JPH11302279A - 新規なピペラジン及びピペリジン化合物 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 （修正有） 【課題】 興味深い薬理学的特性を有する一群の新規な
ピペラジン及びピペリジン化合物を提供する。 【解決手段】 下記式（ａ） 〔式中、ＡはＯ、Ｎ及びＳの群からの１〜３個のヘテロ
原子が存在する５〜７環原子の複素環式基；Ｒ₁は水素
またはフルオロ；Ｒ₂はＣ_1-4−アルキル、Ｃ_1-4−アル
コキシまたはオキソ基、ｐは０〜２；Ｚは炭素または窒
素、点線はＺが窒素である場合は単結合、Ｚが炭素であ
る場合は単または二重結合であり；Ｒ₃及びＲ₄は水素ま
たはＣ_1-4−アルキル；ｎは１または２；Ｒ₅はメチレン
架橋に関してメタ位で基Ｙで置換されている、場合によ
り（Ｒ₆）_qで置換されていてもよい２−ピリジル、３−
ピリジルまたは４−ピリジル；Ｙはフェニル、フラニル
またはチエニルであり、これらの基は基ヒドロキシ、ハ
ロゲンなどで置換されていてもよく；Ｒ₆はハロゲン、
ヒドロキシなど、ｑは０〜３である〕の化合物及びそれ
らの塩類。

Description

【発明の詳細な説明】

本発明は興味深い薬理学的特性を有する一群の新規なピ
ペラジン及びピペリジン化合物に関する。

【０００１】式（ａ）

【０００２】

【化６】 式中、 - ＡはＯ、Ｎ及びＳの群からの１〜３個のヘテロ原子
が存在する５〜７環原子の複素環式基を表し、 - Ｒ₁は水素またはフルオロであり、 - Ｒ₂はＣ_1-4−アルキル、Ｃ_1-4−アルコキシまたは
オキソ基であり、そしてｐは０、１または２であり、 - Ｚは炭素または窒素を表し、そして点線はＺが窒素
である場合は単結合であり、Ｚが炭素である場合は単ま
たは二重結合であり、 - Ｒ₃及びＲ₄は独立して水素またはＣ_1-4−アルキル
であり、 - ｎは１または２の値であり、 - Ｒ₅はメチレン架橋に関してメタ位で基Ｙで置換さ
れている、場合により（Ｒ₆）ｑで置換されていてもよ
い２−ピリジル、３−ピリジルまたは４−ピリジルであ
り、 - Ｙはフェニル、フラニルまたはチエニルであり、こ
れらの基はヒドロキシ、ハロゲン、ＣＦ₃、Ｃ_1-4−アル
コキシ、Ｃ_1-4−アルキル、シアノ、アミノカルボニ
ル、モノ−もしくはジ−Ｃ_1-4−アルキルアミノカルボ
ニルの群の１〜３個の置換基で置換されていてもよく、 - Ｒ₆はハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ_1-4−アルコキシま
たはＣ_1-4−アルキルであり、そしてｑは０、１、２ま
たは３である、の化合物及びそれらの塩類が興味深い薬
理学的特性を有することが見いだされた。

【０００３】本発明の好ましい化合物は、Ａがフェニル
基と一緒になって式ｂ、ｃ、ｄ、ｅ、ｆまたはｇ

【０００４】

【化７】 の基を表し、そしてｎが１であり、Ｒ₁及び（Ｒ₂）_p、
Ｒ₃、Ｒ₄、Ｒ₅、（Ｒ₆）_q、Ｙ及びＺが上記の意味を有
する式（ａ）の化合物及びそれらの塩類である。

【０００５】特に好ましいものは、Ａがフェニル基と一
緒になって式（ｃ）または（ｄ）の基を表し、Ｒ₅が上
記の意味を有し、そしてＹが上記のように置換されてい
てもよいフェニルであり、そしてＲ₂が上記の意味を有
し、ｐ＝０または１、ｎが１であり、Ｒ₃及びＲ₄が水素
であり、Ｒ₆がヒドロキシ、メトキシまたはハロゲンで
あり、ｑが０または１であり、Ｚが窒素である式（ａ）
の化合物及びそれらの塩類である。

【０００６】特に好ましいものは、Ａがフェニル基と一
緒になって式（ｄ）の基を表し、Ｒ ₁、（Ｒ₂）_p、Ｒ₃及
びＲ₄が水素であり、ｎが１であり、Ｚが窒素であり、
そしてＲ₅が基５−（４−フルオロフェニル）−ピリド
(pyrid)−３−イルである式（ａ）を有する化合物及び
その塩類である。

【０００７】ＥＰ第０６５０９６４号から式

【０００８】

【化８】 式中、Ｒ₀はＣ_1-4−アルキルであり、フェニル基及び／
もしくは複素環式基並びに／またはピペラジン基におい
て置換することができる、の化合物が５−ＨＴ受容体に
結合することにより中枢神経系に作用することが知られ
ている。特に、これらの化合物は５−ＨＴ受容体のサブ
タイプ、すなわち、５−ＨＴ_1A及び５−ＨＴ_1D受容体に
結合する。

【０００９】意外にも今回、本発明の化合物がドーパミ
ンＤ₂受容体（ｐＫ_i範囲７〜９．５）及びドーパミンＤ
₄受容体（ｐＫ_i範囲６．５〜９．５）に対して上記の２
つの受容体のいずれかを著しく優先せずに親和性を示す
ことが見いだされた。さらに、本発明の化合物はセロト
ニン５−ＨＴ_1A受容体に対して親和性を示す（ｐＫ_i範
囲７〜９．５）。このドーパミン−及びセロトニン受容
体に対する親和性の組み合わせは精神分裂病及び他の精
神病疾患の処置のために有用であり、全ての疾病症状
（例えば、陽性症状、陰性症状及び認識欠陥）のより完
全な処置を可能にするかもしれない。

【００１０】これらの化合物はドーパミンＤ₂−、Ｄ₃−
及びＤ₄−受容体で部分的アゴニストまたはアンタゴニ
ストのいずれかとして異なる活性を示す。ある化合物は
ドーパミン受容体でアゴニスト様作用を示すが、しかし
ながら、それらはマウスにおいてアポモルヒネが誘導す
る登攀行動を強力に打ち消す（ＥＤ₅₀値＜１ｍｇ／ｋｇ
ｐ．ｏ．）。これらの化合物は５−ＨＴ_1A受容体アゴ
ニストとして異なる活性を示し、セロトニン行動症候群
の特徴を異なる強さで誘導する。

【００１１】これらの化合物は、臨床的に関係のある抗
精神病薬（例えば、条件回避反応；Ｖａｎ ｄｅｒ Ｈ
ｅｙｄｅｎ ＆ Ｂｒａｄｆｏｒｄ、Ｂｅｈａｖ．Ｂｒ
ａｉｎ Ｒｅｓ．、１９８８、３１：６１−６７）、抗
鬱剤（例えば、低割合反応（ｌｏｗ ｒａｔｅ ｒｅｓ
ｐｏｎｓｅｓ）の差別強化；ｖａｎ Ｈｅｓｔ等、Ｐｓ
ｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ、１９９２、１０
７：４７４−４７９）及び抗不安薬（例えば、ストレス
が誘導する発声の抑制；ｖａｎ ｄｅｒ Ｐｏｅｌ等、
Ｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ、１９８９、９
７：１４７−１４８）に感受性の治療モデルにおいて有
効である。

【００１２】臨床的に関係のあるドーパミンＤ₂受容体
アンタゴニストと異なり、記載の化合物は齧歯類におい
てカタレプシーを誘導する傾向が低く、そのようなもの
として現在の抗精神病薬より低い錐体外路副作用を誘導
すると思われる。

【００１３】これらの化合物に固有の５−ＨＴ_1A受容体
拮抗特性（ｒｅｃｅｐｔｏｒ ａｇｏｎｉｓｍ）が錐体
外路作用を誘導する減少した傾向の原因である可能性が
あり、そして行動モデルにおいて観察される治療効果は
抗鬱剤または抗不安薬のいずれかに感受性である。 こ
れらの化合物はドーパミン作動性またはセロトニン作動
性のいずれかの系における障害により引き起こされる中
枢神経系の疾患または疾病、例えば、パーキンソン病、
攻撃、不安疾患、自閉症、目眩、鬱病、認識または記憶
の障害並びに特に精神分裂病及び他の精神病疾患の処置
のために有益であると思われる。

【００１４】これらの化合物が製薬学的に受容しうる酸
付加塩を形成することができる好適な酸は、例えば、塩
酸、硫酸、リン酸、硝酸、並びにクエン酸、フマル酸、
マレイン酸、酒石酸、酢酸、安息香酸、ｐ−トルエンス
ルホン酸、メタンスルホン酸及びナフタレン−スルホン
酸のような有機酸である。

【００１５】液体及び固体の担体物質のような補助物質
を用いて常法により本発明の化合物を投与のための形態
にすることができる。

【００１６】本発明の化合物を以下に記載する方法（Ａ
及びＢ）に従って得ることができる。これらの方法に用
いられるピペラジンはＩ−ＨないしIII−Ｈとして示さ
れ、ここでＩないしIIIは以下の基

【００１７】

【化９】 を表す。

【００１８】これらのピペラジンＩ−ＨないしIII−Ｈ
の合成はＥＰ第０１８９６１２号に記載されている。

【００１９】２つの異なる化学経路（Ａ及びＢ）で化合
物Ｉ−ＨないしIII−ＨのＮ−Ｈ成分のＨ−原子を基Ｑ
で置換することができ、最終的に本発明の化合物をもた
らす。以下にＱ１ないしＱ９の意味を示す。

【００２０】

【化１０】 合成経路Ａ 表Ａ（以下参照）に挙げる化合物をスキームＡ１に示さ
れる合成により調製し、すなわち、例えば、塩基として
作用するＥｔ（ｉ−Ｐｒ）₂Ｎを含むアセトニトリル中
でピペラジンを化合物Ｑ−Ｘ（Ｘ＝Ｃｌ、Ｂｒ）と反応
させ；ある場合にはＫＩ（またはＮａＩ）を添加した。
Ｅｔ₃ＮをＥｔ（ｉ−Ｐｒ）₂Ｎの代わりに用いることが
できる。

【００２１】

【化１１】 合成経路Ｂ 表Ｂ（以下参照）に挙げる化合物をスキームＢ１（以下
参照）に示される合成により調製し、すなわち、ピペラ
ジンを３−ブロモ−５−クロロメチルーピリジンと反応
させて中間体ｂ１（スキームＢ２）を生ぜしめ、それを
いわゆるスズキ交差カップリング反応(suzuki cross-co
upling reaction)によりボロン酸（ｂｏｒｏｎｉｃ ａ
ｃｉｄ）誘導体とカップリングさせた。

【００２２】

【化１２】 次に、式（ａ）の化合物及び多数の中間体化合物の製造
を以下の実施例に詳細に記載する。

【００２３】

【実施例】実施例１ 方法Ａ１（スキームＡ１） ＣＨ₃ＣＮ（４０ｍｌ）中の１−（２，３−ジヒドロ−
１，４−ベンゾジオキシン−５−イル）ピペラジン１塩
酸塩 III−Ｈ．ＨＣｌ（１．１ｇ、４．２５ｍｍｏｌ）
の懸濁液にＱ４−Ｃｌ（１．０ｇ、３．８７ｍｍｏｌ）
及びジイソプロピルエチルアミン（２．４５ｇ、１９ｍ
ｍｏｌ）を添加した。混合物を還流で３時間撹拌した。
冷却し、溶媒を真空中で留去した後、残留物をＣＨ₂Ｃ
ｌ₂に溶解し、５％ ＮａＨＣＯ₃溶液、飽和ＮａＣｌで
洗浄し、乾燥し（Ｎａ₂ＳＯ₄）、濾過し、真空中で濃縮
した。得られた黒い油状物をシリカゲルでフラッシュク
ロマトグラフィー（ＣＨ₂Ｃｌ₂／ＭｅＯＨ／ＮＨ₄Ｏ
Ｈ、９７．２５／２．５／０．２５）で精製してＡ８
（０．９ｇ、５８％）を油状物として得た。生成物をそ
の１塩酸塩に転化した。すなわち、残留物をＥｔ₂Ｏに
溶解し、１当量のエタノールＨＣｌで処理した。生成物
は白色の固体として沈殿した。その固体 Ａ８．ＨＣｌ
を濾過により集め、乾燥した。ｍ．ｐ．２３３−５℃。
分解（ｄｅｃ）；¹Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳ
Ｏ／ＣＤＣｌ₃、４／１）δ（ｐｐｍ）３．１−３．６
（クラスター、８Ｈ）、４．２４（ｍ、４Ｈ）、４．５
８（ｓ、２Ｈ）、６．４９（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８Ｈｚ）、
６．５５（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８Ｈｚ）、６．７４（ｔ、１
Ｈ、Ｊ＝８Ｈｚ）、７．３４（ｍ、２Ｈ）、７．９１
（ｍ、２Ｈ）、８．７７（ｍ、１Ｈ）、８．９（ｍ、１
Ｈ）、９．１０（ｍ、１Ｈ）、１１．８（ｂｒ ｓ、１
Ｈ、ＮＨ⁺）。実施例２ 方法Ａ１（スキームＡ１） ＤＭＦ（２０ｍｌ）中の２−（ｐ−フルオロフェニル）
−４−ブロモメチルピリジン Ｑ５−Ｂｒ（０．７１
ｇ、２．６７ｍｍｏｌ）及び１−（２−ベンゾオキサゾ
リノン−４−イル）ピペラジン Ｉ−Ｈ．ＨＣｌ（０．
５８ｇ、２．２７ｍｍｏｌ）の懸濁液を２．１当量のＥ
ｔ₃Ｎと共に室温で２時間撹拌した。得られた澄んだ溶
液を濃縮して赤色の油状物を得、それをフラッシュカラ
ムクロマトグラフィー（ＳｉＯ₂、ＣＨ₂Ｃｌ₂／ＭｅＯ
Ｈ／ＮＨ₄ＯＨ、９２／７．５／０．５で溶出）で精製
してＡ９（０．２８ｇ、２６％）を黄色の固体として得
た。ｍ．ｐ．２１３−４℃；¹Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨ
ｚ、ＤＭＳＯ／ＣＤＣｌ₃、４／１）δ（ｐｐｍ）２．
６２（ｍ、４Ｈ）、３．２４（ｍ、４Ｈ）、３．６４
（ｓ、２Ｈ）、６．５９（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８Ｈｚ）、
６．６３（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８Ｈｚ）、７．０１（ｔ、１
Ｈ、Ｊ＝８Ｈｚ）、７．２７（ｍ、２Ｈ）、７．３２
（ｍ、１Ｈ）、７．８５（ｍ、１Ｈ）、８．１３（ｍ、
２Ｈ）、８．６（ｍ、１Ｈ）、１１．５（ｓ、１Ｈ）。

【００２４】上記の合成法に従い、他の化合物Ａ１−Ａ
１２を同様に製造した。

【００２５】

【表１】 実施例３ 方法Ｂ１（スキームＢ１） ＤＭＥ（５ｍｌ）中のｂ１（１．０７ｇ、２．７５ｍｍ
ｏｌ）及びＰｄ（ＰＰｈ₃）₄（０．１ｇ、０．０８ｍｍ
ｏｌ）の溶液をＮ₂大気下で室温で１０分間撹拌した。
次に連続して２−チオフェンボロン酸（２−ｔｈｉｏｐ
ｈｅｎｅｂｏｒｏｎｉｃ ａｃｉｄ）（０．３９ｇ、
３．０ｍｍｏｌ）及びＮａ₂ＣＯ₃の水溶液（２．７５ｍ
ｌの２Ｍ溶液）を添加し、混合物を還流温度で１時間反
応させた。溶液を冷却し、Ｈ₂Ｏで希釈し、ＣＨ₂Ｃｌ₂
で抽出した。有機相を真空中で濃縮乾固して粗生成物Ｂ
１を得、それをフラッシュクロマトグラフィー（ＣＨ₂
Ｃｌ₂／ＭｅＯＨ、９８／２）で精製し、次にその１塩
酸塩に転化してＢ１．ＨＣｌ（０．８ｇ、７４％）を白
色の固体として得た。ｍ．ｐ．１６０℃、分解、物質は
粘着性になる；¹Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣ
ｌ₃）δ（ｐｐｍ）３．０−３．８（ｂｒ ｂ、８Ｈ、Ｎ
Ｈ⁺、Ｈ₂Ｏ）、４．２５（ｍ、４Ｈ）、４．６３（ｂｒ
ｓ、２Ｈ）、６．５４（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８Ｈｚ）、
６．６４（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８Ｈｚ）、６．７５（ｔ、１
Ｈ、Ｊ＝８Ｈｚ）、７．１４（ｍ、１Ｈ）、７．４３
（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝５Ｈｚ）、７．７４（ｍ、１Ｈ）。

【００２６】上記の合成法に従い、化合物Ｂ２−Ｂ３を
同様に調製した。

【００２７】

【表２】 経路Ａに用いられる中間体 中間体Ｑ−Ｘ： Ｑ１−Ｃｌ：この中間体をスキームＡ２に示すようにし
て合成した。

【００２８】

【化１３】 工程ｉ（スキームＡ２）：この工程をＪ．Ｈｅｔ．Ｃｈ
ｅｍ．、１２、（１９７５）、４４３に記述された方法
と同様に実施した。工程ii（スキームＡ２）： 撹拌しながら室温で、４．８
ｇ（２８．５ｍｍｏｌ）の２−フェニル−６−メチル−
ピリジンを５０ｍｌのクロロホルムに溶解した後、７５
ｍｌのクロロホルム中７．８ｇの７５％ ｍ−ＣＰＢＡ
（３３．９ｍｍｏｌ）の溶液を滴下した。反応混合物は
ほんのわずかな温度の上昇を示した。１．５時間撹拌し
た後に反応混合物を５％ ＮａＨＣＯ₃水溶液で２回そし
てＮａ₂Ｓ₂Ｏ₃の水溶液で２回振盪して過剰のｍＣＰＢ
Ａを除き、その後で反応混合物は湿潤（ｗｅｔ）ＫＩ／
澱粉紙で陰性であると判明した。有機層をＭｇＳＯ₄で
乾燥した。濾過により乾燥剤をそして真空中での蒸発に
より溶媒を除いて油状物を得、それはスクラッチング
（ｓｃｒａｔｃｈｉｎｇ）すると結晶化して５．５ｇ
（１０５％）の２−フェニル−６−メチル−ピリジン−
Ｎ−オキシドの粗生成物を生じ、それをさらに精製せず
に次の工程に用いる。工程iii（スキームＡ２）： Ａｃ₂Ｏ（２５ｍｌ）中の粗
２−フェニル−６−メチル−ピリジン−Ｎ−オキシド
（５．２ｇ、２８．５ｍｍｏｌ）の撹拌溶液を還流温度
で２時間加熱した。４０℃で油ポンプ（１０ｍｍ）を用
いてＡｃ₂Ｏを除いて赤色の油状物を生じ、それをシリ
カゲルでＥｔ₂Ｏ／石油ベンジン＝１／１を溶離剤とし
て用いてフラッシュクロマトグラフィーで精製して２−
フェニル−６−（アセトキシメチル）−ピリジン（４．
６ｇ、７０％）を油状物として得た。工程iv（スキームＡ２）： ４．５ｇの２−フェニル−６
−（アセトキシメチル）−ピリジン（２０ｍｍｏｌ）を
ＨＣｌ水溶液（１５％、１０ｍｌ）で処理し、混合物を
撹拌しながら還流温度で加熱した。３０分後に４０℃で
油ポンプ（１０ｍｍ）を用いて反応混合物を濃縮し、Ｃ
Ｈ₃ＣＮを添加し、混合物を真空中で濃縮乾固して２−
フェニル−６−（ヒドロキシメチル）−ピリジン（３．
０ｇ、８０％）を油状物として得た。工程ｖ（スキームＡ２）： 室温でＣＨＣｌ₃（７ｍｌ）
中の２−フェニル−６−（ヒドロキシメチル）−ピリジ
ン（１．０ｇ、５．４ｍｍｏｌ）の撹拌溶液にＳＯＣｌ
₂（１．２２ｇ、１０．２ｍｍｏｌ）を滴下し、混合物
を６０℃で２０分間加熱した。溶媒を真空中で留去した
後、残留物をＥｔ₂Ｏでの研和により精製した。得られ
た沈殿物を濾過により集め、乾燥して２−フェニル−６
−（クロロメチル）−ピリジニウム塩化物 Ｑ１−Ｃｌ
（１．２ｇ、９２％）を白色の固体として得た。 Ｑ２−Ｃｌ：Ｑ２−ＣｌをＱ１−Ｃｌの合成と同様にし
て製造した。 Ｑ３−Ｃｌ：Ｑ３−ＣｌをＱ４−Ｃｌの合成（以下参
照）と同様にして製造した。 Ｑ４−Ｃｌ：この中間体をスキーム３に示されるように
合成した。

【００２９】

【化１４】 工程ｉ（図Ａ３）：ＥｔＯＨ（１５０ｍｌ）中の３−ブ
ロモ−５−ピリジン−カルボン酸（１０．１ｇ、５０ｍ
ｍｏｌ）及びＨ₂ＳＯ₄（１．５ｍｌ）の撹拌混合物を６
時間還流した。冷却後に溶媒を真空中での蒸発により除
いた。残留物をＨ₂Ｏ（１００ｍｌ）で希釈し、５％ Ｎ
ａＨＣＯ₃（水）溶液で塩基性化し、エーテル（４ ｘ
１００ｍｌ）で抽出した。合わせた有機抽出物を飽和Ｎ
ａＣｌで洗浄し、Ｎａ₂ＳＯ₄で乾燥した。濾過し、濾過
液を真空中で濃縮して３−ブロモ−５−ピリジン−カル
ボン酸エチルエステルを静置時に凝固する油状物として
得た：（９．８ｇ、８５％）。工程ii（スキームＡ３）： ＥｔＯＨ（９６％、２２０ｍ
ｌ）中の３−ブロモ−５−ピリジン−カルボン酸エチル
エステル（９．５ｇ、４１．３ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に
ＮａＢＨ₄（１４．４ｇ、３８０ｍｍｏｌ）を２５℃で
ゆっくりと添加した。反応は穏やかに吸熱性であった。
混合物を室温で窒素大気下で６時間撹拌した。得られた
乳白色の混合物をＨ₂Ｏ（１５０ｍｌ）で希釈し、Ｅｔ
ＯＨを真空中で留去し、残留物をＣＨ₂Ｃｌ₂（３ｘ）で
抽出した。合わせた有機層をＮａ₂ＳＯ₄で乾燥した。濾
過後に濾過液を真空中で濃縮して９ｇの粗油状物を得、
それをシリカゲルでフラッシュクロマトグラフィー（溶
離剤：Ｅｔ₂Ｏ）で精製して３−ブロモ−５−ヒドロキ
シメチル−ピリジン（３．５ｇ、４５％）を得た。工程iii（スキームＡ３）： トルエン（３５ｍｌ）中の
３−ブロモ−５−ヒドロキシメチル−ピリジン（３．３
ｇ、１７．５ｍｍｏｌ）の溶液にＰｄ（ＰＰｈ₃）
₄（０．６ｇ、０．５２ｍｍｏｌ）、Ｎａ₂ＣＯ₃の水溶
液（１７．５ｍｌの２Ｍ溶液）及びｐ−フルオロフェニ
ルボロン酸（ｐ−ｆｌｕｏｒｏｐｈｅｎｙｌｂｏｒｏｎ
ｉｃ ａｃｉｄ）（２．６５ｇ、１９ｍｍｏｌ、８．５
ｍｌ ＥｔＯＨに溶解）を添加した。混合物を８０−９
０℃で１時間加熱し、強く撹拌した。反応を完了した後
に２相の反応混合物を冷却し、有機層を集め、飽和Ｎａ
Ｃｌで洗浄した。水層をＥｔＯＡｃで洗浄し、合わせた
有機層をＮａ₂ＳＯ₄で乾燥した。乾燥剤を濾過により除
き、溶媒を真空中で留去して黒い油状物を得、それをシ
リカゲルでフラッシュクロマトグラフィー（溶離剤：Ｃ
Ｈ₂Ｃｌ₂／ＭｅＯＨ／ＮＨ₄ＯＨ、９５／４．５／０．
５）で精製して３−（ｐ−フルオロフェニル）−５−ヒ
ドロキシメチル−ピリジン（３．０ｇ、８４％）を得
た。生成物をその１塩酸塩に転化した。すなわち、残留
物をＥｔ₂Ｏに溶解し、１６．５当量のエタノールＨＣ
ｌで処理した。生成物の３−（ｐ−フルオロフェニル）
−５−ヒドロキシメチル−ピリジニウム塩酸塩 Ｑ４−
ＯＨ．ＨＣｌは白色の固体として沈殿し、それを濾過に
より集め、続いて乾燥した。工程iv（スキームＡ３）： ３−（ｐ−フルオロフェニ
ル）−５−ヒドロキシメチル−ピリジニウム塩酸塩Ｑ４
−ＯＨ．ＨＣｌ（３．５ｇ、１４．７ｍｍｏｌ）を過剰
のＳＯＣｌ₂（２０ｍｌ）に添加し、混合物を６０℃で
加熱して反応（ＨＣｌの生成）を開始した。出発原料の
完全な転化（４５分）後に反応混合物を冷却し、過剰の
ＳＯＣｌ₂を真空中で除いて乾燥残留物を得た。Ｅｔ₂Ｏ
からの結晶化により３−（ｐ−フルオロフェニル）−５
−クロロメチル−ピリジニウム塩酸塩 Ｑ４−Ｃｌ．Ｈ
Ｃｌ（２．５ｇ、６６％）を得た。 Ｑ５−Ｂｒ：Ｑ５−Ｂｒの合成をスキームＡ４に示す。

【００３０】

【化１５】 工程ｉ（スキームＡ４）：トルエン（１１０ｍｌ）中の
２−ブロモ−４−メチル−ピリジン（１０ｇ、５８ｍｍ
ｏｌ）及びＰｄ（ＰＰｈ₃）₄（１．５ｇ、１．３ｍｍｏ
ｌ）の溶液を窒素大気下で室温で撹拌した。続いて、Ｎ
ａＨＣＯ₃の水溶液（５８ｍｌの２Ｍ溶液）及びｐ−フ
ルオロフェニルボロン酸（ｐ−ｆｌｕｏｒｏｐｈｅｎｙ
ｌｂｏｒｏｎｉｃ ａｃｉｄ）（８．９３ｇ、６３．８
ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を９０−１００℃
で４時間反応させた。混合物を冷却し、水層を分離し、
ＥｔＯＡｃ（２ｘ）で抽出した。合わせたＥｔＯＡｃ及
びトルエン画分をＭｇＳＯ₄で乾燥した。乾燥剤を濾過
し、溶媒を真空中で除いて桃色の油状物（２８ｇ）を得
た。蒸留により純粋な２−（ｐ−フルオロフェニル）−
４−メチル−ピリジン（６．１０ｇ、５６％）；ｂｐ
１１０−１１６℃（６−７ｍｂａｒ）を無色の油状物と
して得た。工程ii（スキームＡ４）： ＣＣｌ₄（５０ｍｌ）中の２
−（ｐ−フルオロフェニル）−４−メチル−ピリジン
（０．５ｇ、２．６７ｍｍｏｌ）、Ｎ−ブロモスクシン
イミド（０．４８ｇ、２．６９ｍｍｏｌ）及び触媒量の
過酸化ベンゾイルの混合物を還流温度で撹拌し、通常の
２５０−Ｗ ＵＶランプを用いて４時間照射した。その
後で反応混合物を冷却し、続いてＥｔ₂Ｏ／石油ベンジ
ンで研和した。沈殿物を濾過により除き、濾過液を真空
中で濃縮して２−（ｐ−フルオロフェニル）−４−ブロ
モメチル−ピリジン（０．６３ｇ、８８％、不安定）を
暗黄色の油状物として得た。 Ｑ６−Ｃｌ：中間体Ｑ６−Ｃｌを以下に示すスキーム
（スキームＡ５）に従って合成した。

【００３１】

【化１６】 工程ｉ（スキームＡ５）：４−（ｐ−フルオロフェニ
ル）ピリジン（１３ｇ、７５ｍｍｏｌ）を氷酢酸（１０
０％；５０ｍｌ）に７０−８０℃で溶解した。続いて、
Ｈ₂Ｏ₂（３５％；８ｍｌ）を撹拌しながら添加した。４
時間後にさらにＨ₂Ｏ₂（３５％；５ｍｌ）を添加した。
反応混合物を冷却させた後にそれを真空中で濃縮乾固し
て黄色の固体を得、それをＨ₂Ｏ（１５０ｍｌ）で希釈
し、ＮａＯＨの水溶液（１５０ｍｌの２Ｍ溶液）で塩基
性化し、ＣＨ₂Ｃｌ₂（１００ｍｌ）で抽出した。有機層
を分離し、Ｎａ₂ＳＯ₄で乾燥した。乾燥剤を濾過により
除き、溶媒を真空中で留去した後に１３ｇ（９１％）の
所望する生成物４−（ｐ−フルオロフェニル）ピリジン
−Ｎ−オキシドを単離した。工程ii（スキームＡ５）： １３ｇの４−（ｐ−フルオロ
フェニル）ピリジン−Ｎ−オキシド（６８．７ｍｍｏ
ｌ）にＭｅ₂ＳＯ₄（８．６ｇ、６８ｍｍｏｌ）をＮ₂大
気下で８０℃で添加した後、混合物を１００−１１０℃
で２時間撹拌した。混合物を冷却し、反応混合物中に７
０％ジオキサン／水を注ぎ入れた。得られた暗褐色の溶
液をＨ₂Ｏ（８５ｍｌ）中のＮａＣＮ（１０ｇ、０．２
０ｍｏｌ）の撹拌溶液に１５−２０℃で滴下した。混合
物を室温で３時間撹拌した。反応混合物を濾過し、残留
物をＣＨ₂Ｃｌ₂で洗浄し、それを２相の濾過液に添加し
た。濾過液の有機層をＮａ₂ＳＯ₄で乾燥した。乾燥剤を
濾過により除き、溶媒を真空中で留去して所望する化合
物を淡褐色の固体として得、それをＥｔＯＨ（３００ｍ
ｌ）からの結晶化により精製して２−シアノ−４−（ｐ
−フルオロフェニル）ピリジン（８．６ｇ、６８％）：
ｍｐ １９４−１９５℃を得た。工程iii（スキームＡ５）： 飽和ＨＣｌ−ＭｅＯＨ（２
００ｍｌ）中の２−シアノ−４−（ｐ−フルオロフェニ
ル）ピリジン（８．６ｇ、４６．７ｍｍｏｌ）の撹拌溶
液を還流温度で６時間反応させた。得られた桃色の溶液
を真空中で約５０ｍｌの容量に濃縮し、その後、それを
２５０ｍｌの水で希釈した。この溶液をＮＨ₄ＯＨの水
溶液（２５％）で塩基性化し、ＣＨ₂Ｃｌ₂で抽出した。
有機層をＮａ₂ＳＯ₄で乾燥した。乾燥剤を濾過により除
き、溶媒を真空中で留去して所望する生成物４−（ｐ−
フルオロフェニル）ピリジン−２−カルボン酸メチルエ
ステルを桃色の固体（５．０ｇ、４６％）：ｍｐ ９７
−８℃として得た。工程iv（スキームＡ５）： ＥｔＯＨ（９６％、１００ｍ
ｌ）中の４−（ｐ−フルオロフェニル）ピリジン−２−
カルボン酸メチルエステル（５．０ｇ、２１．６ｍｍｏ
ｌ）の撹拌溶液にＮａＢＨ₄（８．２ｇ、０．２ｍｏ
ｌ）を少しずつ添加し、混合物を室温で６時間撹拌し
た。溶媒を減圧下で除いた後、水を添加した。続いて、
ＥｔＯＡｃでの抽出を実施した。有機層をＭｇＳＯ₄で
乾燥した。乾燥剤を除き、溶媒を真空中で留去して油状
物を得、それをＭｅＯＨに溶解し、１．１当量のＨＣｌ
／ＥｔＯＨで処理して２−ヒドロキシメチル−４−（ｐ
−フルオロフェニル）ピリジニウム塩酸塩 Ｑ６−Ｏ
Ｈ．ＨＣｌを黄色の発泡体（４．４７ｇ、８７％）とし
て得た。工程ｖ（スキームＡ５）： この反応をスキームＡ３の工
程ivと同様にして実施した。経路Ｂに用いられる中間体 中間体ｂ１：この中間体をスキームＢ２に示すようにし
て合成した。

【００３２】

【化１７】 工程ｉ（スキームＢ２）：ＣＨ₃ＣＮ（１２５ｍｌ）中
の１−（２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン
−５−イル）ピペラジン１塩酸塩（５．４ｇ、２１ｍｍ
ｏｌ）の懸濁液に３−ブロモ−５−クロロメチル−ピリ
ジン（４．６ｇ、１９ｍｍｏｌ）及びジイソプロピルエ
チルアミン（１２．３ｇ、９５ｍｍｏｌ）を添加した。
混合物を還流温度で３０分間撹拌した。混合物を冷却
し、溶媒を真空中で留去した後、残留物をＣＨ₂Ｃｌ₂に
溶解し、５％ ＮａＨＣＯ₃（水）溶液、飽和ＮａＣｌ
（水）溶液で洗浄し、その後、有機画分をＮａ₂ＳＯ₄で
乾燥した。濾過により乾燥剤をそして真空中での蒸発に
より溶媒を除いた後、残留物をシリカゲルでフラッシュ
クロマトグラフィー（ＣＨ₂Ｃｌ₂／ＭｅＯＨ／ＮＨ₄Ｏ
Ｈ、９７．２５／２．５／０．２５）で精製してｂ１
（７．２ｇ、９７％）を油状物として得た。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁶ 識別記号 ＦＩ Ａ６１Ｋ 31/445 ６１５ Ａ６１Ｋ 31/445 ６１５ 31/495 ６０１ 31/495 ６０１ 31/55 31/55 ６０２ ６０２ Ｃ０７Ｄ 401/12 ２１３ Ｃ０７Ｄ 401/12 ２１３ 401/14 ２１１ 401/14 ２１１ 405/14 ２１１ 405/14 ２１１ 411/12 411/12 411/14 411/14 413/12 ２１３ 413/12 ２１３ 413/14 ２１１ 413/14 ２１１ (72)発明者 ヤコブス・エイ・ジエイ・デン・ハルトー ク オランダ・ウエースプ・シージエイバンホ ウテンラーン36 (72)発明者 コルネリス・ジー・クルゼ オランダ・ウエースプ・シージエイバンホ ウテンラーン36 (72)発明者 マルテイヌス・テイ・エム・トウルプ オランダ・ウエースプ・シージエイバンホ ウテンラーン36 (72)発明者 スチーブン・ケイ・ロング オランダ・ウエースプ・シージエイバンホ ウテンラーン36

Claims (9)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 式（ａ） 【化１】 式中、 - ＡはＯ、Ｎ及びＳの群からの１〜３個のヘテロ原子
   が存在する５〜７環原子の複素環式基を表し、 - Ｒ₁は水素またはフルオロであり、 - Ｒ₂はＣ_1-4−アルキル、Ｃ_1-4−アルコキシまたは
   オキソ基であり、そしてｐは０、１または２であり、 - Ｚは炭素または窒素を表し、そして点線はＺが窒素
   である場合は単結合であり、Ｚが炭素である場合は単ま
   たは二重結合であり、 - Ｒ₃及びＲ₄は独立して水素またはＣ_1-4−アルキル
   であり、 - ｎは１または２の値であり、 - Ｒ₅はメチレン架橋に関してメタ位で基Ｙで置換さ
   れている、場合により（Ｒ₆）_qで置換されていてもよい
   ２−ピリジル、３−ピリジルまたは４−ピリジルであ
   り、 - Ｙはフェニル、フラニルまたはチエニルであり、こ
   れらの基はヒドロキシ、ハロゲン、ＣＦ₃、Ｃ_1-4−アル
   コキシ、Ｃ_1-4−アルキル、シアノ、アミノカルボニ
   ル、モノ−もしくはジ−Ｃ_1-4−アルキルアミノカルボ
   ニルの群の１〜３個の置換基で置換されていてもよく、 - Ｒ₆はハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ_1-4−アルコキシま
   たはＣ_1-4−アルキルであり、そしてｑは０、１、２ま
   たは３である、を有する化合物及びそれらの塩類。
2. 【請求項２】 Ａがフェニル基と一緒になって式ｂ、
   ｃ、ｄ、ｅ、ｆまたはｇ 【化２】 の基を表し、そしてｎが１であり、そしてＲ₁及び
   （Ｒ₂）_p、Ｒ₃、Ｒ₄、Ｒ₅、（Ｒ₆）_q、Ｙ及びＺが請求
   項１に示す意味を有することを特徴とする、請求項１記
   載の化合物及びそれらの塩類。
3. 【請求項３】 Ａがフェニル基と一緒になって式（ｃ）
   または（ｄ）の基を表し、Ｒ₅が請求項１に示す意味を
   有し、Ｙがフェニルであり、Ｒ₃及びＲ₄が水素であり、
   Ｒ₆がヒドロキシ、メトキシまたはハロゲンであり、ｑ
   が０または１であり、そしてＺが窒素であることを特徴
   とする、請求項２に記載の化合物及びそれらの塩類。
4. 【請求項４】 Ａがフェニル基と一緒になって式（ｄ）
   の基を表し、Ｒ₁、（Ｒ₂）_p、Ｒ₃及びＲ₄が水素であ
   り、ｎが１であり、Ｚが窒素であり、そしてＲ ₅が基５
   −（４−フルオロフェニル）−ピリド（ｐｙｒｉｄ）−
   ３−イルであることを特徴とする、請求項３に記載の化
   合物及びそれらの塩類。
5. 【請求項５】 ａ）式 【化３】 の化合物を式Ｒ₅−ＣＨ₂−Ｘの化合物［式中、Ｘは脱離
   基である］と反応させるか；または ｂ）式 【化４】 式中、Ｒ₅’はＲ₅と同じ意味を有し、ここで、臭素原子
   はメチレン架橋に関してメタ位にあるものとする、の化
   合物を式Ｂ（ＯＨ）₂−Ｙの化合物［式中の記号は請求
   項１に示す意味を有する］と反応させることによる、請
   求項１に請求の化合物の製造方法。
6. 【請求項６】 有効成分として請求項１に記載の化合物
   の少なくとも１種を含有する製薬学的組成物。
7. 【請求項７】 請求項１の化合物を投与のために適した
   形態にすることにより請求項６に記載の組成物を製造す
   ることを特徴とする、製薬学的組成物の製造方法。
8. 【請求項８】 請求項１の化合物を用いることを特徴と
   する、ＣＮＳ疾患の処置方法。
9. 【請求項９】 式 【化５】 式中、Ｒ₁、（Ｒ₂）_p、Ｚ、ｎ、Ｒ₃及びＲ₄は請求項１
   に示す意味を有し、そしてＲ₅’は請求項５に示す意味
   を有する、の化合物。