JPH11269171A - ５―（１，２―ジチオラン―３―イル―）吉草酸（α―リポ酸）またはその生理学的に許容しうる塩を有効成分とする脂肪代謝障害治療剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 【課題】脂肪代謝障害治療障害の治療に適した薬剤を提
供する。 【解決手段】５−（１、２−ジチオラン−３−イル−）
吉草酸（α−リポ酸）またはその生理学的に許容しうる
塩を有効成分とする脂肪代謝障害治療剤。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【発明の属する技術分野】本発明は、脂肪代謝障害治療
のため、５−（１，２−ジチオラン−３−イル−）吉草
酸（α−リポ酸）またはその生理的に許容し得る塩を用
いる薬剤に関する。

【０００２】

【従来の技術】動脈硬化は、心臓病および癌疾患に次ぐ
人の死因になつている。動脈硬化の危険ファクターは、
血清リピドとリポ蛋白の増加であるが、従来から経口、
非経口投与でこれを防止できる薬剤は、見いだされてい
ない。

【０００３】

【発明が解決しようとする課題】本発明の課題は脂肪代
謝障害の治療に適した薬剤を提供するにある。

【０００４】

【課題を解決するための手段】本発明の課題は、脂肪代
謝障害治療のため、５−（１，２−ジチオラン−３−イ
ル−）吉草酸（α−リポ酸）またはその生理的に許容し
うる塩を使用することによって解決される。

【０００５】さらに本発明は、脂肪代謝障害の治療剤の
製造に、５−（１，２−ジチオラン−３−イル−）吉草
酸（α−リポ酸）またはその生理的に許容し得る塩を使
用する。本発明はまた、高脂血症および／または高脂肪
蛋白症治療、とくに高コレストロール症および／または
高トリグリセリド症の治療に効果がある。意外にも脂肪
代謝障害の治療にα−リポ酸が有効であることが見いだ
された。

【０００６】正常な血液脂肪値とリポ蛋白の場合に、α
−リポ酸を使用すれば血液脂肪値が目立って減少する。
この現象は薬物で同時に高血圧を治療することとは無関
係である。α−リポ酸は多発性神経障害、とくに糖尿病
性多発性神経障害の治療には６００ｍｇ／日投与され
る。この量の経口および非経口投与は非常に有効であ
る。脂肪代謝障害の治療に有効な量は、同量で効果的で
ある。

【０００７】α−リポ酸は，Reed et al. によって初め
て単離され［Science 114,S93(1951) ］1961年以来腎臓
性の多発性神経障害および多発性神経炎に使用されてい
る。

【０００８】α−リポ酸の製造自体は公知であり、たと
えば米国特許第2,980,716 号および米国特許第3,049,54
9 号に記載されている。

【０００９】

【発明の実施の形態】α−リポ酸の他に本発明ではその
生理学的に受容できる塩も本発明の療法に使用される。

【００１０】適当な塩は、公知の方法により塩基の添加
のもとにα−リポ酸から作られる。適当な塩基として
は、たとえば、金属水酸化物とくにアルカリ、アルカリ
土類水酸化物および、たとえばエチレンジアミン、トロ
メタモール、メチルグルカミンのような有機酸がある。

【００１１】この塩は、一般に公知の方法で、遊離塩基
またはその溶液と、α−リポ酸またはその有機溶媒溶
液、たとえばメタノール、エタノール、ｎ−プロパノー
ルまたはイソプロパノールなどの低級アルコールまたは
アセトン、メチルエチルケトンのような低級ケトンまた
はジエチルエーテル、テトラヒドロフランまたはジオキ
サンのようなエーテルを含むものとの混合によって得ら
れる。結晶析出を良くするため上記溶媒の混合物が使用
される。このα−リポ酸の塩は公知のイオン交換法で作
られる。

【００１２】本発明の薬剤は、α−リポ酸の経口、直
腸、皮下、静脈または筋肉注射が適用される他、その生
理的に許容できる塩も有効成分として含むことができ
る。

【００１３】本発明の薬剤は、慣用のテストまたは流動
担体または希釈剤および薬学的助剤を用いて作られる。
優れた調合は、経口投与に適した薬剤形態である。この
ような形態は、たとえば錠剤、フィルム錠剤、糖衣錠、
丸薬、粉末、散薬、液剤または乳剤またはデポー剤であ
る。

【００１４】もちろん非経口的投与も考慮の対象にな
る。さらに坐薬も調合として考慮される。適当な錠剤と
して、たとえば有効な公知の助剤とデキストロース、砂
糖、ソルビット、マンニット、ポリビニルピロリドンの
ような不活性希釈剤、とうもろこしでんぷん、またはア
ルギン酸のような添加剤、でんぷんまたはゼラチンのよ
うな結合剤、ステアリン酸マグネシウムまたはタルクお
よび／またはカルボキシルポリメチレン、カルボキシル
メチルセルロース、セルロースアセテートフタレートま
たはポリビニルアセテートなどのデポー効果剤を含むこ
とができる。錠剤は複数層からなるものでもよい。

【００１５】糖衣錠は、通常の錠剤に使用される被覆剤
たとえばポリビニルピロリドンまたはセラック、アラビ
ヤゴム、タルク、チタンジオキサイドまたは砂糖などで
作ることができる。その際複数層の被覆には前述の補助
剤が使用できる。

【００１６】本発明の材料の溶液またはサスペンジヨン
は、サッカリン、シクラマットまたは砂糖やバニリンま
たはオレンジエキスなどを含むことができる。その他ナ
トリウムカルボキシメチルセルロースまたはｐ−ヒドロ
キシベンゼンのような保存剤を含むことができる。有効
材料を含有するカプセルは、たとえば材料を乳糖または
ソルビットの混合しゼラチンカプセルに入れることによ
って作られる。

【００１７】適当なキャリヤは、たとえば中性脂肪また
はポリエチレングリコールやその誘導体と混合してもよ
い。

【００１８】次に本発明の実施例をあげる。

【００１９】

【実施例】公開された干渉のない応用観察研究の枠内
で、多発性神経炎と高血圧症の１７２９の患者につい
て、主としてα−リポ酸とカプトプリル（Captopril)と
の併合治療が検討された（ｎ＝１２８９）。小グループ
はカプトプリルでなくα−リポ酸で治療された（ｎ＝２
８０）。観察期間は約３か月に延びた。α−リポ酸はも
っぱら一日当たり６００ｍｇを経口または腸管外で投与
し、カプトプリルは、日量を１２．５から５０ｍｇを経
口投与した。

【００２０】投与の開始と観察の終了まで３か月毎に血
液脂肪値を任意に記録した。全患者の評価では、統計的
にトリグリセリドとＬＤＬ−コレステロールおよびＨＤ
Ｌコレステロールの値が低下した。

【００２１】これらの結果に基づいて、脂肪代謝の病理
学的検査値が検討された。異なる基礎治療によって患者
はα−リポ酸とカプトプリルとの併用治療と、α−リポ
酸の単独治療に分けられた。残りの１６０の患者（カプ
トプリル単独、ｎ＝１５４，投与なしｎ＝６）は、観察
を中止した。この残りのグループは少数で、開始値が比
較にならない２以下を示した（トリグリセリドｎ＝０，
コレステロール全量（ｎ＝６３，ＨＤＬ−コレステロー
ルｎ＝０，ＬＤＬ−コレステロールｎ＝３２）。

【００２２】最初の観察では、パラメータは独立に示さ
れ、パラメータ毎に全ての患者がまとめられている。こ
のパラメータについて下記の開始時の値を示した。 トリグリセリド ＞６ｍｍｏｌ／ｌ； 全コレステロール ＞６ｍｍｏｌ／ｌ； ＨＤＬ−コレステロール ０．７−０．８ｍｍｏｌ／ｌ； ＬＤＬ−コレステロール ＞２．５ｍｍｏｌ／ｌ．

【００２３】範囲の限界は文献に報告された研究に関連
して選んだ。 [H.Thuro,EffektiveCholesterin-und Tri
glyseridsenkung mit Atorvastatin,Beilage in Der In
ternist 1996;37 (8),1-8]。 トリグリセリドのデータを次に示す。

【００２４】 α−リポ酸治療の患者総数 １５６９ 投与開始時の値または投与終了時の値を測定した患者数 １０９４ 投与開始時の値１０６８、そのうち ≧６ｍｍｏｌ／ｌ ３７ ＜６ｍｍｏｌ／ｌ １０３１ 投与終了時の値 ６７１、そのうち ≧６ｍｍｏｌ／ｌ １８ ＜６ｍｍｏｌ／ｌ ６５３ 対のデータ数： ６４５

【００２５】この場合、両治療グループにトリグリセリ
ドの減少が示された。全ての患者について観察され、
８．９６の平均値ｍｍｏｌ／ｌ（ｎ＝３３）は７．１６
ｍｍｏｌ／ｌ（ｎ＝２６）に減少した。全患者について
トリグリセリドの減少は顕著で、対のデータ数２６では
顕著（ｐ＜０．０５）であった。トリグリセリドの平均
低下率は全グループで２０％を超えた。

【００２６】全コレステロールのデータは次のとおりで
あった。 α−リポ酸治療の患者総数 １５６９ 投与開始時の値または投与終了時の値を測定した患者数 １２３９ 投与開始時の値１２１０、そのうち ≧６ｍｍｏｌ／ｌ ８５３ ＜６ｍｍｏｌ／ｌ ３５７ 投与終了時の値 ７９３、そのうち ≧６ｍｍｏｌ／ｌ ４９０ ＜６ｍｍｏｌ／ｌ ３０３ 対のデータ数： ７６４

【００２７】全部で８５３の患者は、治療前に高い総コ
レステロール値（平均値７．３２ｍｍｏｌ／ｌ）であつ
たが平均値６．５７ｍｍｏｌ／ｌに低下した。その際５
７０の対のデータを得た。この変化は注目に値する（ｐ
＜０．０００１）。併合治療グループでは５００の患者
の対のデータが得られた。単独治療グループの７０の患
者も総コレステロール値の減少を示した（ｐ＜０．００
０１）。平均低下率は全グループで約１０％であった。

【００２８】ＨＤＬコレステロールのデータは次のとお
りであつた。 α−リポ酸治療の患者総数 １５６９ 投与開始値または終了値の患者数 ５７６ 開始値 ５４０、そのうち ＞８ｍｍｏｌ／ｌ ２８ ≦８ｍｍｏｌ／ｌ ５１２ 終了値 ３６０、そのうち ＞８ｍｍｏｌ／ｌ １２ ≦８ｍｍｏｌ／ｌ ３４８ 対のデータ数： ３２４

【００２９】ＨＤＬコレステロールの場合は、両グルー
プとも上昇値はわずかであった。すべての患者を通じて
ＨＤＬコレステロールは０．７６ｍｍｏｌ／ｌ（ｎ＝３
３）を中心に０．９７ｍｍｏｌ／ｌ（ｎ＝１３）であっ
た。この増加は全体およびサブグループとも顕著ではな
い（併合治療ｎ＝９，単独治療ｎ＝４）。ＨＤＬコレス
テロールの増加率は平均２０％である。

【００３０】ＬＤＬ−コレステロールの場合のデータは
次のとおりである。 α−リポ酸治療の患者総数 １５６９ 投与開始時の値または投与終了時の値の患者数 ３９１ 投与開始時の値 ３６９、そのうち ≧２．５ｍｍｏｌ／ｌ ３３６ ＜２．５ｍｍｏｌ／ｌ ３３ 投与終了時の値 ２５１、そのうち ≧２．５ｍｍｏｌ／ｌ ２２６ ＜２．５ｍｍｏｌ／ｌ ２５ 対のデータ数： ２２９

【００３１】ＬＤＬコレステロールの場合、両治療グル
ープの値は減少した。すべての患者について平均値は
４．４１ｍｍｏｌ／ｌ（ｎ＝３３６）から４．０３ｍｍ
ｏｌ／ｌ（ｎ＝２０８）に減少した。全患者についてＬ
ＤＬ−コレステロールの減少は顕著であり、２０８の対
データを得た（ｐ＜０．００１）。ＬＤＬ−コレステロ
ール減少率は両グループで平均約１０％であった。

【００３２】すべてのパラメータにおいて、α−リポ酸
単独治療の患者グループの値の変化は、カプトプリルと
の併用治療で得られた患者グループの値の変化と比較し
て顕著であつた。さらに、「脂肪代謝障害とその随伴疾
患ＤＧＦＦ（Ｌｉｐｉｄ−Ｌｉｇａ）等を克服するため
のドイツ社会指導要綱」付録（Deutshen Aerzteblatt19
96;4,1-8)を考慮して症状を３つのグループに分けた。

【００３３】１）隔離したＬＤＬ高コレステロール症
（ＬＤＬ＞４．１４、トリグリセリド≦２．２ｍｍｏｌ
／ｌ）； ２）結合したＬＤＬ高コレステロール症（ＬＤＬ＞４．
１４、トリグリセリド＞２．２ｍｍｏｌ／ｌ）； ３）隔離した高トリグリセリド症（ＬＤＬ≦４．１４、
トリグリセリド＞２．２ｍｍｏｌ／ｌ）。 上記限界正常値を文献から設定した（Wilson et al.,Ha
rrison's principlesof international medicine 12th
edition,McGraw-Hill,1991)。第１グループは６２、第
２グループは１１２、そして第３グループは８３であっ
た。

【００３４】トリグリセリドの投与開始時のデータは次
のとおりである。 α−リポ酸治療の患者総数 １５６９ 投与開始時の値または投与終了時の値の患者数 １０９４ 投与開始時の値１０６８、そのうち ＞２．２ｍｍｏｌ／ｌ ５６０ ≦２．２ｍｍｏｌ／ｌ ５０８ 投与終了時の値 ６７１、そのうち ＞２．２ｍｍｏｌ／ｌ ２７０ ≦２．２ｍｍｏｌ／ｌ ４０１ 対のデータ数： ６４５

【００３５】トリグリセリドの絶対値は、第１グループ
が治療開始時に平均１．６９ｍｍｏｌ／ｌで、治療中に
わずかに上昇して１．７０ｍｍｏｌ／ｌになったが（ｎ
＝３８）、これは重要ではない。第２グループはその絶
対値が高コレステロール症の第３グループのそれよりい
くらか高いが、かなり低下している（投与開始時の値
３．７５ｍｍｏｌ／ｌ、投与終了時の値２．７４ｍｍｏ
ｌ／ｌ）。対データ数９１の場合は、この差は絶対値
（０．８３ｍｍｏｌ／ｌ）とパーセント（２０％）でｐ
＜０．０００１）でかなり顕著であった。第３グループ
では３．３３ｍｍｏｌ（ｎ＝８３）で約１６％から２．
６９ｍｍｏｌ（ｐ＜０．０００１、ｎ＝６７）となっ
た。

【００３６】総コレステロールの場合の投与開始時のデ
ータは次のとおりである。 α−リポ酸治療の患者総数 １５６９ 投与開始時の値または投与終了時の値の患者数 １２３９ 投与開始時の値１２１０、そのうち ＞６．２ｍｍｏｌ／ｌ ７６４ ≦６．２ｍｍｏｌ／ｌ ４４６ 投与終了時の値 ７９３、そのうち ＞６．２ｍｍｏｌ／ｌ ４０５ ≦６．２ｍｍｏｌ／ｌ ３８８ 対のデータ数： ７６４

【００３７】総コレステロールの絶対値は、第１グルー
プの投与開始時の平均値が７．０１ｍｍｏｌ／ｌ（ｎ＝
６２）、投与終了時の値が６．４９ｍｍｏｌ／１で（ｎ
＝４０）、個々のパラメータの７．３２と６．５７ｍｍ
ｏｌ／ｌ以下で、ここの減少率は１０％に対して８％に
なる。第２グループは、投与開始時及び終了時の値は
７．７１及び６．８６％ｍｍｏｌ／ｌ、ｎ＝１１２及び
９４であり、この減少率は１０％でほぼ同じであった。
第３グループはあきらかに少ない値を示した。しかし投
与開始時の値は６．３１ｍｍｏｌ／ｌ（ｎ＝８３）でな
お病的であつた。これは治療により約５％、限界値であ
る５．８８ｍｍｏｌ／ｌ（ｎ＝６７）に低下した。

【００３８】ＨＤＬ−コレステロールの場合の投与開始
時のデータは、つぎのとおりであった。 α−リポ酸治療の患者総数 １５６９ 投与開始時の値または投与終了時の値の患者数 ５７６ 投与開始時の値 ５４０、そのうち ＜０．９ｍｍｏｌ／ｌ ６６ ≧０．９ｍｍｏｌ／ｌ ４７４ 投与終了時の値 ３６０、そのうち ＜０．９ｍｍｏｌ／ｌ ３４ ≧０．９ｍｍｏｌ／ｌ ３２６ 対のデータ数： ３２４

【００３９】ＨＤＬコレステロールの絶対値は、３グル
ープ（グループｌ：投与開始時の値１．２９ｍｍｏｌ／
ｌ（ｎ＝６１）、投与終了時の値１．３４ｍｍｏｌ／ｌ
（ｎ＝３４）；グループ２：投与開始時の値１．１５ｍ
ｍｏｌ／ｌ（ｎ＝１０８）投与終了時の値１．１５ｍｍ
ｏｌ／ｌ（ｎ＝７７）；グループ３：投与開始時の値
１．１９ｍｍｏｌ／ｌ（ｎ＝８３）、投与終了時の値
１．３１（ｎ＝５９）で明らかに個々のパラメータの値
を超えている。絶対値と百分率が増加に応じて低下し、
グループ中の増加は２つで僅か４．５％で非常に少なか
った。第１グループは、約１０％の増加で、これは対デ
ータ３４で問題でない。第３グループにおけるＨＤＬコ
レステロール約１５％の増加は目立っている、ここでは
対のデータ数が５９で統計的に重要であることを示して
いる（ｐ＜０．０１）。

【００４０】ＬＤＬコレステロールの場合の投与開始時
のデータはつぎのとおりであった。 α−リポ酸治療の患者総数 １５６９ 投与開始時の値または投与終了時の値の患者数 ３９１ 投与開始時の値 ３６９、そのうち ＞４．１４ｍｍｏｌ／ｌ １７９ ≦４．１４ｍｍｏｌ／ｌ １９０ 投与終了時の値 ２５１、そのうち ＞４．１４ｍｍｏｌ／ｌ ９１ ≦４．１４ｍｍｏｌ／ｌ １６０ 対のデータ数： ２２９

【００４１】高められた限界値に基づくＬＤＬコレステ
ロールの値は、第１グループが（投与開始時の値５．０
２ｍｍｏｌ／ｌ；投与終了時の値４．３３ｍｍｏｌ／
ｌ，ｎ＝３３）であり、第２グループは（開始値５．４
２ｍｍｏｌ／ｌ；終了値４．７５ｍｍｏｌ／ｌ，ｎ＝７
４）で、上記よりも高い（投与開始時の値４．４１ｍｍ
ｏｌ／ｌ；投与終了時の値４．０３ｍｍｏｌ／ｌ）。両
グループではＬＤＬコレステロール値の平均絶対値と百
分率の低下（１６％、１４％）がｐ＜０．０００１であ
るのが重要である。このグループの投与開始時の平均値
は正常値の３倍の３．２９ｍｍｏｌ／ｌであった。この
グループの投与終了時の値は、投与開始時の値と同様に
３．２３ｍｍｏｌ／ｌ（ｎ＝５９）であったが、変つて
もたいしたことはない。

【００４２】期待されるように、ＬＤＬ高コレステロー
ル症のグループ（第１と第２のグループ）における、Ｌ
ＤＬコレステロールのＨＬＤコレステロールに対する割
合は危険範囲内にある。そこでは混合高脂血症の患者グ
ループの割合が治療後には明白に、隔離されたＬＤＬ高
コレステロール症のグループの割合を上まわっていた。
（隔離：投与開始時の値３．８９、投与終了時の値３．
２３；混合：投与開始時の値４．７１、投与終了時の値
４．１３）。両グループとも、ＬＤＬコレステロールの
ＨＬＤコレステロールに対する割合が治療中に明らかに
低下したが、（隔離約１６．９７％、混合約１２．３１
％）、なおまだ危険状態の範囲内であった。ＬＤＬコレ
ステロール症患者のいないグループでは投与開始時の値
は正常範囲内であったが、同様に１０．５１％だけ改善
された。脂肪蛋白異常症の患者をクラス分けしたグルー
プを治療の開始前と終了後で比較すると、併合高コレス
テロール症の患者グループが個別のコレステロール症患
者グループより減少していて良いことがわかる。

【００４３】

【発明の効果】本発明の薬剤は、経口投与に適した、た
とえば錠剤、フイルム錠剤、糖衣錠丸薬、粉末、散薬、
液剤または乳剤やデポー剤として適用できるばかりでな
く、非経口的にも適用できるので、優れた効果が得られ
る。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 アルケン ルドルフ−ギースベルト ドイツ国、デー−16341 ツェッパニック、 シラーシュトラーセ 86 (72)発明者 コエグスト デイテル ドイツ国、デー−39175 バーリッツ、イ ム ハイデフェルト 57 (72)発明者 フリエス ゲルハルト ドイツ国、デー−39175 バーリッツ、イ ム ハイデフェルト 18

Claims (5)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】５−（１，２−ジチオラン−３−イル−）
   吉草酸（α−リポ酸）またはその生理学的に許容しうる
   塩を有効成分とする脂肪代謝障害治療剤。
2. 【請求項２】５−（１，２−ジチオラン−３−イル−）
   吉草酸（α−リポ酸）またはその生理学的に許容しうる
   塩を有効成分とする高脂血症治療剤。
3. 【請求項３】５−（１，２−ジチオラン−３−イル−）
   吉草酸（α−リポ酸）またはその生理学的に許容しうる
   塩を有効成分とする高リポタンパク症治療剤。
4. 【請求項４】５−（１，２−ジチオラン−３−イル−）
   吉草酸（α−リポ酸）またはその生理学的に許容しうる
   塩を有効成分とする高トリグセリド症治療剤。
5. 【請求項５】５−（１，２−ジチオラン−３−イル−）
   吉草酸（α−リポ酸）またはその生理学的に許容しうる
   塩を含み、薬学的に許容し得る助剤または添加剤を含む
   請求項１ないし４のいずれかに記載の治療剤。