JPH11236387A - ３−セフェム化合物の製造方法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 【課題】 安価なペニシリンを出発原料とする短い反応
工程で容易に誘導し得るハロゲン化β−ラクタム化合物
より、広範囲な抗菌スペクトルを有する有用な抗菌剤の
中間体である３−セフェム化合物を簡便な反応操作、ま
た、工業的に有利な反応条件により容易に製造しうる新
規な技術を提供する。 【解決手段】 一般式（１）で表されるハロゲン化β−
ラクタム化合物を、銅塩及び含窒素複素環式芳香族化合
物存在下、一般式（２）で表されるアルケニルスズ化合
物と反応させて、一般式（３）で表される３−セフェム
化合物を得ることを特徴とする３−セフェム化合物の製
造方法。 【化１】 （式中Ｒ¹は水素原子等、Ｒ²は水素原子等、Ｒ³は水素
原子等を示す。Ｒ⁴は置換基を有していてもよいアリー
ル基等を示す。mは０〜２を示す、Ｘはハロゲン原子を
示す。Ｙはハロゲン原子または脱離基を示す。） Ｒ⁵ＳｎＲ⁶ ₃ （２） （式中Ｒ⁵は置換基を有していても良い１−もしくは２
−アルケニル基を示す。Ｒ⁶は低級アルキル基を示
す。） 【化２】 （式中Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³、Ｒ⁵は前記に同じ。）

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【発明の属する技術分野】本発明は３−セフェム化合物
の製造方法に関する。得られる３−セフェム化合物は、
例えば最新抗生剤要項第９版、ｐ８３）に記載の cefix
ime のような広範囲な抗菌スペクトルを有する抗菌剤の
中間体として有用である（特開昭６３−２０４３５
号）。

【０００２】

【従来の技術】３−アルケニルセフェムの合成法として
は、３−ハロゲノメチルセファロスポリン化合物より誘
導した３−ホスホラニリデンメチルセファロスポリン化
合物とカルボニル化合物とのカップリング（Ｗittig反
応）による３−アルケニルセフェム化合物の合成法が知
られている（例えば、特開昭４８−１９５９３号、特開
昭６３−３０７８８５号、特開平３−１２０２８８号な
ど）。しかし、これらの反応では一旦、非常に不安定な
ホスホラニリデンメチルセファロスポリン化合物を経由
しなければならず工業的に有為な方法とはいいがたい。
また、３−トリフルオロメタンスルホニルオキシセフェ
ム（４）或いは３−クロロメチルセフェム（５）と有機
錫化合物とのパラジウム触媒を用いるカップリング反応
が報告されている（ジャーナル オブ オーガニック
ケミストリー、５５、ｐ５８３３〜５８４７、１９９
０、特開平１−３１３４８３号、特開平３−２２０１９
５号）。

【０００３】

【化３】 （式中Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³は後記に同じ。）

【０００４】

【化４】 （式中Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³は後記に同じ。）

【０００５】しかしこれらの製造方法は、工業的に使用
困難な有機錫化合物を化学量論量以上用いなければなら
ず、また高価なパラジウム触媒を用いなければならない
ばかりではなく、工業的に扱いにくいトリフルオロメタ
ンスルホン酸無水物を用いなければならない等の問題も
抱えている。ペニシリンを出発原料とする３−アルケニ
ルセフェム化合物の製造法としてアレニルβ−ラクタム
化合物を用いる方法も報告されている〔例えばＫant et
al.，Ｔetrahedron Ｌettters，３３，３５６３（１９
９２），Ｔorii et al, Ｔetrahedron Ｌetters，３
３，７０２９（１９９２），又は特開平６−６５２５２
号、特開平７−１３３２７９号など〕が、この方法では
不安定なアレニルβ−ラクタム化合物を取り扱う必要が
あり、工業的に有利な製造方法としては数多くの問題点
を抱えている。

【０００６】

【発明が解決しようとする課題】本発明の課題は、安価
なペニシリンを出発原料とする短い反応工程で容易に誘
導し得るハロゲン化β−ラクタム化合物より、広範囲な
抗菌スペクトルを有する有用な抗菌剤の中間体である３
−セフェム化合物を簡便な反応操作、また、工業的に有
利な反応条件により容易に製造しうる新規な技術を提供
することにある。

【０００７】

【課題を解決するための手段】本発明は一般式（１）で
表されるハロゲン化β−ラクタム化合物を、銅塩及び含
窒素複素環式芳香族化合物存在下、一般式（２）で表さ
れるアルケニルスズ化合物と反応させて、一般式（３）
で表される３−セフェム化合物を得ることを特徴とする
３−セフェム化合物の製造方法に係る。

【０００８】

【化５】 （式中Ｒ¹は水素原子、ハロゲン原子、アミノ基、又は
保護されたアミノ基を示す。Ｒ²は水素原子、ハロゲン
原子、低級アルコキシ基、低級アシル基、低級アルキル
基、水酸基又は保護された水酸基を置換基として有する
低級アルキル基、水酸基、又は保護された水酸基を示
す。Ｒ³は水素原子又はカルボン酸保護基を示す。Ｒ⁴は
置換基を有していてもよいアリール基または置換基を有
していてもよい含窒素芳香族複素環基を示す。ｍは０〜
２を示す、Ｘはハロゲン原子を示す。Ｙはハロゲン原子
または脱離基を示す。）

【０００９】Ｒ⁵ＳｎＲ⁶ ₃ （２） （式中Ｒ⁵は置換基を有していても良い１−もしくは２
−アルケニル基を示す。Ｒ⁶は低級アルキル基を示
す。）

【００１０】

【化６】 （式中Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³、Ｒ⁵は前記に同じ。）

【００１１】本発明の方法によれば、高価なパラジウム
化合物を必要とせず、また不安定で取り扱いにくいホス
ホラニリデン化合物やアレニルβ−ラクタム化合物を用
いることなく、一般式（３）で表される目的の３−セフ
ェム化合物が容易に合成できる。化合物（１）には炭素
−炭素二重結合に基づくシス体及びトランス体の両方が
存在し、本発明では両方が含まれる。

【００１２】本明細書において示される各基は、具体的
には各々次の通りである。ハロゲン原子としては、弗
素、塩素、臭素、ヨウ素などを例示できる。低級アルキ
ル基としては、例えば、メチル、エチル、n−プロピ
ル、イソプロピル、n−ブチル、イソブチル、sec−ブチ
ル、tert−ブチルなどの直鎖又は分枝状のＣ₁〜Ｃ₄アル
キル基を例示できる。

【００１３】更にＲ¹で示される保護されたアミノ基と
しては、Ｔheodora Ｗ. Ｇreene著の”Ｐrotective Ｇr
oups in Ｏrganic Ｓynthesis、１９８１ by Ｊohn Ｗi
ley＆ Ｓons. Ｉnc."（以下、単に「文献」という）の
第７章（ｐ２１８〜２８７）に記載されている各種の基
の他、フェノキシアセトアミド、p−メチルフェノキシ
アセトアミド、p−メトキシフェノキシアセトアミド、p
−クロロフェノキシアセトアミド、p−ブロモフェノキ
シアセトアミド、フェニルアセトアミド、p−メチルフ
ェニルアセトアミド、p−メトキシフェニルアセトアミ
ド、 p−クロロフェニルアセトアミド、p−ブロモフェ
ニルアセトアミド、フェニルモノクロロアセトアミド、
フェニルジクロロアセトアミド、フェニルヒドロキシア
セトアミド、フェニルアセトキシアセトアミド、α−オ
キソフェニルアセトアミド、チエニルアセトアミド、ベ
ンズアミド、p−メチルベンズアミド、p−t−ブチルベ
ンズアミド、p−メトキシベンズアミド、p−クロロベン
ズアミド、p−ブロモベンズアミド、フェニルグリシル
アミド及びアミノ基の保護されたフェニルグリシルアミ
ド、p−ヒドロキシフェニルグリシルアミド及びアミノ
基及び水酸基の一方又は両方が保護された p−ヒドロキ
シフェニルグリシルアミド等のアミド類、フタルイミ
ド、ニトロフタルイミド等のイミド類を例示できる。フ
ェニルグリシルアミドおよび p−ヒドロキシフェニルグ
リシルアミドのアミノ基の保護基としては、上記文献の
第７章（ｐ２１８〜２８７）に記載されている基を例示
できる。又、p−ヒドロキシフェニルグリシルアミドの
水酸基の保護基としては、上記文献の第２章（ｐ１０〜
７２）に記載されている基を例示できる。

【００１４】Ｒ²で示される低級アルコキシ基として
は、例えば、メトキシ、エトキシ、n−プロポキシ、イ
ソプロポキシ、n−ブトキシ、イソブトキシ、sec−ブト
キシ、tert−ブトキシなどの直鎖又は分枝状のＣ₁〜Ｃ₄
アルコキシ基を例示できる。Ｒ²で示される低級アシル
基としては、例えば、ホルミル、アセチル、プロピオニ
ル、ブチリル、イソブチリルなどの直鎖又は分枝状のＣ
₁〜Ｃ₄アシル基を例示できる。Ｒ²で示される水酸基又
は保護された水酸基を置換基として有する低級アルキル
基の保護された水酸基、およびＲ²で示される保護され
た水酸基の保護基としては、上記文献の第２章（ｐ１０
〜７２）に記載されている基を例示できる。Ｒ²で示さ
れる上記置換低級アルキル基は、水酸基又は上記で示さ
れる保護された水酸基の中から選ばれる同一又は異なる
種類の置換基で、同一又は異なる炭素上に１つ以上置換
されていてもよい。

【００１５】Ｒ³で示されるカルボン酸保護基として
は、上記文献の第５章（ｐ１５２〜１９２）に記載され
ている各種の基の他、ベンジル基、p−メトキシベンジ
ル基、p−ニトロベンジル基、ジフェニルメチル基、ト
リクロロエチル基、tert−ブチル基等を例示できる。Ｒ
⁴で示される置換基を有していてもよい含窒素芳香族複
素環基の含窒素芳香族複素環基としては、チアゾール−
２−イル、チアジアゾール−２−イル、ベンゾチアゾー
ル−２−イル、オキサゾール−２−イル、ベンゾオキサ
ゾール−２−イル、イミダゾール−２−イル、ベンゾイ
ミダゾール−２−イル、ピリミジル、ピリジル基等を例
示できる。

【００１６】Ｒ⁴で示されるアリール基または含窒素芳
香族複素環基に置換していてもよい置換基の種類として
は、ハロゲン原子、水酸基、ニトロ基、シアノ基、アリ
ール基、低級アルキル基、アミノ基、モノ低級アルキル
アミノ基、ジ低級アルキルアミノ基、メルカプト基、基
Ｒ⁶Ｓ−（Ｒ⁶は低級アルキル基又はアリール基）で表さ
れるアルキルチオ基又はアリールチオ基、ホルミルオキ
シ基、基Ｒ⁶ＣＯＯ−（Ｒ⁶は前記に同じ）で表されるア
シルオキシ基、ホルミル基、基Ｒ⁶ＣＯ−（Ｒ⁶は前記に
同じ）で表されるアシル基、基Ｒ⁶Ｏ−（Ｒ⁶は前記に同
じ）で表されるアルコキシ基又はアリールオキシ基、カ
ルボキシル基、基Ｒ⁶ＯＣＯ−（Ｒ⁶は前記に同じ）で表
されるアルコキシカルボニル基又はアリールオキシカル
ボニル基などが例示できる。Ｒ⁴におけるアリール基又
は含窒素芳香族複素環基は、上記の置換基から選ばれる
１つ以上の同一又は異なる種類の置換基で置換されてい
てもよい。

【００１７】Ｒ⁵で示される１−もしくは２−アルケニ
ル基としては、例えばビニル、１−メチルビニル、アレ
ニル、１−プロペニル、１−メチル−１−プロペニル、
２−メチル−１−プロペニル、１−ブテニル、１−メチ
ル−１−ブテニル、２−メチル−１−ブテニル、３−メ
チル−１−ブテニル、１,２−ジメチル−１−ブテニ
ル、１,３−ジメチル−１−ブテニル、２,３−ジメチル
−１−ブテニル、スチリル、アリル、２−メチル−２−
プロペニル、２−ブテニル、２−メチル−２−ブテニ
ル、３−メチル−２−ブテニルなどを例示できる。Ｒ⁵
で示される１−もしくは２−アルケニル基に置換してい
てもよい置換基としては、上記Ｒ⁴において説明したア
リール基または含窒素芳香族複素環基に置換しても良い
置換基がすべて使用できる。Ｒ⁵における１−もしくは
２−アルケニル基は、上記の置換基から選ばれる１つ以
上の同一又は異なる種類の置換基で置換されていてもよ
い。

【００１８】Ｘ及びＹで示されるハロゲン原子としては
フッ素、塩素、臭素、ヨウ素を例示できる。Ｙで示され
る脱離基としては、置換基を有していてもよい低級アル
キルスルホニルオキシ基（例えばメタンスルホニルオキ
シ基、トリフルオロメタンスルホニルオキシ基、トリク
ロロメタンスルホニルオキシ基）、芳香族スルホニルオ
キシ基（例えばベンゼンスルホニルオキシ基、トルエン
スルホニルオキシ基）、ハロゲン化スルホニルオキシ基
（例えばフルオロスルホニルオキシ基）、低級アルキル
ホスホリルオキシ基（例えばトリメチルホスホリルオキ
シ基、トリエチルホスホリルオキシ基、トリブチルホス
ホリルオキシ基）、芳香族ホスホリルオキシ基（例えば
トリフェニルホスホリルオキシ基、トリトリルホスホリ
ルオキシ基）等を例示できる。

【００１９】本発明の出発原料である一般式（１）で表
されるハロゲン化β−ラクタム化合物は、例えば、特開
平８−２４５５７３号（ＵＳＳＮ ０８／７３２，４４
３）に示す方法で製造することができる。即ち一般式
（１）で表される化合物においてＹ＝ＯＨの化合物の、
この水酸基をハロゲン原子または脱離基と置換すること
により一般式（１）で表されるハロゲン化β−ラクタム
化合物が得られる。本発明では一般式（１）で表される
ハロゲン化β−ラクタム化合物を、銅塩及び芳香族アミ
ン存在下、一般式（２）で表されるアルケニルスズ化合
物と反応させることにより、一般式（３）で表されるセ
フェム化合物が得られる。

【００２０】一般式（２）で表されるアルケニルスズ化
合物の使用量としては、一般式（１）の化合物１モルに
対して通常１〜１０モル、好ましくは２〜５モル使用す
る。銅塩としては、塩化第一銅、臭化第一銅、ヨウ化第
一銅などのハロゲン化第一銅、塩化第二銅、臭化第二
銅、ヨウ化第二銅などのハロゲン化第二銅を例示でき
る。特にハロゲン化第一銅を用いると反応收率が著しく
改善される。銅塩の使用量としては、一般式（１）の化
合物１モルに対して１〜１０モル、好ましくは１〜３モ
ル使用する。含窒素複素環式芳香族化合物としては、ピ
リジン、ジピリジン、テルピリジン等のピリジン化合
物、ピリミジン、４−ヒドロキシピリミジン等のピリミ
ジン化合物、キナルジン等のキナルジン化合物、キノリ
ン等のキノリン誘導体、キノキサリン等のキノキサリン
誘導体、ビピラジン、フェナンスロリン等が例示でき
る。

【００２１】溶媒としては、例えば、ジメチルアセトア
ミド、ジメチルホルムアミド、１−メチル−２−ピロリ
ジノン、ヘキサメチルホスホリックトリアミド等のアミ
ド類、アセトニトリル、プロピオニトリル、ブチロニト
リル、イソブチロニトリル、バレロニトリル等のニトリ
ル類、ジメチルスルホキシドなどが単独または二種以上
混合して用いられてもよく、また上記溶媒を主として、
これに他の通常の溶媒、例えば、蟻酸メチル、蟻酸エチ
ル、蟻酸プロピル、蟻酸ブチル、酢酸メチル、酢酸エチ
ル、酢酸プロピル、酢酸ブチル、プロピオン酸メチル、
プロピオン酸エチルなどの低級カルボン酸の低級アルキ
ルエステル類、ジエチルエーテル、エチルプロピルエー
テル、エチルブチルエーテル、ジプロピルエーテル、ジ
イソプロピルエーテル、ジブチルエーテル、メチルセロ
ソルブ、ジメトキシエタンなどのエーテル類、テトラヒ
ドロフラン、ジオキサン等の環状エーテル類、ベンゼ
ン、トルエン、キシレン、クロルベンゼン、アニソール
などの置換もしくは未置換の芳香族炭化水素類、ペンタ
ン、ヘキサン、ヘプタン、オクタンなどの炭化水素類、
シクロペンタン、シクロヘキサン、シクロヘプタン、シ
クロオクタンなどのシクロアルカン類、ジクロルメタ
ン、クロロホルム、ジクロルエタン、トリクロルエタ
ン、ジブロムエタン、プロピレンジクロライド、四塩化
炭素等のハロゲン化炭化水素類を併用した混合溶媒を用
いることもできる。特に好ましい溶媒としては、ジメチ
ルホルムアミド、1−メチル−２−ピロリジノン、ジメ
チルスルホキシドを主溶媒とする混合溶媒が用いられ
る。これら溶媒の使用量は、一般式（１）の化合物１kg
当たり０.５〜２００リットル程度、好ましくは１〜５
０リットル程度とするのがよい。

【００２２】反応は−１０〜８０℃、好ましくは０〜５
０℃の範囲で行なわれる。一般式（３）の化合物は、反
応終了後、通常の抽出操作或いは晶析操作を行なうこと
によりほぼ純品として得ることができるが、その他の例
えばクロマトグラフィー等の方法によっても勿論精製す
ることができる。

【００２３】

【実施例】以下に、実施例を挙げて本発明をより詳しく
説明する。 実施例１ 一般式（１）の化合物（１ａ）（Ｒ¹＝フェニルアセト
アミド、Ｒ²＝Ｈ、Ｒ³＝ｐ−メトキシベンジル、Ｒ⁴＝
フェニル、m＝２、Ｘ＝Ｙ＝Ｃl）１００mg、塩化第一銅
１６mg、ビピリジン ２４mgを秤取り、１−メチル−２
−ピロリジノン１mlを加える。これに、一般式（２）の
化合物（２ａ）〔Ｒ⁶＝ＣＨ₃(ＣＨ₂)₂ＣＨ₂−, Ｒ⁵＝−
ＣＨ＝ＣＨ₂〕１００mgを加え室温で２時間攪拌反応し
た後、酢酸エチル、５％塩酸を加えて抽出し、有機層を
水、食塩水で洗浄する。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥
し、減圧下溶媒を留去し、得られる濃縮残渣をシリカゲ
ルカラム（ベンゼン／酢酸エチル＝８／１）で精製する
と一般式（３）の化合物（３ａ）（Ｒ¹＝フェニルアセ
トアミド、Ｒ²＝Ｈ、Ｒ³＝p−メトキシベンジル、Ｒ⁵＝
−ＣＨ＝ＣＨ₂）が６３mg得られた（収率８９％）。

【００２４】実施例２〜４ 実施例１に於て、Ｒ⁵として表１に示す置換基を有する
一般式（２）の化合物を用いて同様の反応を行うと対応
する一般式（３）の化合物（Ｒ¹＝フェニルアセトアミ
ド、Ｒ²＝Ｈ、Ｒ³＝p−メトキシベンジル、Ｒ⁵ は表１
参照）が得られた。

【００２５】

【表１】

【００２６】実施例５〜８ 実施例１に於て、1−メチル−２−ピロリジノンにかえ
て下記の溶媒を使用した以外は、実施例１と同様に反応
させた結果を表２に示す。

【００２７】

【表２】

【００２８】実施例９ 実施例１に於て、塩化第一銅を臭化第一銅（１５mg）に
かえて、実施例１と同様に反応させた結果化合物（３
ａ）（４０mg, ８３％）が得られた。化合物（３ａ）の
¹Ｈ ＮＭＲは実施例１のそれに完全に一致した。 実施例１０ 実施例１に於て、塩化第一銅を沃化第一銅（１５mg）に
かえて、実施例１と同様に反応させた結果化合物（３
ａ）（３５mg，７２％）が得られた。化合物（３ａ）の
¹Ｈ ＮＭＲは実施例１のそれに完全に一致した。 実施例１１〜１２ 実施例１に於て、ビピリジルにかえて種々の含窒素複素
環式芳香族化合物を使用した以外は、実施例１と同様に
反応させた結果を表３に示す。

【００２９】

【表３】

【００３０】実施例１３〜１４ 実施例１に於て、化合物（１ａ）にかえて一般式（１）
の化合物（１ｂ）（Ｒ ¹＝フェニルアセトアミド、Ｒ²＝
Ｈ、Ｒ³＝ジフェニルメチル、Ｒ⁴＝フェニル、m＝２、
Ｘ＝Ｃl、Ｙ＝p−トルエンスルホニルオキシ）を用い実
施例１と同様の反応を行うと、対応する一般式（３）の
化合物（Ｒ¹＝フェニルアセトアミド、Ｒ²＝Ｈ、Ｒ³＝
ジフェニルメチル、Ｒ⁵＝は表４参照）が得られた。

【００３１】

【表４】

【００３２】実施例１５〜１６ 実施例１に於て、化合物（１ａ）にかえて一般式（１）
の化合物（１ｃ）（Ｒ¹＝フェニルアセトアミド、Ｒ²＝
Ｈ、Ｒ³＝p−メトキシベンジル、Ｒ⁴＝２−ベンゾチア
ゾリル、m＝２、Ｘ＝Ｙ＝Ｃl）を用い実施例１と同様の
反応を行うと、対応する一般式（３）の化合物（Ｒ¹＝
フェニルアセトアミド、Ｒ²＝Ｈ、Ｒ³＝ジフェニルメチ
ル、Ｒ⁵＝は表５参照）が得られた。

【００３３】

【表５】

【００３４】実施例１７ 一般式（１）の化合物（１ａ）（Ｒ¹＝フェニルアセト
アミド、Ｒ²＝Ｈ、Ｒ³＝ｐ−メトキシベンジル、Ｒ⁴＝
フェニル、m＝２、Ｘ＝Ｙ＝Ｃl）１００mg、塩化第一銅
１６mg、ビピリジン ２４mgを秤取り、１−メチル−２
−ピロリジノン１mlを加える。これに、一般式（２）の
化合物（２ｂ）〔Ｒ⁶＝ＣＨ₃(ＣＨ₂)₂ＣＨ₂−, Ｒ⁵＝−
ＣＨ₂ＣＨ＝ＣＨ₂〕１００mgを加え室温で２時間攪拌反
応した後、酢酸エチル、５％塩酸を加えて抽出し、有機
層を水、食塩水で洗浄する。有機層を硫酸ナトリウムで
乾燥し、減圧下溶媒を留去し、得られる濃縮残渣をシリ
カゲルカラム（ベンゼン／酢酸エチル＝８／１）で精製
すると一般式（３）の化合物（３ｉ）（Ｒ¹＝フェニル
アセトアミド、Ｒ²＝Ｈ、Ｒ³＝ｐ−メトキシベンジル、
Ｒ⁵＝−ＣＨ₂ＣＨ＝ＣＨ₂）が５７mg得られた（収率７
８％）。

【００３５】参考例１ 本発明の化合物から cefixime への合成ルートを以下に
示す。化合物（３）を五塩化燐／ピリジン試薬と塩化メ
チレンを溶媒に反応を行った後、反応液を−３５℃に冷
却し、メタノールで処理すると７−アミノ−３−ビニル
セフェム塩酸塩が生成する。このものにフェノールを加
え４５℃にて１時間反応を行うと７−アミノ−３−ビニ
ルセフェム−４−カルボン酸（４）が得られる。このも
のは、特開昭６３−２０４３５号に記載の方法によりセ
フキシムへと導くことができる。

【００３６】

【化７】

【００３７】

【発明の効果】本発明では、安価なペニシリンを出発原
料とする短い反応工程で容易に誘導し得るハロゲン化β
−ラクタム化合物より、広範囲な抗菌スペクトルを有す
る有用な抗菌剤の中間体である３−セフェム化合物を簡
便な反応操作、また、工業的に有利な反応条件により容
易に製造することができる。

Claims (1)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 一般式（１）で表されるハロゲン化β−
   ラクタム化合物を、銅塩及び含窒素複素環式芳香族化合
   物存在下、一般式（２）で表されるアルケニルスズ化合
   物と反応させて、一般式（３）で表される３−セフェム
   化合物を得ることを特徴とする３−セフェム化合物の製
   造方法。 【化１】 （式中Ｒ¹は水素原子、ハロゲン原子、アミノ基、又は
   保護されたアミノ基を示す。Ｒ²は水素原子、ハロゲン
   原子、低級アルコキシ基、低級アシル基、低級アルキル
   基、水酸基又は保護された水酸基を置換基として有する
   低級アルキル基、水酸基、又は保護された水酸基を示
   す。Ｒ³は水素原子又はカルボン酸保護基を示す。Ｒ⁴は
   置換基を有していてもよいアリール基または置換基を有
   していてもよい含窒素芳香族複素環基を示す。ｍは０〜
   ２を示す、Ｘはハロゲン原子を示す。Ｙはハロゲン原子
   または脱離基を示す。） Ｒ⁵ＳｎＲ⁶ ₃ （２） （式中Ｒ⁵は置換基を有していても良い１−もしくは２
   −アルケニル基を示す。Ｒ⁶は低級アルキル基を示
   す。） 【化２】 （式中Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³、Ｒ⁵は前記に同じ。）