JPH11318388A - 副作用軽減剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 【課題】 カンプトテシンまたはカンプトテシン誘導体
の作用を増強、または損なわずに、それらの投与時に起
こる副作用を防ぐための免疫増強作用を持つ食品の提
供。 【解決手段】 マイタケ抽出物及び／又はヒメマツタケ
抽出物からなる食品。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【発明の属する技術分野】本発明は抗癌剤である、カン
プトテシンまたはカンプトテシン誘導体の副作用を軽減
する作用のある食品に関するものである。

【０００２】

【従来の技術】カンプトテシンは式（１）で表される、
中国原産の「喜樹」等に含まれる植物アルカロイドの一
種であり、高い抗腫瘍活性を持つ事が知られている。カ
ンプトテシンはＤＮＡトポイソメラーゼのＩ型を阻害す
るというユニークなメカニズムをもっているが、同時に
高い骨髄抑制も示し、臨床応用では用いる事ができなか
った。その後、カンプトテシンを先導化合物として様々
な化学修飾が行われ、式（２）で表されるＳＮ−３８
や、式（３）で表されるＣＰＴ−１１（塩酸イリノテカ
ン）を得、この内塩酸イリノテカンが臨床試験を経て19
94年に厚生省より認可を受けた。しかし、塩酸イリノテ
カンは臨床使用においても強い副作用も併せ持ち、臨床
試験中にも副作用が元と思われる死亡例が５５例確認さ
れている。このため、販売に際しては医療機関や医師を
限定するなどの厳しい「警告」を添付文書に記載されてい
るが、その後も副作用によると思われる２４例の死亡例
が確認されている。最も重篤な副作用としては骨髄抑制
が挙げられ、これに伴い白血球数減少や血小板数減少が
挙げられる。

【０００３】

【化１】

【０００４】こうした背景のもと、カンプトテシン誘導
体である塩酸イリノテカンは、強い抗癌作用をもってい
るが、これらの重篤な副作用のため、医療現場では使用
に際しては慎重になり、使用しにくいという問題が起こ
っている。カンプトテシンに限らず、副作用として骨髄
抑制を伴う抗癌剤は多く、その結果免疫機能の低下を招
き、癌を増悪させたり、感染症を引き起こす。

【０００５】カンプトテシンまたはカンプトテシン誘導
体の副作用を軽減する併用剤としては、特開平４−３５
０５０公報に、ＵＤＰ―グルクロニルトランスフエラー
ゼ阻害剤が開示されているが、これはカンプトテシンの
副作用の１つである下痢を改善するためのものであっ
て、より重篤な副作用である骨髄抑制を軽減するもので
はない。

【０００６】ＢＲＭ（生体応答修飾物質）は、主に免疫
系細胞の機能を増強し、低下した免疫機能を回復させる
もので、抗癌剤と併用して用いられる。現在臨床では、
インターフェロン、ＯＫ−４３２、ＢＣＧ、シイタケの
多糖体等がＢＲＭ製剤として使用されているが、これら
も、発疹、肝・腎障害、発熱、食欲不振、嘔吐、悪心、
下痢等の副作用を伴うため、免疫機能を更に効果的に回
復させ、しかも副作用のないものが求められている。ま
た、現在用いられているＢＲＭ製剤は医薬品であるた
め、併用剤としての承認を得る必要があること、そのも
の自体の安全性に加え、各種の抗癌剤と併用することに
よる安全性を確認しなければならないこと、そのため、
投与の方法、投与量の決定に細心の注意を払う必要があ
ることなどの困難がある。

【０００７】

【発明が解決しようとする課題】従って、本発明の目的
は、カンプトテシンまたはカンプトテシン誘導体の作用
を増強、または損なわずに、カンプトテシンおよびカン
プトテシン誘導体の投与時に起こる副作用、とりわけ骨
髄抑制を防ぐための、免疫増強作用を持つものの開発で
あり、しかもそれは食品であって、副作用がなく、投与
が簡便なものを提供することにある。

【０００８】

【課題を解決するための手段】本発明者らは、上記の課
題を解決するために鋭意研究を行った結果、マイタケ抽
出物およびヒメマツタケ抽出物が、経口摂取によりカン
プトテシンまたはカンプトテシン誘導体の副作用、特に
骨髄抑制を軽減し、かつ抗腫瘍効果を増強させる作用を
持つことを見出し、本発明の完成に至った。すなわち本
発明品は、マイタケ抽出物またはヒメマツタケ抽出物、
または両者の混合物からなる、カンプトテシンまたはカ
ンプトテシン誘導体の副作用軽減用食品である。

【０００９】

【発明の実施の形態】マイタケ抽出物およびヒメマツタ
ケ抽出物は食品であるが、いずれも、そのもの自体が抗
癌作用を持つことが知られている。本発明者らは、マイ
タケ抽出物およびヒメマツタケ抽出物の免疫賦活作用に
注目し、カンプトテシンまたはカンプトテシン誘導体の
重篤な副作用である骨髄抑制を軽減する目的で、これら
を使用することを考え出した。

【００１０】本発明のマイタケ抽出物は、マイタケ（Gr
ifola frondosa）の生または乾燥物を熱水抽出、または
熱水抽出後さらにエタノールを用いて精製して得る事が
できる。また、ヒメマツタケは学名をAgaricus blazei
Murillといい、別名アガリクスとも呼ばれる。ヒメマツ
タケ抽出物は生または乾燥物を熱水抽出し、必要に応じ
てエタノールを用いて精製して得る事ができる。また、
通常抽出に使用するマイタケおよびヒメマツタケは子実
体を用いるが、培養菌糸体を用いても同様に抽出エキス
を得る事ができる。本抽出物は、そのまま液体として飲
用する事も可能であるが、保存を考慮した場合、常法に
より水やエタノールを除去して粉末化したものを用いる
方が好ましい。粉末化した抽出物は水、湯等の液体に再
溶解して飲用してもよく、または錠剤、散剤、顆粒剤ま
たはカプセル等を用いた形態のものを飲用しても良い。

【００１１】摂取期間はカンプトテシンまたはカンプト
テシン誘導体による治療期間中は、本発明品を連日摂取
するのが一般的である。好ましくはカンプトテシンまた
はカンプトテシン誘導体による治療期間が終了しても、
本発明品の摂取を継続すると、より高い予後改善効果を
示す。摂取量は、乾燥マイタケ子実体にして１日３ｇ以
上、マイタケ菌糸体にして１５ｇ以上、乾燥ヒメマツタ
ケ子実体にして５ｇ以上、ヒメマツタケ菌糸体にして５
ｇ以上が望ましい。上限は特にないが、乾燥マイタケ子
実体にして１００ｇ、マイタケ菌糸体にして５００ｇ、
乾燥ヒメマツタケ子実体にして１７０ｇ、ヒメマツタケ
菌糸体にして１７０ｇをそれぞれ越えると効果がほぼ飽
和する。

【００１２】

【実施例】次に、本発明である、マイタケまたはヒメマ
ツタケ抽出物の併用が、カンプトテシンまたはカンプト
テシン誘導体の副作用を軽減する食品として有用である
ことについて、実施例を挙げて説明する。

【００１３】製造例１ 乾燥マイタケ粉末６００ｇに水３０００ｃｃを加え、１
００℃ １０時間抽出する。この抽出液にエタノールを
５０％になるように加え、可溶部を回収し、水分、エタ
ノールを除き抽出物を得る。 製造例２ 乾燥マイタケ粉末３００ｇに水３０００ｃｃを加え、１
２０℃ ３０分間抽出する。この抽出液にエタノールを
５０％になるように加え、可溶部を回収し抽出物を得
る。 製造例３ 乾燥マイタケ粉末３００ｇに水３０００ｃｃを加え、１
２０℃ ３０分間抽出する。この抽出液にエタノールを
５０％になるように加え、可溶部を回収し、さらにエタ
ノールを加え８０％になるように調整し、この沈殿部を
回収し抽出物を得る。

【００１４】製造例４ アガリクス乾燥粉体６００ｇに水６００ｃｃを加え８０
℃ １時間抽出し、抽出物を得る。 製造例５ アガリクス乾燥粉末１５ｇに水７５０ｃｃ〜１０００ｃ
ｃの水を加え１００℃で沸騰させる。沸騰弱火で１５分
間抽出し、抽出物を得る。

【００１５】実施例１ Ｌ１２１０マウス白血病細胞をＢＤＦ１系雌性マウスの
腹腔内に移植し、移植１、５、９日後にカンプトテシン
誘導体ＣＰＴ−１１を静脈内に投与した。マイタケ抽出
物、ヒメマツタケ抽出物およびその混合物は、移植１日
後より実験終了まで毎日経口投与した。マイタケ抽出物
は、抽出物を粉末化したものを蒸留水に溶解して、ヒメ
マツタケ抽出物は、乾燥子実体を熱水にて抽出した液を
使用した。投与量は、１匹１日当たり、マイタケおよび
ヒメマツタケ単独の場合は乾燥子実体にして８００ｍｇ
／ｋｇ、マイタケとヒメマツタケ混合の場合は乾燥子実
体にしてそれぞれ４００ｍｇ／ｋｇとした。対照群は生
理食塩水を静脈内、蒸留水を経口投与した。それぞれの
場合での平均生存日数を観察し、延命率（％）＝（投与
群の平均生存日数）／（対照群の平均生存日数）×１０
０を求めた。その結果を表１に示す。

【００１６】

【表１】 上記の結果より、マイタケ抽出物、ヒメマツタケ抽出物
および両者の混合物の併用により、カンプトテシン誘導
体ＣＰＴ−１１の薬効量投与時には延命効果の増強、毒
性量投与時には延命率の改善が見られた。

【００１７】実施例２ 雄Ｗｉｓｔａｒラットにカンプトテシン誘導体ＣＰＴ−
１１を６０ｍｇ／ｋｇ／ｄａｙ、４日間連続静脈内に投
与した。マイタケ抽出物、ヒメマツタケ抽出物およびそ
の混合物は、ＣＰＴ−１１の投与前日より７日間毎日経
口投与した。ＣＰＴ−１１の投与期間中は、ＣＰＴ−１
１の投与３０分前に投与を行った。マイタケ抽出物は、
抽出物を粉末化したものを蒸留水に溶解して、ヒメマツ
タケ抽出物は、乾燥子実体を熱水にて抽出した液を使用
した。投与量は実施例１と同様とした。対照群は生理食
塩水を静脈内、蒸留水を経口投与した。ＣＰＴ−１１投
与終了３日後、血液検査、骨髄検査および免疫・造血系
臓器の病理組織検査を行った。その結果を表２に示す。

【００１８】

【表２】 （表中の記号は毒性発現の程度を示す。＋＋＋；重度、
＋＋；中等度、＋；軽度） 上記の結果より、マイタケ抽出物、ヒメマツタケ抽出物
および両者の混合物の併用により、ＣＰＴ−１１投与に
よる骨髄毒性発現が軽減された。

【００１９】実施例３ Ｓａｒｃｏｍａ１８０腫瘍細胞をＩＣＲ系マウスの皮下
に移植し、移植１、５、９日後にカンプトテシン誘導体
ＣＰＴ−１１を静脈内に投与した。マイタケ抽出物、ヒ
メマツタケ抽出物およびその混合物は、移植１日後より
実験終了まで毎日経口投与した。マイタケ抽出物は、抽
出物を粉末化したものを蒸留水に溶解して、ヒメマツタ
ケ抽出物は、乾燥子実体を熱水にて抽出した液を使用し
た。投与量は実施例１と同様とした。対照群は生理食塩
水を静脈内、蒸留水を経口投与した。腫瘍移植２１日後
に腫瘍を摘出、重量を測定し、腫瘍抑制率（％）＝｛１
ー（投与群の平均腫瘍重量）／（対照群の平均腫瘍重
量）｝×１００を求めた。その結果を表３に示す。

【００２０】

【表３】 上記の結果より、マイタケ抽出物、ヒメマツタケ抽出物
および両者の混合物の併用により、カンプトテシン誘導
体ＣＰＴ−１１の低用量投与時における腫瘍抑制率が著
明に上昇した。

【００２１】

【発明の効果】実施例１より明らかなように、マイタケ
またはヒメマツタケ抽出物の併用が腫瘍を持つ動物の延
命率を高めたが、これはカンプトテシン誘導体ＣＰＴ−
１１の薬効量においては、その効果を高め、ＣＰＴ−１
１の毒性量においては、その毒性死を抑制したことによ
るものである。また、実施例２より明らかなように、マ
イタケまたはヒメマツタケ抽出物の併用が、ＣＰＴ−１
１によって引き起こされる血液・免疫毒性を軽減した。
さらに、実施例３より明らかなように、ＣＰＴ−１１の
抗腫瘍効果の低い用量においても、マイタケまたはヒメ
マツタケ抽出物を併用することにより、十分に抗腫瘍効
果を高めることができた。

【００２２】以上の結果から、本発明であるマイタケ抽
出物、ヒメマツタケ抽出物あるいは両者の混合物の併用
は、カンプトテシンまたはカンプトテシン誘導体の副作
用、特に骨髄毒性を軽減し、延命率を高めることが確認
された。また、マイタケ抽出物、ヒメマツタケ抽出物あ
るいは両者の混合物を併用することにより、抗腫瘍効果
を低下させずにカンプトテシンまたはカンプトテシン誘
導体の投与量を減少させることができ、そのことによっ
ても副作用を軽減することができる。さらに、マイタケ
抽出物、ヒメマツタケ抽出物あるいは両者の混合物の併
用は、カンプトテシンまたはカンプトテシン誘導体の効
果を阻害するものではなく、むしろ効果を増強するもの
であることも確認された。

Claims (3)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 マイタケ抽出物を含有することを特徴と
   する、カンプトテシンまたはカンプトテシン誘導体の副
   作用軽減用食品。
2. 【請求項２】 ヒメマツタケ抽出物を含有することを特
   徴とする、カンプトテシンまたはカンプトテシン誘導体
   の副作用軽減用食品。
3. 【請求項３】 マイタケ抽出物およびヒメマツタケ抽出
   物を含有することを特徴とする、カンプトテシンまたは
   カンプトテシン誘導体の副作用軽減用食品。