知化合物である。ＥＰ−Ａ−０２４７８９２号明細書に開示されているラモトリジンイセチオネートは、非経口投与に好ましい塩である。本発明は、ラモトリジンの製造法であって、式(II) （上記式中、ＲはＣＮまたはＣＯＮＨ₂である）の化合物を、有機溶媒中で紫外線または可視光線を照射し、ＲがＣＮであるときには、加熱することを特徴とする方法を提供する。式(II)の化合物が可溶性である任意の有機溶媒を用いることができる。好ましい例は、Ｃ₁〜Ｃ₆アルカノールである。Ｃ₁〜Ｃ₆アルカノールは、直鎖または分岐鎖アルカノールであることができる。例えば、これはＣ₁〜Ｃ₄アルカノール、例えばメタノール、エタノール、ｎ− プロパノール、ｉ−プロパノール、ｎ−ブタノール、ｓ−ブタノールまたはｔ− ブタノール、またはそれらの混合物である。式(II)のＲがＣＮであるときには、本発明の方法では、式(II)の化合物に熱を加える必要がある。この場合には、本発明の方法は、式(II)の化合物の溶媒中で放射線を照射し、加熱することによって行なうのが好ましい。例えば、溶液をスチームバス上で加熱することができる。これを、有機溶媒の還流温度まで加熱するのが好都合である。溶液を、最初に周囲温度で放射線を照射した後、例えば還流まで加熱することができる。あるいは、溶液を、最初に例えば還流まで加熱した後、放射線照射してもよい。溶液を照射しながら還流温度またはその付近に保持するのが好ましい。例えば、溶液を還流温度まで加熱した後、流下膜式光化学反応装置中を循環させ、この中で溶液を適当な強度および時間の放射線に暴露することができる。式(II)のＲがＣＯＮＨ₂であるときには、本発明の方法は、必ずしも加熱を必要としない。この場合には、式(II)の化合物を有機溶媒に溶解したものを、周囲温度、例えば１８℃〜２５℃または２０℃〜２５℃、好ましくは２５℃の温度で放射線照射を行なうことができる。しかしながら、溶液は、場合によっては例えば式(II)の化合物であって、ＲがＣＮであるものについて上記したように照射前、中または後に加熱することもできる。有機溶媒中で式(II)の化合物の照射は、日光、タングステンランプ、蛍光ランプまたは中圧Ｈｇランプに暴露することによって好都合に行なうことができる。照射は、日光およびタングステンランプの両方に、または日光および中圧ランプの両方に暴露することによって行なうこともできる。タングステンランプは、１５０Ｗランプが好都合である。照射は、式(II)の化合物が環化してラモトリジンとなるのに十分な時間継続する。適当な時間量は、特に放射線源または複数の放射線源、放射線の強度、反応容器の性状、および照射を行なう溶液の温度およびｐＨによって変化する。例えば、照射は、２時間〜５日間、例えば２時間〜４日間または２時間〜２日間、または２時間〜１日間、または４時間〜４日間、例えば４時間〜４日間、または４時間〜２日間、または４時間〜１日間、または２時間〜２４時間、例えば２時間〜２０時間、または２時間〜１８時間、または４時間〜２４時間、例えば４時間〜２０時間、または４時間〜１８時間継続することができる。式(II)のＲがＣＯＮＨ₂であるときには、本発明の方法は塩基の存在下にて行なうのが好都合である。任意の好適な塩基、例えば水酸化カリウムまたは水酸化ナトリウムのようなアルカリ金属水酸化物を用いることができる。水酸化カリウムが特に好ましい。塩基の使用によって生じたアルカリ性ｐＨが、潜在的に競合する光化学工程に有利に式(II)の化合物のラモトリジンへの環化を促進するものと考えられる。このような競合工程の一例は、式(II)の化合物のＥ／Ｚ異性化であって、その生成物が式(II)の化合物とＺ−異性体である式(III) （式中、ＲはＣＮまたはＣＯＮＨ₂である）の化合物との混合物であるものである。式(II)の化合物のラモトリジンへの転換は式(III)のＺ−異性体への光化学的異性化によって起こるが、これは単離されず、続いてＺ−異性体が環化して、ラモトリジン自身となると考えられている。式(II)のＲがＣＯＮＨ₂であるときには、ある種の反応条件下では、もう一つの光化学的工程がラモトリジンへの環化と競合する。この工程は、この化合物の式(IV) の３−アミノ−５−ヒドロキシ−６−（２，３−ジクロロフェニル）−１，２，４−トリアジンへの転換である。上記のように、本発明の方法を行なう温度およびｐＨは、反応の経路の決定に大きな影響を与えることがある。例えば、化合物II（但し、ＲはＣＯＮＨ₂である）をエタノールに溶解したものを中性ｐＨで８０℃で１８時間照射を行なうと、主要な環化生成物として上記定義のヒドロキシ化合物(IV)を生じ、ラモトリジンの形成は少量である。対照的に、化合物II（但し、ＲはＣＯＮＨ₂である）をエタノールに溶解したものをアルカリ性ｐＨ、例えばＫＯＨの存在下にて加熱した後、約３時間照射すると、ラモトリジンを生成し、式(IV)のヒドロキシ化合物は実質的に除外される。式(II)（式中、ＲはＣＮである）の化合物は、式(V) のアミノグアニドンオキシムを脱水することによって製造することができる。反応は、式(V)の化合物を適当な有機溶媒、例えばジメチルホルムアミド中で適当な脱水剤、例えば塩化チオニルで処理することによって行なうのが好ましい。式(V)の化合物の（Ｅ）−および（Ｚ）−異性体の混合物を脱水すると、実質的に式(II)の化合物の（Ｅ）−異性体のみを精製することが分かった。式(V)の化合物は、新規である。従って、本発明は、上記の式(V)の化合物も提供する。式(V)の化合物は、式(VI) の２，３−ジクロロフェニルグリオキザールアルドキシムをアミノグアニジンまたはその塩で処理することによって製造することができる。反応は、ジメチルスルホキシドまたはジメチルホルムアミドのような好適な溶媒中で、酸の存在下にて行なうのが好ましい。典型的には、酸は濃塩酸、例えば８Ｎ塩酸である。反応は、周囲温度で行なうことができる。式(VI)の化合物は、式(VII) の２，３−ジクロロアセトフェノンを適当なニトロソ化剤、好ましくはＣ₁ _〜6アルキルナイトライトまたは亜硝酸、更に好ましくはアミルナイトライトを用いてニトロソ化することによって製造することができる。反応は、酸または塩基触媒の存在下にて、適当な有機溶媒、例えばエーテルまたはアルコール、好ましくはジエチルエーテルまたはｔ−ブタノール中で、約１５℃から溶媒の沸点までの範囲の温度で行なうのが好ましい。酸触媒を用いる場合には、塩化水素であるのが好ましい。塩基触媒を用いる場合には、カリウムｔ−ブトキシドであるのが好ましい。反応は、室温で行なうことができる。式(VII)の化合物は、１，２−ジクロロベンゼンを式ＲＭ¹またはＲＭ²Ｘ（式中、ＲはＣ₁ _〜6アルキルであり、Ｍ¹はアルカリ金属であり、Ｍ²はアルカリ土類金属であり、Ｘはハロゲンである）の化合物で処理した後、このようにして得られた化合物を塩化アセチルまたは無水酢酸と反応させることによって製造することができる。ＲＭ²Ｘは、例えばヨウ化メチルマグネシウムのようなグリニャール試薬であってもよい。式ＲＭ¹の化合物を用いるのが好ましく、ブチルリチウムが特に好ましく、次いで無水酢酸と反応させる。反応は、約−７０℃の温度で行なうのが好ましい。式(VII)の化合物は、２，３−ジクロロベンズアルデヒドを化合物ＲＭ¹またはＲＭ²Ｘ（式中、Ｒはメチルである）、好ましくはヨウ化メチルマグネシウムで処理し、このようにして得られたα−メチル−２，３−ジクロロベンジルアルコールを酸化することによって製造することもできる。好適な酸化剤としては、例えば次亜塩素酸ナトリウムが挙げられる。反応は、室温で行なうのが好ましい。式(VII)の化合物は、２，３−ジクロロヨードベンゼンをマグネシウムで処理し、このようにして得られる化合物を無水塩化第二鉄の存在下にて塩化アセチルと反応させることによって製造することもできる。反応は、約−７０℃の温度で行なうのが好ましい。式(II)（式中、ＲはＣＮである）の化合物は、式(II)（式中、ＲはＣＯＮＨ₂ である）の化合物である相当するアミドを脱水することによって製造することもできる。通常の脱水剤、例えば塩化ピロホスホリルを用いることができる。式(II)（式中、ＲはＣＯＮＨ₂である）の出発化合物は、式(VIII) の２，３−ジクロロフェニルグリオキシアミドをアミノグアニジンまたはその塩で処理することを含んでなる方法によって製造される。アミノグアニジンの塩を用いるときには、これはアミノグアニジン塩酸塩であるのが好ましい。式(VIII)の化合物とアミノグアニジンまたはその塩との反応は、Ｃ₁〜Ｃ₆アルカノール、例えばエタノールのような適当な有機溶媒中で、酸の存在下にて、高温で行なうのが好ましい。酸は、典型的には濃酸、例えば濃塩酸である。反応は、用いられる有機溶媒の還流温度で行なうのが好都合である。式(VIII)の化合物は、新規である。従って、本発明は、上記定義の式(V)の化合物も提供する。式(VIII)の化合物は、１，２−ジクロロベンゼンを式ＲＭ¹またはＲＭ²Ｘ（式中、ＲはＣ₁ _〜6アルキルであり、Ｍ¹はアルカリ金属であり、Ｍ²はアルカリ土類金属であり、Ｘはハロゲンである）の化合物で処理した後、このようにして得られた化合物をＣ₁ _〜6アルキルオキサメートと反応させることによって製造することができる。ＲＭ²Ｘは、例えばヨウ化メチルマグネシウムのようなグリニャール試薬であってもよい。式ＲＭ¹の化合物を用いるのが好ましく、ブチルリチウムが特に好ましい。アルキルオキサメートは、メチルオキサメートであるのが好ましい。反応は、１，２−ジクロロベンゼンを適当な有機溶媒、例えばジエチルエーテル、ジオキサンまたはテトラヒドロフランのようなエーテルに溶解したものをｎ −ブチルリチウムを適当な有機溶媒、例えばヘキサンに溶解したもので好ましくは約−６０℃を下回る温度で処理することによって行なうのが好ましい。ｎ−ブチルリチウムは、塩化ｎ−ブチルをリチウムと反応させることによってin situ で形成することができる。式(VIII)の化合物は、２，３−ジクロロフェニルグリコール酸を対応する酸無水物または酸ハロゲン化物に転換することによって活性化した後、活性化した誘導体をアンモニアで処理することによって製造することもできる。あるいは、２，３−ジクロロフェニルグリコール酸のアンモニウム塩を脱水して、式(VIII)の化合物を生成することもできる。このような方法は、酸のアミドへの転換にとって通常のものであり、有機合成において日常的に行なわれている。式(VIII)の化合物は、式(IX) のエチル＝２，３−ジクロロフェニルグリオキシレートをアンモニアで処理することによって製造することもできる。この反応は、適当な溶媒、例えばメタノール、エタノール、プロパン−１−オール、またはプロパン−２−オール、好ましくはメタノールのようなＣ₁ _〜6アルカノール中で行なうのが好ましい。エチル＝２，３−ジクロロフェニルグリオキシレートは新規である。従って、本発明は、上記に定義した式(IX)の化合物も提供する。式(IX)の化合物は、１，２−ジクロロベンゼンを式ＲＭ¹またはＲＭ²Ｘ（式中、ＲはＣ₁ _〜6アルキルであり、Ｍ¹はアルカリ金属であり、Ｍ²はアルカリ土類金属であり、Ｘはハロゲンである）の化合物で処理した後、このようにして得られた化合物をハロゲン化エチルオキサリル、例えば塩化エチルオキサリルと反応させることによって製造するのが好ましい。ＲＭ²Ｘは、例えばヨウ化メチルマグネシウムのようなグリニャール試薬であってもよい。式ＲＭ¹の化合物を用いるのが好ましく、ブチルリチウムが特に好ましい。本発明は、ラモトリジンの薬学上許容可能な酸付加塩を形成することを更に含む方法も提供する。好適な薬学上許容可能なラモトリジン酸付加塩としては、硫酸塩、リン酸塩、メタンスルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、およびイセチオン酸塩が挙げられる。ラモトリジンイセチオネートは、水への溶解度が高いので非経口投与に特に好ましい。ラモトリジンイセチオネートは、ラモトリジンをイセチオン酸と反応させることによって製造することができる。ラモトリジン対イセチオン酸のモル比は、１：３〜３：１であり、特に約１：１であるのが好ましい。イセチオン酸は市販されておらず、従ってin situ で製造するのが好都合である。例えば、アルカリ金属イセチオネートの溶液を、例えばイセチオネートの水溶液をＨ⁺イオン交換樹脂を通過させることによってイセチオン酸に転換することができ、次にトリアジンを、生成した酸溶液と混合する。典型的には、反応溶媒は水であり、このような場合には、反応は４〜５０℃、好都合には周囲温度で、ｐＨ調節剤または他の添加剤を必要とすることなく行なうことができる。形成されたイセチオン酸塩は、例えば工業用のメチレーテド・スピリットから再結晶して、水に容易に溶解するラモトリジンイセチオネートの結晶を生成することができる。あるいは、ラモトリジンイセチオネートは、イセチオネート以外のラモトリジン塩をイセチオネートアニオンと反応させることによって製造することができる。塩対アニオンの比率は１：５０〜５０：１であるのが好ましい。この比率は、約１：１０であるのが更に好ましい。反応は、この塩をメタノールに溶解したものをイセチオネートアニオン交換樹脂のカラムから溶出することによって行なうのが好ましい。この場合には、塩はラモトリジンメタンスルホネート（メシレート）であるのが好ましい。本発明は、ラモトリジンまたはその薬学上許容可能な酸付加塩を薬学上許容可能な希釈剤またはキャリヤーと処方することによる医薬組成物の製造を更に含む方法も提供する。ラモトリジンは、有効な単位投与形熊で、すなわちイン・ビボでのＣＮＳ疾患に有効であるのに十分な量で、本発明によって製造された組成物に含まれる。本発明によって製造される組成物に含まれる薬学上許容可能な希釈剤またはキャリヤーは、不活性であるかまたは医学的に許容可能でありかつラモトリジンまたはその塩と適合性である液体または固体材料であってよい。医薬組成物は、経口または非経口投与し、座薬として用い、または軟膏、クリームまたは散剤として局所的に適用することができる。しかしながら、この組成物の経口または非経口投与が好ましい。経口投与には、希釈剤、分散剤および／または界面活性剤を含み、かつ水またはシロップの１回量、乾燥状態または非水性懸濁液であって懸濁剤が含まれていてもよいもののカプセルまたはサシェー(sachets)、または水またはシロップの懸濁液で提供することができる微粉末または顆粒を用いることができる。望ましいまたは必要な場合には、フレーバ剤、防腐剤、懸濁剤、増粘剤または乳化剤を含むこともできる。懸濁液を本発明により水で製造するときには、これらの薬剤の少なくとも１個が含まれているのが好ましい。非経口投与には、活性化合物は、酸化防止剤または緩衝剤を含んでいてもよい滅菌した水性の注射溶液で提供することができる。ラモトリジンまたはその塩は、他の添加剤と結合しない純粋な形態で、その場合にはカプセルまたはサシェーが好ましいキャリヤーである形態で投与することができる。あるいは、活性化合物は、有効単位投与量として純粋な形態で、例えば錠剤などとして圧縮して提供することもできる。包含することができる他の材料は、例えば医学的に不活性な成分、例えば錠剤またはカプセル用のラクトース、澱粉、またはリン酸カルシウム；軟質カプセル用のオリーブ油またはオレイン酸エチル；および懸濁液またはエマルジョン用の水または植物油；タルクまたはステアリン酸マグネシウムのような滑剤；コロイド状粘土のようなゲル化剤；トラガカントゴムまたはアルギン酸ナトリウムのような増粘剤；これらの処方物にキャリヤーとして用いられる湿潤剤、防腐剤、緩衝剤および酸化防止剤のような他の治療上許容可能な修飾成分である。不連続単位で提供されるものの錠剤および他の形態は、ラモトリジンまたはその塩の量であって、その投与量でまたは複数のその投与量で有効な量、例えば遊離塩基として計算した５ｍｇ〜５００ｍｇ、好ましくは約１０ｍｇ〜２５０ｍｇを含む単位を含むことが好都合なことがある。水性処方物は、一般にラモトリジンの薬学上許容可能な塩をＣＮＳ疾患にイン・ビボで有効であるのに十分な量で含み、この処方物は単位投与形態とすることができる。遊離塩基として計算した塩約２５０ｍｇ／ｍｌまでを、水性処方物に含むことができる。しかしながら、溶液中の塩の典型的な濃度は１０〜７０ｍｇ／ｍｌ、好ましくは１０〜５０ｍｇ／ｍｌである。非経口投与には、塩は、酸化防止剤、緩衝剤および溶液の浸透性を調節する薬剤のような薬学上許容可能な修飾成分を含むことができる滅菌した水性注射溶液に含まれることがある。塩化物およびリン酸塩のアニオンは、塩と交換して沈澱を形成し易いので、これらは溶液に含まれないことが好ましい。水性処方物は、この塩を水性媒質、好ましくは注射用の滅菌水に溶解することによって調製することができる。溶液を、使用前に必要な濃度まで希釈することができる。下記の実施例により、本発明の方法の工程を説明する。参考例１：（Ｅ）−２−（２′，３′−ジクロロフェニル）−２−（グアニジニルイミノ）アセタミド（化合物(II)、Ｒ＝ＣＯＮＨ₂）の製造２，３−ジクロロフェニルグリオキシアミド（５４．５ｇ、０．２５モル）、アミノグアニジン塩酸塩（３３．１５ｇ、０．３０モル）、エタノール（１リットル）、および濃塩酸（４ｍｌ）を、還流下にて６時間加熱した（ｐＨ＝１．５）。生成する溶液を蒸発乾固させ、固形生成物を水に溶解し（２リットル、生成するｐＨ＝２．５）、溶液に＜１５°で５０％（ｗ／ｖ）水酸化ナトリウム水溶液（４５ｍｌ）を添加することによってｐＨ１３まで塩基性にした。混合物を濾過し、淡黄褐色固形生成物を０．８８アンモニア溶液で洗浄し、乾燥して、粗生成物（５９．５ｇ、８７％）、融点２３１〜３°（文献値２３３〜４°、分解）を得た。この生成物（２．２ｇ）をプロパン−１−オール（６０ｍｌ）から再結晶して、純粋な材料（１．８３ｇ、８３％）、融点２３８〜９°（分解）を得た。参考例２：（Ｅ）−２−（２，３−ジクロロフェニル）−２−（グアニジニルイミノ）アセトニトリル（化合物(II)、Ｒ＝ＣＮ）の調製上記で定義した式(V)のアミノグアニドンオキシムをジメチルホルムアミドに溶解し、塩化チオニルで処理した。数種類の微量な不純物を含む粗生成物が得られた。これらの不純物を、トルエンで粉砕することによって容易に除去し、（Ｅ）−２−（２，３−ジクロロフェニル）−２−グアニジニルイミノアセトニトリルを２４％の収率で得た。実施例１：ラモトリジンの製造参考例１に記載した（Ｅ）−２−（２′，３′−ジクロロフェニル）−２−（グアニジニルイミノ）アセタミド（０．３ｇ）をエタノール（１０ｍｌ）に溶解し、日光に暴露することによって照射した。４時間照射した後のＴＬＣは、化合物(II)およびそのＺ異性体である化合物(I II)の混合物が溶液に含まれているが、ラモトリジンは形成されなかったことを示していた。しかしながら、２日後には、ＴＬＣは、ラモトリジンに相当するスポット（Ｒｆ＝０．２０）を示した。未同定材料に対するベースラインスポットも検出された。全部で４日間の後、溶液のＴＬＣ分析では、ラモトリジンが未だ含まれていることを示していた。次いで、圧送時に形成した分散した固形生成物を濾過したところ、ベースライン付近にＴＬＣスポットを生じることを見いだした。ラモトリジンは、残りの母液にＴＬＣによって検出された。従って、母液の資料の照射を１日間継続した。ラモトリジンの強いスポットがＴＬＣによって検出された。ラモトリジンの融点＝２１８℃。実施例２：ラモトリジンの製造（Ｅ）−２−（２′，３′−ジクロロフェニル）−２−（グアニジニルイミノ）アセタミド（２．５ｇ）を熱エタノール（４０ｍｌ）に溶解した。水酸化カリウム（２．０ｇ）５％（ｗ／ｖ）に相当）を加え、溶液を明るい日光およびタングステンランプ（１５０Ｗ）に暴露することによって照射した。ランプで４日間照射した後、ラモトリジンに相当する中程度の強度のスポットがＴＬＣによって明らかになった（Ｒｆ＝０．２０）。従って、塩基性のエタノール性溶液を濃塩酸（３ｍｌ）で産生にしてｐＨ６とした。シリカゲル（２．０ｇ）を加えて、全量を蒸発乾固した。生成する微細な白色粉末をシリカゲルカラムに載荷し、下記の通りに溶出した。白色固形物を、ＴＬＣによってラモトリジンとして同定した。これを、マススペクトル分析法および融点測定（融点＝２１８℃）によって確認した。実施例３：ラモトリジンの製造（Ｅ）−２−（２′，３′−ジクロロフェニル）−２−（グアニジニルイミノ）アセタミド（２．０ｇ）を、水酸化カリウム（５％（ｗ／ｖ））をエタノール（４０ｍｌ）に溶解したものに溶解した。溶液を、周囲温度で中圧ランプを用いて全部で１２時間照射した。溶液を放置した後、スチームバス上で７０℃で２時間加熱した。４時間後に溶液をＴＬＣ分析を行なったところ、化合物IIおよびそのＺ異性体である化合物III の５０：５０混合物と共に微量のラモトリジン（Ｒｆ＝０．２０）の存在が明らかになった。全部で６．５時間、９時間および１２時間の後、溶液のＴＬＣを繰り返した。それぞれの時点で、プレートは、化合物IIおよびII I のＥ／Ｚ混合物に相当する強いスポットと共にラモトリジンに相当する微かなスポットを示した。これらの結果は、化合物IIのＥ／Ｚ異性化は極めて速やかに起こるが、化合物IIのラモトリジンへの環化は、用いた反応条件下では、遅いことを示していた。実施例４：ラモトリジンの製造方法（Ｅ）−２−（２′，３′−ジクロロフェニル）−２−（グアニジニルイミノ）アセタミド（２．２ｇ）をエタノール（１００ｍｌ）に溶解したものを還流温度まで加熱し、流下膜式光化学反応装置中を循環させた。溶液を、反応経過中間隔を置いて（２．５時間、５時間、７．５時間、１０時間、１３時間）ＴＬＣによって分析した。反応を１０時間継続したところ、溶液の色は深黄色となった。全部で１３時間後、溶液は橙色であり、白色固形物が沈澱し始めた。そこで、反応を停止した。白色固形物を濾別し、ＴＬＣによって検討した。結果２．５時間では、溶液のＴＬＣは、ラモトリジンが形成し始めていることを示した。未反応化合物IIも含まれていた。５時間後には、未反応化合物IIおよびラモトリジンが未だ含まれていたが、更に高いＲｆ値のスポットも検出された。それぞれ７．５、１０および１３時間には、同じ観察がされた。白色固形物を、ＴＬＣによって３−アミノ−５−ヒドロキシ−６−（２，３− ジクロロフェニル）−１，２，４−トリアジンの純粋な試料として同定した。実施例５：ラモトリジンの製造（Ｅ）−２−（２′，３′−ジクロロフェニル）−２−（グアニジニルイミノ）アセタミド（５．０ｇ）を、水酸化カリウム（２％（ｗ／ｖ））を含む熱エタノール（１５０ｍｌ）に溶解した。生成する黄色溶液を、２５℃で中圧ランプを用いて照射した。それぞれ３時間および５時間照射した後の溶液のＴＬＣ分析では、ラモトリジンは検出可能な量では形成されなかったことを示していた。従って、溶液を還流温度まで加熱した後、中圧ランプを用いて照射した。３時間または照射後、ＴＬＣ分析では、ラモトリジンが存在することを示していた。３−アミノ−５−ヒドロキシ−６−（２，３−ジクロロフェニル）−１，２，４ −トリアジンは検出されなかった。５ｇの木炭を含むエタノールから再結晶したところ、３，５−ジアミノ−６− （２，３−ジクロロフェニル）−１，２，４−トリアジン・ＥｔＯＨ（３１ｇ、５６％）を極めて淡い黄色固形生成物、融点２１９〜２２０℃（文献値、２２０〜２２２℃）として得た。シリカゲル／酢酸エチルを用いてＴＬＣを行なったところ、微量の蛍光性のベースラインの不純物が見られた。実施例６：ラモトリジンの製造参考例２に記載した（Ｅ）−２−（２，３−ジクロロフェニル）−２−グアニジニルイミノアセトニトリルをプロパン−１−オールに溶解して、下表に示される方法で還流温度で照射を行なった。生成する溶液を蒸発して、固形残渣をエタノールから再結晶したところ、最後の場合を除き総てにおいて無色で均質な３，５−ジアミノ−６−（２，３−ジクロロフェニル）−１，２，４−トリアジン・ＥｔＯＨを得た。小規模実験では、３，５−ジアミノ−６−（２，３−ジクロロフェニル）−１，２，４−トリアジンへの転換は極めて明らかであり（ＴＬＣ）、低収率は操作時の損失を反映している。最後の４７ｇの実験では、３，５−ジアミノ−６−（２，３−ジクロロフェニル）−１，２，４−トリアジンへの転換は８時間後には約５０％完了していたが、３２時間後には、黄色の曇った反応混合物を生じた。これを濾過して、低容積まで蒸発させ、冷却して濾過したところ、３，５−ジアミノ−６−（２，３−ジクロロフェニル）−１，２，４−トリアジン（３２．２ｇ、６８％）を淡黄色固形生成物として得た。５ｇの木炭を含むエタノールから再結晶したところ、３，５−ジアミノ−６− （２，３−ジクロロフェニル）−１，２，４−トリアジン・ＥｔＯＨ（３１ｇ、５６％）を極めて淡い黄色固形物、融点２１９〜２２０℃（文献値２２０〜２２２℃）として得た。シリカゲル／酢酸エチルを用いるＴＬＣで歯、微量の蛍光性のベースラインの不純物が見られた。実施例７：式(V)のアミノグアニドンオキシムの製造２，３−ジクロロフェニルグリオキサールアルドキシムを、ジメチルスルホキシドと８Ｎ塩酸の混合物中で周囲温度でアミノグアニジンと縮合した。反応混合物を濃水酸化アンモニウム溶液で塩基性にして、アミノグアニドンオキシムを（Ｅ）−および（Ｚ）−異性体の等モル混合物として７３％の収率で単離した。参考例３：式(VI)の２，３−ジクロロフェニルグリオキサールアルドキシムの製造方法Ａ２，３−ジクロロアセトフェノン（２０．００ｇ、０．１０４モル）を乾燥ジエチルエーテル（２００ｍｌ）に溶解し、塩化水素を０．５時間溶液に通じた。亜硝酸アミル（２４．３６ｇ、０．２１８モル）を、攪拌しながら徐々に滴加し、溶液を緩やかな還流状態に保持した。次いで、塩化水素を継続して通じながら、溶液を緩やかに３時間還流した。溶液を、室温で一晩放置した。反応混合物を、細心の注意を払いながら２Ｎ水酸化ナトリウム溶液（２００ｍｌ）に空けて（極めて激しい反応）、分離した。有機相を２Ｎ水酸化ナトリウム溶液（２×１００ｍｌ）で抽出した。アルカリ性相を合わせて、氷（２００ｍｌ）に空けて、濃塩酸（１００ｍｌ）を攪拌しながら加えた。生成する酸混合物を室温で一晩放置し、形成した沈澱を加圧濾過した。２，３−ジクロロフェニルグリオキサールアルドキシムを、クリーム状固形物（１０．４ｇ、収率４６％）として得た。ＴＬＣ（ＳｉＯ₂：ＣＨＣｌ₃）では、不純物は見られず、従ってそれ以上精製は行なわなかった。方法Ｂカリウムｔ−ブトキシド（２３９．７ｇ、２．１３６モル）をｔ−ブタノール（１．５リットル）に溶解し、室温で３０分間攪拌した。２，３−ジクロロアセトフェノン（６７．２６ｇ、０．３５６モル）を一度に加え、生成する混合物を室温で一晩攪拌した。亜硝酸アミル（８３．４１ｇ、０．７１２モル）を、攪拌しながら徐々に滴加した。添加を終了したならば、反応混合物を室温で２時間攪拌した後、５０℃で２時間加熱した。溶液を冷却して、室温で一晩攪拌した。反応混合物を氷／水（１．５リットル）に空け、水溶液をジエチルエーテル（３× ５００ｍｌ）で抽出した。水相を濃塩酸で酸性にし、室温で一晩放置した。沈澱した固形物を加圧濾過し、真空下にて無水五酸化リン上で乾燥し、２，３−ジクロロフェニルグリオキサールアルドキシム（５７．３ｇ、７３．８％）を褐色固形物として得た。ＴＬＣ（ＳｉＯ₂、ＣＨＣｌ₃）では不純物はほとんど見られなかったが、次のオキシムの脱水では、再結晶が望ましいことを示していた。オキシムは、トルエンから再結晶することができる。融点１０９℃。参考例４：２，３−ジクロロアセトフェノンの製造方法Ａブチルリチウムをヘキサンに溶解したもの（３００ｍｌ、０．４７４モル）を、窒素雰囲気下にて−７０℃の温度に保持した１，２−ジクロロベンゼン（１０４．５８ｇ、０７１１モル）を乾燥テトラヒドロフラン（２リットル）に溶解したものに、攪拌しながら徐々に滴加した。生成する溶液を、−７０℃で１時間攪拌した。−７０℃のままのこの溶液を、無水酢酸（２９０．３５ｇ、２．８４モル）を窒素雰囲気下にて−７０℃で乾燥テトラヒドロフラン（１リットル）に溶解したものに両端針を介して加えた。添加が終了したならば、生成する溶液を− ７０℃で約１時間攪拌し、室温に戻した。反応混合物を氷（５リットル）に空けて、十分に攪拌した後、室温で一晩放置した。水性混合物をエーテル（３×１．５リットル）で抽出した。エーテル相を合わせて、水（３×７５０ｍｌ）、飽和重炭酸ナトリウム溶液（３×７５０ｍｌ）、および塩水（１×７５０ｍｌ）で洗浄した。有機相を無水硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過して、蒸発させ、黄色液体を得た。粗生成物を、高温水槽中で高真空に置き、１，２−ジクロロベンゼンおよび無水酢酸を除去した。２，３− ジクロロアセトフェノン（６７．２ｇ、収率７５％）を得た。ＩＲ、ＮＭＲおよびＴＬＣ（ＳｉＯ₂、ＣＨＣｌ₃）では、この材料が不純物をほとんど含まないことを示していたので、それ以上精製を行なわなかった。方法Ｂヨードメタン（３２４．８９ｇ、２．２８８モル）を、乾燥エーテル（１リットル）中のマグネシウム削り屑（５４．８８ｇ、２．２８８モル）に攪拌しながら滴加して、ヨウ化メチルマグネシウムを形成した。２，３−ジクロロベンズアルデヒド（２００ｇ、１．１４４モル）をベンゼン／ジエチルエーテル（１リットル、５０：５０）溶液に溶解したものを攪拌しながら、グリニャール試薬に滴加した。反応混合物を室温で一晩攪拌した。溶液を２時間還流した後、冷却した。反応混合物を飽和した塩化アンモニウム溶液（５リットル）に空けて、有機層を分離した。水相をエーテル（３×２リットル）で抽出した。有機相を合わせて、塩水（１×２リットル）で洗浄し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過して、蒸発させた。α−メチル−２，３−ジクロロベンジルアルコール（１９６．４ｇ、収率９０％）は黄色油状生成物として得られ、これは放置により結晶化して、淡黄色固形生成物を得た。ＴＬＣ（ＳｉＯ₂、ＣＨＣｌ₃）では、この材料が不純物をほとんど含まないことを示していたので、それ以上精製を行なわなかった。しかしながら、必要ならば、アルコールを４０〜６０℃石油エーテルから再結晶して、融点５３℃の白色プリズム状結晶を得ることができる。 α−メチル−２，３−ジクロロベンジルアルコール（５．０ｇ、０．０２６モル）を酢酸（２４ｍｌ）に溶解し、１２％（ｗ／ｖ）次亜塩素酸ナトリウム溶液（２３．２６ｍｌ、０．０３１４モル）を、１５〜２５℃の温度で攪拌しながら徐々に滴加した。添加を完了したならば、澱粉／ヨーダイド試験が陽性の結果を示すまで反応混合物を周囲温度で約１．５時間攪拌した。飽和の重亜硫酸ナトリウム溶液を、澱粉／ヨーダイド試験が陰性となるまで、反応混合物に加えた。混合物を氷／塩水（１００ｍｌ）に空けて、ジエチルエーテル（３×７５ｍｌ）で抽出した。エーテル相を合わせて、水性洗浄液がアルカリ性となるまで、２Ｎ水酸化ナトリウム溶液（３×７５ｍｌ）で洗浄した。エーテル相を無水硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過して、蒸発させた。２，３−ジクロロアセトフェノン（３．２ｇ、収率６５％）を、淡黄色油状生成物として得た。ＴＬＣ（ＳｉＯ₂、ＣＨＣｌ₃）およびＮＭＲでは、この材料が不純物を含まないことを示していた。方法Ｃ２，３−ジクロロヨードベンゼン（３５０ｇ、１．２８２モル）を乾燥エーテル（１２５０ｍｌ）に溶解したものを、乾燥ジエチルエーテル（３００ｍｌ）中のマグネシウム削り屑（３０．７７ｇ、１．２８２モル）に攪拌しながら徐々に添加して、窒素雰囲気下にて２，３−ジクロロフェニルマグネシウムヨーダイドを形成した。グリニャール試薬を、−７０℃の温度で窒素雰囲気下にて塩化アセチル（３０１．９１ｇ、３．８４６モル）を乾燥ジエチルエーテル（１リットル）および無水塩化第二鉄（１．９２５ｇ、０．０１１８モル）に溶解したものに攪拌しながら滴加した。添加を完了したならば、生成する混合物を−７０℃で更に５分間攪拌した後、室温に戻した。反応混合物を氷（５リットル）に空けて、十分に攪拌した。水性混合物を炭酸ナトリウムで塩基性にし、室温で一晩放置した。水溶液をジエチルエーテル（３×２リットル）で抽出し、エーテル相を合わせて、無水硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過して、蒸発させた。粗製の２，３ −ジクロロアセトフェノン（２３５．７ｇ）を、黄色液体として得た。粗製材料を真空下にて蒸留して、純粋な２，３−ジクロロアセトフェノン（１４７．０ｇ、沸点１００℃／２ｍｍＨｇ；収率６０．６６％）を得た。ＮＭＲおよびＴＬＣ（ＳｉＯ₂、ＣＨＣｌ₃）およびＮＭＲでは、蒸留生成物が不純物を含まないことを示していた。実施例８：２，３−ジクロロフェニルグリオキシルアミド（化合物VIII）の製造１．迅速な実験室での方法１，２−ジクロロベンゼン（５０．０ｇ、０．３４モル）を乾燥したテトラヒドロフラン（５００ｍｌ）に攪拌溶解したものを−６５℃までＮ₂下にて冷却し、ｎ−ブチルリチウムをヘキサンに溶解したもの（１．７２モル溶液２０４ｍｌ＝０．３５モル）で温度を−６０℃を下回るように保持しながら、１時間かけて滴加して処理した。更に１時間攪拌した後、淡黄色溶液を、エチルオキサメート（１９．９ｇ、０．１７モル）を温かなテトラヒドロフラン（２００ｍｌ）に溶解したものを、反応温度を−６０℃を下回るように保持しながら、滴加して処理した。この添加の際に、反応混合物は黄色から橙色を通りバーガンディ紅色に変化した。−６０℃で更に１時間攪拌した後、混合物を０℃まで２時間かけて加温し、水（２５０ｍｌ）で慎重に処理し、塩酸で酸性にしてｐＨ６とした。黄色有機相を分離して、塩水（２×２５０ｍｌ）で洗浄し、乾燥して（硫酸マグネシウム）、蒸発させて、黄色固形生成物を得た。これをエタノール（３００ｍｌ）でスラリーとして、濾過し、粗製の２，３−ジクロロフェニルグリオキシルアミド（１２．０ｇ、３２．４％）を灰白色固形生成物、融点２１３〜２１４℃（文献値、融点２１６〜２１８℃）として得た。エタノール性濾液を１５０ｍｌまで濃縮したところ、第二の生成物（７．０ｇ、１８．９％）、融点２０５〜２０６℃ ）を得た。別の実験では、粗製の２，３−ジクロロフェニル−グリオキシルアミド（４０ｇ、融点１９９〜２０３℃）を酢酸（２４０ｍｌ）および水（１８０ｍｌ）から再結晶して、精製した材料（融点２１６〜２１８℃）３３．４ｇ（８３％）を得た。２．３−ジクロロフェニルグリオキシルアミドを下記の通りに特性決定した。分子量：２１７．９融点：２１６〜２１８℃ ２．ブチルリチウムのin situ での生成ｎ−ブチルリチウム（５５．５ｇ、０．６モル）を、リチウム薄片（８．３０ｇ、１．２モル）をＮ₂下にて乾燥エーテル（３００ｍｌ）に攪拌懸濁したものに、還流が緩やかに維持されるように滴加した。混合物を還流下にて更に３．７５時間加熱した後、室温まで冷却して、一晩攪拌した。（上記の分析では、この方法により６６％の収率のブチルリチウム（＝０．４モル）が得られることを示している。）次に、この混合物を−６０℃まで冷却し、下記の操作中この温度に保持した。乾燥したテトラヒドロフラン（４００ｍｌ）を加えた後、１，２−ジクロロベンゼン（５８．８ｇ、０．４モル）を乾燥したテトラヒドロフラン（３００ｍｌ）の溶液に４０分間かけて滴加した。混合物を１時間攪拌した後、エチルオキサメート（２３．４ｇ、０．２モル）を暖めたテトラヒドロフラン（３００ｍｌ）に溶解したものを１時間かけて滴加し、混合物を−６０℃で更に１時間攪拌した。０℃まで加温した後、水（３００ｍｌ）を慎重に加え、混合物を塩酸で酸性にしてｐＨ６とした。黄色有機相を分離して、塩水（２×３００ｍｌ）で洗浄し、乾燥して（硫酸マグネシウム）、蒸発させ、淡黄色固形生成物を得た。これをエタノール（２５０ｍｌ）でスラリーとして、濾過し、乾燥して、粗製の２，３−ジクロロフェニルグリオキシルアミド（２２．５ｇ、５２％）、融点２１４〜２１５℃（文献値、２１５〜２１８℃）を得た。実施例９：エチル＝２，３−ジクロロフェニルグリオキシレート（化合物IX）の製造材料２，３−ジクロロヨードベンゼン（０．１Ｍ、２７．３ｇ）／３５ｍｌ乾燥エーテルマグネシウム（２．４３ｇ）／１５ｍｌ乾燥エーテル塩化カドミウム（０．１Ｍ、９．８ｇ）塩化エチルオキサリル（０．０７９Ｍ、１０．９ｇ、８．９２ｍｌ）反応は窒素雰囲気下にて行なった。方法グリニャール試薬は、下記のようにして通常の方法で調製した。ジクロロヨードベンゼンをマグネシウムに１〜２時間かけて加え、生成する溶液を約４時間還流した。総てのＭｇは溶解しないので、グリニャール試薬を室温で一晩攪拌した。次いで、フラスコを氷中で冷却し、乾燥塩化カドミウムを１０分間かけて少しずつ加えた。総ての塩化カドミウムを添加してしまったならば、反応混合物を室温まで加温した後、還流下にて４５分間加熱した。エーテルを留去し、残渣を乾燥ベンゼンで２回洗浄し、次にこれも留去した。次いで、残渣を採取し、塩化エチルオキサリルを２０ｍｌの乾燥ベンゼンに溶解したもので処理した。これを、滴下漏斗から攪拌しながら徐々に加えた。反応は極めて激しかった。添加を完了して、自発的な還流が収まったならば、反応混合物を更に１時間還流した。反応混合物を、次に氷浴中で冷却した。氷／水を、注意しながら加えた。次に、十分な量の２０％Ｈ₂ＳＯ₄を加えて、２つの透明な相を得た。水相を分離し、ベンゼンで２回抽出した。ベンゼン層を合わせて、１×水、１×Ｎａ₂ＣＯ₃溶液、１×水、および１×ＮａＣｌ溶液で抽出した。次に、ベンゼン溶液をＭｇＳＯ₄ 上で乾燥し、濾過して、蒸発させた。１７．５ｇの粗製材料を得た。ＮＭＲおよびＴＬＣ分析を行なった。Ｓｉ／ＣＨＣｌ₃でのＴＬＣでは、２個のスポットが得られ、１個は標記化合物（生成物）に相当し、１個はジクロロヨードベンゼン（出発材料）に相当した。実施例１０：エチル＝２，３−ジクロロフェニルグリオキシレート（化合物(I X)）の製造材料２，３−ジクロロヨードベンゼン（０．２Ｍ、５４．６ｇ）／１５０ｍｌエーテルマグネシウム削り屑（０．２Ｍ、４．８６ｇ）／５０ｍｌエーテル塩化カドミウム（０．２Ｍ、１９．６ｇ）塩化エチルオキサリル（０．１５Ｍ、２１．８ｇ）反応は窒素雰囲気下にて行なった。方法実施例７に記載の一般的方法を行なった。しかしながら、エーテルの容積が大きいため反応が極めて迅速に進行するので、グリニャール試薬は一晩還流しなかった。塩化エチルオキサリルを添加した後、反応混合物を氷中で冷却し、生成する混合物を室温で一晩攪拌した。反応混合物を、氷／水を加えて分解し、十分な量の２０％Ｈ₂ＳＯ₄を加えて、２個の分離層を得た。混合物を分離し、水層を２×ベンゼンで洗浄した。ベンゼン層を合わせて、水で洗浄した。アルカリ洗浄は行なわなかった。ベンゼン層を乾燥し、濾過して、留去した。生成物３９．５ｇが得られた。ＮＭＲおよびＴＬＣでは、実施例９で得られたのと同じ分析結果が得られた。実施例１１：３，５−ジアミノ−６−（２，３−ジクロロフェニル）−１，２，４−トリアジンイセチオネートの製造イセチオン酸ナトリウム（１４８ｇ、１．０モル）を水（４．９リットル）に溶解したものを、IR 120(H)イオン交換樹脂のカラムを通過させ、水で溶出した。３，５−ジアミノ−６−（２，３−ジクロロフェニル）−１，２，４−トリアジン（２５６ｇ、１．０モル）を生成するイセチオン酸に溶解し、溶液を濾過して、真空で留去した。残渣を工業用のメチレーテド・スピリットから再結晶して、３，５−ジアミノ−６−（２，３−ジクロロフェニル）−１，２，４−トリアジンイセチオネートを得た。収率２７３．３ｇ（７２％）、融点２４２℃。実施例１２：３，５−ジアミノ−６−（２，３−ジクロロフェニル）−１，２，４−トリアジンイセチオネートの製造５０ミリモルのAmberlite（商品名）IR-45(OH)を１５ミリモル（１０ｍｌ）の水性イセチオン酸と混合して、生成する材料をカラムに充填した。次に、カラムをメタノールで洗浄した。３，５−ジアミノ−６−（２，３−ジクロロフェニル）−１，２，４−トリアジンメシレートのメタノール性溶液０．７ｇ（２ミリモル）を、カラムを通して溶出した。溶出液を真空留去し、残渣を工業用のメチレーテド・スピリットから再結晶して、３，５−ジアミノ−６−（２，３−ジクロロフェニル）−１，２，４−トリアジンイセチオネートを得た。収率３００ｇ（４０％）、融点２４２〜２４３℃。実施例１３３，５−ジアミノ−６−（２，３−ジクロロフェニル）−１，２，４−トリアジンイセチオン酸７４．６２５ｇ（０．１９５モル）を、注射用水ＢＰ約９００ｍｌに加えて溶解し、更に注射用水ＢＰで希釈して１０００ｍｌとし、３，５− ジアミノ−６−（２，３−ジクロロフェニル）−１，２，４−トリアジン塩基５０ｍｇ／ｍｌに相当するイセチオネート塩を含む水溶液を得た。この溶液は、張度の点から許容可能なものであった。実施例１４３，５−ジアミノ−６−（２，３−ジクロロフェニル）−１，２，４−トリアジンイセチオネート１４．９２５（０．０３９モル）を、デキストロース一水和物４３．８ｇ（０．２２１モル）を注射用水ＢＰ約９００ｍｌに溶解したものに加え、更に注射用水ＢＰで希釈して１０００ｍｌとし、３，５−ジアミノ−６− （２，３−ジクロロフェニル）−１，２，４−トリアジン塩基１０ｍｇ／ｍｌに相当するイセチオネート塩を含む水溶液を得た。この溶液は、張度の点から許容可能なものであった。実施例１５下記の成分を有する医薬組成物を調製した。３，５−ジアミノ−６−（２，３−ジクロロフェニル）− １，２，４−トリアジン１５０ｍｇ）ラクトース２００ｍｇ）トウモロコシ澱粉５０ｍｇ）ポリビニルピロリドン４ｍｇ）ステアリン酸マグネシウム４ｍｇ））含量／錠薬剤をラクトースおよび澱粉と混合して、ポリビニルピロリドンを水に溶解したもので造粒した。生成する顆粒を乾燥して、ステアリン酸マグネシウムと混合し、圧縮して、平均重量が４０８ｍｇの錠剤を得た。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (81)指定国ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＫＥ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＺ，ＵＧ)，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＥ，ＨＵ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ (72)発明者ジャーメイン，アンドリューイギリス国ミドルセックス、グリーンフォード、バークレー、アベニュ、グラクソ、ウェルカム、ハウス内

Claims

【特許請求の範囲】１．式(I) のラモトリジンの製造法であって、式(II) （上記式中、ＲはＣＮまたはＣＯＮＨ₂である）の化合物に有機溶媒中で紫外線または可視光線を照射し、ＲがＣＮであるときには、加熱を行なうことを含む、方法。２．式(II)の化合物に、プロパン−１−オール中で還流温度で照射を行なう、請求の範囲第１項に記載の方法。３．式(II)（式中、ＲはＣＮである）の化合物を、式(III) の化合物を脱水することによって調製する、請求の範囲第１項または第２項に記載の方法。４．式(II)（式中、ＲはＣＯＮＨ₂である）の化合物を、式(VIII) の２，３−ジクロロフェニルクリオキシルアミドをアミノグアニジンまたはその塩で処理することによって調製する、請求の範囲第１項または第２項に記載の方法。５．ラモトリジンを薬学上許容可能な酸付加塩に転換することも含む、請求の範囲第１〜４項のいずれか一項に記載の方法。６．塩がラモトリジンイセチオネートである、請求の範囲第５項に記載の方法。７．ラモトリジンまたはその酸付加塩を薬学上許容可能なキャリヤーまたは希釈剤を用いて処方し、医薬組成物を生成する、請求の範囲第１〜６項のいずれか一項に記載の方法。８．式(III) のアミノグアニドンオキシム。９．式(V) の２，３−ジクロロフェニルグリオキシルアミド。１０．式(VI) のエチル＝２，３−ジクロロフェニルグリオキシレート。