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JPH11315062A - ベンゾピラン化合物 - Google Patents

ベンゾピラン化合物

Info

Publication number
JPH11315062A
JPH11315062A JP11035777A JP3577799A JPH11315062A JP H11315062 A JPH11315062 A JP H11315062A JP 11035777 A JP11035777 A JP 11035777A JP 3577799 A JP3577799 A JP 3577799A JP H11315062 A JPH11315062 A JP H11315062A
Authority
JP
Japan
Prior art keywords
alkyl
group
phenyl
optionally substituted
substituted
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
JP11035777A
Other languages
English (en)
Inventor
Mark A Dombroski
ドムブロスキ，マーク・エイ
Kevin Koch
コック，ケヴィン
Anthony Daniel Piscopio
ピスコピオ，アンソニー・ダニエル
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Pfizer Corp Belgium
Pfizer Inc
Original Assignee
Pfizer Corp Belgium
Pfizer Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Pfizer Corp Belgium, Pfizer Inc filed Critical Pfizer Corp Belgium
Publication of JPH11315062A publication Critical patent/JPH11315062A/ja
Pending legal-status Critical Current

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    • C07D407/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
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Abstract

(57)【要約】 （修正有） 【課題】ロイコトリエンＢ4（ＬＴＢ4）アンタゴニスト
の製造用中間体を提供する。 【解決手段】 下記式（ＩＡ） で表される中間体。化合物の具体的一例を示すと、次の
化合物になる。（３Ｓ，４Ｒ）−７−（２−トリフルオ
ロメタンスルホニルアミン−５−フルオロフェニル）−
４−ヒドロキシ−３−フェニルメチル−２Ｈ−１−ベン
ゾビラン

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】本発明は、新規ベンゾピラン
および他のベンゾ縮合化合物ロイコトリエンＢ4（ＬＴ
Ｂ4）アンタゴニストの製造用中間体に関する。
【０００２】本発明の中間体は、ＬＴＢ4の作用を阻害
し、従って、慢性関節リウマチ、変形性関節症、炎症性
腸疾患、乾癬および他の皮膚疾患、例えば湿疹、紅斑、
かゆみおよびアクネ、発作および他の形の再灌流傷害、
移植拒絶、自己免疫疾患、ぜん息、および著しい好中球
浸潤が生じる他の症状を含めた炎症性疾患のようなＬＴ
Ｂ4によって引き起こされる病気の治療に有用である上
記アンタゴニスト化合物の製造のための中間体である。
【０００３】
【従来の技術】ロイコトリエンＢ4アンタゴニストはヨ
ーロッパ特許公開第２７６ ０６４号および第２９２
９９７号に記載があり、ジフェニルエーテル、ベンゾフ
ェノン、および２つのフェニル基を含む他の化合物と、
７−（３−アルコキシ−４−アルカノイル−フェノキ
シ）アルコキシベンゾピラン誘導体とが各々記載されて
いる。
【０００４】
【課題を解決するための手段】本発明は、式Ｉ
【０００５】
【化３】
【０００６】の上記アンタゴニスト化合物、およびそれ
らの薬学的に許容される塩［上記式中、Ａ1はＯ、Ｃ
Ｈ2、Ｓ、ＮＨまたはＮ（Ｃ1−Ｃ6）アルキルであり；
Ａ2は
【０００７】
【化４】
【０００８】であり；Ｒ5は−（ＣＨ2）nＸ10よりなる
群から選択され；ここで、ｎは０、１、２または３であ
り；Ｘ10は次の置換されていてもよい環の１つであり：
フェニル、チエニル、ピリジル、フリル、ナフチル、キ
ノリル、イソキノリル、ピリミジニルまたはピラジニ
ル；ここで、置換されていてもよい環は、フルオロ、ク
ロロ、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、（Ｃ1−Ｃ6）アルコキ
シ、（Ｃ1−Ｃ4）ペルフルオロアルキル、（Ｃ1−Ｃ4）
ペルフルオロアルコキシ、および置換されていてもよい
フェニルよりなる群から独立して選択される１つまたは
２つの置換基で置換されていてもよく；ここで、置換さ
れていてもよいフェニルは、フルオロ、クロロ、（Ｃ1
−Ｃ6）アルキル、（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ、（Ｃ1−Ｃ
4）ペルフルオロアルキルおよび（Ｃ1−Ｃ4）ペルフル
オロアルコキシよりなる群から独立して選択される１つ
または２つの置換基で置換されていてもよく；Ｒ6およ
びＲ7は、各々独立して水素または（Ｃ1−Ｃ4）アルキ
ルであるか、あるいはＲ6およびＲ7は、これらが結合し
ている炭素原子と一緒になって（Ｃ4−Ｃ7）シクロアル
キルを形成し；Ｒ1は置換されたフェニルあるいは、
Ｏ、ＳおよびＮよりなる群から独立して選択される１つ
または２つの複素原子を有していてもよい置換５または
６員芳香族複素環よりなる群から選択され；置換された
フェニルは、−Ｎ（Ｈ）（ＳＯ2−Ｘ7）、−Ｎ（Ｈ）
（ＣＯ−Ｘ7）および−Ｎ（Ｈ）（ＣＯ−Ｏ低級アルキ
ル）よりなる群から選択される１つの置換基で、並びに
フルオロ、クロロ、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、（Ｃ1−
Ｃ6）アルコキシ、（Ｃ1−Ｃ4）ペルフルオロアルキル
および（Ｃ1−Ｃ4）ペルフルオロアルコキシよりなる群
から各々独立して選択される１つまたは２つの置換基で
置換されており；置換５または６員芳香族複素環は、−
Ｎ（Ｈ）（ＳＯ2−Ｘ7）、−Ｎ（Ｈ）（ＣＯ−Ｘ7）お
よび−Ｎ（Ｈ）（ＣＯ−Ｏ低級アルキル）よりなる群か
ら選択される１つの置換基で、並びにフルオロ、クロ
ロ、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ、
（Ｃ1−Ｃ4）ペルフルオロアルキルおよび（Ｃ1−Ｃ4）
ペルフルオロアルコキシよりなる群から各々独立して選
択される１つまたは２つの置換基で置換されており；こ
こで、Ｘ7は−ＣＦ3、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、（Ｃ3−
Ｃ8）シクロアルキル、または次の置換されていてもよ
い環の１つであり：フェニル、チエニル、ピリジル、フ
リル、ナフチル、キノリル、イソキノリル、ピリミジニ
ルまたはピラジニル；ここで、置換されていてもよい環
は、フルオロ、クロロ、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、（Ｃ1
−Ｃ6）アルコキシ、（Ｃ1−Ｃ4）ペルフルオロアルキ
ル、（Ｃ1−Ｃ4）ペルフルオロアルコキシ、および置換
されていてもよいフェニルよりなる群から独立して選択
される１つまたは２つの置換基で置換されていてもよ
く；ここで、置換されていてもよいフェニルは、フルオ
ロ、クロロ、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、（Ｃ1−Ｃ6）アル
コキシ、（Ｃ1−Ｃ4）ペルフルオロアルキルおよび（Ｃ
1−Ｃ4）ペルフルオロアルコキシよりなる群から独立し
て選択される１つまたは２つの置換基で置換されていて
もよく；Ｒ2は、水素、フルオロ、クロロ、（Ｃ1−
Ｃ6）アルキル、（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ、（Ｃ1−
Ｃ4）ペルフルオロアルキル、（Ｃ1−Ｃ4）ペルフルオ
ロアルコキシ、（Ｃ1−Ｃ6）アルキルチオ、（Ｃ1−
Ｃ6）アルキルスルフィニル、フェニルスルフィニル、
（Ｃ1−Ｃ6）アルキルスルホニルまたはフェニルスルホ
ニルである。］を製造するための中間体であって、式
（ＩＡ）で表される：
【０００９】
【化５】
【００１０】の化合物。［上記式中、Ａ1はＯ、ＣＨ2、
Ｓ、ＮＨまたはＮ（Ｃ1−Ｃ6）アルキルであり；Ａ2は
【００１１】
【化６】
【００１２】であり；Ｒ5は−（ＣＨ2）nＸ10よりなる
群から選択され；ここで、ｎは０、１、２または３であ
り；Ｘ10は次の置換されていてもよい環の１つであり：
フェニル、チエニル、ピリジル、フリル、ナフチル、キ
ノリル、イソキノリル、ピリミジニルまたはピラジニ
ル；ここで、置換されていてもよい環は、フルオロ、ク
ロロ、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、（Ｃ1−Ｃ6）アルコキ
シ、（Ｃ1−Ｃ4）ペルフルオロアルキル、（Ｃ1−Ｃ4）
ペルフルオロアルコキシ、および置換されていてもよい
フェニルよりなる群から独立して選択される１つまたは
２つの置換基で置換されていてもよく；ここで、置換さ
れていてもよいフェニルは、フルオロ、クロロ、（Ｃ1
−Ｃ6）アルキル、（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ、（Ｃ1−Ｃ
4）ペルフルオロアルキルおよび（Ｃ1−Ｃ4）ペルフル
オロアルコキシよりなる群から独立して選択される１つ
または２つの置換基で置換されていてもよく；Ｒ6およ
びＲ7は、各々独立して水素または（Ｃ1−Ｃ4）アルキ
ルであるか、あるいはＲ6およびＲ7は、これらが結合し
ている炭素原子と一緒になって（Ｃ4−Ｃ7）シクロアル
キルを形成し；Ｒ1は置換されたフェニルあるいは、
Ｏ、ＳおよびＮよりなる群から独立して選択される１つ
または２つの複素原子を有していてもよい置換５または
６員芳香族複素環よりなる群から選択され；置換された
フェニルは、−Ｎ（Ｈ）（ＳＯ2−Ｘ7）、−Ｎ（Ｈ）
（ＣＯ−Ｘ7）および−Ｎ（Ｈ）（ＣＯ−Ｏ低級アルキ
ル）よりなる群から選択される１つの置換基で、並びに
フルオロ、クロロ、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、（Ｃ1−
Ｃ6）アルコキシ、（Ｃ1−Ｃ4）ペルフルオロアルキル
および（Ｃ1−Ｃ4）ペルフルオロアルコキシよりなる群
から各々独立して選択される１つまたは２つの置換基で
置換されており；置換５または６員芳香族複素環は、−
Ｎ（Ｈ）（ＳＯ2−Ｘ7）、−Ｎ（Ｈ）（ＣＯ−Ｘ7）お
よび−Ｎ（Ｈ）（ＣＯ−Ｏ低級アルキル）よりなる群か
ら選択される１つの置換基で、並びにフルオロ、クロ
ロ、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ、
（Ｃ1−Ｃ4）ペルフルオロアルキルおよび（Ｃ1−Ｃ4）
ペルフルオロアルコキシよりなる群から各々独立して選
択される１つまたは２つの置換基で置換されており；こ
こで、Ｘ7は−ＣＦ3、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、（Ｃ3−
Ｃ8）シクロアルキル、または次の置換されていてもよ
い環の１つであり：フェニル、チエニル、ピリジル、フ
リル、ナフチル、キノリル、イソキノリル、ピリミジニ
ルまたはピラジニル；ここで、置換されていてもよい環
は、フルオロ、クロロ、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、（Ｃ1
−Ｃ6）アルコキシ、（Ｃ1−Ｃ4）ペルフルオロアルキ
ル、（Ｃ1−Ｃ4）ペルフルオロアルコキシ、および置換
されていてもよいフェニルよりなる群から独立して選択
される１つまたは２つの置換基で置換されていてもよ
く；ここで、置換されていてもよいフェニルは、フルオ
ロ、クロロ、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、（Ｃ1−Ｃ6）アル
コキシ、（Ｃ1−Ｃ4）ペルフルオロアルキルおよび（Ｃ
1−Ｃ4）ペルフルオロアルコキシよりなる群から独立し
て選択される１つまたは２つの置換基で置換されていて
もよく；Ｒ2は、水素、フルオロ、クロロ、（Ｃ1−
Ｃ6）アルキル、（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ、（Ｃ1−
Ｃ4）ペルフルオロアルキル、（Ｃ1−Ｃ4）ペルフルオ
ロアルコキシ、（Ｃ1−Ｃ6）アルキルチオ、（Ｃ1−
Ｃ6）アルキルスルフィニル、フェニルスルフィニル、
（Ｃ1−Ｃ6）アルキルスルホニルまたはフェニルスルホ
ニルである。］
【００１３】
【発明の実施の形態】本明細書および請求の範囲で用い
る用語（Ｃ1−Ｃ6）アルキルは、１〜６個の炭素原子を
有する飽和１価直鎖または分枝鎖脂肪族炭化水素基、例
えばメチル、エチル、プロピル、ｔ−ブチル、ヘキシル
等を意味する。同様に、用語（Ｃ3−Ｃ7）シクロアルキ
ルおよび（Ｃ3−Ｃ8）シクロアルキルは、各々３〜７ま
たは８個の炭素原子を有するシクロアルキル基、例えば
シクロプロピル、シクロヘキシル、シクロオクチル等を
意味する。
【００１４】式Ｉの化合物においてＡ1が酸素、そして
Ａ2が置換メチレンであるとき、化合物は３，４−ジヒ
ドロベンゾピランまたはクロマンとして記載してもよ
い。
【００１５】上記アンタゴニスト化合物は、次式のアス
タリスクで示される２つの非対称炭素原子を有する：
【００１６】
【化７】
【００１７】立体異性体は、標準命名法によるＲおよび
Ｓ回転を参照して表示しうる。Ｓ，ＲまたはＲ，Ｓを示
すとき、単一の純粋な光学的対掌化合物を意味し、Ｓ
＊，Ｒ＊またはＲ＊，Ｓ＊はラセミ混合物を意味する。
【００１８】
【化８】
【００１９】式Ｉの化合物は、上記式ＩＩＩおよびＩＶ
の化合物を反応させて、ＣＦ3ＳＯ3部分が−（ＣＨ2）m
ＣＸ3Ｘ4ＣＯ2Ｘ7で置き換えられた式ＩＩＩの化合物で
ある式Ｖの化合物を形成し、次に還元および鹸化を行っ
て式Ｉの特定の化合物を形成することによって製造され
る。
【００２０】化合物ＩＩＩおよびＩＶの反応は一般に溶
媒中で行われる。適した溶媒はエーテル溶媒、例えばテ
トラヒドロフラン、ジエチルエーテル、エチレングリコ
ール、ジメチルエーテルおよび１，４−ジオキサン、極
性溶媒、例えばジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチ
ルアセトアミド、アセトニトリル、ジメチルスルホキシ
ド、ヘキサメチルホスホアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルプロ
ピレン尿素、非極性芳香族溶媒、例えばキシレン、ベン
ゼン、クロロベンゼンおよびトルエン、並びにハロゲン
化溶媒、例えば塩化メチレン、クロロホルムおよびジク
ロロエタンである。具体的に適した溶媒はキシレン、ま
たはエチレングリコール、ジメチルエーテルおよびジメ
チルホルムアミドの同体積混合物である。反応温度は使
用溶媒の沸点により、−７８〜２００℃、通常は約８０
〜１５０℃である。
【００２１】反応はルイス酸、例えば塩化亜鉛、塩化ア
ルミニウム、臭化マグネシウム、塩化スズまたは塩化チ
タンの存在下で行いうる。ルイス酸を存在させるとき、
その量は、化合物ＩＩＩ１モル当たり、約０．０５〜約
２当量である。
【００２２】反応は一般に、パラジウム触媒を用いて行
う。適したパラジウム触媒はテトラキストリフェニルホ
スフィンパラジウム、ビス−ベンゾニトリルパラジウム
クロリド、アリルパラジウムクロリド２量体、塩化パラ
ジウム、酢酸パラジウム、パラジウム担持炭素、および
ビスアセトニトリルパラジウムクロリドである。具体的
な触媒は５重量％のアリルパラジウムクロリド２量体ま
たは５重量％のビスベンゾニトリルパラジウムクロリド
である。一般に、基質１モル当たり、約０．００１〜１
当量の触媒を用いる。
【００２３】反応は一般に、使用基質１モル当たり、約
０．１〜約５、好ましくは１〜２モル当量のホスフィン
リガンド、例えばトリフェニルホスフィン、トリ−ｏ−
トリルホスフィンまたはトリ−２−フリルホスフィンホ
スフィンの存在下で行う。
【００２４】式Ｖの化合物の還元は周囲温度でアルコー
ル溶媒中、硼水素化ナトリウムを用いて一般的な方法で
行って、式Ｉの特定の化合物を形成する。
【００２５】式ＩＩＩの化合物は、式ＶＩの化合物から
下記のようにして製造しうる。
【００２６】
【化９】
【００２７】Ａ1、Ａ2およびＲ2が上記式Ｉで定義した
通りである式ＶＩの化合物は、トリエチルアミンの存在
下、塩化メチレンのような適当な溶媒中、無水トリフル
オロメタンスルホン酸（トリフリックアンヒドリドとも
呼ばれる）と反応させて、相当するトリフレート化合物
を形成する。
【００２８】Ｒ5は、−（ＣＨ2）nＸ10であるので、Ｘ
10（ＣＨ2）n-1ＣＨＯのアルデヒドと反応させて相当す
るアルケン化合物を形成し、そして水素添加することを
含む２工程法によって、トリフレート化合物へ導きう
る。アルデヒドとの反応は、ピロリジン触媒の存在下で
行うか、あるいは酢酸中の塩酸触媒を用いて行う。水素
添加は水素およびパラジウム触媒を用いて一般的な方法
で行う。
【００２９】式ＶＩの化合物は一般に商業的に入手しう
る。入手できなければ、これらは、当業者に周知の方法
によって得ることができる。
【００３０】例えば、Ａ1が酸素である式ＶＩの化合物
は、Ｒ2が上記式Ｉで定義した通りであるＲ2−置換
２′，４′−ジヒドロキシ−３−クロロプロピオフェノ
ン（以後、化合物１とする）から、水酸化ナトリウムで
の環化によって得ることができる。化合物１は、酸、好
ましくはトリフルオロメタンスルホン酸の存在下、Ｒ2
が上記式（Ｉ）で定義した通りであるＲ2−置換レゾル
シノール、および３−クロロプロピオン酸から製造しう
る。
【００３１】Ａ1が硫黄である式ＶＩの化合物は同様
に、Ｒ2が上記式Ｉで定義した通りであるＲ2−置換４′
または５′−ヒドロキシ−２′−スルフィドリル−３−
クロロ−プロピオフェノンから得られ、つまり、これは
Ｒ2−置換３−ヒドロキシチオフェノールから得られ
る。スキームI
【００３２】
【化１０】
【００３３】Ａ1、Ａ2およびＲ2が上記式Ｉで定義した
通りである式ＸＩＶの化合物は、式ＩＩＩの化合物と、
（ＣＨ3）3ＳｎＳｎ（ＣＨ3）3およびパラジウム触媒、
例えばテトラキストリフェニルホスフィンパラジウム
（Ｐｄ（ＰＰｈ3）4）またはビスベンゾニトリルパラジ
ウムクロリドとを、使用基質１モル当たり約０．１〜約
５モル当量の量で、トリフェニルホスフィンのようなホ
スフィンリガンドの存在下で反応させることによって形
成する。式ＸＩＶの化合物は、式
【００３４】
【化１１】
【００３５】（式中、ＸはＣ、ＣＨ、Ｎ、ＯまたはＳ；
Ｋ1はカルボキシ、テトラゾリル、−ＣＯ−Ｎ（Ｈ）
（ＳＯ2−Ｘ7）、−Ｎ（Ｈ）（ＳＯ2−Ｘ7）、−Ｎ
（Ｈ）（ＣＯ−Ｘ7）または−Ｎ（Ｈ）（ＣＯ−Ｏ
Ｘ7）；Ｋ2はＦ、Ｃｌ、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、（Ｃ1
−Ｃ6）アルコキシ、（Ｃ1−Ｃ4）ペルフルオロアルキ
ル、（Ｃ1−Ｃ4）ペルフルオロアルコキシ、（Ｃ1−
Ｃ6）アルキルチオ、（Ｃ1−Ｃ6）アルキルスルフィニ
ル、フェニルスルフィニル、（Ｃ1−Ｃ6）アルキルスル
ホニルまたはフェニルスルホニル；ｌは１または２、そ
してＺはヨード、ブロモまたはＣＦ3ＳＯ3である）のエ
ステル保護化合物との反応によって、式ＸＶの化合物へ
変換する。カップリング反応はパラジウム触媒、例えば
テトラキストリフェニルホスフィンパラジウムまたはビ
ス−トリフェニルホスフィンパラジウムクロリドの存在
下で進む。
【００３６】式ＸＶＩのヒドロキシエステルはまた、前
に定義した通りのオキサゾリン含有化合物ＸＸＩＩまた
はその複素芳香族類似体を、アルキルリチウム試薬、好
ましくはｎ−ＢｕＬｉで，−２０〜−７８℃、好ましく
は−７８℃にて、不活性溶媒、例えばトルエン、エーテ
ル、テトラヒドロフランまたは塩化メチレン、好ましく
はトルエン中で処理して、中間体アリールリチウム試薬
（表示なし）を得る、スキームＩＩＩに記載の方法によ
って製造する。中間体はその後ＺｎＣｌ2（エーテル溶
液中またはそのまま）で処理する。アリール亜鉛試薬
は、単離せずに、触媒量の触媒、特に、反応条件下でパ
ラジウム（Ｐｄ0）を提供するパラジウム源であるパラ
ジウム触媒、例えばテトラキストリフェニルホスフィン
パラジウムの存在下で反応させる。反応は通常、使用溶
媒の還流温度付近、好ましくは約７５℃で行う。反応時
間は一般に、約１〜２４時間、好ましくは約３時間であ
り、オキサゾリンケトンＸＸＩＶが形成する。
【００３７】オキサゾリン含有ケトンＸＸＩＶは、標準
条件下でＮａＢＨ4と反応させる。シスおよびトランス
異性体を分離し、光学的対掌体の混合物をヒドロキシエ
ステルについて前に記載した通りに分割する。オキサゾ
リン部分の開裂は、ヒドロキシ類似体ＸＸＶを過剰のヨ
ウ化メチルで２３℃〜還流温度にて、１〜３日間、好ま
しくは２日間処理することによって行うことができる。
固体イミニウム塩は、過剰のヨウ化メチルの蒸発によっ
て単離し、水、または水と水混和性補助溶媒、例えば低
級アルコールまたはＴＨＦ、好ましくはメタノールとの
混合物中、アルカリ性金属塩基を用いて鹸化する。
Ｒ2、Ａ1およびＡ2が上記式Ｉで定義した通りである酸
ＸＸＶＩを、中間体として直接用いるか、あるいは無機
塩基、好ましくはＫ2ＣＯ3の存在下、溶媒、例えばアセ
トン、アクリロニトリルまたはＤＭＦ、好ましくはアセ
トン中，ヨウ化エチルまたはメチルでエステル化して、
相当するエステルＸＶＩを得る。スキームＩＩ
【００３８】
【化１２】
【００３９】式ＸＶのケトンエステルは相当するヒドロ
キシル化合物ＸＶＩ（式の表示はない）へまず還元し、
そして式Ｉの相当する酸へ加水分解する。還元は、式Ｉ
Ｉのケトンの還元に関して上で記したように、硼水素化
ナトリウムで進行する。
【００４０】シスおよびトランス異性体の分離後に得ら
れる光学的対掌体混合物の分割は、当業界で公知の方法
によって行いうる。１つの方法では、Ｒ1がカルボキシ
ル基（ＣＯＯＨ）を含む式Ｉの化合物を、ｄ−エフェド
リンのようなキラル塩基と、エーテルのような極性溶媒
中で反応させてジアステレオマー塩を形成し、これらを
分離し、そして水性またはメタノール性塩化水素のよう
な酸で処理することによって光学的に純粋な酸に変換す
る。別の方法では、Ｒ1がカルボン酸エステル基を含む
式Ｉの化合物を、Ｒ−マンデル酸またはＮ−ｔ−ブトキ
シカルボニル−Ｄ−トリプトファンのような光学的に活
性な酸と反応させて、ヒドロキシル基を有するジアステ
レオマーエステルを形成し、分離後、これらをメタノー
ルまたはエタノール中、水酸化ナトリウムのような塩基
で処理することによって光学的に純粋な酸に変換する。
Ｒ1中の分割エステル基の除去およびカルボン酸エステ
ル基の加水分解は、アルカリ金属水酸化物、例えば水酸
化ナトリウムのような水性塩基で、ほぼ室温ないし使用
溶媒または溶媒混合物の還流温度で行うと好都合であ
る。反応は補助溶媒、例えばメタノール、エタノールま
たはテトラヒドロフランの存在下で行いうる。
【００４１】Ｒ1の芳香族置換基が、Ｎ（Ｈ）（ＣＯ−
Ｘ7）、Ｎ（Ｈ）（ＳＯ2−Ｘ7）、またはＮ（Ｈ）（Ｃ
Ｏ−ＯＸ7）である式Ｉの化合物は、Ｒ1のＸ5またはＸ6
がカルボキシまたは置換芳香族もしくは複素芳香族酸と
ジフェニルホスホリルアジドとを、溶媒、例えばトルエ
ン、ＤＭＥ、ＴＨＦ、ジクロロエタン中、ベンジルアル
コールおよびアミン塩基、例えばピリジン、ジイソプロ
ピルエチルアミン、ピロリジン、好ましくはトリエチル
アミンの存在下、使用溶媒の沸点で、５〜４８時間、好
ましくは１６時間反応させることによって得られる。こ
の反応からの生成物を、低級アルコール溶媒中、パラジ
ウム触媒、好ましくはＰｄ（ＯＨ）2／Ｃの存在下で水
素添加し、その後、適切な酸塩化物、カルバモイル塩化
物またはスルホニル塩化物でアシル化する。
【００４２】上記の合成法および次の実施例は、本発明
の化合物の製造に用いうる方法について説明するもので
ある。
【００４３】式Iの化合物のＬＴＢ4活性は、モルモット
脾膜上の特異的ＬＴＢ4レセプター部位に対して、本発
明の化合物が放射性標識ＬＴＢ4と競う活性を比較する
ことによって測定しうる。モルモット脾膜は、Ｃｈｅｎ
ｇ等（Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ ａｎｄ Ｅｘｐ
ｅｒｉｍｅｎｔａｌ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ ２３
２：８０，１９８５）の記載のように準備する。3Ｈ−
ＬＴＢ4結合分析は５０ｍＭのトリス ｐＨ７．３、１
０ｍＭのＭｇＣｌ2、９％メタノール、０．７ｎＭの3Ｈ
−ＬＴＢ4（ニューイングランド ニュークリア社、約
２００Ｃｉ／mmol）および０．３３ｍｇ／ｍｌモルモッ
ト脾膜を含有する１５０μＬ中で行う。非標識ＬＴＢ4
を５μＭの濃度で加えて非特異的結合を測定する。化合
物を様々な濃度で加えて、3Ｈ−ＬＴＢ4結合におけるそ
れらの効果を評価する。反応混合物は４℃で３０分間イ
ンキュベートする。3Ｈ−ＬＴＢ4結合膜を、ガラス繊維
フィルターに通す濾過によって集め、結合量をシンチレ
ーション計数によって測定する。化合物のＩＣ50値は、
特異的3Ｈ−ＬＴＢ4結合の５０％が阻害される濃度であ
る。
【００４４】本発明の化合物の機能活性はバイオアッセ
イを用いるいつかの方法で測定しうる。ＬＴＢ4レセプ
ターの高いおよび低い親和性の形は、人の白血球走性お
よび接着分子アップレギュレイション（ｕｐｒｅｇｕｌ
ａｔｉｏｎ）へ各々異なってかかわると説明されている
（Ｓｔｅｒｍａｎ，Ｊ．Ｗ．；Ｇｒｏｅｔｚｌ，Ｅ．
Ｊ．等，Ｊ．Ｉｍｍｕｎ．，１９８８，１４４，３９０
０−３９０４）。人の好中球化学走性はＨｏｒｖａｔ
ｈ，Ｌ等，Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．，１９８７，１３９，
３０５５に記載のように測定する。人の好中球ＣＤ１１
ｂアップレギュレイションはＭａｒｄｅｒ，Ｐ．等，Ｐ
ｒｏｓｔａｇｌａｎｄｉｎｓ， Ｌｅｕｋｏｔｒｉｅｎ
ｅ Ｅｓｓｅｎｔ．Ｆａｔｔｙ Ａｄｉｃｓ，１９９
１，４６，２６５−２７８に記載のように測定する。
【００４５】さらに、式Ｉの化合物は、ＬＴＢ4をモル
モットの真皮に注入し、そして式Ｉの化合物の経口投与
による好中球の皮膚への遮断を測定することによって、
Ｐｅｔｔｉｐｌｅｒ，Ｅ．Ｒ．等，Ｂｒｉｔ．Ｊ．Ｐｈ
ａｒｍａｃｏｌｏｇｙ，１９９３，４２３−４２７に記
載の方法と類似の方法により生体内試験を行うことがで
きる。
【００４６】本発明の式（ＩＡ）の化合物は、このよう
な式ＩのＬＴＢ4活性アンタゴニスト化合物の製造用中
間体である。
【００４７】
【実施例】次の実施例は本発明の化合物の製造について
説明するものであり、本発明の範囲を制限するものでは
ない。実施例１ （３Ｓ，４Ｒ）−７−（２−トリフルオロメタンスルホ
ニルアミン−５−フルオロフェニル）−４−ヒドロキシ
−３−フェニルメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン Ａ． ２′，４′−ジヒドロキシ−３−クロロプロピオ
フェノン レゾルシノール（２００ｇ、１．８２mol）と３−クロ
ロプロピオン酸（２００ｇ、１．８４mol）との撹拌混
合物へ、トリフルオロメタンスルホン酸（１ｋｇ）を一
度に加えた。溶液を約８０℃で、約４５分かけて徐々に
加熱し、次に室温に約１５分かけて冷却し、そしてクロ
ロホルム（４．０Ｌ）へ注いだ。有機部分を水（４．０
Ｌ）にゆっくり注ぐと、層が分離した。水性層をクロロ
ホルム（２×２．０Ｌ）で抽出した。まとめた有機層を
ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し
た。真空濃縮すると、オレンジ色の半固体（２４４．１
ｇ）が得られ、これをそのまま次の工程で用いた。1Ｈ
−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）：１２．５６
（１Ｈ，ｓ），７．６３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．６Ｈ
ｚ），６．３７−６．４６（２Ｈ，ｍ），３．９２（２
Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．３Ｈｚ），３．４１（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝
６．３Ｈｚ）。 Ｂ． ７−ヒドロキシベンゾピラン−４−オン ２Ｎ水酸化ナトリウム（１０．０Ｌ）の冷却（約５℃）
溶液へ、実施例１Ａの化合物（２４４．１ｇ）を一度に
加えた。温水浴を用いて溶液を室温に約２時間かけて温
め、約５℃に再冷却し、６Ｍ硫酸（１．２Ｌ）でｐＨを
２に調整した。混合物を３×３．０Ｌの酢酸エチルで抽
出し、ブライン（１×２．０Ｌ）で洗浄し、硫酸ナトリ
ウムで乾燥し、そして濾過した。真空濃縮して黄褐色固
体を得た。ヘキサン中で粉砕し、濾過して、１７３．７
ｇ（収率５８％）の実施例１Ｂの表題化合物を得た。融
点１３６〜１３７℃。 Ｃ． ７−［トリフルオロメチルスルホニルオキシ］−
ベンゾピラン−４−オン 約−７８℃の、実施例１Ｂの化合物（１７３．７ｇ、
１．０５mol）の塩化メチレン（３．０Ｌ）中の撹拌溶
液へ、トリエチルアミン（３２０ｇ、３．１６mol）お
よびジメチルアミノピリジン（２．５ｇ）を加えた。全
て溶解した後、無水トリフルオロメタンスルホン酸（３
２７ｇ、１．１６mol）を約２０分かけて滴加し、これ
を約３０分間約−７８℃で撹拌し、そして約２時間かけ
て室温に温めた。反応混合物を飽和塩化アンモニウム溶
液（２．５Ｌ）へ注ぐと、層が分離した。水性層を２×
２．０Ｌの塩化メチレンで抽出した。まとめた有機フラ
クションを水（１×１．０Ｌ）で洗浄し、硫酸マグネシ
ウムで乾燥し、濾過した。真空濃縮して赤色油状物を得
た。溶媒を除去した後、ヘキサン：酢酸エチル（８：
１）で溶離するシリカゲル（１ｋｇ）上でのクロマトグ
ラフィーで、２１１．１ｇ（収率６９％）の表題生成物
を得た。融点４３〜４４℃。 Ｄ． ７−［（トリフルオロメチルスルホニル）オキ
シ］−３−フェニル−メチレン−ベンゾピラン−４−オ
ン 実施例１Ｃの生成物（２７ｇ、９１．２mmol）のメタノ
ール１８３ｍＬ中の撹拌溶液へ、ベンズアルデヒド（１
１．１ｍＬ、１０９mmol）、次いでピロリジン（９．１
ｍＬ、１０９mmol）を加えた。混合物を室温で一晩撹拌
し、約０℃に冷却し、濾過した。固体を５０ｍＬの氷冷
メタノールで１回洗浄し、真空乾燥し、３５．２ｇ（収
率７５％）のこの実施例１Ｄの表題生成物を回収した。
融点１３３〜１３５℃。1Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，
ＣＤＣｌ3）：８．１１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７Ｈ
ｚ），７．９１（１Ｈ，ｂｓ），７．４０−７．５１
（２Ｈ，ｍ），７．２４−７．３８（２Ｈ，ｍ），６．
９７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２．４Ｈｚ），
６．９１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ），５．４０（１
Ｈ，ｂｓ）。Ｅ． ７−［（５−フルオロ−（２−４，
４−ジメチル−２−オキサゾリニル）フェニル］−３−
フェニルメチレン−１−ベンゾピラン−４−オン Ｎ2下、−７８℃の、２−（４−フルオロフェニル）−
４，４−ジメチル−２−オキサゾリン（テトラヒドロフ
ラン中の１．０ｅｑ、０．５Ｍ濃度）の撹拌溶液へ、ヘ
キサン中のｎ−ブチルリチウム（１．１ｅｑ、２．５Ｍ
溶液）を加えた。混合物を約−７８℃で約１時間撹拌
し、次にＺｎＣｌ2（エーテル中の１Ｍ溶液、１．１ｅ
ｑ）を加えた。混合物を約１時間かけて約１０℃に温め
て、２−（４−フルオロフェニル−２−クロロ亜鉛）−
４，４−ジエチル−２−オキサゾリン（単離しない）を
得た。この溶液へ、７−［（（トリフルオロメチル）ス
ルホニル）オキシ］−３−フェニルメチレン−１−ベン
ゾピラン−４−オン（１．０ｅｑ）およびＰｄ（ＰＰｈ
3）4（０．０２ｅｑ）を加えた。混合物を約３時間還流
し（約６８℃）、室温に冷却し、ＮＨ4Ｃｌ溶液へ注い
だ。溶液をジエチルエーテルで３回抽出し、まとめた有
機フラクションをＭｇＳＯ4で乾燥した。濾過し、溶媒
を真空中で除去し、カラムクロマトグラフィー（シリカ
ゲル、３：１ヘキサン：エーテル）にかけて、この実施
例１Ｆの表題化合物を黄色固体として得た。収率６５
％、融点１１０〜１１２℃。1Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨ
ｚ，ＣＤＣｌ3）：８．０４（１Ｈ，ｄ），７．９１
（１Ｈ，ｓ），７．７８（１Ｈ，ｄｄ），７．４１−
７．５２（３Ｈ，ｍ），７．３１（２Ｈ，ｄ），７．０
６−７．１８（３Ｈ，ｍ），７．０２（１Ｈ，ｓ），
５．４０（２Ｈ，ｓ），３．８６（２Ｈ，ｓ），１．３
１（６Ｈ，ｓ）。 Ｆ． （３Ｓ＊，４Ｒ＊）−７−［５−フルオロ−（２
−４，４−ジメチル−２−オキサゾリニル）フェニル］
−４−ヒドロキシ−３−フェニルメチル−２Ｈ−１−ベ
ンゾピラン 約０℃の、実施例１Ｅからの化合物のＴＨＦ（０．１
Ｍ）中の撹拌溶液へ、ＬｉＡｌＨ4（エーテル中の１
Ｍ、２．２ｅｑ）を約１０分かけて滴加した。混合物を
室温に温め、約１２時間撹拌した。混合物を約０℃に冷
却し、ロッシェル塩で急冷し、珪藻土に通して濾過し
た。水性層を酢酸エチルで２回抽出し、まとめた有機層
をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥した。濾過およ
び溶媒の除去で黄色油状物を得た。シリカゲル上でのク
ロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン）で収率６０
％の白色固体を得た。融点６５〜７０℃（分解）。元素
分析値：Ｃ27Ｈ26ＮＯ3Ｆとして計算された理論値：
Ｃ，７５．１５；Ｈ，６．０７；Ｎ，３．２５。実測
値；Ｃ，７４．７５；Ｈ，６．０２；Ｎ，３．０９。1
Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）：７．７０
（１Ｈ，ｄｄ），７．０２−７．３７（８Ｈ，ｍ），
６．９６（１Ｈ，ｄｄ），７．９１（１Ｈ，ｄ），４．
５１（１Ｈ，ｄ），４．２３（１Ｈ，ｄｄ），４．３９
（１Ｈ，ｄｄ），３．８７（２Ｈ，ｄｄ），２．７４
（１Ｈ，ｄｄ），２．５５（１Ｈ，ｄｄ），２．１８−
２．２８（１Ｈ，ｍ），１．３１（６Ｈ，ｄ）。 Ｇ． （３Ｓ＊，４Ｒ＊）−７−（２−カルボキシ−５
−フルオロフェニル）−４−ヒドロキシ−３−フェニル
メチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン 工程１Ｆからの化合物を室温のヨウ化メチル（０．５
Ｍ）に溶解し、約２４時間撹拌した。ヨウ化メチルを真
空中で除去し、油状固体をＣＨ2Ｃｌ2に溶解し、溶媒を
真空中で除去した。この操作を繰り返して、微量のヨウ
化メチルを除去した。固体をメタノール（０．５Ｍ）に
溶解し、２Ｍ ＮａＯＨ（０．５Ｍ）を加え、混合物を
約５時間還流し、室温に冷却し、１Ｍ ＨＣｌでｐＨ２
の酸性にした。混合物を酢酸エチルで２回抽出し、ブラ
インで洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥した。濾過および真空
中での溶媒の除去、次いでクロマトグラフィー（シリカ
ゲル、１０：１の塩化メチレン：メタノール）を行って
所望の酸を得た。収率９３％。1Ｈ−ＮＭＲ（３００Ｍ
Ｈｚ，ＣＤＣｌ3）：７．８０（１Ｈ，ｄｄ），７．４
８（１Ｈ，ｄ），７．１８（７Ｈ，ｍ），７．１３（１
Ｈ，ｄｄ），６．９１（１Ｈ，ｄｄ），６．８０（１
Ｈ，ｄ），４．５２（１Ｈ，ｄ），４．２３（１Ｈ，ｄ
ｄ），３．９６（１Ｈ，ｄｄ），２．８９（１Ｈ，ｄ
ｄ），２．５４（１Ｈ，ｄｄ），２．１９−２．３０
（１Ｈ，ｍ）。 Ｈ１． （３Ｓ，４Ｒ）−７−（２−カルボキシ−５−
フルオロフェニル）−４−ヒドロキシ−３−フェニルメ
チル−２Ｈ−１−ベンゾピラン 工程１Ｇからの化合物をジエチルエーテル（０．１Ｍ）
に溶解し、温めて還流した。溶液へ、ジエチルエーテル
（０．１Ｍ）中のＳ（−）メチルベンジルアミン（１ｅ
ｑ）を約１０分にわたって滴加した。混合物を室温に冷
却し、約４８時間撹拌した。次に、沈殿した塩を濾過
し、ジエチルエーテル（０．１Ｍ）中で約２４時間再還
流しながら撹拌し、濾過した。塩（融点１７０〜１７３
℃）を塩化メチレンに取り、１Ｍ ＨＣｌで３回、ブラ
インで１回洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥し、濾過した。真
空中での溶媒の除去および再結晶（１：１−ヘキサン：
エーテル）を行って細かい白色結晶を得た。ＨＰＬＣ分
析により９９．８％以上が光学的対掌体であった。
［α］D 25＝＋２３．８、ＣＨＣｌ3中でｃ＝０．６、融
点１１９〜１２１℃。元素分析値：Ｃ23Ｈ19Ｏ4Ｆとし
て計算された理論値：Ｃ，７３．０１；Ｈ，５．０６。
実測値；Ｃ，７２．８８；Ｈ，４．７６。 Ｈ２． （３Ｒ，４Ｓ）−７−（２−カルボキシ−５−
フルオロフェニル）−４−ヒドロキシ−３−フェニルメ
チル−２Ｈ−１−ベンゾピラン 実施例１Ｄのまとめた塩スラリーからの濾液を１Ｍ Ｈ
Ｃｌで３回、ブラインで１回洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥
した。濾過および溶媒の除去を行って黄色固体を得た。
Ｒ（＋）メチルベンジルアミンを用い実施例１Ｄと同様
の手順を行って、所望の生成物を得た。［α］D 25＝−
２３．４（ＣＨＣｌ3中でｃ＝０．６）、融点１１８〜
１２０℃。元素分析値：Ｃ23Ｈ19Ｏ4Ｆとして計算され
た理論値：Ｃ，７３．０１；Ｈ，５．０６。実測値；
Ｃ，７３．０３；Ｈ，４．８４。 Ｉ． （３Ｓ，４Ｒ）−７−（２−カルボベンジルオキ
シアミノ−５−フルオロフェニル）−４−ヒドロキシ−
３−フェニルメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン 実施例１Ｈ１で製造された化合物（１mmol）の１，４−
ジオキサン１０ｍＬ中の溶液へ、１．０５ｅｑのジフェ
ニルホスホリルアジド、１．１ｅｑのベンジルアルコー
ルおよび２．２ｅｑのトリエチルアミンを加えた。混合
物を約１６時間還流し、溶媒を真空除去し、残留物をシ
リカゲル上でのクロマトグラフィー（１：１−ヘキサ
ン：ＥｔＯＡｃ）にかけてＮ−ＣＢＺ生成物を得た（収
率６８％）。1Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣ
ｌ3）：８．１０（１Ｈ，ｂｓ），７．４８−７．２８
（１１Ｈ，ｍ），７．０５（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝７．１，
２．０Ｈｚ），６．９７−６．８３（３Ｈ，ｍ），６．
６７（１Ｈ，ｓ），５．１７（２Ｈ，ｓ），４．５６
（１Ｈ，ｓ），４．２７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１３．１，
１．８Ｈｚ），４．０１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１３．２，
５．０Ｈｚ），２．８０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１４．２，
７．０Ｈｚ），２．５８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１４．２，
９．１Ｈｚ），２．４０−２．２２（１Ｈ，ｍ）。 Ｊ． （３Ｓ，４Ｒ）−７−（２−トリフルオロメタン
スルホニルアミン−５−フルオロフェニル）−４−ヒド
ロキシ−３−フェニルメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン 実施例１Ｉで製造された化合物のＥｔＯＨ １０ｍＬ中
の溶液へ、０．０５ｅｑ（重量）のＰｄ（ＯＨ）2を加
え、スラリーを１気圧のパル（登録商標）振盪装置で約
３時間水素添加した。混合物をセライト（登録商標）に
通して濾過し、濾液を蒸発させた。黄色油状物をＣＨ2
Ｃｌ2（１０ｍＬ）に再溶解し、約０℃に冷却し、トリ
エチルアミン（２．２ｅｑ）、次いで無水トリフルオロ
メタンスルホン酸（１．１ｅｑ）を加えた。約２時間撹
拌した後、２ｅｑの固体ＮａＯＭｅを加え、反応混合物
を約１５分間撹拌し、Ｈ2Ｏを加えた（１０ｍＬ）。混
合物を０．１Ｍ ＨＣｌでｐＨ２に調整し、３×１０ｍ
ＬのＥｔＯＡｃで抽出した。まとめた有機層をブライン
で洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥し、濾過し、溶媒を真空下
で除去して、黄色半固体を得た。シリカゲル上でのクロ
マトグラフィー（１：１〜１０：１のＥｔＯＡｃ：ヘキ
サン）にかけて、所望のスルホンアミドを得た。融点６
３〜６５℃。実施例２ ３Ｓ，４Ｒ−７−（２−カルボキシ−５−フルオロフェ
ニル）−４−ヒドロキシ−３−（４−フェニル−フェニ
ルメチル）−２Ｈ−１−ベンゾピラン Ａ． ７−［（トリフルオロメチルスルホニル）オキ
シ］−３−（４−フェニル−フェニルメチル）−ベンゾ
ピラン−４−オン ５００ｍＬパル（登録商標）振盪機フラスコに入った、
実施例１Ｄに記載の手順と同様に製造された７−［（ト
リフルオロメチルスルホニル）オキシ］−３−（４−フ
ェニル−フェニルメチレン）−ベンゾピラン−４−オン
（３０．２ｇ、６９．２mmol）の酢酸エチル２５０ｍＬ
の溶液へ、１０％パラジウム担持炭素触媒（１．３ｇ）
を加えた。約３時間後、水素の取り込みが止むまで、混
合物を４０ｐｓｉで水素添加した。混合物をセライト
（登録商標）に通して濾過して、パラジウム触媒を除去
し、シリカゲル上でのクロマトグラフィー（ヘキサン−
エーテル）にかけた；この実施例２Ａの生成物２８．４
ｇ（収率９４％）。融点１１０℃。1Ｈ−ＮＭＲ（３０
０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）：８．０１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝
８．５Ｈｚ），７．２０−７．３５（９Ｈ，ｍ），６．
８１−６．９６（２Ｈ，ｍ），４．４２（１Ｈ，ｄｄ，
Ｊ＝１１．６，４．４Ｈｚ），４．２２（１Ｈ，ｄｄ，
Ｊ＝１１．６Ｈｚ，８．７Ｈｚ），３．２６（１Ｈ，ｄ
ｄ，Ｊ＝１４．０，４．４Ｈｚ），２．９０−３．０５
（１Ｈ，ｍ），２．７０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１４．０，
８．７Ｈｚ）。 Ｂ． ７−（トリメチルスタンニル）−３−（４−フェ
ニル−フェニルメチル）−ベンゾピラン−４−オン 実施例２Ａで製造された化合物（１０．９５ｇ、２５．
０mmol）のジオキサン２００ｍＬ中の撹拌溶液へ、塩化
リチウム（３．２０ｇ、７５．０mmol）、Ｐｄ（ＰＰｈ
3）4（１．１５ｇ、１．０mmol）、ブチル化ヒドロキシ
トルエン３結晶、およびヘキサメチルジスズ（９．０
ｇ、２７．５mmol）を加えた。混合物を約１．５時間加
熱還流し、室温に冷却し、１５０ｍＬの飽和水性塩化ア
ンモニウム溶液へ注いだ。混合物を３×１５０ｍＬのジ
エチルエーテルで抽出し、まとめた有機フラクションを
ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し
た。真空蒸発で黄色半固体が得られた。これをシリカゲ
ル上でのクロマトグラフィー（５：１ ヘキサン：エー
テル）にかけて、９．８ｇ（収率８９％）のこの実施例
２Ｂの表題生成物を得た。1Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨ
ｚ，ＣＤＣｌ3）：７．８５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７Ｈ
ｚ），７．１８−７．３７（９Ｈ，ｍ），７．１４（１
Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），７．１１（１Ｈ，ｓ），
４．３８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１１．６，４．５Ｈｚ），
４．１７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１１．６Ｈｚ，８．４Ｈ
ｚ），３．２８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１４．０，４．４Ｈ
ｚ），２．８４−２．９５（１Ｈ，ｍ），２．７１（１
Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１４．０Ｈｚ，Ｊ＝１１．０Ｈｚ），
０．３１（９Ｈ，ｓ）。 Ｃ． ７−（２−カルボエトキシ−５−フルオロ−フェ
ニル）−３−（４−フェニル−フェニルメチル）−ベン
ゾピラン−４−オン 実施例２Ｂの化合物（８．２８ｇ、１７．５mmol）のジ
メチルホルムアミド（ＤＭＦ）（３５ｍＬ）中の撹拌溶
液へ、Ｐｄ（ＰＰｈ3）2Ｃｌ2（４９０ｍｇ、０．７mmo
l）、ＢＨＴ３結晶、およびエチル−２−ヨード−５−
フルオロベンゾエート（５．４ｇ、１９．１mmol）を加
えた。混合物を約１．５時間還流しながら撹拌し、室温
に冷却し、１５０ｍＬの飽和水性塩化アンモニウム溶液
へ注いだ。混合物を３×１５０ｍＬのジエチルエーテル
で抽出し、まとめた抽出物を２×１００ｍＬの水、次い
でブラインで洗浄した。溶液を硫酸ナトリウムで乾燥
し、濾過し、真空蒸発して、黄色油状物を得た。これを
シリカゲル上でのクロマトグラフィー（４：１ ヘキサ
ン：エーテル溶出液）にかけて、６．５１ｇのこの実施
例２Ｃの表題生成物を粘性油状物として得た。1Ｈ−Ｎ
ＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）：７．９５（２Ｈ，
ｍ），７．２８−７．６５（９Ｈ，ｍ），６．９２−
７．２２（４Ｈ，ｍ），４．４９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１
１．６，４．５Ｈｚ），４．２９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１
１．６，８．５Ｈｚ），４．１５（２Ｈ，ｑ），３．３
１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１４．０Ｈｚ，４．４Ｈｚ），
２．９１−２．９９（１Ｈ，ｍ），２．７３（１Ｈ，ｄ
ｄ，Ｊ＝１４．０Ｈｚ，Ｊ＝１１．１Ｈｚ），１．２０
（３Ｈ，ｔ）。 Ｄ． ７−（２−カルボエトキシ−５−フルオロ−フェ
ニル）−４−ヒドロキシ−３−（４−フェニル−フェニ
ルメチル）−ベンゾピラン 室温の、実施例２Ｃに記載の化合物（６．６０ｇ、１
７．５mmol）のメタノール３５ｍＬ中の撹拌溶液へ、硼
水素化ナトリウム（９４０ｍｇ、２６．０mmol）を一度
に加えた。黒ずんだ混合物を室温で約２時間撹拌し、次
に、飽和水性塩化アンモニウム溶液（７５ｍＬ）へ注
ぎ、３×７５ｍＬのジエチルエーテルで抽出した。まと
めた抽出物をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥
し、濾過し、真空濃縮してオフホワイト色の油状物を得
た。４：１のヘキサン：エーテルで溶離するシリカゲル
上でのクロマトグラフィーにかけて、まずこの実施例２
Ｄの表題化合物のシス環異性体３．２６ｇを、次にこの
実施例２Ｄの表題化合物のトランス異性体１．９８ｇを
粘性油状物として得た。合計収率８１％。シス環異性
体：1Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）：７．９
５（１Ｈ，ｄｔ），６．８−７．６１（１４Ｈ，ｍ），
４．５８（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），４．２８（１
Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．１，２．５Ｈｚ），４．０３（１
Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．１，５．４Ｈｚ），４．１５（２
Ｈ，ｑ），２．７８（１Ｈ），２．７７（１Ｈ，ｄｄ，
Ｊ＝１３．７，６．２Ｈｚ），２．５８（１Ｈ，ｄｄ，
Ｊ＝１３．７，９．１Ｈｚ），２．２０−２．２９（１
Ｈ，ｍ），１．８３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），
１．１（３Ｈ，ｔ）。トランス環異性体：1Ｈ−ＮＭＲ
（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）：７．９５（１Ｈ，ｄ
ｔ），６．８−７．６０（１４Ｈ，ｍ），４．５６（１
Ｈ，ｔ，Ｊ＝４．７，３．８Ｈｚ），４．１２−４．１
９（２Ｈ，ｍ），４．１０（２Ｈ，ｑ），２．９０（１
Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１３．６，８．４Ｈｚ），２．７０（１
Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１３．６，７．２Ｈｚ），２．３６−
２．３９（１Ｈ，ｍ），１．７５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．
７Ｈｚ），１．１２（３Ｈ，ｔ）。 Ｅ． Ｎ−α−ｔ−ブトキシカルボニル−Ｌ−トリプト
ファン−７−［（２−カルボエトキシ−５−フルオロフ
ェニル）−３−（４−フェニル−フェニルメチル）］−
クロマン−４−イル］−エステル 実施例２Ｄの化合物（２．６ｇ、６．７mmol）のＣＨ2
Ｃｌ2 ７０ｍＬ中の撹拌溶液へ、ＤＭＡＰ（８９７ｍ
ｇ、７．３４mmol、１．１ｅｑ），ＤＣＣ（１．５１
ｇ、７．３４mmol、１．１ｅｑ）、およびＮ−ｔ−Ｂｏ
ｃ−Ｌ−トリプトファン（２．４ｇ、８．０１mmol、
１．２ｅｑ）を加えた。混合物を室温で約１２時間撹拌
し、濾過し、１ＭＨＣｌおよびブラインで洗浄した。有
機層をＭｇＳＯ 4で乾燥し、濾過し、真空濃縮した。ク
ロマトグラフィー（シリカゲル、シクロヘキサン：エー
テル：酢酸エチル）で、８６０ｍｇのより弱い極性のジ
アステレオマー（Ｒf＝０．３）および７００ｍｇのよ
り強い極性の移動ジアステレオマー（Ｒf＝０．２）を
得た。より弱い極性の生成物（３Ｓ，４Ｒ）：1Ｈ−Ｎ
ＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）：８．９１（１Ｈ，
ｓ），７．９２（１Ｈ，ｄｔ），７．０−７．６（１５
Ｈ，ｍ），６．８−６．９２（２Ｈ，ｍ），６．２２
（１Ｈ，ｓ），５．６５（１Ｈ，ｓ），５．１６（１
Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），４．６８−４．８２（１
Ｈ，ｍ），３．９０（２Ｈ，ｑ），３．８２（１Ｈ，
ｄ），３．５１（１Ｈ，ｄ），３．３９（１Ｈ，ｄ
ｄ），３．１（１Ｈ，ｄｄ），２．４５−２．６１（２
Ｈ，ｍ），２．０９−２．１５（１Ｈ，ｂｒｄ ｓ），
１．４９（９Ｈ，ｓ），１．４０（３Ｈ，ｔ）。より強
い極性の生成物（３Ｒ，４Ｓ）：1Ｈ−ＮＭＲ（３００
ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）：９．１６（１Ｈ，ｓ），７．９
６（１Ｈ，ｄｔ），６．８５−７．６５（１６Ｈ，
ｍ），６．６２（１Ｈ，ｓ），５．９１（１Ｈ，ｓ），
５．０８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），４．５５−
４．６０（１Ｈ，ｍ），４．１２（２Ｈ，ｑ），３．７
５−３．８６（２Ｈ，ｍ），３．５（２Ｈ，ｍ），３．
２８−３．３８（１Ｈ，ｄｄ），２．９０（２Ｈ，
ｓ），２．４２−２．６０（２Ｈ，ｍ），１．３９（９
Ｈ，ｓ），１．３０（３Ｈ，ｔ）。 Ｆ． ３Ｓ，４Ｒ−７−（２−カルボキシ−５−フルオ
ロフェニル）−４−ヒドロキシ−３−（４−フェニル−
フェニルメチル）−２Ｈ−１−ベンゾピラン 実施例２Ｅのより弱い極性の４Ｒ，３Ｓトリプトファン
エステル（８４０ｍｇ、１．０８mmol）のメタノール１
０ｍＬ中の撹拌溶液へ、１０ｍＬの２Ｍ ＮａＯＨ溶液
を加えた。混合物を約８時間還流し、１Ｍ ＨＣｌでｐ
Ｈ４の酸性にした。曇ったエマルジョンを３×２０ｍＬ
の酢酸エチルで抽出し、まとめた有機フラクションをブ
ラインで洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥した。濾過および真
空中での溶媒の除去を行って黄色泡状物を得た。クロマ
トグラフィー（シリカゲル、酢酸エチル：ヘキサン：酢
酸−３５：７５：１）で２１０ｍｇの生成物を得た。1
Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）：７．９７
（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝７．８，１．７Ｈｚ），６．８５−
７．０９（１４Ｈ，ｍ），６．８−６．９２（２Ｈ，
ｍ），６．２２（１Ｈ，ｓ），５．６５（１Ｈ，ｓ），
４．５４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ），４．２２（１
Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．１，２．５Ｈｚ），３．９７（１
Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．１，５．４Ｈｚ），２．７２（１
Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１３．７，６．２Ｈｚ），２．５１（１
Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１３．７，９．１Ｈｚ），２．０４−
２．２０（３Ｈ，ｍ）。（＋）異性体。
【００４８】より強い極性の３Ｒ，４Ｓトリプトファン
−エステル（７００ｍｇ）を上記のように鹸化して、３
Ｒ，４Ｓ光学的対掌体を得た。1Ｈ−ＮＭＲ（３００Ｍ
Ｈｚ，ＣＤＣｌ3）：上と同じＮＭＲ。（−）異性体。実施例３ １−（３−（４−フェニル−フェニルメチル）−４−ヒ
ドロキシ−クロマン−７−イル）−（２−シクロペンテ
ン）−カルボン酸 Ａ． １−（３−（４−フェニル−フェニルメチル）−
４−クロマン−７−イル）酢酸エチル ビス（アセトニトリル）パラジウム（ＩＩ）クロリド
（１７３ｍｇ、０．４５mmol）、トリ−ｏ−トリルホス
フィン（６９０ｍｇ、２．２６mmol）および実施例２Ａ
からの化合物（２．１ｇ、４．５２mmol）をジオキサン
（２０ｍＬ）に溶解し、約５分間撹拌した。次に、エチ
ルトリメチルシリルケテンアセタールの全量の１／３
（１．３３ｇ、４．５７mmol）を、ＺｎＣｌ2（２．３
ｍＬ、１．１３mmol）およびＤＭＦ（２０ｍＬ）と共に
加えた。得られた混合物を温めて還流した（浴１３０
℃）。約１５分後、第２アリコートのシリルケテンアセ
タール（１．３３ｇ、４．５７mmol）を加えた（全量の
１／３）。さらに約３０分後、最終アリコート（１．３
３ｇ、４．５７mmol）を加え、得られた混合物を約２時
間、還流しながら撹拌した。得られた暗褐色溶液を冷却
し、飽和ＮＨ4Ｃｌ溶液で急冷し、ＣＨ2Ｃｌ2で抽出し
た。まとめた抽出物をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ 4で
乾燥し、濾過し、蒸発させた。６：１のヘキサン−酢酸
エチルで溶離する残留物のフラッシュクロマトグラフィ
ーで、１８０ｍｇの所望生成物を淡黄色粘性油状物とし
て得た。1Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）：
７．９１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．６３−
７．２０（９Ｈ，ｍ），６．９８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．
３Ｈｚ），６．９２（１Ｈ，ｓ），４．４２（１Ｈ，ｄ
ｄ，Ｊ＝１０．１，５．１Ｈｚ），４．２６−４．１２
（３Ｈ，ｍ），３．６２（２Ｈ，ｓ），３．３２（１
Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１４．１，６．２Ｈｚ），３．０５−
２．８８（１Ｈ，ｍ），２．７６（ｄｄ，Ｊ＝１４．
１，１０．０Ｈｚ），１．２８（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．０
Ｈｚ）。 Ｂ． １−（３−（４−フェニル−フェニルメチル）−
４−ヒドロキシ−クロマン−７−イル）酢酸エチル 約０℃の、実施例３Ａからのケトン（０．４５mmol）の
ＭｅＯＨ−塩化メチレン（１５ｍＬ、約２：１）中の溶
液へ、ＮａＢＨ4（１７ｍｇ、０．４５mmol）を加え
た。約１．５時間撹拌した後、反応混合物をＮＨ4Ｃｌ
溶液で急冷し、ＣＨ2Ｃｌ2で抽出し、ブラインで洗浄
し、ＭｇＳＯ4で乾燥し、濾過し、蒸発させた。４：１
のヘキサン−酢酸エチルで溶離するフラッシュクロマト
グラフィーで、１６０ｍｇのシス−アルコール、次に９
０ｍｇの所望のトランス−アルコールをオフホワイト色
の固体として得た。トランス−1Ｈ−ＮＭＲ（３００Ｍ
Ｈｚ，ＣＤＣｌ3）：７．６５−７．２３（１１Ｈ，
ｍ），６．９１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），６．８
３（１Ｈ，ｓ），４．５４（１Ｈ，ｓ），４．３０−
４．２２（３Ｈ，ｍ），４．０２（１２Ｈ，ｄｄ，３．
５Ｈｚ），３．５８（２Ｈ，ｓ），２．７７（１Ｈ，ｄ
ｄ，Ｊ＝１４．０，６．８Ｈｚ），２．５８（１Ｈ，ｄ
ｄ，Ｊ＝１４．０，９．８Ｈｚ），２．３３−２．２１
（１Ｈ，ｍ），１．２８（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．１Ｈ
ｚ）。 Ｃ． １−（３−（４−フェニル−フェニルメチル）−
４−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ−クロマン−７−
イル）酢酸エチル 実施例３Ｂで製造されたトランス−アルコール（９０ｍ
ｇ、０．２２mmol）のＤＭＦ（１．０ｍＬ）中の溶液
へ、イミダゾール、次いでｔ−ブチルジメチルシリルク
ロリド（３３５μＬ、ＣＨ2Ｃｌ2中の１．０Ｍ溶液、
０．３３５mmol）を加えた。室温で一晩撹拌した後、溶
液を水で希釈し、エーテルで抽出した。まとめた抽出物
を乾燥し、濾過し、濃縮した。６：１のヘキサン−酢酸
エチルで溶離するフラッシュクロマトグラフィーで８０
ｍｇの粘性淡黄色油状物を得た。1Ｈ−ＮＭＲ（３００
ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）：７．６６−７．２１（９Ｈ，
ｍ），７．２３（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），６．８７
（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），６．８２（１Ｈ，ｓ），４．
４５（１Ｈ，ｓ），４．３２（１Ｈ，ｄｄ，９．８，
２．１Ｈｚ），４．１９（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．１Ｈ
ｚ），４．０６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．８Ｈｚ），３．５
８（２Ｈ，ｓ），２．５７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈ
ｚ），２．１５−２．０５（１Ｈ，ｍ），１．３０（１
Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），０．８８（９Ｈ，ｓ），
０．０７（６Ｈ，ｓ）。 Ｄ． １−（３−（４−フェニル−フェニルメチル）−
４−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ−クロマン−７−
イル）−（２−シクロペンテン）−カルボン酸エチル −７８℃の、実施例３Ｃで製造されたエステル（７０ｍ
ｇ、０．１３mmol）のＴＨＦ（４ｍＬ）中の溶液へ、カ
リウムｔ−ブトキシド（１５０μＬ、ＴＨＦ中の１．０
Ｍ溶液、０．１４９mmol）、次いでＤＭＰＵ（０．８ｍ
Ｌ）を加えた。混合物を約１５分間撹拌し、そしてシス
−１，４−ジクロロ−２−ブテン（１９ｍｇ、０．１４
９mmol）を加えた。約１時間後、追加量のカリウムｔ−
ブトキシドを加え、得られた混合物を室温に温め、一晩
撹拌した。反応混合物を飽和水性塩化アンモニウムで急
冷し、塩化メチレンで抽出した。まとめた抽出物を水で
洗浄し、乾燥し、濾過し、蒸発させた。８：１のヘキサ
ン−酢酸エチルで溶離するフラッシュクロマトグラフィ
ーで１４ｍｇの所望の生成物を得た。1Ｈ−ＮＭＲ（３
００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）：７．６２−７．１８（９
Ｈ，ｍ），７．１１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），
６．９１−６．８２（２Ｈ，ｍ），５．７６（２Ｈ，
ｓ），４．４５（１Ｈ，ｓ），４．３０（１Ｈ，ｄ，Ｊ
＝９．７Ｈｚ），４．２５（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．０Ｈ
ｚ），４．２０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．７Ｈｚ），３．４
０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝１４．２Ｈｚ），２．７７（２Ｈ，
ｄ，Ｊ＝１４．２Ｈｚ），２．７７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝１
４．２Ｈｚ），２．５７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈ
ｚ），１．２０（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），０．８
７（９Ｈ，ｓ），０．０７（３Ｈ，ｓ），０．０４（３
Ｈ，ｓ）。 Ｅ． １−（３−（４−フェニル−フェニルメチル）−
４−ヒドロキシ−クロマン−７−イル）−（２−シクロ
ペンテン）−カルボン酸 実施例３Ｄで製造されたエステルのメタノール（２．０
ｍＬ）中の溶液へ、１Ｎ ＮａＯＨ（１．０ｍＬ）溶液
を加えた。混合物を約６０℃で約４８時間加熱し、冷却
し、１Ｎ溶液で酸性にした。混合物を塩化メチレンで抽
出し、まとめた抽出物を乾燥し、濾過し、蒸発させた。
１％の酢酸を含有する３：１の酢酸エチル−ヘキサンで
溶離するフラッシュクロマトグラフィーで５ｍｇの所望
の酸を得た。1Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣ
ｌ3）：７．６２−７．１０（１０Ｈ，ｍ），６．９８
（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ），６．９０（１Ｈ，
ｓ），５．７７（２Ｈ，ｓ），４．５１（１Ｈ，ｓ），
４．２３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１２．２，３．０Ｈｚ），
４．０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１２．１，５．０Ｈｚ），
３．４０（２Ｈ，ｓ），２．８０−２．７０（３Ｈ，
ｍ），２．５７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１４．０，９．２Ｈ
ｚ），２．３２−２．１７（１Ｈ，ｍ）。実施例５〜９
【００４９】
【表１】
【００５０】
【表２】
【００５１】製造例１ ２−（６−ベンジル−５−ヒドロキシ−５，６，７，８
−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イル）−４−フルオ
ロ安息香酸 Ａ． ２−ベンジリデン−６−メトキシ−３，４−ジヒ
ドロ−２Ｈ−ナフタレン−１−オン ６−メトキシ−１−テトラロン（２２７mmol、４０ｇ）
およびベンズアルデヒド（２７２mmol、２７．５ｍＬ）
のメタノール４５０ｍＬ中の撹拌溶液へ、ピロリジン
（２７２mmol、２３．６ｍＬ）を加えた。出発テトラロ
ンが存在しないことをＴＬＣが示すまで、混合物を室温
で約４日間撹拌した。混合物を真空濃縮し、ＥｔＯＡｃ
に溶解し、１０％ＨＣｌで４回、飽和ＮａＨＣＯ3溶液
で２回、そしてブラインで１回洗浄した。溶媒を真空中
で除去し、粗油状物をジエチルエーテル中で粉砕して、
３８ｇのこの製造例１Ａの表題化合物を得た。融点１０
０〜１０２℃。元素分析：Ｃ18Ｈ16Ｏ2として計算され
た理論値：２６４．１１４６。実測値：２６４．１１４
９。 Ｂ． ２−ベンジル−６−メトキシ−３，４−ジヒドロ
−２Ｈ−ナフタレン−１−オン パル（登録商標）水素添加ボンベにナフタレン−１−オ
ン（１５ｇ）、酢酸エチル（１５０ｍＬ）および１ｇの
１０％パラジウム担持炭を装入した。混合物をパル（登
録商標）振盪機で約１５時間、２０ｐｓｉの水素下で水
素添加した。得られた混合物をセライト（登録商標）の
パッドに通して濾過し、真空濃縮して赤色油状物を得
た。これをフラッシュクロマトグラフィー（３：１ ヘ
キサン／ジエチルエーテル）によって精製して１４．１
ｇのベンジルテトラロンを得た。融点５０〜５１℃。元
素分析：Ｃ18Ｈ18Ｏ2として計算された理論値：２６
６．１３０２。実測値：２６４．１３０８。 Ｃ． ２−ベンジル−６−ヒドロキシ−３，４−ジヒド
ロ−２Ｈ−ナフタレン−１−オン 約−７８℃の、ベンジルテトラロン（５ｇ、１９mmol）
の塩化メチレン（４０ｍＬ）中の撹拌溶液へ、三臭化硼
素（１．９５ｍＬ、２１mmol）を加えた。冷却浴を除
き、反応混合物を室温で一晩撹拌した。その後、追加の
１．５ｍＬの三臭化硼素を加えた。撹拌を室温でさらに
約４時間続け、そして混合物を氷水に注ぎ、約０．５時
間撹拌した。水性混合物を塩化ナトリウムで飽和し、塩
化メチレンで４回抽出した。層を分離し、有機相を水で
洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過および真
空中での溶媒の除去を行って褐色固体を得た。これをフ
ラッシュクロマトグラフィー（３：２ ヘキサン／エー
テル）によって精製して３ｇのフェノールを得た。融点
１６０〜１６２℃。元素分析：Ｃ17Ｈ16Ｏ2として計算
された理論値：２５２．１１４６。実測値：２５２．１
１４４。 Ｄ． トリフルオロメタンスルホン酸 ６−ベンジル−
５−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン
−２−イルエステル −７８℃の、フェノール（２．７５ｇ、１１mmol）、ト
リエチルアミン（４．５６ｍＬ、３３mmol）およびＤＭ
ＡＰ（０．０５ｇ）の塩化メチレン（１００ｍＬ）中の
撹拌溶液へ、無水トリフルオロメタンスルホン酸（２ｍ
Ｌ、１２mmol）を加えた。冷却浴を除き、反応混合物を
室温に温め、一晩撹拌した。その後、混合物を氷水に注
ぎ、酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を水で洗浄
し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、溶媒を真空
中で除去した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィ
ーによって精製して３．９ｇのトリフレートを得た。融
点５２〜５３．７℃。元素分析：Ｃ18Ｈ15Ｏ4ＳＦ3とし
て計算された理論値：３８４．０６３８。実測値：３８
４．０６０２。 Ｅ． ２−ベンジル−６−［２−（４，４−ジメチル−
４，５−ジヒドロ−オキサゾール−２−イル）−５−フ
ルオロフェニル］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ナフタレ
ン−１−オン 約−４０℃の、ｎ−ブチルリチウム（ヘキサンの２．５
Ｍ溶液３．６ｍＬ、９mmol）のトルエン（１０ｍＬ）中
の撹拌溶液へ、アリールオキサゾリン（１．７６ｇ、９
mmol）のトルエン（５ｍＬ）中の溶液をカニューレによ
り滴加した。混合物を約−４０℃で約０．５時間撹拌
し、次に、約−２５℃に温め、さらに約１時間撹拌し
た。この混合物へ塩化亜鉛（ジエチルエーテル中の１Ｍ
溶液９ｍＬ、９mmol）を加えた。冷却浴を除き、混合物
を室温に温め、約１時間撹拌した。得られた混合物を、
テトラロントリフレート（３．５ｇ、９mmol）およびパ
ラジウムテトラキストリフェニルホスフィン（０．５mm
ol、０．６３ｇ）のテトラヒドロフラン（１５ｍＬ）中
の溶液へ、カニューレにより加えた。反応混合物を約２
時間加熱還流し、室温に冷却し、飽和水性塩化アンモニ
ウム溶液へ注いだ。水性混合物を酢酸エチルで３回抽出
した。有機相を１Ｍ ＨＣｌ、飽和水性炭酸水素ナトリ
ウムおよびブラインで３回洗浄した。次に、有機相を無
水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、溶媒を真空中で除
去した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー
（２：１ ジエチルエーテル／ヘキサン）によって精製
して２．０７ｇの結合生成物を得た。融点１１４〜１１
５℃。元素分析：Ｃ28Ｈ26ＮＯ2Ｆとして計算された理
論値：４２７．１９４８。実測値：４２７．１９５６。 Ｆ． ２−ベンジル−６−［２−（４，４−ジメチル−
４，５−ジヒドロ−オキサゾール−２−イル）−５−フ
ルオロフェニル］−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナ
フタレン−１−オール テトラロンオキサゾリン（１．５ｇ、３．５mmol）のメ
タノール（３５ｍＬ）中の撹拌溶液へ、硼水素化ナトリ
ウム（０．２０ｇ、５．２５mmol）を加えた。得られた
褐色混合物を室温で約１時間撹拌し、次にブラインへ注
ぎ、酢酸エチルで３回抽出した。有機相を無水硫酸ナト
リウムで乾燥し、溶媒を真空中で除去して、シスおよび
トランスアルコールの１：１混合物１．２０ｇを得た。
融点８８〜８９℃。元素分析：Ｃ28Ｈ28ＮＯ2Ｆとして
計算された理論値：４２９．２０８７。実測値：４２
９．２０６７。 Ｇ． ２−（６−ベンジル−５−ヒドロキシ−５，６，
７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イル）−４−
フルオロ安息香酸 オキサゾリン（１．０ｇ、２．３４mmol）を５ｍＬのヨ
ウ化メチルに溶解し、室温で約２日間撹拌し、ヨウ化メ
チルを真空中で除去した。微量の残留ヨウ化メチルを除
去するために、残留物を塩化メチレンに取り、濃縮し
た。暗赤色残留物をメタノール（５ｍＬ）に溶解し、２
Ｎ ＮａＯＨ（５ｍＬ）を加えた。得られた混合物を約
５時間撹拌しながら加熱還流した。次に、混合物を室温
に冷却し、３Ｎ ＨＣｌで酸性にした。得られたスラリ
ーを酢酸エチルで３回抽出し、まとめた有機相をブライ
ンで洗浄した。有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、
溶媒を真空中で除去して、０．８０ｇのカルボン酸アル
コールを得た。1Ｈ−ＮＭＲ（２５０ＭＨｚ，メタノー
ル−ｄ4）δ：７．８３（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．０，
７．５），７．５０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．０），７．３
０−７．００（ｍ，９Ｈ×２），４．５０（ｄ，１Ｈ，
Ｊ＝２．０），４．４１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．０），
３．１５（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．４，１３．９），３．
００−２．５７（ｍ，４Ｈ），２．４２（ｄｄ，１Ｈ，
Ｊ＝１１．４，１３．５），２．０９−１．３５（ｍ，
５Ｈ×２）。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 コック，ケヴィン アメリカ合衆国コネチカット州06355，ミ スティック，リンダ・アベニュー 34 (72)発明者 ピスコピオ，アンソニー・ダニエル アメリカ合衆国コネチカット州06355，ミ スティック，ペイヤー・レーン 196

Claims (1)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 式（ＩＡ） 【化１】 の化合物。［上記式中、 Ａ1はＯ、ＣＨ2、Ｓ、ＮＨまたはＮ（Ｃ1−Ｃ6）アルキ
    ルであり；Ａ2は 【化２】 であり；Ｒ5は−（ＣＨ2）nＸ10よりなる群から選択さ
    れ；ここで、ｎは０、１、２または３であり；Ｘ10は次
    の置換されていてもよい環の１つであり：フェニル、チ
    エニル、ピリジル、フリル、ナフチル、キノリル、イソ
    キノリル、ピリミジニルまたはピラジニル；ここで、置
    換されていてもよい環は、フルオロ、クロロ、（Ｃ1−
    Ｃ6）アルキル、（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ、（Ｃ1−
    Ｃ4）ペルフルオロアルキル、（Ｃ1−Ｃ4）ペルフルオ
    ロアルコキシ、および置換されていてもよいフェニルよ
    りなる群から独立して選択される１つまたは２つの置換
    基で置換されていてもよく；ここで、置換されていても
    よいフェニルは、フルオロ、クロロ、（Ｃ1−Ｃ6）アル
    キル、（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ、（Ｃ1−Ｃ4）ペルフル
    オロアルキルおよび（Ｃ1−Ｃ4）ペルフルオロアルコキ
    シよりなる群から独立して選択される１つまたは２つの
    置換基で置換されていてもよく；Ｒ6およびＲ7は、各々
    独立して水素または（Ｃ1−Ｃ4）アルキルであるか、あ
    るいはＲ6およびＲ7は、これらが結合している炭素原子
    と一緒になって（Ｃ4−Ｃ7）シクロアルキルを形成し；
    Ｒ1は置換されたフェニルあるいは、Ｏ、ＳおよびＮよ
    りなる群から独立して選択される１つまたは２つの複素
    原子を有していてもよい置換５または６員芳香族複素環
    よりなる群から選択され；置換されたフェニルは、−Ｎ
    （Ｈ）（ＳＯ2−Ｘ7）、−Ｎ（Ｈ）（ＣＯ−Ｘ7）およ
    び−Ｎ（Ｈ）（ＣＯ−Ｏ低級アルキル）よりなる群から
    選択される１つの置換基で、並びにフルオロ、クロロ、
    （Ｃ1−Ｃ6）アルキル、（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ、（Ｃ
    1−Ｃ4）ペルフルオロアルキルおよび（Ｃ1−Ｃ4）ペル
    フルオロアルコキシよりなる群から各々独立して選択さ
    れる１つまたは２つの置換基で置換されており；置換５
    または６員芳香族複素環は、−Ｎ（Ｈ）（ＳＯ2−
    Ｘ7）、−Ｎ（Ｈ）（ＣＯ−Ｘ7）および−Ｎ（Ｈ）（Ｃ
    Ｏ−Ｏ低級アルキル）よりなる群から選択される１つの
    置換基で、並びにフルオロ、クロロ、（Ｃ1−Ｃ6）アル
    キル、（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ、（Ｃ1−Ｃ4）ペルフル
    オロアルキルおよび（Ｃ1−Ｃ4）ペルフルオロアルコキ
    シよりなる群から各々独立して選択される１つまたは２
    つの置換基で置換されており；ここで、Ｘ7は−ＣＦ3、
    （Ｃ1−Ｃ6）アルキル、（Ｃ3−Ｃ8）シクロアルキル、
    または次の置換されていてもよい環の１つであり：フェ
    ニル、チエニル、ピリジル、フリル、ナフチル、キノリ
    ル、イソキノリル、ピリミジニルまたはピラジニル；こ
    こで、置換されていてもよい環は、フルオロ、クロロ、
    （Ｃ1−Ｃ6）アルキル、（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ、（Ｃ
    1−Ｃ4）ペルフルオロアルキル、（Ｃ1−Ｃ4）ペルフル
    オロアルコキシ、および置換されていてもよいフェニル
    よりなる群から独立して選択される１つまたは２つの置
    換基で置換されていてもよく；ここで、置換されていて
    もよいフェニルは、フルオロ、クロロ、（Ｃ1−Ｃ6）ア
    ルキル、（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ、（Ｃ1−Ｃ4）ペルフ
    ルオロアルキルおよび（Ｃ1−Ｃ4）ペルフルオロアルコ
    キシよりなる群から独立して選択される１つまたは２つ
    の置換基で置換されていてもよく；Ｒ2は、水素、フル
    オロ、クロロ、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、（Ｃ1−Ｃ6）ア
    ルコキシ、（Ｃ1−Ｃ4）ペルフルオロアルキル、（Ｃ1
    −Ｃ4）ペルフルオロアルコキシ、（Ｃ1−Ｃ6）アルキ
    ルチオ、（Ｃ1−Ｃ6）アルキルスルフィニル、フェニル
    スルフィニル、（Ｃ1−Ｃ6）アルキルスルホニルまたは
    フェニルスルホニルである。］
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