JPH11500709A - 副甲状腺機能亢進症処置のためのビタミンｋグループの使用 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 本発明は、副甲状腺機能亢進症を妨げる製剤を製造するためのビタミンＫグループの新規な用途に関する。

Description

【発明の詳細な説明】 副甲状腺機能亢進症処置のための ビタミンＫグループの使用 本発明は、ビタミンＫグループの新規な医学的用途または治療的用途それぞれ に関する。 Ｋグループに属するビタミン類は、一般的には、しばしばビタミンＫ３とよば れる２−メチル−１，４−ナフトキノンを基本骨格とする脂溶性ビタミン類であ る。天然のビタミンＫ１およびＫ２は３位にイソプレノイド側鎖を有する。狭義 の意味でのビタミンＫグループとは、ヒトに食物とともに摂取されるビタミンＫ の特定形態としてのビタミンＫ１（国際的に非正式名称フィトメナジオン、ＩＵ ＰＡＣの提唱に従えばフィロキノン）および腸内細菌叢中の細菌によってビタミ ンＫ１に転換されるビタミンＫ２（フラノキノン、ＩＵＰＡＣの提唱に従えばメ ナキノン−７）のみをいう。加えて、多様なビタミンＫの作用を示す多数の合成 誘導体がある。 ビタミンＫの欠乏が血液中のプロトロンビンおよび他の凝固因子のレベルを低 下させ、このため血液凝固障害 をもたらすことが知られている。その反対に、ビタミンＫは止血および血液凝固 それぞれの目的で投与される。 クリニカル・ネフロロジー（Clinical Nephrology），Vol.24，No.6，1985（p p.300−304）「過剰なビタミンＫは血液透析患者中で異所性カルシウム沈着を誘 発するか？」といった最近の文献には、ビタミンＫが血液透析患者の骨形成に肯 定的な効力を有することが示唆されている。 ヒトに実際に必要とされるビタミンＫの量は知られていない。しかし、ビタミ ンＫは、腸内細菌の活動と共同して通常の食物から十分な量が供給されている。 上皮小体による副甲状腺ホルモンの過剰生産およびその結果は、副甲状腺機能 亢進症として知られている。それらの原因によって、副甲状腺機能亢進症には種 々の異なったタイプが存在する。 原発性の、慢性状態の副甲状腺機能亢進症の大部分は、上皮小体のアデノーマ （腺腫）、即ち良性腫瘍、またはカルシノーマ（癌）の場合における副甲状腺ホ ルモンの増加生成が原因である。仮に、原発性の副甲状腺機能亢 進症が、汎発性嚢胞性線維性骨ジストロフィー、即ち骨障害および骨変化それぞ れに関連し、副甲状腺ホルモンの分泌増加の結果として生じるのであれば、これ もまた骨型の副甲状腺機能亢進症とよばれる。 二次性の副甲状腺機能亢進症は、慢性の低カルシウム血症、特に基礎的状態と して腎不全を伴っている場合に、上皮小体の膨大の結果として生じる。これは、 ホスフェートを蓄積する結果となり、また腸でのビタミンＤの減少作用、および 副甲状腺ホルモンの分泌過多を誘発する低カルシウム血症が原因である。次に該 副甲状腺ホルモンは骨格外へのカルシウムおよびホスフェートの流出、並びにそ れに続く骨の痛み、自発性骨折、骨奇形および骨破壊（Knochenabbau）を生じる 傾向を誘発する。 最後に、三次性の副甲状腺機能亢進症は、二次性の副甲状腺機能亢進症が最大 強度となった後に生じるといわれる。 より最近には、副甲状腺機能亢進症が遺伝的に引き起こされる可能性が指摘さ れている。 副甲状腺機能亢進症の原因に関わらず、上皮小体による副甲状腺ホルモンの分 泌過多は、常に骨物質中でのカルシウムおよびホスフェートの動員を招き、こう して結局は骨破壊となる。さらに、副甲状腺機能亢進症患者は、しばしば耐え難 いそう痒症を患う。 少なくとも腎不全による二次性の副甲状腺機能亢進症の場合、腎臓障害はビタ ミンＤの欠乏を生じるので、上記症状はビタミンＤ製剤の投与により治療される 。他の要因に加えて、上記欠乏は、また低カルシウム血症およびそれに続いて起 こる副甲状腺ホルモンの分泌過多の原因となる。 ビタミンＤ製剤の投与が、原発性の副甲状腺機能亢進症の場合にどの程度意義 があるかについては完全には明らかになっていない。 本発明の根本にある課題は、副甲状腺機能亢進症の原因に左右されることのな い活性を有する、副甲状腺機能亢進症に対する製剤用の活性物質を提供すること である。 本発明のビタミンＫグループの使用によれば、請求項 １の特徴により上記問題が解決される。該請求項１には、副甲状腺機能亢進症に 対する製剤の製造にビタミンＫグループを用いることが提案されている。 比較的高レベルの副甲状腺ホルモンを有する患者は、血中のビタミンＫ濃度が 比較的低いということが発見されてから、副甲状腺ホルモンのレベルと血中のビ タミンＫ濃度との間に相関関係があることが認められてきている。本発明によれ ば、血中のビタミンＫ濃度の増加にともない、副甲状腺ホルモンの見込まれる増 加レベルが減少することが認められている。この発見から、本発明によって、副 甲状腺機能亢進症が、ビタミンＫ含有製剤の投与により治療されうると結論づけ られた。 ビタミンＫ１、いわゆるフィロキノンの使用は、ビタミンＫの該形態が天然由 来物質、即ち天然に該形態で存在する物質であるため、対応する製剤の製造に特 に有利である。しかし、ビタミンＫ２、いわゆるメナキノンの使用も可能であり 、又、同様にビタミンＫ活性を有する合成誘導体の使用も可能である。合成誘導 体は、一方ではビタミンＫ活性の異なる程度において、また他方では副作用にお いて互いに相違する。場合によっては、ビタ ミンＫの作用は毒性と関連しさえするかもしれない。この場合、そのような合成 誘導体は、本願請求項１に記載される、副甲状腺機能亢進症に対する製剤の製造 の使用から排除される。 ビタミンＫグループを用いて製造される副甲状腺機能亢進症用製剤は、副甲状 腺機能亢進症の原因には関係なく使用されうる。特に、上記副甲状腺機能亢進症 としては原発性または骨型でもよいし、又、二次性または三次性の副甲状腺機能 亢進症でもよい。最終的に、ビタミンＫグループを用いて製造される製剤は、遺 伝的に生じる副甲状腺機能亢進症に使用することもできる。 ビタミンＫグループを使用して製造された製剤を用いて治療可能な副甲状腺機 能亢進症の症状としては、骨格外へのカルシウムおよびホスフェートの流出によ り誘起される骨破壊および耐え難いそう痒症が特に挙げられる。 特に有利には、該製剤は上記目的のためには経口投与が可能であり、このため 傷つけることを必要とせず、それゆえに、それにともなう感染の危険性が排除さ れる。しかし、製剤の経口投与は稀に不可能である。例えば、 急性の副甲状腺機能亢進症の場合である。該亢進症は、手術または感染症に関連 する合併症として生じうる、慢性の副甲状腺機能亢進症の重篤な、生命をおびや かす悪化を意味する。この場合には、該製剤を静脈内投与または筋内投与しなけ ればならない。 次に、終期の腎不全患者である６８人のグループに行われた研究の結果を、本 発明を説明するために論じる。被験患者のグループは、年齢が３３〜９１才の範 囲にある３８人の女性と３０人の男性とから構成された。被験患者の状態は安定 していた。腎不全の他に急性感染症または代謝に関する問題を有する患者はいな かった。被験患者は外来通院の血液透析治療を少なくとも３ヶ月経験しており、 ビタミンＫ製剤を一切経験していなかった。 研究中に被験患者の病歴から得られる、個々の被験患者の骨破片（断片）を記 録した。さらに、個々の被験患者の血液について、とりわけ、副甲状腺ホルモン 、ビタミンＫ、ビタミンＫ１およびフィロキノンのそれぞれの濃度が調べられた 。 上記研究の結果を、図に示す。該図は、被験グループ の全患者のビタミンＫ濃度に対して副甲状腺ホルモンの濃度をプロットしたもの である。 結果から、ビタミンＫが血液透析患者の骨の健康に特に重要であることがわか る。上記血液透析治療の間、骨折を体験する可能性は、ビタミンＫ濃度の高い患 者よりも、１ｎｍｏｌ／ｌと低いビタミンＫ濃度を有する患者の方が８．７倍高 かった。ビタミンＫが骨折から骨を保護する正確な作用機構は不明であるが、上 記結果は、ビタミンＫ濃度が副甲状腺ホルモンの分泌の制御に影響を及ぼすこと を示唆している。 上記の仮説は、ビタミンＫまたはフィロキノンの濃度がそれぞれ１ｎｍｏｌ／ ｌ未満の患者と比較して、ビタミンＫまたはフィロキノン濃度が非常に高い患者 は、副甲状腺ホルモンレベルの上昇を示さないという事実により支持される。５ ０％をこえる被験患者のビタミンＫまたはフィロキノンそれぞれの濃度が非常に 低かったことから、ビタミンＫの欠乏が二次性の副甲状腺機能亢進症の発生の重 要な原因であると想定される。 最後に、本発明の提供するビタミンＫグループの用途 は、二次性の副甲状腺機能亢進症用製剤の製造に制限されるだけでなく、一般に 、副甲状腺機能亢進症の全てのタイプに対しても使用可能な製剤の製造であるこ とを指摘する。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １ 副甲状腺機能亢進症に対する製剤の製造に用いるビタミンＫグループの使用 。 ２ ビタミンＫ１、フィロキノンの請求項１記載の使用。 ３ ビタミンＫ２、メナキノンの請求項１記載の使用。 ４ ビタミンＫ活性を有する合成誘導体の請求項１記載の使用。 ５ 副甲状腺機能亢進症が原発性であり、特に慢性である請求項１乃至４のいず れかに記載の使用。 ６ 副甲状腺機能亢進症が骨に関するものであり、該亢進症が汎発性嚢胞性線維 性骨ジストロフィーに関連して生じるものである請求項１乃至５のいずれかに記 載の使用。 ７ 副甲状腺機能亢進症が二次性で特に腎不全の結果として生じるものである請 求項１乃至４のいずれかに記載 の使用。 ８ 副甲状腺機能亢進症が三次性であって、極めて著しい二次性の副甲状腺機能 亢進症の結果として生じるものである請求項７に記載の使用。 ９ 副甲状腺機能亢進症が遺伝的に生じるものである請求項１乃至４のいずれか に記載の使用。 10 製剤が、副甲状腺機能亢進症から生じる骨破壊（Knochenabbau）を妨げるも のである請求項１乃至９のいずれかに記載の使用。 11 製剤が、副甲状腺機能亢進症から生じるそう痒病を妨げるものである請求項 １乃至１０のいずれかに記載の使用。 12 製剤が、経口投与用である請求項１乃至11のいずれかに記載の使用。 13 製剤が、静脈内投与用である請求項１乃至11のいずれかに記載の使用。 14 製剤が、筋内投与用である請求項１乃至11に記載の使用。