JPH11310568A

JPH11310568A - Pentanoic amides

Info

Publication number: JPH11310568A
Application number: JP10120943A
Authority: JP
Inventors: Nobuhide Miyaji; 伸英宮地; Mikio Suzuki; 幹夫鈴木; Maki Kitahara; 真樹北原; Tatsuro Kaneki; 達郎金木
Original assignee: Nissan Chemical Corp
Current assignee: Nissan Chemical Corp
Priority date: 1998-04-30
Filing date: 1998-04-30
Publication date: 1999-11-09

Abstract

PROBLEM TO BE SOLVED: To obtain a new compound having inhibiting activities for abnormal proliferation of tumorous cells and intimal smooth-muscle cells, and low toxicity and useful for the prophylaxis or treatment, etc., of arteriosclerotic angiopathy caused by a cancer therapy and a risk factor such as hyperlipidemia, hypertension or diabetes. SOLUTION: This compound is represented by formula I (R<1> is H or the like; R<2> is H or the like; R<3> is H, methyl or the like; R<4> is H, methyl or the like; R<5> is H or methyl; R<6> is H, methyl of the like; R<7> and R<8> are each H, methyl or the like; R<9> is H or the like; R<10> is n-butyl or the like which can be substituted with 1-2 n-propyl groups or the like and 1-2 OH groups or the like; X is S or O), e.g. 1-benzyl-4-[4-(R)-t-butoxycarbonylamino-5- triphenylmethylmercapto-2,3-E-pentenoylamino]piperidine. The compound represented by the formula I is obtained by condensing, e.g. a compound represented by formula II Y<1> is a leaving group) with a compound represented by formula III in or without an organic solvent.

Description

DETAILED DESCRIPTION OF THE INVENTION

【０００１】[0001]

【発明の属する技術分野】本発明は、腫瘍細胞の異常増
殖を抑制する抗癌剤、あるいは血管内膜平滑筋細胞の異
常増殖の抑制剤に関するものである。すなわち本発明の
化合物は、癌治療、並びに高脂質血症、高血圧症や糖尿
病等の危険因子に起因する動脈硬化性血管障害の予防又
は治療、あるいは経皮経管冠状動脈形成術（percutaneo
us transluminal coronary angioplasty:ＰＴＣＡ）後
再狭窄等の予防又は治療剤として有用である。TECHNICAL FIELD The present invention relates to an anticancer agent for suppressing abnormal growth of tumor cells or an agent for suppressing abnormal growth of intimal smooth muscle cells. That is, the compound of the present invention is useful for treating cancer and preventing or treating arteriosclerotic vascular disorders caused by risk factors such as hyperlipidemia, hypertension and diabetes, or percutaneous transluminal coronary angioplasty (percutaneo).
It is useful as a prophylactic or therapeutic agent for restenosis after us transluminal coronary angioplasty (PTCA).

【０００２】[0002]

【従来の技術及び発明が解決しようとする課題】従来、
高脂質血症、高血圧症や糖尿病等の危険因子に起因する
種々の動脈硬化性疾患の発症予防や治療に対する試み
は、主としてその危険因子の軽減に向けられてきた。し
かしながら、いまだにこれらの治療法では十分な成果が
得られていないのが現状である。一方、動脈硬化性疾患
やＰＴＣＡ術後再狭窄などにおいては、血管内膜平滑筋
細胞の異常増殖が主要な役割を占めており、その性質が
癌細胞と良く類似することが示されている。すなわち、
血管平滑筋細胞は正常中膜においては収縮型として存在
するが、フィブロネクチンなどの刺激により、物質の合
成分泌能が高い合成型となることが知られている。動脈
硬化やＰＴＣＡ術後の再狭窄においては、合成型の中で
も特に、形質変換を生じたフェノタイプが重要である。
この異常増殖能を獲得した平滑筋細胞は血管内膜へ遊走
した後、調節不可能な異常増殖を引き起こす。この形質
変換には、血管内皮や血管壁の障害などにより放出され
る血小板由来増殖因子（ＰＤＧＦ）やケモカイン（Ｃｈ
ｅｍｏｋｉｎｅ）など多くの因子が関与していることが
推測されている。2. Description of the Related Art
Attempts at preventing or treating various arteriosclerotic diseases caused by risk factors such as hyperlipidemia, hypertension and diabetes have been mainly directed at reducing the risk factors. However, at present, these treatments have not been sufficiently successful. On the other hand, in arteriosclerotic diseases and restenosis after PTCA, abnormal proliferation of intimal smooth muscle cells plays a major role, and it has been shown that the properties thereof are very similar to those of cancer cells. That is,
It is known that vascular smooth muscle cells exist in a contracted form in normal media, but become a synthetic form having a high ability to synthesize and secrete substances by stimulation with fibronectin or the like. In arteriosclerosis and restenosis after PTCA operation, a phenotype that has undergone transformation is particularly important among synthetic types.
The smooth muscle cells that have acquired this abnormal proliferative capacity migrate to the intima of the blood vessel and then cause dysregulated abnormal proliferation. This transformation includes platelet-derived growth factor (PDGF) and chemokines (Ch) released by disorders of the vascular endothelium and vascular wall.
It has been speculated that many factors, such as emokine), are involved.

【０００３】従って、種々の動脈硬化性疾患において、
血管中膜から動脈内膜への平滑筋細胞の遊走及び細胞外
マトリックスの形成を防止して動脈内膜における平滑筋
細胞の異常増殖を抑制し、血管壁の内膜肥厚を抑制でき
る薬剤は、より動脈硬化性疾患に対して患部特異的な予
防、治療剤になるものと期待されている（Cell, 65,1(1
991)）。ならびに血管損傷、特に物理的、化学的又は外
科的な原因による損傷後の新動脈内膜形成、すなわちＰ
ＴＣＡ血管形成術後の動脈再狭窄の処置及び防止にも有
用であると考えられる。[0003] Therefore, in various arteriosclerotic diseases,
Drugs that prevent smooth muscle cell migration and extracellular matrix formation from the vascular media to the arterial intima, suppress abnormal growth of smooth muscle cells in the arterial intima, and suppress the intimal thickening of the vascular wall, It is expected to be a prophylactic or therapeutic agent specific to the affected area for atherosclerotic diseases (Cell, 65, 1 (1
991)). As well as neoarterial intimal formation after vascular injury, especially after injury due to physical, chemical or surgical causes, ie P
It is also believed to be useful in treating and preventing arterial restenosis after TCA angioplasty.

【０００４】[0004]

【課題を解決する手段】本発明の新規なペンタン酸アミ
ド類は、腫瘍細胞にとどまらず、血管内膜平滑筋細胞の
異常増殖を抑制し、動脈硬化性内膜肥厚あるいはＰＴＣ
Ａ術後の再狭窄を予防、あるいは治療できる方法を与え
る。従って本発明の目的は、異常な細胞増殖を抑制する
ことにより、坑腫瘍作用を有する薬剤を提供することで
ある。更には、動脈内膜平滑筋細胞に作用し、動脈硬化
性内膜肥厚あるいはＰＴＣＡ術後の再狭窄を予防する新
しい狭心症、心筋梗塞の予防や治療薬を提供することに
ある。更に本発明は、本発明化合物を含む化学療法的組
成物を含む。The novel pentanoic acid amides of the present invention suppress abnormal growth of vascular intimal smooth muscle cells not only in tumor cells but also in arteriosclerotic intimal hyperplasia or PTC.
A Provide a method that can prevent or treat restenosis after surgery. Accordingly, an object of the present invention is to provide a drug having an antitumor effect by suppressing abnormal cell growth. Another object of the present invention is to provide a new preventive or therapeutic agent for angina pectoris and myocardial infarction that acts on arterial intimal smooth muscle cells to prevent atherosclerotic intimal hyperplasia or restenosis after PTCA operation. The present invention further includes chemotherapeutic compositions comprising the compounds of the present invention.

【０００５】本発明化合物は、式（Ｉ）The compound of the present invention has the formula (I)

【０００６】[0006]

【化６】 Embedded image

【０００７】〔R¹は、水素原子、C_1-3アルキル基｛該ア
ルキル基は、(a)１〜３個のフェニル、１−ナフチル、
２−ナフチル、２−ピリジル、３−ピリジル、２−キノ
リル、３−キノリル、４−キノリル、５−キノリル、６
−キノリル、７−キノリル、８−キノリル、１−イソキ
ノリル、３−イソキノリル、４−イソキノリル、５−イ
ソキノリル、６−イソキノリル、７−イソキノリル又は
８−イソキノリル（該フェニル、１−ナフチル、２−ナ
フチル、２−ピリジル、３−ピリジル、２−キノリル、
３−キノリル、４−キノリル、５−キノリル、６−キノ
リル、７−キノリル、８−キノリル、１−イソキノリ
ル、３−イソキノリル、４−イソキノリル、５−イソキ
ノリル、６−イソキノリル、７−イソキノリル及び８−
イソキノリルは、各々、１〜５個のメチル、エチル、ｎ
−プロピル、ｉ−プロピル、フェニル、１−ナフチル、
２−ナフチル、２−フリル、３−フリル、２−チエニ
ル、３−チエニル、２−ピリジル、３−ピリジル、４−
ピリジル、ベンジル、フェネチル、１−ナフチルメチ
ル、２−ナフチルメチル、水酸基、メトキシ、エトキ
シ、ｎ−プロポキシ、ｉ−プロポキシ、フェノキシ、１
−ナフトキシ、２−ナフトキシ、アセトキシ、アセチ
ル、プロピオニル、ｎ−ブチリル、ｉ−ブチリル、ベン
ゾイル、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、ハ
ロゲン原子、アミノ、シアノ又はニトロにより置換され
ていてもよい）により置換され、且つ１〜２個のメチル
により置換されていてもよいか、又は(b)１〜５個のメ
チル、水酸基、メトキシ若しくはメチルチオにより置換
されていてもよい｝、C_4-12アルキル基（該アルキル基
は、１〜５個のメチル、水酸基、メトキシ又はメチルチ
オにより置換されていてもよい）、C_2-12アルケニル基
（該アルケニル基は、１〜５個のC_1-3アルキル基又は水
酸基により置換されていてもよい）、C_2-3脂肪族アシル
基｛該脂肪族アシル基は、(a)１個のフェニル、１−ナ
フチル、２−ナフチル、２−ピリジル、３−ピリジル又
は４−ピリジル（該フェニル、１−ナフチル、２−ナフ
チル、２−ピリジル、３−ピリジル、４−ピリジルは、
各々、１〜３個のメチル、メトキシ、ハロゲン原子、ア
セチル又はベンゾイルにより置換されていてもよい）に
より置換され、且つ１個のメチルにより置換されていて
もよいか、又は(b)１〜２個のメチルにより置換されて
いてもよい｝、C_4-10脂肪族アシル基（該脂肪族アシル
基は、１〜２個のメチルにより置換されていてもよ
い）、ベンゾイル、ニコチノイル、イソニコチノイル、
２−フロイル、３−フロイル、２−テノイル、３−テノ
イル、１−ナフトイル、２−ナフトイル、２−キノリル
カルボニル、３−キノリルカルボニル、４−キノリルカ
ルボニル（該ベンゾイル、ニコチノイル、イソニコチノ
イル、２−フロイル、３−フロイル、２−テノイル、３
−テノイル、１−ナフトイル、２−ナフトイル、２−キ
ノリルカルボニル、３−キノリルカルボニル及び４−キ
ノリルカルボニルは、各々、１〜３個のメチル、エチ
ル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、メトキシ、エトキ
シ、ｎ−プロポキシ、ｉ−プロポキシ、ハロゲン原子、
アセチル、ベンゾイル又はニトロにより置換されていて
もよい）、C_1-3アルコキシカルボニル基｛該アルコキシ
カルボニル基は、(a)１個のフェニル、１−ナフチル、
２−ナフチル、２−ピリジル、３−ピリジル、４−ピリ
ジル、２−キノリル、３−キノリル、４−キノリル、５
−キノリル、６−キノリル、７−キノリル、８−キノリ
ル、１−イソキノリル、３−イソキノリル、４−イソキ
ノリル、５−イソキノリル、６−イソキノリル、７−イ
ソキノリル又は８−イソキノリル（該フェニル、１−ナ
フチル、２−ナフチル、２−ピリジル、３−ピリジル、
４−ピリジル、２−キノリル、３−キノリル、４−キノ
リル、５−キノリル、６−キノリル、７−キノリル、８
−キノリル、１−イソキノリル、３−イソキノリル、４
−イソキノリル、５−イソキノリル、６−イソキノリ
ル、７−イソキノリル及び８−イソキノリルは、各々、
１〜５個のメチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピ
ル、フェニル、１−ナフチル、２−ナフチル、２−フリ
ル、３−フリル、２−チエニル、３−チエニル、２−ピ
リジル、３−ピリジル、４−ピリジル、ベンジル、フェ
ネチル、１−ナフチルメチル、２−ナフチルメチル、水
酸基、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、ｉ−プロ
ポキシ、フェノキシ、１−ナフトキシ、２−ナフトキ
シ、アセトキシ、アセチル、プロピオニル、ｎ−ブチリ
ル、ｉ−ブチリル、ベンゾイル、メトキシカルボニル、
エトキシカルボニル、ハロゲン原子、アミノ、シアノ又
はニトロにより置換されていてもよい）により置換され
ているか、又は(b)１〜２個のメチルにより置換されて
いてもよい｝、C_4-10アルコキシカルボニル基（該アル
コキシカルボニル基は、１〜２個のメチルにより置換さ
れていてもよい）、フェニルオキシカルボニル、１−ナ
フトキシカルボニル又は２−ナフトキシカルボニル（該
フェニルオキシカルボニル、１−ナフトキシカルボニル
及び２−ナフトキシカルボニルは、各々、１〜３個のメ
チル、メトキシ、ハロゲン原子又はニトロにより置換さ
れていてもよい）を表す。R²は、水素原子、C_1-3アルキ
ル基｛該アルキル基は、(a)１〜３個のフェニル、１−
ナフチル、２−ナフチル、２−ピリジル、３−ピリジ
ル、２−キノリル、３−キノリル、４−キノリル、５−
キノリル、６−キノリル、７−キノリル、８−キノリ
ル、１−イソキノリル、３−イソキノリル、４−イソキ
ノリル、５−イソキノリル、６−イソキノリル、７−イ
ソキノリル又は８−イソキノリル（該フェニル、１−ナ
フチル、２−ナフチル、２−ピリジル、３−ピリジル、
２−キノリル、３−キノリル、４−キノリル、５−キノ
リル、６−キノリル、７−キノリル、８−キノリル、１
−イソキノリル、３−イソキノリル、４−イソキノリ
ル、５−イソキノリル、６−イソキノリル、７−イソキ
ノリル及び８−イソキノリルは、各々、１〜５個のメチ
ル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、水酸基、メ
トキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、ｉ−プロポキシ、
アセトキシ、アセチル、プロピオニル、ｎ−ブチリル、
ｉ−ブチリル、メトキシカルボニル、エトキシカルボニ
ル、ハロゲン原子、アミノ、シアノ又はニトロにより置
換されていてもよい）により置換され、且つ１〜２個の
C_1-3アルキル基により置換されていてもよいか、又は
(b)１〜３個のメチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プ
ロピル、水酸基、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキ
シ、ｉ−プロポキシ、メチルチオ、エチルチオ、ｎ−プ
ロピルチオ、ｉ−プロピルチオ又はフェニルチオにより
置換されていてもよい｝、C_4-6アルキル基（該アルキル
基は、１〜３個のメチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−
プロピル、水酸基、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキ
シ、ｉ−プロポキシ、メチルチオ、エチルチオ、ｎ−プ
ロピルチオ、ｉ−プロピルチオ又はフェニルチオにより
置換されていてもよい）、C_2-3脂肪族アシル基｛該脂肪
族アシル基は、(a)１個のフェニル、１−ナフチル、２
−ナフチル、２−ピリジル、３−ピリジル又は４−ピリ
ジル（該フェニル、１−ナフチル、２−ナフチル、２−
ピリジル、３−ピリジル及び４−ピリジルは、各々、１
〜２個のメチル、メトキシ、ハロゲン原子又はアセチル
により置換されていてもよい）により置換され、且つ１
個のメチルにより置換されていてもよいか、又は(b)１
〜２個のメチルにより置換されていてもよい｝、シクロ
プロピルカルボニル、シクロブチルカルボニル、シクロ
ペンチルカルボニル、シクヘキシルカルボニル、ベンゾ
イル、ニコチノイル、イソニコチノイル、２−フロイ
ル、３−フロイル、２−テノイル、３−テノイル、１−
ナフトイル、２−ナフトイル、２−キノリルカルボニ
ル、３−キノリルカルボニル、４−キノリルカルボニル
（該ベンゾイル、ニコチノイル、イソニコチノイル、２
−フロイル、３−フロイル、２−テノイル、３−テノイ
ル、１−ナフトイル、２−ナフトイル、２−キノリルカ
ルボニル、３−キノリルカルボニル及び４−キノリルカ
ルボニルは、各々、１〜３個のメチル、エチル、ｎ−プ
ロピル、ｉ−プロピル、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロ
ポキシ、ｉ−プロポキシ、ハロゲン原子、アセチル又は
ニトロにより置換されていてもよい）、C_4-6脂肪族アシ
ル基（該脂肪族アシル基は、１〜２個のメチルにより置
換されていてもよい）、C_1-3アルコキシカルボニル基
｛該アルコキシカルボニル基は、(a)１個のフェニル、
１−ナフチル、２−ナフチル、２−ピリジル、３−ピリ
ジル、４−ピリジル、２−キノリル、３−キノリル、４
−キノリル、５−キノリル、６−キノリル、７−キノリ
ル、８−キノリル、１−イソキノリル、３−イソキノリ
ル、４−イソキノリル、５−イソキノリル、６−イソキ
ノリル、７−イソキノリル又は８−イソキノリル（該フ
ェニル、１−ナフチル、２−ナフチル、２−ピリジル、
３−ピリジル、４−ピリジル、２−キノリル、３−キノ
リル、４−キノリル、５−キノリル、６−キノリル、７
−キノリル、８−キノリル、１−イソキノリル、３−イ
ソキノリル、４−イソキノリル、５−イソキノリル、６
−イソキノリル、７−イソキノリル及び８−イソキノリ
ルは、各々、１〜５個のメチル、エチル、ｎ−プロピ
ル、ｉ−プロピル、水酸基、メトキシ、エトキシ、ｎ−
プロポキシ、ｉ−プロポキシ、アセトキシ、アセチル、
プロピオニル、ｎ−ブチリル、ｉ−ブチリル、メトキシ
カルボニル、エトキシカルボニル、ハロゲン原子、アミ
ノ、シアノ又はニトロにより置換されていてもよい）に
より置換されているか、又は(b)１〜２個のメチルによ
り置換されていてもよい｝、C_4-10アルコキシカルボニ
ル基（該アルコキシカルボニル基は、１〜２個のメチル
により置換されていてもよい）、メチルスルホニル、エ
チルスルホニル、ｎ−プロピルスルホニル、ｉ−プロピ
ルスルホニル、ｎ−ブチルスルホニル、ｉ−ブチルスル
ホニル、ｓ−ブチルスルホニル、ｔ−ブチルスルホニ
ル、ｎ−ペンチルスルホニル、ｎ−ヘキシルスルホニ
ル、ベンジルスルホニル、フェニルスルホニル、トシ
ル、ｐ−メトキシフェニルスルホニル、ｍ−クロロフェ
ニルスルホニル、２−チエニルスルホニル、１−ナフチ
ルスルホニル、２−ナフチルスルホニル又は８−キノリ
ルスルホニルを表す。R³は、水素原子、メチル、エチル
又はベンジルを表す。R⁴は、水素原子、メチル、ヒドロ
キシメチル又はメルカプトメチルを表す。R⁵は、水素原
子又はメチルを表す。R⁶は、水素原子又はメチルを表す
か、R⁸と一緒になって結合を表す。R⁷及びR⁸は、それぞ
れ独立に、水素原子、メチル、エチル、ｎ−プロピル、
ｉ−プロピル、ｎ−ブチル、ｉ−ブチル、ｓｅｃ−ブチ
ル、ｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、２−ペンチル、３−ペ
ンチル、ｎ−ヘキシル、２−ヘキシル、３−ヘキシル、
ｎ−ヘプチル、２−ヘプチル、３−ヘプチル、４−ヘプ
チル、２−エチルプロピル、２−メチルブチル、３−メ
チルブチル、２−エチルブチル、３−エチルブチル、２
−プロピルブチル、３−プロピルブチル、２−メチルペ
ンチル、３−メチルペンチル、４−メチルペンチル、２
−エチルペンチル、３−エチルペンチル、４−エチルペ
ンチル、２−メチルヘキシル、３−メチルヘキシル、４
−メチルヘキシル，５−メチルヘキシル、シクロプロピ
ルメチル、シクロブチルメチル、シクロペンチルメチ
ル、シクロヘキシルメチル、ベンジル、１−フェネチ
ル、３−フェニルプロピル、２−フリルメチル、２−チ
エニルメチル又は２−ピリミジルメチルを表すか、R⁸と
R⁶が一緒になって結合を表す。R⁹は、水素原子、C_1-3ア
ルキル基｛該アルキル基は、１個のシクロペンンチル、
シクロヘキシル、フェニル、１−ナフチル、２−ナフチ
ル、２−フリル、３−フリル、２−チエニル、３−チエ
ニル、２−ピリジル、３−ピリジル又は４−ピリジル
（該フェニル、１−ナフチル、２−ナフチル、２−フリ
ル、３−フリル、２−チエニル、３−チエニル、２−ピ
リジル、３−ピリジル及び４−ピリジルは、各々、１〜
３個のメチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、
メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、ｉ−プロポキシ
又はハロゲン原子により置換されていてもよい）により
置換を受け、メチル又はエチルにより置換されていても
よいか、又は(b)１〜２個のメチル又はエチルにより置
換されていてもよい｝、C_4-6アルキル基（該アルキル基
は、１〜２個のメチル又はエチルにより置換されていて
もよい）、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペン
チル、シクロヘキシル又はシクロヘプチルを表すか、R
¹¹と一緒になってエチレン又はトリメチレン｛該エチレ
ン及びトリメチレンは、１個のオキソ、メチル、エチ
ル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ｎ−ブチル、ｉ−ブ
チル又はｓｅｃ−ブチル（該メチル、エチル、ｎ−プロ
ピル、ｉ−プロピル、ｎ−ブチル、ｉ−ブチル及びｓｅ
ｃ−ブチルは、各々、１個のメチル、メトキシ、メチル
チオ、フェニル、１−ナフチル又は、２−ナフチルによ
り置換されていてもよい）により置換されていてもよ
い｝を表し、環を形成する。R¹⁰は、ｎ−ブチル、ｎ−
ペンチル、ｎ−ヘキシル、ｎ−ヘプチル、ｎ−オクチル
（該ｎ−ブチル、ｎ−ペンチル、ｎ−ヘキシル、ｎ−ヘ
プチル、ｎ−オクチルは、各々、１〜２個のｎ−プロピ
ル、ｉ−プロピル、ｎ−ブチル、ｉ−ブチル、ｓｅｃ−
ブチル、ｔ−ブチルにより置換されていてもよく、且つ
１〜２個の水酸基、メトキシ、メルカプト、メチルチ
オ、アミノ、メチルアミノ、ジメチルアミノ、カルボキ
シル又はメトキシカルボニルにより置換されていてもよ
い）、−Ｚ、−W¹−Ｚ、−W¹−Ｖ−Ｚ又は−W¹−Ｖ−W²
−Ｚを表す。Ｖは、Ｏ、Ｓ、SO、SO₂又はNR¹¹｛R¹¹は、
水素原子、C_1-3アルキル基、フェニル又はベンジルを表
すか、R⁹と一緒になってエチレン又はトリメチレン（該
エチレン及びトリメチレンは、１個のオキソ、メチル、
エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ｎ−ブチル、ｉ
−ブチル又はｓｅｃ−ブチル（該メチル、エチル、ｎ−
プロピル、ｉ−プロピル、ｎ−ブチル、ｉ−ブチル及び
ｓｅｃ−ブチルは、各々、１個のメチル、メトキシ、メ
チルチオ、フェニル、１−ナフチル又は２−ナフチルに
より置換されていてもよい）により置換されていてもよ
い）を表し、環を形成する｝を表す。W¹は、C_1-7アルキ
レン（該アルキレンは、各々、１〜２個のオキソ、メチ
ル、フェニル、ベンジル又はフェネチルにより置換され
ていてもよい）を表す。ただし、R¹⁰が、W¹−Ｖ−W²−
Ｚであるとき、Ｖは、メチレン、エチレン又はトリメチ
レンのみを表す。又、R⁹とR¹¹が一緒になって環を形成
するとき、W¹は、メチレン、エチレン又はトリメチレン
｛該メチレン、エチレン及びトリメチレンは、それぞ
れ、オキソ、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロ
ピル、ｎ−ブチル、ｉ−ブチル又はｓｅｃ−ブチル（該
メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ｎ−ブ
チル、ｉ−ブチル及びｓｅｃ−ブチルは、各々、メチ
ル、メトキシ、メチルチオ、フェニル、１−ナフチル又
は２−ナフチルにより置換されていてもよい）により置
換されていてもよい｝を表す。W²は、メチレン、エチレ
ン又はトリメチレン（該メチレン、エチレン及びトリメ
チレンは、１〜２個のオキソ、メチル、フェニルにより
置換されていてもよい）を表す。Ｚは、シクロペンチ
ル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、１-シクロペン
テニル、２-シクロペンテニル、３-シクロペンテニル、
２，４-シクロペンタジエニル、１-シクロヘキセニル、
２-シクロヘキセニル、３-シクロヘキセニル、フェニ
ル、１−ナフチル、２−ナフチル、１−アンスリル、２
−アンスリル、９−アンスリル、９，１０−アンスラキ
ノン−１−イル、９，１０−アンスラキノン−２−イ
ル、１−フェナンスリル、２−フェナンスリル、３−フ
ェナンスリル、４−フェナンスリル、９−フェナンスリ
ル、１−フルオレニル、２−フルオレニル、３−フルオ
レニル、４−フルオレニル、９−フルオレニル、１−フ
ルオレノニル、２−フルオレノニル、３−フルオレノニ
ル、４−フルオレノニル、２−チエニル、３−チエニ
ル、２−チアゾリル、４−チアゾリル、５−チアゾリ
ル、１，２，４−チアジアゾール−３−イル、１，２，
４−チアジアゾール−５−イル、１，３，４−チアジア
ゾール−２−イル、１−ピラゾリル、３−ピラゾリル、
４−ピラゾリル、１，２，４−トリアゾール−１−イ
ル、１，２，４−トリアゾール−３−イル、１，２，４
−トリアゾール−４−イル、２−オキサゾリル、４−オ
キサゾリル、５−オキサゾリル、２−フリル、３−フリ
ル、３−イソオキサゾリル、４−イソオキサゾリル、５
−イソオキサゾリル、１，３，４−オキサジアゾール−
２−イル、１，２，４−オキサジアゾール−３−イル、
１，２，４−オキサジアゾール−５−イル、３−フラザ
ニル、５−ピラゾロン−１−イル、５−ピラゾロン−３
−イル、５−ピラゾロン−４−イル、５−オキソ−３−
ピラゾリン−１−イル、５−オキソ−３−ピラゾリン−
２−イル、５−オキソ−３−ピラゾリン−３−イル、５
−オキソ−３−ピラゾリン−４−イル、２−ピリジル、
３−ピリジル、４−ピリジル、１−インドリル、２−イ
ンドリル、３−インドリル、４−インドリル、５−イン
ドリル、６−インドリル、７−インドリル、２−キノリ
ル、３−キノリル、４−キノリル、５−キノリル、６−
キノリル、７−キノリル、８−キノリル、１−イソキノ
リル、３−イソキノリル、４−イソキノリル、５−イソ
キノリル、６−イソキノリル、７−イソキノリル、８−
イソキノリル、２−プリル、６−プリル、８−プリル、
１−ベンゾイミダゾリル、２−ベンゾイミダゾリル、４
−ベンゾイミダゾリル、５−ベンゾイミダゾリル、６−
ベンゾイミダゾリル、７−ベンゾイミダゾリル、２−ベ
ンゾチアゾリル、４−ベンゾチアゾリル、５−ベンゾチ
アゾリル、６−ベンゾチアゾリル、７−ベンゾチアゾリ
ル、４−ベンゾチアジアゾリル、５−ベンゾチアジアゾ
リル、１−インダゾリル、３−インダゾリル、４−イン
ダゾリル、５−インダゾリル、６−インダゾリル、７−
インダゾリル、２−キノキサリニル、５−キノキサリニ
ル、６−キノキサリニル、１−カルバゾリル、２−カル
バゾリル、３−カルバゾリル、４−カルバゾリル、９−
カルバゾリル、テトラヒドロベンゾチアゾール−７−オ
ン−２−イル、ピラゾロ〔３，４−ｂ〕ピリジン−３−
イル、チエノ〔２，３−ｂ〕ピリジン−３−イル、チエ
ノ〔２，３−ｂ〕ピラジン−３−イル、テトラヒドロイ
ソキノリン−８−イル、インデノ〔３，２−ｄ〕チアゾ
ール−２−イル、フタラジン−１，４−ジオン−７−イ
ル、ベンゾ〔ｄ〕１，２，３−トリアゾール−５−イ
ル、９−オキサフルオレン−７−イル、４，９−ジアザ
フルオレン−３−イル、４ａ，９−ジアザフルオレン−
６−イル、５，６，７，８−テトラヒドロ−９−チア−
１，３−ジアザフルオレン−４−イル、１，３−ジオキ
ソ−２−イソインドリニル、２−ピラニル、３−ピラニ
ル、４−ピラニル、５−ピラニル、６−ピラニル、１−
ピロリジニル、２−ピロリジニル、３−ピロリジニル、
１−ピラゾリジニル、３−ピラゾリジニル、４−ピラゾ
リジニル、１−イミダゾリジニル、２−イミダゾリジニ
ル、４−イミダゾリジニル、１−ピペリジル、２−ピペ
リジル、３−ピペリジル、４−ピペリジル、１−ピペラ
ジニル、２−ピペラジニル、２−モルホリニル、３−モ
ルホリニル、４−モルホリニル（上記のＺ基は、それぞれ１〜３個の水素原子、メチ
ル、エチル、ｎ−プロピル｛該メチル、エチル及びｎ−
プロピルは、(a)それぞれ１〜２個の水酸基、メチル、
メトキシ、エトキシ、ｉ−プロポキシ、メチルチオ、エ
チルチオ、ｉ−プロピルチオ、シアノ、ジメチルアミノ
又はジエチルアミノにより置換されていてもよいか、又
は(b)それぞれ１〜２個のフェニル、１−ナフチル、２
−ナフチル、１−ピペリジル、２−フリル、３−フリ
ル、２−チエニル又は３−チエニル（該フェニル、１−
ナフチル、２−ナフチル、１−ピペリジル、２−フリ
ル、３−フリル、２−チエニル及び３−チエニルは、そ
れぞれ１〜３個のメチル、エチル、ｉ−プロピル、フェ
ニル、メトキシ、エトキシ、ｉ−プロポキシ、メチルチ
オ、エチルチオ、ｉ−プロピルチオ、フルオロ、クロ
ロ、ブロモ、シアノ、ニトロ、メチルアミノ、ジメチル
アミノ、メトキシカルボニル又はエトキシカルボニルに
より置換されていてもよい）により置換されており、且
つ、１個のメチル又はエチルにより置換されていてもよ
い｝、ｎ−ブチル、ｎ−ペンチル、ｎ−ヘキシル（該ｎ
−ブチル、ｎ−ペンチル及びｎ−ヘキシルは、それぞれ
１〜２個の水酸基、メチル、メトキシ、エトキシ、ｉ−
プロポキシ、メチルチオ、エチルチオ、ｉ−プロピルチ
オ、シアノ、ジメチルアミノ又はジエチルアミノにより
置換されていてもよい）、フェニル、１−ナフチル、２
−ナフチル、２−フリル、３−フリル、２−チエニル、
３−チエニル、２−ピリジル、３−ピリジル、４−ピリ
ジル、２−ピリミジル、４−ピリミジル、６−オキソ−
３−ピリダジニル、４−モルホリニル、２−ベンゾチア
ゾリル（該フェニル、１−ナフチル、２−ナフチル、２
−フリル、３−フリル、２−チエニル、３−チエニル、
２−ピリジル、３−ピリジル、４−ピリジル、２−ピリ
ミジル、４−ピリミジル、６−オキソ−３−ピリダジニ
ル、４−モルホリニル及び２−ベンゾチアゾリルは、各
々、１〜３個のメチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プ
ロピル、ｎ−ブチル、ｉ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、メ
トキシ、エトキシ、ｉ−プロポキシ、ベンジルオキシ、
メチルチオ、エチルチオ、ｉ−プロピルチオ、ベンジル
チオ、メチルアミノ、ジメチルアミノ、ジエチルアミ
ノ、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、水酸
基、フロロ、クロロ、ブロモ、シアノ又はニトロにより
置換されていてもよい）、アセチル、プロピオニル、フ
ェニルアセチル、ベンゾイル（該ベンゾイルは、１〜３
個のメチル、エチル、ｉ−プロピル、メトキシ、エトキ
シ、ｉ−プロポキシ、メチルチオ、エチルチオ、ｉ−プ
ロピルチオ、フルオロ、クロロ、ブロモ、シアノ、ニト
ロ、メチルアミノ、ジメチルアミノ、メトキシカルボニ
ル及びエトキシカルボニルにより置換されていてもよ
い）、カルボキシ、メトキシカルボニル、エトキシカル
ボニル、ベンジルオキシカルボニル、フェニルスルホニ
ル、トシル、ｐ−メトキシフェニルスルホニル、ｍ−ク
ロロフェニルスルホニル、ｐ−ニトロフェニルスルホニ
ル、水酸基、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、メ
チルチオ（該メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ及び
メチルチオは、それぞれ１〜２個のフェニル、１−ナフ
チル，２−ナフチル、２−ピリジル、３−ピリジル又は
４−ピリジルにより最大２個まで置換されていてもよ
い）、フェノキシ（該フェノキシは、１〜２個のメチ
ル、メトキシ、フルオロ、クロロ、ブロモ又はニトロに
より置換されていてもよい）、メチルアミノ、エチルア
ミノ、ベンジルアミノ、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ、Ｎ，
Ｎ−ジエチルアミノ、Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチルアミ
ノ、フェニルアミノ、Ｎ−メチル−Ｎ−フェニルアミ
ノ、Ｎ−ベンジル−Ｎ−フェニルアミノ、メトキシカル
ボニルメチル、エトキシカルボニルメチル、アセトアミ
ド、フルオロ、クロロ、ブロモ、ニトロ又はシアノを表
す）を表すか、Ｚが、フェニル又はナフチルを表し、Ｚ
に結合する２個の置換基が、オルト位又はペリ位で隣接
するとき、２個の置換基が一緒になって、-OCH₂O-又は-
OCH₂CH ₂O-を表すか、又は、Ｚが、フェニル又はナフチ
ルを表し、Ｚに結合する２個の置換基が、オルト位又は
ペリ位で隣接し、共にカルボキシを表すとき、２個のカ
ルボキシが脱水縮合して-C(O)OC(O)-を表す。Ｘは、Ｓ
又はＯを表す。〕により表されるペンタン酸アミド類又
はその塩である。[R¹Is a hydrogen atom, C_1-3Alkyl group
The alkyl group is (a) 1 to 3 phenyl, 1-naphthyl,
2-naphthyl, 2-pyridyl, 3-pyridyl, 2-quino
Ryl, 3-quinolyl, 4-quinolyl, 5-quinolyl, 6
-Quinolyl, 7-quinolyl, 8-quinolyl, 1-isoquinoyl
Noryl, 3-isoquinolyl, 4-isoquinolyl, 5-i
Soquinolyl, 6-isoquinolyl, 7-isoquinolyl or
8-isoquinolyl (the phenyl, 1-naphthyl, 2-na
Futyl, 2-pyridyl, 3-pyridyl, 2-quinolyl,
3-quinolyl, 4-quinolyl, 5-quinolyl, 6-quino
Ryl, 7-quinolyl, 8-quinolyl, 1-isoquinolyl
, 3-isoquinolyl, 4-isoquinolyl, 5-isoquinoyl
Noryl, 6-isoquinolyl, 7-isoquinolyl and 8-
Isoquinolyl has 1 to 5 methyl, ethyl, n
-Propyl, i-propyl, phenyl, 1-naphthyl,
2-naphthyl, 2-furyl, 3-furyl, 2-thienyl
, 3-thienyl, 2-pyridyl, 3-pyridyl, 4-
Pyridyl, benzyl, phenethyl, 1-naphthylmethyl
, 2-naphthylmethyl, hydroxyl group, methoxy, ethoxy
Si, n-propoxy, i-propoxy, phenoxy, 1
-Naphthoxy, 2-naphthoxy, acetoxy, acetyl
, Propionyl, n-butyryl, i-butyryl, ben
Zoyl, methoxycarbonyl, ethoxycarbonyl, ha
Substituted by a halogen atom, amino, cyano or nitro
1 to 2 methyl
Or (b) 1 to 5
Substituted by tyl, hydroxyl, methoxy or methylthio
｝, C_4-12Alkyl group (the alkyl group
Is 1 to 5 methyl, hydroxyl, methoxy or methylthio
May be substituted by e), C_2-12Alkenyl group
(The alkenyl group has 1 to 5 C_1-3Alkyl group or water
May be substituted by an acid group), C_2-3Aliphatic acyl
Group—the aliphatic acyl group comprises (a) one phenyl, 1-na
Futyl, 2-naphthyl, 2-pyridyl, 3-pyridyl or
Is 4-pyridyl (the phenyl, 1-naphthyl, 2-naphthyl)
Cyl, 2-pyridyl, 3-pyridyl, 4-pyridyl are
1 to 3 methyl, methoxy, halogen atoms, a
Optionally substituted by cetyl or benzoyl)
More substituted and is substituted by one methyl
Or (b) substituted by 1-2 methyl
Yes, C_4-10Aliphatic acyl group (the aliphatic acyl group
The group may be substituted by 1-2 methyl
I), benzoyl, nicotinoyl, isonicotinoyl,
2-furoyl, 3-furoyl, 2-thenoyl, 3-theno
Yl, 1-naphthoyl, 2-naphthoyl, 2-quinolyl
Carbonyl, 3-quinolylcarbonyl, 4-quinolylca
Rubonyl (the benzoyl, nicotinoyl, isonicotino
Yl, 2-furoil, 3-furoil, 2-thenoyl, 3
-Thenoyl, 1-naphthoyl, 2-naphthoyl, 2-g
Norylcarbonyl, 3-quinolylcarbonyl and 4-ki
Norylcarbonyl can be, for example, 1 to 3 methyl,
, N-propyl, i-propyl, methoxy, ethoxy
Si, n-propoxy, i-propoxy, a halogen atom,
Substituted by acetyl, benzoyl or nitro;
Good), C_1-3Alkoxycarbonyl group ｛the alkoxy
The carbonyl group is represented by (a) one phenyl, 1-naphthyl,
2-naphthyl, 2-pyridyl, 3-pyridyl, 4-pyridyl
Jill, 2-quinolyl, 3-quinolyl, 4-quinolyl, 5
-Quinolyl, 6-quinolyl, 7-quinolyl, 8-quinolyl
, 1-isoquinolyl, 3-isoquinolyl, 4-isoquinolyl
Noryl, 5-isoquinolyl, 6-isoquinolyl, 7-i
Soquinolyl or 8-isoquinolyl (the phenyl, 1-na
Futyl, 2-naphthyl, 2-pyridyl, 3-pyridyl,
4-pyridyl, 2-quinolyl, 3-quinolyl, 4-quino
Ryl, 5-quinolyl, 6-quinolyl, 7-quinolyl, 8
-Quinolyl, 1-isoquinolyl, 3-isoquinolyl, 4
-Isoquinolyl, 5-isoquinolyl, 6-isoquinolyl
7-isoquinolyl and 8-isoquinolyl are each
1 to 5 methyl, ethyl, n-propyl, i-propyl
Phenyl, 1-naphthyl, 2-naphthyl, 2-free
, 3-furyl, 2-thienyl, 3-thienyl, 2-pi
Lysyl, 3-pyridyl, 4-pyridyl, benzyl,
Netyl, 1-naphthylmethyl, 2-naphthylmethyl, water
Acid group, methoxy, ethoxy, n-propoxy, i-pro
Poxy, phenoxy, 1-naphthoxy, 2-naphthoki
Si, acetoxy, acetyl, propionyl, n-butylyl
, I-butyryl, benzoyl, methoxycarbonyl,
Ethoxycarbonyl, halogen atom, amino, cyano or
May be substituted by nitro)
Or (b) substituted by one or two methyl
Yes, C_4-10An alkoxycarbonyl group (the
The oxycarbonyl group is substituted by one or two methyls.
Phenyloxycarbonyl, 1-na
Futhoxycarbonyl or 2-naphthoxycarbonyl (the
Phenyloxycarbonyl, 1-naphthoxycarbonyl
And 2-naphthoxycarbonyl each have 1 to 3
Substituted by tyl, methoxy, halogen or nitro
May be used). R^TwoIs a hydrogen atom, C_1-3Archi
The alkyl group is (a) 1 to 3 phenyl, 1-
Naphthyl, 2-naphthyl, 2-pyridyl, 3-pyridyl
, 2-quinolyl, 3-quinolyl, 4-quinolyl, 5-
Quinolyl, 6-quinolyl, 7-quinolyl, 8-quinolyl
, 1-isoquinolyl, 3-isoquinolyl, 4-isoquinolyl
Noryl, 5-isoquinolyl, 6-isoquinolyl, 7-i
Soquinolyl or 8-isoquinolyl (the phenyl, 1-na
Futyl, 2-naphthyl, 2-pyridyl, 3-pyridyl,
2-quinolyl, 3-quinolyl, 4-quinolyl, 5-quino
Ryl, 6-quinolyl, 7-quinolyl, 8-quinolyl, 1
-Isoquinolyl, 3-isoquinolyl, 4-isoquinolyl
5-isoquinolyl, 6-isoquinolyl, 7-isoquinolyl
Noryl and 8-isoquinolyl each have 1 to 5 methyl groups.
, Ethyl, n-propyl, i-propyl, hydroxyl,
Toxic, ethoxy, n-propoxy, i-propoxy,
Acetoxy, acetyl, propionyl, n-butyryl,
i-butyryl, methoxycarbonyl, ethoxycarbonyl
, Halogen, amino, cyano or nitro
May be substituted), and 1 to 2
C_1-3May be substituted by an alkyl group, or
(b) 1 to 3 methyl, ethyl, n-propyl, i-propyl
Ropyl, hydroxyl group, methoxy, ethoxy, n-propoxy
Si, i-propoxy, methylthio, ethylthio, n-p
By propylthio, i-propylthio or phenylthio
May be substituted; C_4-6Alkyl group (the alkyl group
The group comprises 1 to 3 methyl, ethyl, n-propyl, i-
Propyl, hydroxyl, methoxy, ethoxy, n-propoxy
Si, i-propoxy, methylthio, ethylthio, n-p
By propylthio, i-propylthio or phenylthio
May be substituted), C_2-3Aliphatic acyl group ｛the fat
Group acyl groups include (a) one phenyl, 1-naphthyl, 2
-Naphthyl, 2-pyridyl, 3-pyridyl or 4-pyridyl
Jill (the phenyl, 1-naphthyl, 2-naphthyl, 2-
Pyridyl, 3-pyridyl and 4-pyridyl are each 1
~ 2 methyl, methoxy, halogen atoms or acetyl
And optionally 1)
Or (b) 1
~ 2 optionally substituted by methyl, cyclo
Propylcarbonyl, cyclobutylcarbonyl, cyclo
Pentyl carbonyl, cyclohexyl carbonyl, benzo
Il, nicotinoyl, isonicotinoyl, 2-furoy
, 3-furoyl, 2-thenoyl, 3-thenoyl, 1-
Naphthoyl, 2-naphthoyl, 2-quinolylcarboni
, 3-quinolylcarbonyl, 4-quinolylcarbonyl
(The benzoyl, nicotinoyl, isonicotinoyl, 2
-Floyl, 3-Floyl, 2-Tenoyl, 3-Tenoy
1-naphthoyl, 2-naphthoyl, 2-quinolylca
Rubonyl, 3-quinolylcarbonyl and 4-quinolylka
Rubonyl has 1 to 3 methyl, ethyl, n-
Ropyl, i-propyl, methoxy, ethoxy, n-pro
Oxy, i-propoxy, a halogen atom, acetyl or
Nitro), C_4-6Aliphatic reed
(The aliphatic acyl group is substituted with 1 to 2 methyls.
May be replaced), C_1-3Alkoxycarbonyl group
｛The alkoxycarbonyl group is (a) one phenyl,
1-naphthyl, 2-naphthyl, 2-pyridyl, 3-pyridyl
Jill, 4-pyridyl, 2-quinolyl, 3-quinolyl, 4
-Quinolyl, 5-quinolyl, 6-quinolyl, 7-quinolyl
8-quinolyl, 1-isoquinolyl, 3-isoquinolyl
4-isoquinolyl, 5-isoquinolyl, 6-isoquinoyl
Noryl, 7-isoquinolyl or 8-isoquinolyl (the
Phenyl, 1-naphthyl, 2-naphthyl, 2-pyridyl,
3-pyridyl, 4-pyridyl, 2-quinolyl, 3-quino
Ryl, 4-quinolyl, 5-quinolyl, 6-quinolyl, 7
-Quinolyl, 8-quinolyl, 1-isoquinolyl, 3-i
Soquinolyl, 4-isoquinolyl, 5-isoquinolyl, 6
-Isoquinolyl, 7-isoquinolyl and 8-isoquinolyl
Is 1 to 5 methyl, ethyl, n-propyl
, I-propyl, hydroxyl, methoxy, ethoxy, n-
Propoxy, i-propoxy, acetoxy, acetyl,
Propionyl, n-butyryl, i-butyryl, methoxy
Carbonyl, ethoxycarbonyl, halogen atom, amine
Optionally substituted by amino, cyano or nitro)
More substituted or (b) by one or two methyl
May be substituted. C_4-10Alkoxycarboni
Group (the alkoxycarbonyl group has 1 to 2 methyl groups)
), Methylsulfonyl, d
Tylsulfonyl, n-propylsulfonyl, i-propyl
Rusulfonyl, n-butylsulfonyl, i-butylsulfur
Phonyl, s-butylsulfonyl, t-butylsulfonyl
, N-pentylsulfonyl, n-hexylsulfonyl
Benzylsulfonyl, phenylsulfonyl, toshi
, P-methoxyphenylsulfonyl, m-chlorophen
Nylsulfonyl, 2-thienylsulfonyl, 1-naphthyl
Rusulfonyl, 2-naphthylsulfonyl or 8-quinolyl
Represents rusulfonyl. R^ThreeIs a hydrogen atom, methyl, ethyl
Or benzyl. R^FourIs a hydrogen atom, methyl, hydro
Represents xymethyl or mercaptomethyl. R^FiveIs a hydrogen source
Represents methyl or methyl. R⁶Represents a hydrogen atom or methyl
Or R⁸Together with represents a bond. R⁷And R⁸Each
Each independently represents a hydrogen atom, methyl, ethyl, n-propyl,
i-propyl, n-butyl, i-butyl, sec-butyl
, T-butyl, n-pentyl, 2-pentyl, 3-pe
N-hexyl, n-hexyl, 2-hexyl, 3-hexyl,
n-heptyl, 2-heptyl, 3-heptyl, 4-heptyl
Butyl, 2-ethylpropyl, 2-methylbutyl, 3-methyl
Butyl, 2-ethylbutyl, 3-ethylbutyl, 2
-Propylbutyl, 3-propylbutyl, 2-methylpe
Methyl, 3-methylpentyl, 4-methylpentyl, 2
-Ethylpentyl, 3-ethylpentyl, 4-ethylpe
Methyl, 2-methylhexyl, 3-methylhexyl, 4
-Methylhexyl, 5-methylhexyl, cyclopropyl
Methyl, cyclobutylmethyl, cyclopentylmethyl
, Cyclohexylmethyl, benzyl, 1-phenethyl
3-phenylpropyl, 2-furylmethyl, 2-thio
Represents enylmethyl or 2-pyrimidylmethyl, or R⁸When
R⁶Together represent a bond. R⁹Is a hydrogen atom, C_1-3A
Alkyl group キル the alkyl group is one cyclopentyl,
Cyclohexyl, phenyl, 1-naphthyl, 2-naphthyl
2-furyl, 3-furyl, 2-thienyl, 3-thier
Nil, 2-pyridyl, 3-pyridyl or 4-pyridyl
(The phenyl, 1-naphthyl, 2-naphthyl, 2-free
, 3-furyl, 2-thienyl, 3-thienyl, 2-pi
Lysyl, 3-pyridyl and 4-pyridyl are each 1 to
Three methyl, ethyl, n-propyl, i-propyl,
Methoxy, ethoxy, n-propoxy, i-propoxy
Or may be substituted by a halogen atom)
Substituted with methyl or ethyl
Or (b) by one or two methyl or ethyl
May be replaced. C_4-6Alkyl group (the alkyl group
Is substituted by one or two methyl or ethyl
Cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopen
Represents tyl, cyclohexyl or cycloheptyl, or R
¹¹And ethylene or trimethylene together with the ethylene
Ethylene and trimethylene are one oxo, methyl, ethyl
, N-propyl, i-propyl, n-butyl, i-butyl
Chill or sec-butyl (the methyl, ethyl, n-pro
Pill, i-propyl, n-butyl, i-butyl and se
c-Butyl is each one methyl, methoxy, methyl
With thio, phenyl, 1-naphthyl or 2-naphthyl
May be substituted)
Represents Ii and forms a ring. R^TenIs n-butyl, n-
Pentyl, n-hexyl, n-heptyl, n-octyl
(The n-butyl, n-pentyl, n-hexyl, n-he
Butyl and n-octyl each have 1 to 2 n-propyl
, I-propyl, n-butyl, i-butyl, sec-
Butyl, may be substituted by t-butyl, and
1 to 2 hydroxyl groups, methoxy, mercapto, methylthio
E, amino, methylamino, dimethylamino, carbox
May be substituted by sil or methoxycarbonyl
I), -Z, -W¹-Z, -W¹-V-Z or -W¹-V-W^Two
Represents -Z. V is O, S, SO, SO_TwoOr NR¹¹｛R¹¹Is
Hydrogen atom, C_1-3Represents an alkyl group, phenyl or benzyl
Or R⁹Together with ethylene or trimethylene (the
Ethylene and trimethylene are one oxo, methyl,
Ethyl, n-propyl, i-propyl, n-butyl, i
-Butyl or sec-butyl (the methyl, ethyl, n-
Propyl, i-propyl, n-butyl, i-butyl and
sec-butyl has one methyl, methoxy,
To thiothio, phenyl, 1-naphthyl or 2-naphthyl
May be further substituted)
) And｝ that forms a ring. W¹Is C_1-7Archi
Len (the alkylene is each one or two oxo,
Substituted by phenyl, phenyl, benzyl or phenethyl
May be represented). Where R^TenBut W¹-V-W^Two−
When Z is V is methylene, ethylene or trimethyl.
Represents Len only. Also, R⁹And R¹¹Together form a ring
When W¹Is methylene, ethylene or trimethylene
｛The methylene, ethylene and trimethylene are each
Oxo, methyl, ethyl, n-propyl, i-pro
Pill, n-butyl, i-butyl or sec-butyl (the
Methyl, ethyl, n-propyl, i-propyl, n-butyl
Cyl, i-butyl and sec-butyl are each methyl
Methoxy, methylthio, phenyl, 1-naphthyl or
May be substituted by 2-naphthyl)
Represents｝ which may be replaced. W^TwoIs methylene, ethyl
Or trimethylene (the methylene, ethylene and trimethylene
Tylene is formed by 1-2 oxo, methyl, phenyl
May be substituted). Z is cyclopenty
, Cyclohexyl, cycloheptyl, 1-cyclopen
Thenyl, 2-cyclopentenyl, 3-cyclopentenyl,
2,4-cyclopentadienyl, 1-cyclohexenyl,
2-cyclohexenyl, 3-cyclohexenyl, phenyl
1-naphthyl, 2-naphthyl, 1-anthryl, 2
-Anthryl, 9-anthryl, 9,10-anthraki
Non-1-yl, 9,10-anthraquinone-2-a
1-phenanthryl, 2-phenanthryl, 3-f
Enanthryl, 4-phenanthryl, 9-phenanthryl
1-fluorenyl, 2-fluorenyl, 3-fluoro
Phenyl, 4-fluorenyl, 9-fluorenyl, 1-phenyl
Luorenonyl, 2-fluorenonyl, 3-fluorenoni
, 4-fluorenonyl, 2-thienyl, 3-thienyl
, 2-thiazolyl, 4-thiazolyl, 5-thiazolyl
1,2,4-thiadiazol-3-yl, 1,2,2
4-thiadiazol-5-yl, 1,3,4-thiadia
Zol-2-yl, 1-pyrazolyl, 3-pyrazolyl,
4-pyrazolyl, 1,2,4-triazol-1-i
1,2,4-triazol-3-yl, 1,2,4
-Triazol-4-yl, 2-oxazolyl, 4-o
Xazolyl, 5-oxazolyl, 2-furyl, 3-furyl
, 3-isoxazolyl, 4-isoxazolyl, 5
-Isoxazolyl, 1,3,4-oxadiazole-
2-yl, 1,2,4-oxadiazol-3-yl,
1,2,4-oxadiazol-5-yl, 3-furaza
Nyl, 5-pyrazolone-1-yl, 5-pyrazolone-3
-Yl, 5-pyrazolon-4-yl, 5-oxo-3-
Pyrazolin-1-yl, 5-oxo-3-pyrazolin-
2-yl, 5-oxo-3-pyrazolin-3-yl, 5
-Oxo-3-pyrazolin-4-yl, 2-pyridyl,
3-pyridyl, 4-pyridyl, 1-indolyl, 2-a
Drill, 3-in drill, 4-in drill, 5-in
Drill, 6-in drill, 7-in drill, 2-kinori
, 3-quinolyl, 4-quinolyl, 5-quinolyl, 6-
Quinolyl, 7-quinolyl, 8-quinolyl, 1-isoquino
Ryl, 3-isoquinolyl, 4-isoquinolyl, 5-iso
Quinolyl, 6-isoquinolyl, 7-isoquinolyl, 8-
Isoquinolyl, 2-prill, 6-prill, 8-prill,
1-benzimidazolyl, 2-benzimidazolyl, 4
-Benzimidazolyl, 5-benzimidazolyl, 6-
Benzimidazolyl, 7-benzimidazolyl, 2-b
Nzothiazolyl, 4-benzothiazolyl, 5-benzothi
Azolyl, 6-benzothiazolyl, 7-benzothiazoly
4-benzothiadiazolyl, 5-benzothiadiazolyl
Ryl, 1-indazolyl, 3-indazolyl, 4-in
Dazolyl, 5-indazolyl, 6-indazolyl, 7-
Indazolyl, 2-quinoxalinyl, 5-quinoxalini
, 6-quinoxalinyl, 1-carbazolyl, 2-car
Bazolyl, 3-carbazolyl, 4-carbazolyl, 9-
Carbazolyl, tetrahydrobenzothiazole-7-o
2-N-yl, pyrazolo [3,4-b] pyridine-3-
Yl, thieno [2,3-b] pyridin-3-yl, thiene
No [2,3-b] pyrazin-3-yl, tetrahydroi
Soquinolin-8-yl, indeno [3,2-d] thiazo
2-yl, phthalazine-1,4-dione-7-i
Benzo [d] 1,2,3-triazol-5-i
, 9-oxafluoren-7-yl, 4,9-diaza
Fluoren-3-yl, 4a, 9-diazafluorene-
6-yl, 5,6,7,8-tetrahydro-9-thia-
1,3-diazafluoren-4-yl, 1,3-diox
So-2-isoindolinyl, 2-pyranyl, 3-pyrani
4-pyranyl, 5-pyranyl, 6-pyranyl, 1-
Pyrrolidinyl, 2-pyrrolidinyl, 3-pyrrolidinyl,
1-pyrazolidinyl, 3-pyrazolidinyl, 4-pyrazo
Lysinyl, 1-imidazolidinyl, 2-imidazolidini
, 4-imidazolidinyl, 1-piperidyl, 2-pipe
Lysyl, 3-piperidyl, 4-piperidyl, 1-pipera
Dinyl, 2-piperazinyl, 2-morpholinyl, 3-mo
Rufolinyl, 4-morpholinyl (the above Z groups each have 1 to 3 hydrogen atoms,
, Ethyl, n-propyl {the methyl, ethyl and n-
Propyl is (a) 1 to 2 hydroxyl groups, methyl,
Methoxy, ethoxy, i-propoxy, methylthio,
Tylthio, i-propylthio, cyano, dimethylamino
Or may be substituted by diethylamino, or
Is (b) 1 to 2 phenyl, 1-naphthyl, 2
-Naphthyl, 1-piperidyl, 2-furyl, 3-free
, 2-thienyl or 3-thienyl (the phenyl, 1-
Naphthyl, 2-naphthyl, 1-piperidyl, 2-free
, 3-furyl, 2-thienyl and 3-thienyl
1 to 3 methyl, ethyl, i-propyl,
Nil, methoxy, ethoxy, i-propoxy, methylthi
E, ethylthio, i-propylthio, fluoro,
B, bromo, cyano, nitro, methylamino, dimethyl
Amino, methoxycarbonyl or ethoxycarbonyl
Which may be more substituted), and
May be substituted by one methyl or ethyl
I, n-butyl, n-pentyl, n-hexyl (the n
-Butyl, n-pentyl and n-hexyl are each
1-2 hydroxyl groups, methyl, methoxy, ethoxy, i-
Propoxy, methylthio, ethylthio, i-propylthio
E, cyano, dimethylamino or diethylamino
Optionally substituted), phenyl, 1-naphthyl, 2
-Naphthyl, 2-furyl, 3-furyl, 2-thienyl,
3-thienyl, 2-pyridyl, 3-pyridyl, 4-pyridyl
Jill, 2-pyrimidyl, 4-pyrimidyl, 6-oxo-
3-pyridazinyl, 4-morpholinyl, 2-benzothia
Zolyl (the phenyl, 1-naphthyl, 2-naphthyl, 2
-Furyl, 3-furyl, 2-thienyl, 3-thienyl,
2-pyridyl, 3-pyridyl, 4-pyridyl, 2-pyridyl
Midyl, 4-pyrimidyl, 6-oxo-3-pyridazini
, 4-morpholinyl and 2-benzothiazolyl are each
Each one to three methyl, ethyl, n-propyl, i-propyl
Propyl, n-butyl, i-butyl, sec-butyl,
Toxic, ethoxy, i-propoxy, benzyloxy,
Methylthio, ethylthio, i-propylthio, benzyl
Thio, methylamino, dimethylamino, diethylami
, Methoxycarbonyl, ethoxycarbonyl, hydroxyl
By a group, fluoro, chloro, bromo, cyano or nitro
May be substituted), acetyl, propionyl,
Phenylacetyl, benzoyl (the benzoyl is 1 to 3
Methyl, ethyl, i-propyl, methoxy, ethoxy
Si, i-propoxy, methylthio, ethylthio, i-p
Ropirthio, fluoro, chloro, bromo, cyano, nitro
B, methylamino, dimethylamino, methoxycarbonyl
May be substituted by
I), carboxy, methoxycarbonyl, ethoxycal
Bonyl, benzyloxycarbonyl, phenylsulfoni
, Tosyl, p-methoxyphenylsulfonyl, m-c
Lorophenylsulfonyl, p-nitrophenylsulfonyl
, Hydroxyl, methoxy, ethoxy, n-propoxy,
Tylthio (the methoxy, ethoxy, n-propoxy and
Methylthio is 1 to 2 phenyl, 1-naph
Tyl, 2-naphthyl, 2-pyridyl, 3-pyridyl or
May be substituted up to 2 times with 4-pyridyl
), Phenoxy (the phenoxy is 1 to 2 methyl
Methoxy, fluoro, chloro, bromo or nitro
May be more substituted), methylamino, ethyla
Mino, benzylamino, N, N-dimethylamino, N,
N-diethylamino, N-benzyl-N-methylamido
, Phenylamino, N-methyl-N-phenylamido
No, N-benzyl-N-phenylamino, methoxycal
Bonylmethyl, ethoxycarbonylmethyl, acetamido
, Fluoro, chloro, bromo, nitro or cyano
Or Z represents phenyl or naphthyl;
Are adjacent at the ortho or peri position
When the two substituents together form -OCH_TwoO- or-
OCH_TwoCH _TwoO- or Z is phenyl or naphthyl
And the two substituents attached to Z are ortho or
When adjacent at the peri position and together represent carboxy,
Dehydration condensation of ruboxoxy represents -C (O) OC (O)-. X is S
Or O. Pentanoic acid amides represented by
Is its salt.

【０００８】本発明化合物の置換基の定義について、具
体的な例を挙げて説明し、各々の置換基について好適な
ものを説明する。尚、本発明の範囲はこれらの具体例に
よって限定されるものではない。The definition of the substituents of the compound of the present invention will be described with reference to specific examples, and preferred examples of each substituent will be described. The scope of the present invention is not limited by these specific examples.

【０００９】C_1-3アルキルとしては、例えば、メチル、
エチル、ｎ−プロピル及びｉ−プロピルが挙げられる。C _1-3 alkyl includes, for example, methyl,
Ethyl, n-propyl and i-propyl are mentioned.

【００１０】C_1-3アルコキシとしては、例えば、メトキ
シ、エトキシ、ｎ−プロポキシ及びｉ−プロポキシが挙
げられる。The C _1-3 alkoxy includes, for example, methoxy, ethoxy, n-propoxy and i-propoxy.

【００１１】C_1-3アルキルチオとしては、例えば、メチ
ルチオ、エチルチオ、ｎ−プロピルチオ及びｉ−プロピ
ルチオが挙げられる。The C _1-3 alkylthio includes, for example, methylthio, ethylthio, n-propylthio and i-propylthio.

【００１２】ハロゲン原子としては、例えば、フッ素原
子、塩素原子、臭素原子及びヨウ素原子が挙げられる。The halogen atom includes, for example, a fluorine atom, a chlorine atom, a bromine atom and an iodine atom.

【００１３】次に、本発明における各置換基の具体例を
説明する。Next, specific examples of each substituent in the present invention will be described.

【００１４】R¹の説明において、[0014] In the description of R ^1,

【００１５】C_1-3アルキル基としては、例えばメチル、
エチル、ｎ−プロピル及びｉ−プロピルが挙げられる。Examples of the C _1-3 alkyl group include methyl,
Ethyl, n-propyl and i-propyl are mentioned.

【００１６】C_4-12アルキル基としては、例えばｎ−ブ
チル、ｎ−ペンチル、ｎ−ヘキシル、ｎ−ヘプチル、ｎ
−オクチル、ｎ−ノニル、ｎ−デシル、ｎ−ウンデカニ
ル及びｎ−ドデカニル等が挙げられる。Examples of the C _4-12 alkyl group include n-butyl, n-pentyl, n-hexyl, n-heptyl and n-butyl.
-Octyl, n-nonyl, n-decyl, n-undecanyl, n-dodecanyl and the like.

【００１７】C_2-12アルケニル基としては、例えばビニ
ル、１−プロペニル、２−プロペニル、２−ブテニル、
１，３−ブタジエニル、２−ペンテニル、２−ヘキセニ
ル、２−ヘプテニル、２−オクテニル、２−ノネニル、
２−デセニル、２−ウンデセニル及び２−ドデセニル等
が挙げられ、該C_2-12アルケニル基は、C_1-3アルキル
基、又は水酸基により最大５個まで置換を受けていても
よい。該C_2-12アルケニル基がメチルで置換を受けた例
としては、シトロネリル（citronellyl）、ゲラニル（g
eranyl）、ネリル（neryl）及びファルネシル（farnesy
l）等が挙げられる。Examples of the C _2-12 alkenyl group include vinyl, 1-propenyl, 2-propenyl, 2-butenyl,
1,3-butadienyl, 2-pentenyl, 2-hexenyl, 2-heptenyl, 2-octenyl, 2-nonenyl,
Examples thereof include 2-decenyl, 2-undecenyl and 2-dodecenyl, and the C _2-12 alkenyl group may be substituted with up to 5 substituents with a C _1-3 alkyl group or a hydroxyl group. Examples of the C _2-12 alkenyl group substituted with methyl include citronellyl, geranyl (g
eranyl), neryl and farnesy
l) and the like.

【００１８】C_2-3脂肪族アシル基としては、例えばアセ
チル及びプロピオニルが挙げられる。Examples of the C _2-3 aliphatic acyl group include acetyl and propionyl.

【００１９】C_4-10脂肪族アシル基としては、例えばｎ
−ブチリル、ｎ−バレリル、ｎ−ヘキサノイル、ｎ−ヘ
プタノイル、ｎ−オクタノイル、ｎ−ノナノイル及びｎ
−デカノイル等が挙げられる。Examples of the C _4-10 aliphatic acyl group include n
-Butyryl, n-valeryl, n-hexanoyl, n-heptanoyl, n-octanoyl, n-nonanoyl and n
-Decanoyl and the like.

【００２０】C_1-3アルコキシカルボニル基としては、例
えばメトキシカルボニル、エトキシカルボニル、ｎ−プ
ロポキシカルボニル及びｉ−プロポキシカルボニル等が
挙げられる。Examples of the C _1-3 alkoxycarbonyl group include methoxycarbonyl, ethoxycarbonyl, n-propoxycarbonyl, i-propoxycarbonyl and the like.

【００２１】C_4-10アルコキシカルボニル基としては、
例えばｎ−ブトキシカルボニル、ｎ−ペントキシカルボ
ニル、ｎ−ヘキシルオキシカルボニル、ｎ−オクチルオ
キシカルボニル及びｎ−デシルオキシカルボニル等が挙
げられる。The C _4-10 alkoxycarbonyl group includes
For example, n-butoxycarbonyl, n-pentoxycarbonyl, n-hexyloxycarbonyl, n-octyloxycarbonyl, n-decyloxycarbonyl and the like can be mentioned.

【００２２】R²の説明において、In the description of R ² ,

【００２３】C_1-3アルキル基としては、例えばメチル、
エチル及びｎ−プロピル等が挙げられる。Examples of the C _1-3 alkyl group include methyl,
Ethyl and n-propyl and the like.

【００２４】C_4-6アルキル基としては、例えばメチル、
エチル、ｎ−プロピル、ｎ−ブチル、ｎ−ペンチル及び
ｎ−ヘキシル等が挙げられる。Examples of the C _4-6 alkyl group include methyl,
Examples include ethyl, n-propyl, n-butyl, n-pentyl and n-hexyl.

【００２５】C_2-6脂肪族アシル基としては、例えばアセ
チル、プロピオニル、ｎ−ブチリル、ｎ−バレリル及び
ｎ−ヘキサノイル等が挙げられる。Examples of the C _2-6 aliphatic acyl group include acetyl, propionyl, n-butyryl, n-valeryl and n-hexanoyl.

【００２６】C_2-3脂肪族アシル基としては、例えばアセ
チル及びプロピオニル等が挙げられる。Examples of the C _2-3 aliphatic acyl group include acetyl and propionyl.

【００２７】C_1-3アルコキシカルボニル基としては、例
えばメトキシカルボニル、エトキシカルボニル及びｎ−
プロポキシカルボニル等が挙げられる。Examples of the C _1-3 alkoxycarbonyl group include methoxycarbonyl, ethoxycarbonyl and n-
And propoxycarbonyl.

【００２８】C_4-10アルコキシカルボニル基としては、
例えばｎ−ブトキシカルボニル、ｎ−ペントキシカルボ
ニル、ｎ−ヘキシルオキシカルボニル、ｎ−オクチルオ
キシカルボニル及びｎ−デシルオキシカルボニル等が挙
げられる。As the C _4-10 alkoxycarbonyl group,
For example, n-butoxycarbonyl, n-pentoxycarbonyl, n-hexyloxycarbonyl, n-octyloxycarbonyl, n-decyloxycarbonyl and the like can be mentioned.

【００２９】R⁹の説明において、In the description of R ⁹ ,

【００３０】C_1-3アルキル基としては、例えばメチル、
エチル及びｎ−プロピル等が挙げられる。Examples of the C _1-3 alkyl group include methyl,
Ethyl and n-propyl and the like.

【００３１】C_4-6アルキル基としては、例えばｎ−ブチ
ル、ｎ−ペンチル及びｎ−ヘキシル等が挙げられる。Examples of the C _4-6 alkyl group include n-butyl, n-pentyl and n-hexyl.

【００３２】R¹⁰がＶを表し、ＶがR¹¹を表す説明におい
て、In the description where R ¹⁰ represents V and V represents R ¹¹ ,

【００３３】C_1-3アルキル基としては、例えばメチル、
エチル及びｎ−プロピル等が挙げられる。Examples of the C _1-3 alkyl group include methyl,
Ethyl and n-propyl and the like.

【００３４】W¹において、C_1-7アルキレンとしては、例
えばメチレン、エチレン、トリメチレン、テトラメチレ
ン、ペンタメチレン、ヘキサメチレン及びヘプタメチレ
ン等が挙げられる。In W ¹ , examples of the C _1-7 alkylene include methylene, ethylene, trimethylene, tetramethylene, pentamethylene, hexamethylene, heptamethylene and the like.

【００３５】本発明における好ましい化合物として、以
下の化合物が挙げられる。Preferred compounds in the present invention include the following compounds.

【００３６】（１）R³が、水素原子を表し、R⁵が、水素
原子を表し、R⁶が、水素原子を表すか、R⁸と一緒になっ
て結合を表し、R⁷が、水素原子を表し、R⁸が、水素原子
を表すか、R⁶と一緒になって結合を表し、ＸがＳを表す
式（Ｉ）で表されるペンタン酸アミド類又はその塩。(1) R ³ represents a hydrogen atom, R ⁵ represents a hydrogen atom, R ⁶ represents a hydrogen atom or represents a bond together with R ^8, and R ⁷ represents a hydrogen atom A pentanoic acid amide represented by the formula (I) or a salt thereof, wherein R ⁸ represents a hydrogen atom, or R ⁶ represents a bond together with R ^6, and X represents S.

【００３７】（２）R³が、水素原子を表し、R⁵が、水素
原子を表し、R⁶が、水素原子を表すか、R⁸と一緒になっ
て結合を表し、R⁷が、水素原子を表し、R⁸が、水素原子
を表すか、R⁶と一緒になって結合を表し、ＸがＯを表す
式（Ｉ）で表されるペンタン酸アミド類又はその塩。(2) R ³ represents a hydrogen atom, R ⁵ represents a hydrogen atom, R ⁶ represents a hydrogen atom or represents a bond together with R ^8, and R ⁷ represents a hydrogen atom A pentanoic acid amide represented by the formula (I) or a salt thereof, wherein R ⁸ represents a hydrogen atom, or R ⁸ represents a bond together with R ^6, and X represents O.

【００３８】（３）R⁶とR⁸が一緒になって結合を表す上
記（１）記載のペンタン酸アミド類又はその塩。(3) The pentanoic acid amide or a salt thereof according to the above (1), wherein R ⁶ and R ⁸ together represent a bond.

【００３９】（４）R⁶及びR⁸が、水素原子を表す上記
（１）記載のペンタン酸アミド類又はその塩。(4) The pentanoic acid amide or a salt thereof according to the above (1), wherein R ⁶ and R ⁸ represent a hydrogen atom.

【００４０】（５）R⁶とR⁸が一緒になって結合を表す上
記（２）記載のペンタン酸アミド類又はその塩。(5) The pentanoic acid amide or salt thereof according to the above (2), wherein R ⁶ and R ⁸ together represent a bond.

【００４１】（６）R⁶及びR⁸が、水素原子を表す上記
（２）記載のペンタン酸アミド類又はその塩。(6) The pentanoic acid amide or a salt thereof according to the above (2), wherein R ⁶ and R ⁸ represent a hydrogen atom.

【００４２】（７）R¹⁰が、−Ｚである上記（３）記載
のペンタン酸アミド類又はその塩。(7) The pentanoic acid amide or a salt thereof according to the above (3), wherein R ¹⁰ is -Z.

【００４３】（８）R¹⁰が、−Ｚである上記（４）記載
のペンタン酸アミド類又はその塩。(8) The pentanoic acid amide or a salt thereof according to the above (4), wherein R ¹⁰ is —Z.

【００４４】（９）R¹⁰が、−W¹−Ｚ〔W¹は、C_1-5アル
キレン（該アルキレンは、各々、１〜２個のオキソ、メ
チル、フェニル、ベンジル又はフェネチルにより置換さ
れていてもよい）を表す〕である上記（３）記載のペン
タン酸アミド類又はその塩。(9) R ¹⁰ is -W ¹ -Z [W ¹ is a C _1-5 alkylene (the alkylene is each substituted by 1-2 oxo, methyl, phenyl, benzyl or phenethyl) Pentanoic acid amides or salts thereof according to the above (3).

【００４５】（１０）R¹⁰が、−W¹−Ｚ〔W¹は、C_1-5ア
ルキレン（該アルキレンは、各々、１〜２個のオキソ、
メチル、フェニル、ベンジル又はフェネチルにより置換
されていてもよい）を表す〕である上記（４）記載のペ
ンタン酸アミド類又はその塩。(10) R ¹⁰ is -W ¹ -Z [W ¹ is C _1-5 alkylene (the alkylene is each one or two oxo,
Which may be substituted by methyl, phenyl, benzyl or phenethyl)], or a pentanoic acid amide according to the above (4) or a salt thereof.

【００４６】（１１）R¹⁰が、−W¹−Ｖ−Ｚ〔W¹は、C
_1-5アルキレン（該アルキレンは、各々、１〜２個のオ
キソ、メチル、フェニル、ベンジル又はフェネチルによ
り置換されていてもよい）を表す〕である上記（３）記
載のペンタン酸アミド類又はその塩。(11) R ¹⁰ is -W ¹ -V-Z [W ¹ is C
Pentanoic acid amides according to the above (3), wherein the pentanoic acid amides are _1-5 alkylenes, each of which represents 1 to 2 oxo, methyl, phenyl, benzyl or phenethyl. salt.

【００４７】（１２）R¹⁰が、−W¹−Ｖ−Ｚ〔W¹は、C
_1-5アルキレン（該アルキレンは、各々、１〜２個のオ
キソ、メチル、フェニル、ベンジル又はフェネチルによ
り置換されていてもよい）を表す〕である上記（４）記
載のペンタン酸アミド類又はその塩。(12) R ¹⁰ is -W ¹ -V-Z [W ¹ is C
Pentanoic acid amides according to the above (4), wherein the pentanoic acid amides are _1-5 alkylene (the alkylenes each may be substituted by 1 to 2 oxo, methyl, phenyl, benzyl or phenethyl); salt.

【００４８】（１３）R¹⁰が、−W¹−Ｖ−W²−Ｚ〔W
¹は、C_1-3アルキレン（該アルキレンは、各々、１〜２
個のオキソ、メチル、フェニル、ベンジル又はフェネチ
ルにより置換されていてもよい）を表す。W²は、C_1-3ア
ルキレン（該アルキレンは、１〜２個のオキソ、メチ
ル、フェニルにより置換されていてもよい）を表す〕で
表される上記（３）記載のペンタン酸アミド類又はその
塩。[0048] (13) R ¹⁰ is, -W ¹ -V-W ² -Z [W
¹ is C _1-3 alkylene (each of which is 1-2
Oxo, methyl, phenyl, benzyl or phenethyl). W ² represents C _1-3 alkylene (the alkylene may be substituted by 1-2 oxo, methyl, phenyl)] or the pentanoic acid amide according to the above (3), Its salt.

【００４９】（１４）R¹⁰が、−W¹−Ｖ−W²−Ｚ〔W
¹は、C_1-3アルキレン（該アルキレンは、各々、１〜２
個のオキソ、メチル、フェニル、ベンジル又はフェネチ
ルにより置換されていてもよい）を表す。W²は、C_1-3ア
ルキレン（該アルキレンは、１〜２個のオキソ、メチ
ル、フェニルにより置換されていてもよい）を表す〕で
表される上記（４）記載のペンタン酸アミド類又はその
塩。(14) If R ¹⁰ is -W ¹ -V-W ² -Z [W
¹ is C _1-3 alkylene (each of which is 1-2
Oxo, methyl, phenyl, benzyl or phenethyl). W ² represents C _1-3 alkylene (the alkylene may be substituted by 1 to 2 oxo, methyl, phenyl)] or the pentanoic acid amide according to the above (4), Its salt.

【００５０】（１５）R¹⁰が、−Ｗ¹−Ｚを表すときのＷ
¹が、(15) W when R ¹⁰ represents -W ¹ -Z
¹ is

【００５１】[0051]

【化７】 Embedded image

【００５２】の何れかを表す上記（９）又は（１０）記
載のペンタン酸アミド類又はその塩。A pentanoic acid amide or a salt thereof according to the above (9) or (10), which represents any of the above.

【００５３】（１６）R¹⁰が、−Ｗ¹−Ｖ−Ｚを表すとき
のＷ¹−Ｖが、(16) When R ¹⁰ represents -W ¹ -VZ, W ¹ -V is

【００５４】[0054]

【化８】 Embedded image

【００５５】の何れかを表す上記（１１）又は（１２）
記載のペンタン酸アミド類又はその塩。The above (11) or (12) representing either
Or a salt thereof.

【００５６】（１７）R¹⁰が、−Ｗ¹−Ｖ−Ｗ²−Ｚを表
すときのＷ¹−Ｖ−Ｗ²が、(17) When R ¹⁰ represents -W ¹ -V-W ² -Z, W ¹ -V-W ² is:

【００５７】[0057]

【化９】 Embedded image

【００５８】の何れかを表す上記（１３）又は（１４）
記載のペンタン酸アミド類又はその塩。(13) or (14) representing either
Or a salt thereof.

【００５９】（１８）Ｚが、(18) When Z is

【００６０】[0060]

【化１０】 Embedded image

【００６１】〔式中、R^a、R^b、R^cは各々独立に、水素原
子、メチル、エチル、ｎ−プロピル（該メチル、エチル
及びｎ−プロピルは、(a)各々、１〜２個の水酸基、メ
チル、メトキシ、エトキシ、ｉ−プロポキシ、メチルチ
オ、エチルチオ、ｉ−プロピルチオ、シアノ、ジメチル
アミノ又はジエチルアミノにより置換されていてもよい
か、又は(b)各々、１〜２個のフェニル、１−ナフチ
ル、２−ナフチル、１−ピペリジル、２−フリル、３−
フリル、２−チエニル又は３−チエニル（該フェニル、
１−ナフチル、２−ナフチル、１−ピペリジル、２−フ
リル、３−フリル、２−チエニル及び３−チエニルは、
各々、１〜３個のメチル、エチル、ｉ−プロピル、フェ
ニル、メトキシ、エトキシ、ｉ−プロポキシ、メチルチ
オ、エチルチオ、ｉ−プロピルチオ、フルオロ、クロ
ロ、ブロモ、シアノ、ニトロ、メチルアミノ、ジメチル
アミノ、メトキシカルボニル又はエトキシカルボニルに
より置換されていてもよい）により置換されており、且
つ、１個のメチル又はエチルにより置換されていてもよ
い）、ｎ−ブチル、ｎ−ペンチル、ｎ−ヘキシル（該ｎ
−ブチル、ｎ−ペンチル及びｎ−ヘキシルは、各々、１
〜２個の水酸基、メチル、メトキシ、エトキシ、ｉ−プ
ロポキシ、メチルチオ、エチルチオ、ｉ−プロピルチ
オ、シアノ、ジメチルアミノ又はジエチルアミノにより
置換されていてもよい）、フェニル、１−ナフチル、２
−ナフチル、２−フリル、３−フリル、２−チエニル、
３−チエニル、２−ピリジル、３−ピリジル、４−ピリ
ジル、２−ピリミジル、４−ピリミジル、６−オキソ−
３−ピリダジニル、４−モルホリニル、２−ベンゾチア
ゾリル（該フェニル、１−ナフチル、２−ナフチル、２
−フリル、３−フリル、２−チエニル、３−チエニル、
２−ピリジル、３−ピリジル、４−ピリジル、２−ピリ
ミジル、４−ピリミジル、６−オキソ−３−ピリダジニ
ル、４−モルホリニル及び２−ベンゾチアゾリルは、各
々、１〜３個のメチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プ
ロピル、ｎ−ブチル、ｉ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、メ
トキシ、エトキシ、ｉ−プロポキシ、ベンジルオキシ、
メチルチオ、エチルチオ、ｉ−プロピルチオ、ベンジル
チオ、メチルアミノ、ジメチルアミノ、ジエチルアミ
ノ、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、水酸
基、フロロ、クロロ、ブロモ、シアノ又はニトロにより
置換されていてもよい）、アセチル、プロピオニル、フ
ェニルアセチル、ベンゾイル（該ベンゾイルは、１〜３
個のメチル、エチル、ｉ−プロピル、メトキシ、エトキ
シ、ｉ−プロポキシ、メチルチオ、エチルチオ、ｉ−プ
ロピルチオ、フルオロ、クロロ、ブロモ、シアノ、ニト
ロ、メチルアミノ、ジメチルアミノ、メトキシカルボニ
ル及びエトキシカルボニルにより置換されていてもよ
い）、カルボキシ、メトキシカルボニル、エトキシカル
ボニル、ベンジルオキシカルボニル、フェニルスルホニ
ル、トシル、ｐ−メトキシフェニルスルホニル、ｍ−ク
ロロフェニルスルホニル、ｐ−ニトロフェニルスルホニ
ル、水酸基、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、メ
チルチオ（該メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ及び
メチルチオは、各々、１〜２個のフェニル、１−ナフチ
ル，２−ナフチル、２−ピリジル、３−ピリジル又は４
−ピリジルにより置換されていてもよい）、フェノキシ
（該フェノキシは、１〜２個のメチル、メトキシ、フル
オロ、クロロ、ブロモ又はニトロにより置換されていて
もよい）、メチルアミノ、エチルアミノ、ベンジルアミ
ノ、Ｎ、Ｎ−ジメチルアミノ、Ｎ、Ｎ−ジエチルアミ
ノ、Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチルアミノ、フェニルアミ
ノ、Ｎ−メチル−Ｎ−フェニルアミノ、Ｎ−ベンジル−
Ｎ−フェニルアミノ、メトキシカルボニルメチル、エト
キシカルボニルメチル、アセトアミド、フルオロ、クロ
ロ、ブロモ、ニトロ、シアノを表す〕を表すか、Ｚが、
フェニル又はナフチルを表し、Ｚに結合する２個の置換
基が、オルト位又はペリ位で隣接するとき、２個の置換
基が一緒になって、-OCH₂O-又は-OCH₂CH ₂O-を表すか、
又は、Ｚが、フェニル又はナフチルを表し、Ｚに結合す
る２個の置換基が、オルト位又はペリ位で隣接し、共に
カルボキシを表すとき、２個のカルボキシが脱水縮合し
て-C(O)OC(O)-を表す。上記（３）又は（４）記載のペ
ンタン酸アミド類又はその塩。[Wherein R^a, R^b, R^cAre each independently a hydrogen source
Child, methyl, ethyl, n-propyl (the methyl, ethyl
And n-propyl are each (a) 1 to 2 hydroxyl groups,
Chill, methoxy, ethoxy, i-propoxy, methylthio
E, ethylthio, i-propylthio, cyano, dimethyl
May be substituted by amino or diethylamino
Or (b) each one or two phenyl, 1-naphthy
2-naphthyl, 1-piperidyl, 2-furyl, 3-
Furyl, 2-thienyl or 3-thienyl (the phenyl,
1-naphthyl, 2-naphthyl, 1-piperidyl, 2-ph
Ryl, 3-furyl, 2-thienyl and 3-thienyl are
Each one to three methyl, ethyl, i-propyl,
Nil, methoxy, ethoxy, i-propoxy, methylthi
E, ethylthio, i-propylthio, fluoro,
B, bromo, cyano, nitro, methylamino, dimethyl
Amino, methoxycarbonyl or ethoxycarbonyl
Which may be more substituted), and
May be substituted by one methyl or ethyl
N), n-butyl, n-pentyl, n-hexyl (the n
-Butyl, n-pentyl and n-hexyl are each 1
~ 2 hydroxyl groups, methyl, methoxy, ethoxy, i-
Loxy, methylthio, ethylthio, i-propylthio
E, cyano, dimethylamino or diethylamino
Optionally substituted), phenyl, 1-naphthyl, 2
-Naphthyl, 2-furyl, 3-furyl, 2-thienyl,
3-thienyl, 2-pyridyl, 3-pyridyl, 4-pyridyl
Jill, 2-pyrimidyl, 4-pyrimidyl, 6-oxo-
3-pyridazinyl, 4-morpholinyl, 2-benzothia
Zolyl (the phenyl, 1-naphthyl, 2-naphthyl, 2
-Furyl, 3-furyl, 2-thienyl, 3-thienyl,
2-pyridyl, 3-pyridyl, 4-pyridyl, 2-pyridyl
Midyl, 4-pyrimidyl, 6-oxo-3-pyridazini
, 4-morpholinyl and 2-benzothiazolyl are each
Each one to three methyl, ethyl, n-propyl, i-propyl
Propyl, n-butyl, i-butyl, sec-butyl,
Toxic, ethoxy, i-propoxy, benzyloxy,
Methylthio, ethylthio, i-propylthio, benzyl
Thio, methylamino, dimethylamino, diethylami
, Methoxycarbonyl, ethoxycarbonyl, hydroxyl
By a group, fluoro, chloro, bromo, cyano or nitro
May be substituted), acetyl, propionyl,
Phenylacetyl, benzoyl (the benzoyl is 1 to 3
Methyl, ethyl, i-propyl, methoxy, ethoxy
Si, i-propoxy, methylthio, ethylthio, i-p
Ropirthio, fluoro, chloro, bromo, cyano, nitro
B, methylamino, dimethylamino, methoxycarbonyl
May be substituted by
I), carboxy, methoxycarbonyl, ethoxycal
Bonyl, benzyloxycarbonyl, phenylsulfoni
, Tosyl, p-methoxyphenylsulfonyl, m-c
Lorophenylsulfonyl, p-nitrophenylsulfonyl
, Hydroxyl, methoxy, ethoxy, n-propoxy,
Tylthio (the methoxy, ethoxy, n-propoxy and
Methylthio is each one or two phenyl, 1-naphthyl
, 2-naphthyl, 2-pyridyl, 3-pyridyl or 4
-Optionally substituted by pyridyl), phenoxy
(The phenoxy comprises 1-2 methyl, methoxy, full
Substituted by oro, chloro, bromo or nitro
Good), methylamino, ethylamino, benzylamido
No, N, N-dimethylamino, N, N-diethylamido
, N-benzyl-N-methylamino, phenylamido
No, N-methyl-N-phenylamino, N-benzyl-
N-phenylamino, methoxycarbonylmethyl, eth
Xycarbonylmethyl, acetamide, fluoro, chloro
B represents bromo, nitro, cyano] or Z is
Two substituents attached to Z, representing phenyl or naphthyl
When the group is adjacent at the ortho or peri position, two substitutions
Groups together, -OCH_TwoO- or -OCH_TwoCH _TwoO-
Or, Z represents phenyl or naphthyl, and is bonded to Z
Two substituents are adjacent at the ortho or peri position and are
When carboxy is represented, two carboxy groups are dehydrated and condensed
Represents -C (O) OC (O)-. The pen described in (3) or (4) above
Tantanamides or salts thereof.

【００６２】尚、本明細書中のｎはノルマル、ｉはイ
ソ、ｓｅｃはセカンダリー、ｔはターシャリー、ｃはシ
クロ、Meはメチル基、Etはエチル基、Prはプロピル基、
Buはブチル基、Penはペンチル基、Hexはへキシル基、Ph
はフェニル基、Halはハロゲン原子を意味する。In the present specification, n is normal, i is iso, sec is secondary, t is tertiary, c is cyclo, Me is a methyl group, Et is an ethyl group, Pr is a propyl group,
Bu is a butyl group, Pen is a pentyl group, Hex is a hexyl group, Ph
Represents a phenyl group, and Hal represents a halogen atom.

【００６３】又、これらの化合物のうち、ペンタン酸ア
ミドの炭素鎖中やその置換基中に不斉炭素原子を有する
ものも有る。更に、本発明化合物のうち、ペンタン酸ア
ミドの炭素鎖中の２位に二重結合を有する化合物、すな
わちペンテン酸アミドにはＥ体及びＺ体が存在しうる。
本発明化合物は、これらの立体異性体の全て及びこれら
の混合物の全てを包含するものである。Some of these compounds have an asymmetric carbon atom in the carbon chain of pentanoic acid amide or in a substituent thereof. Further, among the compounds of the present invention, compounds having a double bond at the 2-position in the carbon chain of pentanoic acid amide, that is, pentenoic acid amide may have E-form and Z-form.
The compound of the present invention includes all of these stereoisomers and all of these mixtures.

【００６４】本発明化合物（Ｉ）のうちいくつかの化合
物は、所望によりそれぞれ適宜の塩基又は酸を用いて薬
理学的に許容しうる無毒性の塩とすることもできる。本
発明化合物（Ｉ）は、遊離の形でも、又その薬理学的に
許容しうる塩のいずれでも本発明の目的に用いることが
できる。かかる塩基の塩としては例えば、アルカリ金属
塩（リチウム塩、ナトリウム塩、カリウム塩など）、ア
ルカリ土類金属塩（カルシウム塩、マグネシウム塩、な
ど）、アルミニウム塩、未置換又はメチル、エチルある
いはベンジル基で置換されていてもよいアンモニウム
塩、有機アミン塩（メチルアミン塩、エチルアミン塩、
ジメチルアミン塩、ジエチルアミン塩、トリメチルアミ
ン塩、トリエチルアミン塩、シクロヘキシルアミン塩、
エチレンジアミン塩、ビシクロヘキシルアミン塩、エタ
ノールアミン塩、ジエタノールアミン塩、トリエタノー
ルアミン塩、ピペラジン塩、ジベンジルピペリジン塩、
デヒドロアビエチルアミン塩、Ｎ，Ｎ′−ビスデヒドロ
アビエチルアミン塩、ベンザチン（Ｎ，Ｎ′−ジベンジ
ルエチレンジアミン）塩、グルカミン塩、メグルミン
（Ｎ−メチルグルカミン）塩、ベネタミン（Ｎ−ベンジ
ルフェネチルアミン）塩、トロメタミン（２−アミノ−
２−ヒドロキシメチル−１，３−プロパンジオール）
塩、コリン塩、プロカイン塩）、塩基性アミノ酸塩（リ
ジン塩、オルニチン塩、アルギニン塩など）、ピリジン
塩、コリジン塩、キノリン塩があげられ、酸付加塩の例
としては、例えば鉱酸塩（塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸
塩、硫酸水素塩、硝酸塩、リン酸塩、リン酸水素塩、リ
ン酸二水素塩など）、有機酸塩（ぎ酸塩、酢酸塩、プロ
ピオン酸塩、こはく酸塩、マロン酸塩、シュウ酸塩、マ
レイン酸塩、フマール酸塩、りんご酸塩、クエン酸塩、
酒石酸塩、乳酸塩、グルタミン酸塩、アスパラギン酸
塩、ピクリン酸塩、炭酸塩など）、スルホン酸塩（メタ
ンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、トルエンスル
ホン酸塩など）を挙げることができる。これらの塩はい
ずれもそれぞれ公知の手段により製造することができ
る。Some of the compounds (I) of the present invention can be converted into pharmacologically acceptable non-toxic salts using an appropriate base or acid, if desired. The compound (I) of the present invention can be used for the purpose of the present invention either in a free form or a pharmacologically acceptable salt thereof. Examples of such base salts include alkali metal salts (such as lithium salts, sodium salts and potassium salts), alkaline earth metal salts (such as calcium salts and magnesium salts), aluminum salts, unsubstituted or methyl, ethyl or benzyl groups. Ammonium salts, organic amine salts (methylamine salts, ethylamine salts,
Dimethylamine salt, diethylamine salt, trimethylamine salt, triethylamine salt, cyclohexylamine salt,
Ethylenediamine salt, bicyclohexylamine salt, ethanolamine salt, diethanolamine salt, triethanolamine salt, piperazine salt, dibenzylpiperidine salt,
Dehydroabiethylamine salt, N, N'-bisdehydroabiethylamine salt, benzathine (N, N'-dibenzylethylenediamine) salt, glucamine salt, meglumine (N-methylglucamine) salt, benetamine (N-benzylphenethylamine) salt , Tromethamine (2-amino-
2-hydroxymethyl-1,3-propanediol)
Salts, choline salts, procaine salts), basic amino acid salts (lysine salts, ornithine salts, arginine salts, etc.), pyridine salts, collidine salts, and quinoline salts. Examples of acid addition salts include mineral salts ( Hydrochloride, hydrobromide, sulfate, hydrogen sulfate, nitrate, phosphate, hydrogen phosphate, dihydrogen phosphate, etc.), organic acid salts (formate, acetate, propionate, Succinate, malonate, oxalate, maleate, fumarate, malate, citrate,
Tartrate, lactate, glutamate, aspartate, picrate, carbonate, and the like, and sulfonate (methanesulfonate, benzenesulfonate, toluenesulfonate, and the like). Each of these salts can be produced by known means.

【００６５】[0065]

BEST MODE FOR CARRYING OUT THE INVENTION

【００６６】本発明化合物（Ｉ）であるペンタン酸アミ
ド類は、下記の合成法に従って製造される。The pentanoic acid amides of the present compound (I) are produced according to the following synthesis method.

【００６７】製造に用いられる反応溶媒としては、当該
反応条件下において安定であり、かつ不活性で反応を妨
げないものが望ましい。かかる溶媒としては、水、アル
コール類（例えばメタノール、エタノール、プロパノー
ルやブタノールやオクタノールなど）、セロソルブ類
（例えばメトキシエタノールやエトキシエタノールな
ど）、非プロトン性極性有機溶媒類（例えばジメチルホ
ルムアミド、ジメチルスルホキシド、ジメチルアセタミ
ド、テトラメチルウレア、スルホラン、N,N-ジメチルイ
ミダゾリジノンなど）、エーテル類（例えばジエチルエ
ーテル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン
やジオキサンなど）、脂肪族炭化水素類（例えばペンタ
ン、ｎ−ヘキサン、ｃ−ヘキサン、オクタン、デカリ
ン、石油エーテルなど）、芳香族炭化水素類（ベンゼ
ン、クロロベンゼン、ニトロベンゼン、トルエン、キシ
レンやテトラリンなど）、ハロゲン系炭化水素類（例え
ばクロロホルム、ジクロロメタンやジクロロエタンな
ど）、ケトン類（アセトン、メチルエチルケトンやメチ
ルブチルケトンなど）、低級脂肪族酸エステル（例えば
酢酸メチル、酢酸エチルやプロピオン酸メチルなど）、
アルコキシアルカン類（例えばジメトキシエタン、ジエ
トキシエタンなど）およびアセトニトリルなどの溶媒が
挙げられる。これらの溶媒は反応の起こりやすさに従っ
て適宜選択され、単一あるいは混合して用いられる。又
場合によっては適当な脱水剤や乾燥剤を用いて非水溶媒
として用いられる。以上述べた溶媒は本発明を実施する
際の一例であって、本発明はこれらの条件に限定される
ものではない。The reaction solvent used in the production is preferably a solvent which is stable under the reaction conditions, is inert and does not hinder the reaction. Examples of such solvents include water, alcohols (eg, methanol, ethanol, propanol, butanol, octanol, etc.), cellosolves (eg, methoxyethanol, ethoxyethanol, etc.), aprotic polar organic solvents (eg, dimethylformamide, dimethylsulfoxide, Dimethylacetamide, tetramethylurea, sulfolane, N, N-dimethylimidazolidinone, etc., ethers (eg, diethyl ether, diisopropyl ether, tetrahydrofuran, dioxane, etc.), aliphatic hydrocarbons (eg, pentane, n-hexane) , C-hexane, octane, decalin, petroleum ether, etc.), aromatic hydrocarbons (such as benzene, chlorobenzene, nitrobenzene, toluene, xylene and tetralin), and halogenated hydrocarbons (eg, For example, chloroform, dichloromethane, dichloroethane, etc.), ketones (acetone, methyl ethyl ketone, methyl butyl ketone, etc.), lower aliphatic acid esters (eg, methyl acetate, ethyl acetate, methyl propionate, etc.),
Solvents such as alkoxyalkanes (eg, dimethoxyethane, diethoxyethane, etc.) and acetonitrile. These solvents are appropriately selected according to the easiness of the reaction, and are used alone or as a mixture. In some cases, it is used as a non-aqueous solvent using an appropriate dehydrating agent or desiccant. The solvent described above is an example when carrying out the present invention, and the present invention is not limited to these conditions.

【００６８】次に、各中間体の合成法について述べる。Next, a method for synthesizing each intermediate will be described.

【００６９】中間体（IIａ）及び（IIｃ）の合成法Method for synthesizing intermediates (IIa) and (IIc)

【００７０】[0070]

【化１１】 Embedded image

【００７１】〔式中、R¹、R²、R³、R⁴、R⁷及びY¹は前記
と同じ意味を表す。XはS又はOを表す。R'はC_1-4アルキ
ル基（例えばメチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロ
ピル、ｎ−ブチル、ｉ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル又はｔ
−ブチルなどが挙げられ、好ましくは、メチルやｔ−ブ
チルを表す）やベンジル基を表し、R''はC_1-3アルキル
基（例えばメチル、エチル、又はｎ−プロピルなどが挙
げられ、好ましくはメチルを表す）を表す。〕[Wherein, R ¹ , R ² , R ³ , R ⁴ , R ⁷ and Y ¹ have the same meanings as described above. X represents S or O. R ′ is a C _1-4 alkyl group (eg, methyl, ethyl, n-propyl, i-propyl, n-butyl, i-butyl, sec-butyl or t-butyl)
-Butyl and the like, preferably represents methyl or t-butyl) or a benzyl group, and R ″ is a C _1-3 alkyl group (eg, methyl, ethyl, or n-propyl), and is preferably Represents methyl). ]

【００７２】式（II）で表わされる化合物のうち、R⁶及
びR⁸が一緒になって結合を表わす化合物、すなわち化合
物（IIａ:X=S）及び化合物（IIｃ:X=O）は、以下に記載
される方法により、α−アミノプロパン酸誘導体（化合
物（IX））から合成することができる。式（IX）で表わ
される化合物は、市販入手可能であるシステイン誘動体
（X=S）又はセリン誘導体（X=O）を出発原料として、公
知の方法によって得ることができる。システイン誘動体
（X=S）からは、化合物（IIａ）が、セリン誘導体（X=
O）からは、化合物（IIｃ）が各々誘導される。R¹は、
工程４におけるR'の加水分解条件下で安定なものが好ま
しく、R'がC_1-4アルキル基を表す場合、例えばトリチル
などが挙げられる。Among the compounds represented by the formula (II), compounds in which R ⁶ and R ⁸ together represent a bond, ie, compound (IIa: X = S) and compound (IIc: X = O) Can be synthesized from an α-aminopropanoic acid derivative (compound (IX)). The compound represented by the formula (IX) can be obtained by a known method using a commercially available cysteine inducer (X = S) or a serine derivative (X = O) as a starting material. From the cysteine inducer (X = S), the compound (IIa) is converted to a serine derivative (X =
Compound (IIc) is derived from O). R ¹ is
Those which are stable under the hydrolysis conditions of R ′ in Step 4 are preferable. When R ′ represents a C _1-4 alkyl group, for example, trityl and the like can be mentioned.

【００７３】工程１は、α−アミノプロパン酸誘導体
（化合物（IX））のカルボキシル基部分を、混成無水物
を経由して、メトキシメチルアミド誘動体（VIII）へ導
く工程である。この反応は、まず化合物（IX）をハロぎ
酸アルキルエステル、アリールスルホニルハライド、酸
無水物、又はオキザリルハライド等と反応させ、混成無
水物を発生させる。この際、適当な有機アミン塩基、例
えばトリアルキルアミン、ピリジン、Ｎ−メチルピペリ
ジン等を共存させて、反応中生じてくる酸を中和して反
応を促進することが好ましい。この反応は、テトラヒド
ロフラン、ジエチルエーテル、ジオキサン、ＤＭＥ、ジ
クロロメタン等の溶媒中で行われ、反応温度は50℃から
-50℃が好ましく、特に30℃から−30℃が好適である。Step 1 is a step in which the carboxyl group of the α-aminopropanoic acid derivative (compound (IX)) is led to methoxymethylamide derivative (VIII) via a mixed anhydride. In this reaction, first, compound (IX) is reacted with an alkyl haloformate, an arylsulfonyl halide, an acid anhydride, or an oxalyl halide to generate a mixed anhydride. At this time, it is preferable that an appropriate organic amine base such as trialkylamine, pyridine, N-methylpiperidine and the like coexist to neutralize an acid generated during the reaction to promote the reaction. This reaction is carried out in a solvent such as tetrahydrofuran, diethyl ether, dioxane, DME, dichloromethane, etc., and the reaction temperature is from 50 ° C.
-50 ° C is preferred, and 30 ° C to -30 ° C is particularly preferred.

【００７４】次に、得られた混成無水物を、Ｎ,Ｏ−ジ
メチルヒドロキシアミンの塩酸塩とトリエチルアミン、
Ｎ−メチルピペリジン等の有機塩基とで調製したＮ,Ｏ
−ジメチルヒドロキシアミンを反応させることにより、
対応するメトキシメチルアミド誘動体（VIII）へ導く得
ることができる。このときの反応温度は、50℃から-50
℃が好ましく、特に30℃から−30℃が好適である。Next, the obtained mixed anhydride was treated with N, O-dimethylhydroxyamine hydrochloride and triethylamine,
N, O prepared with an organic base such as N-methylpiperidine
By reacting dimethylhydroxyamine,
Derivation to the corresponding methoxymethylamide inducer (VIII) can be obtained. The reaction temperature at this time is from 50 ° C to -50
C is preferable, and particularly preferably 30 C to -30 C.

【００７５】工程２は、メトキシメチルアミド誘動体
（VIII）のメトキシメチルアミド部分を還元することに
より、アルデヒド誘動体（VII）へ誘導する工程であ
る。この反応はテトラヒドロフラン、ジエチルエーテ
ル、ＤＭＥ、ジクロロエタン、トルエンなどのエステ
ル、カルボニル、アミドを持たない有機溶媒中で行われ
る。還元剤としては例えば、リチウムアルミニウムハイ
ドライドやアルキルアルミニウムハイドライドなどの金
属水素化合物が好ましい。この時の反応温度としては、
-80℃から50℃、特に-78℃から０℃で行なうのが好まし
い。Step 2 is a step in which the methoxymethylamide moiety of the methoxymethylamide derivative (VIII) is reduced to thereby induce the methoxymethylamide derivative (VII). This reaction is performed in an organic solvent having no ester, carbonyl, or amide such as tetrahydrofuran, diethyl ether, DME, dichloroethane, and toluene. As the reducing agent, for example, a metal hydride such as lithium aluminum hydride or alkyl aluminum hydride is preferable. As the reaction temperature at this time,
It is preferably carried out at -80 ° C to 50 ° C, particularly at -78 ° C to 0 ° C.

【００７６】工程３は、アルデヒド誘動体（VII）に対
し、Wittig反応やHorner-Emmons反応により炭素鎖を進
展し、式（VI）で表されるペンテン酸誘導体骨格を構築
する工程である。この工程で用いられるフォスフォネー
ト（化合物（Ｘ））やフォスフォラン（化合物（Ｘ
Ｉ））は市販入手可能であるか、又はJerry March“Adv
anced Organic Chemistry”McGraw-Hill Kogakusya,Tok
yo(1977)などに記載の公知な方法に準じて得ることがで
きる。R⁷がＨである場合の化合物（VI）を得るには、例
えば（カルボメトキシメチレン）トリフェニルフォスフ
ォラン等の（カルボアルコキシメチレン）トリアルキル
フォスフォランを用いることができる。この反応は例え
ば、ジクロロメタンなどのハロアルキル溶媒、ベンゼ
ン、トルエン、等の芳香族系非極性溶媒、ジオキサン、
ＤＭＥ、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル等のカ
ルボニルを有さない極性溶媒にて行われる。この時の反
応温度としては、100℃から-50℃、好ましくは-30℃か
ら50℃で行なう。Step 3 is a step of developing a pentenoic acid derivative skeleton represented by the formula (VI) by developing a carbon chain with respect to the aldehyde inducer (VII) by a Wittig reaction or a Horner-Emmons reaction. The phosphonate (compound (X)) or phospholan (compound (X
I)) is commercially available or Jerry March "Adv
anced Organic Chemistry ”McGraw-Hill Kogakusya, Tok
It can be obtained according to a known method described in yo (1977) and the like. In order to obtain the compound (VI) when R ⁷ is H, for example, (carboalkoxymethylene) trialkylphosphorane such as (carbomethoxymethylene) triphenylphosphoran can be used. This reaction is, for example, a haloalkyl solvent such as dichloromethane, benzene, an aromatic non-polar solvent such as toluene, dioxane,
The reaction is performed in a polar solvent having no carbonyl such as DME, tetrahydrofuran, and diethyl ether. The reaction is carried out at a temperature of 100 ° C. to -50 ° C., preferably -30 ° C. to 50 ° C.

【００７７】工程４は、化合物（VI）のエステル部分R'
の加水分解により、対応するカルボン酸誘導体（式（II
ａ）：X=S、式（IIｃ）：X=O）を得る工程である。この
反応はR'がメチルの場合、例えば、含水のメチルアルコ
ール、エチルアルコール、ジオキサン、テトラヒドロフ
ランなどのエステル、カルボニル、アミドを有さない極
性溶媒又は、これらの溶媒の混合液にて、水酸化ナトリ
ウムなどのアルカリ金属水酸化物の水溶液を反応させる
ことにより得ることができる。反応温度としては、100
℃から-50℃、好ましくは50℃から-30℃で行なう。In step 4, the ester moiety R 'of compound (VI)
Of the corresponding carboxylic acid derivative (formula (II)
a): X = S, a step of obtaining the formula (IIc): X = O). In the case where R 'is methyl, for example, a polar solvent having no ester, carbonyl, or amide such as water-containing methyl alcohol, ethyl alcohol, dioxane, or tetrahydrofuran, or a mixed solution of these solvents, sodium hydroxide is used. For example, by reacting an aqueous solution of an alkali metal hydroxide. The reaction temperature is 100
C. to -50.degree. C., preferably 50 to -30.degree.

【００７８】このようにして得られた式（IIａ）や式
（IIｃ）で表される化合物は、製造法１に記載の方法を
用いて、式（Ｉ）で表される化合物に導くことができ
る。この場合、工程４で得られたカルボン酸誘導体（Y¹
=OH）をそのまま用いるか、あるいは公知の方法、例え
ばSandler and Karo,“Organic Functional Group Prep
arations”Academic Press,New York(1972)、Harrison
and Harrison,“Compendium of Organic Synthetic Met
hods”John Wiley and Sons,New York(1971)やJerry Ma
rch“Advanced Organic Chemistry”McGraw-Hill Kogak
usya,Tokyo(1977)などに記載の方法によりY¹を他の適当
な脱離基へ変換してから用いることもできる。The compound represented by the formula (IIa) or (IIc) thus obtained can be converted to the compound represented by the formula (I) by using the method described in the production method 1. it can. In this case, the carboxylic acid derivative (Y ¹
= OH) as it is, or by a known method, for example, Sandler and Karo, “Organic Functional Group Prep.
arations ”Academic Press, New York (1972), Harrison
and Harrison, “Compendium of Organic Synthetic Met
hods ”John Wiley and Sons, New York (1971) and Jerry Ma
rch “Advanced Organic Chemistry” McGraw-Hill Kogak
usya, Tokyo (1977) can also be used Y ¹ by the method described in such as after converted into other suitable leaving group.

【００７９】中間体（IIｂ）及び（IIｄ）合成法Synthesis of Intermediates (IIb) and (IId)

【００８０】[0080]

【化１２】 Embedded image

【００８１】〔式中、R¹、R²、R³、R⁴、R⁷、R'及びY¹は
前記と同じ意味を表す。XはS又はOを表す。〕[Wherein R ¹ , R ² , R ³ , R ⁴ , R ⁷ , R ′ and Y ¹ have the same meanings as described above. X represents S or O. ]

【００８２】式（II）で表わされる化合物のうち、４−
アミノペンタン酸誘導体（化合物（IIｂ:X=S）及び化合
物（IIｄ:X=O））は、対応する４−アミノペンテン酸誘
導体（化合物（VIａ:X=S）及び化合物（VIｃ:X=O））の
二重結合部分を還元することによって、化合物（VIｂ:X
=S）及び化合物（VIｄ:X=O））へ誘導することによって
も合成することができる。Among the compounds represented by the formula (II), 4-
Aminopentanoic acid derivatives (compound (IIb: X = S) and compound (IId: X = O)) are prepared from corresponding 4-aminopentenoic acid derivatives (compound (VIa: X = S) and compound (VIc: X = O). )), The compound (VIb: X
= S) and a compound (VId: X = O)).

【００８３】工程５は、４−アミノペンテン酸誘導体
（化合物（VIａ）や化合物（VIｃ））の二重結合部分
を、公知な方法により選択的に１，４−還元して、対応
する４−アミノペンタン酸誘導体（化合物（VIｂ:X=S）
や化合物（VIｄ:X=O））を得る工程である。かかる方法
としては、例えば、ニッケル（II）クロリドやモリブデ
ンクロリドなどのハロ金属化合物存在下、適当な還元
剤、例えば水素化ホウ素ナトリウムなどの金属水素錯化
合物による還元などが挙げられる。この反応は、例えば
アルコール類（メタノールなど）中において、100℃か
ら-50℃、好ましくは50℃から-30℃で行なう。In step 5, the double bond portion of the 4-aminopentenoic acid derivative (compound (VIa) or compound (VIc)) is selectively 1,4-reduced by a known method to give the corresponding 4-aminopentenoic acid derivative. Aminopentanoic acid derivative (compound (VIb: X = S)
And a compound (VId: X = O)). Examples of such a method include reduction with a suitable reducing agent, for example, a metal hydride complex compound such as sodium borohydride in the presence of a halo metal compound such as nickel (II) chloride or molybdenum chloride. This reaction is carried out, for example, in an alcohol (such as methanol) at 100 ° C to -50 ° C, preferably at 50 ° C to -30 ° C.

【００８４】工程６は、化合物（VIｂ）又は化合物（VI
ｄ）のエステル部分R'の加水分解により、対応するカル
ボン酸誘導体（式（IIｂ:X=S、Y¹=OH）又は式（IIｄ:X=
O、Y ¹=OH）を得る工程である。この反応は例えば工程４
に記載の方法に準じて行うことができる。In Step 6, the compound (VIb) or the compound (VI
The hydrolysis of the ester moiety R 'in d) gives the corresponding carboxylic acid.
Bonic acid derivative (Formula (IIb: X = S, Y¹= OH) or the formula (IId: X =
O, Y ¹= OH). This reaction is performed, for example, in step 4
Can be performed according to the method described in (1).

【００８５】このようにして得られた式（IIｂ）や式
（IIｄ）で表される化合物は、製造法１に記載の方法を
用いて、式（Ｉ）で表される化合物に導くことができ
る。この場合、カルボン酸誘導体（Y¹=OH）をそのまま
用いるか、あるいは工程４に記載されるような公知の方
法により、Y¹を他の適当な脱離基へ変換してから用いる
こともできる。The compound represented by the formula (IIb) or (IId) thus obtained can be converted to the compound represented by the formula (I) by using the method described in the production method 1. it can. In this case, the carboxylic acid derivative (Y ¹ OHOH) may be used as it is, or may be used after converting Y ¹ to another appropriate leaving group by a known method as described in Step 4. .

【００８６】中間体（IIｂ）の合成法Method for synthesizing intermediate (IIb)

【００８７】[0087]

【化１３】 Embedded image

【００８８】〔式中、R¹、R²、R³、R⁴及びY¹は前記と同
じ意味を表す。Y³は置換反応における脱離基、例えばメ
タンスルホニルオキシのようなアルキルスルホニルオキ
シ基やアリールスルホニルオキシ基、又はブロムなどの
ハロゲン原子を表す。Mはアルカリ金属、例えばリチウ
ム、ナトリウムやカリウムなどを表す。〕[Wherein R ¹ , R ² , R ³ , R ⁴ and Y ¹ have the same meaning as described above. Y ³ represents a leaving group in the substitution reaction, for example, an alkylsulfonyloxy group such as methanesulfonyloxy, an arylsulfonyloxy group, or a halogen atom such as bromo. M represents an alkali metal such as lithium, sodium and potassium. ]

【００８９】式（II）で表わされる化合物のうち、XがS
を表すペンタン酸誘導体、すなわち化合物（IIｂ）は、
以下に記載される方法により、α−アミノペンタンジカ
ルボン酸誘導体（化合物（ＸIII））から合成すること
ができる。式（ＸIII）で表わされる化合物は、例え
ば、市販入手可能であるｔ−ブトキシカルボニル−Ｄ−
グルタミン酸 γ−ベンジルエステルを出発原料として
用いることができる。In the compound represented by the formula (II), X is S
Is a pentanoic acid derivative, that is, the compound (IIb)
The compound can be synthesized from an α-aminopentanedicarboxylic acid derivative (compound (XIII)) by the method described below. The compound represented by the formula (XIII) is, for example, commercially available t-butoxycarbonyl-D-
Glutamic acid γ-benzyl ester can be used as a starting material.

【００９０】工程７は、ｔ−ブトキシカルボニル−Ｄ−
グルタミン酸 γ−ベンジルエステルの１位のカルボキ
シル基を、混成無水物を経由して、５−ヒドロキシ−４
−アミノペンタン酸誘導体（VIｄ）へ導く工程である。
この工程では、まず化合物（ＸIII）を、エチルクロロ
ホルメートなどのハロ蟻酸アルキルエステルやハロ蟻酸
アリールエステルと反応させて混成無水物を合成する。
この反応は、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル等
の水酸基、カルボニル基、エステル基、カルボキシル
基、アミノ基を有さない有機溶媒中にて行われ、トリエ
チルアミン、ジイソプロピルエチルアミンなどのような
トリアルキルアミン、又はピリジン、ルチジン、コリジ
ン、Ｎ−メチルピペリジン等のような芳香族アミンの存
在下で、発生する酸を捕捉するのが好ましい。この時の
反応温度は、−50℃から50℃、特に−30℃から30℃にて
行なうのが好ましい。さらにこの混成無水物を含む反応
溶液に、例えば水素化ホウ素ナトリウム等の金属水素錯
化合物を添加し、混成無水物を還元して５−ヒドロキシ
−４−アミノペンタン酸誘導体（VIｄ）を得る。還元反
応の温度としては、−50℃から室温にて行なうのが好ま
しい。Step 7 is a process in which t-butoxycarbonyl-D-
The carboxyl group at the 1-position of glutamic acid γ-benzyl ester is converted to 5-hydroxy-4 via a mixed anhydride.
This is a step for leading to an aminopentanoic acid derivative (VId).
In this step, first, the compound (XIII) is reacted with an alkyl haloformate such as ethyl chloroformate or an aryl haloformate to synthesize a mixed anhydride.
This reaction is carried out in an organic solvent having no hydroxyl group such as tetrahydrofuran and diethyl ether, a carbonyl group, an ester group, a carboxyl group, and an amino group. It is preferable to capture the generated acid in the presence of an aromatic amine such as lutidine, collidine, N-methylpiperidine and the like. The reaction temperature at this time is preferably from -50 ° C to 50 ° C, particularly preferably from -30 ° C to 30 ° C. Further, a metal hydride complex compound such as sodium borohydride is added to the reaction solution containing the mixed anhydride, and the mixed anhydride is reduced to obtain a 5-hydroxy-4-aminopentanoic acid derivative (VId). The temperature of the reduction reaction is preferably from -50 ° C to room temperature.

【００９１】工程８は、化合物（VIｄ）の水酸基を、求
核置換反応を可能とする適当な脱離基Y³に変換する工程
である。この工程は、工程１４に記載の方法に準じて行
うことができる。Step 8 is a step in which the hydroxyl group of compound (VId) is converted to a suitable leaving group Y ³ that enables a nucleophilic substitution reaction. This step can be performed according to the method described in step 14.

【００９２】工程９は、化合物（ＸII）に対して、求核
試薬を反応させて４−アミノ−５−チオペンタン酸誘導
体（VIｂ）を得る工程である。この反応は、工程１５に
記載される方法に準じて行うことができる。Step 9 is a step of reacting compound (XII) with a nucleophile to obtain 4-amino-5-thiopentanoic acid derivative (VIb). This reaction can be carried out according to the method described in Step 15.

【００９３】工程１０は、化合物（VIｂ）のエステル部
分のベンジル基を、R¹が脱離しない条件下で除去して、
対応するカルボン酸誘導体（式（IIｂ）：X=S、Y¹=OH）
を得る工程である。この反応は、例えば、エタノール、
メタノールなどのアルコール系溶媒中、又はこれらアル
コール系溶媒とテトラヒドロフランやジオキサンなどの
混合溶媒中において、水酸化カリウムや水酸化ナトリウ
ムなどの水酸化金属塩の水溶液を用いる方法、アセトニ
トリルなどのような非プロトン性極性溶媒中、ヨードト
リメチルシランなどのルイス酸やヨウ化ナトリウムやヨ
ウ化カリウムなどのヨウ化金属塩とクロロトリメチルシ
ランとの混合物を加熱下で反応させる方法、パラジウム
炭素触媒存在下、水素による接触水添を行う方法、ある
いはジクロロメタンのようなハロゲン系極性溶媒中、三
臭化ホウ素などのハロゲン化金属塩と反応させる方法な
どが挙げられる。Step 10 is to remove the benzyl group in the ester moiety of compound (VIb) under the condition that R ¹ is not eliminated,
Corresponding carboxylic acid derivative (Formula (IIb): X = S, Y ¹ = OH)
This is the step of obtaining The reaction is, for example, ethanol,
In an alcoholic solvent such as methanol, or a mixed solvent of these alcoholic solvents and tetrahydrofuran or dioxane, a method using an aqueous solution of a metal hydroxide such as potassium hydroxide or sodium hydroxide, or an aproton such as acetonitrile. A method of reacting a mixture of a chlorotrimethylsilane with a Lewis acid such as iodotrimethylsilane or a metal iodide salt such as sodium iodide or potassium iodide under heating in a polar solvent, contact with hydrogen in the presence of a palladium carbon catalyst Examples include a method of performing hydrogenation, and a method of reacting with a metal halide such as boron tribromide in a halogen-based polar solvent such as dichloromethane.

【００９４】これらはR¹の種類によって、適宜好適な条
件を選んで行うことができる。R¹が例えばトリチル基を
表す場合、メタノール、ジオキサンや水などの混合溶媒
中、水酸化カリウムや水酸化ナトリウムなどの水酸化金
属塩が用いられる。These can be carried out by appropriately selecting suitable conditions depending on the type of R ¹ . When R ¹ represents a trityl group, for example, a metal hydroxide such as potassium hydroxide or sodium hydroxide in a mixed solvent such as methanol, dioxane or water is used.

【００９５】中間体（IIｄ）の合成法Method for synthesizing intermediate (IId)

【００９６】[0096]

【化１４】 Embedded image

【００９７】〔式中、R²、R³、R⁴及びY¹は前記と同じ意
味を表す。〕[Wherein R ² , R ³ , R ⁴ and Y ¹ represent the same meaning as described above. ]

【００９８】中間体（IIｄ）は、工程７で得られた化合
物（VIｄ）のベンジル基を除去することによっても得ら
れる。The intermediate (IId) can also be obtained by removing the benzyl group of the compound (VId) obtained in Step 7.

【００９９】工程１１は、化合物（VIｄ）のヒドロキシ
メチル基を、適当な置換基R¹に置き換える工程である。
R¹としては、工程１２の脱ベンジル化の条件で安定なも
のが好ましく、例えば、アセチルなどの直鎖もしくは分
枝鎖状のC_1-10アシル基やベンゾイル基などが挙げられ
る。この反応は、R¹がアセチルの場合、無水酢酸、又は
アセチルクロライド等のアセチルハライドを用いること
によって行われる。更に、トリエチルアミン、ジイソプ
ロピルアミン等のトリアルキルアミンや、ピリジン、ル
チジン、コリジンなどのピリジン系化合物、イミダゾー
ル等の芳香族アミンを加えることによって反応を促進す
ることもでき、好ましくは、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノピ
リジンが用いられる。[0099] Step 11, the hydroxymethyl group of the compound (VId), a step of replacing the suitable substituents R ^1.
As R ¹ , those stable under the conditions of debenzylation in Step 12 are preferable, and examples thereof include a linear or branched C _1-10 acyl group such as acetyl and a benzoyl group. This reaction is performed by using acetic anhydride or acetyl halide such as acetyl chloride when R ¹ is acetyl. Further, the reaction can be promoted by adding a trialkylamine such as triethylamine and diisopropylamine, a pyridine compound such as pyridine, lutidine and collidine, and an aromatic amine such as imidazole. Preferably, N, N-dimethyl is used. Aminopyridine is used.

【０１００】工程１２は、R¹が脱離しない条件下でベン
ジル基を除去する工程で、R¹がアセチルの場合、例え
ば、水素気流下、１０％パラジウム炭素等の０価パラジ
ウムと反応させることにより行われる。この反応は、酢
酸エチルやテトラヒドロフラン中、-50℃から50℃にて
行われ、好ましくは、50℃から0℃で行われる。Step 12 is a step of removing a benzyl group under the condition that R ¹ is not eliminated. When R ¹ is acetyl, for example, it is reacted with 0-valent palladium such as 10% palladium carbon under a hydrogen stream. It is performed by This reaction is performed in ethyl acetate or tetrahydrofuran at -50 ° C to 50 ° C, preferably at 50 ° C to 0 ° C.

【０１０１】製造法１Manufacturing method 1

【０１０２】[0102]

【化１５】 Embedded image

【０１０３】〔式中、R¹、R²、R³、R⁴、R⁵、R⁶、R⁷、
R⁸、R⁹及びR¹⁰は前記と同じ意味を表す。Xは、Ｓ又はＯ
を表す。Y¹は、当該縮合反応における脱離基を表し、例
えば水酸基、クロル、ブロム、ヨード、アルキルスルホ
ニルオキシ基（例えばメタンスルホニルオキシなど）、
ハロアルキルスルホニルオキシ基（例えばトリフルオロ
メタンスルホニルオキシなど）、アリールスルホニルオ
キシ基（例えばベンゼンスルホニルオキシ、p-トルエン
スルホニルオキシなど）、アシルオキシ基（例えばアセ
トキシなど）、アリールカルボニルオキシ基（例えば2,
4,6,−トリクロロベンゾイルオキシ、3,5−ジニトロゼ
ンゾイルオキシなど）、ハロアルキルカルボニルオキシ
基（例えばトリフルオロメタンカルボニルオキシな
ど）、アルコキシカルボニルオキシ基（例えば、メトキ
シカルボニルオキシやｔ−ブトキシカルボニルオキシな
ど）、ジアルキルホスフィニル基（ジエチルホスフィニ
ルなど）、メルカプト基、アルキルチオ基（例えばメチ
ルチオやt-ブチルチオなど）、アリールチオ基（例えば
フェニルチオ、2-ピリジルチオや2-ベンゾチアゾリルチ
オなど）及び、含窒素芳香族基（例えばイミダゾイルな
ど）等を表す。〕[Wherein R ¹ , R ² , R ³ , R ⁴ , R ⁵ , R ⁶ , R ⁷ ,
R ⁸ , R ⁹ and R ¹⁰ have the same meaning as described above. X is S or O
Represents Y ¹ represents a leaving group in the condensation reaction, for example, a hydroxyl group, chloro, bromo, iodo, alkylsulfonyloxy group (such as methanesulfonyloxy),
Haloalkylsulfonyloxy group (eg, trifluoromethanesulfonyloxy, etc.), arylsulfonyloxy group (eg, benzenesulfonyloxy, p-toluenesulfonyloxy, etc.), acyloxy group (eg, acetoxy, etc.), arylcarbonyloxy group (eg, 2,
4,6, -trichlorobenzoyloxy, 3,5-dinitrozenzoyloxy, etc., haloalkylcarbonyloxy group (eg, trifluoromethanecarbonyloxy, etc.), alkoxycarbonyloxy group (eg, methoxycarbonyloxy, t-butoxycarbonyloxy, etc. ), A dialkylphosphinyl group (such as diethylphosphinyl), a mercapto group, an alkylthio group (such as methylthio or t-butylthio), an arylthio group (such as phenylthio, 2-pyridylthio or 2-benzothiazolylthio), and It represents a nitrogen-containing aromatic group (for example, imidazoyl). ]

【０１０４】式（Ｉ）で表される化合物は、式（II）で
表される化合物と式（III）で表される化合物を縮合さ
せることにより得ることができる。式（II）で表される
化合物は、R¹が、好ましくは水素原子でないほうが良
い。式（III）で表される化合物は、市販で入手可能で
あるか、又は公知の方法に準じて合成し、この反応に供
することもできる。更にこれらの式（III）で表される
化合物は、水素を金属に置換した金属塩（例えばナトリ
ウム塩、トリアルキルスズ塩、アルキルアルミニウム塩
やマグネシウムブロマイド塩など）としても用いること
ができる。The compound represented by the formula (I) can be obtained by condensing the compound represented by the formula (II) and the compound represented by the formula (III). In the compound represented by the formula (II), R ¹ is preferably not a hydrogen atom. The compound represented by the formula (III) is commercially available, or can be synthesized according to a known method and subjected to this reaction. Further, the compounds represented by the formula (III) can also be used as metal salts obtained by substituting hydrogen with a metal (for example, sodium salts, trialkyltin salts, alkylaluminum salts, magnesium bromide salts, and the like).

【０１０５】工程１３は、無溶媒又は適当な有機溶媒中
において行われる。かかる溶媒としては、非プロトン性
極性有機溶媒類、エーテル類、脂肪族炭化水素類、芳香
族炭化水素類、ハロゲン系炭化水素類、ケトン類、低級
脂肪族酸エステル類、アルコキシアルカン類及びアセト
ニトリルなどの溶媒が挙げられる。Step 13 is performed without a solvent or in an appropriate organic solvent. Such solvents include aprotic polar organic solvents, ethers, aliphatic hydrocarbons, aromatic hydrocarbons, halogenated hydrocarbons, ketones, lower aliphatic acid esters, alkoxyalkanes, and acetonitrile. Solvents.

【０１０６】この反応は、塩基、又は適当な縮合剤を用
いて反応を加速することもできる。かかる塩基として
は、有機アミン類（例えばトリエチルアミン、ジイソプ
ロピルエチルアミン、トリメチルアミン、Ｎ−メチルピ
ペリジン、Ｎ−メチルモルホリン、ピリジン、ルチジン
やコリジンなど）や無機アルカリ金属塩（例えば炭酸カ
リウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウムや炭酸水
素カリウムなど）が挙げられ、これらは反応の起こりや
すさに従って適宣選択して用いられる。This reaction can be accelerated by using a base or a suitable condensing agent. Examples of such a base include organic amines (eg, triethylamine, diisopropylethylamine, trimethylamine, N-methylpiperidine, N-methylmorpholine, pyridine, lutidine, collidine, etc.) and inorganic alkali metal salts (eg, potassium carbonate, sodium carbonate, sodium hydrogen carbonate) And potassium hydrogen carbonate), which are appropriately selected and used according to the likelihood of reaction.

【０１０７】かかる縮合剤としては、例えば、1）ジア
ルキルカルボジイミド系化合物（例えば１−エチル−３
−（３’−ジメチルアミノプロピル）−カルボジイミド
やジシクロヘキシルカルボジイミドなど）、2）ベンゾ
トリアゾール系化合物（例えば１−ヒドロキシベンゾト
リアゾールや１−ヒドロキシ−７−アゾベンゾトリアジ
オールなど）、又は3）ベンゾトリアジン系化合物（例
えば４−ジヒドロ−３−ヒドロキシ−４−オキソ−１，
２，３−ベンゾトリアジン、３，４ージヒドロ−３−ヒ
ドロキシ−４−オキソ−１，２，３−ベンゾトリアジン
など）等を用いることができる。その他の縮合剤の例と
しては、例えば、トリアジン・トリアゾール系化合物ホ
スホニウム塩（例えば（ベンゾトリアゾリルオキシ）−
トリス（ジメチルアミノ）フォスフォニウムヘキサフ
ルオロフォスフェイト、Ｎ−〔（ジメチルアミノ）−１
Ｈ−１，２，３−トリアゾロ〔４，５−ｂ〕ピリジン−
１−イルメチレン〕−Ｎ−メチルメタナミニウムヘキ
サフルオロフォスフェイトＮ−オキシド、Ｎ−〔（１Ｈ
−ベンゾトリアゾル−１−イル）（ジメチルアミノ）メ
チレン〕−Ｎ−メチルメタナミニウムヘキサフルオロ
フォスフェイトＮ−オキシド、Ｏ−（３，４−ジヒドロ
−４−オキソ−１，２，３−ベンゾトリアジン−３−イ
ル）−１，１：３，３−テトラメチルウロニウムヘキ
サフルオロフォスフェイトなど）、ハロ蟻酸エステル系
試剤（クロロぎ酸メチルエステル、クロロぎ酸エチルエ
ステル、クロロｔ−ブチルエステル、クロロぎ酸イソプ
ロピルエステルなど）、アルキルスルホニルハライド
（例えばメタンスルホニルクロライドなど）、アリール
スルホニルハライド（例えばｐ−トルエンスルホニルク
ロライド、ベンゼンスルホニルクロライドなど）、ハロ
アルキルスルホニルハライド（例えばトリフルオロメタ
ンスルホニルクロライドなど）、トリアリールホスフィ
ン（例えばトリフェニルホスフィンなど）、トリアルキ
ルホスフィン（例えばトリブチルホスフィンなど）とジ
スルフィド系化合物（例えば2,2'−ジピリジルジスルフ
ィド、2,2'−ジベンゾチアゾリルジスルフィドなど）と
の混合系、金属ハロアルキルスルホン酸塩（例えばトリ
フルオロスルホン酸銀塩、トリフルオロメタンスルホン
酸銅（Ｉ）塩など）、ベンゾイルハライド系化合物（例
えば2,4,6−トリクロロベンゾイルクロライドなど）、
リン酸系化合物（例えばシアノホスホン酸ジエチル、フ
ェニルホスホン酸ビス（2-ニトロフェニルエステル、ジ
クロロリン酸エチルなど）、ウレア系化合物（例えばカ
ルボニルジイミダゾールなど）、トリアリールホスフィ
ン系化合物（例えばトリフェニルホスフィンなど）又
は、トリアルキルホスフィン系化合物（例えばトリブチ
ルホスフィンなど）とハロメタン系化合物（例えば四塩
化炭素、四臭化炭素、クロロトリブロモメタンなど）の
混合系、モリキュラシーブスなどを挙げることができ
る。これらの縮合剤は反応の起こりやすさに従い適宣選
択して用いられる。As such a condensing agent, for example, 1) a dialkylcarbodiimide-based compound (for example, 1-ethyl-3
-(3'-dimethylaminopropyl) -carbodiimide, dicyclohexylcarbodiimide, etc.), 2) benzotriazole-based compound (for example, 1-hydroxybenzotriazole or 1-hydroxy-7-azobenzotridiol), or 3) benzotriazine-based compound Compounds such as 4-dihydro-3-hydroxy-4-oxo-1,
2,3-benzotriazine, 3,4 dihydro-3-hydroxy-4-oxo-1,2,3-benzotriazine, etc.) can be used. Examples of other condensing agents include, for example, a triazine / triazole compound phosphonium salt (for example, (benzotriazolyloxy)-
Tris (dimethylamino) phosphonium hexafluorophosphate, N-[(dimethylamino) -1
H-1,2,3-triazolo [4,5-b] pyridine-
1-ylmethylene] -N-methylmethaminium hexafluorophosphate N-oxide, N-[(1H
-Benzotriazol-1-yl) (dimethylamino) methylene] -N-methylmethanaminium hexafluorophosphate N-oxide, O- (3,4-dihydro-4-oxo-1,2,3-benzo Triazin-3-yl) -1,1: 3,3-tetramethyluronium hexafluorophosphate, etc.), haloformate reagents (chloroformic acid methyl ester, chloroformic acid ethyl ester, chloro t-butyl ester, Chloroformic acid isopropyl ester, etc.), alkylsulfonyl halide (eg, methanesulfonyl chloride), arylsulfonyl halide (eg, p-toluenesulfonyl chloride, benzenesulfonyl chloride, etc.), haloalkylsulfonyl halide (eg, trifluoromethanesulfonyl chloride) ), Triarylphosphine (eg, triphenylphosphine, etc.), trialkylphosphine (eg, tributylphosphine, etc.) and disulfide-based compounds (eg, 2,2′-dipyridyldisulfide, 2,2′-dibenzothiazolyldisulfide, etc.) Mixed metal haloalkyl sulfonates (eg, silver trifluorosulfonate, copper (I) trifluoromethanesulfonate), benzoyl halide-based compounds (eg, 2,4,6-trichlorobenzoyl chloride),
Phosphoric acid compounds (eg, diethyl cyanophosphonate, bisphenyl phosphonate (2-nitrophenyl ester, ethyl dichlorophosphate, etc.), urea compounds (eg, carbonyldiimidazole, etc.), triarylphosphine compounds (eg, triphenylphosphine Or a mixed system of a trialkylphosphine compound (eg, tributylphosphine) and a halomethane compound (eg, carbon tetrachloride, carbon tetrabromide, chlorotribromomethane), and molecular sieves. These condensing agents are appropriately selected and used according to the easiness of the reaction.

【０１０８】この反応は通常−78℃から反応に用いた溶
媒の沸点の範囲で行われ、好ましくは、0℃〜120℃で行
う。反応時間は通常0.5時間〜48時間である。This reaction is usually carried out at a temperature within the range of -78 ° C to the boiling point of the solvent used in the reaction, preferably at 0 ° C to 120 ° C. The reaction time is usually 0.5 hour to 48 hours.

【０１０９】製造法２Production method 2

【０１１０】[0110]

【化１６】 Embedded image

【０１１１】〔式中、R¹、R²、R³、R⁴、R⁵、R⁶、R⁷、
R⁸、R⁹、及びR¹⁰は前記と同じ意味を表す。Y³は置換反
応における脱離基、例えばメタンスルホニルオキシのよ
うなアルキルスルホニルオキシ基やアリールスルホニル
オキシ基、又はブロムなどのハロゲン原子を表す。Mは
アルカリ金属、例えばリチウム、ナトリウムやカリウム
などを表す。〕[Wherein R ¹ , R ² , R ³ , R ⁴ , R ⁵ , R ⁶ , R ⁷ ,
R ⁸ , R ⁹ and R ¹⁰ represent the same meaning as described above. Y ³ represents a leaving group in the substitution reaction, for example, an alkylsulfonyloxy group such as methanesulfonyloxy, an arylsulfonyloxy group, or a halogen atom such as bromo. M represents an alkali metal such as lithium, sodium and potassium. ]

【０１１２】XがOを表す化合物、すなわち化合物（Ｉ
ｃ）及び（Ｉｄ）は、そのヒドロキシメチル基を以下に
記載するような方法により、対応するXがSを表す化合
物、すなわち化合物（Ｉａ）及び（Ｉｂ）へ誘導するこ
とができる。A compound in which X represents O, that is, the compound (I
In c) and (Id), the corresponding hydroxymethyl group can be derived into a compound in which X represents S, that is, compounds (Ia) and (Ib) by the method described below.

【０１１３】工程１４は、化合物（Ｉｃ）又は（Ｉｄ）
のヒドロキシメチル基における水酸基を、求核置換反応
を可能とする適当な脱離基Y³に変換する工程である。Y³
がアルキルスルホニルオキシ基やアリールスルホニルオ
キシ基などを表す場合、トリエチルアミン、ジイソプロ
ピルエチルアミン等のトリアルキルアミン類、又はピリ
ジン、ルチジン、コリジン等の芳香族アミン類存在下、
メタンスルホニルクロリド、ｐ−メチルフェニルスルホ
ニルクロリド等のアルキルスルホニルハライド又はアリ
ールスルホニルハライド等を反応させて、化合物（Ｖ）
を得る。この反応はジクロロメタンやクロロホルム等の
ハロメタン、１，２−ジクロロエタン等のハロエタン溶
媒、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル等のエーテ
ル系溶媒中にて行われる。この時の反応温度としては、
-78℃から用いた溶媒の沸点の範囲、好ましくは、-30℃
から50℃にて行なうのが好ましい。Step 14 comprises the step of reacting the compound (Ic) or (Id)
The hydroxyl group in the hydroxymethyl group, a step of converting a suitable leaving group Y ³ that enables nucleophilic displacement reaction. Y ³
When represents an alkylsulfonyloxy group or an arylsulfonyloxy group, triethylamine, trialkylamines such as diisopropylethylamine, or pyridine, lutidine, in the presence of aromatic amines such as collidine,
The compound (V) is reacted with an alkylsulfonyl halide or an arylsulfonyl halide such as methanesulfonyl chloride, p-methylphenylsulfonyl chloride, etc.
Get. This reaction is performed in a halomethane solvent such as dichloromethane or chloroform, a haloethane solvent such as 1,2-dichloroethane, or an ether solvent such as tetrahydrofuran or diethyl ether. As the reaction temperature at this time,
The range of the boiling point of the solvent used from -78 ° C, preferably -30 ° C
It is preferably carried out at a temperature of from 50 to 50 ° C.

【０１１４】Y³が、クロロ、ブロムなどのハロゲン原子
を表す化合物（Ｖ）は、公知の方法により、化合物（Ｉ
ｃ）又は（Ｉｄ）のヒドロキシメチル基における水酸基
を、ハロゲン原子に置き換えることにより得ることがで
きる。この場合、例えばハロメタン化合物（例えば四塩
化炭素、四臭化炭素、クロロトリブロモメタン等）とト
リアリールホスフィン（例えばトリフェニルホスフィン
等）やトリアリルキルホスフィン（例えばトルｎ−ブチ
ルホスフィン）との混合液と反応させる方法が用いられ
る。この時の反応温度としては、-78℃から用いた溶媒
の沸点の範囲、好ましくは、-30℃から50℃にて行なう
のが好ましい。Compound (V) in which Y ³ represents a halogen atom such as chloro or bromo can be prepared by a known method using compound (I)
It can be obtained by replacing the hydroxyl group in the hydroxymethyl group of c) or (Id) with a halogen atom. In this case, for example, a mixture of a halomethane compound (eg, carbon tetrachloride, carbon tetrabromide, chlorotribromomethane, etc.) with a triarylphosphine (eg, triphenylphosphine, etc.) or triallylalkylphosphine (eg, tol-n-butylphosphine) A method of reacting with a liquid is used. The reaction temperature at this time is in the range of −78 ° C. to the boiling point of the solvent used, preferably in the range of −30 ° C. to 50 ° C.

【０１１５】工程１５は、化合物（Ｖ）に対して、求核
試薬（R¹S-M）を反応させて、式（Ｉａ）又は（Ｉｂ）
で表される４−アミノ−５−チオペンタン酸誘導体を得
る工程である。この反応は、非プロトン性極性有機溶媒
類（例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドやジメチル
スルホキシド）、エチレングリコールジメチルエーテ
ル、エーテル類（例えばテトラヒドロフランやジオキサ
ンなど）、ハロゲン系炭化水素類（例えばクロロホル
ム、ジクロロメタンやジクロロエタンなど）やアセトニ
トリルなどの溶媒中にて、-50℃から80℃にて行うのが
好ましい。求核試薬（R¹S-M）は、市販で入手可能か、
あるいは公知の方法によって得ることができる。R¹がト
リフェニルメチルの場合は、例えば、トリフェニルメチ
ルメルカプタン類の金属塩（ナトリウムトリフェニルメ
タンチオレートなど）を用い、R¹がアセチルの場合は、
例えば、チオ酢酸ナトリウムなどのチオ酢酸の金属塩と
を反応させることにより得られる。更に、メルカプタン
類（R¹S-H）と強塩基を組み合わせて用い、この反応に
供することもできる。メルカプタン類は市販で入手可能
か（ベンジルメルカプタン、２−メチルベンジルメルカ
プタン、３−メチルベンジルメルカプタン、４−メチル
ベンジルメルカプタン、３，４−ジメチルベンジルメル
カプタン、２，４，６−トリメチルベンジルメルカプタ
ン、２−フルオロベンジルメルカプタン、４−フルオロ
ベンジルメルカプタン、２，４−ジフルオロベンジルメ
ルカプタン、２−クロロベンジルメルカプタン、３−ク
ロロベンジルメルカプタン、４−クロロベンジルメルカ
プタン、２，４−ジクロロベンジルメルカプタン、３，
４−ジクロロベンジルメルカプタン、２−クロロ−６−
フルオロベンジルメルカプタン、４−メトキシベンジル
メルカプタン、３，４−ジメトキシベンジルメルカプタ
ン、３−クロロ−４−メトキシベンジルメルカプタン、
３−ニトロベンジルメルカプタン、４−ニトロベンジル
メルカプタンフェネチルメルカプタン、３−フェニルプ
ロピルメルカプタン、α−ナフチルメチルメルカプタ
ン、β−ナフチルメチルメルカプタン、２−フリルメチ
ルメルカプタン、２−チエニルメチルメルカプタン、１
−（２−チエニル）エチルメルカプタン、２−ピリジル
メチルメルカプタン、ピバロイルメルカプタン、ベンゾ
イルメルカプタンなど）、あるいは公知の方法によって
得ることができる。かかる強塩基としては、例えば、ア
ルカリ金属水素化物（例えば、水素化リチウム、水素化
ナトリウムや水素化カリウムなど）、アルキルリチウム
類（例えば、メチルリチウムやブチルリチウムなど）、
アルカリ金属アミド類（例えば、リチウムアミド、ナト
リウムアミドやカリウムアミドなど）、金属水酸化物
（例えば、水酸化リチウム、水酸化ナトリウムや水酸化
カリウムなど）や無機アルカリ金属塩（例えば炭酸カリ
ウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素
カリウムなど）などが挙げられ、好ましくは、アルカリ
金属水素化物、アルキルリチウム類やアルカリ金属アミ
ド類を用いることができる。In step 15, the compound (V) is reacted with a nucleophile (R ¹ SM) to give a compound of formula (Ia) or (Ib)
Is a step of obtaining a 4-amino-5-thiopentanoic acid derivative represented by the following formula: In this reaction, aprotic polar organic solvents (for example, N, N-dimethylformamide and dimethyl sulfoxide), ethylene glycol dimethyl ether, ethers (for example, tetrahydrofuran and dioxane), and halogenated hydrocarbons (for example, chloroform and dichloromethane) It is preferably carried out in a solvent such as dichloroethane) or acetonitrile at -50 ° C to 80 ° C. Is the nucleophile (R ¹ SM) commercially available or
Alternatively, it can be obtained by a known method. When R ¹ is triphenylmethyl, for example, a metal salt of triphenylmethylmercaptans (such as sodium triphenylmethanethiolate) is used, and when R ¹ is acetyl,
For example, it is obtained by reacting with a metal salt of thioacetic acid such as sodium thioacetate. Furthermore, mercaptans (R ¹ SH) and strong bases can be used in combination for this reaction. Are mercaptans commercially available (benzyl mercaptan, 2-methylbenzyl mercaptan, 3-methylbenzyl mercaptan, 4-methylbenzyl mercaptan, 3,4-dimethylbenzyl mercaptan, 2,4,6-trimethylbenzyl mercaptan, 2- Fluorobenzyl mercaptan, 4-fluorobenzyl mercaptan, 2,4-difluorobenzyl mercaptan, 2-chlorobenzyl mercaptan, 3-chlorobenzyl mercaptan, 4-chlorobenzyl mercaptan, 2,4-dichlorobenzyl mercaptan, 3,
4-dichlorobenzyl mercaptan, 2-chloro-6
Fluorobenzyl mercaptan, 4-methoxybenzyl mercaptan, 3,4-dimethoxybenzyl mercaptan, 3-chloro-4-methoxybenzyl mercaptan,
3-nitrobenzyl mercaptan, 4-nitrobenzyl mercaptan phenethyl mercaptan, 3-phenylpropyl mercaptan, α-naphthylmethyl mercaptan, β-naphthylmethyl mercaptan, 2-furylmethyl mercaptan, 2-thienylmethyl mercaptan, 1
-(2-thienyl) ethyl mercaptan, 2-pyridylmethyl mercaptan, pivaloyl mercaptan, benzoyl mercaptan, etc.) or a known method. Such strong bases include, for example, alkali metal hydrides (eg, lithium hydride, sodium hydride, potassium hydride, etc.), alkyl lithiums (eg, methyl lithium, butyl lithium, etc.),
Alkali metal amides (eg, lithium amide, sodium amide, potassium amide, etc.), metal hydroxides (eg, lithium hydroxide, sodium hydroxide, potassium hydroxide, etc.) and inorganic alkali metal salts (eg, potassium carbonate, sodium carbonate) , Sodium hydrogencarbonate, potassium hydrogencarbonate, etc.), and preferably, alkali metal hydrides, alkyllithiums and alkali metal amides can be used.

【０１１６】製造法３Production method 3

【０１１７】[0117]

【化１７】 Embedded image

【０１１８】〔式中、R²、R³、R⁴、R⁵、R⁶、R⁷、R⁸、
R⁹、及びR¹⁰は前記と同じ意味を表す。XはS又はOを表
す。〕[Wherein R ² , R ³ , R ⁴ , R ⁵ , R ⁶ , R ⁷ , R ⁸ ,
R ⁹ and R ¹⁰ represent the same meaning as described above. X represents S or O. ]

【０１１９】式（Ｉ）で表される化合物は、適当な条件
下でR¹を、種々の置換基に変換することができる。The compound represented by the formula (I) can convert R ¹ into various substituents under appropriate conditions.

【０１２０】式（Ｉ）で表される化合物のうち、R¹が水
素原子を表すもの以外のものは、例えば、Greene & Wut
s“Protective Groups in Organic Synthesis”John Wi
ley& Sons,Inc.,New York(1991)などに記載されるよう
な方法により、対応するR¹が水素原子を表す化合物に置
換基変換を行うことができる。Among the compounds represented by the formula (I), those in which R ¹ represents a hydrogen atom include, for example, Greene & Wut
s “Protective Groups in Organic Synthesis” John Wi
By a method described in, for example, ley & Sons, Inc., New York (1991), the substituent can be converted to a compound in which the corresponding R ¹ represents a hydrogen atom.

【０１２１】工程１６において、R¹を、C_1-10アシル基
（例えばアセチルなど）やベンゾイル基から水素原子へ
置換基変換する方法。In step 16, a method wherein R ¹ is converted from a C _1-10 acyl group (eg, acetyl) or a benzoyl group to a hydrogen atom.

【０１２２】この反応は、水、アルコール類（例えばメ
タノールやエタノール）、セロソルブ類、非プロトン性
極性有機溶媒類、エーテル類（例えばテトラヒドロフラ
ンやジオキサンなど）およびアセトニトリルなどの溶媒
を、単一あるいは混合して用い、金属水酸化物（例え
ば、水酸化リチウム、水酸化ナトリウムや水酸化カリウ
ムなど）や無機アルカリ金属塩（例えば炭酸カリウム、
炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウ
ムなど）を用いて行うことができる。この反応は、通常
−78℃から反応に用いた溶媒の沸点の範囲で行われ、好
ましくは、-50℃〜50℃で行う。In this reaction, solvents such as water, alcohols (eg, methanol and ethanol), cellosolves, aprotic polar organic solvents, ethers (eg, tetrahydrofuran and dioxane) and acetonitrile are used alone or as a mixture. Metal hydroxides (eg, lithium hydroxide, sodium hydroxide, potassium hydroxide, etc.) and inorganic alkali metal salts (eg, potassium carbonate,
Sodium carbonate, sodium bicarbonate, potassium bicarbonate, etc.). This reaction is usually carried out at a temperature within the range of -78 ° C to the boiling point of the solvent used in the reaction, and preferably at -50 ° C to 50 ° C.

【０１２３】工程１６において、R¹を、C_5-19アラルキ
ル基（例えばトリチルなど）から水素原子へ置換基変換
する方法。In step 16, a method wherein R ¹ is converted from a C _5-19 aralkyl group (eg, trityl) to a hydrogen atom.

【０１２４】この反応は、水、アルコール類（例えばメ
タノールやエタノール）、セロソルブ類、非プロトン性
極性有機溶媒類、エーテル類（例えばテトラヒドロフラ
ンやジオキサンなど）およびアセトニトリルなどの溶媒
を、単一あるいは混合して用い、蟻酸、酢酸、トリクロ
ロ酢酸やトリフルオロ酢酸などの有機酸や塩酸などの無
機酸、トリアルキルシリルハイドライド化合物（例えば
トリエチルシランやトリメチルシランなど）あるいはメ
チルメルカプタンなどのメルカプタン化合物を、単独も
しくは組み合わせて用いることができる。好ましくは、
トリフルオロ酢酸とトリエチルシランの組み合わせが挙
げられる。この反応は、通常−78℃から反応に用いた溶
媒の沸点の範囲で行われ、好ましくは、-50℃〜50℃で
行う。In this reaction, solvents such as water, alcohols (eg, methanol and ethanol), cellosolves, aprotic polar organic solvents, ethers (eg, tetrahydrofuran and dioxane) and acetonitrile are used singly or as a mixture. Organic acids such as formic acid, acetic acid, trichloroacetic acid, and trifluoroacetic acid; inorganic acids such as hydrochloric acid; trialkylsilyl hydride compounds (such as triethylsilane and trimethylsilane); and mercaptan compounds such as methyl mercaptan, alone or in combination. Can be used. Preferably,
A combination of trifluoroacetic acid and triethylsilane is exemplified. This reaction is usually carried out at a temperature within the range of -78 ° C to the boiling point of the solvent used in the reaction, and preferably at -50 ° C to 50 ° C.

【０１２５】製造法４Production method 4

【０１２６】[0126]

【化１８】 Embedded image

【０１２７】〔式中、R²、R³、R⁴、R⁵、R⁶、R⁷、R⁸、
R⁹、及びR¹⁰は前記と同じ意味を表す。Y²は、水素、水
酸基、アルキルカーバメイト基（例えばメトキシカルボ
ニルやエトキシカルボニルなど）、ハロゲン原子（例え
ばクロルやブロムなど）などを表す。〕Wherein R ² , R ³ , R ⁴ , R ⁵ , R ⁶ , R ⁷ , R ⁸ ,
R ⁹ and R ¹⁰ represent the same meaning as described above. Y ² represents hydrogen, a hydroxyl group, an alkylcarbamate group (eg, methoxycarbonyl or ethoxycarbonyl), a halogen atom (eg, chloro or bromo), or the like. ]

【０１２８】式（Ｉ）で表される化合物は、式（IV）で
表される化合物のCOY²部分を還元することによっても得
ることができる。The compound represented by the formula (I) can also be obtained by reducing the COY ² moiety of the compound represented by the formula (IV).

【０１２９】工程１７は、通常適当な有機溶媒中におい
て、還元剤と反応させることにより得られる。かかる溶
媒としては、水、アルコール類、セルソルブ類、エーテ
ル類、脂肪族炭化水素類、芳香族炭化水素類、ハロゲン
系炭化水素類、およびアルコキシアルカン類などの溶媒
が挙げられる。Step 17 is usually obtained by reacting with a reducing agent in a suitable organic solvent. Such solvents include solvents such as water, alcohols, cellosolves, ethers, aliphatic hydrocarbons, aromatic hydrocarbons, halogenated hydrocarbons, and alkoxyalkanes.

【０１３０】かかる還元剤としては、水素化ホウ素系還
元剤（例えば水素化ホウ素ナトリウム、シアノ水素化ホ
ウ素ナトリウム、ジボラン、テキシルボラン、ジシアミ
ルボラン、9-ボラビシクロ〔3.3.1〕ノナン、カテコー
ルボラン、ボランメチルスルフィドコンプレクッス、ト
リsec-ブチル水素化ホウ素カリウム、リチウムトリエチ
ル水素化ホウ素リチウムなど）、水素化アルミニウム系
還元剤（例えばトリイソブチル水素化アルミニウム、リ
チウムトリt-ブトキシアルミニウムハイドライド、水素
化ビス（2-メトキシエトキシ）アルミニウムナトリウ
ム、水素化エトキシアルミニウムリチウムなど）、水素
化シリル系試剤（例えばトリメチルシラン、トリエチル
シラン、フェニルジメチジメチルシラン、ジフェニルジ
ハイドロシラン、トリクロロシラン、トリエトキシシラ
ンなど）、また他にこれら還元剤と酸を共存させ行う場
合もあり、また水素化すず化合物（例えばトリn-ブチル
水素化すずなど）又は水素化シリル系試剤と遷移金属錯
体（例えばテトラトリフェニルホスフィンパラジウム、
トリストリフェニルジクロロルテニウムなど）又はルイ
ス酸（例えば四塩化チタン、三フッ化ホウ素など）、さ
らには無機フッ化化合物（例えばフッ化セシウムなど）
との混合系で処理したのちか、亜鉛試薬（例えば水素化
ホウ素亜鉛など）で処理した後に、これら還元剤で反応
を行う場合もあり、さらには式（Ｉ）で表わされる化合
物のY²が水酸基、すなわちカルボン酸化合物の場合に
は、適当なカルボキシル基活性化剤と反応させたのち、
先に記した還元方法を用い行うことも挙げられ、ときに
これら還元剤を混合して行うこともあり、またこれらは
反応の起こりやすさに従って適宣選択して用いられる。Examples of the reducing agent include borohydride-based reducing agents (eg, sodium borohydride, sodium cyanoborohydride, diborane, texylborane, disiamylborane, 9-borabicyclo [3.3.1] nonane, catecholborane, borane methylsulfide Complexes, potassium tri-sec-butyl borohydride, lithium lithium triethyl borohydride, etc., aluminum hydride reducing agents (eg, triisobutyl aluminum hydride, lithium tri-t-butoxyaluminum hydride, bis (2-methoxy hydride) Ethoxy) aluminum sodium, lithium ethoxyaluminum hydride, etc.), silyl hydride-based reagents (eg, trimethylsilane, triethylsilane, phenyldimethyldimethylsilane, diphenyldihydrosilane, trichlorosilane) Silane, triethoxysilane, etc.), or in addition to these reducing agents and an acid in some cases, a tin hydride compound (eg, tri-n-butyltin hydride) or a silyl hydride reagent and a transition metal complex (For example, tetratriphenylphosphine palladium,
Tristriphenyldichlororuthenium, etc.) or Lewis acids (eg, titanium tetrachloride, boron trifluoride, etc.), and inorganic fluorinated compounds (eg, cesium fluoride, etc.)
In some cases, after treatment with a mixed system with, and after treatment with a zinc reagent (eg, zinc borohydride, etc.), the reaction is carried out with these reducing agents, and further, when Y ² of the compound represented by the formula (I) is Hydroxyl group, that is, in the case of a carboxylic acid compound, after reacting with a suitable carboxyl group activator,
The reduction may be carried out using the above-mentioned reduction method. Sometimes, the reduction may be carried out by mixing these reducing agents. These may be appropriately selected and used according to the easiness of the reaction.

【０１３１】かかるカルボキシル基活性化剤としては、
ハロぎ酸エステル化合物（例えばクロルぎ酸メチルエス
テル、クロロぎ酸エチルエステルなど）、酸ハライド系
化合物（例えばオキザリルクロライドなど）や、又はハ
ロメタン系化合物（例えば四塩化炭素、四臭化炭素、ク
ロロトリブロモメタンなど）とトリアリールホスフィン
（例えばトリフェニルホスフィンなど）や、トリアルキ
ルホスフィン（例えばトリｎ−ブチルホスフィンなど）
の混合系などが挙げられ、さらに塩基存在下行うことも
ある。As such a carboxyl group activator,
Haloformate compounds (eg, methyl chloroformate, ethyl chloroformate, etc.), acid halide compounds (eg, oxalyl chloride), and halomethane compounds (eg, carbon tetrachloride, carbon tetrabromide, chloroform) Tribromomethane, etc.) and triarylphosphine (eg, triphenylphosphine), or trialkylphosphine (eg, tri-n-butylphosphine)
And the reaction may be performed in the presence of a base.

【０１３２】かかる酸としては無機酸（例えば塩酸な
ど）、有機酸（例えば酢酸、トリフルオロ酢酸、メチル
スルホン酸など）、ルイス酸（例えばトリメトリシボラ
ン、四塩化チタン、三フッ化ホウ素など）などが挙げら
れる。Examples of such acids include inorganic acids (eg, hydrochloric acid), organic acids (eg, acetic acid, trifluoroacetic acid, methylsulfonic acid, etc.), Lewis acids (eg, trimetiborane, titanium tetrachloride, boron trifluoride, etc.). Is mentioned.

【０１３３】かかる塩基としては、有機アミン類（例え
ばトリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ト
リメチルアミン、Ｎ−メチルピペリジン、Ｎ−メチルモ
ルホリン、ピリジン、ルチジン、コリジンなど）、無機
アルカリ金属塩（例えば炭酸カリウム、炭酸ナトリウ
ム、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウムなど）が挙
げられ、これらは反応の起こりやすさに従って適宣選択
して用いられる。Examples of the base include organic amines (eg, triethylamine, diisopropylethylamine, trimethylamine, N-methylpiperidine, N-methylmorpholine, pyridine, lutidine, collidine, etc.), and inorganic alkali metal salts (eg, potassium carbonate, sodium carbonate, Sodium bicarbonate, potassium bicarbonate, etc.), which are appropriately selected and used according to the easiness of the reaction.

【０１３４】この反応は通常−78℃から反応に用いた溶
媒の沸点の範囲で行われ、好ましくは、-50℃〜100℃で
行う。反応時間は通常0.5時間〜24時間である。また、
式（Ｉ）のY²が水酸基の場合、カルボキシル基活性化剤
との反応は、通常−78℃から反応に用いた溶媒の沸点の
範囲で行われ、好ましくは、-50℃〜50℃で行う。The reaction is usually carried out at a temperature within the range of -78 ° C to the boiling point of the solvent used in the reaction, preferably at -50 ° C to 100 ° C. The reaction time is usually 0.5 hour to 24 hours. Also,
When Y ^{2 in the} formula (I) is a hydroxyl group, the reaction with the carboxyl group activator is usually performed at a temperature within the range of −78 ° C. to the boiling point of the solvent used in the reaction, preferably at -50 ° C. to 50 ° C. Do.

【０１３５】以上述べた化合物（II）、（IV）、（Ｖ）
及び（VI）は新規化合物であり、式（１）で示される化
合物を製造する際の中間体として有用である。Compounds (II), (IV) and (V) described above
And (VI) are novel compounds, which are useful as intermediates for producing the compound represented by the formula (1).

【０１３６】本発明化合物（Ｉ）又はその薬理学的に許
容し得る塩は、後述の試験結果により示されるように、
坑腫瘍活性や血管壁の平滑筋細胞の異常増殖の抑制活性
を有する。従ってそのまま、あるいは公知の製剤学的に
許容し得る結合剤、賦形剤、滑沢剤、崩壊剤などと混合
して、ヒトを含む哺乳動物、例えばヒト、マウス、ラッ
ト、ウサギ、イヌ、サル、ウシ、ウマ、ブタなどに対す
る化学療法剤ならびに高脂質血症、高血圧症や糖尿病等
の危険因子に起因する動脈硬化性血管障害の予防又は治
療薬として用いることができる。更にヒトにおいては、
ＰＴＣＡ術後再狭窄などの予防又は治療薬として用いる
こともできる。The compound (I) of the present invention or a pharmaceutically acceptable salt thereof is, as shown by the test results described below,
It has antitumor activity and activity to suppress abnormal growth of smooth muscle cells in the blood vessel wall. Accordingly, as it is, or in the form of a mixture with known pharmaceutically acceptable binders, excipients, lubricants, disintegrants and the like, mammals including humans, such as humans, mice, rats, rabbits, dogs, monkeys And chemotherapeutic agents for cattle, horses, pigs and the like, and preventive or therapeutic agents for arteriosclerotic vascular disorders caused by risk factors such as hyperlipidemia, hypertension and diabetes. Furthermore, in humans,
It can also be used as a prophylactic or therapeutic agent for post-PTCA restenosis.

【０１３７】また、本発明化合物（Ｉ）又はその薬理学
的に許容し得る塩は、インスリン製剤、スルホニルウレ
ア剤やビグアナイド剤などの経口糖尿病薬や種々の坑高
脂血症剤、降圧剤、坑血小板剤などと併用して、狭心症
や心筋梗塞等の動脈硬化性血管障害の予防又は治療、あ
るいはＰＴＣＡ術後再狭窄などの予防、治療効果を得る
こともできる。The compound (I) of the present invention or a pharmacologically acceptable salt thereof includes oral preparations such as insulin preparations, sulfonylurea agents and biguanides, various antihyperlipidemic agents, antihypertensive agents, antihypertensive agents and antihypertensive agents. In combination with a platelet agent or the like, it is also possible to obtain the effect of preventing or treating arteriosclerotic vascular disorders such as angina pectoris or myocardial infarction, or the effect of preventing or treating restenosis after PTCA operation.

【０１３８】本発明における化合物をヒトの治療のため
に投与する場合、投与量及び投薬回数は、患者の年齢、
体重、投与方法等により増減する。通常は、治療期間、
患者の症状および目的とする治療効果を考慮して適切な
量が決定されるが、経口もしくは、注射や点滴による静
脈中、筋肉内、腹腔内投与、座剤による直腸投与、皮膚
貼付による皮下投与などの非経口投与により、体重１ｋ
ｇ当たり毎日約０．０１〜約２０ｍｇの範囲であり、好
ましくは、体重１ｋｇ当たり毎日約０．１〜約１０ｍｇ
の範囲で一日１〜３回投薬される。When the compound of the present invention is administered for human treatment, the dose and frequency of administration depend on the age of the patient,
Increase or decrease depending on body weight, administration method, etc. Usually, the treatment period,
The appropriate amount is determined in consideration of the patient's symptoms and the desired therapeutic effect. By parenteral administration such as, body weight 1k
range from about 0.01 to about 20 mg daily per gram, preferably from about 0.1 to about 10 mg daily per kg of body weight.
In the range of 1 to 3 times a day.

【０１３９】この活性成分はその投与経路により種々の
型の製剤化が可能である。本発明化合物（Ｉ）又はその
薬理学的に許容し得る塩は、適宜の製剤学的に汎用され
る結合剤（ヒドロキシプロピルセルロース、シロップ、
アラビアゴム、ゼラチン、ソルビット、トラガント、ポ
リビニルピロリドン、カルボキシメチルセルロースカル
シウム（ＣＭＣ−Ｃａ）等）、賦形剤（乳糖、砂糖、コ
ーンスターチ、リン酸カルシウム、ソルビット、グリシ
ン、微結晶セルロース等）、滑沢剤（ステアリン酸マグ
ネシウム、タルク、ポリエチレングリコール、シリカ
等）、崩壊剤（じゃが芋澱粉等）等と混合し、粉末、顆
粒、錠剤又はカプセル剤等の形態をとることができ、経
口的に投与することが望ましい。The active ingredient can be formulated into various forms depending on the route of administration. The compound (I) of the present invention or a pharmacologically acceptable salt thereof may be used in a suitable pharmaceutically acceptable binder (hydroxypropylcellulose, syrup,
Gum arabic, gelatin, sorbit, tragacanth, polyvinylpyrrolidone, carboxymethylcellulose calcium (CMC-Ca), etc., excipients (lactose, sugar, corn starch, calcium phosphate, sorbit, glycine, microcrystalline cellulose, etc.), lubricants (stearin It can be mixed with magnesium acid, talc, polyethylene glycol, silica and the like, disintegrant (potato starch and the like) and the like, and can take the form of powder, granules, tablets or capsules, and it is desirable to administer orally.

【０１４０】しかしながら、もちろんこれだけに限定さ
れるものではなく、非経口投与も可能である。例えば、
カカオ脂、ポリエチレングリコール、ラノリン、脂肪酸
トリグリセライド等の油脂性基剤を用いた坐剤、或いは
流動パラフィン、白色ワセリン、高級アルコール、マク
ロゴール軟膏、親水軟膏、水性ゲル基剤等を用いた経皮
吸収型製剤、更にはポリエチレングリコール、水性ゲル
基剤、蒸留水、注射用蒸留水、生理食塩水、賦形剤（乳
糖、コーンスターチ等）から選ばれた一種又は２種以上
を用いた注射剤や、眼粘膜、鼻粘膜、口腔粘膜等の粘膜
吸収型製剤としての投与も可能である。However, the present invention is not limited to this, and parenteral administration is also possible. For example,
Percutaneous absorption using oleaginous base such as cocoa butter, polyethylene glycol, lanolin, fatty acid triglyceride, or liquid paraffin, white petrolatum, higher alcohol, macrogol ointment, hydrophilic ointment, aqueous gel base, etc. Injections using one or two or more selected from polyethylene glycol, aqueous gel base, distilled water, distilled water for injection, physiological saline, excipients (lactose, corn starch, etc.), Administration as a mucosa-absorbing preparation such as ocular mucosa, nasal mucosa, and oral mucosa is also possible.

【０１４１】[0141]

【Example】

【０１４２】以下に、本発明の化合物の合成例、薬理試
験及び製剤例を記述した。なお本発明はこれらによって
限定されるものではない。In the following, synthetic examples, pharmacological tests and preparation examples of the compounds of the present invention are described. The present invention is not limited by these.

【０１４３】参考例１中間体（IIａ）の合成４−（Ｒ）−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−５−トリ
フェニルメチルメルカプト−２，３−Ｅ−ペンテン酸
（IIａ−１）の合成Reference Example 1 Synthesis of Intermediate (IIa) Synthesis of 4- (R) -tert-butoxycarbonylamino-5-triphenylmethylmercapto-2,3-E-pentenoic acid (IIa-1)

【０１４４】工程１Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル−Ｓ−トリフェニルメチル
−Ｌ−システインＮ−メトキシ−Ｎ−メチルアミド
（VIII−１）の合成Ｎ，Ｏ−ジメチルヒドロキシアミン塩酸塩４．０６ｇ
（０．０４２ｍｏｌ）をジクロロメタン２０ｍｌに溶解
し氷冷下冷却し、Ｎ−メチルピペリジン４．１４ｍｌ
（０．０３８ｍｏｌ）を加え、３０分間攪拌した。別容
器にN-t-ブトキシカルボニル-S-トリフェニルメチル-L-
システイン（IX−１）１５．４５ｇ（０．０３３ｍｏ
ｌ）をジクロロメタン１５０ｍｌとＴＨＦ４０ｍｌの混
合溶液に溶解しー３０℃に冷却した。この溶液にN-メチ
ルピペリジン５．２ｍｌ（０．０４２７ｍｏｌ）を加
え、メチルクロロホルメ−ト２．６７ｍｌ（０．０３５
ｍｏｌ）を滴下し冷却したまま１時間撹拌した。この混
合溶液に、先ほどのN,O-ジメチルヒドロキシアミンのジ
クロロメタン混合溶液を滴下した。滴下後、ゆっくりと
室温に上げ、そのまま１６時間撹拌した。クロロホルム
を適当量加え、１Ｎ塩酸、飽和重層水、飽和食塩水にて
洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥し、シリカゲルク
ロマトグラフィー（酢酸エチル：ｎ−ヘキサン＝１：
４）にて精製し、無色固形物質として目的物質を１５．
２６ｇ（９０％）得た。¹ H-NMR(CDCl₃)δ 1.43(s, 9H), 2.38(dd, J=7.81Hz and
J=12.21Hz, 1H), 2.55(dd, J=4.64Hz and 12.21Hz, 1
H), 3.13, s, 3H), 3.63(s, 3H), 4.75(s, 1H), 5.12(d
d, J=4.64Hz and J=7.81Hz, 1H), 7.20(m, 3H), 7.40
(m, 6H), 7.65(m, 6H).Step 1 Synthesis of Nt-butoxycarbonyl-S-triphenylmethyl-L-cysteine N-methoxy-N-methylamide (VIII-1) 4.06 g of N, O-dimethylhydroxyamine hydrochloride
(0.042 mol) was dissolved in 20 ml of dichloromethane and cooled under ice-cooling, and 4.14 ml of N-methylpiperidine was dissolved.
(0.038 mol), and the mixture was stirred for 30 minutes. Transfer Nt-butoxycarbonyl-S-triphenylmethyl-L-
15.45 g of cysteine (IX-1) (0.033 mo
l) was dissolved in a mixed solution of 150 ml of dichloromethane and 40 ml of THF, and cooled to -30 ° C. To this solution was added 5.2 ml (0.0427 mol) of N-methylpiperidine, and 2.67 ml (0.035 mol) of methyl chloroformate.
mol) was added dropwise and stirred for 1 hour with cooling. To this mixed solution, the dichloromethane mixed solution of N, O-dimethylhydroxyamine was dropped. After the dropwise addition, the temperature was slowly raised to room temperature, and the mixture was stirred for 16 hours. Chloroform is added in an appropriate amount, washed with 1N hydrochloric acid, saturated aqueous sodium bicarbonate, and saturated saline, dried over anhydrous sodium sulfate, and silica gel chromatography (ethyl acetate: n-hexane = 1: 1).
Purify in 4), and use the target substance as a colorless solid substance.
26 g (90%) were obtained. ¹ H-NMR (CDCl ₃ ) δ 1.43 (s, 9H), 2.38 (dd, J = 7.81Hz and
J = 12.21Hz, 1H), 2.55 (dd, J = 4.64Hz and 12.21Hz, 1
H), 3.13, s, 3H), 3.63 (s, 3H), 4.75 (s, 1H), 5.12 (d
d, J = 4.64Hz and J = 7.81Hz, 1H), 7.20 (m, 3H), 7.40
(m, 6H), 7.65 (m, 6H).

【０１４５】工程２Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル−Ｓ−トリフェニルメチル
−Ｌ−システインアルデヒド（VII−１）の合成水素化リチウムアルミニウム０．６０８ｇ（０．０１６
ｍｏｌ）をＴＨＦ１００ｍｌに溶解し−６０℃に冷却し
た。この中に、工程１にて得られた化合物（VIII−１）
６．５ｇ（０．０１２８ｍｏｌ）をＴＨＦ３０ｍｌに溶
解した混合溶液を加え、その後ゆっくりと０℃にまで昇
温し撹拌した。１時間後再び−７８℃に冷却し、硫酸水
素カリウム３．０２ｇを水６０ｍｌに溶解したものをゆ
っくりと滴下し、室温まで昇温し、ジエチルエーテルを
適当量加え分液後、得られた有機層を１Ｎ塩酸、飽和重
層水、飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて
乾燥した。濾過後、減圧下留去し、無色油状の目的物質
を５．０８５ｇ（９１％）得た。¹ H-NMR(CDCl₃)δ 1.39(s, 9H), 2.61(m, 2H), 3.83(m,
1H), 5.03(m, 1H), 7.31(m, 15H), 9.16(s, 1H).Step 2 Synthesis of Nt-butoxycarbonyl-S-triphenylmethyl-L-cysteine aldehyde (VII-1) Lithium aluminum hydride 0.608 g (0.016 g)
mol) was dissolved in 100 ml of THF and cooled to -60 ° C. In this, compound (VIII-1) obtained in Step 1
A mixed solution of 6.5 g (0.0128 mol) dissolved in 30 ml of THF was added, and then the temperature was slowly raised to 0 ° C. and stirred. One hour later, the mixture was cooled again to -78 ° C, and a solution of 3.02 g of potassium hydrogen sulfate dissolved in 60 ml of water was slowly added dropwise. The mixture was heated to room temperature, and an appropriate amount of diethyl ether was added. The layer was washed with 1N hydrochloric acid, saturated aqueous sodium bicarbonate, and saturated saline, and dried over anhydrous sodium sulfate. After filtration, the residue was distilled off under reduced pressure to obtain 5.085 g (91%) of the target substance as a colorless oil. ¹ H-NMR (CDCl ₃ ) δ 1.39 (s, 9H), 2.61 (m, 2H), 3.83 (m,
1H), 5.03 (m, 1H), 7.31 (m, 15H), 9.16 (s, 1H).

【０１４６】工程３４−（Ｒ）−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−５−トリ
フェニルメチルメルカプト−２，３−Ｅ−ペンテン酸
メチルエステル（VIａ−１）工程２にて得られた化合物（VII−１）をジクロロメタ
ン４０ｍｌに溶解し、（カルボメトキシメチレン）トリ
フェニルフォスフォラン（ＸＩ−１）５．８８ｇ（０．
０１７６ｍｏｌ）を加え室温にて１日撹拌した。その
後、ジクロロメタンを留去し、得られた残留物をシリカ
ゲルクロマトグラフィー（酢酸エチル：ｎ−ヘキサン＝
１：６）にて精製し、標題化合物を無色固形物質として
１０．７ｇ（８３％）得た。¹ H-NMR(CDCl₃)δ 1.42(s, 9H), 2.41(m, 2H), 3.69(s,
3H), 4.25(bs, 1H), 4.65(bs, 1H), 5.81(d, J=1.22Hz
and J=15.7Hz, 1H), 6.68(dd, J=4.88Hz and J=15.62H
z, 1H), 7.24(m, 9H), 7.39(m, 6H). FD-MS(m/e) 503(M⁺), 260(M⁺-Ph₃C), 243(Ph₃C).Step 3 4- (R) -t-butoxycarbonylamino-5-triphenylmethylmercapto-2,3-E-pentenoic acid
Methyl ester (VIa-1) The compound (VII-1) obtained in the step 2 is dissolved in 40 ml of dichloromethane, and 5.88 g of (carbomethoxymethylene) triphenylphospholane (XI-1) (0.
0176 mol) and stirred at room temperature for 1 day. Thereafter, dichloromethane was distilled off, and the obtained residue was subjected to silica gel chromatography (ethyl acetate: n-hexane =
1: 6) to give 10.7 g (83%) of the title compound as a colorless solid. ¹ H-NMR (CDCl ₃ ) δ 1.42 (s, 9H), 2.41 (m, 2H), 3.69 (s,
3H), 4.25 (bs, 1H), 4.65 (bs, 1H), 5.81 (d, J = 1.22Hz
and J = 15.7Hz, 1H), 6.68 (dd, J = 4.88Hz and J = 15.62H
z, 1H), 7.24 (m , 9H), 7.39 (m, 6H). FD-MS (m / e) 503 (M +), 260 (M + -Ph 3 C), 243 (Ph 3 C).

【０１４７】工程４４−（Ｒ）−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−５−トリ
フェニルメチルメルカプト−２，３−Ｅ−ペンテン酸
（IIａ−１）の合成工程３にて得られた化合物（VIａ−１）３．０３ｇ
（６．０２ｍｍｏｌ）をメチルアルコール１２ｍｌに溶
解し、１Ｎ水酸化ナトリウム溶液１２．６ｍｌを加え室
温にて撹拌した。６日後、ジエチルエーテルを加え分液
後、水層に１Ｎ塩酸１２．６ｍｌを加え、酢酸エチルに
て抽出し、飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸ナトリウム
にて乾燥し、濾過後減圧下留去し、標題化合物を淡黄色
泡状化合物として得た。¹ H-NMR(CDCl₃) δ 1.39(s, 9H), 2.40(m, 2H), 4.26
(bs, 1H), 4.64(m, 1H),5.78(d, J=15.38Hz, 1H), 6.72
(m, 1H), 7.1-7.7(m, 15H). FD-MS(m/e) 489(M⁺), 246(M⁺-Ph₃C), 243(Ph₃C).Step 4 Synthesis of 4- (R) -t-butoxycarbonylamino-5-triphenylmethylmercapto-2,3-E-pentenoic acid (IIa-1) The compound (VIa-) obtained in Step 3 1) 3.03 g
(6.02 mmol) was dissolved in methyl alcohol (12 ml), 1N sodium hydroxide solution (12.6 ml) was added, and the mixture was stirred at room temperature. Six days later, diethyl ether was added, and the mixture was separated. The aqueous layer was added with 1N hydrochloric acid (12.6 ml), extracted with ethyl acetate, washed with brine, dried over anhydrous sodium sulfate, filtered and distilled under reduced pressure. This gave the title compound as a pale yellow foam. ¹ H-NMR (CDCl ₃ ) δ 1.39 (s, 9H), 2.40 (m, 2H), 4.26
(bs, 1H), 4.64 (m, 1H), 5.78 (d, J = 15.38 Hz, 1H), 6.72
(m, 1H), 7.1-7.7 ( m, 15H). FD-MS (m / e) 489 (M +), 246 (M + -Ph 3 C), 243 (Ph 3 C).

【０１４８】参考例２中間体（IIｂ）の合成１４−（Ｒ）−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−５−トリ
フェニルメチルメルカプトペンタン酸（IIｂ−１）の合
成工程５４−（Ｒ）−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−５−トリ
フェニルメチルメルカプトペンタン酸メチル（VIｂ−
１）の合成参考例１、工程３にて得られた化合物（VIａ−１）121m
g（0.235 mmol）をメチルアルコール1.2mlに溶解後、
０℃に冷却し、塩化ニッケル6.6mg（0.028mmol）加え、
さらに水素化ホウ素ナトリウム24.8mg（0.656mmol）を
ゆっくり加えた。水素化ホウ素ナトリウムを添加後速や
かに反応溶液は黒い懸濁液になり、発泡した。５分
後、水を加えこの混合溶液から酢酸エチルにて抽出し、
得られた有機層を飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸ナト
リウムにて乾燥した。濾過後留去し得られた残渣をシリ
カゲルクロマトグラフィー（酢酸エチル：n-ヘキサン＝
1:5）にて精製し、無色油状物質として標題化合物を60m
g（49%）得た。Reference Example 2 Synthesis of Intermediate (IIb) 1 Synthesis of 4- (R) -t-butoxycarbonylamino-5-triphenylmethylmercaptopentanoic acid (IIb-1) Step 5 4- (R) -t -Butoxycarbonylamino-5-triphenylmethylmercaptopentanoate methyl (VIb-
Synthesis of 1) Compound (VIa-1) 121m obtained in Reference Example 1, Step 3
g (0.235 mmol) in 1.2 ml of methyl alcohol,
Cool to 0 ° C, add 6.6 mg (0.028 mmol) of nickel chloride,
Further, 24.8 mg (0.656 mmol) of sodium borohydride was slowly added. Immediately after the addition of sodium borohydride, the reaction solution became a black suspension and foamed. After 5 minutes, water was added and the mixture was extracted with ethyl acetate,
The obtained organic layer was washed with saturated saline and dried over anhydrous sodium sulfate. After filtration, the residue obtained by evaporation is filtered and silica gel chromatography (ethyl acetate: n-hexane =
1: 5) to give the title compound as a colorless oil 60m
g (49%).

【０１４９】¹H-NMR(CDCl₃) δ 1.40(s, 9H), 1.65
(m, 2H), 2.20(m, 2H), 2.40(m, 2H), 3.59(s, 3H), 4.
35(m, 2H). ¹ H-NMR (CDCl ₃ ) δ 1.40 (s, 9H), 1.65
(m, 2H), 2.20 (m, 2H), 2.40 (m, 2H), 3.59 (s, 3H), 4.
35 (m, 2H).

【０１５０】工程６４−（Ｒ）−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−５−トリ
フェニルメチルメルカプトペンタン酸（IIｂ−１）の合
成工程５にて得られた化合物（VIｂ−１）718mg（1.42mmo
l）をメチルアルコール3mlに溶解し、０℃に冷却し、1N
-水酸化ナトリウム水溶液3mlを加え、攪拌した。8日
後、ジエチルエーテルを加え分液し、水層に1N−塩酸水
3mlを加え２０分間攪拌した。酢酸エチルと水を加え分
液し、有機層を飽和食塩水にて洗浄し無水硫酸ナトリウ
ムにて乾燥した後、濾過し溶媒を留去し、淡黄色泡状の
目的物質を得た。¹ H-NMR(CDCl₃) δ 1.39(s, 9H), 2.10(m, 2H), 2.40
(m, 4H), 3.50(m, 1H), 4.20(m, 1H), 7.30(m, 15H). FD-MS(m/e) 491(M⁺), 248(M⁺-Ph₃C), 243(Ph₃C).Step 6 Synthesis of 4- (R) -t-butoxycarbonylamino-5-triphenylmethylmercaptopentanoic acid (IIb-1) 718 mg (1.42 mmol) of the compound (VIb-1) obtained in Step 5
l) is dissolved in 3 ml of methyl alcohol, cooled to 0 ° C, and
-3 ml of an aqueous sodium hydroxide solution was added thereto, followed by stirring. Eight days later, diethyl ether was added and the mixture was separated.
3 ml was added and the mixture was stirred for 20 minutes. Ethyl acetate and water were added, and the mixture was separated. The organic layer was washed with saturated saline and dried over anhydrous sodium sulfate, filtered, and the solvent was distilled off to obtain a light yellow foamy target substance. ¹ H-NMR (CDCl ₃ ) δ 1.39 (s, 9H), 2.10 (m, 2H), 2.40
(m, 4H), 3.50 ( m, 1H), 4.20 (m, 1H), 7.30 (m, 15H). FD-MS (m / e) 491 (M +), 248 (M + -Ph 3 C) , 243 (Ph ₃ C).

【０１５１】参考例３中間体（IIｂ）の合成２４−（Ｒ）−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−５−トリ
フェニルメチルメルカプトペンタン酸（IIｂ−１）の合
成工程７５−ヒドロキシ−４−（Ｒ）−ｔ−ブトキシカルボニル
アミノペンタン酸ベンジル（VIｄ−１）の合成 t-ブトキシカルボニル-D-グルタミン酸 γ-ベンジルエ
ステル（ＸIII−１）10g（0.0296mol）をテトラヒドロ
フラン350mlに溶解し、−60℃に冷却後、トリエチルア
ミン4.26ml（0.044mol）とエチルクロロホルメート6.2m
l（0.044mol）を加え、速やかに−30℃に昇温し攪拌し
た。２時間後、この反応溶液を−70℃に冷却し水素化ホ
ウ素ナトリウム2.80g（0.074mol）を精製水30mlに溶解
したものを加え再び−20℃に昇温しそのまま２時間攪拌
した。−78℃に冷却後、水100mlを加え１Ｎ塩酸を用い
反応液をpH５にし室温に戻した。この溶液に酢酸エチル
を500mlを加え分液後、有機層を飽和食塩水にて洗浄
し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。濾過後、溶媒を
留去し、シリカゲルクロマトグラフィー（酢酸エチル：
n-ヘキサン＝２：３）にて精製し、無色油状の目的物質
9.57g（100%）を得た。Reference Example 3 Synthesis of Intermediate (IIb) 24 Synthesis of 4- (R) -tert-butoxycarbonylamino-5-triphenylmethylmercaptopentanoic acid (IIb-1) Step 7 5-Hydroxy-4- ( R) Synthesis of benzyl tert-butoxycarbonylaminopentanoate (VId-1) 10 g (0.0296 mol) of t-butoxycarbonyl-D-glutamic acid γ-benzyl ester (XIII-1) was dissolved in 350 ml of tetrahydrofuran, and then -60 ° C. After cooling, triethylamine 4.26 ml (0.044 mol) and ethyl chloroformate 6.2 m
l (0.044 mol) was added, and the mixture was immediately heated to −30 ° C. and stirred. Two hours later, the reaction solution was cooled to -70 ° C, a solution of 2.80 g (0.074 mol) of sodium borohydride dissolved in 30 ml of purified water was added, the temperature was raised again to -20 ° C, and the mixture was stirred for 2 hours. After cooling to −78 ° C., 100 ml of water was added, and the reaction solution was adjusted to pH 5 with 1N hydrochloric acid and returned to room temperature. Ethyl acetate (500 ml) was added to the solution, and after liquid separation, the organic layer was washed with saturated saline and dried over anhydrous sodium sulfate. After filtration, the solvent was distilled off and the residue was subjected to silica gel chromatography (ethyl acetate:
Purified by n-hexane = 2: 3), the target substance is colorless oil
9.57 g (100%) were obtained.

【０１５２】¹H-NMR(CDCl₃) δ 1.43(s, 9H), 1.79
(m, 1H), 1.90(m, 1H), 2.46(dt, J=4.4Hz and J=7.3H
z, 2H), 2.76(bs, 1H), 3.55(m, 1H), 3.62(m, 2H), 4.
88(m, 1H), 5.12(s, 2H), 7.35(m, 5H). MS(m/e)323(M⁺), 191(M⁺-tBuCONH-OH), 92(PhMe, bs). ¹ H-NMR (CDCl ₃ ) δ 1.43 (s, 9H), 1.79
(m, 1H), 1.90 (m, 1H), 2.46 (dt, J = 4.4Hz and J = 7.3H
z, 2H), 2.76 (bs, 1H), 3.55 (m, 1H), 3.62 (m, 2H), 4.
88 (m, 1H), 5.12 (s, 2H), 7.35 (m, 5H). MS (m / e) 323 (M ⁺ ), 191 (M ⁺ -tBuCONH-OH), 92 (PhMe, bs).

【０１５３】工程８５−メタンスルホキシ−４−（Ｒ）−ｔ−ブトキシカル
ボニルアミノペンタン酸ベンジル（ＸII−１）の合成工程７にて得られた化合物（VIｄ−１）7.27g（0.0225m
ol）をジクロロメタン70mlに溶解し−32℃に冷却し、ト
リエチルアミン7.8ml（0.056mol）を加え、更にメタン
スルホニルクロリド3.5ml（0.045mmol）を加えた後、そ
のまま攪拌した。3.5時間後、水50mlを加え、目的物質
を酢酸エチルにて抽出した。有機層を飽和食塩水にて洗
浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過した。溶媒を
留去し得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー
（酢酸エチル：ｎ−ヘキサン＝１：１）にて精製し、白
色粉末状の目的物質8.98g（99%）を得た。¹ H-NMR(CDCl₃）δ 1.43(s, 9H), 1.85(m, 1H), 1.93
(m, 1H), 2.48(t, J=7.6Hz, 2H), 3.02(s, 3H), 3.91(b
s, 1H), 4.19(dd, J=4.2Hz and J=10.0Hz, 1H), 4.24
(m, 1H), 4.66(bs, 1H), 5.13(s, 2H), 7.36(m, 5H). MS(m/e)402(M⁺+1), 302(M⁺-tBuCONH, bs).Step 8 Synthesis of benzyl 5-methanesulfoxy-4- (R) -t-butoxycarbonylaminopentanoate (XII-1) 7.27 g (0.0225 m) of the compound (VId-1) obtained in Step 7
ol) was dissolved in 70 ml of dichloromethane, cooled to -32 ° C, 7.8 ml (0.056 mol) of triethylamine was added, and 3.5 ml (0.045 mmol) of methanesulfonyl chloride was further added, followed by stirring as it was. 3.5 hours later, 50 ml of water was added, and the target substance was extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with saturated saline, dried over anhydrous sodium sulfate, and filtered. The residue obtained by evaporating the solvent was purified by silica gel chromatography (ethyl acetate: n-hexane = 1: 1) to obtain 8.98 g (99%) of the target substance as a white powder. ¹ H-NMR (CDCl ₃ ) δ 1.43 (s, 9H), 1.85 (m, 1H), 1.93
(m, 1H), 2.48 (t, J = 7.6Hz, 2H), 3.02 (s, 3H), 3.91 (b
s, 1H), 4.19 (dd, J = 4.2Hz and J = 10.0Hz, 1H), 4.24
(m, 1H), 4.66 (bs, 1H), 5.13 (s, 2H), 7.36 (m, 5H). MS (m / e) 402 (M ⁺ +1), 302 (M ⁺ -tBuCONH, bs) .

【０１５４】工程９４−（Ｒ）−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−５−トリ
フェニルメチルメルカプトペンタン酸ベンジル（VIｂ−
２）の合成水素化ナトリウム1.66g（0.0415mol）をテトラヒドロフ
ラン200mlに懸濁させ、−30℃に冷却しトリフェニルメ
チルメルカプタン11.73g（0.0416mol）を加え１時間攪
拌した。−30℃にて工程８にて得られた化合物（ＸII−
１）7.57g（0.0189mol）のテトラヒドロフラン（70ml）
溶液をゆっくりと加え、徐々に0℃にまで昇温しそのま
ま2時間攪拌した。水を50mlを加え酢酸エチルで抽出し
た。さらに有機層を飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸ナ
トリウムにて乾燥後、濾過した。溶媒を留去し得られた
残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（酢酸エチル：ｎ
−ヘキサン＝１：２）にて精製し標題化合物を8.78g（7
8%）得た。¹ H-NMR (CDCl₃) δ 1.42(s, 9H), 1.66(m, 1H), 1.7
5(m, 1H), 2.26(t, J=7.8Hz, 2H), 2.32(m, 2H), 3.62
(bs, 1H), 4.68(bd, J=5.6Hz, 1H), 5.06(d, J=15.6Hz,
1H), 5.08(d, J=15.6Hz, 1H), 7.1-7.5(m, 20H).Step 9 Benzyl 4- (R) -t-butoxycarbonylamino-5-triphenylmethylmercaptopentanoate (VIb-
Synthesis of 2) 1.66 g (0.0415 mol) of sodium hydride was suspended in 200 ml of tetrahydrofuran, cooled to −30 ° C., and 11.73 g (0.0416 mol) of triphenylmethylmercaptan was added, followed by stirring for 1 hour. Compound (XII-) obtained in Step 8 at −30 ° C.
1) 7.57 g (0.0189 mol) of tetrahydrofuran (70 ml)
The solution was slowly added, the temperature was gradually raised to 0 ° C, and the mixture was stirred for 2 hours. 50 ml of water was added, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The organic layer was further washed with saturated saline, dried over anhydrous sodium sulfate, and then filtered. The residue obtained by evaporating the solvent is subjected to silica gel chromatography (ethyl acetate: n
-Hexane = 1: 2) to give 8.78 g (7
8%). ¹ H-NMR (CDCl ₃ ) δ 1.42 (s, 9H), 1.66 (m, 1H), 1.7
5 (m, 1H), 2.26 (t, J = 7.8Hz, 2H), 2.32 (m, 2H), 3.62
(bs, 1H), 4.68 (bd, J = 5.6Hz, 1H), 5.06 (d, J = 15.6Hz,
1H), 5.08 (d, J = 15.6Hz, 1H), 7.1-7.5 (m, 20H).

【０１５５】工程１０４−（Ｒ）−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−５−トリ
フェニルメチルメルカプトペンタン酸（IIｂ−１）の合
成工程９にて得られた化合物（VIｂ−２）8.89g（0.0149m
ol）をメチルアルコール30mlとジオキサン60mlに溶解
し、室温にて１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液30mlを加え攪
拌した。3日後ジエチルエーテル50mlを加え分液し、得
られた水層に１Ｎ−塩酸を加え攪拌した。20分後、酢酸
エチル300mlを加え分液し、有機層を飽和食塩水にて洗
浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥し、濾過後溶媒を留
去し淡黄色泡状の目的物質を得た。Step 10 Synthesis of 4- (R) -t-butoxycarbonylamino-5-triphenylmethylmercaptopentanoic acid (IIb-1) 8.89 g (0.0149m) of the compound (VIb-2) obtained in Step 9
ol) was dissolved in 30 ml of methyl alcohol and 60 ml of dioxane, and 30 ml of a 1N aqueous sodium hydroxide solution was added at room temperature and stirred. Three days later, 50 ml of diethyl ether was added and the mixture was separated, and 1N-hydrochloric acid was added to the obtained aqueous layer, followed by stirring. Twenty minutes later, 300 ml of ethyl acetate was added and the mixture was separated. The organic layer was washed with saturated saline and dried over anhydrous sodium sulfate. After filtration, the solvent was distilled off to obtain a light yellow foamy target substance.

【０１５６】参考例４中間体（IIｄ）の合成５−アセトキシ−４−（Ｒ）−ｔ−ブトキシカルボニル
アミノペンタン酸（IIｄ−１）の合成Reference Example 4 Synthesis of Intermediate (IId) Synthesis of 5-acetoxy-4- (R) -t-butoxycarbonylaminopentanoic acid (IId-1)

【０１５７】工程１１５−アセトキシ−４−（Ｒ）−ｔ−ブトキシカルボニル
アミノペンタン酸ベンジル（VIｄ−２）の合成参考例３の工程７にて得られた4-（R)-t-ブトキシカル
ボニルアミノ-5-ヒドロキシペンタン酸ベンジル（VIｄ
−１）8.27g（0.0256mol）をジクロロメタン62mlに溶解
し、トリエチルアミン10.7ml（0.0768mol）を滴下し
た。更に、ゆっくりと無水酢酸3.5ml（0.0374mol）加え
た後、4-ジメチルアミノピリジ0.626mg（5.12mmol）を
加え、室温にて攪拌した。10時間後メチルアルコール10
mlを加え１時間攪拌後、溶媒を留去し得られた残渣をシ
リカゲルクロマトグラフィー（酢酸エチル：n-ヘキサン
＝１：２）にて精製し、無色泡状の目的物質9.87g（100
%）を得た。¹ H NMR(CDCl₃) 1.39(s, 9H), 1.82(m, 2H), 2.00(s, 3
H), 2.44(t, J= 7.7Hz, 2H), 3.87(m, 1H), 4.01(bs, 2
H), 4.73(m, 1H), 5.11(s, 2H), 7.31(s, 5H). MS(m/e) 366(M⁺+1), 266(M⁺+1-t-BU-ACO, bp)Step 11 Synthesis of benzyl 5-acetoxy-4- (R) -t-butoxycarbonylaminopentanoate (VId-2) 4- (R) -t-butoxy obtained in Step 7 of Reference Example 3 Benzyl carbonylamino-5-hydroxypentanoate (VId
-1) 8.27 g (0.0256 mol) was dissolved in 62 ml of dichloromethane, and 10.7 ml (0.0768 mol) of triethylamine was added dropwise. Further, after slowly adding 3.5 ml (0.0374 mol) of acetic anhydride, 0.626 mg (5.12 mmol) of 4-dimethylaminopyridi was added, and the mixture was stirred at room temperature. 10 hours later methyl alcohol 10
The mixture was stirred for 1 hour, the solvent was distilled off, and the residue obtained was purified by silica gel chromatography (ethyl acetate: n-hexane = 1: 2) to give 9.87 g (100%) of a colorless foamy target substance.
%). ¹ H NMR (CDCl ₃ ) 1.39 (s, 9H), 1.82 (m, 2H), 2.00 (s, 3
H), 2.44 (t, J = 7.7Hz, 2H), 3.87 (m, 1H), 4.01 (bs, 2
H), 4.73 (m, 1H ), 5.11 (s, 2H), 7.31 (s, 5H). MS (m / e) 366 (M + +1), 266 (M + + 1-t-BU-ACO , bp)

【０１５８】工程１２５−アセトキシ−４−（Ｒ）−ｔ−ブトキシカルボニル
アミノペンタン酸（IIｄ−１）の合成工程１１にて得られた化合物（VIｄ−２）8.30g（0.023
5mol）を、酢酸エチル115mlに溶解し、窒素気流下10%パ
ラジウム炭素1gを加えた。窒素気流下より水素気流下に
置換し、室温下で攪拌した。４時間後、攪拌を停止し、
濾過にてパラジウム炭素を除き、溶媒を留去することに
より、無色泡状の目的物質6.47g（100%）を得た。¹ H-NMR(CDCl₃) δ 1.42(s, 9H), 1.79(m, 2H), 2.07
(s, 3H), 2.44(t, J= 7.2Hz, 2H), 3.81(m, 1H), 4.05
(bs, 2H), 4.85(m, 1H), 10.35(s, 1H).Step 12 Synthesis of 5-acetoxy-4- (R) -t-butoxycarbonylaminopentanoic acid (IId-1) 8.30 g (0.023) of the compound (VId-2) obtained in Step 11
5 mol) was dissolved in 115 ml of ethyl acetate, and 1 g of 10% palladium carbon was added under a nitrogen stream. The atmosphere was replaced with a hydrogen stream from a nitrogen stream, and stirred at room temperature. After 4 hours, stop stirring,
The palladium carbon was removed by filtration, and the solvent was distilled off to obtain 6.47 g (100%) of the target substance as a colorless foam. ¹ H-NMR (CDCl ₃ ) δ 1.42 (s, 9H), 1.79 (m, 2H), 2.07
(s, 3H), 2.44 (t, J = 7.2Hz, 2H), 3.81 (m, 1H), 4.05
(bs, 2H), 4.85 (m, 1H), 10.35 (s, 1H).

【０１５９】実施例１化合物（Ｉａ）の合成（製造法
１）１−ベンジル−４−〔４−（Ｒ）−ｔ−ブトキシカルボ
ニルアミノ−５−トリフェニルメチルメルカプト−２，
３−Ｅ−ペンテノイルアミノ〕ピペリジン（Ｉａ−１）
の合成工程１３参考例１の工程４にて得られた、4-(R)-t-ブトキシカル
ボニルアミノ-5-トリフェニルメチルメルカプト-2,3-E-
ペンテン酸（IIａ−１）を、ジオキサンにて溶解し、１
−エチル−３−（３−ジメチルアミノ−プロピル）カル
ボジイミド（ＥＤＣ）及び３，４−ジヒドロ−３−ヒド
ロキシ−４−オキソ−１，２，３−ベンゾトリアジン
（ＨＯＯＢＴ）を加え、さらに、１−ベンジル−４−ア
ミノピペリジン（化合物III−１）を滴下後、ジイソプ
ロピルエチルアミン加え、室温にて撹拌した。１６時間
後、酢酸エチルと水の混合溶液を加え分液した。次に、
得られた有機層を１０％クエン酸水溶液、飽和重層水、
飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥し
た。これを、濾過後、減圧下留去し、得られた残渣をシ
リカゲルクロマトグラフィーにて精製し、淡黄色泡状の
目的物質を得た。¹ H-NMR(CDCl₃）δ 1.42(s, 9H), 1.90(d, J=11.45Hz,
2H), 2.12(t, J=11.47Hz, 2H), 2.41(m, 2H), 2.80(d,
J=11.48Hz, 2H), 3.49(s, 2H), 3.83(m, 1H), 4.21(bs,
1H), 4.59(bs, 1H), 5.35(m, 1H), 5.71(d, J=15.4Hz,
1H), 6.50(dd, J=5.6Hz and J=15.4Hz, 1H), 7.1-7.6
(m, 20H).Example 1 Synthesis of Compound (Ia) (Preparation Method 1) 1-benzyl-4- [4- (R) -tert-butoxycarbonylamino-5-triphenylmethylmercapto-2,
3-E-pentenoylamino] piperidine (Ia-1)
Step 13 Synthesis of 4- (R) -t-butoxycarbonylamino-5-triphenylmethylmercapto-2,3-E- obtained in Step 4 of Reference Example 1.
Pentenic acid (IIa-1) is dissolved in dioxane,
-Ethyl-3- (3-dimethylamino-propyl) carbodiimide (EDC) and 3,4-dihydro-3-hydroxy-4-oxo-1,2,3-benzotriazine (HOOOBT) were added. After benzyl-4-aminopiperidine (compound III-1) was added dropwise, diisopropylethylamine was added, and the mixture was stirred at room temperature. After 16 hours, a mixed solution of ethyl acetate and water was added, and the mixture was separated. next,
The obtained organic layer was treated with a 10% aqueous citric acid solution, saturated aqueous layer water,
The extract was washed with saturated saline and dried over anhydrous sodium sulfate. This was filtered and then distilled off under reduced pressure. The obtained residue was purified by silica gel chromatography to obtain a light yellow foamy target substance. ¹ H-NMR (CDCl ₃ ) δ 1.42 (s, 9H), 1.90 (d, J = 11.45 Hz,
2H), 2.12 (t, J = 11.47Hz, 2H), 2.41 (m, 2H), 2.80 (d,
J = 11.48Hz, 2H), 3.49 (s, 2H), 3.83 (m, 1H), 4.21 (bs,
1H), 4.59 (bs, 1H), 5.35 (m, 1H), 5.71 (d, J = 15.4Hz,
1H), 6.50 (dd, J = 5.6Hz and J = 15.4Hz, 1H), 7.1-7.6
(m, 20H).

【０１６０】実施例２化合物（Ｉｂ）の合成（製造法
１）１−ベンジル−４−〔４−（Ｒ）−ｔ−ブトキシカルボ
ニルアミノ−５−トリフェニルメチルメルカプトペンタ
ノイルアミノ〕ピペリジン（Ｉｂ−１）の合成工程１３参考例２の工程６、又は参考例３の工程１０にて得られ
た、4-(R)-t-ブトキシカルボニルアミノ-5-トリフェニ
ルメチルメルカプトペンタン酸（化合物（IIｂ−１））
275mg（0.559mmol)をジオキサン4mlに溶解した。ＥＤＣ
214mg（1.119mmol）とＨＯＯＢＴ181mg（1.119mmol）を
加えた後、１−ベンジル−４−アミノピペリジン（化合
物III−１）0.23ml（1.119mmol）を加え、さらに、N，N
−ジイソプロピルエチルアミン0.2ml（1.119mmol）を加
えた。室温にて４日間攪拌後、酢酸エチル50mlと水30ml
を加え、分液し、その有機層を10%クエン酸水溶液、飽
和重曹水、飽和食塩水の順に洗浄し、無水硫酸ナトリウ
ムにて乾燥した。濾過後、溶媒を留去し得られた残渣を
シリカゲルクロマトグラフィー（酢酸エチル：n-ヘキサ
ン＝３：１）にて精製し、淡黄色泡状の目的物質304mg
（82%）を得た。¹ H-NMR(CDCl₃) δ 1.4(s, 9H), 1.5-2.2(m, 12H), 2.
30(m, 2H), 2.85(m, 1H), 2.95(m, 1H), 3.44(bs, 1H),
4.59(m, 1H), 6.16(bs, 1H), 7.25(m, 20H).Example 2 Synthesis of Compound (Ib) (Preparation Method 1) 1-benzyl-4- [4- (R) -t-butoxycarbonylamino-5-triphenylmethylmercaptopentanoylamino] piperidine (Ib- Synthesis Step 13 of 1) 4- (R) -t-butoxycarbonylamino-5-triphenylmethylmercaptopentanoic acid (compound (IIb)) obtained in Step 6 of Reference Example 2 or Step 10 of Reference Example 3. -1))
275 mg (0.559 mmol) were dissolved in 4 ml of dioxane. EDC
After adding 214 mg (1.119 mmol) and HOOBT 181 mg (1.119 mmol), 0.23 ml (1.119 mmol) of 1-benzyl-4-aminopiperidine (compound III-1) was added.
0.2 ml (1.119 mmol) of diisopropylethylamine were added. After stirring at room temperature for 4 days, 50 ml of ethyl acetate and 30 ml of water
Was added, and the mixture was separated. The organic layer was washed with a 10% aqueous citric acid solution, a saturated aqueous sodium bicarbonate solution and a saturated saline solution in that order, and dried over anhydrous sodium sulfate. After filtration, the solvent was distilled off, and the obtained residue was purified by silica gel chromatography (ethyl acetate: n-hexane = 3: 1) to obtain 304 mg of the target substance as a pale yellow foam.
(82%). ¹ H-NMR (CDCl ₃ ) δ 1.4 (s, 9H), 1.5-2.2 (m, 12H), 2.
30 (m, 2H), 2.85 (m, 1H), 2.95 (m, 1H), 3.44 (bs, 1H),
4.59 (m, 1H), 6.16 (bs, 1H), 7.25 (m, 20H).

【０１６１】実施例３化合物（Ｉｄ）の合成（製造法
１）工程１３１−ベンジル−４−〔５−アセトキシ−４−（Ｒ）−ｔ
−ブトキシカルボニルアミノペンタノイルアミノ〕ピペ
リジン（Ｉｄ−１）の合成参考例４の工程１２にて得られた化合物（5-アセトキシ
-4-(R)-t-ブトキシカルボニルアミノペンタン酸（IIｄ
−１）0.6g（2.178mmol）をアセトニトリル4.5mlに溶解
し、2,2'−ジピリジニルジスルフィド588mg（2.666mmo
l）、およびトリフェニルフォスフィン686mg（2.616mmo
l）を加え、１−ベンジル−4-アミノピペリジン（化合
物III−１）0.54ml（2.616mmol）を加え75〜85℃に加温
し攪拌した。9.5時間後、放冷し、溶媒を留去後、得ら
れた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（クロロホル
ム：メチルアルコール＝８：１）にて精製し淡黄色泡状
の目的物質311mg（66%）を得た。¹ H NMR(CDCl₃) δ 1.40(s, 9H), 1.70(m, 6H), 2.03(s,
3H), 2.12(m, 4H), 2.88(m, 2H), 3.46(bs, 2H), 3.85
(m, 2H), 4.00(m, 2H), 4.90(m, 1H), 6.24(m, 1H), 7.
27(bs, 5H). MS(m/e) 446(M⁺-1), 389(M⁺-1-t-Bu), 373(M⁺-t-BuOH),
91(PhCH₂, bp).Example 3 Synthesis of Compound (Id) (Preparation Method 1) Step 13 1-benzyl-4- [5-acetoxy-4- (R) -t
-Butoxycarbonylaminopentanoylamino] piperidine (Id-1) Compound (5-acetoxy) obtained in Step 12 of Reference Example 4
-4- (R) -t-butoxycarbonylaminopentanoic acid (IId
-1) 0.6 g (2.178 mmol) was dissolved in 4.5 ml of acetonitrile, and 588 mg (2.666 mmol) of 2,2'-dipyridinyl disulfide was dissolved.
l), and 686 mg of triphenylphosphine (2.616 mmo)
l) was added, and 0.54 ml (2.616 mmol) of 1-benzyl-4-aminopiperidine (compound III-1) was added, and the mixture was heated to 75 to 85 ° C and stirred. After 9.5 hours, the mixture was left to cool, the solvent was distilled off, and the obtained residue was purified by silica gel chromatography (chloroform: methyl alcohol = 8: 1) to obtain 311 mg (66%) of the target substance as a pale yellow foam. Was. ^{_{1 H NMR (CDCl 3) δ}} 1.40 (s, 9H), 1.70 (m, 6H), 2.03 (s,
3H), 2.12 (m, 4H), 2.88 (m, 2H), 3.46 (bs, 2H), 3.85
(m, 2H), 4.00 (m, 2H), 4.90 (m, 1H), 6.24 (m, 1H), 7.
27 (bs, 5H) .MS (m / e) 446 (M ⁺ -1), 389 (M ⁺ -1-t-Bu), 373 (M ⁺ -t-BuOH),
91 (PhCH ₂ , bp).

【０１６２】実施例４化合物（Ｉｂ）の合成（製造法
２）工程１４１−ベンジル−４−〔５−メタンスルホキシ−４−
（Ｒ）−ｔ−ブトキシカルボニルアミノペンタノイルア
ミノ〕ピペリジン（Ｖ−１）の合成実施例５の工程１６にて得られた化合物（Ｉｄ−２）26
3mg（0.649mmol）をジクロロメタン2.2mlに溶解した。
−30℃に冷却し、トリエチルアミン0.22ml（1.615mmo
l）を加えたのち、メタンスルホニルクロライド0.1ml
（1.298mmol）を加え、そのまま−30℃にて３時間攪拌
した。そののち、水10mlを加え攪拌し、徐々に昇温し
た。この混合溶液を、酢酸エチルにて抽出し、得られる
有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾
燥した。濾過後、溶媒を留去し得られた残渣をシリカゲ
ルクロマトグラフィー（クロロホルム：メチルアルコー
ル＝１５：１）にて精製し、淡黄色泡状の目的物質147m
g（47%）を得た。¹ H-NMR(CDCl₃) δ 1.40(s, 9H), 1.77(m, 6H), 2.13(m,
6H), 2.74(m,1H), 3.00(s, 3H), 3.47(s, 2H), 3.85
(m, 1H), 4.16(m, 2H), 5.05(m, 1H), 5.96(m, 1H), 7.
23(s, 5H).Example 4 Synthesis of Compound (Ib) (Production Method 2) Step 14 1-benzyl-4- [5-methanesulfoxy-4-
Synthesis of (R) -t-butoxycarbonylaminopentanoylamino] piperidine (V-1) Compound (Id-2) 26 obtained in Step 16 of Example 5
3 mg (0.649 mmol) was dissolved in 2.2 ml of dichloromethane.
After cooling to −30 ° C., 0.22 ml of triethylamine (1.615 mmol
l), add methanesulfonyl chloride 0.1 ml
(1.298 mmol), and the mixture was stirred at −30 ° C. for 3 hours. Thereafter, 10 ml of water was added and stirred, and the temperature was gradually raised. This mixed solution was extracted with ethyl acetate, and the obtained organic layer was washed with saturated saline and dried over anhydrous sodium sulfate. After filtration, the solvent was distilled off, and the obtained residue was purified by silica gel chromatography (chloroform: methyl alcohol = 15: 1) to give the light yellow foamy target substance (147 m).
g (47%) was obtained. ¹ H-NMR (CDCl ₃ ) δ 1.40 (s, 9H), 1.77 (m, 6H), 2.13 (m,
6H), 2.74 (m, 1H), 3.00 (s, 3H), 3.47 (s, 2H), 3.85
(m, 1H), 4.16 (m, 2H), 5.05 (m, 1H), 5.96 (m, 1H), 7.
23 (s, 5H).

【０１６３】工程１５１−ベンジル−４−〔５−アセチルメルカプト−４−
（Ｒ）−ｔ−ブトキシカルボニルアミノペンタノイルア
ミノ〕ピペリジン（Ｉｂ−２）の合成工程１４にて得られた化合物（Ｖ−１）134.3mg（0.277
mmol）をＤＭＦ1.0mlに溶解し、チオ酢酸カリウム65mg
（0.555mmol）を加え室温にて21時間攪拌した。酢酸エ
チルを60mlを加えてこの溶液を抽出し、水、１Ｎ塩酸、
飽和重曹水、飽和食塩水の順に洗浄し、無水硫酸ナトリ
ウムにて乾燥した。濾過後、溶媒を留去して得られた残
渣をシリカゲルクロマトグラフィー（クロロホルム：メ
チルアルコール＝８：１）にて精製し、淡黄色泡状の目
的物質94mg（73%）を得た。¹ H-NMR(CDCl₃）δ 1.41(s, 9H), 1.77(m, 6H), 2.10
(m, 6H), 2.31(s, 3H), 2.85(bs, 2H), 3.74(s, 2H),
3.85(m, 1H), 3.90(m, 1H), 4.70(m, 1H), 6.05(m,1H),
7.29(s, 5H). MS(m/e) 463(M⁺), 406(M⁺-t-Bu), 172(bp).Step 15 1-benzyl-4- [5-acetylmercapto-4-
Synthesis of (R) -t-butoxycarbonylaminopentanoylamino] piperidine (Ib-2) 134.3 mg (0.277) of compound (V-1) obtained in Step 14
mmol) in 1.0 ml of DMF and 65 mg of potassium thioacetate
(0.555 mmol) was added and the mixture was stirred at room temperature for 21 hours. This solution was extracted by adding 60 ml of ethyl acetate, and water, 1N hydrochloric acid,
The extract was washed with saturated aqueous sodium hydrogen carbonate and saturated brine in that order, and dried over anhydrous sodium sulfate. After filtration, the residue obtained by evaporating the solvent was purified by silica gel chromatography (chloroform: methyl alcohol = 8: 1) to obtain 94 mg (73%) of the target substance as a pale yellow foam. ¹ H-NMR (CDCl ₃ ) δ 1.41 (s, 9H), 1.77 (m, 6H), 2.10
(m, 6H), 2.31 (s, 3H), 2.85 (bs, 2H), 3.74 (s, 2H),
3.85 (m, 1H), 3.90 (m, 1H), 4.70 (m, 1H), 6.05 (m, 1H),
7.29 (s, 5H). MS (m / e) 463 (M ⁺ ), 406 (M ⁺ -t-Bu), 172 (bp).

【０１６４】実施例５化合物（Ｉａ）の合成（製造法
３）工程１６１−ベンジル−４−〔４−（Ｒ）−アミノ−５−メルカ
プト−２，３−Ｅ−ペンテノイルアミノ〕ピペリジン
（Ｉａ−２）の合成実施例１の工程１３にて得られた化合物（Ｉａ−１）を
ジクロロメタンに溶解し、氷冷した。この溶液に、トリ
フルオロ酢酸、及びトリエチルシランを滴下した後、そ
のまま２時間撹拌した。溶媒を減圧下留去し、得られた
残渣をｎ−ヘキサンを加えて撹拌後、ヘキサンをデカン
テーションで除去した。残渣をクロロホルム抽出し、溶
媒を減圧下留去して、標題化合物を得た。¹ H-NMR(CDCl₃) δ 1.83(m, 2H), 2.18(m, 4H), 3.25
(m, 2H), 3.35(bs, 2H),3.55(m, 2H), 4.08(m, 2H), 4.
36(m, 2H), 6.33(d, J=15.6Hz, 1H), 6.72(dd, J=7.6Hz
and J=15.6Hz, 1H), 7.53(m, 5H).Example 5 Synthesis of Compound (Ia) (Production Method 3) Step 16 1-Benzyl-4- [4- (R) -amino-5-mercapto-2,3-E-pentenoylamino] piperidine ( Synthesis of Ia-2) Compound (Ia-1) obtained in step 13 of Example 1 was dissolved in dichloromethane and cooled with ice. After trifluoroacetic acid and triethylsilane were added dropwise to this solution, the mixture was stirred for 2 hours. The solvent was distilled off under reduced pressure, and the obtained residue was added with n-hexane and stirred, and then hexane was removed by decantation. The residue was extracted with chloroform, and the solvent was distilled off under reduced pressure to obtain the title compound. ¹ H-NMR (CDCl ₃ ) δ 1.83 (m, 2H), 2.18 (m, 4H), 3.25
(m, 2H), 3.35 (bs, 2H), 3.55 (m, 2H), 4.08 (m, 2H), 4.
36 (m, 2H), 6.33 (d, J = 15.6Hz, 1H), 6.72 (dd, J = 7.6Hz
and J = 15.6Hz, 1H), 7.53 (m, 5H).

【０１６５】化合物（Ｉｂ）の合成（製造法３）工程１６１−ベンジル−４−〔４−（Ｒ）−アミノ−５−メルカ
プトペンタノイルアミノ〕ピペリジン（Ｉｂ−３）及び
１−ベンジル−４−〔４−（Ｒ）−ｔ−ブトキシカルボ
ニルアミノ−５−メルカプトペンタノイルアミノ〕ピペ
リジン（Ｉｂ−４）の合成実施例２の工程１３にて得られた化合物（Ｉｂ−１）に
対し、上記と同様な操作を施し、対応する1-ベンジル-4
-〔4-(R)-アミノ-5-メルカプトペンタノイルアミノ〕ピ
ペリジン（Ｉｂ−３）を得た。Synthesis of Compound (Ib) (Production Method 3) Step 16 1-benzyl-4- [4- (R) -amino-5-mercaptopentanoylamino] piperidine (Ib-3) and 1-benzyl-4 Synthesis of-[4- (R) -t-butoxycarbonylamino-5-mercaptopentanoylamino] piperidine (Ib-4) The compound (Ib-1) obtained in step 13 of Example 2 And the corresponding 1-benzyl-4
-[4- (R) -Amino-5-mercaptopentanoylamino] piperidine (Ib-3) was obtained.

【０１６６】実施例４の工程１５にて得られた化合物
（Ｉｂ−２）56.3mg（0.121mmol）をエチルアルコール
1.5mlに溶解した。１Ｎ水酸化ナトリウム0.24mlを加
え、室温にて攪拌した。１時間後、酢酸エチルを加えて
抽出し、１Ｎ塩酸、飽和重曹水、飽和食塩水の順に洗浄
し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。濾過後、溶媒を
留去し、褐色油状の、1-ベンジル-4-〔4-(R)-t-ブトキ
シカルボニルアミノ-5-メルカプトペンタノイルアミ
ノ〕ピペリジン（Ｉｂ−４）45mg（88%）を得た。¹ H-NMR(CDCl₃）δ 1.41(s, 9H), 1.70(m, 6H), 2.18
(m, 6H), 2.70(m, 3H), 3.49(bs, 2H), 3.71(m, 1H),
4.81(m, 1H), 5.96(m, 1H), 6.96(m, 1H), 7.27(bs,5
H). MS(m/e) 420(m⁺-1), 348(M⁺-t-BuO), 82(bp).Compound (Ib-2) 56.3 mg (0.121 mmol) obtained in Step 15 of Example 4 was added to ethyl alcohol
Dissolved in 1.5 ml. 0.24 ml of 1N sodium hydroxide was added, and the mixture was stirred at room temperature. One hour later, ethyl acetate was added for extraction, and the mixture was washed with 1N hydrochloric acid, saturated aqueous sodium bicarbonate, and saturated saline in this order, and dried over anhydrous sodium sulfate. After filtration, the solvent was distilled off, and brown oil of 1-benzyl-4- [4- (R) -t-butoxycarbonylamino-5-mercaptopentanoylamino] piperidine (Ib-4) 45 mg (88%) I got ¹ H-NMR (CDCl ₃ ) δ 1.41 (s, 9H), 1.70 (m, 6H), 2.18
(m, 6H), 2.70 (m, 3H), 3.49 (bs, 2H), 3.71 (m, 1H),
4.81 (m, 1H), 5.96 (m, 1H), 6.96 (m, 1H), 7.27 (bs, 5
H). MS (m / e) 420 (m ⁺ -1), 348 (M ⁺ -t-BuO), 82 (bp).

【０１６７】化合物（Ｉｄ）の合成（製造法３）工程１６１−ベンジル−４−〔４−（Ｒ）−ｔ−ブトキシカルボ
ニルアミノ−５−ヒドロキシペンタノイルアミノ〕ピペ
リジン（Ｉｄ−２）の合成実施例３の工程１にて得られた化合物（Ｉｄ−１）505m
g（1.16mmol）をメチルアルコール1.2mlとジオキサン1.
2mlに溶解した。１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液2.32mlを
加え、室温にて攪拌した。２時間後、１Ｎ塩酸2.32mlを
加えさらに30分攪拌した。この混合溶液から酢酸エチル
にて抽出し、有機層を飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸
ナトリウムにて乾燥した。濾過後、溶媒を留去し、無色
ワックス状の目的物質311mg（66%）を得た。¹ H-NMR(CDCl₃) δ 1.40(s, 9H), 2.01(m, 6H), 2.10(m,
6H), 3.10(m, 2H), 3.59(m, 2H), 3.87(m, 2H), 4.00
(m, 1H), 5.53(m, 1H), 6.92(m, 1H), 7.37(m, 5H). MS(m/e) 405(M⁺),374(M⁺-HOCH₂), 348(M⁺-t-Bu), 332(M
⁺-t-BuO), 305(M⁺+1-t-BuOCO), 233(bp).Synthesis of Compound (Id) (Production Method 3) Step 16 Synthesis of 1-benzyl-4- [4- (R) -tert-butoxycarbonylamino-5-hydroxypentanoylamino] piperidine (Id-2) Compound (Id-1) 505m obtained in Step 1 of Example 3
g (1.16 mmol) in 1.2 ml of methyl alcohol and 1.
Dissolved in 2 ml. 2.32 ml of a 1N aqueous sodium hydroxide solution was added and the mixture was stirred at room temperature. Two hours later, 2.32 ml of 1N hydrochloric acid was added, and the mixture was further stirred for 30 minutes. The mixture was extracted with ethyl acetate, and the organic layer was washed with saturated saline and dried over anhydrous sodium sulfate. After filtration, the solvent was distilled off to obtain 311 mg (66%) of the target substance as a colorless wax. ¹ H-NMR (CDCl ₃ ) δ 1.40 (s, 9H), 2.01 (m, 6H), 2.10 (m,
6H), 3.10 (m, 2H), 3.59 (m, 2H), 3.87 (m, 2H), 4.00
(m, 1H), 5.53 ( m, 1H), 6.92 (m, 1H), 7.37 (m, 5H). MS (m / e) 405 (M +), 374 (M + -HOCH 2), 348 ( M ⁺ -t-Bu), 332 (M
⁺ -t-BuO), 305 (M ⁺ + 1-t-BuOCO), 233 (bp).

【０１６８】実施例６実施例１、２、３、４及び５と同様な方法により、以下
の化合物を合成することができ、又合成した。Example 6 In the same manner as in Examples 1, 2, 3, 4 and 5, the following compounds were synthesized and synthesized.

【０１６９】３−〔４−（Ｒ）−ｔ−ブトキシカルボニ
ルアミノ−５−トリフェニルメチルメルカプト−２，３
−Ｅ−ペンテノイルアミノ〕−１−フェニル−２−ピラ
ゾリン−５−オン（Ｉａ−３）3- [4- (R) -tert-butoxycarbonylamino-5-triphenylmethylmercapto-2,3
-E-pentenoylamino] -1-phenyl-2-pyrazolin-5-one (Ia-3)

【０１７０】３−〔４−（Ｒ）−アミノ−５−メルカプ
ト−２，３−Ｅ−ペンテノイルアミノ〕−１−フェニル
−２−ピラゾリン−５−オン（Ｉａ−４）¹ H-NMR(CDCl₃) δ 2.60(m, 2H), 3.85(m, 2H), 4.30(m,
1H), 5.20(m, 1H), 6.20(d, J=15.4Hz, 1H), 6.85(m,
1H), 7.1-7.6(m, 20H).FD-MS(m/e) 303(M⁺-1), 256(M⁺-
SH-NH₂)3- [4- (R) -Amino-5-mercapto-2,3-E-pentenoylamino] -1-phenyl-2-pyrazolin-5-one (Ia-4) ¹ H-NMR ( CDCl ₃ ) δ 2.60 (m, 2H), 3.85 (m, 2H), 4.30 (m,
1H), 5.20 (m, 1H), 6.20 (d, J = 15.4Hz, 1H), 6.85 (m,
1H), 7.1-7.6 (m, 20H); FD-MS (m / e) 303 (M ⁺ -1), 256 (M ⁺ -
SH-NH ₂ )

【０１７１】３−〔４−（Ｒ）−ｔ−ブトキシカルボニ
ルアミノ−５−トリフェニルメチルメルカプト−２，３
−Ｚ−ペンテノイルアミノ〕−１−フェニル−２−ピラ
ゾリン−５−オン（Ｉａ−５）¹ H-NMR(CDCl₃) δ 1.40(s, 9H), 2.75(m, 2H), 3.85(b
s, 1H), 4.45(m, 1H), 5.20(m, 1H), 6.00(d, J=15.4H
z, 1H), 6.95(m, 1H), 7.30(m, 20H),3- [4- (R) -tert-butoxycarbonylamino-5-triphenylmethylmercapto-2,3
-Z-pentenoylamino] -1-phenyl-2-pyrazolin-5-one (Ia-5) ¹ H-NMR (CDCl ₃ ) δ 1.40 (s, 9H), 2.75 (m, 2H), 3.85 (b
s, 1H), 4.45 (m, 1H), 5.20 (m, 1H), 6.00 (d, J = 15.4H
z, 1H), 6.95 (m, 1H), 7.30 (m, 20H),

【０１７２】４−〔４−（Ｒ）−ｔ−ブトキシカルボニ
ルアミノ−５−トリフェニルメチルメルカプト−２，３
−Ｅ−ペンテノイルアミノ〕フルオレン−９−オン（Ｉ
ａ−６）4- [4- (R) -tert-butoxycarbonylamino-5-triphenylmethylmercapto-2,3
-E-pentenoylamino] fluoren-9-one (I
a-6)

【０１７３】４−〔４−（Ｒ）−アミノ−５−メルカプ
ト−２，３−Ｅ−ペンテノイルアミノ〕フルオレン−９
−オン（Ｉａ−７）4- [4- (R) -amino-5-mercapto-2,3-E-pentenoylamino] fluorene-9
-ON (Ia-7)

【０１７４】４−〔４−（Ｒ）−ｔ−ブトキシカルボニ
ルアミノ−５−トリフェニルメチルメルカプト−２，３
−Ｅ−ペンテノイルアミノ〕−７−ニトロフルオレン−
９−オン（Ｉａ−８）4- [4- (R) -tert-butoxycarbonylamino-5-triphenylmethylmercapto-2,3
-E-pentenoylamino] -7-nitrofluorene-
9-one (Ia-8)

【０１７５】４−〔４−（Ｒ）−アミノ−５−メルカプ
ト−２，３−Ｅ−ペンテノイルアミノ〕−７−ニトロフ
ルオレン−９−オン（Ｉａ−９）4- [4- (R) -amino-5-mercapto-2,3-E-pentenoylamino] -7-nitrofluoren-9-one (Ia-9)

【０１７６】２−〔４−（Ｒ）−ｔ−ブトキシカルボニ
ルアミノ−５−トリフェニルメチルメルカプト−２，３
−Ｅ−ペンテノイルアミノ〕フルオレン−９−オン（Ｉ
ａ−１０）¹ H-NMR(CDCl₃) δ 1.42(s, 9H), 2.40(m, 1H), 2.85(m,
2H), 4.45(m, 1H), 6.00(d, J=15.6Hz, 1H), 6.95(m,
1H), 7.30(m, 22H).2- [4- (R) -tert-butoxycarbonylamino-5-triphenylmethylmercapto-2,3
-E-pentenoylamino] fluoren-9-one (I
a-10) ¹ H-NMR (CDCl ₃ ) δ 1.42 (s, 9H), 2.40 (m, 1H), 2.85 (m,
2H), 4.45 (m, 1H), 6.00 (d, J = 15.6Hz, 1H), 6.95 (m,
1H), 7.30 (m, 22H).

【０１７７】２−〔４−（Ｒ）−アミノ−５−メルカプ
ト−２，３−Ｅ−ペンテノイルアミノ〕フルオレン−９
−オン（Ｉａ−１１）2- [4- (R) -amino-5-mercapto-2,3-E-pentenoylamino] fluorene-9
-ON (Ia-11)

【０１７８】１−〔４−（Ｒ）−ｔ−ブトキシカルボニ
ルアミノ−５−トリフェニルメチルメルカプト−２，３
−Ｅ−ペンテノイルアミノ〕フルオレン−９−オン（Ｉ
ａ−１２）1- [4- (R) -tert-butoxycarbonylamino-5-triphenylmethylmercapto-2,3
-E-pentenoylamino] fluoren-9-one (I
a-12)

【０１７９】１−〔４−（Ｒ）−アミノ−５−メルカプ
ト−２，３−Ｅ−ペンテノイルアミノ〕フルオレン−９
−オン（Ｉａ−１３）1- [4- (R) -amino-5-mercapto-2,3-E-pentenoylamino] fluorene-9
-ON (Ia-13)

【０１８０】２−〔４−（Ｒ）−ｔ−ブトキシカルボニ
ルアミノ−５−トリフェニルメチルメルカプト−２，３
−Ｅ−ペンテノイルアミノ〕−５−（４−ニトロベンゼ
ンスルホニル）チアゾール（Ｉａ−１４）2- [4- (R) -tert-butoxycarbonylamino-5-triphenylmethylmercapto-2,3
-E-pentenoylamino] -5- (4-nitrobenzenesulfonyl) thiazole (Ia-14)

【０１８１】２−〔４−（Ｒ）−アミノ−５−メルカプ
ト−２，３−Ｅ−ペンテノイルアミノ〕−５−（４−ニ
トロベンゼンスルホニル）チアゾール（Ｉａ−１５）2- [4- (R) -amino-5-mercapto-2,3-E-pentenoylamino] -5- (4-nitrobenzenesulfonyl) thiazole (Ia-15)

【０１８２】３−〔４−（Ｒ）−ｔ−ブトキシカルボニ
ルアミノ−５−トリフェニルメチルメルカプト−２，３
−Ｅ−ペンテノイルアミノ〕−５−フェニルピラゾール
（Ｉａ−１６）3- [4- (R) -tert-butoxycarbonylamino-5-triphenylmethylmercapto-2,3
-E-pentenoylamino] -5-phenylpyrazole (Ia-16)

【０１８３】３−〔４−（Ｒ）−アミノ−５−メルカプ
ト−２，３−Ｅ−ペンテノイルアミノ〕−５−フェニル
ピラゾール（Ｉａ−１７）3- [4- (R) -amino-5-mercapto-2,3-E-pentenoylamino] -5-phenylpyrazole (Ia-17)

【０１８４】６−エトキシ−２−〔４−（Ｒ）−ｔ−ブ
トキシカルボニルアミノ−５−トリフェニルメチルメル
カプト−２，３−Ｅ−ペンテノイルアミノ〕ベンゾチア
ゾール（Ｉａ−１８）6-ethoxy-2- [4- (R) -tert-butoxycarbonylamino-5-triphenylmethylmercapto-2,3-E-pentenoylamino] benzothiazole (Ia-18)

【０１８５】¹H-NMR(CDCl₃）δ 1.43(t, J=7.08Hz, 3
H), 1.48(s, 9H), 3.08(m, 2H), 4.06(q, J=7.08Hz, 2
H), 4.63(bs, 1H), 5.06(m, 1H), 5.81(d, 15.2Hz, 1
H), 5.90(bs, 1H), 6.98(dd, J=2.5Hz and J=15.2Hz, 1
H), 7.25(m, 11H), 7.40(m, 6H), 7.38(m, 1H). ¹ H-NMR (CDCl ₃ ) δ 1.43 (t, J = 7.08 Hz, 3
H), 1.48 (s, 9H), 3.08 (m, 2H), 4.06 (q, J = 7.08Hz, 2
H), 4.63 (bs, 1H), 5.06 (m, 1H), 5.81 (d, 15.2Hz, 1
H), 5.90 (bs, 1H), 6.98 (dd, J = 2.5Hz and J = 15.2Hz, 1
H), 7.25 (m, 11H), 7.40 (m, 6H), 7.38 (m, 1H).

【０１８６】６−エトキシ−２−〔４−（Ｒ）−アミノ
−５−メルカプト−２，３−Ｅ−ペンテノイルアミノ〕
ベンゾチアゾール（Ｉａ−１９）6-ethoxy-2- [4- (R) -amino-5-mercapto-2,3-E-pentenoylamino]
Benzothiazole (Ia-19)

【０１８７】５−〔４−（Ｒ）−ｔ−ブトキシカルボニ
ルアミノ−５−トリフェニルメチルメルカプト−２，３
−Ｅ−ペンテノイルアミノ〕−１Ｈ−インダゾール（Ｉ
ａ−２０）5- [4- (R) -tert-butoxycarbonylamino-5-triphenylmethylmercapto-2,3
-E-pentenoylamino] -1H-indazole (I
a-20)

【０１８８】５−〔４−（Ｒ）−アミノ−５−メルカプ
ト−２，３−Ｅ−ペンテノイルアミノ〕−１Ｈ−インダ
ゾール（Ｉａ−２１）5- [4- (R) -amino-5-mercapto-2,3-E-pentenoylamino] -1H-indazole (Ia-21)

【０１８９】５，６−ジメチル−２−〔４−（Ｒ）−ｔ
−ブトキシカルボニルアミノ−５−トリフェニルメチル
メルカプト−２，３−Ｅ−ペンテノイルアミノ〕インド
ール（Ｉａ−２２）¹ H-NMR(CDCl₃) δ1.40(s, 9H), 2.80(m, 2H), 3.68(s,
6H), 4.35(m, 1H), 5.10(m, 1H), 6.05(d, J=15.4Hz, 1
H), 6.95(m, 1H), 7.29(m, 16H), 7.90(m, 1H),8.20(m,
1H).5,6-dimethyl-2- [4- (R) -t
-Butoxycarbonylamino-5-triphenylmethylmercapto-2,3-E-pentenoylamino] indole (Ia-22) ¹ H-NMR (CDCl ₃ ) δ 1.40 (s, 9H), 2.80 (m, 2H ), 3.68 (s,
6H), 4.35 (m, 1H), 5.10 (m, 1H), 6.05 (d, J = 15.4Hz, 1
H), 6.95 (m, 1H), 7.29 (m, 16H), 7.90 (m, 1H), 8.20 (m,
1H).

【０１９０】５，６−ジメチル−２−〔４−（Ｒ）−ア
ミノ−５−メルカプト−２，３−Ｅ−ペンテノイルアミ
ノ〕インドール（Ｉａ−２３）5,6-Dimethyl-2- [4- (R) -amino-5-mercapto-2,3-E-pentenoylamino] indole (Ia-23)

【０１９１】５−アミノ−１−〔４−（Ｒ）−ｔ−ブト
キシカルボニルアミノ−５−トリフェニルメチルメルカ
プト−２，３−Ｅ−ペンテノイルアミノ〕インダゾール
（Ｉａ−２４）5-Amino-1- [4- (R) -tert-butoxycarbonylamino-5-triphenylmethylmercapto-2,3-E-pentenoylamino] indazole (Ia-24)

【０１９２】５−アミノ−１−〔４−（Ｒ）−アミノ−
５−メルカプト−２，３−Ｅ−ペンテノイルアミノ〕イ
ンダゾール（Ｉａ−２５）5-amino-1- [4- (R) -amino-
5-mercapto-2,3-E-pentenoylamino] indazole (Ia-25)

【０１９３】２−ベンゾイル−Ｎ−〔４−（Ｒ）−ｔ−
ブトキシカルボニルアミノ−５−トリフェニルメチルメ
ルカプト−２，３−Ｅ−ペンテノイル〕アニリン（Ｉａ
−２６）¹ H-NMR(CDCl₃) δ 1.40(s, 9H), 2.60(m, 2H), 3.98(s,
2H), 4.45(m, 1H), 6.05(d, J=15.1Hz), 6.95(m, 1H),
7.0-7.5(m, 24).2-benzoyl-N- [4- (R) -t-
Butoxycarbonylamino-5-triphenylmethylmercapto-2,3-E-pentenoyl] aniline (Ia
−26) ¹ H-NMR (CDCl ₃ ) δ 1.40 (s, 9H), 2.60 (m, 2H), 3.98 (s,
2H), 4.45 (m, 1H), 6.05 (d, J = 15.1Hz), 6.95 (m, 1H),
7.0-7.5 (m, 24).

【０１９４】２−ベンゾイル−Ｎ−〔４−（Ｒ）−アミ
ノ−５−メルカプト−２，３−Ｅ−ペンテノイル〕アニ
リン（Ｉａ−２７）2-benzoyl-N- [4- (R) -amino-5-mercapto-2,3-E-pentenoyl] aniline (Ia-27)

【０１９５】Ｎ−〔４−（Ｒ）−ｔ−ブトキシカルボニ
ルアミノ−５−トリフェニルメチルメルカプト−２，３
−Ｅ−ペンテノイル〕−４−（６−メチルベンゾチアゾ
ール−２−イル）アニリン（Ｉａ−２８）¹ H-NMR(CDCl₃) δ 1.46(s, 9H), 2.42(s, 3H), 3.01(b
s, 2H), 5.35(m, 1H), 6.00(d, J=15.5Hz, 1H), 6.85
(m, 1H), 7.33(m, 15H), 7.6-8.2(m, 7H). MS(m/e) 711(M⁺), 637(M⁺-t-BuOH), 469(M⁺+1-Ph₃C), 2
43(Ph₃C, bp), 57(t-Bu).N- [4- (R) -tert-butoxycarbonylamino-5-triphenylmethylmercapto-2,3
-E-pentenoyl] -4- (6-methylbenzothiazol-2-yl) aniline (Ia-28) ¹ H-NMR (CDCl ₃ ) δ 1.46 (s, 9H), 2.42 (s, 3H), 3.01 ( b
s, 2H), 5.35 (m, 1H), 6.00 (d, J = 15.5Hz, 1H), 6.85
(m, 1H), 7.33 (m, 15H), 7.6-8.2 (m, 7H). MS (m / e) 711 (M ⁺ ), 637 (M ⁺ -t-BuOH), 469 (M ⁺ +1) -Ph ₃ C), 2
43 (Ph ₃ C, bp), 57 (t-Bu).

【０１９６】Ｎ−〔４−（Ｒ）−アミノ−５−メルカプ
ト−２，３−Ｅ−ペンテノイル〕−４−（６−メチルベ
ンゾチアゾール−２−イル）アニリン（Ｉａ−２９）N- [4- (R) -amino-5-mercapto-2,3-E-pentenoyl] -4- (6-methylbenzothiazol-2-yl) aniline (Ia-29)

【０１９７】３−〔４−（Ｒ）−ｔ−ブトキシカルボニ
ルアミノ−５−トリフェニルメチルメルカプト−２，３
−Ｅ−ペンテノイルアミノ〕−４−エトキシカルボニル
ピラゾール（Ｉａ−３０）3- [4- (R) -tert-butoxycarbonylamino-5-triphenylmethylmercapto-2,3
-E-pentenoylamino] -4-ethoxycarbonylpyrazole (Ia-30)

【０１９８】３−〔４−（Ｒ）−アミノ−５−メルカプ
ト−２，３−Ｅ−ペンテノイルアミノ〕−４−エトキシ
カルボニルピラゾール（Ｉａ−３１）3- [4- (R) -amino-5-mercapto-2,3-E-pentenoylamino] -4-ethoxycarbonylpyrazole (Ia-31)

【０１９９】〔４−（Ｒ）−ｔ−ブトキシカルボニルア
ミノ−５−トリフェニルメチルメルカプト−２，３−Ｅ
−ペンテノイルアミノ〕−４−シアノナフタレン（Ｉａ
−３２）[4- (R) -t-butoxycarbonylamino-5-triphenylmethylmercapto-2,3-E
-Pentenoylamino] -4-cyanonaphthalene (Ia
-32)

【０２００】〔４−（Ｒ）−アミノ−５−メルカプト−
２，３−Ｅ−ペンテノイルアミノ〕−４−シアノナフタ
レン（Ｉａ−３３）[4- (R) -amino-5-mercapto-
2,3-E-pentenoylamino] -4-cyanonaphthalene (Ia-33)

【０２０１】４−〔４−（Ｒ）−ｔ−ブトキシカルボニ
ルアミノ−５−トリフェニルメチルメルカプト−２，３
−Ｅ−ペンテノイルアミノ〕−２，３−ジメチル−１−
フェニルピラゾリン−５−オン（Ｉａ−３４）4- [4- (R) -tert-butoxycarbonylamino-5-triphenylmethylmercapto-2,3
-E-pentenoylamino] -2,3-dimethyl-1-
Phenylpyrazolin-5-one (Ia-34)

【０２０２】４−〔４−（Ｒ）−アミノ−５−メルカプ
ト−２，３−Ｅ−ペンテノイルアミノ〕−２，３−ジメ
チル−１−フェニルピラゾリン−５−オン（Ｉａ−３
５）4- [4- (R) -amino-5-mercapto-2,3-E-pentenoylamino] -2,3-dimethyl-1-phenylpyrazolin-5-one (Ia-3)
5)

【０２０３】４−〔４−（Ｒ）−ｔ−ブトキシカルボニ
ルアミノ−５−トリフェニルメチルメルカプト−２，３
−Ｅ−ペンテノイルアミノ〕−２，１，３−ベンゾチア
ヂアゾール（Ｉａ−３６）4- [4- (R) -tert-butoxycarbonylamino-5-triphenylmethylmercapto-2,3
-E-pentenoylamino] -2,1,3-benzothiadiazole (Ia-36)

【０２０４】４−〔４−（Ｒ）−アミノ−５−メルカプ
ト−２，３−Ｅ−ペンテノイルアミノ〕−２，１，３−
ベンゾチアヂアゾール（Ｉａ−３７）¹ H-NMR(CDCl₃) δ 2.66(m, 2H), 3.80(m, 1H), 5.00(m,
1H), 5.60(d, J=15.5Hz, 1H) 6.80(m, 1H), 7.1-7.5
(m, 3H). FD-MS(m/e) 280(M⁺), 264(M⁺-NH₂).4- [4- (R) -amino-5-mercapto-2,3-E-pentenoylamino] -2,1,3-
Benzothiadiazole (Ia-37) ¹ H-NMR (CDCl ₃ ) δ 2.66 (m, 2H), 3.80 (m, 1H), 5.00 (m,
1H), 5.60 (d, J = 15.5Hz, 1H) 6.80 (m, 1H), 7.1-7.5
(m, 3H). FD- MS (m / e) 280 (M +), 264 (M + -NH 2).

【０２０５】Ｎ−〔４−（Ｒ）−ｔ−ブトキシカルボニ
ルアミノ−５−トリフェニルメチルメルカプト−２，３
−Ｅ−ペンテノイルアミノ〕フタルイミド（Ｉａ−３
８）¹ H-NMR(CDCl₃) δ 1.42(s, 9H), 2.80(m, 2H), 4.30(m,
1H), 6.05(d, J =15.5Hz, 1H), 6.98(m, 1H), 7.7(m,
15H), 7.9(m, 2H), 8.3(m, 2H).N- [4- (R) -tert-butoxycarbonylamino-5-triphenylmethylmercapto-2,3
-E-pentenoylamino] phthalimide (Ia-3)
8) ¹ H-NMR (CDCl ₃ ) δ 1.42 (s, 9H), 2.80 (m, 2H), 4.30 (m,
1H), 6.05 (d, J = 15.5Hz, 1H), 6.98 (m, 1H), 7.7 (m,
15H), 7.9 (m, 2H), 8.3 (m, 2H).

【０２０６】Ｎ−〔４−（Ｒ）−アミノ−５−メルカプ
ト−２，３−Ｅ−ペンテノイルアミノ〕フタルイミド
（Ｉａ−３９）N- [4- (R) -amino-5-mercapto-2,3-E-pentenoylamino] phthalimide (Ia-39)

【０２０７】２−〔４−（Ｒ）−ｔ−ブトキシカルボニ
ルアミノ−５−トリフェニルメチルメルカプト−２，３
−Ｅ−ペンテノイルアミノメチル〕ピリジン（Ｉａ−４
０）2- [4- (R) -tert-butoxycarbonylamino-5-triphenylmethylmercapto-2,3
-E-pentenoylaminomethyl] pyridine (Ia-4
0)

【０２０８】２−〔４−（Ｒ）−アミノ−５−メルカプ
ト−２，３−Ｅ−ペンテノイルアミノメチル〕ピリジン
（Ｉａ−４１）2- [4- (R) -amino-5-mercapto-2,3-E-pentenoylaminomethyl] pyridine (Ia-41)

【０２０９】Ｎ−〔２−〔４−（Ｒ）−ｔ−ブトキシカ
ルボニルアミノ−５−トリフェニルメチルメルカプト−
２，３−Ｅ−ペンテノイルアミノ〕エチル〕モルホリン
（Ｉａ−４２）N- [2- [4- (R) -t-butoxycarbonylamino-5-triphenylmethylmercapto-
2,3-E-pentenoylamino] ethyl] morpholine (Ia-42)

【０２１０】Ｎ−〔２−〔４−（Ｒ）−アミノ−５−メ
ルカプト−２，３−Ｅ−ペンテノイルアミノ〕エチル〕
モルホリン（Ｉａ−４３）N- [2- [4- (R) -amino-5-mercapto-2,3-E-pentenoylamino] ethyl]
Morpholine (Ia-43)

【０２１１】３−〔４−（Ｒ）−ｔ−ブトキシカルボニ
ルアミノ−５−トリフェニルメチルメルカプト−２，３
−Ｅ−ペンテノイルアミノ〕キノリン（Ｉａ−４４）3- [4- (R) -tert-butoxycarbonylamino-5-triphenylmethylmercapto-2,3
-E-pentenoylamino] quinoline (Ia-44)

【０２１２】３−〔４−（Ｒ）−アミノ−５−メルカプ
ト−２，３−Ｅ−ペンテノイルアミノ〕キノリン（Ｉａ
−４５）3- [4- (R) -amino-5-mercapto-2,3-E-pentenoylamino] quinoline (Ia
-45)

【０２１３】２−〔４−（Ｒ）−ｔ−ブトキシカルボニ
ルアミノ−５−トリフェニルメチルメルカプト−２，３
−Ｅ−ペンテノイルアミノ〕ベンズイミダゾール（Ｉａ
−４６）2- [4- (R) -tert-butoxycarbonylamino-5-triphenylmethylmercapto-2,3
-E-pentenoylamino] benzimidazole (Ia
-46)

【０２１４】２−〔４−（Ｒ）−アミノ−５−メルカプ
ト−２，３−Ｅ−ペンテノイルアミノ〕ベンズイミダゾ
ール（Ｉａ−４７）2- [4- (R) -amino-5-mercapto-2,3-E-pentenoylamino] benzimidazole (Ia-47)

【０２１５】２−〔４−（Ｒ）−ｔ−ブトキシカルボニ
ルアミノ−５−トリフェニルメチルメルカプト−２，３
−Ｅ−ペンテノイルアミノ〕アントラキノン（Ｉａ−４
８）2- [4- (R) -tert-butoxycarbonylamino-5-triphenylmethylmercapto-2,3
-E-pentenoylamino] anthraquinone (Ia-4
8)

【０２１６】２−〔４−（Ｒ）−アミノ−５−メルカプ
ト−２，３−Ｅ−ペンテノイルアミノ〕アントラキノン
（Ｉａ−４９）2- [4- (R) -amino-5-mercapto-2,3-E-pentenoylamino] anthraquinone (Ia-49)

【０２１７】２−〔４−（Ｒ）−ｔ−ブトキシカルボニ
ルアミノ−５−トリフェニルメチルメルカプト−２，３
−Ｅ−ペンテノイルアミノ〕−５，６−ジメチルベンズ
イミダゾール（Ｉａ−５０）2- [4- (R) -tert-butoxycarbonylamino-5-triphenylmethylmercapto-2,3
-E-pentenoylamino] -5,6-dimethylbenzimidazole (Ia-50)

【０２１８】２−〔４−（Ｒ）−アミノ−５−メルカプ
ト−２，３−Ｅ−ペンテノイルアミノ〕−５，６−ジメ
チルベンズイミダゾール（Ｉａ−５１）2- [4- (R) -amino-5-mercapto-2,3-E-pentenoylamino] -5,6-dimethylbenzimidazole (Ia-51)

【０２１９】Ｎ−〔４−（Ｒ）−ｔ−ブトキシカルボニ
ルアミノ−５−トリフェニルメチルメルカプト−２，３
−Ｅ−ペンテノイル〕−２，５−ジメトキシアニリン
（Ｉａ−５２）N- [4- (R) -tert-butoxycarbonylamino-5-triphenylmethylmercapto-2,3
-E-pentenoyl] -2,5-dimethoxyaniline (Ia-52)

【０２２０】Ｎ−〔４−（Ｒ）−アミノ−５−メルカプ
ト−２，３−Ｅ−ペンテノイル〕−２，５−ジメトキシ
アニリン（Ｉａ−５３）N- [4- (R) -amino-5-mercapto-2,3-E-pentenoyl] -2,5-dimethoxyaniline (Ia-53)

【０２２１】８−〔４−（Ｒ）−ｔ−ブトキシカルボニ
ルアミノ−５−トリフェニルメチルメルカプト−２，３
−Ｅ−ペンテノイル〕−２−メチルキノリン（Ｉａ−５
４）8- [4- (R) -tert-butoxycarbonylamino-5-triphenylmethylmercapto-2,3
-E-pentenoyl] -2-methylquinoline (Ia-5
4)

【０２２２】８−〔４−（Ｒ）−アミノ−５−メルカプ
ト−２，３−Ｅ−ペンテノイル〕−２−メチルキノリン
（Ｉａ−５５）8- [4- (R) -amino-5-mercapto-2,3-E-pentenoyl] -2-methylquinoline (Ia-55)

【０２２３】Ｎ−〔４−（Ｒ）−ｔ−ブトキシカルボニ
ルアミノ−５−トリフェニルメチルメルカプト−２，３
−Ｅ−ペンテノイル〕−３，５−ジメトキシアニリン
（Ｉａ−５６）N- [4- (R) -tert-butoxycarbonylamino-5-triphenylmethylmercapto-2,3
-E-pentenoyl] -3,5-dimethoxyaniline (Ia-56)

【０２２４】Ｎ−〔４−（Ｒ）−アミノ−５−メルカプ
ト−２，３−Ｅ−ペンテノイル〕−３，５−ジメトキシ
アニリン（Ｉａ−５７）N- [4- (R) -amino-5-mercapto-2,3-E-pentenoyl] -3,5-dimethoxyaniline (Ia-57)

【０２２５】Ｎ−〔４−（Ｒ）−ｔ−ブトキシカルボニ
ルアミノ−５−トリフェニルメチルメルカプト−２，３
−Ｅ−ペンテノイル〕−４−フェノキシアニリン（Ｉａ
−５８）N- [4- (R) -tert-butoxycarbonylamino-5-triphenylmethylmercapto-2,3
-E-pentenoyl] -4-phenoxyaniline (Ia
-58)

【０２２６】¹H-NMR(CDCl₃) δ 1.45(s, 9H), 2.45(m,
2H), 4.20(m, 1H), 4.70(m, 1H), 5.92(d, J=15.1Hz, 1
H), 6.65(m, 2H), 6.85(m, 1H), 6.93(m, 6H), 7.27(m,
10H),7.38(m, 1H), 7.43(m, 1H), 7.51(m, 1H). ¹ H-NMR (CDCl ₃ ) δ 1.45 (s, 9H), 2.45 (m,
2H), 4.20 (m, 1H), 4.70 (m, 1H), 5.92 (d, J = 15.1Hz, 1
H), 6.65 (m, 2H), 6.85 (m, 1H), 6.93 (m, 6H), 7.27 (m,
10H), 7.38 (m, 1H), 7.43 (m, 1H), 7.51 (m, 1H).

【０２２７】Ｎ−〔４−（Ｒ）−アミノ−５−メルカプ
ト−２，３−Ｅ−ペンテノイル〕−４−フェノキシアニ
リン（Ｉａ−５９）N- [4- (R) -amino-5-mercapto-2,3-E-pentenoyl] -4-phenoxyaniline (Ia-59)

【０２２８】Ｎ−〔４−（Ｒ）−ｔ−ブトキシカルボニ
ルアミノ−５−トリフェニルメチルメルカプト−２，３
−Ｅ−ペンテノイル〕−４−（４’−ニトロフェノキ
シ）アニリン（Ｉａ−６０）¹ H-NMR(CDCl₃) δ 1.42(s, 9H), 2.45(m, 2H), 4.28(b
s, 1H), 4.68(bs, 1H), 5.95(d, J=15.4Hz, 1H), 6.75
(dd, J=5.4Hz and J=15.4Hz, 1H), 7.00(m, 2H), 7.26
(m, 13H), 7.40(m, 6H), 7.61(m, 1H), 8.17(m, 1H).N- [4- (R) -tert-butoxycarbonylamino-5-triphenylmethylmercapto-2,3
-E-pentenoyl] -4- (4'-nitrophenoxy) aniline (Ia-60) ¹ H-NMR (CDCl ₃ ) δ 1.42 (s, 9H), 2.45 (m, 2H), 4.28 (b
s, 1H), 4.68 (bs, 1H), 5.95 (d, J = 15.4Hz, 1H), 6.75
(dd, J = 5.4Hz and J = 15.4Hz, 1H), 7.00 (m, 2H), 7.26
(m, 13H), 7.40 (m, 6H), 7.61 (m, 1H), 8.17 (m, 1H).

【０２２９】Ｎ−〔４−（Ｒ）−アミノ−５−メルカプ
ト−２，３−Ｅ−ペンテノイル〕−４−（４’−ニトロ
フェノキシ）アニリン（Ｉａ−６１）N- [4- (R) -amino-5-mercapto-2,3-E-pentenoyl] -4- (4'-nitrophenoxy) aniline (Ia-61)

【０２３０】４−〔４−（Ｒ）−ｔ−ブトキシカルボニ
ルアミノ−５−トリフェニルメチルメルカプト−２，３
−Ｚ−ペンテノイルアミノ〕−１，８−ナフタリック
アンハイドライド（Ｉａ−６２）¹ H-NMR(CDCl₃) δ 1.46(s, 9H), 2.80(m, 2H), 4.40(m,
1H), 4.60(bs, 1H), 5.27(bs, 1H), 6.03(d, J=6.1Hz,
1H), 6.95(dd, J=2.2Hz and J=6.1Hz, 1H), 7.26(m, 9
H), 7.41(m, 6H), 7.84(m,1H), 8.01(m, 1H), 8.23(m,
1H), 8.39(m, 1H).4- [4- (R) -tert-butoxycarbonylamino-5-triphenylmethylmercapto-2,3
-Z-pentenoylamino] -1,8-naphthalic
Unhydride (Ia-62) ¹ H-NMR (CDCl ₃ ) δ 1.46 (s, 9H), 2.80 (m, 2H), 4.40 (m,
1H), 4.60 (bs, 1H), 5.27 (bs, 1H), 6.03 (d, J = 6.1Hz,
1H), 6.95 (dd, J = 2.2Hz and J = 6.1Hz, 1H), 7.26 (m, 9
H), 7.41 (m, 6H), 7.84 (m, 1H), 8.01 (m, 1H), 8.23 (m,
1H), 8.39 (m, 1H).

【０２３１】４−〔４−（Ｒ）−アミノ−５−メルカプ
ト−２，３−Ｚ−ペンテノイルアミノ〕−１，８−ナフ
タリックアンハイドライド（Ｉａ−６３）4- [4- (R) -Amino-5-mercapto-2,3-Z-pentenoylamino] -1,8-naphthalic anhydride (Ia-63)

【０２３２】〔４−（Ｒ）−ｔ−ブトキシカルボニルア
ミノ−５−トリフェニルメチルメルカプト−２，３−Ｚ
−ペンテノイルアミノ〕−４−ニトロナフタレン（Ｉａ
−６４）¹ H-NMR(CDCl₃) δ 1.46(s, 9H), 2.50(dd, J=8.54 and
J=11.92Hz, 1H), 2.80(dd, J=3.67Hz and J=11.92Hz, 1
H), 4.43(ddd, J=1.95Hz, J=3.97Hz, and J=8.54Hz, 1
H), 4.75(bs, 1H), 6.04(dd, J=1.47Hz and J=6.11Hz,1
H), 6.96(dd, J=1.95Hz and J=6.11Hz, 1H), 7.28(m, 1
0H), 7.40(m, 6H), 7.70(dt, J=1.47Hz andJ=8.05Hz, 1
H), 8.24(dd, J=1.47Hz and J=8.05Hz, 1H), 8.24(dd,
J=1.47Hz and J=8.05Hz,1H), 8.27(d, J=8.30Hz, 1H),
8.41(dd, J=0.98Hz and J=8.05Hz,1H).[4- (R) -t-butoxycarbonylamino-5-triphenylmethylmercapto-2,3-Z
-Pentenoylamino] -4-nitronaphthalene (Ia
−64) ¹ H-NMR (CDCl ₃ ) δ 1.46 (s, 9H), 2.50 (dd, J = 8.54 and
J = 11.92Hz, 1H), 2.80 (dd, J = 3.67Hz and J = 11.92Hz, 1
H), 4.43 (ddd, J = 1.95Hz, J = 3.97Hz, and J = 8.54Hz, 1
H), 4.75 (bs, 1H), 6.04 (dd, J = 1.47Hz and J = 6.11Hz, 1
H), 6.96 (dd, J = 1.95Hz and J = 6.11Hz, 1H), 7.28 (m, 1
0H), 7.40 (m, 6H), 7.70 (dt, J = 1.47Hz and J = 8.05Hz, 1
H), 8.24 (dd, J = 1.47Hz and J = 8.05Hz, 1H), 8.24 (dd,
J = 1.47Hz and J = 8.05Hz, 1H), 8.27 (d, J = 8.30Hz, 1H),
8.41 (dd, J = 0.98Hz and J = 8.05Hz, 1H).

【０２３３】〔４−（Ｒ）−アミノ−５−メルカプト−
２，３−Ｚ−ペンテノイルアミノ〕−４−ニトロナフタ
レン（Ｉａ−６５）[4- (R) -amino-5-mercapto-
2,3-Z-pentenoylamino] -4-nitronaphthalene (Ia-65)

【０２３４】６−エトキシ−２−〔４−（Ｒ）−ｔ−ブ
トキシカルボニルアミノ−５−トリフェニルメチルメル
カプトペンタノイルアミノ〕ベンゾチアゾール（Ｉｂ−
５） ¹ H-NMR(CDCl₃）δ 1.40(s, 9H), 1.44(t, J=7.08Hz, 3
H), 1.80(m, 3H), 2.29(m, 1H), 2.39(m, 3H), 3.65(b
s, 1H), 4.07(q, J=7.08Hz, 2H), 4.61(m, 1H), 7.01
(m, 1H), 7.19(m, 3H), 7.26(m, 7H), 7.39(m, 6H), 7.
65(m, 1H).6-ethoxy-2- [4- (R) -t-butyl
Toxylcarbonylamino-5-triphenylmethylmer
Captopentanoylamino] benzothiazole (Ib-
5) ¹ H-NMR (CDCl_Three) Δ 1.40 (s, 9H), 1.44 (t, J = 7.08Hz, 3
H), 1.80 (m, 3H), 2.29 (m, 1H), 2.39 (m, 3H), 3.65 (b
s, 1H), 4.07 (q, J = 7.08Hz, 2H), 4.61 (m, 1H), 7.01
(m, 1H), 7.19 (m, 3H), 7.26 (m, 7H), 7.39 (m, 6H), 7.
65 (m, 1H).

【０２３５】６−エトキシ−２−〔４−（Ｒ）−アミノ
−５−メルカプトペンタノイルアミノ〕ベンゾチアゾー
ル（Ｉｂ−６）6-ethoxy-2- [4- (R) -amino-5-mercaptopentanoylamino] benzothiazole (Ib-6)

【０２３６】５−〔４−（Ｒ）−ｔ−ブトキシカルボニ
ルアミノ−５−トリフェニルメチルメルカプトペンタノ
イルアミノ〕インダゾール（Ｉｂ−７）5- [4- (R) -tert-butoxycarbonylamino-5-triphenylmethylmercaptopentanoylamino] indazole (Ib-7)

【０２３７】５−〔４−（Ｒ）−アミノ−５−メルカプ
トペンタノイルアミノ〕インダゾール（Ｉｂ−８）¹ H-NMR(CDCl₃) δ 1.40(s, 9H), 1.80(m, 2H), 2.40(m,
4H), 3.80(m, 1H), 4.80(m, 1H), 7.1-7.8(m, 19H),
8.05(m, 1H).MS(m/e) 265(M⁺+1), 248(M⁺-NH₂), 231(M⁺
-SH).5- [4- (R) -amino-5-mercaptopentanoylamino] indazole (Ib-8) ¹ H-NMR (CDCl ₃ ) δ 1.40 (s, 9H), 1.80 (m, 2H), 2.40 (m,
4H), 3.80 (m, 1H), 4.80 (m, 1H), 7.1-7.8 (m, 19H),
8.05 (m, 1H) .MS (m / e) 265 (M ⁺ +1), 248 (M ⁺ -NH ₂ ), 231 (M ⁺
-SH).

【０２３８】４−〔４−（Ｒ）−ｔ−ブトキシカルボニ
ルアミノ−５−トリフェニルメチルメルカプトペンタノ
イルアミノ〕−２，１，３−ベンゾチアヂアゾール（Ｉ
ｂ−９）¹ H-NMR(CDCl₃) δ 1.44(s, 9H), 2.85(m, 3H), 4.45(m,
2H), 6.03(d, J=15.6 Hz, 1H), 7.00(m, 1H), 7.33(m,
18H).4- [4- (R) -t-butoxycarbonylamino-5-triphenylmethylmercaptopentanoylamino] -2,1,3-benzothiadiazole (I
b-9) ¹ H-NMR (CDCl ₃ ) δ 1.44 (s, 9H), 2.85 (m, 3H), 4.45 (m,
2H), 6.03 (d, J = 15.6 Hz, 1H), 7.00 (m, 1H), 7.33 (m,
18H).

【０２３９】４−〔４−（Ｒ）−アミノ−５−メルカプ
トペンタノイルアミノ〕−２，１，３−ベンゾチアヂア
ゾール（Ｉｂ−１０）4- [4- (R) -amino-5-mercaptopentanoylamino] -2,1,3-benzothiadiazole (Ib-10)

【０２４０】４−〔４−（Ｒ）−ｔ−ブトキシカルボニ
ルアミノ−５−アセチルチオペンタノイルアミノ〕−
２，１，３−ベンゾチアヂアゾール（Ｉｂ−１１）¹ H-NMR(CDCl₃) δ 1.37(s, 9H), 1.97(m, 2H), 2.31(s.
3H), 2.62(t, J=7.3Hz,2H), 3.10(d, J=6.0Hz, 2H),
3.81(m, 1H), 4.80(d, J=11.1Hz, 1H), 7.59(m,2H), 8.
40(dd, J=3.0Hz and J=6.0Hz, 1H), 8.18(m, 1H).4- [4- (R) -tert-butoxycarbonylamino-5-acetylthiopentanoylamino]-
2,1,3-benzothiadiazole (Ib-11) ¹ H-NMR (CDCl ₃ ) δ 1.37 (s, 9H), 1.97 (m, 2H), 2.31 (s.
3H), 2.62 (t, J = 7.3Hz, 2H), 3.10 (d, J = 6.0Hz, 2H),
3.81 (m, 1H), 4.80 (d, J = 11.1Hz, 1H), 7.59 (m, 2H), 8.
40 (dd, J = 3.0Hz and J = 6.0Hz, 1H), 8.18 (m, 1H).

【０２４１】４−〔４−（Ｒ）−ｔ−ブトキシカルボニ
ルアミノ−５−メルカプトペンタノイルアミノ〕−２，
１，３−ベンゾチアヂアゾール（Ｉｂ−１２）¹ H-NMR(CDCl₃) δ 1.35(s. 9H), 2.16(m, 2H), 2.66(m,
4H), 3.89(m, 1H), 5.20(m, 1H), 7.68(m, 2H), 8.48
(dd, J=3.1Hz and J=5.9Hz, 1H).EI-MS(m/e) 381(M⁺-
1), 324(M⁺-1-t-Bu), 124(bp).4- [4- (R) -tert-butoxycarbonylamino-5-mercaptopentanoylamino] -2,
1,3-benzothiadiazole (Ib-12) ¹ H-NMR (CDCl ₃ ) δ 1.35 (s. 9H), 2.16 (m, 2H), 2.66 (m,
4H), 3.89 (m, 1H), 5.20 (m, 1H), 7.68 (m, 2H), 8.48
(dd, J = 3.1Hz and J = 5.9Hz, 1H) .EI-MS (m / e) 381 (M ⁺ -
1), 324 (M ⁺ -1-t-Bu), 124 (bp).

【０２４２】４−〔４−（Ｒ）−ｔ−ブトキシカルボニ
ルアミノ−５−トリフェニルメチルメルカプトペンタノ
イルアミノ〕−２，３−ジメチル−１−フェニルピラゾ
リン−５−オン（Ｉｂ−１３）¹ H-NMR(CDCl₃）δ 1.40(s, 9H), 2.05(s, 3H), 2.30
(m, 6H), 3.05(s, 3H), 3.70(bs, 1H), 4.85(m, 1H),
7.35(m, 20H), 8.60(bs, 1H).4- [4- (R) -t-butoxycarbonylamino-5-triphenylmethylmercaptopentanoylamino] -2,3-dimethyl-1-phenylpyrazolin-5-one (Ib-13) ¹ H-NMR (CDCl ₃ ) δ 1.40 (s, 9H), 2.05 (s, 3H), 2.30
(m, 6H), 3.05 (s, 3H), 3.70 (bs, 1H), 4.85 (m, 1H),
7.35 (m, 20H), 8.60 (bs, 1H).

【０２４３】４−〔４−（Ｒ）−アミノ−５−メルカプ
トペンタノイルアミノ〕−２，３−ジメチル−１−フェ
ニルピラゾリン−５−オン（Ｉｂ−１４）4- [4- (R) -amino-5-mercaptopentanoylamino] -2,3-dimethyl-1-phenylpyrazolin-5-one (Ib-14)

【０２４４】３−〔４−（Ｒ）−ｔ−ブトキシカルボニ
ルアミノ−５−トリフェニルメチルメルカプトペンタノ
イルアミノ〕−１−フェニルピラゾリン−５−オン（Ｉ
ｂ−１５）¹ H-NMR(CDCl₃) δ 1.46(s, 9H), 2.80(m, 2H), 4.40(m,
1H), 4.60(bs, 1H), 5.27(bs, 1H), 6.03(d, J=6.1Hz,
1H), 6.95(dd, J=2.2Hz and J=6.1Hz, 1H), 7.26(m, 9
H), 7.41(m, 6H), 7.84(m, 1H), 8.01(m, 1H), 8.23(m,
1H), 8.39(m, 1H).3- [4- (R) -t-butoxycarbonylamino-5-triphenylmethylmercaptopentanoylamino] -1-phenylpyrazolin-5-one (I
b-15) ¹ H-NMR (CDCl ₃ ) δ 1.46 (s, 9H), 2.80 (m, 2H), 4.40 (m,
1H), 4.60 (bs, 1H), 5.27 (bs, 1H), 6.03 (d, J = 6.1Hz,
1H), 6.95 (dd, J = 2.2Hz and J = 6.1Hz, 1H), 7.26 (m, 9
H), 7.41 (m, 6H), 7.84 (m, 1H), 8.01 (m, 1H), 8.23 (m,
1H), 8.39 (m, 1H).

【０２４５】３−〔４−（Ｒ）−アミノ−５−メルカプ
トペンタノイルアミノ〕−１−フェニルピラゾリン−５
−オン（Ｉｂ−１６）3- [4- (R) -amino-5-mercaptopentanoylamino] -1-phenylpyrazolin-5
-ON (Ib-16)

【０２４６】４−〔４−（Ｒ）−ｔ−ブトキシカルボニ
ルアミノ−５−トリフェニルメチルメルカプトペンタノ
イルアミノ〕−７−ニトロ−９−フルオレノン（Ｉｂ−
１７）¹ H-NMR(CDCl₃）δ 1.40(s, 9H), 2.40(m, 6H), 3.66(b
s, 1H), 4.55(m, 1H), 7.31(m, 18H), 7.8-8.5(m, 3
H)．4- [4- (R) -t-butoxycarbonylamino-5-triphenylmethylmercaptopentanoylamino] -7-nitro-9-fluorenone (Ib-
17) ¹ H-NMR (CDCl ₃ ) δ 1.40 (s, 9H), 2.40 (m, 6H), 3.66 (b
s, 1H), 4.55 (m, 1H), 7.31 (m, 18H), 7.8-8.5 (m, 3
H).

【０２４７】４−〔４−（Ｒ）−アミノ−５−メルカプ
トペンタノイルアミノ〕−７−ニトロ−９−フルオレノ
ン（Ｉｂ−１８）4- [4- (R) -amino-5-mercaptopentanoylamino] -7-nitro-9-fluorenone (Ib-18)

【０２４８】Ｎ−〔４−（Ｒ）−ｔ−ブトキシカルボニ
ルアミノ−５−トリフェニルメチルメルカプトペンタノ
イルアミノ〕フタルイミド（Ｉｂ−１９）¹ H-NMR(CDCl₃）δ 1.38(s, 9H), 2.22(m, 4H), 2.80
(m, 2H), 3.85(m, 1H), 4.80(m, 1H), 7.27(m, 15H),
7.79(m, 4H).N- [4- (R) -t-butoxycarbonylamino-5-triphenylmethylmercaptopentanoylamino] phthalimide (Ib-19) ¹ H-NMR (CDCl ₃ ) δ 1.38 (s, 9H), 2.22 (m, 4H), 2.80
(m, 2H), 3.85 (m, 1H), 4.80 (m, 1H), 7.27 (m, 15H),
7.79 (m, 4H).

【０２４９】Ｎ−〔４−（Ｒ）−アミノ−５−メルカプ
トペンタノイルアミノ〕フタルイミド（Ｉｂ−２０）N- [4- (R) -amino-5-mercaptopentanoylamino] phthalimide (Ib-20)

【０２５０】Ｎ−（３，３−ジフェニルプロピル）−４
−（Ｒ）−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−５−トリフ
ェニルメチルメルカプトペンタナミド（Ｉｂ−２１）¹ H-NMR(CDCl₃) δ 1.44(s, 9H), 1.57(m, 1H), 1.66(m,
1H), 2.00(t, J=6.59Hz2H), 2.25(q, J=7.33Hz, 2H),
2.29(d, J=5.37Hz, 1H), 3.18(m, 2H), 3.59(m,1H), 4.
00(t, J=7.33Hz, 1H), 4.53(d, J=8.79Hz, 1H), 6.36(b
s, 1H), 7.26(m, 19H), 7.38(m, 6H).N- (3,3-diphenylpropyl) -4
-(R) -t-butoxycarbonylamino-5-triphenylmethylmercaptopentanamide (Ib-21) ¹ H-NMR (CDCl ₃ ) δ 1.44 (s, 9H), 1.57 (m, 1H), 1.66 ( m,
1H), 2.00 (t, J = 6.59Hz2H), 2.25 (q, J = 7.33Hz, 2H),
2.29 (d, J = 5.37Hz, 1H), 3.18 (m, 2H), 3.59 (m, 1H), 4.
00 (t, J = 7.33Hz, 1H), 4.53 (d, J = 8.79Hz, 1H), 6.36 (b
s, 1H), 7.26 (m, 19H), 7.38 (m, 6H).

【０２５１】Ｎ−（３，３−ジフェニルプロピル）−４
−（Ｒ）−アミノ−５−メルカプトペンタナミド（Ｉｂ
−２２）N- (3,3-diphenylpropyl) -4
-(R) -amino-5-mercaptopentanamide (Ib
-22)

【０２５２】Ｎ−（３，４−メチレンジオキシベンジ
ル）−４−（Ｒ）−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−５
−トリフェニルメチルメルカプトペンタナミド（Ｉｂ−
２３） ¹ H-NMR(CDCl₃) δ 1.41(s, 9H), 1.66(m, 1H), 1.72(m,
1H), 2.09(m, 2H), 2.10(d, J= 2.69Hz, 2H), 4.24(d
d, ABX patern J=5.63Hz and J= 14.65 Hz, 1H),4.30(d
d, ABX patern J=5.63Hz, J=14.65, 1H), 4.58(m, 1H),
5.88(s, 2H), 6.74(m, 3H), 7.20(m, 4H), 7.27(m, 5
H), 7.39(m, 6H).N- (3,4-methylenedioxybenzyl)
) -4- (R) -t-butoxycarbonylamino-5
-Triphenylmethylmercaptopentanamide (Ib-
23) ¹ H-NMR (CDCl_Three) δ 1.41 (s, 9H), 1.66 (m, 1H), 1.72 (m,
1H), 2.09 (m, 2H), 2.10 (d, J = 2.69Hz, 2H), 4.24 (d
d, ABX patern J = 5.63Hz and J = 14.65 Hz, 1H), 4.30 (d
d, ABX patern J = 5.63Hz, J = 14.65, 1H), 4.58 (m, 1H),
5.88 (s, 2H), 6.74 (m, 3H), 7.20 (m, 4H), 7.27 (m, 5
H), 7.39 (m, 6H).

【０２５３】Ｎ−（３，４−メチレンジオキシベンジ
ル）−４−（Ｒ）−アミノ−５−メルカプトペンタナミ
ド（Ｉｂ−２４）N- (3,4-methylenedioxybenzyl) -4- (R) -amino-5-mercaptopentanamide (Ib-24)

【０２５４】４−〔４−（Ｒ）−ｔ−ブトキシカルボニ
ルアミノ−５−トリフェニルメチルメルカプトペンタノ
イルアミノ〕−１，８−ナフタリックアンハイドライ
ド（Ｉｂ−２５）4- [4- (R) -t-butoxycarbonylamino-5-triphenylmethylmercaptopentanoylamino] -1,8-naphthalic anhydride (Ib-25)

【０２５５】４−〔４−（Ｒ）−アミノ−５−メルカプ
トペンタノイルアミノ〕−１，８−ナフタリックアン
ハイドライド（Ｉｂ−２６）4- [4- (R) -amino-5-mercaptopentanoylamino] -1,8-naphthalic anhydride (Ib-26)

【０２５６】Ｎ−ジフェニルメチル−４−（Ｒ）−ｔ−
ブトキシカルボニルアミノ−５−トリフェニルメチルメ
ルカプトペンタナミド（Ｉｂ−２７）¹ H-NMR(CDCl₃) δ 1.41(s, 9H), 1.65(m, 1H), 1.79(m,
1H), 2.16(t, J=7.14Hz, 1H), 2.30(m, 2H), 3.67(m,
1H), 4.52(d, J=8.60Hz, 1H), 6.21(d, J=8.06Hz, 1H),
7.06(m, 1H), 7.1-7.5(m, 25H).N-diphenylmethyl-4- (R) -t-
Butoxycarbonylamino-5-triphenylmethylmercaptopentanamide (Ib-27) ¹ H-NMR (CDCl ₃ ) δ 1.41 (s, 9H), 1.65 (m, 1H), 1.79 (m,
1H), 2.16 (t, J = 7.14Hz, 1H), 2.30 (m, 2H), 3.67 (m,
1H), 4.52 (d, J = 8.60Hz, 1H), 6.21 (d, J = 8.06Hz, 1H),
7.06 (m, 1H), 7.1-7.5 (m, 25H).

【０２５７】Ｎ−ジフェニルメチル−４−（Ｒ）−アミ
ノ−５−メルカプトペンタナミド（Ｉｂ−２８）N-diphenylmethyl-4- (R) -amino-5-mercaptopentanamide (Ib-28)

【０２５８】Ｎ−（２，２−ジフェニルエチル）−４−
（Ｒ）−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−５−トリフェ
ニルメチルメルカプトペンタナミド（Ｉｂ−２９）¹ H-NMR(CDCl₃) δ 1.40(s, 9H), 1.57(m, 2H), 1.98(m,
2H), 2.19(d, J=5.49Hz, 2H), 3.38(m, 1H), 3.80(dd
d, J=5.58Hz, J=8.06Hz, and J=13.69Hz, 1H), 3.89(dd
d, J=5.68Hz, J=8.06Hz, and J=13.69Hz, 1H), 4.19(t,
J=8.06Hz, 1H), 4.48(d, J=8.60Hz, 1H), 6.33(m, 1
H), 7.1-7.3(m, 18H), 7.37(m, 7H).N- (2,2-diphenylethyl) -4-
(R) -t-butoxycarbonylamino-5-triphenylmethylmercaptopentanamide (Ib-29) ¹ H-NMR (CDCl ₃ ) δ 1.40 (s, 9H), 1.57 (m, 2H), 1.98 (m ,
2H), 2.19 (d, J = 5.49Hz, 2H), 3.38 (m, 1H), 3.80 (dd
d, J = 5.58Hz, J = 8.06Hz, and J = 13.69Hz, 1H), 3.89 (dd
d, J = 5.68Hz, J = 8.06Hz, and J = 13.69Hz, 1H), 4.19 (t,
J = 8.06Hz, 1H), 4.48 (d, J = 8.60Hz, 1H), 6.33 (m, 1
H), 7.1-7.3 (m, 18H), 7.37 (m, 7H).

【０２５９】Ｎ−（２，２−ジフェニルエチル）−４−
（Ｒ）−アミノ−５−メルカプトペンタナミド（Ｉｂ−
３０）N- (2,2-diphenylethyl) -4-
(R) -amino-5-mercaptopentanamide (Ib-
30)

【０２６０】３−〔２−〔４−（Ｒ）−ｔ−ブトキシカ
ルボニルアミノ−５−トリフェニルメチルメルカプトペ
ンタノイルアミノ〕エチル〕インドール（Ｉｂ−３１）¹ H-NMR(CDCl₃) δ 1.41(s. 9H), 1.60(m, 1H), 1.93(m,
1H), 2.24(m, 2H), 2.89(t, J= 6.7 Hz, 2H), 3.49(m,
3H), 4.62(m, 1H), 6.10(s, 1H), 6.91(s, 1H),7.23
(m, 13H), 7.36(m, 6H), 7.54(d, J=7.8Hz, 1H), 8.58
(s, 1H).3- [2- [4- (R) -t-butoxycarbonylamino-5-triphenylmethylmercaptopentanoylamino] ethyl] indole (Ib-31) ¹ H-NMR (CDCl ₃ ) δ 1.41 ( s. 9H), 1.60 (m, 1H), 1.93 (m,
1H), 2.24 (m, 2H), 2.89 (t, J = 6.7 Hz, 2H), 3.49 (m,
3H), 4.62 (m, 1H), 6.10 (s, 1H), 6.91 (s, 1H), 7.23
(m, 13H), 7.36 (m, 6H), 7.54 (d, J = 7.8Hz, 1H), 8.58
(s, 1H).

【０２６１】３−〔２−〔４−（Ｒ）−アミノ−５−メ
ルカプトペンタノイルアミノ〕エチル〕インドール（Ｉ
ｂ−３２）3- [2- [4- (R) -amino-5-mercaptopentanoylamino] ethyl] indole (I
b-32)

【０２６２】Ｎ−（２−ベンジルフェニル）−４−
（Ｒ）−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−５−トリフェ
ニルメチルメルカプトペンタナミド（Ｉｂ−３３）N- (2-benzylphenyl) -4-
(R) -t-butoxycarbonylamino-5-triphenylmethylmercaptopentanamide (Ib-33)

【０２６３】Ｎ−（２−ベンジルフェニル）−４−
（Ｒ）−アミノ−５−メルカプトペンタナミド（Ｉｂ−
３４）N- (2-benzylphenyl) -4-
(R) -amino-5-mercaptopentanamide (Ib-
34)

【０２６４】Ｎ−（２−ビフェニル）−４−（Ｒ）−ｔ
−ブトキシカルボニルアミノ−５−トリフェニルメチル
メルカプトペンタナミド（Ｉｂ−３５）N- (2-biphenyl) -4- (R) -t
-Butoxycarbonylamino-5-triphenylmethylmercaptopentanamide (Ib-35)

【０２６５】Ｎ−（２−ビフェニル）−４−（Ｒ）−ア
ミノ−５−メルカプトペンタナミド（Ｉｂ−３６）N- (2-biphenyl) -4- (R) -amino-5-mercaptopentanamide (Ib-36)

【０２６６】Ｎ−（３−ビフェニル）−４−（Ｒ）−ｔ
−ブトキシカルボニルアミノ−５−トリフェニルメチル
メルカプトペンタナミド（Ｉｂ−３７）¹ H-NMR(CDCl₃) δ 1.40(s, 9H), 2.80(m, 2H), 4.20(m,
1H), 4.50(m, 1H), 5.20(m, 1H), 6.05(d, J=15.4Hz,
1H), 7.0(m, 1H), 7.1-7.9(m, 21H), 8.20(m, 2H).N- (3-biphenyl) -4- (R) -t
-Butoxycarbonylamino-5-triphenylmethylmercaptopentanamide (Ib-37) ¹ H-NMR (CDCl ₃ ) δ 1.40 (s, 9H), 2.80 (m, 2H), 4.20 (m,
1H), 4.50 (m, 1H), 5.20 (m, 1H), 6.05 (d, J = 15.4Hz,
1H), 7.0 (m, 1H), 7.1-7.9 (m, 21H), 8.20 (m, 2H).

【０２６７】Ｎ−（３−ビフェニル）−４−（Ｒ）−ア
ミノ−５−メルカプトペンタナミド（Ｉｂ−３８）N- (3-biphenyl) -4- (R) -amino-5-mercaptopentanamide (Ib-38)

【０２６８】４−〔４−（Ｒ）−ｔ−ブトキシカルボニ
ルアミノ−５−トリフェニルメチルメルカプトペンタノ
イルアミノ〕−１−（４−ニトロ−ベンジル）ピペリジ
ン（Ｉｂ−３９）¹ H-NMR(CDCl₃) δ 1.44(s, 9H), 1.61(m, 2H), 1.69(m,
2H), 1.87(bs, 2H), 2.30(bs, 2H), 2.75(bs, 2H), 3.
56(m, 2H), 3.61(m, 1H), 3.76(m, 1H), 4.52(m,1H),
6.34(bs, 1H), 7.1-7.3(m, 9H), 7.38(m, 6H), 7.49(m,
2H), 8.16(mm, 2H).4- [4- (R) -tert-butoxycarbonylamino-5-triphenylmethylmercaptopentanoylamino] -1- (4-nitro-benzyl) piperidine (Ib-39) ¹ H-NMR (CDCl ₃ ) δ 1.44 (s, 9H), 1.61 (m, 2H), 1.69 (m,
2H), 1.87 (bs, 2H), 2.30 (bs, 2H), 2.75 (bs, 2H), 3.
56 (m, 2H), 3.61 (m, 1H), 3.76 (m, 1H), 4.52 (m, 1H),
6.34 (bs, 1H), 7.1-7.3 (m, 9H), 7.38 (m, 6H), 7.49 (m,
2H), 8.16 (mm, 2H).

【０２６９】４−〔４−（Ｒ）−アミノ−５−メルカプ
トペンタノイルアミノ〕−１−（４−ニトロ−ベンジ
ル）ピペリジン（Ｉｂ−４０）4- [4- (R) -amino-5-mercaptopentanoylamino] -1- (4-nitro-benzyl) piperidine (Ib-40)

【０２７０】Ｎ−〔４−（Ｒ）−ｔ−ブトキシカルボニ
ルアミノ−５−トリフェニルメチルメルカプトペンタノ
イル〕−３，５−ジメトキシアニリン（Ｉｂ−４１）¹ H-NMR(CDCl₃）δ 1.42(s, 9H), 3.05(m, 2H), 3.68
(s, 6H), 3.95(bs, 1H), 5.20(m, 1H), 5.83(bs, 2H),
6.20(m, 1H), 6.79(m, 2H), 7.27(m, 15H).N- [4- (R) -t-butoxycarbonylamino-5-triphenylmethylmercaptopentanoyl] -3,5-dimethoxyaniline (Ib-41) ¹ H-NMR (CDCl ₃ ) δ 1.42 ( s, 9H), 3.05 (m, 2H), 3.68
(s, 6H), 3.95 (bs, 1H), 5.20 (m, 1H), 5.83 (bs, 2H),
6.20 (m, 1H), 6.79 (m, 2H), 7.27 (m, 15H).

【０２７１】Ｎ−〔４−（Ｒ）−アミノ−５−メルカプ
トペンタノイル〕−３，５−ジメトキシアニリン（Ｉｂ
−４２）N- [4- (R) -amino-5-mercaptopentanoyl] -3,5-dimethoxyaniline (Ib
-42)

【０２７２】〔４−（Ｒ）−ｔ−ブトキシカルボニルア
ミノ−５−トリフェニルメチルメルカプトペンタノイル
アミノ〕−４−シアノナフタレン（Ｉｂ−４３）¹ H-NMR(CDCl₃）δ 1.40(s, 9H), 2.3-2.8(m, 6H), 3.8
5(bs, 1H), 4.65(m, 1H), 6.85(d, J=Hz, 1H), 7.0-8.3
(m, 20H).[4- (R) -t-butoxycarbonylamino-5-triphenylmethylmercaptopentanoylamino] -4-cyanonaphthalene (Ib-43) ¹ H-NMR (CDCl ₃ ) δ 1.40 (s, 9H) ), 2.3-2.8 (m, 6H), 3.8
5 (bs, 1H), 4.65 (m, 1H), 6.85 (d, J = Hz, 1H), 7.0-8.3
(m, 20H).

【０２７３】〔４−（Ｒ）−アミノ−５−メルカプト−
２，３−Ｅ−ペンテノイルアミノ〕−４−シアノナフタ
レン（Ｉｂ−４４）[4- (R) -amino-5-mercapto-
2,3-E-pentenoylamino] -4-cyanonaphthalene (Ib-44)

【０２７４】３−〔４−（Ｒ）−ｔ−ブトキシカルボニ
ルアミノ−５−トリフェニルメチルメルカプトペンタノ
イルアミノ〕−５−フェニルピラゾール（Ｉｂ−４５） FD-MS(m/e) 631(M⁺+1), 387(M⁺-Ph₃C), 355(M⁺-Ph₃CS),
243(Ph₃C, bp).3- [4- (R) -t-butoxycarbonylamino-5-triphenylmethylmercaptopentanoylamino] -5-phenylpyrazole (Ib-45) FD-MS (m / e) 631 (M ⁺ +1), 387 (M ⁺ -Ph ₃ C), 355 (M ⁺ -Ph ₃ CS),
243 (Ph ₃ C, bp).

【０２７５】３−〔４−（Ｒ）−アミノ−５−メルカプ
ト−２，３−Ｅ−ペンテノイルアミノ〕−５−フェニル
ピラゾール（Ｉｂ−４６）3- [4- (R) -amino-5-mercapto-2,3-E-pentenoylamino] -5-phenylpyrazole (Ib-46)

【０２７６】Ｎ−（３−フェニルプロピル）−４−
（Ｒ）−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−５−アセチル
メルカプトペンタナミド（Ｉｂ−４７）N- (3-phenylpropyl) -4-
(R) -t-butoxycarbonylamino-5-acetylmercaptopentanamide (Ib-47)

【０２７７】Ｎ−（３−フェニルプロピル）−４−
（Ｒ）−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−５−メルカプ
トペンタナミド（Ｉｂ−４８）N- (3-phenylpropyl) -4-
(R) -t-butoxycarbonylamino-5-mercaptopentanamide (Ib-48)

【０２７８】Ｎ−（３−フェニルプロピル）−４−
（Ｒ）−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−５−トリフェ
ニルメチルメルカプトペンタナミド（Ｉｂ−４９）N- (3-phenylpropyl) -4-
(R) -t-butoxycarbonylamino-5-triphenylmethylmercaptopentanamide (Ib-49)

【０２７９】１−（２−フェニルエチル）−４−〔５−
アセチルメルカプト−４−（Ｒ）−ｔ−ブトキシカルボ
ニルアミノペンタノイルアミノ〕ピペリジン（Ｉｂ−５
０）1- (2-phenylethyl) -4- [5-
Acetylmercapto-4- (R) -tert-butoxycarbonylaminopentanoylamino] piperidine (Ib-5
0)

【０２８０】１−（２−フェニルエチル）−４−〔４−
（Ｒ）−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−５−メルカプ
トペンタノイルアミノ〕ピペリジン（Ｉｂ−５１）1- (2-phenylethyl) -4- [4-
(R) -t-butoxycarbonylamino-5-mercaptopentanoylamino] piperidine (Ib-51)

【０２８１】１−（２−フェニルエチル）−４−〔５−
トリフェニルメチルメルカプト−４−（Ｒ）−ｔ−ブト
キシカルボニルアミノペンタノイルアミノ〕ピペリジン
（Ｉｂ−５２）1- (2-phenylethyl) -4- [5-
Triphenylmethylmercapto-4- (R) -t-butoxycarbonylaminopentanoylamino] piperidine (Ib-52)

【０２８２】１−ベンジル−４−〔５−ベンゾイルメル
カプト−４−（Ｒ）−ｔ−ブトキシカルボニルアミノペ
ンタノイルアミノ〕ピペリジン（Ｉｂ−５３）1-benzyl-4- [5-benzoylmercapto-4- (R) -tert-butoxycarbonylaminopentanoylamino] piperidine (Ib-53)

【０２８３】１−ベンジル−４−〔５−ベンジルオキシ
カルボニルメルカプト−４−（Ｒ）−ｔ−ブトキシカル
ボニルアミノペンタノイルアミノ〕ピペリジン（Ｉｂ−
５４）1-benzyl-4- [5-benzyloxycarbonylmercapto-4- (R) -tert-butoxycarbonylaminopentanoylamino] piperidine (Ib-
54)

【０２８４】試験例Test Example

【０２８５】〔試験例１〕本発明化合物のヒト白血病
細胞（THP-1）細胞増殖抑制活性：本発明化合物のTHP-1
細胞増殖抑制活性を次の方法により測定した。即ち、１
０％牛胎児血清（FBS）を含有するRPMI-1640培地にて培
養したTHP-1細胞を、新鮮な培地に細胞密度約500,000個
／mlとなるように懸濁し、その100μl（約500000個）を
96穴培養プレートに蒔き、5%CO₂、37℃にて4時間培養し
た。ジメチルスルフォキシド（DMSO）に溶解した被験化
合物6μlを10%FBS含有RPMI-1640培地に9μlにて希釈
し、その0.5μlを1穴の細胞懸濁液中に添加し、５日間
培養を継続した。その後、5mg/mlのＭＴＴ溶液を50μl
添加し、さらに４時間培養した。0.01NHCl／2-プロパノ
ールを50μl添加し、よく混和した後マイクロプレート
リーダーにて550nmの吸光度（A550nm）を測定した。増
殖抑制は、コントロール細胞の吸光度に対する被験化合
物処理細胞の吸光度の抑制率で示した。 ―――――――――――――――――――――― 化合物濃度(μM) 抑制率(%) ―――――――――――――――――――――― 1a-1 10 63.9 1a-36 10 66.1 1b-1 10 74.6 ――――――――――――――――――――――[Test Example 1] Human leukemia cell (THP-1) cell proliferation inhibitory activity of the compound of the present invention: THP-1 of the compound of the present invention
The cell growth inhibitory activity was measured by the following method. That is, 1
THP-1 cells cultured in RPMI-1640 medium containing 0% fetal bovine serum (FBS) are suspended in a fresh medium at a cell density of about 500,000 cells / ml, and 100 μl (about 500,000 cells) thereof are suspended. To
The cells were sown on a 96-well culture plate, and cultured at 5% CO ₂ at 37 ° C. for 4 hours. 6 μl of the test compound dissolved in dimethyl sulfoxide (DMSO) was diluted with 9 μl in RPMI-1640 medium containing 10% FBS, and 0.5 μl was added to the cell suspension in one well, and the culture was continued for 5 days did. Then, 50 μl of 5 mg / ml MTT solution was added.
Was added and the cells were further cultured for 4 hours. After adding 50 μl of 0.01N HCl / 2-propanol and mixing well, the absorbance at 550 nm (A550 nm) was measured with a microplate reader. The growth inhibition was represented by the inhibition ratio of the absorbance of the test compound-treated cells to the absorbance of the control cells. ―――――――――――――――――――――― Compound concentration (μM) Inhibition rate (%) ―――――――――――――――――― ―――― 1a-1 10 63.9 1a-36 10 66.1 1b-1 10 74.6 ――――――――――――――――――――――

【０２８６】〔試験例２〕本発明化合物の血管内膜平
滑筋（I-SMC）増殖抑制活性：本発明化合物のI-SMC増殖
抑制活性を次の方法により測定した。１％コレステロー
ル食にて10週間飼育した兎大動脈内皮を4Fフォガティカ
テーテルにて擦過し2週後の大動脈を摘出し、その内膜
を中膜より剥離し、コラゲナーゼとエラスターゼによる
酵素消化法にてI-SMCを得た。細胞を10%FBS含有ダルベ
ッコ変法イーグル（DNME）培地にて初代培養した。その
後同培地にて継代培養、4-7代目の細胞を試験に用い
た。培養細胞を0.25%トリプシン／バ−シン(1:1)にて処
理後、10%FBS含有DME培地に懸濁し、細胞数を計測し
た。細胞を同培地にて細胞密度100,000個／mlになる様
に希釈し、その50μl（5,000個）と培地200μlを48穴培
養プレートに蒔き3時間5%CO₂、37℃にて培養した。その
後、試験例１同様のDMSOに溶解した被験化合物を2μl／
ml濃度で添加した新鮮な同培地250μlに交換後、5日間
培養を継続した。培養後、トリプシン処理しコールター
カウンターにて細胞数を計測した。増殖抑制率は、コン
トロール細胞の細胞数に対する被験化合物処理細胞の細
胞数の抑制率で示した。 ―――――――――――――――――――――― 化合物濃度(μM) 抑制率(%) ―――――――――――――――――――――― 1a-1 10 76.4 1a-36 10 55.1 1b-1 10 87.8 ――――――――――――――――――――――[Test Example 2] Inhibitory activity of compound of the present invention on intimal smooth muscle (I-SMC) proliferation: The inhibitory activity of the compound of the present invention on I-SMC proliferation was measured by the following method. Rabbit aortic endothelium bred on a 1% cholesterol diet for 10 weeks was rubbed with a 4F Fogarty catheter, the aorta was removed 2 weeks later, its intima was detached from the media, and the enzyme was digested with collagenase and elastase. -I got SMC. Cells were primarily cultured in Dulbecco's Modified Eagle (DNME) medium containing 10% FBS. Thereafter, the cells were subcultured in the same medium, and cells of the fourth to seventh generations were used for the test. The cultured cells were treated with 0.25% trypsin / versin (1: 1), suspended in DME medium containing 10% FBS, and the number of cells was counted. The cells were diluted with the same medium to a cell density of 100,000 cells / ml, and 50 μl (5,000 cells) and 200 μl of the medium were plated on a 48-well culture plate and cultured for 3 hours at 37 ° C. in 5% CO ₂ at 37 ° C. Thereafter, the test compound dissolved in DMSO as in Test Example 1 was added at 2 μl /
After replacing the medium with 250 μl of the same fresh medium added at a concentration of ml, the culture was continued for 5 days. After the culture, trypsin treatment was performed, and the number of cells was counted using a Coulter counter. The growth inhibition rate was represented by the inhibition rate of the number of test compound-treated cells relative to the number of control cells. ―――――――――――――――――――――― Compound concentration (μM) Inhibition rate (%) ―――――――――――――――――― ―――― 1a-1 10 76.4 1a-36 10 55.1 1b-1 10 87.8 ――――――――――――――――――――――

【０２８７】〔試験例３〕本発明化合物のラット血管
内膜肥厚抑制作用：本発明化合物のラット血管内膜肥厚
抑制作用を次の方法で試験した。即ち、被験化合物をポ
リエチレングリコール（PEG）／エタノール／5%アラビ
アゴム(3:2:5)に懸濁した。8週齢のWistarラットに本懸
濁液を期間中、1日1回経口投与した。投与開始後３日目
に、左外頸動脈より2Fフォガティカテーテルを挿入し、
左総頸動脈を3回擦過した。内皮擦過当日は、擦過1時間
前に薬液を投与した。擦過2週間後、頸動脈を摘出しホ
ルマリン固定後、1検体につき4箇所のcross sectionの
血管組織標本を作成し、ヘマトキシリ-エオジン染色お
よびエラスチカ-ファン-キゾン染色した。コンピュータ
画像解析により、内膜および中膜面積を計測した。抑制
は、コントロール群の内膜／中膜面積比に対する被験化
合物投与群の内膜／中膜面積比の抑制率で表した。 ―――――――――――――――――――――― 化合物用量(mg/kg) 抑制率(%) ―――――――――――――――――――――― 1b-1 100 34 ――――――――――――――――――――――[Test Example 3] Inhibitory effect of compound of the present invention on rat intimal hyperplasia: The inhibitory effect of the compound of the present invention on rat intimal thickening was tested by the following method. That is, the test compound was suspended in polyethylene glycol (PEG) / ethanol / 5% gum arabic (3: 2: 5). This suspension was orally administered to 8-week-old Wistar rats once a day during the period. On the third day after the start of administration, a 2F Fogarty catheter was inserted from the left external carotid artery,
The left common carotid artery was scraped three times. On the day of endothelial rubbing, a drug solution was administered one hour before rubbing. Two weeks after the abrasion, the carotid artery was excised and fixed with formalin, and vascular tissue specimens of four cross sections were prepared per specimen, and stained with hematoxyli-eosin and elastica-fan-kizone. Intimal and media areas were measured by computer image analysis. The inhibition was expressed by the inhibition ratio of the intima / media area ratio of the test compound administration group to the intima / media area ratio of the control group. ―――――――――――――――――――――― Compound Dose (mg / kg) Inhibition rate (%) ―――――――――――――――― ―――――― 1b-1 100 34 ――――――――――――――――――――――

【０２８８】〔試験例４〕本発明化合物の肝癌細胞お
よび膵癌細胞の増殖に対する作用：白血病由来細胞以外
の癌細胞での作用を検討し、他の種類の臓器癌への適応
の可能性を検討した。肝癌細胞にはras変異を有するHep
G2細胞を、膵癌細胞には，ras変異を有するMIA Paca2
細胞，膵臓腺癌細胞にはras変異を有さないBxPC3細胞を
用いた。いずれの細胞もATCCより購入した。HepG2細胞
は１０％牛胎児血清(FBS)含有ダルベッコ変法イーグル
培地、MIA Paca2細胞は１０％FBS、２．５％ウマ血清含
有ダルベッコ変法イーグル培地、BxPC3細胞は１０％FBS
含有RPMI1640培地にて、37℃，5％CO2下にてそれぞれ培
養維持された。HepG2細胞はT-75培養フラスコにて維持
培養の後、0.125%トリプシン,1mM EDTA含有リン酸緩衝
生理食塩水にて処理し、浮遊した細胞を上記維持培地に
て初期細胞濃度50000個／mlになるよう懸濁した。本懸
濁液の0.2 mlを48穴培養プレート１穴に分取し、６時間
培養した．その後被験化合物を含有する培地に交換し５
日間培養した。その間培養開始２日めに１回培地交換を
行った。５日間の培養の後、細胞を上記トリプシン液0.
1 mlにて処理後、得られた浮遊細胞をコールタカウンタ
ーにて計測した。MIA Paca2細胞は、T-75培養フラスコ
にて維持培養の後、0.125%トリプシン、1mM EDTA含有リ
ン酸緩衝生理食塩水にて処理し、浮遊した細胞を上記維
持培地にて初期細胞濃度1000000／mlになるよう懸濁し
た。本懸濁液の0.2 mlを48穴培養プレート１穴に分取
し、６時間培養した。その後被験化合物を含有する培地
に交換し５日間培養した。その間培養開始２日めに１回
培地交換を行った。５日間の培養の後，細胞を上記トリ
プシン液0.1 mlにて処理後，得られた浮遊細胞をコール
タカウンターにて計測した。BxPC3細胞は、新鮮な上記
維持培地にて初期細胞濃度1000000／mlになるよう懸濁
し、その0.2 mlを48穴培養プレート１穴に分取した。６
時間培養の後被験化合物を培地に添加し５日間培養を継
続した。５日間の培養の後、培地中の細胞を回収しコー
ルタカウンターにて計測した。 THP-1 細胞は先述のMTT法で行った。値はコントロール（溶媒添加）に対する％阻害で示し
た。 ―――――――――――――――――――――――― 化合物濃度(mM) HepG2 MIAPaca2 BxPc3 THP-1 ―――――――――――――――――――――――― 1b-1 10 98.2 94.9 95.2 95.1 ――――――――――――――――――――――――[Test Example 4] Effect of compound of the present invention on proliferation of liver cancer cells and pancreatic cancer cells: Examination of the effect on cancer cells other than leukemia-derived cells, and investigation of the possibility of application to other types of organ cancer. did. Hep with ras mutation in liver cancer cells
G2 cells, pancreatic cancer cells, MIA Paca2 with ras mutation
BxPC3 cells without ras mutation were used for cells and pancreatic adenocarcinoma cells. All cells were purchased from ATCC. HepG2 cells are Dulbecco's modified Eagle medium containing 10% fetal bovine serum (FBS), MIA Paca2 cells are 10% FBS, Dulbecco's modified Eagle medium containing 2.5% horse serum, BxPC3 cells are 10% FBS
The culture was maintained in a RPMI1640 containing medium at 37 ° C. and 5% CO 2, respectively. HepG2 cells were maintained in a T-75 culture flask, treated with 0.125% trypsin, phosphate buffered saline containing 1 mM EDTA, and the suspended cells were adjusted to an initial cell concentration of 50,000 cells / ml in the above maintenance medium. And suspended. 0.2 ml of this suspension was dispensed into one well of a 48-well culture plate and cultured for 6 hours. Thereafter, the medium was replaced with a medium containing the test compound, and
Cultured for days. During that time, the medium was changed once on the second day of the culture. After 5 days of culture, the cells were washed with the above trypsin solution at 0.
After treatment with 1 ml, the obtained floating cells were counted with a coulter counter. MIA Paca2 cells were maintained in a T-75 culture flask, treated with 0.125% trypsin, phosphate buffered saline containing 1 mM EDTA, and the suspended cells were treated with the above-mentioned maintenance medium at an initial cell concentration of 1,000,000 / ml. And suspended. 0.2 ml of this suspension was dispensed into one well of a 48-well culture plate and cultured for 6 hours. Thereafter, the medium was replaced with a medium containing the test compound, and the cells were cultured for 5 days. During that time, the medium was changed once on the second day of the culture. After culturing for 5 days, the cells were treated with 0.1 ml of the above trypsin solution, and the obtained floating cells were counted with a coulter counter. The BxPC3 cells were suspended in the above-mentioned fresh maintenance medium so as to have an initial cell concentration of 1,000,000 / ml, and 0.2 ml thereof was dispensed into one well of a 48-well culture plate. 6
After culturing for a period of time, the test compound was added to the medium, and the culturing was continued for 5 days. After culturing for 5 days, the cells in the medium were collected and counted with a coulter counter. THP-1 cells were obtained by the aforementioned MTT method. The values are shown as% inhibition relative to the control (solvent addition). ―――――――――――――――――――――――― Compound Concentration (mM) HepG2 MIAPaca2 BxPc3 THP-1 ――――――――――――――― ――――――――― 1b-1 10 98.2 94.9 95.2 95.1 ――――――――――――――――――――――――

【０２８９】製剤例１錠剤本発明化合物１．０ｇ乳糖５．０ｇ微結晶セルロース８．０ｇコーンスターチ３．０ｇヒドロキシプロピルセルロース１．０ｇＣＭＣ−Ｃａ１．５ｇステアリン酸マグネシウム０．５ｇ全量２０．０ｇ上記成分を常法により混合した後、１錠中に１０mgの活
性成分を含有する糖衣錠１００錠を製造する。Formulation Example 1 Tablets Compound of the present invention 1.0 g Lactose 5.0 g Microcrystalline cellulose 8.0 g Corn starch 3.0 g Hydroxypropyl cellulose 1.0 g CMC-Ca 1.5 g Magnesium stearate 0.5 g Total amount 20 After mixing the above ingredients in a conventional manner, 100 sugar-coated tablets each containing 10 mg of the active ingredient are produced.

【０２９０】製剤例２カプセル剤本発明化合物１．０ｇ乳糖３．５ｇ微結晶セルロース１０．０ｇステアリン酸マグネシウム０．５ｇ全量１５．０ｇ上記成分を常法により混合したのち４号ゼラチンカプセ
ルに充填し、１カプセル中に１０mgの活性成分を含有す
るカプセル剤１００カプセルを製造する。Formulation Example 2 Capsule Compound of the present invention 1.0 g Lactose 3.5 g Microcrystalline cellulose 10.0 g Magnesium stearate 0.5 g Total amount 15.0 g Fill to make 100 capsules containing 10 mg of active ingredient in one capsule.

【０２９１】製剤例３軟カプセル剤本発明化合物１．００ｇＰＥＧ４００３．８９ｇ飽和脂肪酸トリグリセライド１５．００ｇハッカ油０．０１ｇポリソルベート(Polysorbate) ８００．１０ｇ全量２０．００ｇ上記成分を混合したのち常法により３号軟ゼラチンカプ
セルに充填し、１カプセル中に１０mgの活性成分を含有
する軟カプセル剤１００カプセルを製造する。Formulation Example 3 Soft Capsule Compound of the present invention 1.00 g PEG 400 3.89 g Saturated fatty acid triglyceride 15.00 g Mentha oil 0.01 g Polysorbate (Polysorbate) 80 0.10 g Total amount 20.00 g No. 3 soft gelatin capsules are filled by the method to produce 100 capsules of soft capsules containing 10 mg of the active ingredient in one capsule.

【０２９２】製剤例４軟膏本発明化合物１．０ｇ（１０．０ｇ）流動パラフィン１０．０ｇ（１０．０ｇ）セタノール２０．０ｇ（２０．０ｇ）白色ワセリン６８．４ｇ（５９．４ｇ）エチルパラベン０．１ｇ（０．１ｇ）ｌ−メントール０．１ｇ（０．５ｇ）全量１００．０ｇ上記成分を常法により混合し、１％（１０％）軟膏とす
る。Formulation Example 4 Ointment Compound of the present invention 1.0 g (10.0 g) Liquid paraffin 10.0 g (10.0 g) Cetanol 20.0 g (20.0 g) White petrolatum 68.4 g (59.4 g) Ethyl paraben 0.1 g (0.1 g) 1-menthol 0.1 g (0.5 g) Total amount 100.0 g The above components are mixed by a conventional method to prepare a 1% (10%) ointment.

【０２９３】製剤例５坐剤本発明化合物１．０ｇウィッテップゾールＨ１５^* ４６．９ｇウィッテップゾールＷ３５^* ５２．０ｇポリソルベート(Polysorbate) ８００．１ｇ全量１００．０ｇ「^*トリグリセライド系化合物の商標名ウィッテップゾール＝Ｗｉｔｅｐｓｏｌ」上記成分を常法により溶融混合し、坐剤コンテナーに注
ぎ冷却固化して１０mgの活性成分を含有する１ｇ坐剤１
００個を製造する。Formulation Example 5 Suppository Compound of the present invention 1.0 g Witepsol H15 ^* 46.9 g Witepsol W35 ^* 52.0 g Polysorbate 80 0.1 g Total amount 100.0 g ^* Trade mark of triglyceride compound Name Witepsol = Witepsol 1 g of suppository 1 containing 10 mg of active ingredient, melt-mixed in a conventional manner, poured into a suppository container, solidified by cooling and
00 pieces are manufactured.

【０２９４】製剤例６顆粒剤本発明化合物１．０ｇ乳糖６．０ｇ微結晶セルロース６．５ｇコーンスターチ５．０ｇヒドロキシプロピルセルロース１．０ｇステアリン酸マグネシウム０．５ｇ全量２０．０ｇ上記成分を常法により造粒し、１０mgの活性成分を含有
するよう２００mgを一包とし１００個分包する。Formulation Example 6 Granules Compound of the present invention 1.0 g Lactose 6.0 g Microcrystalline cellulose 6.5 g Corn starch 5.0 g Hydroxypropyl cellulose 1.0 g Magnesium stearate 0.5 g Total amount 20.0 g Granulate according to the method and pack 200 mg into 100 packets to contain 10 mg of the active ingredient.

【０２９５】[0295]

【発明の効果】本発明の化合物は、腫瘍細胞の異常増殖
の抑制活性を有し、かつ毒性が低いので、化学療法剤と
して有用である。また、血管内膜平滑筋細胞の異常増殖
を抑制する活性を有するので、高脂質血症、高血圧症や
糖尿病等の危険因子に起因する動脈硬化性血管障害の予
防又は治療、あるいはＰＴＣＡ術後再狭窄等の予防又は
治療剤としても有用である。Industrial Applicability The compounds of the present invention have an activity of suppressing abnormal growth of tumor cells and have low toxicity, and thus are useful as chemotherapeutic agents. In addition, since it has the activity of suppressing abnormal proliferation of intimal smooth muscle cells, it prevents or treats atherosclerotic vascular disorders caused by risk factors such as hyperlipidemia, hypertension and diabetes, or re-executes after PTCA operation. It is also useful as an agent for preventing or treating stenosis.

フロントページの続き (51)Int.Cl.⁶ 識別記号ＦＩＡ６１Ｋ 31/41 Ａ６１Ｋ 31/41 31/415 31/415 31/425 ＡＢＮ 31/425 ＡＢＮ 31/44 31/44 31/445 ＡＢＸ 31/445 ＡＢＸＡＤＵＡＤＵＡＥＤＡＥＤ 31/535 31/535 Ｃ０７Ｄ 209/16 Ｃ０７Ｄ 209/16 209/40 209/40 209/48 211/58 211/58 213/75 213/75 215/38 215/38 231/22 Ａ 231/22 231/56 Ｚ 231/56 235/30 Ａ 235/30 277/44 277/44 277/66 277/66 277/82 277/82 285/14 285/14 295/12 Ｚ 295/12 311/92 １０２ 311/92 １０２ 317/66 317/66 209/48 Ｚ (72)発明者金木達郎埼玉県南埼玉郡白岡町大字白岡1470 日産化学工業株式会社生物科学研究所内Continued on the front page (51) Int.Cl. ⁶ Identification code FI A61K 31/41 A61K 31/41 31/415 31/415 31/425 ABN 31/425 ABN 31/44 31/44 31/445 ABX 31/445 ABX ADU ADU AED AED 31/535 31/535 C07D 209/16 C07D 209/16 209/40 209/40 209/48 211/58 211/58 213/75 213/75 215/38 215/38 231/22 A 231/22 231/56 Z 231/56 235/30 A 235/30 277/44 277/44 277/66 277/66 277/82 277/82 285/14 285/14 295/12 Z 295/12 311 / 92 102 311/92 102 317/66 317/66 209/48 Z (72) Inventor Tatsuro Kanagi 1470 Shirooka, Shirooka-cho, Minami-Saitama-gun, Saitama Prefecture Nissan Chemical Industry Co., Ltd.

Claims

[Claims]

1. A compound of the formula (I)[R¹Is a hydrogen atom, C_1-3An alkyl group, wherein the alkyl group is
(a) 1 to 3 phenyl, 1-naphthyl, 2-naphthyl
2-pyridyl, 3-pyridyl, 2-quinolyl, 3-
Quinolyl, 4-quinolyl, 5-quinolyl, 6-quinolyl
7-quinolyl, 8-quinolyl, 1-isoquinolyl,
3-isoquinolyl, 4-isoquinolyl, 5-isoquinolyl
, 6-isoquinolyl, 7-isoquinolyl or 8-iso
Quinolyl (the phenyl, 1-naphthyl, 2-naphthyl,
2-pyridyl, 3-pyridyl, 2-quinolyl, 3-quino
Ryl, 4-quinolyl, 5-quinolyl, 6-quinolyl, 7
-Quinolyl, 8-quinolyl, 1-isoquinolyl, 3-i
Soquinolyl, 4-isoquinolyl, 5-isoquinolyl, 6
-Isoquinolyl, 7-isoquinolyl and 8-isoquinolyl
Is 1 to 5 methyl, ethyl, n-propyl
, I-propyl, phenyl, 1-naphthyl, 2-naph
Chill, 2-furyl, 3-furyl, 2-thienyl, 3-thio
Enyl, 2-pyridyl, 3-pyridyl, 4-pyridyl,
Benzyl, phenethyl, 1-naphthylmethyl, 2-naph
Tylmethyl, hydroxyl, methoxy, ethoxy, n-propo
Xy, i-propoxy, phenoxy, 1-naphthoxy,
2-naphthoxy, acetoxy, acetyl, propioni
, N-butyryl, i-butyryl, benzoyl, methoxy
Cicarbonyl, ethoxycarbonyl, halogen atom,
May be substituted by mino, cyano or nitro)
And substituted by 1-2 methyl
Or (b) 1-5 methyl, hydroxyl,
May be substituted by methoxy or methylthio
Well, C_4-12An alkyl group, wherein the alkyl group comprises 1 to 5
Substituted by methyl, hydroxyl, methoxy or methylthio
), C_2-12An alkenyl group (the alkenyl
The group is 1-5 C_1-3Substituted by alkyl group or hydroxyl group
), C_2-3Aliphatic acyl group
The sil group includes (a) one phenyl, 1-naphthyl, 2-na
Futyl, 2-pyridyl, 3-pyridyl or 4-pyridyl
(The phenyl, 1-naphthyl, 2-naphthyl, 2-pyri
Jill, 3-pyridyl and 4-pyridyl are each 1 to 3
Methyl, methoxy, halogen atom, acetyl or ben
Optionally substituted by zoyl),
And may be substituted by one methyl, or
(b) optionally substituted with 1 to 2 methyls, C
_4-10An aliphatic acyl group (the aliphatic acyl group has 1 to 2
May be substituted by methyl), benzoyl,
Cotinoyl, isonicotinoyl, 2-furoyl, 3-f
Royl, 2-thenoyl, 3-thenoyl, 1-naphthoy
2-naphthoyl, 2-quinolylcarbonyl, 3-ki
Norylcarbonyl, 4-quinolylcarbonyl (the benzo
Il, nicotinoyl, isonicotinoyl, 2-furoy
, 3-furoyl, 2-thenoyl, 3-thenoyl, 1-
Naphthoyl, 2-naphthoyl, 2-quinolylcarboni
, 3-quinolylcarbonyl and 4-quinolylcarbonyl
Each has 1 to 3 methyl, ethyl, n-propyl
, I-propyl, methoxy, ethoxy, n-propoxy
Si, i-propoxy, halogen atom, acetyl, benzo
Yl or nitro), C_1-3A
Alkoxycarbonyl group The alkoxycarbonyl group is
(a) one phenyl, 1-naphthyl, 2-naphthyl, 2
-Pyridyl, 3-pyridyl, 4-pyridyl, 2-quinolyl
, 3-quinolyl, 4-quinolyl, 5-quinolyl, 6-
Quinolyl, 7-quinolyl, 8-quinolyl, 1-isoquino
Ryl, 3-isoquinolyl, 4-isoquinolyl, 5-iso
Quinolyl, 6-isoquinolyl, 7-isoquinolyl or 8
-Isoquinolyl (the phenyl, 1-naphthyl, 2-naphthyl)
Chill, 2-pyridyl, 3-pyridyl, 4-pyridyl, 2
-Quinolyl, 3-quinolyl, 4-quinolyl, 5-quinolyl
, 6-quinolyl, 7-quinolyl, 8-quinolyl, 1-
Isoquinolyl, 3-isoquinolyl, 4-isoquinolyl,
5-isoquinolyl, 6-isoquinolyl, 7-isoquinolyl
And 8-isoquinolyl are each 1 to 5 methyl,
Ethyl, n-propyl, i-propyl, phenyl, 1-
Naphthyl, 2-naphthyl, 2-furyl, 3-furyl, 2
-Thienyl, 3-thienyl, 2-pyridyl, 3-pyridyl
, 4-pyridyl, benzyl, phenethyl, 1-naphthy
Methyl, 2-naphthylmethyl, hydroxyl, methoxy, d
Toxy, n-propoxy, i-propoxy, phenoxy
Si, 1-naphthoxy, 2-naphthoxy, acetoxy, a
Cetyl, propionyl, n-butyryl, i-butyryl,
Benzoyl, methoxycarbonyl, ethoxycarboni
, Halogen, amino, cyano or nitro
May be substituted), or
(b) optionally substituted with 1 to 2 methyls, C
_4-10An alkoxycarbonyl group (the alkoxycarbonyl group
The group may be substituted by 1-2 methyl
I), phenyloxycarbonyl, 1-naphthoxycal
Bonyl or 2-naphthoxycarbonyl (the phenyloxy)
Cicarbonyl, 1-naphthoxycarbonyl and 2-naph
Toxoxycarbonyl can be, for example, 1 to 3 methyl, methoxy,
May be substituted by a halogen atom or nitro
I). R^TwoIs a hydrogen atom, C_1-3Alkyl group
The kill group is (a) 1 to 3 phenyl, 1-naphthyl, 2
-Naphthyl, 2-pyridyl, 3-pyridyl, 2-quinolyl
, 3-quinolyl, 4-quinolyl, 5-quinolyl, 6-
Quinolyl, 7-quinolyl, 8-quinolyl, 1-isoquino
Ryl, 3-isoquinolyl, 4-isoquinolyl, 5-iso
Quinolyl, 6-isoquinolyl, 7-isoquinolyl or 8
-Isoquinolyl (the phenyl, 1-naphthyl, 2-naphthyl)
Tyl, 2-pyridyl, 3-pyridyl, 2-quinolyl, 3
-Quinolyl, 4-quinolyl, 5-quinolyl, 6-quinolyl
7-quinolyl, 8-quinolyl, 1-isoquinolyl,
3-isoquinolyl, 4-isoquinolyl, 5-isoquinolyl
, 6-isoquinolyl, 7-isoquinolyl and 8-iso
Quinolyl is each 1 to 5 methyl, ethyl, n-propyl
Ropyl, i-propyl, hydroxyl, methoxy, ethoxy,
n-propoxy, i-propoxy, acetoxy, acetyl
, Propionyl, n-butyryl, i-butyryl, meth
Xycarbonyl, ethoxycarbonyl, halogen atom,
May be substituted by amino, cyano or nitro
1) and 1 to 2 C_1-3To the alkyl group
May be more substituted, or (b) 1 to 3 methyl
, Ethyl, n-propyl, i-propyl, hydroxyl,
Toxic, ethoxy, n-propoxy, i-propoxy,
Methylthio, ethylthio, n-propylthio, i-pro
It may be substituted by pyrthio or phenylthio
Well, C_4-6An alkyl group (the alkyl group comprises one to three
Chill, ethyl, n-propyl, i-propyl, hydroxyl,
Methoxy, ethoxy, n-propoxy, i-propoxy
Si, methylthio, ethylthio, n-propylthio, i-
Even if substituted by propylthio or phenylthio
Good), C_2-3Aliphatic acyl group ｛The aliphatic acyl group is
(a) one phenyl, 1-naphthyl, 2-naphthyl, 2
-Pyridyl, 3-pyridyl or 4-pyridyl (the phenyl
1-naphthyl, 2-naphthyl, 2-pyridyl, 3-
Pyridyl and 4-pyridyl each have 1 to 2 methyl groups.
Methoxy, halogen or acetyl
And may be substituted with one methyl
Or more substituted or (b) 1 to 2 methyl
Optionally substituted with cyclopropyl
Bonyl, cyclobutylcarbonyl, cyclopentylcal
Bonyl, cyclohexylcarbonyl, benzoyl, nicotine
Noyl, isonicotinoyl, 2-furoyl, 3-furoi
2-thenoyl, 3-thenoyl, 1-naphthoyl, 2
-Naphthoyl, 2-quinolylcarbonyl, 3-quinolyl
Carbonyl, 4-quinolylcarbonyl (the benzoyl,
Nicotinoyl, isonicotinoyl, 2-furoyl, 3-
Floyl, 2-thenoyl, 3-thenoyl, 1-naphthoy
2-naphthoyl, 2-quinolylcarbonyl, 3-ki
Norylcarbonyl and 4-quinolylcarbonyl are each
Each one to three methyl, ethyl, n-propyl, i-propyl
Ropyl, methoxy, ethoxy, n-propoxy, i-propyl
Loxy, halogen, acetyl or nitro
May be replaced), C_4-6Aliphatic acyl group (the aliphatic
The acyl group may be substituted with 1 to 2 methyl
Good), C_1-3Alkoxycarbonyl group ｛the alkoxyca
The rubonyl group is represented by (a) one phenyl, 1-naphthyl, 2
-Naphthyl, 2-pyridyl, 3-pyridyl, 4-pyridyl
, 2-quinolyl, 3-quinolyl, 4-quinolyl, 5-
Quinolyl, 6-quinolyl, 7-quinolyl, 8-quinolyl
, 1-isoquinolyl, 3-isoquinolyl, 4-isoquinolyl
Noryl, 5-isoquinolyl, 6-isoquinolyl, 7-i
Soquinolyl or 8-isoquinolyl (the phenyl, 1-na
Futyl, 2-naphthyl, 2-pyridyl, 3-pyridyl,
4-pyridyl, 2-quinolyl, 3-quinolyl, 4-quino
Ryl, 5-quinolyl, 6-quinolyl, 7-quinolyl, 8
-Quinolyl, 1-isoquinolyl, 3-isoquinolyl, 4
-Isoquinolyl, 5-isoquinolyl, 6-isoquinolyl
7-isoquinolyl and 8-isoquinolyl are each
1 to 5 methyl, ethyl, n-propyl, i-propyl
, Hydroxyl, methoxy, ethoxy, n-propoxy, i
-Propoxy, acetoxy, acetyl, propionyl,
n-butyryl, i-butyryl, methoxycarbonyl, d
Toxicoxycarbonyl, halogen atom, amino, cyano or
Optionally substituted by nitro)
Or (b) substituted by one or two methyls
May be, C_4-10An alkoxycarbonyl group (the alcohol
The xycarbonyl group is substituted by 1-2 methyl
), Methylsulfonyl, ethylsulfoni
, N-propylsulfonyl, i-propylsulfonyl
, N-butylsulfonyl, i-butylsulfonyl, s
-Butylsulfonyl, t-butylsulfonyl, n-pen
Tylsulfonyl, n-hexylsulfonyl, benzyls
Ruphonyl, phenylsulfonyl, tosyl, p-methoxy
Phenylsulfonyl, m-chlorophenylsulfonyl,
2-thienylsulfonyl, 1-naphthylsulfonyl, 2
-Naphthylsulfonyl or 8-quinolylsulfonyl
You. R^ThreeRepresents a hydrogen atom, methyl, ethyl or benzyl
You. R^FourRepresents a hydrogen atom, methyl, hydroxymethyl or
Represents rucaptomethyl. R^FiveRepresents a hydrogen atom or methyl
You. R⁶Represents a hydrogen atom or methyl, or R⁸Together with
Represents a bond. R⁷And R⁸Are each independently a hydrogen source
, Methyl, ethyl, n-propyl, i-propyl, n
-Butyl, i-butyl, sec-butyl, t-butyl,
n-pentyl, 2-pentyl, 3-pentyl, n-hexyl
Syl, 2-hexyl, 3-hexyl, n-heptyl, 2
-Heptyl, 3-heptyl, 4-heptyl, 2-ethyl
Propyl, 2-methylbutyl, 3-methylbutyl, 2-
Ethylbutyl, 3-ethylbutyl, 2-propylbuty
3-propylbutyl, 2-methylpentyl, 3-methyl
Chill pentyl, 4-methyl pentyl, 2-ethyl pliers
3-ethylpentyl, 4-ethylpentyl, 2-methylpentyl
Tylhexyl, 3-methylhexyl, 4-methylhexyl
1,5-methylhexyl, cyclopropylmethyl, cyclo
Robutylmethyl, cyclopentylmethyl, cyclohexyl
Methyl, benzyl, 1-phenethyl, 3-phenylp
Ropyl, 2-furylmethyl, 2-thienylmethyl or 2
Represents pyrimidylmethyl or R⁸And R⁶Tied together
Represents the combination. R⁹Is a hydrogen atom, C_1-3Alkyl group ｛the alkyl
A cyclopentyl, cyclohexyl, phenyl
Phenyl, 1-naphthyl, 2-naphthyl, 2-furyl, 3
-Furyl, 2-thienyl, 3-thienyl, 2-pyridi
, 3-pyridyl or 4-pyridyl (the phenyl, 1-
Naphthyl, 2-naphthyl, 2-furyl, 3-furyl, 2
-Thienyl, 3-thienyl, 2-pyridyl, 3-pyridyl
And 4-pyridyl each have 1 to 3 methyl,
, N-propyl, i-propyl, methoxy, ethoxy
Si, n-propoxy, i-propoxy or a halogen atom
May be substituted by)
Or (b)
May be substituted by 1 or 2 methyl or ethyl
Well, C_4-6An alkyl group (the alkyl group comprises one to two
Optionally substituted by tyl or ethyl), cyclo
Propyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl
Stands for sil or cycloheptyl, or R¹¹Together with
Ethylene or trimethylene ｛ethylene and trimethylene
One oxo, methyl, ethyl, n-propyl,
i-propyl, n-butyl, i-butyl or sec-butyl
Tyl (the methyl, ethyl, n-propyl, i-propyl
, N-butyl, i-butyl and sec-butyl are each
Each one methyl, methoxy, methylthio, phenyl,
Substituted by 1-naphthyl or 2-naphthyl
｝ Which may be substituted by
To achieve. R^TenRepresents n-butyl, n-pentyl, n-hexyl
Syl, n-heptyl, n-octyl (the n-butyl, n
-Pentyl, n-hexyl, n-heptyl, n-octy
Each has 1 to 2 n-propyl, i-propyl,
n-butyl, i-butyl, sec-butyl, t-butyl
And may be substituted with 1 to 2 hydroxyl groups,
Methoxy, mercapto, methylthio, amino, methyla
Mino, dimethylamino, carboxyl or methoxycal
Optionally substituted by bonyl), -Z, -W¹−
Z, -W¹-V-Z or -W¹-V-W^TwoRepresents -Z. V is
O, S, SO, SO_TwoOr NR¹¹｛R¹¹Is a hydrogen atom, C_1-3Al
Represents a kill group, phenyl or benzyl, or R⁹Together with
Ethylene or trimethylene (the ethylene and trimethylene
Tylene has one oxo, methyl, ethyl, n-propyl
, I-propyl, n-butyl, i-butyl or sec
-Butyl (the methyl, ethyl, n-propyl, i-pro
Pill, n-butyl, i-butyl and sec-butyl are
Each one methyl, methoxy, methylthio, phenyl
Or 1-naphthyl or 2-naphthyl
) May be substituted by
Represents｝ to form. W¹Is C_1-7Alkylene (the alkylene
Each represents one or two oxo, methyl, phenyl,
Optionally substituted with benzyl or phenethyl)
Represent. Where R^TenBut W¹-V-W^TwoWhen −Z, V
Represents only methylene, ethylene or trimethylene.
Also, R⁹And R¹¹Together form a ring, W¹Is
Methylene, ethylene or trimethylene
Tylene and trimethylene are oxo and methyl, respectively.
, Ethyl, n-propyl, i-propyl, n-butyl
, I-butyl or sec-butyl (the methyl, ethyl
, N-propyl, i-propyl, n-butyl, i-butyl
Cyl and sec-butyl are each methyl, methoxy,
Methylthio, phenyl, 1-naphthyl or 2-naphthyl
May be substituted by
Represents a good｝. W^TwoIs methylene, ethylene or trimethyl
Len (the methylene, ethylene and trimethylene are 1 to
Substituted by two oxo, methyl, phenyl
May be represented). Z is cyclopentyl, cyclohexyl
, Cycloheptyl, 1-cyclopentenyl, 2-cyclo
Pentenyl, 3-cyclopentenyl, 2,4-cyclopentene
Tadienyl, 1-cyclohexenyl, 2-cyclohexenyl
3-cyclohexenyl, phenyl, 1-naphthyl,
2-naphthyl, 1-anthryl, 2-anthryl, 9-
Anthryl, 9,10-anthraquinone-1-yl,
9,10-Anthraquinone-2-yl, 1-phenanth
Ryl, 2-phenanthryl, 3-phenanthryl, 4-
Phenanthryl, 9-phenanthryl, 1-fluoreni
2-fluorenyl, 3-fluorenyl, 4-fluoro
Renyl, 9-fluorenyl, 1-fluorenonyl, 2-
Fluorenonyl, 3-fluorenonyl, 4-fluoreno
Nil, 2-thienyl, 3-thienyl, 2-thiazolyl,
4-thiazolyl, 5-thiazolyl, 1,2,4-thiazi
Azol-3-yl, 1,2,4-thiadiazole-5
-Yl, 1,3,4-thiadiazol-2-yl, 1-
Pyrazolyl, 3-pyrazolyl, 4-pyrazolyl, 1,
2,4-triazol-1-yl, 1,2,4-tria
Zol-3-yl, 1,2,4-triazol-4-i
, 2-oxazolyl, 4-oxazolyl, 5-oxa
Zolyl, 2-furyl, 3-furyl, 3-isoxazolyl
4-isoxazolyl, 5-isoxazolyl,
1,3,4-oxadiazol-2-yl, 1,2,4
-Oxadiazol-3-yl, 1,2,4-oxadi
Azol-5-yl, 3-flazanil, 5-pyrazolone
-1-yl, 5-pyrazolone-3-yl, 5-pyrazolo
4-N-yl, 5-oxo-3-pyrazolin-1-i
5-oxo-3-pyrazolin-2-yl, 5-oxo
So-3-pyrazolin-3-yl, 5-oxo-3-pyra
Zolin-4-yl, 2-pyridyl, 3-pyridyl, 4-
Pyridyl, 1-indolyl, 2-indolyl, 3-in
Drill, 4-in drill, 5-in drill, 6-india
Ryl, 7-indolyl, 2-quinolyl, 3-quinolyl,
4-quinolyl, 5-quinolyl, 6-quinolyl, 7-quino
Ryl, 8-quinolyl, 1-isoquinolyl, 3-isoquino
Ryl, 4-isoquinolyl, 5-isoquinolyl, 6-iso
Quinolyl, 7-isoquinolyl, 8-isoquinolyl, 2-
Prill, 6-prill, 8-prill, 1-benzimidazo
Ryl, 2-benzimidazolyl, 4-benzimidazolyl
, 5-benzimidazolyl, 6-benzimidazolyl
7-benzimidazolyl, 2-benzothiazolyl,
4-benzothiazolyl, 5-benzothiazolyl, 6-b
Nzothiazolyl, 7-benzothiazolyl, 4-benzothiyl
Asiazolyl, 5-benzothiadiazolyl, 1-indha
Zolyl, 3-indazolyl, 4-indazolyl, 5-a
Ndazolyl, 6-indazolyl, 7-indazolyl, 2
-Quinoxalinyl, 5-quinoxalinyl, 6-quinoxa
Linyl, 1-carbazolyl, 2-carbazolyl, 3-ca
Rubazolyl, 4-carbazolyl, 9-carbazolyl, t
Trahydrobenzothiazol-7-one-2-yl, pi
Lazolo [3,4-b] pyridin-3-yl, thieno
[2,3-b] pyridin-3-yl, thieno [2,3-b
b] pyrazin-3-yl, tetrahydroisoquinoline-
8-yl, indeno [3,2-d] thiazol-2-i
Phthalazine-1,4-dione-7-yl, benzo
[D] 1,2,3-triazol-5-yl, 9-oxo
Safluoren-7-yl, 4,9-diazafluorene-
3-yl, 4a, 9-diazafluoren-6-yl,
5,6,7,8-tetrahydro-9-thia-1,3-di
Azafluoren-4-yl, 1,3-dioxo-2-i
Soindolinyl, 2-pyranyl, 3-pyranyl, 4-pi
Ranyl, 5-pyranyl, 6-pyranyl, 1-pyrrolidini
, 2-pyrrolidinyl, 3-pyrrolidinyl, 1-pyrazo
Lysinyl, 3-pyrazolidinyl, 4-pyrazolidinyl,
1-imidazolidinyl, 2-imidazolidinyl, 4-i
Midazolidinyl, 1-piperidyl, 2-piperidyl, 3
-Piperidyl, 4-piperidyl, 1-piperazinyl, 2
-Piperazinyl, 2-morpholinyl, 3-morpholini
, 4-morpholinyl (the above Z groups each have 1 to 3 hydrogen atoms,
, Ethyl, n-propyl {the methyl, ethyl and n-
Propyl is (a) 1 to 2 hydroxyl groups, methyl,
Methoxy, ethoxy, i-propoxy, methylthio,
Tylthio, i-propylthio, cyano, dimethylamino
Or may be substituted by diethylamino, or
Is (b) 1 to 2 phenyl, 1-naphthyl, 2
-Naphthyl, 1-piperidyl, 2-furyl, 3-free
, 2-thienyl or 3-thienyl (the phenyl, 1-
Naphthyl, 2-naphthyl, 1-piperidyl, 2-free
, 3-furyl, 2-thienyl and 3-thienyl
1 to 3 methyl, ethyl, i-propyl,
Nil, methoxy, ethoxy, i-propoxy, methylthi
E, ethylthio, i-propylthio, fluoro,
B, bromo, cyano, nitro, methylamino, dimethyl
Amino, methoxycarbonyl or ethoxycarbonyl
Which may be more substituted), and
May be substituted by one methyl or ethyl
I, n-butyl, n-pentyl, n-hexyl (the n
-Butyl, n-pentyl and n-hexyl are each
1-2 hydroxyl groups, methyl, methoxy, ethoxy, i-
Propoxy, methylthio, ethylthio, i-propylthio
E, cyano, dimethylamino or diethylamino
Optionally substituted), phenyl, 1-naphthyl, 2
-Naphthyl, 2-furyl, 3-furyl, 2-thienyl,
3-thienyl, 2-pyridyl, 3-pyridyl, 4-pyridyl
Jill, 2-pyrimidyl, 4-pyrimidyl, 6-oxo-
3-pyridazinyl, 4-morpholinyl, 2-benzothia
Zolyl (the phenyl, 1-naphthyl, 2-naphthyl, 2
-Furyl, 3-furyl, 2-thienyl, 3-thienyl,
2-pyridyl, 3-pyridyl, 4-pyridyl, 2-pyridyl
Midyl, 4-pyrimidyl, 6-oxo-3-pyridazini
, 4-morpholinyl and 2-benzothiazolyl are each
Each one to three methyl, ethyl, n-propyl, i-propyl
Propyl, n-butyl, i-butyl, sec-butyl,
Toxic, ethoxy, i-propoxy, benzyloxy,
Methylthio, ethylthio, i-propylthio, benzyl
Thio, methylamino, dimethylamino, diethylami
, Methoxycarbonyl, ethoxycarbonyl, hydroxyl
By a group, fluoro, chloro, bromo, cyano or nitro
May be substituted), acetyl, propionyl,
Phenylacetyl, benzoyl (the benzoyl is 1 to 3
Methyl, ethyl, i-propyl, methoxy, ethoxy
Si, i-propoxy, methylthio, ethylthio, i-p
Ropirthio, fluoro, chloro, bromo, cyano, nitro
B, methylamino, dimethylamino, methoxycarbonyl
May be substituted by
I), carboxy, methoxycarbonyl, ethoxycal
Bonyl, benzyloxycarbonyl, phenylsulfoni
, Tosyl, p-methoxyphenylsulfonyl, m-c
Lorophenylsulfonyl, p-nitrophenylsulfonyl
, Hydroxyl, methoxy, ethoxy, n-propoxy,
Tylthio (the methoxy, ethoxy, n-propoxy and
Methylthio is 1 to 2 phenyl, 1-naph
Tyl, 2-naphthyl, 2-pyridyl, 3-pyridyl or
May be substituted up to 2 times with 4-pyridyl
), Phenoxy (the phenoxy is 1 to 2 methyl
Methoxy, fluoro, chloro, bromo or nitro
May be more substituted), methylamino, ethyla
Mino, benzylamino, N, N-dimethylamino, N,
N-diethylamino, N-benzyl-N-methylamido
, Phenylamino, N-methyl-N-phenylamido
No, N-benzyl-N-phenylamino, methoxycal
Bonylmethyl, ethoxycarbonylmethyl, acetamido
, Fluoro, chloro, bromo, nitro or cyano
Or Z represents phenyl or naphthyl;
Are adjacent at the ortho or peri position
When the two substituents together form -OCH_TwoO- or-
OCH_TwoCH _TwoO-, or Z represents phenyl or naphthyl, and two bonds to Z
Are adjacent at the ortho or peri position and are
When xy is represented, two carboxy groups are dehydrated and condensed to form -C
(O) OC (O)-. X represents S or O. ]
Or a salt thereof.

2. R ³ represents a hydrogen atom, R ⁵ represents a hydrogen atom, R ⁶ represents a hydrogen atom or represents a bond together with R ^8, and R ⁷ represents a hydrogen atom. The pentanoic acid amide or a salt thereof according to claim 1, wherein R ⁸ represents a hydrogen atom or represents a bond together with R ^6, and X represents S.

3. R ³ represents a hydrogen atom, R ⁵ represents a hydrogen atom, R ⁶ represents a hydrogen atom or represents a bond together with R ^8, and R ⁷ represents a hydrogen atom. The pentanoic acid amide or a salt thereof according to claim 1, wherein R ⁸ represents a hydrogen atom or together with R ⁶ represents a bond, and X represents O.

4. The pentanoic acid amide or a salt thereof according to claim 2, wherein R ⁶ and R ⁸ together represent a bond.

5. The pentanoic acid amide or a salt thereof according to claim 2, wherein R ⁶ and R ⁸ represent a hydrogen atom.

^6. The pentanoic acid amide or a salt thereof according to claim 3, wherein R ⁶ and R ⁸ together represent a bond.

7. The pentanoic acid amide or a salt thereof according to claim 3, wherein R ⁶ and R ⁸ represent a hydrogen atom.

8. The pentanoic acid amide or a salt thereof according to claim 4, wherein R ¹⁰ is —Z.

9. The pentanoic acid amide or a salt thereof according to claim 5, wherein R ¹⁰ is —Z.

10. R ¹⁰ is -W ¹ -Z [W ¹ is a C _1-5 alkylene (the alkylene is each 1 to 5
Pentanoic acid amide or a salt thereof, which may be substituted with two oxo, methyl, phenyl, benzyl or phenethyl).

11. R ¹⁰ is -W ¹ -Z [W ¹ is a C _1-5 alkylene (the alkylene is each 1 to 5
Pentanoic acid amides or salts thereof, which may be substituted with two oxo, methyl, phenyl, benzyl or phenethyl).

12. R ¹⁰ is -W ¹ -VZ [W ¹ is a C _1-5 alkylene (the alkylene is each 1 to 5
Pentanoic acid amide or a salt thereof, which may be substituted with two oxo, methyl, phenyl, benzyl or phenethyl).

13. R ¹⁰ is -W ¹ -VZ [W ¹ is a C _1-5 alkylene (the alkylene is each 1 to 5
Pentanoic acid amides or salts thereof, which may be substituted with two oxo, methyl, phenyl, benzyl or phenethyl).

14. R ¹⁰ is -W ¹ -V-W ² -Z wherein W ¹ is C _1-3 alkylene (each of which is 1 to 3
Two oxo, methyl, phenyl, benzyl or phenethyl). W ² is C _1-3
The pentanoic acid amide or a salt thereof according to claim 4, wherein the alkylene represents an alkylene which may be substituted by 1 to 2 oxo, methyl or phenyl.

15. R ¹⁰ is -W ¹ -V-W ² -Z wherein W ¹ is C _1-3 alkylene (each of which is 1 to 3
Two oxo, methyl, phenyl, benzyl or phenethyl). W ² is C _1-3
The pentanoic acid amide or a salt thereof according to claim 5, wherein the alkylene represents an alkylene which may be substituted by 1 to 2 oxo, methyl or phenyl.

16. W when R ¹⁰ represents -W ¹ -Z
¹ is The pentanoic acid amide or a salt thereof according to claim 10 or 11, which represents any of the above.

17. W when R ¹⁰ represents -W ¹ -VZ
¹ -V is 14. The pentanoic acid amide or a salt thereof according to claim 12, which represents any of the above.

18. When R ¹⁰ represents -W ¹ -V-W ² -Z, W ¹ -V-W ² is represented by the following formula: The pentanoic acid amide or a salt thereof according to claim 14 or 15, which represents any of the above.

19. When Z is(Where R^a, R^b, R^cIs independently a hydrogen atom, methyl,
Ethyl, n-propyl (the methyl, ethyl and n-pro
The pills consist of (a) one or two hydroxyl groups, methyl, methoxy,
Si, ethoxy, i-propoxy, methylthio, ethylthio
E, i-propylthio, cyano, dimethylamino or di
May be substituted by ethylamino, or (b)
Each of 1-2 phenyl, 1-naphthyl, 2-naphthyl
, 1-piperidyl, 2-furyl, 3-furyl, 2-thio
Enyl or 3-thienyl (the phenyl, 1-naphthyl,
2-naphthyl, 1-piperidyl, 2-furyl, 3-free
1, 2-thienyl and 3-thienyl are each 1 to 3
Methyl, ethyl, i-propyl, phenyl, methoxy
Si, ethoxy, i-propoxy, methylthio, ethylthio
E, i-propylthio, fluoro, chloro, bromo, cy
Ano, nitro, methylamino, dimethylamino, methoxy
Substituted by carbonyl or ethoxycarbonyl
May be replaced by one
N-butyl)
N-pentyl, n-hexyl (the n-butyl, n-
Pentyl and n-hexyl each have 1 to 2 hydroxyl groups
Group, methyl, methoxy, ethoxy, i-propoxy,
Tylthio, ethylthio, i-propylthio, cyano, di
Substituted by methylamino or diethylamino
Phenyl), 1-naphthyl, 2-naphthyl, 2
-Furyl, 3-furyl, 2-thienyl, 3-thienyl,
2-pyridyl, 3-pyridyl, 4-pyridyl, 2-pyridyl
Midyl, 4-pyrimidyl, 6-oxo-3-pyridazini
, 4-morpholinyl, 2-benzothiazolyl (the
Nil, 1-naphthyl, 2-naphthyl, 2-furyl, 3-
Furyl, 2-thienyl, 3-thienyl, 2-pyridyl,
3-pyridyl, 4-pyridyl, 2-pyrimidyl, 4-py
Limidyl, 6-oxo-3-pyridazinyl, 4-morpho
Linyl and 2-benzothiazolyl are each 1 to 3
Methyl, ethyl, n-propyl, i-propyl, n-butyl
Chill, i-butyl, sec-butyl, methoxy, ethoxy
I, i-propoxy, benzyloxy, methylthio, d
Tylthio, i-propylthio, benzylthio, methyla
Mino, dimethylamino, diethylamino, methoxycal
Bonyl, ethoxycarbonyl, hydroxyl, fluoro, chloro
B, bromo, cyano or nitro
Good), acetyl, propionyl, phenylacetyl,
Benzoyl (the benzoyl is 1 to 3 methyl,
, I-propyl, methoxy, ethoxy, i-propoxy
Si, methylthio, ethylthio, i-propylthio, full
Oro, chloro, bromo, cyano, nitro, methylami
, Dimethylamino, methoxycarbonyl and ethoxy
Carbonyl)
Si, methoxycarbonyl, ethoxycarbonyl, benzyl
Ruoxycarbonyl, phenylsulfonyl, tosyl, p
-Methoxyphenylsulfonyl, m-chlorophenyls
Rufonyl, p-nitrophenylsulfonyl, hydroxyl,
Toxic, ethoxy, n-propoxy, methylthio (the
Toxi, ethoxy, n-propoxy and methylthio are
1 to 2 phenyl, 1-naphthyl, 2-naphthyl, respectively
By 2-pyridyl, 3-pyridyl or 4-pyridyl
May be substituted), phenoxy (the phenoxy
Is 1 to 2 methyl, methoxy, fluoro, chloro,
Bromo or nitro)
Ruamino, ethylamino, benzylamino, N, N-di
Methylamino, N, N-diethylamino, N-benzyl
-N-methylamino, phenylamino, N-methyl-N
-Phenylamino, N-benzyl-N-phenylamido
, Methoxycarbonylmethyl, ethoxycarbonylmethyl
Chill, acetamide, fluoro, chloro, bromo, nitro
Or Z represents phenyl or naph.
Two substituents that represent tyl and are attached to Z are in the ortho position or
Is adjacent at the peri position, two substituents together
-OCH_TwoO- or -OCH_TwoCH _TwoO-, or Z represents phenyl or naphthyl, and two bonds to Z
Are adjacent at the ortho or peri position and are
When xy is represented, two carboxy groups are dehydrated and condensed to form -C
(O) OC (O)-. The pentanoic acid according to claim 4 or 5.
Mides or salts thereof.

20. A pharmaceutical composition comprising the pentanoic acid amide according to claim 1 or a salt thereof and a pharmacologically acceptable carrier.

21. A chemotherapeutic agent comprising the pentanoic acid amide according to claim 1 or a salt thereof.

22. An agent for preventing or treating post-PTCA restenosis, comprising the pentanoic acid amide or a salt thereof according to claim 1.

23. An agent for suppressing abnormal proliferation of atherosclerotic intimal smooth muscle cells, comprising the pentanoic acid amide or a salt thereof according to claim 1.