JPH11236375A - １，２−ジヒドロ−２−オキソキノリン誘導体 - Google Patents
１，２−ジヒドロ−２−オキソキノリン誘導体Info
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- JPH11236375A JPH11236375A JP10344758A JP34475898A JPH11236375A JP H11236375 A JPH11236375 A JP H11236375A JP 10344758 A JP10344758 A JP 10344758A JP 34475898 A JP34475898 A JP 34475898A JP H11236375 A JPH11236375 A JP H11236375A
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Abstract
(57)【要約】
【解決課題】ＭＤＲに高い親和性を有する新規化合物を
提供すること 【構成】式 【化１】 ［式中、Ａｒはピリジル基又は式 【化２】 （式中、Ｘ3及びＸ4は同一又は異なって水素原子、ハロ
ゲン原子、Ｃ1-5のアルキル基、Ｃ1-5のアルコキシ基、
水酸基又はトリフルオロメチル基を示す。）で表される
基を示し、Ｙは窒素原子、ＣＨ、又はＣ（ＯＨ）を示
す。Ｒ1及びＲ2は同一又は異なって水素原子、Ｃ1-10の
アルキル基、Ｃ3-15のアルコキシアルキル基若しくはＣ
3-15のアルキルアミノアルキル基を示すか、又はＲ1と
Ｒ2は隣接する窒素原子と共に環状アミノ基を形成す
る。Ｘ1及びＸ2は同一又は異なって水素原子、Ｃ1-5の
アルキル基、Ｃ1-5のアルコキシ基若しくはハロゲン原
子を示すか、又はＸ1、Ｘ2が一緒になってアルキレンジ
オキシ基を形成する。ｎは１〜３の整数を示す。］で表
される１，２−ジヒドロ−２−オキソキノリン誘導体又
はその医薬上許容される塩。
提供すること 【構成】式 【化１】 ［式中、Ａｒはピリジル基又は式 【化２】 （式中、Ｘ3及びＸ4は同一又は異なって水素原子、ハロ
ゲン原子、Ｃ1-5のアルキル基、Ｃ1-5のアルコキシ基、
水酸基又はトリフルオロメチル基を示す。）で表される
基を示し、Ｙは窒素原子、ＣＨ、又はＣ（ＯＨ）を示
す。Ｒ1及びＲ2は同一又は異なって水素原子、Ｃ1-10の
アルキル基、Ｃ3-15のアルコキシアルキル基若しくはＣ
3-15のアルキルアミノアルキル基を示すか、又はＲ1と
Ｒ2は隣接する窒素原子と共に環状アミノ基を形成す
る。Ｘ1及びＸ2は同一又は異なって水素原子、Ｃ1-5の
アルキル基、Ｃ1-5のアルコキシ基若しくはハロゲン原
子を示すか、又はＸ1、Ｘ2が一緒になってアルキレンジ
オキシ基を形成する。ｎは１〜３の整数を示す。］で表
される１，２−ジヒドロ−２−オキソキノリン誘導体又
はその医薬上許容される塩。
Description
【０００１】
【発明の属する技術分野】本発明は、mitochondrial di
azepam binding inhibitor receptor（ＭＤＲ）に高い
親和性を有する化合物に関する。
azepam binding inhibitor receptor（ＭＤＲ）に高い
親和性を有する化合物に関する。
【０００２】
【従来の技術】抗不安薬の作用部位の１つであるベンゾ
ジアゼピン（ＢＺ）受容体は、ＧＡＢＡA受容体／クロ
ライドチャンネル複合体上に存在する central benzodi
azepinereceptor （ＣＢＲ）と 中枢神経系（グリア細
胞）や副腎等に存在する ＭＤＲの２種類のサブタイプ
に分類される(Clin. Neuropharmacol., 16, 401-417, 1
993)。現在、ジアゼパムに代表されるＣＢＲアゴニスト
が抗不安薬として広く用いられているが、ＣＢＲアゴニ
ストはＧＡＢＡA受容体／クロライドチャンネル複合体
に直接的に作用するため、抗不安作用と同時に副作用で
ある精神依存性や過度の鎮静を発現する。一方、ＭＤＲ
アゴニストは内因性のニュ−ロアクティブステロイド
（内因性抗不安物質）であるニュ−ロステロイドの合成
を介し、ＧＡＢＡA受容体／クロライドチャンネル複合
体に間接的に作用するため、抗不安作用は発現するが、
副作用である精神依存性や過度の鎮静は発現しない（J.
Pharmacol. Exp. Ther., 267, 462-471, 1993; ibid.,
265, 649-656, 1993）。
ジアゼピン（ＢＺ）受容体は、ＧＡＢＡA受容体／クロ
ライドチャンネル複合体上に存在する central benzodi
azepinereceptor （ＣＢＲ）と 中枢神経系（グリア細
胞）や副腎等に存在する ＭＤＲの２種類のサブタイプ
に分類される(Clin. Neuropharmacol., 16, 401-417, 1
993)。現在、ジアゼパムに代表されるＣＢＲアゴニスト
が抗不安薬として広く用いられているが、ＣＢＲアゴニ
ストはＧＡＢＡA受容体／クロライドチャンネル複合体
に直接的に作用するため、抗不安作用と同時に副作用で
ある精神依存性や過度の鎮静を発現する。一方、ＭＤＲ
アゴニストは内因性のニュ−ロアクティブステロイド
（内因性抗不安物質）であるニュ−ロステロイドの合成
を介し、ＧＡＢＡA受容体／クロライドチャンネル複合
体に間接的に作用するため、抗不安作用は発現するが、
副作用である精神依存性や過度の鎮静は発現しない（J.
Pharmacol. Exp. Ther., 267, 462-471, 1993; ibid.,
265, 649-656, 1993）。
【０００３】そのため、従来のＢＺ類では満足な治療効
果が得られていない症状（強迫性障害，パニック障害）
に対する治療薬、及び従来のＢＺ類で認められる副作用
が軽減された抗不安剤としてＭＤＲアゴニストの開発が
望まれている。
果が得られていない症状（強迫性障害，パニック障害）
に対する治療薬、及び従来のＢＺ類で認められる副作用
が軽減された抗不安剤としてＭＤＲアゴニストの開発が
望まれている。
【０００４】また、ＭＤＲに作用する化合物は、ＧＡＢ
ＡA受容体を介する点から、睡眠障害、てんかん、筋硬
直に伴う運動障害、摂食障害、循環障害、認知学習障
害、薬物依存症の治療薬になる可能性がある（Progress
in Neurobiology、38、379-395、1992;ibid, 49,73-9
7，1996, J．Neurochem．58，1589-1601;Neuropharmaco
l．30，1435-1440，1991))。さらに、ＭＤＲの生理機能
の点から、癌（Biochimica et BIOphysica Acta，124
1，453-470，1995)、脂質代謝障害（Eur．J．Pharmaco
l．，294,601-607, 1995)、精神分裂病(Neuropharmacol
ogy，35,1075-1079,1996)、脳梗塞(J．Neurosci．，15,
5263-5274,1995)、ＡＩＤＳ(Abstracts of thefifth in
ternational conference on AIDS，P458,1989),アルツ
ハイマー病(Alzheimer Dis.Assoc. Disotd.2,331-336,1
988)又はハンチントン舞踏病(Brain Res.,248, 396-40
1,1982)の治療薬になる可能性がある。現在、ＭＤＲに
親和性を有する化合物としては特表平６−５０１０３０
号公報に開示されたインドール系化合物が知られてい
る。
ＡA受容体を介する点から、睡眠障害、てんかん、筋硬
直に伴う運動障害、摂食障害、循環障害、認知学習障
害、薬物依存症の治療薬になる可能性がある（Progress
in Neurobiology、38、379-395、1992;ibid, 49,73-9
7，1996, J．Neurochem．58，1589-1601;Neuropharmaco
l．30，1435-1440，1991))。さらに、ＭＤＲの生理機能
の点から、癌（Biochimica et BIOphysica Acta，124
1，453-470，1995)、脂質代謝障害（Eur．J．Pharmaco
l．，294,601-607, 1995)、精神分裂病(Neuropharmacol
ogy，35,1075-1079,1996)、脳梗塞(J．Neurosci．，15,
5263-5274,1995)、ＡＩＤＳ(Abstracts of thefifth in
ternational conference on AIDS，P458,1989),アルツ
ハイマー病(Alzheimer Dis.Assoc. Disotd.2,331-336,1
988)又はハンチントン舞踏病(Brain Res.,248, 396-40
1,1982)の治療薬になる可能性がある。現在、ＭＤＲに
親和性を有する化合物としては特表平６−５０１０３０
号公報に開示されたインドール系化合物が知られてい
る。
【０００５】
【発明が解決しようとする課題】本発明の目的は、ＭＤ
Ｒに高い親和性を有する新規化合物を提供することにあ
る。
Ｒに高い親和性を有する新規化合物を提供することにあ
る。
【０００６】
【課題を解決するための手段】本発明者らはＭＤＲに高
い親和性を有する化合物について鋭意検討した結果、特
定の１，２−ジヒドロ−２−オキソキノリン誘導体が当
該目的を達成することを見出し、本発明を完成した。既
に述べたようにインドール系化合物でＭＤＲに親和性を
有する化合物は知られているが、本発明の１，２−ジヒ
ドロ−２−オキソキノリン誘導体がＭＤＲに対し高い親
和性を有する報告はない。
い親和性を有する化合物について鋭意検討した結果、特
定の１，２−ジヒドロ−２−オキソキノリン誘導体が当
該目的を達成することを見出し、本発明を完成した。既
に述べたようにインドール系化合物でＭＤＲに親和性を
有する化合物は知られているが、本発明の１，２−ジヒ
ドロ−２−オキソキノリン誘導体がＭＤＲに対し高い親
和性を有する報告はない。
【０００７】すなわち、本発明は、式[I]
【０００８】
【化３】
【０００９】［式中、Ａｒはピリジル基又は式
【００１０】
【化４】
【００１１】（式中、Ｘ3及びＸ4は同一又は異なって水
素原子、ハロゲン原子、Ｃ1-5のアルキル基、Ｃ1-5のア
ルコキシ基、水酸基又はトリフルオロメチル基を示
す。）で表される基を示し、Ｙは窒素原子、ＣＨ、又は
Ｃ（ＯＨ）を示す。Ｒ1及びＲ2は同一又は異なって水素
原子、Ｃ1-10のアルキル基、Ｃ3-15のアルコキシアルキ
ル基若しくはＣ3-15のアルキルアミノアルキル基を示す
か、又はＲ1とＲ2は隣接する窒素原子と共に環状アミノ
基を形成する。Ｘ1及びＸ2は同一又は異なって水素原
子、Ｃ1-5のアルキル基、Ｃ1-5のアルコキシ基若しくは
ハロゲン原子を示すか、又はＸ1、Ｘ2が一緒になってア
ルキレンジオキシ基を形成する。ｎは１〜３の整数を示
す。］で表される１，２−ジヒドロ−２−オキソキノリ
ン誘導体又はその医薬上許容される塩である。
素原子、ハロゲン原子、Ｃ1-5のアルキル基、Ｃ1-5のア
ルコキシ基、水酸基又はトリフルオロメチル基を示
す。）で表される基を示し、Ｙは窒素原子、ＣＨ、又は
Ｃ（ＯＨ）を示す。Ｒ1及びＲ2は同一又は異なって水素
原子、Ｃ1-10のアルキル基、Ｃ3-15のアルコキシアルキ
ル基若しくはＣ3-15のアルキルアミノアルキル基を示す
か、又はＲ1とＲ2は隣接する窒素原子と共に環状アミノ
基を形成する。Ｘ1及びＸ2は同一又は異なって水素原
子、Ｃ1-5のアルキル基、Ｃ1-5のアルコキシ基若しくは
ハロゲン原子を示すか、又はＸ1、Ｘ2が一緒になってア
ルキレンジオキシ基を形成する。ｎは１〜３の整数を示
す。］で表される１，２−ジヒドロ−２−オキソキノリ
ン誘導体又はその医薬上許容される塩である。
【００１２】本発明において、Ｘ3、Ｘ4のハロゲン原子
とはフッ素原子、塩素原子、臭素原子又はヨウ素原子で
ある。Ｘ3、Ｘ4のＣ1-5のアルキル基とは、直鎖又は分
岐鎖状のアルキル基を示し、例えばメチル基、エチル
基、プロピル基、イソプロピル基等を挙げることができ
る。Ｘ3、Ｘ4のＣ1-5のアルコキシ基とは、直鎖又は分
岐鎖上のアルコキシ基を示し、例えばメトキシ基、エト
キシ基等を挙げることができる。Ｒ1、Ｒ2のＣ1-10のア
ルキル基とは直鎖状、分岐鎖状又は環状のアルキル基を
示し、例えばメチル基、エチル基、プロピル基、イソプ
ロピル基、シクロプロピル基、ブチル基、イソブチル
基、シクロブチル基、シクロプロピルメチル基、ペンチ
ル基、イソペンチル基、シクロペンチル基、シクロブチ
ルメチル基、１−エチルプロピル基、ヘキシル基、イソ
ヘキシル基、シクロヘキシル基、シクロペンチルメチル
基、１−エチルブチル基、ヘプチル基、イソヘプチル
基、シクロヘキシルメチル基、オクチル基、ノニル基、
デシル基等である。Ｒ1、Ｒ2のＣ 3-15のアルコキシアル
キル基とは、直鎖状、分岐鎖状又は環状のＣ1-13アルコ
キシ−Ｃ2-14アルキル基を示し、例えばメトキシエチル
基、メトキシプロピル基、メトキシブチル基、エトキシ
エチル基、エトキシプロピル基、エトキシブチル基、エ
トキシペンチル基、エトキシヘキシル基、エトキシヘプ
チル基、プロポキシエチル基、プロポキシプロピル基、
プロポキシブチル基、イソプロポキシエチル基、シクロ
プロピルメトキシエチル基等である。Ｒ1、Ｒ2のＣ3-15
のアルキルアミノアルキル基とは、直鎖状、分岐鎖状又
は環状のＣ1-13アルキルアミノ−Ｃ2-14アルキル基を示
し、例えばメチルアミノエチル基、ジメチルアミノエチ
ル基、メチルアミノプロピル基、ジメチルアミノプロピ
ル基、メチルアミノブチル基、エチルアミノエチル基、
エチルアミノプロピル基、エチルアミノブチル基、エチ
ルアミノペンチル基、エチルアミノヘキシル基、エチル
アミノヘプチル基、エチルアミノオクチル基、プロピル
アミノエチル基、プロピルアミノプロピル基、プロピル
アミノブチル基、イソプロピルアミノエチル基、シクロ
プロピルメチルアミノエチル基、ピロリジノエチル基等
である。Ｒ1、Ｒ2及び隣接する窒素原子と共に形成する
環状アミノ基とは、例えばピロリジノ基、ピペリジノ
基、ホモピペリジノ基、モルホリノ基、ピペラジノ基、
Ｎ−メチルピペラジノ基、３，５−ジメチルピペラジノ
基等である。Ｘ1、Ｘ2のＣ1-5のアルキル基とは、直鎖
状、分岐鎖状又は環状のアルキル基を示し、例えばメチ
ル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル
基、イソブチル基、ペンチル基等を示す。Ｘ1、Ｘ2のＣ
1-5のアルコキシ基とは、直鎖状、分岐鎖状又は環状の
アルコキシ基を示し、例えばメトキシ基、エトキシ基、
プロポキシ基、イソプロポキシ基、ブトキシ基、イソブ
トキシ基、シクロプロピルメトキシ基、ペントキシ基、
イソペントキシ基等である。Ｘ1、Ｘ2のハロゲン原子と
は、フッ素原子、塩素原子、臭素原子又はヨウ素原子で
ある。Ｘ1がＸ2一緒になって形成するＣ1-5のアルキレ
ンジオキシ基とは、例えばメチレンジオキシ基、エチレ
ンジオキシ基、ｎ−プロピレンジオキシ基等を挙げるこ
とができる。また、本発明における医薬上許容される塩
とは、例えば硫酸、塩酸、リン酸等の鉱酸との塩、酢
酸、シュウ酸、乳酸、酒石酸、フマール酸、マレイン
酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸等の有機酸
との塩等である。
とはフッ素原子、塩素原子、臭素原子又はヨウ素原子で
ある。Ｘ3、Ｘ4のＣ1-5のアルキル基とは、直鎖又は分
岐鎖状のアルキル基を示し、例えばメチル基、エチル
基、プロピル基、イソプロピル基等を挙げることができ
る。Ｘ3、Ｘ4のＣ1-5のアルコキシ基とは、直鎖又は分
岐鎖上のアルコキシ基を示し、例えばメトキシ基、エト
キシ基等を挙げることができる。Ｒ1、Ｒ2のＣ1-10のア
ルキル基とは直鎖状、分岐鎖状又は環状のアルキル基を
示し、例えばメチル基、エチル基、プロピル基、イソプ
ロピル基、シクロプロピル基、ブチル基、イソブチル
基、シクロブチル基、シクロプロピルメチル基、ペンチ
ル基、イソペンチル基、シクロペンチル基、シクロブチ
ルメチル基、１−エチルプロピル基、ヘキシル基、イソ
ヘキシル基、シクロヘキシル基、シクロペンチルメチル
基、１−エチルブチル基、ヘプチル基、イソヘプチル
基、シクロヘキシルメチル基、オクチル基、ノニル基、
デシル基等である。Ｒ1、Ｒ2のＣ 3-15のアルコキシアル
キル基とは、直鎖状、分岐鎖状又は環状のＣ1-13アルコ
キシ−Ｃ2-14アルキル基を示し、例えばメトキシエチル
基、メトキシプロピル基、メトキシブチル基、エトキシ
エチル基、エトキシプロピル基、エトキシブチル基、エ
トキシペンチル基、エトキシヘキシル基、エトキシヘプ
チル基、プロポキシエチル基、プロポキシプロピル基、
プロポキシブチル基、イソプロポキシエチル基、シクロ
プロピルメトキシエチル基等である。Ｒ1、Ｒ2のＣ3-15
のアルキルアミノアルキル基とは、直鎖状、分岐鎖状又
は環状のＣ1-13アルキルアミノ−Ｃ2-14アルキル基を示
し、例えばメチルアミノエチル基、ジメチルアミノエチ
ル基、メチルアミノプロピル基、ジメチルアミノプロピ
ル基、メチルアミノブチル基、エチルアミノエチル基、
エチルアミノプロピル基、エチルアミノブチル基、エチ
ルアミノペンチル基、エチルアミノヘキシル基、エチル
アミノヘプチル基、エチルアミノオクチル基、プロピル
アミノエチル基、プロピルアミノプロピル基、プロピル
アミノブチル基、イソプロピルアミノエチル基、シクロ
プロピルメチルアミノエチル基、ピロリジノエチル基等
である。Ｒ1、Ｒ2及び隣接する窒素原子と共に形成する
環状アミノ基とは、例えばピロリジノ基、ピペリジノ
基、ホモピペリジノ基、モルホリノ基、ピペラジノ基、
Ｎ−メチルピペラジノ基、３，５−ジメチルピペラジノ
基等である。Ｘ1、Ｘ2のＣ1-5のアルキル基とは、直鎖
状、分岐鎖状又は環状のアルキル基を示し、例えばメチ
ル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル
基、イソブチル基、ペンチル基等を示す。Ｘ1、Ｘ2のＣ
1-5のアルコキシ基とは、直鎖状、分岐鎖状又は環状の
アルコキシ基を示し、例えばメトキシ基、エトキシ基、
プロポキシ基、イソプロポキシ基、ブトキシ基、イソブ
トキシ基、シクロプロピルメトキシ基、ペントキシ基、
イソペントキシ基等である。Ｘ1、Ｘ2のハロゲン原子と
は、フッ素原子、塩素原子、臭素原子又はヨウ素原子で
ある。Ｘ1がＸ2一緒になって形成するＣ1-5のアルキレ
ンジオキシ基とは、例えばメチレンジオキシ基、エチレ
ンジオキシ基、ｎ−プロピレンジオキシ基等を挙げるこ
とができる。また、本発明における医薬上許容される塩
とは、例えば硫酸、塩酸、リン酸等の鉱酸との塩、酢
酸、シュウ酸、乳酸、酒石酸、フマール酸、マレイン
酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸等の有機酸
との塩等である。
【００１３】
【発明の実施の形態】式[I]の化合物は、以下の一般的
製造法１〜３によって製造することができる（以下の反
応式中、Ａｒ、Ｙ、Ｒ1、Ｒ2、Ｘ1、Ｘ2及びｎは前記と
同様であり、Ｙ1は窒素原子又はＣＨを示し、Ｒ3、Ｒ4
は同一又は異なってＣ1-5のアルキル基又はベンジル基
を示し、Ｘ5は塩素原子、臭素原子又はヨウ素原子を示
す。）。
製造法１〜３によって製造することができる（以下の反
応式中、Ａｒ、Ｙ、Ｒ1、Ｒ2、Ｘ1、Ｘ2及びｎは前記と
同様であり、Ｙ1は窒素原子又はＣＨを示し、Ｒ3、Ｒ4
は同一又は異なってＣ1-5のアルキル基又はベンジル基
を示し、Ｘ5は塩素原子、臭素原子又はヨウ素原子を示
す。）。
【００１４】［一般的製造法１］
【００１５】
【化５】
【００１６】工程Ａ：１，２−ジヒドロ−２−オキソキ
ノリンカルボン酸エステル誘導体（１）はアリールアル
キルハライド誘導体（２）と不活性溶媒中、必要に応じ
相間移動触媒を用い、塩基の存在下反応することによっ
て、１−アリールアルキル−１，２−ジヒドロ−２−オ
キソキノリンカルボン酸エステル誘導体（３）を得るこ
とができる。ここで不活性溶媒とは、例えばメタノー
ル、エタノール等のアルコール類、１，２−ジメトキシ
エタン、テトラヒドロフラン等のエーテル類、トルエ
ン、ベンゼン等の炭化水素類、クロロホルム、ジクロロ
メタン等のハロゲン系溶媒、アセトニトリル、Ｎ，Ｎ−
ジメチルホルムアミド、水又はこれらの混合溶媒等であ
る。相間移動触媒とは、例えばベンジルトリエチルアン
モニウムブロミド等の四級アンモニウム塩、１８−クラ
ウン−６−エーテル等のクラウンエーテル類等である。
塩基とは、例えば炭酸カリウム、水酸化ナトリウム、水
素化ナトリウム、金属ナトリウム等の無機塩基類、カリ
ウムｔ−ブトキシド、ナトリウムエトキシド等のアルコ
ラート類等である。
ノリンカルボン酸エステル誘導体（１）はアリールアル
キルハライド誘導体（２）と不活性溶媒中、必要に応じ
相間移動触媒を用い、塩基の存在下反応することによっ
て、１−アリールアルキル−１，２−ジヒドロ−２−オ
キソキノリンカルボン酸エステル誘導体（３）を得るこ
とができる。ここで不活性溶媒とは、例えばメタノー
ル、エタノール等のアルコール類、１，２−ジメトキシ
エタン、テトラヒドロフラン等のエーテル類、トルエ
ン、ベンゼン等の炭化水素類、クロロホルム、ジクロロ
メタン等のハロゲン系溶媒、アセトニトリル、Ｎ，Ｎ−
ジメチルホルムアミド、水又はこれらの混合溶媒等であ
る。相間移動触媒とは、例えばベンジルトリエチルアン
モニウムブロミド等の四級アンモニウム塩、１８−クラ
ウン−６−エーテル等のクラウンエーテル類等である。
塩基とは、例えば炭酸カリウム、水酸化ナトリウム、水
素化ナトリウム、金属ナトリウム等の無機塩基類、カリ
ウムｔ−ブトキシド、ナトリウムエトキシド等のアルコ
ラート類等である。
【００１７】工程Ｂ：１−アリールアルキル−１，２−
ジヒドロ−２−オキソキノリンカルボン酸エステル誘導
体（３）は不活性溶媒中、塩基又は酸によって加水分解
し、１−アリールアルキル−１，２−ジヒドロ−２−オ
キソキノリンカルボン酸誘導体（４）を与える。ここで
不活性溶媒とは、例えばメタノール、エタノール等のア
ルコール類、アセトン等のケトン類、１，２−ジメトキ
シエタン、テトラヒドロフラン等のエーテル類、トルエ
ン、ベンゼン等の炭化水素類、クロロホルム、ジクロロ
メタン等のハロゲン系溶媒、アセトニトリル、Ｎ，Ｎ−
ジメチルホルムアミド等、又はこれら溶媒と水との混合
溶媒である。塩基とは、例えば炭酸カリウム、炭酸ナト
リウム、水酸化カリウム、水酸化ナトリウム等の無機塩
基類を示し、酸とは、例えば塩酸、硫酸、リン酸等であ
る。 工程Ｃ：本発明化合物（６）は、１−アリールアルキル
−１，２−ジヒドロ−２−オキソキノリンカルボン酸誘
導体（４）から酸ハライド又は混合酸無水物を経由し、
合成することができる。
ジヒドロ−２−オキソキノリンカルボン酸エステル誘導
体（３）は不活性溶媒中、塩基又は酸によって加水分解
し、１−アリールアルキル−１，２−ジヒドロ−２−オ
キソキノリンカルボン酸誘導体（４）を与える。ここで
不活性溶媒とは、例えばメタノール、エタノール等のア
ルコール類、アセトン等のケトン類、１，２−ジメトキ
シエタン、テトラヒドロフラン等のエーテル類、トルエ
ン、ベンゼン等の炭化水素類、クロロホルム、ジクロロ
メタン等のハロゲン系溶媒、アセトニトリル、Ｎ，Ｎ−
ジメチルホルムアミド等、又はこれら溶媒と水との混合
溶媒である。塩基とは、例えば炭酸カリウム、炭酸ナト
リウム、水酸化カリウム、水酸化ナトリウム等の無機塩
基類を示し、酸とは、例えば塩酸、硫酸、リン酸等であ
る。 工程Ｃ：本発明化合物（６）は、１−アリールアルキル
−１，２−ジヒドロ−２−オキソキノリンカルボン酸誘
導体（４）から酸ハライド又は混合酸無水物を経由し、
合成することができる。
【００１８】ここで酸ハライドとは、酸クロリド、酸ブ
ロミド等を示し、例えば塩化チオニル、臭化チオニル、
塩化オギザリル、四塩化炭素−トリフェニルホスフィ
ン、四臭化炭素−トリフェニルホスフィン等のハロゲン
化剤を不活性溶媒中反応することによって得られる。こ
こに示した不活性溶媒とは、例えばテトラヒドロフラン
等のエーテル類、トルエン、ベンゼン等の炭化水素類、
クロロホルム、ジクロロメタン等のハロゲン系溶媒、ア
セトニトリル、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド等であ
る。
ロミド等を示し、例えば塩化チオニル、臭化チオニル、
塩化オギザリル、四塩化炭素−トリフェニルホスフィ
ン、四臭化炭素−トリフェニルホスフィン等のハロゲン
化剤を不活性溶媒中反応することによって得られる。こ
こに示した不活性溶媒とは、例えばテトラヒドロフラン
等のエーテル類、トルエン、ベンゼン等の炭化水素類、
クロロホルム、ジクロロメタン等のハロゲン系溶媒、ア
セトニトリル、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド等であ
る。
【００１９】混合酸無水物とは、カルボン酸と炭酸との
無水物等を示し、例えばクロロ炭酸エチル、クロロ炭酸
イソブチル等のハロ炭酸エステルをトリエチルアミン、
ジイソプロピルエチルアミン、Ｎ−メチルモルホリン、
ピリジン等の有機塩基又は水素化ナトリウム等の無機塩
基の存在下、不活性溶媒中反応することによって得られ
る。ここに示した不活性溶媒とは、例えばテトラヒドロ
フラン等のエーテル類、トルエン、ベンゼン等の炭化水
素類、クロロホルム、ジクロロメタン等のハロゲン系溶
媒、アセトニトリル、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド等
である。
無水物等を示し、例えばクロロ炭酸エチル、クロロ炭酸
イソブチル等のハロ炭酸エステルをトリエチルアミン、
ジイソプロピルエチルアミン、Ｎ−メチルモルホリン、
ピリジン等の有機塩基又は水素化ナトリウム等の無機塩
基の存在下、不活性溶媒中反応することによって得られ
る。ここに示した不活性溶媒とは、例えばテトラヒドロ
フラン等のエーテル類、トルエン、ベンゼン等の炭化水
素類、クロロホルム、ジクロロメタン等のハロゲン系溶
媒、アセトニトリル、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド等
である。
【００２０】また、本発明化合物（６）は、１−アリー
ルアルキル−１，２−ジヒドロ−２−オキソキノリンカ
ルボン酸誘導体を、縮合剤と共にアミン（５）と不活性
溶媒中反応させることによっても得ることができる。こ
こで縮合剤とは、通常用いられるアミド化試薬を示し、
例えばジフェニルホスホリルアジド、シアノリン酸ジエ
チル、カルボニルジイミダゾールや、Ｎ，Ｎ’−ジシク
ロヘキシルカルボジイミド、Ｎ−エチル−Ｎ’−ジメチ
ルアミノプロピルカルボジイミド塩酸塩に代表されるカ
ルボジイミド類等を挙げることができる。不活性溶媒と
は、例えば１，２−ジメトキシエタン、テトラヒドロフ
ラン等のエーテル類、トルエン、ベンゼン等の炭化水素
類、クロロホルム、ジクロロメタン等のハロゲン系溶
媒、アセトニトリル、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド等
を挙げることができる。また、本反応は、必要に応じＮ
−ヒドロキシスクシンイミド、１−ヒドロキシベンゾト
リアゾール、３−ヒドロキシ−４−オキソ−３，４−ジ
ヒドロ−１，２，３−ベンゾトリアジン等を活性化剤と
して添加することも出来る。
ルアルキル−１，２−ジヒドロ−２−オキソキノリンカ
ルボン酸誘導体を、縮合剤と共にアミン（５）と不活性
溶媒中反応させることによっても得ることができる。こ
こで縮合剤とは、通常用いられるアミド化試薬を示し、
例えばジフェニルホスホリルアジド、シアノリン酸ジエ
チル、カルボニルジイミダゾールや、Ｎ，Ｎ’−ジシク
ロヘキシルカルボジイミド、Ｎ−エチル−Ｎ’−ジメチ
ルアミノプロピルカルボジイミド塩酸塩に代表されるカ
ルボジイミド類等を挙げることができる。不活性溶媒と
は、例えば１，２−ジメトキシエタン、テトラヒドロフ
ラン等のエーテル類、トルエン、ベンゼン等の炭化水素
類、クロロホルム、ジクロロメタン等のハロゲン系溶
媒、アセトニトリル、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド等
を挙げることができる。また、本反応は、必要に応じＮ
−ヒドロキシスクシンイミド、１−ヒドロキシベンゾト
リアゾール、３−ヒドロキシ−４−オキソ−３，４−ジ
ヒドロ−１，２，３−ベンゾトリアジン等を活性化剤と
して添加することも出来る。
【００２１】［一般的製造法２］
【００２２】
【化６】
【００２３】１，２−ジヒドロ−２−オキソキノリンカ
ルボン酸誘導体（７）を工程Ｃによりアミド化し、本発
明化合物（８）が得られ、さらに、工程Ａにより１−ア
リールアルキル化することで、本発明化合物（６）が得
られる。
ルボン酸誘導体（７）を工程Ｃによりアミド化し、本発
明化合物（８）が得られ、さらに、工程Ａにより１−ア
リールアルキル化することで、本発明化合物（６）が得
られる。
【００２４】［一般的製造法３］
【００２５】
【化７】
【００２６】工程Ｄ：無水イサト酸誘導体（９）をマロ
ン酸エステル（１０）と不活性溶媒中、塩基の存在下反
応することにより、４−ヒドロキシ−１，２−ジヒドロ
−２−オキソキノリンカルボン酸エステル誘導体（１
１）が得られる。
ン酸エステル（１０）と不活性溶媒中、塩基の存在下反
応することにより、４−ヒドロキシ−１，２−ジヒドロ
−２−オキソキノリンカルボン酸エステル誘導体（１
１）が得られる。
【００２７】ここで不活性溶媒とは、例えばメタノー
ル、エタノール等のアルコール類、１，２−ジメトキシ
エタン、テトラヒドロフラン等のエーテル類、トルエ
ン、ベンゼン等の炭化水素類、クロロホルム、ジクロロ
メタン等のハロゲン系溶媒、アセトニトリル、Ｎ，Ｎ−
ジメチルホルムアミド、水又はこれらの混合溶媒等であ
る。塩基とは、例えば炭酸カリウム、水酸化ナトリウ
ム、水素化ナトリウム、金属ナトリウム等の無機塩基
類、カリウムｔ−ブトキシド、ナトリウムエトキシド等
のアルコラート類等である。
ル、エタノール等のアルコール類、１，２−ジメトキシ
エタン、テトラヒドロフラン等のエーテル類、トルエ
ン、ベンゼン等の炭化水素類、クロロホルム、ジクロロ
メタン等のハロゲン系溶媒、アセトニトリル、Ｎ，Ｎ−
ジメチルホルムアミド、水又はこれらの混合溶媒等であ
る。塩基とは、例えば炭酸カリウム、水酸化ナトリウ
ム、水素化ナトリウム、金属ナトリウム等の無機塩基
類、カリウムｔ−ブトキシド、ナトリウムエトキシド等
のアルコラート類等である。
【００２８】工程Ｅ：４−ヒドロキシ−１，２−ジヒド
ロ−２−オキソキノリンカルボン酸エステル誘導体（１
１）を不活性溶媒中、アミン誘導体（５）と反応するこ
とによって、本発明化合物（１２）を得ることができ
る。ここで不活性溶媒とは、例えばメタノール、エタノ
ール等のアルコール類、１，２−ジメトキシエタン、テ
トラヒドロフラン等のエーテル類、トルエン、ベンゼン
等の炭化水素類、クロロホルム、ジクロロメタン等のハ
ロゲン系溶媒、アセトニトリル、Ｎ，Ｎ−ジメチルホル
ムアミド、水又はこれらの混合溶媒等である。
ロ−２−オキソキノリンカルボン酸エステル誘導体（１
１）を不活性溶媒中、アミン誘導体（５）と反応するこ
とによって、本発明化合物（１２）を得ることができ
る。ここで不活性溶媒とは、例えばメタノール、エタノ
ール等のアルコール類、１，２−ジメトキシエタン、テ
トラヒドロフラン等のエーテル類、トルエン、ベンゼン
等の炭化水素類、クロロホルム、ジクロロメタン等のハ
ロゲン系溶媒、アセトニトリル、Ｎ，Ｎ−ジメチルホル
ムアミド、水又はこれらの混合溶媒等である。
【００２９】
【発明の効果】本発明の化合物は、ＭＤＲに高い親和性
を有する。従って、不安若しくはその関連疾患、うつ
病、てんかん、睡眠障害、認知学習障害、精神分裂病等
の中枢性疾患、筋硬直に伴う運動障害、摂食障害、循環
障害、薬物依存症、癌、脂質代謝障害、脳梗塞、ＡＩＤ
Ｓ、アルツハイマー病又はハンチントン舞踏病の治療．
予防薬として有用である。
を有する。従って、不安若しくはその関連疾患、うつ
病、てんかん、睡眠障害、認知学習障害、精神分裂病等
の中枢性疾患、筋硬直に伴う運動障害、摂食障害、循環
障害、薬物依存症、癌、脂質代謝障害、脳梗塞、ＡＩＤ
Ｓ、アルツハイマー病又はハンチントン舞踏病の治療．
予防薬として有用である。
【００３０】
【実施例】以下に実施例および試験例を示し本発明を具
体的に説明する。
体的に説明する。
【００３１】実施例１ （１）Ｎ，Ｎ−ジヘキシル−１−ベンジル−１，２−ジ
ヒドロ−２−オキソキノキサリン−３−カルボキサミド
の製造 １，２−ジヒドロ−２−オキソキノキサリン−３−カル
ボン酸 エチルエステル３．９０ｇをＮ，Ｎ−ジメチル
ホルムアミド２５ｍｌに溶解し、これを６０％水素化ナ
トリウム／オイル０．７９ｇのＮ，Ｎ−ジメチルホルム
アミド１０ｍｌの懸濁溶液に室温で３０分間で滴下し
た。更に３０分間室温で攪拌後、臭化ベンジル３．３６
ｇを１０分間で滴下し、更に室温で一夜攪拌した。反応
混合物を減圧下濃縮し、残渣に酢酸エチルを加え、水、
１規定塩酸、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩
水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、乾燥剤を
濾別し、濾液を減圧下濃縮した。残渣をクロマトグラフ
ィー（シリカゲル：ワコウゲルＣ２００（和光純薬
製）、展開溶媒：ヘキサン−酢酸エチル＝１０：１〜
２：１）で精製後、酢酸エチル−ヘキサンより再結晶
し、１−ベンジル−１，２−ジヒドロ−２−オキソキノ
キサリン−３−カルボン酸 エチルエステル３．７７ｇ
を得た。
ヒドロ−２−オキソキノキサリン−３−カルボキサミド
の製造 １，２−ジヒドロ−２−オキソキノキサリン−３−カル
ボン酸 エチルエステル３．９０ｇをＮ，Ｎ−ジメチル
ホルムアミド２５ｍｌに溶解し、これを６０％水素化ナ
トリウム／オイル０．７９ｇのＮ，Ｎ−ジメチルホルム
アミド１０ｍｌの懸濁溶液に室温で３０分間で滴下し
た。更に３０分間室温で攪拌後、臭化ベンジル３．３６
ｇを１０分間で滴下し、更に室温で一夜攪拌した。反応
混合物を減圧下濃縮し、残渣に酢酸エチルを加え、水、
１規定塩酸、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩
水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、乾燥剤を
濾別し、濾液を減圧下濃縮した。残渣をクロマトグラフ
ィー（シリカゲル：ワコウゲルＣ２００（和光純薬
製）、展開溶媒：ヘキサン−酢酸エチル＝１０：１〜
２：１）で精製後、酢酸エチル−ヘキサンより再結晶
し、１−ベンジル−１，２−ジヒドロ−２−オキソキノ
キサリン−３−カルボン酸 エチルエステル３．７７ｇ
を得た。
【００３２】（２）１−ベンジル−１，２−ジヒドロ−
２−オキソキノキサリン−３−カルボン酸 エチルエス
テル２．００ｇにエタノール１０ｍｌと１０％水酸化ナ
トリウム水溶液２０ｍｌを加え、室温で１時間攪拌し
た。反応溶液に３規定塩酸を滴下し、酸性（ｐＨ＝３．
０）とし、析出した結晶を濾取した。この結晶を水、ジ
エチルエーテルで洗浄し、１−ベンジル−１，２−ジヒ
ドロ−２−オキソキノキサリン−３−カルボン酸１．７
３ｇを得た。
２−オキソキノキサリン−３−カルボン酸 エチルエス
テル２．００ｇにエタノール１０ｍｌと１０％水酸化ナ
トリウム水溶液２０ｍｌを加え、室温で１時間攪拌し
た。反応溶液に３規定塩酸を滴下し、酸性（ｐＨ＝３．
０）とし、析出した結晶を濾取した。この結晶を水、ジ
エチルエーテルで洗浄し、１−ベンジル−１，２−ジヒ
ドロ−２−オキソキノキサリン−３−カルボン酸１．７
３ｇを得た。
【００３３】（３）１−ベンジル−１，２−ジヒドロ−
２−オキソキノキサリン−３−カルボン酸０．５０ｇと
トリエチルアミン０．８７ｍｌをテトラヒドロフラン３
０ｍｌに溶解し、−４０℃に冷却し、クロロ炭酸エチル
０．１９ｍｌを５分間で滴下した。−４０℃で１０分間
攪拌後、ジヘキシルアミン０．４６ｍｌを５分間で滴下
した。−４０℃で１時間攪拌後、１時間かけて室温まで
昇温し、更に室温で一夜攪拌した。反応混合物を減圧下
濃縮し、残渣に酢酸エチルを加え、水、１規定塩酸、飽
和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で洗浄し、無
水硫酸ナトリウムにて乾燥後、乾燥剤を濾別し、濾液を
減圧下濃縮した。残渣をクロマトグラフィー（シリカゲ
ル：ワコウゲルＣ２００（和光純薬製）、展開溶媒：ク
ロロホルム）で精製後、ヘキサンより再結晶し、Ｎ，Ｎ
−ジヘキシル−１−ベンジル−１，２−ジヒドロ−２−
オキソキノキサリン−３−カルボキサミド０．５３ｇを
得た。
２−オキソキノキサリン−３−カルボン酸０．５０ｇと
トリエチルアミン０．８７ｍｌをテトラヒドロフラン３
０ｍｌに溶解し、−４０℃に冷却し、クロロ炭酸エチル
０．１９ｍｌを５分間で滴下した。−４０℃で１０分間
攪拌後、ジヘキシルアミン０．４６ｍｌを５分間で滴下
した。−４０℃で１時間攪拌後、１時間かけて室温まで
昇温し、更に室温で一夜攪拌した。反応混合物を減圧下
濃縮し、残渣に酢酸エチルを加え、水、１規定塩酸、飽
和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で洗浄し、無
水硫酸ナトリウムにて乾燥後、乾燥剤を濾別し、濾液を
減圧下濃縮した。残渣をクロマトグラフィー（シリカゲ
ル：ワコウゲルＣ２００（和光純薬製）、展開溶媒：ク
ロロホルム）で精製後、ヘキサンより再結晶し、Ｎ，Ｎ
−ジヘキシル−１−ベンジル−１，２−ジヒドロ−２−
オキソキノキサリン−３−カルボキサミド０．５３ｇを
得た。
【００３４】本化合物及び同様にして得た化合物の構造
と物性データを表１、２に示した。
と物性データを表１、２に示した。
【００３５】実施例２ Ｎ，Ｎ−ジヘキシル−１−（３−ピコリル）−１，２−
ジヒドロ−２−オキソキノリン−３−カルボキサミドの
製造 （１）１，２−ジヒドロ−２−オキソキノリン−３−カ
ルボン酸９．４６ｇとＮ−メチルモルホリン５．０６ｇ
のテトラヒドロフラン５０ｍｌとＮ，Ｎ−ジメチルホル
ムアミド２５０ｍｌの混合溶媒に溶解し、−１５℃に冷
却し、クロロ炭酸イソブチル６．８３ｇを１０分間で滴
下した。−１５℃で１０分間攪拌後、ジヘキシルアミン
９．７３ｇを５分間で滴下した。−１５℃で４時間、更
に室温で一夜攪拌後、反応混合物を減圧下濃縮し、残渣
に酢酸エチルを加え、水、１規定塩酸、飽和炭酸水素ナ
トリウム水溶液、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリ
ウムにて乾燥後、乾燥剤を濾別し、濾液を減圧下濃縮し
た。残渣をヘキサンより再結晶し、Ｎ，Ｎ−ジヘキシル
−１，２−ジヒドロ−２−オキソキノリン−３−カルボ
キサミド１３．５１ｇを得た。
ジヒドロ−２−オキソキノリン−３−カルボキサミドの
製造 （１）１，２−ジヒドロ−２−オキソキノリン−３−カ
ルボン酸９．４６ｇとＮ−メチルモルホリン５．０６ｇ
のテトラヒドロフラン５０ｍｌとＮ，Ｎ−ジメチルホル
ムアミド２５０ｍｌの混合溶媒に溶解し、−１５℃に冷
却し、クロロ炭酸イソブチル６．８３ｇを１０分間で滴
下した。−１５℃で１０分間攪拌後、ジヘキシルアミン
９．７３ｇを５分間で滴下した。−１５℃で４時間、更
に室温で一夜攪拌後、反応混合物を減圧下濃縮し、残渣
に酢酸エチルを加え、水、１規定塩酸、飽和炭酸水素ナ
トリウム水溶液、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリ
ウムにて乾燥後、乾燥剤を濾別し、濾液を減圧下濃縮し
た。残渣をヘキサンより再結晶し、Ｎ，Ｎ−ジヘキシル
−１，２−ジヒドロ−２−オキソキノリン−３−カルボ
キサミド１３．５１ｇを得た。
【００３６】（２）Ｎ，Ｎ−ジヘキシル−１，２−ジヒ
ドロ−２−オキソキノリン−３−カルボキサミド１．０
１ｇのＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド１３ｍｌの溶液に
６０％水素化ナトリウム／オイル１３６ｍｇを加え、室
温で１時間攪拌した。この反応溶液に３−ピコリルクロ
リド４３４ｍｇを加え、４時間室温で攪拌した。反応混
合物を水に注ぎ、酢酸エチル抽出し、水、飽和炭酸水素
ナトリウム水溶液、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナト
リウムにて乾燥後、乾燥剤を濾別し、濾液を減圧下濃縮
した。残渣をクロマトグラフィー（シリカゲル：ワコウ
ゲルＣ２００（和光純薬製）、展開溶媒：ヘキサン−酢
酸エチル＝７：１３〜１：１９）で精製後、酢酸エチル
にて再結晶し、Ｎ，Ｎ−ジヘキシル−１−（３−ピコリ
ル）−１，２−ジヒドロ−２−オキソキノリン−３−カ
ルボキサミド０．４７ｇを得た。
ドロ−２−オキソキノリン−３−カルボキサミド１．０
１ｇのＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド１３ｍｌの溶液に
６０％水素化ナトリウム／オイル１３６ｍｇを加え、室
温で１時間攪拌した。この反応溶液に３−ピコリルクロ
リド４３４ｍｇを加え、４時間室温で攪拌した。反応混
合物を水に注ぎ、酢酸エチル抽出し、水、飽和炭酸水素
ナトリウム水溶液、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナト
リウムにて乾燥後、乾燥剤を濾別し、濾液を減圧下濃縮
した。残渣をクロマトグラフィー（シリカゲル：ワコウ
ゲルＣ２００（和光純薬製）、展開溶媒：ヘキサン−酢
酸エチル＝７：１３〜１：１９）で精製後、酢酸エチル
にて再結晶し、Ｎ，Ｎ−ジヘキシル−１−（３−ピコリ
ル）−１，２−ジヒドロ−２−オキソキノリン−３−カ
ルボキサミド０．４７ｇを得た。
【００３７】本化合物及び同様にして得た化合物の構造
と物性データを表１、２に示した。
と物性データを表１、２に示した。
【００３８】実施例３ Ｎ，Ｎ−ジヘキシル−１−ベンジル−４−ヒドロキシ−
１，２−ジヒドロ−２−オキソキノリン−３−カルボキ
サミドの製造 （１）マロン酸ジエチル４．５０ｇをＮ，Ｎ−ジメチル
ホルムアミド２０ｍｌに溶解し、６２．４％水素化ナト
リウム１．１０ｇを室温にて少しづつ加えた。水素の発
生が止むまで室温で攪拌した後、反応液を８０℃に加熱
し、Ｎ−ベンジル無水イサト酸６．７０ｇのＮ，Ｎ−ジ
メチルホルムアミド２０ｍｌに溶解した溶液を滴下し
た。滴下後反応混合物を１２０℃にて７時間加熱攪拌し
た。室温まで冷却後、反応混合物を氷水に注ぎ、酢酸エ
チルにより洗浄した。水相を１規定塩酸にて酸性にした
後、酢酸エチル抽出した。有機相を飽和食塩水で洗浄
後、無水硫酸マグネシウムにて乾燥し、乾燥剤を濾別
し、濾液を減圧下濃縮した。残渣にエタノールを加えて
結晶化し、１−ベンジル−４−ヒドロキシ−１，２−ジ
ヒドロ−２−オキソキノリン−３−カルボン酸 エチル
エステル５．８８ｇを得た。
１，２−ジヒドロ−２−オキソキノリン−３−カルボキ
サミドの製造 （１）マロン酸ジエチル４．５０ｇをＮ，Ｎ−ジメチル
ホルムアミド２０ｍｌに溶解し、６２．４％水素化ナト
リウム１．１０ｇを室温にて少しづつ加えた。水素の発
生が止むまで室温で攪拌した後、反応液を８０℃に加熱
し、Ｎ−ベンジル無水イサト酸６．７０ｇのＮ，Ｎ−ジ
メチルホルムアミド２０ｍｌに溶解した溶液を滴下し
た。滴下後反応混合物を１２０℃にて７時間加熱攪拌し
た。室温まで冷却後、反応混合物を氷水に注ぎ、酢酸エ
チルにより洗浄した。水相を１規定塩酸にて酸性にした
後、酢酸エチル抽出した。有機相を飽和食塩水で洗浄
後、無水硫酸マグネシウムにて乾燥し、乾燥剤を濾別
し、濾液を減圧下濃縮した。残渣にエタノールを加えて
結晶化し、１−ベンジル−４−ヒドロキシ−１，２−ジ
ヒドロ−２−オキソキノリン−３−カルボン酸 エチル
エステル５．８８ｇを得た。
【００３９】（２）１−ベンジル−４−ヒドロキシ−
１，２−ジヒドロ−２−オキソキノリン−３−カルボン
酸 エチルエステル０．３０ｇ及びジヘキシルアミン２
ｍｌの混合物を１３０℃にて２時間加熱攪拌した。室温
まで冷却後、反応液にクロロホルム及び１規定塩酸を加
え、分取した有機相を１規定塩酸、水にて洗浄した。有
機相を無水硫酸マグネシウムにて乾燥後、乾燥剤を濾別
し、濾液を減圧下濃縮した。残渣をクロマトグラフィー
（シリカゲル：メルクシリカゲル２３０−４０００メッ
シュ（メルク社）、展開溶媒：クロロホルム）で精製
後、放置し結晶化として、Ｎ，Ｎ−ジヘキシル−１−ベ
ンジル−４−ヒドロキシ−１，２−ジヒドロ−２−オキ
ソキノリン−３−カルボキサミド０．３６ｇを得た。
１，２−ジヒドロ−２−オキソキノリン−３−カルボン
酸 エチルエステル０．３０ｇ及びジヘキシルアミン２
ｍｌの混合物を１３０℃にて２時間加熱攪拌した。室温
まで冷却後、反応液にクロロホルム及び１規定塩酸を加
え、分取した有機相を１規定塩酸、水にて洗浄した。有
機相を無水硫酸マグネシウムにて乾燥後、乾燥剤を濾別
し、濾液を減圧下濃縮した。残渣をクロマトグラフィー
（シリカゲル：メルクシリカゲル２３０−４０００メッ
シュ（メルク社）、展開溶媒：クロロホルム）で精製
後、放置し結晶化として、Ｎ，Ｎ−ジヘキシル−１−ベ
ンジル−４−ヒドロキシ−１，２−ジヒドロ−２−オキ
ソキノリン−３−カルボキサミド０．３６ｇを得た。
【００４０】本化合物及び同様にして得た化合物の構造
と物性データを表２に示した。
と物性データを表２に示した。
【００４１】
【表１】
【００４２】
【表２】
【００４３】[試験例]ＭＤＲ受容体結合実験 受容体標品としてラット大脳皮質から調製した粗ミトコ
ンドリア画分を用いた。
ンドリア画分を用いた。
【００４４】［3Ｈ］標識リガンドとして［3Ｈ］ＰＫ１
１１９５を用いた。
１１９５を用いた。
【００４５】［3Ｈ］標識リガンドを用いた結合実験
は、Journal of Pharmacology and Experimental Thera
peutics, 262, 971(1992年）に記載された以下の方法で
行った。
は、Journal of Pharmacology and Experimental Thera
peutics, 262, 971(1992年）に記載された以下の方法で
行った。
【００４６】受容体標品の調製：ラット大脳皮質をテフ
ロンホモジナイザーを用い、湿重量の１０倍容量の０．
３２Ｍスクロースを含む１０ｍＭヘペス緩衝液（ｐＨ
７．４）でホモジナイズした。ホモジネートを９００×
ｇで１０分間遠心分離し、得られた上清を９，０００×
ｇで１０分間遠心分離した。沈渣をヘペス緩衝液に、タ
ンパク質濃度１ｍｇ／ｍｌになるように懸濁し、１２，
０００×ｇで１０分間遠心分離した。得られた沈渣を５
０ｍＭヘペス緩衝液（ｐＨ７．４）に懸濁し、粗ミトコ
ンドリア画分とした。
ロンホモジナイザーを用い、湿重量の１０倍容量の０．
３２Ｍスクロースを含む１０ｍＭヘペス緩衝液（ｐＨ
７．４）でホモジナイズした。ホモジネートを９００×
ｇで１０分間遠心分離し、得られた上清を９，０００×
ｇで１０分間遠心分離した。沈渣をヘペス緩衝液に、タ
ンパク質濃度１ｍｇ／ｍｌになるように懸濁し、１２，
０００×ｇで１０分間遠心分離した。得られた沈渣を５
０ｍＭヘペス緩衝液（ｐＨ７．４）に懸濁し、粗ミトコ
ンドリア画分とした。
【００４７】ＭＤＲ結合実験：ミトコンドリア標品
（１．０ｍｇタンパク質／ｍｌ）、［3Ｈ］ＰＫ１１１
９５（２ｎＭ）および被験薬を、４℃で９０分間反応さ
せた。
（１．０ｍｇタンパク質／ｍｌ）、［3Ｈ］ＰＫ１１１
９５（２ｎＭ）および被験薬を、４℃で９０分間反応さ
せた。
【００４８】反応終了後、０．３％ポリエチレンイミン
処理したガラスフィルター（ＧＦ／Ｂ）に吸引濾過し、
濾紙の放射能を液体シンチレーションスペクトロメータ
ーにて測定した。
処理したガラスフィルター（ＧＦ／Ｂ）に吸引濾過し、
濾紙の放射能を液体シンチレーションスペクトロメータ
ーにて測定した。
【００４９】１０μＭＰＫ１１１９５存在下で反応させ
た時の結合を、［3Ｈ］ＰＫ１１１９５の非特異結合と
し、総結合と非特異結合との差を特異的結合とした。一
定濃度の［3Ｈ］ＰＫ１１１９５（２ｎＭ）と濃度を変
えた被験薬を上記の条件で反応させることで抑制曲線を
得、この抑制曲線から［3Ｈ］ＰＫ１１１９５結合を５
０％抑制する被験薬の濃度（ＩＣ50）を求め、結果を表
３に示した。
た時の結合を、［3Ｈ］ＰＫ１１１９５の非特異結合と
し、総結合と非特異結合との差を特異的結合とした。一
定濃度の［3Ｈ］ＰＫ１１１９５（２ｎＭ）と濃度を変
えた被験薬を上記の条件で反応させることで抑制曲線を
得、この抑制曲線から［3Ｈ］ＰＫ１１１９５結合を５
０％抑制する被験薬の濃度（ＩＣ50）を求め、結果を表
３に示した。
【００５０】
【表３】
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.6 識別記号 ＦＩ Ａ６１Ｋ 31/00 ６２６ Ａ６１Ｋ 31/00 ６２６Ｋ ６２６Ｈ ６４３ ６４３Ｄ 31/47 ６０１ 31/47 ６０１ ６０３ ６０３ (72)発明者 熊谷 利仁 東京都豊島区高田３丁目24番１号 大正製 薬株式会社内 (72)発明者 茶木 茂之 東京都豊島区高田３丁目24番１号 大正製 薬株式会社内 (72)発明者 冨沢 一雪 東京都豊島区高田３丁目24番１号 大正製 薬株式会社内 (72)発明者 永峰 政志 大阪府河内長野市小山田町345 日本農薬 株式会社総合研究所内 (72)発明者 後藤 誠 大阪府河内長野市小山田町345 日本農薬 株式会社総合研究所内 (72)発明者 吉田 正徳 大阪府河内長野市小山田町345 日本農薬 株式会社総合研究所内
Claims (1)
- 【請求項１】式 【化１】 ［式中、Ａｒはピリジル基又は式 【化２】 （式中、Ｘ3及びＸ4は同一又は異なって水素原子、ハロ
ゲン原子、Ｃ1-5のアルキル基、Ｃ1-5のアルコキシ基、
水酸基又はトリフルオロメチル基を示す。）で表される
基を示し、Ｙは窒素原子、ＣＨ、又はＣ（ＯＨ）を示
す。Ｒ1及びＲ2は同一又は異なって水素原子、Ｃ1-10の
アルキル基、Ｃ3-15のアルコキシアルキル基若しくはＣ
3-15のアルキルアミノアルキル基を示すか、又はＲ1と
Ｒ2は隣接する窒素原子と共に環状アミノ基を形成す
る。Ｘ1及びＸ2は同一又は異なって水素原子、Ｃ1-5の
アルキル基、Ｃ1-5のアルコキシ基若しくはハロゲン原
子を示すか、又はＸ1、Ｘ2が一緒になってアルキレンジ
オキシ基を形成する。ｎは１〜３の整数を示す。］で表
される１，２−ジヒドロ−２−オキソキノリン誘導体又
はその医薬上許容される塩。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP10344758A JPH11236375A (ja) | 1997-12-03 | 1998-12-03 | １，２−ジヒドロ−２−オキソキノリン誘導体 |
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP9-332539 | 1997-12-03 | ||
| JP33253997 | 1997-12-03 | ||
| JP10344758A JPH11236375A (ja) | 1997-12-03 | 1998-12-03 | １，２−ジヒドロ−２−オキソキノリン誘導体 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH11236375A true JPH11236375A (ja) | 1999-08-31 |
Family
ID=26574218
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP10344758A Pending JPH11236375A (ja) | 1997-12-03 | 1998-12-03 | １，２−ジヒドロ−２−オキソキノリン誘導体 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPH11236375A (ja) |
Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP2000001470A (ja) * | 1998-06-15 | 2000-01-07 | Nippon Nohyaku Co Ltd | アリールチオアニリン誘導体 |
| WO2009016841A1 (ja) * | 2007-08-01 | 2009-02-05 | Kumiai Chemical Industry Co., Ltd. | オキソピラジン誘導体及び除草剤 |
-
1998
- 1998-12-03 JP JP10344758A patent/JPH11236375A/ja active Pending
Cited By (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP2000001470A (ja) * | 1998-06-15 | 2000-01-07 | Nippon Nohyaku Co Ltd | アリールチオアニリン誘導体 |
| WO2009016841A1 (ja) * | 2007-08-01 | 2009-02-05 | Kumiai Chemical Industry Co., Ltd. | オキソピラジン誘導体及び除草剤 |
| US8389523B2 (en) | 2007-08-01 | 2013-03-05 | Kumiai Chemical Industry Co., Ltd. | Substituted quinoxaline and an agrochemical composition thereof |
| EA017807B1 (ru) * | 2007-08-01 | 2013-03-29 | Кумиай Кемикал Индастри Ко., Лтд. | Производное оксопиразина и гербицид |
| JP5291624B2 (ja) * | 2007-08-01 | 2013-09-18 | クミアイ化学工業株式会社 | オキソピラジン誘導体及び除草剤 |
| US8648075B2 (en) | 2007-08-01 | 2014-02-11 | Kumiai Chemical Industry Co., Ltd. | Substituted pyrido[2,3-b]pyrazines and an agrochemical composition thereof |
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