JPH11222441A - ヒト成長ホルモン含有水性医薬組成物 - Google Patents
ヒト成長ホルモン含有水性医薬組成物Info
- Publication number
- JPH11222441A JPH11222441A JP10039609A JP3960998A JPH11222441A JP H11222441 A JPH11222441 A JP H11222441A JP 10039609 A JP10039609 A JP 10039609A JP 3960998 A JP3960998 A JP 3960998A JP H11222441 A JPH11222441 A JP H11222441A
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- composition
- buffer
- hgh
- solution
- growth hormone
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Granted
Links
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/0019—Injectable compositions; Intramuscular, intravenous, arterial, subcutaneous administration; Compositions to be administered through the skin in an invasive manner
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
- A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
- A61K38/17—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
- A61K38/22—Hormones
- A61K38/27—Growth hormone [GH], i.e. somatotropin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/02—Inorganic compounds
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
- A61K47/34—Macromolecular compounds obtained otherwise than by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyesters, polyamino acids, polysiloxanes, polyphosphazines, copolymers of polyalkylene glycol or poloxamers
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/0014—Skin, i.e. galenical aspects of topical compositions
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
- A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
- A61K47/12—Carboxylic acids; Salts or anhydrides thereof
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
- A61K47/16—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing nitrogen, e.g. nitro-, nitroso-, azo-compounds, nitriles, cyanates
- A61K47/18—Amines; Amides; Ureas; Quaternary ammonium compounds; Amino acids; Oligopeptides having up to five amino acids
- A61K47/186—Quaternary ammonium compounds, e.g. benzalkonium chloride or cetrimide
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
- A61K47/26—Carbohydrates, e.g. sugar alcohols, amino sugars, nucleic acids, mono-, di- or oligo-saccharides; Derivatives thereof, e.g. polysorbates, sorbitan fatty acid esters or glycyrrhizin
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y10—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC
- Y10S—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y10S530/00—Chemistry: natural resins or derivatives; peptides or proteins; lignins or reaction products thereof
- Y10S530/827—Proteins from mammals or birds
- Y10S530/829—Blood
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Zoology (AREA)
- Gastroenterology & Hepatology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Immunology (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
- Inorganic Chemistry (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
Abstract
(57)【要約】
【課題】 液状で製品として供給できるヒト成長ホルモ
ンの安定な水性製剤、を、更には注入時の痛みのない製
剤を提供すること。 【解決手段】 ヒト成長ホルモンを含有する水性医薬組
成物であって、塩化ベンザルコニウムを含んだ微乃至弱
酸性の、特に好ましくはマレイン酸塩によって緩衝され
た溶液中にヒト成長ホルモンが溶解されていることを特
徴とする水性医薬組成物。
ンの安定な水性製剤、を、更には注入時の痛みのない製
剤を提供すること。 【解決手段】 ヒト成長ホルモンを含有する水性医薬組
成物であって、塩化ベンザルコニウムを含んだ微乃至弱
酸性の、特に好ましくはマレイン酸塩によって緩衝され
た溶液中にヒト成長ホルモンが溶解されていることを特
徴とする水性医薬組成物。
Description
【０００１】
【発明の属する技術分野】本発明は、ヒト成長ホルモン
含有の注射用の医薬品製剤に関し、より詳しくは、水溶
液の形のヒト成長ホルモン含有医薬品製剤に関する。
含有の注射用の医薬品製剤に関し、より詳しくは、水溶
液の形のヒト成長ホルモン含有医薬品製剤に関する。
【０００２】
【従来の技術】ヒト成長ホルモン（「ｈＧＨ」と略称さ
れる。）は 天然型のものは、１９１個のアミノ酸残基
よりなる一本鎖のポリペプチドホルモンである。ｈＧＨ
は通常単量体として存在し生物活性を有するが、医薬品
製剤中で熱や振とうなどのストレスに曝されるとｈＧＨ
分子間の相互作用により二量体、更に多量体へと重合し
て生物活性が低下していくことが知られている（Becke
r, G.W.et al.(1987) Biotechnol. Appl. Biochem.,9,
p.478)。
れる。）は 天然型のものは、１９１個のアミノ酸残基
よりなる一本鎖のポリペプチドホルモンである。ｈＧＨ
は通常単量体として存在し生物活性を有するが、医薬品
製剤中で熱や振とうなどのストレスに曝されるとｈＧＨ
分子間の相互作用により二量体、更に多量体へと重合し
て生物活性が低下していくことが知られている（Becke
r, G.W.et al.(1987) Biotechnol. Appl. Biochem.,9,
p.478)。
【０００３】一方、ｈＧＨを水溶液中で長期間保存する
と、ｈＧＨの分子の重合体の生成は少ないものの、脱ア
ミド体が徐々に生成することが知られている。この脱ア
ミド体ｈＧＨは生物活性には変化が見られない（Becke
r,G.W.et al.(1988) Biotechnol.Appl.Biochem.,10,p.3
26）ものの、品質面の変化を起こしているとの観点から
医薬品としては好ましくなく、その含量規格値が一般に
設定されている。
と、ｈＧＨの分子の重合体の生成は少ないものの、脱ア
ミド体が徐々に生成することが知られている。この脱ア
ミド体ｈＧＨは生物活性には変化が見られない（Becke
r,G.W.et al.(1988) Biotechnol.Appl.Biochem.,10,p.3
26）ものの、品質面の変化を起こしているとの観点から
医薬品としては好ましくなく、その含量規格値が一般に
設定されている。
【０００４】またｈＧＨの凝集体変性が主に物理的スト
レスによって起こり、また脱アミド化が主に溶液状態で
の化学的ストレスによって起こる、ということも一般的
に知られている。
レスによって起こり、また脱アミド化が主に溶液状態で
の化学的ストレスによって起こる、ということも一般的
に知られている。
【０００５】これらの問題のために、これまでｈＧＨの
最適な水性製剤は開発されておらず、用時溶解して注射
される凍結乾燥製剤が一般的である。
最適な水性製剤は開発されておらず、用時溶解して注射
される凍結乾燥製剤が一般的である。
【０００６】低身長の改善のためのｈＧＨによる治療
は、年単位の長期にわたるため、自家注射が認められて
おり、投与開始の初期段階から在宅での自家注射が一般
的に行われている。ｈＧＨの凍結乾燥製剤を使用する
際、患者自身（通常、子供である）又は家族が、添付さ
れた溶解液で製剤を溶かして後、皮下或いは筋肉内に注
射する。従って、凍結乾燥製剤の溶解を患者やその家族
が行うことになるため、ｈＧＨの生物活性低下を招く重
合体生成を回避するよう、医師が溶解方法を十分説明す
る必要がある。添付文書中にも注意事項として、ｈＧＨ
の溶解に当たっては静かに円を描くように回して溶解す
べき旨が明記されている。
は、年単位の長期にわたるため、自家注射が認められて
おり、投与開始の初期段階から在宅での自家注射が一般
的に行われている。ｈＧＨの凍結乾燥製剤を使用する
際、患者自身（通常、子供である）又は家族が、添付さ
れた溶解液で製剤を溶かして後、皮下或いは筋肉内に注
射する。従って、凍結乾燥製剤の溶解を患者やその家族
が行うことになるため、ｈＧＨの生物活性低下を招く重
合体生成を回避するよう、医師が溶解方法を十分説明す
る必要がある。添付文書中にも注意事項として、ｈＧＨ
の溶解に当たっては静かに円を描くように回して溶解す
べき旨が明記されている。
【０００７】重合体の生成は、凍結乾燥製剤の製造の際
にも見られたものであることから、重合体の生成を抑え
る組成が工夫されてきている。しかし、自家注射という
観点からは、従来の用時溶解型の製剤よりも一層使い勝
手が良くしかも安定な製剤の開発への要望はなおも切実
である。最近、注射筒と連動したキット製剤が使用され
てきているが、ｈＧＨの凍結乾燥物の溶解を一つの注射
筒内で行うため複雑な構造になっており、患者や家族に
対し、使用方法の説明を特に念入りに行わねばならず、
予期せぬ誤操作の懸念も払拭できない。
にも見られたものであることから、重合体の生成を抑え
る組成が工夫されてきている。しかし、自家注射という
観点からは、従来の用時溶解型の製剤よりも一層使い勝
手が良くしかも安定な製剤の開発への要望はなおも切実
である。最近、注射筒と連動したキット製剤が使用され
てきているが、ｈＧＨの凍結乾燥物の溶解を一つの注射
筒内で行うため複雑な構造になっており、患者や家族に
対し、使用方法の説明を特に念入りに行わねばならず、
予期せぬ誤操作の懸念も払拭できない。
【０００８】このようにｈＧＨは、患者や家族により自
宅等で注射されるのが常であるため、ｈＧＨが水性製剤
の形で供給できれば、溶解操作が不要となって便利であ
る。そのような適切な水性製剤は、従来の用時溶解型の
２チャンバー方式の製品、すなわち仕切を隔てて凍結乾
燥ｈＧＨと溶解液が収納されたペン型の製品等のような
複雑な構造の器具を必要とせず、簡単に取り扱えるた
め、患者や家族の負担を軽くするのに役立つ。
宅等で注射されるのが常であるため、ｈＧＨが水性製剤
の形で供給できれば、溶解操作が不要となって便利であ
る。そのような適切な水性製剤は、従来の用時溶解型の
２チャンバー方式の製品、すなわち仕切を隔てて凍結乾
燥ｈＧＨと溶解液が収納されたペン型の製品等のような
複雑な構造の器具を必要とせず、簡単に取り扱えるた
め、患者や家族の負担を軽くするのに役立つ。
【０００９】ｈＧＨの水性製剤に関しては、以下の代表
的な特許出願がある。
的な特許出願がある。
【００１０】カビ社は特表平６−５０８１５６号（以
下、「カビ社出願公報」という。）において、緩衝物質
として２〜５０ｍＭのクエン酸を含有したｐＨ５〜７．
５の、ｈＧＨ又はその機能性類似体の注射可能な調合物
を開示している。同公報には、緩衝物質としては、リン
酸塩よりもクエン酸塩を用いる方が安定性が良い旨、ま
た、ｐＨは約６．０〜７．０がなるべくなら好ましい旨
が記載されている。
下、「カビ社出願公報」という。）において、緩衝物質
として２〜５０ｍＭのクエン酸を含有したｐＨ５〜７．
５の、ｈＧＨ又はその機能性類似体の注射可能な調合物
を開示している。同公報には、緩衝物質としては、リン
酸塩よりもクエン酸塩を用いる方が安定性が良い旨、ま
た、ｐＨは約６．０〜７．０がなるべくなら好ましい旨
が記載されている。
【００１１】上記カビ社出願公報には、示された調合物
は少なくとも１２ヶ月間は安定であると記載されている
が、同公報中には、単量体に関して「安定」とは残存率
８５％以上を示すと規定されている。単量体の含量規格
は一般的には９０％以上であることが推察されているこ
とからすると、このカビ社の製剤が十分な安定性を有し
ているとは言い難い。
は少なくとも１２ヶ月間は安定であると記載されている
が、同公報中には、単量体に関して「安定」とは残存率
８５％以上を示すと規定されている。単量体の含量規格
は一般的には９０％以上であることが推察されているこ
とからすると、このカビ社の製剤が十分な安定性を有し
ているとは言い難い。
【００１２】一方、本発明者らも、上記カビ社の開示と
は別個に、品質面、安定性の改善のための研究から、液
体状態でのｈＧＨ製剤の製造にはｐＨが極めて重要な要
件であること、及び、好ましいｐＨ範囲である５〜７、
特に好ましくは５．５から６．５の範囲のｐＨを維持す
る緩衝剤の使用が好ましいこと、及びそのような緩衝剤
として例えばクエン酸塩が有効であることを見出してい
る（特開平８−９２１２５号）。
は別個に、品質面、安定性の改善のための研究から、液
体状態でのｈＧＨ製剤の製造にはｐＨが極めて重要な要
件であること、及び、好ましいｐＨ範囲である５〜７、
特に好ましくは５．５から６．５の範囲のｐＨを維持す
る緩衝剤の使用が好ましいこと、及びそのような緩衝剤
として例えばクエン酸塩が有効であることを見出してい
る（特開平８−９２１２５号）。
【００１３】また、ジェネンティック社は特表平７−５
０９７１９号（以下、「ジェネンッティック社出願公
報」という。）において、ｈＧＨ、マンニトール及び緩
衝液、更に非イオン性界面活性剤を含有するｈＧＨの液
状製剤を開示している。またそこにおいて、クエン酸緩
衝液を好ましい緩衝液として例示している。
０９７１９号（以下、「ジェネンッティック社出願公
報」という。）において、ｈＧＨ、マンニトール及び緩
衝液、更に非イオン性界面活性剤を含有するｈＧＨの液
状製剤を開示している。またそこにおいて、クエン酸緩
衝液を好ましい緩衝液として例示している。
【００１４】更に、ノボ・ノルディスクファーマ社は、
特表平５−５０７４９７においてｈＧＨにアセトン或い
はエタノールを加え、更に２価陽イオン、例えばＺｎ2+
の存在下、先ずｈＧＨを結晶化し、その結晶を凍結乾燥
した後、乾燥結晶を、例えば、リン酸塩、酢酸亜鉛、グ
リセロール、ベンジルアルコールからなるｐＨ６．１〜
６．２の縣濁物とした製剤について記載している。同公
報中、ｈＧＨ結晶の懸濁液の２２〜２４℃、６ヶ月間に
わたる安定性試験を、脱アミド体及び分裂形態について
はイオン交換ＨＰＬＣにより、またダイマー及びポリマ
ー体の含量についてはＧＰＣにより、それぞれ行なって
いる。この製剤は、６ヶ月後でもデスアミド体は５．０
％、ジデスアミド体は１．８％であり、ダイマー体は
１．２％、ポリマー体は０．３％であり、ほぼ同じ条件
（２５℃）においた従来の凍結乾燥製剤の溶解後の溶解
液の安定性の結果よりも、いずれも低い値であると記載
されている。同公報では、結晶化に当たって、大きな結
晶を得るためにはＺｎ2+が必要であると述べている。ま
た、ｈＧＨの結晶化には、アセトン又はエタノールなど
の水可溶性有機溶媒が必要であるにもかかわらず、懸濁
物中のｈＧＨ結晶の二次或いは高次構造上における変化
については記載されておらず不明な点が多い。
特表平５−５０７４９７においてｈＧＨにアセトン或い
はエタノールを加え、更に２価陽イオン、例えばＺｎ2+
の存在下、先ずｈＧＨを結晶化し、その結晶を凍結乾燥
した後、乾燥結晶を、例えば、リン酸塩、酢酸亜鉛、グ
リセロール、ベンジルアルコールからなるｐＨ６．１〜
６．２の縣濁物とした製剤について記載している。同公
報中、ｈＧＨ結晶の懸濁液の２２〜２４℃、６ヶ月間に
わたる安定性試験を、脱アミド体及び分裂形態について
はイオン交換ＨＰＬＣにより、またダイマー及びポリマ
ー体の含量についてはＧＰＣにより、それぞれ行なって
いる。この製剤は、６ヶ月後でもデスアミド体は５．０
％、ジデスアミド体は１．８％であり、ダイマー体は
１．２％、ポリマー体は０．３％であり、ほぼ同じ条件
（２５℃）においた従来の凍結乾燥製剤の溶解後の溶解
液の安定性の結果よりも、いずれも低い値であると記載
されている。同公報では、結晶化に当たって、大きな結
晶を得るためにはＺｎ2+が必要であると述べている。ま
た、ｈＧＨの結晶化には、アセトン又はエタノールなど
の水可溶性有機溶媒が必要であるにもかかわらず、懸濁
物中のｈＧＨ結晶の二次或いは高次構造上における変化
については記載されておらず不明な点が多い。
【００１５】アセトン又はエタノールなどは、しばしば
蛋白質の精製に際し、沈殿物として得るのに用いられ、
この方法は、蛋白質の有機溶媒に対する溶解性の低下を
利用したものである。同公報において、有機溶媒の濃度
は、蛋白質の沈殿を目的とした場合よりも低いものでは
あるが、ヒトに投与される薬剤としては必ずしも好まし
いものではない。
蛋白質の精製に際し、沈殿物として得るのに用いられ、
この方法は、蛋白質の有機溶媒に対する溶解性の低下を
利用したものである。同公報において、有機溶媒の濃度
は、蛋白質の沈殿を目的とした場合よりも低いものでは
あるが、ヒトに投与される薬剤としては必ずしも好まし
いものではない。
【００１６】
【発明が解決しようとする課題】本発明者らは、このよ
うな背景の下にｈＧＨ水性製剤の検討を更に進めた。そ
の過程で、本発明者らの前記出願公報及びカビ社出願公
報の上記公報の記載に基づきクエン酸塩を緩衝剤とした
種々の水性のｈＧＨ液状製剤を作製し、種々の保存期間
において安定性を試験していたところ、何れの製剤に
も、僅かに目視しうる、重合体ではない微粒子が生ずる
ことを見出した。この微粒子は例えば０．２２μｍのフ
ィルターによって除くことができるが、長期の保存や振
とうなどのストレスを負荷した場合、再度見出しうる場
合があった。このような微粒子の発生は、医薬品におい
ては、品質上問題となることから、その生成を抑えるこ
とのできる、新たな水性製剤の開発が求められた。
うな背景の下にｈＧＨ水性製剤の検討を更に進めた。そ
の過程で、本発明者らの前記出願公報及びカビ社出願公
報の上記公報の記載に基づきクエン酸塩を緩衝剤とした
種々の水性のｈＧＨ液状製剤を作製し、種々の保存期間
において安定性を試験していたところ、何れの製剤に
も、僅かに目視しうる、重合体ではない微粒子が生ずる
ことを見出した。この微粒子は例えば０．２２μｍのフ
ィルターによって除くことができるが、長期の保存や振
とうなどのストレスを負荷した場合、再度見出しうる場
合があった。このような微粒子の発生は、医薬品におい
ては、品質上問題となることから、その生成を抑えるこ
とのできる、新たな水性製剤の開発が求められた。
【００１７】一方、広くクエン酸塩は微乃至弱酸性にお
ける緩衝化剤として注射剤に頻繁に使用されるものであ
るが、ｈＧＨのように、皮下および筋肉内に注射する場
合には液の注入と同時に痛みが生じることが報告されて
いる（特表平６−５１００３１）。本発明者ら自身も、
上記カビ社出願公報及び上記本発明者らの出願公報記載
の製剤に基づいて検討し、これらクエン酸塩含有のｈＧ
Ｈ注射剤が液の注入に際してかなりの痛みを生じるもの
であることを確認した。
ける緩衝化剤として注射剤に頻繁に使用されるものであ
るが、ｈＧＨのように、皮下および筋肉内に注射する場
合には液の注入と同時に痛みが生じることが報告されて
いる（特表平６−５１００３１）。本発明者ら自身も、
上記カビ社出願公報及び上記本発明者らの出願公報記載
の製剤に基づいて検討し、これらクエン酸塩含有のｈＧ
Ｈ注射剤が液の注入に際してかなりの痛みを生じるもの
であることを確認した。
【００１８】製剤の安定性の問題とは異なり、注射時の
痛みは、製剤の品質という面からは特に問題のないもの
である。しかしながら、ｈＧＨ製剤は長期にわたり頻繁
に注射されるものであり、患者が子供であることを考慮
すると、患者の苦痛を少しでもやわらげ、同時にコンプ
ライアンスを維持するためには、注射液が痛みを生じな
いものであることがやはり好ましい。患者にとって注入
時に痛みを生じることなく実際に治療に用いられている
製剤はなく、上記カビ社出願公報及び上記ジェネンティ
ック社出願公報（後者は、クエン酸塩を好ましい緩衝液
と記載している。）に記載の製剤並びに上記本発明者ら
の出願になる製剤は、注射時の痛みに着目すれば、何れ
も改善の余地があり、痛みが除去ないし軽減できれば患
者にとって非常に歓迎すべきことである。
痛みは、製剤の品質という面からは特に問題のないもの
である。しかしながら、ｈＧＨ製剤は長期にわたり頻繁
に注射されるものであり、患者が子供であることを考慮
すると、患者の苦痛を少しでもやわらげ、同時にコンプ
ライアンスを維持するためには、注射液が痛みを生じな
いものであることがやはり好ましい。患者にとって注入
時に痛みを生じることなく実際に治療に用いられている
製剤はなく、上記カビ社出願公報及び上記ジェネンティ
ック社出願公報（後者は、クエン酸塩を好ましい緩衝液
と記載している。）に記載の製剤並びに上記本発明者ら
の出願になる製剤は、注射時の痛みに着目すれば、何れ
も改善の余地があり、痛みが除去ないし軽減できれば患
者にとって非常に歓迎すべきことである。
【００１９】本発明の第１の目的は、注射に用いられる
ｈＧＨ水性製剤の安定性における上記の問題点を解決す
ること、即ち、脱アミノ化、重合、凝集を十分に抑え、
更には上記微粒子の発生をも抑えた、安定なｈＧＨ水性
製剤を提供することである。
ｈＧＨ水性製剤の安定性における上記の問題点を解決す
ること、即ち、脱アミノ化、重合、凝集を十分に抑え、
更には上記微粒子の発生をも抑えた、安定なｈＧＨ水性
製剤を提供することである。
【００２０】本発明の更なる目的は、皮下注射や筋肉内
注射において、液の組成に起因する注入時の痛みを除去
ないし軽減したｈＧＨ水性製剤を提供することである。
注射において、液の組成に起因する注入時の痛みを除去
ないし軽減したｈＧＨ水性製剤を提供することである。
【００２１】
【課題を解決するための手段】本発明者らは、偶然にも
凍結前の種々のｈＧＨ調製液を保存していたところ、マ
レイン酸塩緩衝液又はコハク酸塩緩衝液を用いることに
よってｐＨを６に維持した水溶液中にｈＧＨを溶解させ
た調製液は、同じｐＨをクエン酸塩緩衝液により維持さ
せたもの（特開平８−９２１２５号）と同等に安定で、
二量体及び重合体の生成を起こさず、更に脱アミド体の
生成もないことを確認した。ヒト成長ホルモンの品質の
変化を最も反映する試験として、サイズ排除高速液体ク
ロマトグラフ（ＳＥ−ＨＰＬＣ）による単量体含量測
定、逆相カラムを用いた高速液体クロマトグラフによる
脱アミド体含量の測定、性状観察、ｐＨ推移の測定を行
った。これらによる、製造時、熱による苛酷条件下、並
びに冷所において６ヶ月間保存した各水性製剤について
の更なる詳細な検討を通じて、乳酸塩緩衝液、酢酸塩緩
衝液、リン酸塩緩衝液、クエン酸塩緩衝液、コハク酸塩
緩衝液及びマレイン酸塩緩衝液のうちで、適した緩衝能
を有する緩衝液として、マレイン酸塩緩衝液、コハク酸
塩緩衝液及びクエン酸塩緩衝液が選択された。
凍結前の種々のｈＧＨ調製液を保存していたところ、マ
レイン酸塩緩衝液又はコハク酸塩緩衝液を用いることに
よってｐＨを６に維持した水溶液中にｈＧＨを溶解させ
た調製液は、同じｐＨをクエン酸塩緩衝液により維持さ
せたもの（特開平８−９２１２５号）と同等に安定で、
二量体及び重合体の生成を起こさず、更に脱アミド体の
生成もないことを確認した。ヒト成長ホルモンの品質の
変化を最も反映する試験として、サイズ排除高速液体ク
ロマトグラフ（ＳＥ−ＨＰＬＣ）による単量体含量測
定、逆相カラムを用いた高速液体クロマトグラフによる
脱アミド体含量の測定、性状観察、ｐＨ推移の測定を行
った。これらによる、製造時、熱による苛酷条件下、並
びに冷所において６ヶ月間保存した各水性製剤について
の更なる詳細な検討を通じて、乳酸塩緩衝液、酢酸塩緩
衝液、リン酸塩緩衝液、クエン酸塩緩衝液、コハク酸塩
緩衝液及びマレイン酸塩緩衝液のうちで、適した緩衝能
を有する緩衝液として、マレイン酸塩緩衝液、コハク酸
塩緩衝液及びクエン酸塩緩衝液が選択された。
【００２２】これら適切な緩衝液を用いて微乃至弱酸性
のｐＨにおいてｈＧＨの安定化が達成できることが再度
確認されたが、更に詳細な観察から、これら微乃至弱酸
性の条件で製剤を作製した際に微かに目視しうる、重合
体とは異なる散乱性のある微粒子が検出されることも確
認した。このため、微粒子の生成を抑制する方法を求め
て多数の物質の効果を検討した。その結果、僅かな濃度
の塩化ベンザルコニウムが微粒子生成を効果的に抑制す
ることを見出した。この発見をもとに更に検討を加え、
微乃至弱酸性ｐＨに設定され塩化ベンザルコニウムを含
んだ水溶液中にｈＧＨを溶解させた形の水性製剤とする
ことにより、脱アミノ化、重合、凝集を十分に抑え、更
に上記微粒子の発生をも抑えた、安定なｈＧＨ水性製剤
が製造できることを確認し、本発明を完成させた。
のｐＨにおいてｈＧＨの安定化が達成できることが再度
確認されたが、更に詳細な観察から、これら微乃至弱酸
性の条件で製剤を作製した際に微かに目視しうる、重合
体とは異なる散乱性のある微粒子が検出されることも確
認した。このため、微粒子の生成を抑制する方法を求め
て多数の物質の効果を検討した。その結果、僅かな濃度
の塩化ベンザルコニウムが微粒子生成を効果的に抑制す
ることを見出した。この発見をもとに更に検討を加え、
微乃至弱酸性ｐＨに設定され塩化ベンザルコニウムを含
んだ水溶液中にｈＧＨを溶解させた形の水性製剤とする
ことにより、脱アミノ化、重合、凝集を十分に抑え、更
に上記微粒子の発生をも抑えた、安定なｈＧＨ水性製剤
が製造できることを確認し、本発明を完成させた。
【００２３】一方、これらの微乃至弱酸性の水性製剤に
ついて更に検討していたところ、このようなｐＨ範囲に
維持するための緩衝剤としてクエン酸塩を用いたとき
は、ヒトに皮下注射した場合、液の注入に伴ってかなり
の痛みを感じるのにも関らず、意外にも同様な多価カル
ボン酸塩であるマレイン酸塩やコハク酸塩を用いたとき
には実質的に痛みを感じないことを発見した。この発見
をもとに、安定性に優れしかも注入に際して痛みを生じ
ない、好ましいｈＧＨ含有水性医薬組成物を製造するこ
とに成功した。
ついて更に検討していたところ、このようなｐＨ範囲に
維持するための緩衝剤としてクエン酸塩を用いたとき
は、ヒトに皮下注射した場合、液の注入に伴ってかなり
の痛みを感じるのにも関らず、意外にも同様な多価カル
ボン酸塩であるマレイン酸塩やコハク酸塩を用いたとき
には実質的に痛みを感じないことを発見した。この発見
をもとに、安定性に優れしかも注入に際して痛みを生じ
ない、好ましいｈＧＨ含有水性医薬組成物を製造するこ
とに成功した。
【００２４】すなわち本発明は、第１に、ヒト成長ホル
モンを含有する水性医薬組成物であって、塩化ベンザル
コニウムを含んだ微乃至弱酸性の緩衝された溶液中にヒ
ト成長ホルモンが溶解されていることを特徴とする水性
医薬組成物を提供する。
モンを含有する水性医薬組成物であって、塩化ベンザル
コニウムを含んだ微乃至弱酸性の緩衝された溶液中にヒ
ト成長ホルモンが溶解されていることを特徴とする水性
医薬組成物を提供する。
【００２５】微乃至弱酸性のｐＨとしては、好ましくは
５以上７未満であり、更に好ましくは５．５〜６．５、
なおも更に好ましくは５．７５〜６．２５、特に好まし
いのはｐＨ約６である。
５以上７未満であり、更に好ましくは５．５〜６．５、
なおも更に好ましくは５．７５〜６．２５、特に好まし
いのはｐＨ約６である。
【００２６】本発明の組成物に含有させる塩化ベンザル
コニウムの量は、安定性の面からは、調製時と長期保存
時の双方において微粒子の生成を抑制できる限り広範囲
に設定できる。しかし、皮下又は筋肉内注射を行う医薬
品として添加が可能な量である、１ｍＬ当たり０．００
２〜０．０３ｍｇとするのが好ましく、０．００５〜
０．０２ｍｇとするのが更に好ましい。
コニウムの量は、安定性の面からは、調製時と長期保存
時の双方において微粒子の生成を抑制できる限り広範囲
に設定できる。しかし、皮下又は筋肉内注射を行う医薬
品として添加が可能な量である、１ｍＬ当たり０．００
２〜０．０３ｍｇとするのが好ましく、０．００５〜
０．０２ｍｇとするのが更に好ましい。
【００２７】緩衝剤としては、ｐＨを７未満、より好ま
しくは６．５以下に調整するのに適し、例えばｈＧＨの
沈澱を認めない程度に下限ｐＨを止められる緩衝能があ
ればいずれでもよく、好ましくはｐＨ５以上７未満、よ
り好ましくはｐＨ５．５〜６．５の範囲に緩衝作用を有
する緩衝液が有利に用いられる。特に好ましい緩衝剤の
例としては、マレイン酸塩、コハク酸塩及びクエン酸塩
が挙げられる。
しくは６．５以下に調整するのに適し、例えばｈＧＨの
沈澱を認めない程度に下限ｐＨを止められる緩衝能があ
ればいずれでもよく、好ましくはｐＨ５以上７未満、よ
り好ましくはｐＨ５．５〜６．５の範囲に緩衝作用を有
する緩衝液が有利に用いられる。特に好ましい緩衝剤の
例としては、マレイン酸塩、コハク酸塩及びクエン酸塩
が挙げられる。
【００２８】緩衝剤の濃度は特に限定されず、緩衝能を
維持できる濃度であればいずれでも良いが、通常は１〜
１００ｍＭであり、より好ましくは１〜５０ｍＭ、更に
好ましくは２〜２０ｍＭの範囲である。なお、本明細書
において、緩衝剤につき「濃度」というときは、緩衝剤
を構成する遊離酸と、それが一段階又はそれ以上解離し
て生じた共役塩基とを全て合わせた化学種の総濃度をい
う。
維持できる濃度であればいずれでも良いが、通常は１〜
１００ｍＭであり、より好ましくは１〜５０ｍＭ、更に
好ましくは２〜２０ｍＭの範囲である。なお、本明細書
において、緩衝剤につき「濃度」というときは、緩衝剤
を構成する遊離酸と、それが一段階又はそれ以上解離し
て生じた共役塩基とを全て合わせた化学種の総濃度をい
う。
【００２９】これらの緩衝剤のうち、マレイン酸塩及び
コハク酸塩は、本発明の組成物の皮下又は筋肉内注入に
際して液の組成に起因する痛みを実質的に生じないこと
から、極めて有利である。特にマレイン酸塩は、皮下及
び筋肉内注射剤の緩衝剤としての実績が豊富であること
から、取り分け好ましい。
コハク酸塩は、本発明の組成物の皮下又は筋肉内注入に
際して液の組成に起因する痛みを実質的に生じないこと
から、極めて有利である。特にマレイン酸塩は、皮下及
び筋肉内注射剤の緩衝剤としての実績が豊富であること
から、取り分け好ましい。
【００３０】すなわち本発明は更に、ヒト成長ホルモン
を含有する水性医薬組成物であって、塩化ベンザルコニ
ウムを含んだ微乃至弱酸性の緩衝された溶液中にヒト成
長ホルモンが溶解されており、マレイン酸塩又はコハク
酸塩、特に好ましくはマレイン酸塩が緩衝剤として用い
られていることを特徴とする、注入時の痛みの軽減され
た水性医薬組成物を提供する。そのような組成物は、ｈ
ＧＨの高い安定性が維持できるのみならず、患者の毎回
の苦痛を遙かに軽くする点で一層優れている。
を含有する水性医薬組成物であって、塩化ベンザルコニ
ウムを含んだ微乃至弱酸性の緩衝された溶液中にヒト成
長ホルモンが溶解されており、マレイン酸塩又はコハク
酸塩、特に好ましくはマレイン酸塩が緩衝剤として用い
られていることを特徴とする、注入時の痛みの軽減され
た水性医薬組成物を提供する。そのような組成物は、ｈ
ＧＨの高い安定性が維持できるのみならず、患者の毎回
の苦痛を遙かに軽くする点で一層優れている。
【００３１】
【発明の実施の形態】本発明において「ヒト成長ホルモ
ン」及びその略称「ｈＧＨ」の語は、１９１個のアミノ
酸からなる天然型ｈＧＨを包含する。その起源は限定さ
れず、遺伝子組換えおよび下垂体抽出などにより得られ
た何れのものであってもよい。またこの語は更に、遺伝
子組換えにより得られる生理学的に活性な１９２個のア
ミノ酸からなるＮ−末端メチオニン型のもの、その他、
一部のアミノ酸が欠失、置換、付加しているが天然型の
ヒト成長ホルモンと実質的に同等の活性を有する変位体
をも包含する。
ン」及びその略称「ｈＧＨ」の語は、１９１個のアミノ
酸からなる天然型ｈＧＨを包含する。その起源は限定さ
れず、遺伝子組換えおよび下垂体抽出などにより得られ
た何れのものであってもよい。またこの語は更に、遺伝
子組換えにより得られる生理学的に活性な１９２個のア
ミノ酸からなるＮ−末端メチオニン型のもの、その他、
一部のアミノ酸が欠失、置換、付加しているが天然型の
ヒト成長ホルモンと実質的に同等の活性を有する変位体
をも包含する。
【００３２】本発明の組成物に含有されるヒト成長ホル
モンの量は特に限定されない。すなわち、上限量として
は緩衝液中で溶解できる量であればよく、また下限量と
しては広く一般的に用いられる量であればいずれでもよ
い。好ましくは、一般的に利用される製剤含量である、
１ｍＬ中に約１０ｍｇまでの範囲のヒト成長ホルモン量
とすればよい。
モンの量は特に限定されない。すなわち、上限量として
は緩衝液中で溶解できる量であればよく、また下限量と
しては広く一般的に用いられる量であればいずれでもよ
い。好ましくは、一般的に利用される製剤含量である、
１ｍＬ中に約１０ｍｇまでの範囲のヒト成長ホルモン量
とすればよい。
【００３３】本発明の組成物の製造において、塩化ベン
ザルコニウムとしては、医薬品の添加物として容認され
る品質のものであれば、液状のもの又は固体のものの何
れを用いてもよい。
ザルコニウムとしては、医薬品の添加物として容認され
る品質のものであれば、液状のもの又は固体のものの何
れを用いてもよい。
【００３４】注射液の浸透圧は、皮下および筋肉内注射
において特に重要であり、注意を要する。注射液が低張
あるいは高張であった場合には注射に際して痛みが生じ
る。通常、注射液の浸透圧は、生理食塩液を対照とした
時の浸透圧比が０．９〜１．６、より好ましくは１．０
〜１．４がであることが推奨される。
において特に重要であり、注意を要する。注射液が低張
あるいは高張であった場合には注射に際して痛みが生じ
る。通常、注射液の浸透圧は、生理食塩液を対照とした
時の浸透圧比が０．９〜１．６、より好ましくは１．０
〜１．４がであることが推奨される。
【００３５】本発明の組成物をこの浸透圧比に調整する
ために、Ｄーマンニトール及び中性塩を単独で又はあわ
せて含有させてよい。Ｄーマンニトールは、本発明の組
成物１ｍＬ当たり３０〜１００ｍｇの範囲であれば、浸
透圧比が０．９〜１．６、好ましくは１．０〜１．４と
なるように含有させてよい。また中性塩例えば塩化ナト
リウムは、本発明の組成物１ｍＬ当たり５〜２０ｍｇの
範囲であれば、浸透圧比が０．９〜１．６、好ましくは
１．０〜１．４となるように含有させてよい。
ために、Ｄーマンニトール及び中性塩を単独で又はあわ
せて含有させてよい。Ｄーマンニトールは、本発明の組
成物１ｍＬ当たり３０〜１００ｍｇの範囲であれば、浸
透圧比が０．９〜１．６、好ましくは１．０〜１．４と
なるように含有させてよい。また中性塩例えば塩化ナト
リウムは、本発明の組成物１ｍＬ当たり５〜２０ｍｇの
範囲であれば、浸透圧比が０．９〜１．６、好ましくは
１．０〜１．４となるように含有させてよい。
【００３６】現在、医薬品として使用されるｈＧＨの用
法・用量は、１週間に体重１ｋｇ当たり０．５［ＩＵ］
と定められており、患者の体重によっては凍結乾燥製剤
の溶解後に、数回に分けて注射されることがある。その
ため、保存中の細菌等による汚染を防止する目的で、防
腐剤がしばしば添加される。
法・用量は、１週間に体重１ｋｇ当たり０．５［ＩＵ］
と定められており、患者の体重によっては凍結乾燥製剤
の溶解後に、数回に分けて注射されることがある。その
ため、保存中の細菌等による汚染を防止する目的で、防
腐剤がしばしば添加される。
【００３７】本発明の組成物においても、ｈＧＨの品質
に影響を及ぼすことがなく、しかも防腐剤としての効果
の認められる量を添加しても何ら差し支えはない。通
常、本発明の組成物に適する防腐剤としては安息香酸ナ
トリウムが最も推奨されるものであるが、安息香酸、フ
ェノールなどを用いることも可能である。用時溶解して
用いられるｈＧＨ凍結乾燥製剤で一般に採用されている
ベンジルアルコール及びメタクレゾール、更にパラオキ
シ安息香酸メチルは、品質、特に脱アミド体の生成が、
安息香酸ナトリウム、安息香酸、フェノールを添加した
場合よりもやや進む傾向にあることから、本発明の組成
物への添加は推奨されない。防腐剤の使用量は注射剤に
通常使用される量を参考に適宜増減してもよい。安息香
酸ナトリウムを用いる場合、例えば本発明の組成物１ｍ
Ｌ当たり０．１〜５ｍｇ、好ましくは０．５〜３ｍｇの
含有量としてよい。
に影響を及ぼすことがなく、しかも防腐剤としての効果
の認められる量を添加しても何ら差し支えはない。通
常、本発明の組成物に適する防腐剤としては安息香酸ナ
トリウムが最も推奨されるものであるが、安息香酸、フ
ェノールなどを用いることも可能である。用時溶解して
用いられるｈＧＨ凍結乾燥製剤で一般に採用されている
ベンジルアルコール及びメタクレゾール、更にパラオキ
シ安息香酸メチルは、品質、特に脱アミド体の生成が、
安息香酸ナトリウム、安息香酸、フェノールを添加した
場合よりもやや進む傾向にあることから、本発明の組成
物への添加は推奨されない。防腐剤の使用量は注射剤に
通常使用される量を参考に適宜増減してもよい。安息香
酸ナトリウムを用いる場合、例えば本発明の組成物１ｍ
Ｌ当たり０．１〜５ｍｇ、好ましくは０．５〜３ｍｇの
含有量としてよい。
【００３８】本発明の組成物には非イオン界面活性剤を
含有させてもよい。非イオン活性剤として、例えばポリ
ソルベート２０又はポリソルベート８０を、本発明の組
成物１ｍＬ当たり好ましくは０．５〜５ｍｇ、更に好ま
しくは１〜２ｍｇの濃度で含有させることにより、安定
性を僅かではあるが更に向上させることができる。
含有させてもよい。非イオン活性剤として、例えばポリ
ソルベート２０又はポリソルベート８０を、本発明の組
成物１ｍＬ当たり好ましくは０．５〜５ｍｇ、更に好ま
しくは１〜２ｍｇの濃度で含有させることにより、安定
性を僅かではあるが更に向上させることができる。
【００３９】本発明の組成物の製造は、水性注射剤の慣
用の手順に従って行なえばよい。また、本発明の組成物
の保存は冷所、特に２〜８℃で行われるのが好ましい。
用の手順に従って行なえばよい。また、本発明の組成物
の保存は冷所、特に２〜８℃で行われるのが好ましい。
【００４０】本発明の組成物は、水性溶液であるため、
用時溶解型の従来製剤に比して簡便な形の製剤として供
給できる。供給のための容器への組成物の充填は一液型
注射剤の製造のための慣用の方法で行なうことができる
が、貯蔵中の溶液の振動の影響を少なくして一層の安定
性を確保するためには、容器への充填に際して、なるべ
く気泡を残さないようにするのが好ましい。
用時溶解型の従来製剤に比して簡便な形の製剤として供
給できる。供給のための容器への組成物の充填は一液型
注射剤の製造のための慣用の方法で行なうことができる
が、貯蔵中の溶液の振動の影響を少なくして一層の安定
性を確保するためには、容器への充填に際して、なるべ
く気泡を残さないようにするのが好ましい。
【００４１】＜安定性試験＞ｈＧＨの物性変化として二
量体、多量体の生成及び脱アミド体の生成が良く知られ
ているが、前者はサイズ排除ＨＰＬＣ（ＳＥ−ＨＰＬ
Ｃ）で、後者は逆相ＨＰＬＣ（ＲＰ−ＨＰＬＣ）で測定
できる。また、ｈＧＨのサイズ排除ＨＰＬＣで求めた単
量体のピーク面積と生物活性の間には相関が認められ、
生物活性既知の標準品を用いることによる理化学的含量
測定法が、ｈＧＨの生物検定に代わる測定法として適正
であることが認められている（幸ら（1994）医薬品研究
25,383）。従って、これら２つのＨＰＬＣでｈＧＨを評
価すれば、単に単量体、脱アミド体の評価だけでなくｈ
ＧＨの活性も決定できる。
量体、多量体の生成及び脱アミド体の生成が良く知られ
ているが、前者はサイズ排除ＨＰＬＣ（ＳＥ−ＨＰＬ
Ｃ）で、後者は逆相ＨＰＬＣ（ＲＰ−ＨＰＬＣ）で測定
できる。また、ｈＧＨのサイズ排除ＨＰＬＣで求めた単
量体のピーク面積と生物活性の間には相関が認められ、
生物活性既知の標準品を用いることによる理化学的含量
測定法が、ｈＧＨの生物検定に代わる測定法として適正
であることが認められている（幸ら（1994）医薬品研究
25,383）。従って、これら２つのＨＰＬＣでｈＧＨを評
価すれば、単に単量体、脱アミド体の評価だけでなくｈ
ＧＨの活性も決定できる。
【００４２】本発明者らは、これらの測定方法を用い
て、本発明のｈＧＨ水性製剤につき安定性の検討を行な
った。その結果、経時的な脱アミド体形成は見られた
が、３０℃及び４０℃にて保存して得られた結果に基づ
いて計算すると、４℃、ｐＨ５．５〜６．５の条件で保
存した場合、１年間は脱アミド体含量を１２％以内に止
め得ることが判明した。また、単量体についても、４℃
にて１年間保存しても９８％以上の高い含量が維持され
ることが判明した。このことは、本発明のｈＧＨの水性
医薬組成物が、従来品のように凍結乾燥をすることな
く、冷所保存という条件で十分に製品として供給可能で
あることを示すものである。以下に安定性試験の詳細を
示す。
て、本発明のｈＧＨ水性製剤につき安定性の検討を行な
った。その結果、経時的な脱アミド体形成は見られた
が、３０℃及び４０℃にて保存して得られた結果に基づ
いて計算すると、４℃、ｐＨ５．５〜６．５の条件で保
存した場合、１年間は脱アミド体含量を１２％以内に止
め得ることが判明した。また、単量体についても、４℃
にて１年間保存しても９８％以上の高い含量が維持され
ることが判明した。このことは、本発明のｈＧＨの水性
医薬組成物が、従来品のように凍結乾燥をすることな
く、冷所保存という条件で十分に製品として供給可能で
あることを示すものである。以下に安定性試験の詳細を
示す。
【００４３】（測定方法）サイズ排除ＨＰＬＣ及び逆相
ＨＰＬＣは幸らの方法（医薬品研究 25,384 (1994)）に
準じて行った。
ＨＰＬＣは幸らの方法（医薬品研究 25,384 (1994)）に
準じて行った。
【００４４】１．サイズ排除ＨＰＬＣ（ＳＥ−ＨＰＬ
Ｃ）： 以下のカラム及び条件に従って行った。 (1) カラム： ＴＳＫｇｅｌ Ｇ３０００ＳＷXL（７．
８ｍｍ×３０ｃｍ） (2) 溶出液： ０．２Ｍリン酸ナトリウム緩衝液（ｐＨ
６．５）、０．２Ｍ塩化ナトリウム (3) 流速： ０．６ｍＬ／分、カラム温度： 室温、検
出波長： ２８０ｎｍ
Ｃ）： 以下のカラム及び条件に従って行った。 (1) カラム： ＴＳＫｇｅｌ Ｇ３０００ＳＷXL（７．
８ｍｍ×３０ｃｍ） (2) 溶出液： ０．２Ｍリン酸ナトリウム緩衝液（ｐＨ
６．５）、０．２Ｍ塩化ナトリウム (3) 流速： ０．６ｍＬ／分、カラム温度： 室温、検
出波長： ２８０ｎｍ
【００４５】２．逆相ＨＰＬＣ（ＲＰ−ＨＰＬＣ）：
以下のカラム及び条件に従って行った。 (1) カラム： Vydac 214TP54（４．６ｍｍ×２５ｃｍ） (2) 溶出液： ５０ｍＭトリス塩酸緩衝液（ｐＨ７．
５）：ｎ−プロパノール＝７１：２９ (3) 流速： ０．５ｍＬ／分、カラム温度： ４５℃、検
出波長：２８０ｎｍ
以下のカラム及び条件に従って行った。 (1) カラム： Vydac 214TP54（４．６ｍｍ×２５ｃｍ） (2) 溶出液： ５０ｍＭトリス塩酸緩衝液（ｐＨ７．
５）：ｎ−プロパノール＝７１：２９ (3) 流速： ０．５ｍＬ／分、カラム温度： ４５℃、検
出波長：２８０ｎｍ
【００４６】＜試験例１＞ ［緩衝溶液１］１ｍＬ中に０．０２ｍｇの塩化ベンザル
コニウム及び１００ｍｇのＤ−マンニトールを含有す
る、２０ｍＭクエン酸塩緩衝液（ｐＨ６．０）。 ［緩衝溶液２］１ｍＬ中に１００ｍｇのＤ−マンニトー
ルを含有する、２０ｍＭクエン酸塩緩衝液（ｐＨ６．
０）。 ［緩衝溶液３］１ｍＬ中に０．０２ｍｇの塩化ベンザル
コニウム及び１００ｍｇのＤ−マンニトールを含有す
る、２０ｍＭマレイン酸塩緩衝液（ｐＨ６．０）。 ［緩衝溶液４］１ｍＬ中に１００ｍｇのＤ−マンニトー
ルを含有する、２０ｍＭマレイン酸塩緩衝液（ｐＨ６．
０）。 ［緩衝溶液５］１ｍＬ中に０．０２ｍｇの塩化ベンザル
コニウム及び１００ｍｇのＤ−マンニトールを含有す
る、２０ｍＭコハク酸塩緩衝液（ｐＨ６．０）。 ［緩衝溶液６］１ｍＬ中に１００ｍｇのＤ−マンニトー
ルを含有する、２０ｍＭコハク酸塩緩衝液（ｐＨ６．
０）。
コニウム及び１００ｍｇのＤ−マンニトールを含有す
る、２０ｍＭクエン酸塩緩衝液（ｐＨ６．０）。 ［緩衝溶液２］１ｍＬ中に１００ｍｇのＤ−マンニトー
ルを含有する、２０ｍＭクエン酸塩緩衝液（ｐＨ６．
０）。 ［緩衝溶液３］１ｍＬ中に０．０２ｍｇの塩化ベンザル
コニウム及び１００ｍｇのＤ−マンニトールを含有す
る、２０ｍＭマレイン酸塩緩衝液（ｐＨ６．０）。 ［緩衝溶液４］１ｍＬ中に１００ｍｇのＤ−マンニトー
ルを含有する、２０ｍＭマレイン酸塩緩衝液（ｐＨ６．
０）。 ［緩衝溶液５］１ｍＬ中に０．０２ｍｇの塩化ベンザル
コニウム及び１００ｍｇのＤ−マンニトールを含有す
る、２０ｍＭコハク酸塩緩衝液（ｐＨ６．０）。 ［緩衝溶液６］１ｍＬ中に１００ｍｇのＤ−マンニトー
ルを含有する、２０ｍＭコハク酸塩緩衝液（ｐＨ６．
０）。
【００４７】上記６つの緩衝溶液に、それぞれ６．８ｍ
ｇ／ｍＬの濃度で天然型ｈＧＨ水溶液を等量づつ加え静
かに攪拌し、それぞれ水性製剤１〜６とした（最終ｐＨ
６．０）。次いで、孔径０．２２μｍのフィルターに通
した後、各溶液を針付きシリンジ内に１ｍＬずつ吸引・
充満させて打栓し、試料とした。
ｇ／ｍＬの濃度で天然型ｈＧＨ水溶液を等量づつ加え静
かに攪拌し、それぞれ水性製剤１〜６とした（最終ｐＨ
６．０）。次いで、孔径０．２２μｍのフィルターに通
した後、各溶液を針付きシリンジ内に１ｍＬずつ吸引・
充満させて打栓し、試料とした。
【００４８】それぞれの水性製剤の一部を２〜８℃下で
２４時間に亘り水平振とう（振幅２０ｍｍ、２２０回／
分）した。試験結果を表１に示す。
２４時間に亘り水平振とう（振幅２０ｍｍ、２２０回／
分）した。試験結果を表１に示す。
【００４９】水性製剤の中で塩化ベンザルコニウムを含
まない水性製剤２、４および６では、シリンジ内への分
配及び打栓時に溶液中に僅かに微粒子が生成した。この
微粒子は振とうによりさらに増加した。これとは対照的
に、塩化ベンザルコニウムを添加した水性製剤１、３及
び５では、分配及び打栓時に微粒子は全く生成せず、更
には、激しい振とうにおいても微粒子の生成は抑制され
た。ＳＥ−ＨＰＬＣによる単量体含量及びＲＰ−ＨＰＬ
Ｃによる脱アミド体含量については、振とう前後で差は
見られず、また塩化ベンザルコニウムの添加の有無によ
る差も認められなかった。これらの結果は、塩化ベンザ
ルコニウムがｈＧＨを含む水性製剤において微粒子の発
生を抑制するための安定化剤として有効であることを示
している。
まない水性製剤２、４および６では、シリンジ内への分
配及び打栓時に溶液中に僅かに微粒子が生成した。この
微粒子は振とうによりさらに増加した。これとは対照的
に、塩化ベンザルコニウムを添加した水性製剤１、３及
び５では、分配及び打栓時に微粒子は全く生成せず、更
には、激しい振とうにおいても微粒子の生成は抑制され
た。ＳＥ−ＨＰＬＣによる単量体含量及びＲＰ−ＨＰＬ
Ｃによる脱アミド体含量については、振とう前後で差は
見られず、また塩化ベンザルコニウムの添加の有無によ
る差も認められなかった。これらの結果は、塩化ベンザ
ルコニウムがｈＧＨを含む水性製剤において微粒子の発
生を抑制するための安定化剤として有効であることを示
している。
【００５０】
【表１】
【００５１】＜試験例２＞１ｍＬ中０．００２〜０．１
ｍｇの塩化ベンザルコニウムと１００ｍｇ／ｍＬＤ−マ
ンニトールとを含む、２０ｍＭクエン酸塩緩衝液（ｐＨ
６．０）及びマレイン酸塩緩衝液（ｐＨ６．０）に、
６．８ｍｇ／ｍＬの天然型ｈＧＨ水溶液を等量加え、静
かに攪拌した（最終ｐＨ６．０）。これらを孔径０．２
２μｍのフィルターに通した後、各溶液を針付きシリン
ジ内に１ｍＬずつ吸引・充満させて打栓し、性状試験を
指標として評価して、微粒子生成抑制効果を得るのに要
する塩化ベンザルコニウム量を求めた。その結果は表２
に示す通りであり、微粒子生成の抑制効果は、製剤１ｍ
Ｌ当たりの塩化ベンザルコニウム量が０．００２〜０．
０３ｍｇの範囲で認められた。
ｍｇの塩化ベンザルコニウムと１００ｍｇ／ｍＬＤ−マ
ンニトールとを含む、２０ｍＭクエン酸塩緩衝液（ｐＨ
６．０）及びマレイン酸塩緩衝液（ｐＨ６．０）に、
６．８ｍｇ／ｍＬの天然型ｈＧＨ水溶液を等量加え、静
かに攪拌した（最終ｐＨ６．０）。これらを孔径０．２
２μｍのフィルターに通した後、各溶液を針付きシリン
ジ内に１ｍＬずつ吸引・充満させて打栓し、性状試験を
指標として評価して、微粒子生成抑制効果を得るのに要
する塩化ベンザルコニウム量を求めた。その結果は表２
に示す通りであり、微粒子生成の抑制効果は、製剤１ｍ
Ｌ当たりの塩化ベンザルコニウム量が０．００２〜０．
０３ｍｇの範囲で認められた。
【００５２】
【表２】
【００５３】＜試験例３＞前記試験例１における水性製
剤１、３及び５につき、それぞれ恒温器中４０℃及び５
０℃にて、０、３、７、１０、１４及び２１日間保存
し、開栓後、ＲＰ−ＨＰＬＣおよびＳＥ−ＨＰＬＣによ
る分析を行った。分析結果を表３に示す。ＲＰ−ＨＰＬ
Ｃの結果を基に安定性を予測する計算式に当てはめて計
算すると、脱アミド体含量の上限値を暫定的に１２％と
した場合、脱アミド体は経時的に生成するもののこれら
の製剤は２〜８℃で１年間は安定であると予測された。
一方、ＳＥ−ＨＰＬＣの結果から、単量体については、
２〜８℃で１年間保存しても、９８％以上の値を維持し
得ると判断された。いずれのＨＰＬＣによる測定結果に
おいても、各経時点における試料の比較から、緩衝液の
種類による差は認められなかった。
剤１、３及び５につき、それぞれ恒温器中４０℃及び５
０℃にて、０、３、７、１０、１４及び２１日間保存
し、開栓後、ＲＰ−ＨＰＬＣおよびＳＥ−ＨＰＬＣによ
る分析を行った。分析結果を表３に示す。ＲＰ−ＨＰＬ
Ｃの結果を基に安定性を予測する計算式に当てはめて計
算すると、脱アミド体含量の上限値を暫定的に１２％と
した場合、脱アミド体は経時的に生成するもののこれら
の製剤は２〜８℃で１年間は安定であると予測された。
一方、ＳＥ−ＨＰＬＣの結果から、単量体については、
２〜８℃で１年間保存しても、９８％以上の値を維持し
得ると判断された。いずれのＨＰＬＣによる測定結果に
おいても、各経時点における試料の比較から、緩衝液の
種類による差は認められなかった。
【００５４】
【表３】
【００５５】＜試験例４＞ ［緩衝溶液７］１ｍＬ中に０．０２ｍｇの塩化ベンザル
コニウム及び１００ｍｇのＤ−マンニトールを含有する
２０ｍＭクエン酸塩緩衝液（ｐＨ６．０） ［緩衝溶液８］１ｍＬ中に０．０２ｍｇの塩化ベンザル
コニウム及び１００ｍｇのＤ−マンニトールを含有する
２０ｍＭマレイン酸塩緩衝液（ｐＨ６．０） ［緩衝溶液９］１ｍＬ中に０．０２ｍｇの塩化ベンザル
コニウム及び１００ｍｇのＤ−マンニトールを含有する
２０ｍＭコハク酸塩緩衝液（ｐＨ６．０）。
コニウム及び１００ｍｇのＤ−マンニトールを含有する
２０ｍＭクエン酸塩緩衝液（ｐＨ６．０） ［緩衝溶液８］１ｍＬ中に０．０２ｍｇの塩化ベンザル
コニウム及び１００ｍｇのＤ−マンニトールを含有する
２０ｍＭマレイン酸塩緩衝液（ｐＨ６．０） ［緩衝溶液９］１ｍＬ中に０．０２ｍｇの塩化ベンザル
コニウム及び１００ｍｇのＤ−マンニトールを含有する
２０ｍＭコハク酸塩緩衝液（ｐＨ６．０）。
【００５６】上記３つの緩衝液に、それぞれ６．８ｍｇ
／ｍＬの天然型ｈＧＨ水溶液を等量づつ加え静かに攪拌
し（最終ｐＨ６．０）、それぞれ水性製剤７〜９とし
た。次いで、孔径０．２２μｍのフィルターに通した
後、各溶液を針付きシリンジ内に１ｍＬずつ吸引・充満
させて打栓し、試料とした。それぞれの水性製剤を２〜
８℃で６ヶ月間保存し、単量体含量の変化、脱アミド体
含量並びに性状について０、１、３及び６ヶ月間保存の
試料ついて追跡した。その結果を表４に示す。なお、い
ずれの水性製剤にも、微粒子の生成は認められなかっ
た。
／ｍＬの天然型ｈＧＨ水溶液を等量づつ加え静かに攪拌
し（最終ｐＨ６．０）、それぞれ水性製剤７〜９とし
た。次いで、孔径０．２２μｍのフィルターに通した
後、各溶液を針付きシリンジ内に１ｍＬずつ吸引・充満
させて打栓し、試料とした。それぞれの水性製剤を２〜
８℃で６ヶ月間保存し、単量体含量の変化、脱アミド体
含量並びに性状について０、１、３及び６ヶ月間保存の
試料ついて追跡した。その結果を表４に示す。なお、い
ずれの水性製剤にも、微粒子の生成は認められなかっ
た。
【００５７】
【表４】
【００５８】＜試験例５＞ 注射時痛み試験 皮下に注入する際の製剤に起因する痛みについて、クエ
ン酸塩、マレイン酸塩及びコハク酸塩緩衝液（最終的に
ｐＨ６．０）のそれぞれに、生理食塩液を対照とした浸
透圧比が１．１になるように適当量のＤ−マンニトール
を添加して注射よう製剤を調製した。但し、緩衝液の種
類による痛みを試験する目的であることから、ｈＧＨは
加えなかった。試験目的を十分説明した上で、自発的に
試験に参加した１０名の健常男子に対し、次の３つの処
方につき、注入時の痛みの程度について試験を行った。
なお、これらの処方の試験はブラインドで行なった。痛
みの程度は、極めて痛いを（＋＋）、痛いを（＋）、し
いて言えば痛いを（±）、痛くないを（−）で示した。
ン酸塩、マレイン酸塩及びコハク酸塩緩衝液（最終的に
ｐＨ６．０）のそれぞれに、生理食塩液を対照とした浸
透圧比が１．１になるように適当量のＤ−マンニトール
を添加して注射よう製剤を調製した。但し、緩衝液の種
類による痛みを試験する目的であることから、ｈＧＨは
加えなかった。試験目的を十分説明した上で、自発的に
試験に参加した１０名の健常男子に対し、次の３つの処
方につき、注入時の痛みの程度について試験を行った。
なお、これらの処方の試験はブラインドで行なった。痛
みの程度は、極めて痛いを（＋＋）、痛いを（＋）、し
いて言えば痛いを（±）、痛くないを（−）で示した。
【００５９】処方１：１０ｍＭクエン酸塩緩衝液＋Ｄ−
マンニトール（ｐＨ６．０） 処方２：１０ｍＭマレイン酸塩緩衝液＋Ｄ−マンニトー
ル（ｐＨ６．０） 処方３：１０ｍＭコハク酸塩緩衝液＋Ｄ−マンニトール
（ｐＨ６．０）
マンニトール（ｐＨ６．０） 処方２：１０ｍＭマレイン酸塩緩衝液＋Ｄ−マンニトー
ル（ｐＨ６．０） 処方３：１０ｍＭコハク酸塩緩衝液＋Ｄ−マンニトール
（ｐＨ６．０）
【００６０】
【表５】
【００６１】結果を表５に示した。表中の数値は、該当
する評価をした人数を示す。クエン酸塩を用いた製剤に
ついては計１０名のいずれの被験者も「極めて痛いと」
判定したのに対し、マレイン酸塩を用いた製剤について
は、何れの被験者も「痛くない」と判定した。またコハ
ク酸緩衝液を用いた製剤についても、１０名中９名まで
が「痛くない」と判定し、１名が「しいて言えば痛い」
と判定した。これらの結果から、クエン酸塩含有の製剤
は注入時の痛みが強いのに対し、マレイン酸塩又はコハ
ク酸塩に基づく製剤の場合、痛みは全くないか又は殆ど
ないことが判明した。
する評価をした人数を示す。クエン酸塩を用いた製剤に
ついては計１０名のいずれの被験者も「極めて痛いと」
判定したのに対し、マレイン酸塩を用いた製剤について
は、何れの被験者も「痛くない」と判定した。またコハ
ク酸緩衝液を用いた製剤についても、１０名中９名まで
が「痛くない」と判定し、１名が「しいて言えば痛い」
と判定した。これらの結果から、クエン酸塩含有の製剤
は注入時の痛みが強いのに対し、マレイン酸塩又はコハ
ク酸塩に基づく製剤の場合、痛みは全くないか又は殆ど
ないことが判明した。
【００６２】＜試験例６＞ ［緩衝溶液１０］１ｍＬ中に０．０２ｍｇの塩化ベンザ
ルコニウム、５０ｍｇのＤ−マンニトール、５ｍｇの塩
化ナトリウム及び２ｍｇの安息香酸ナトリウムを含有す
る、２０ｍＭクエン酸塩緩衝液（ｐＨ６．０）。 ［緩衝溶液１１］１ｍＬ中に０．０２ｍｇの塩化ベンザ
ルコニウム、５０ｍｇのＤ−マンニトール、５ｍｇの塩
化ナトリウム及び２ｍｇの安息香酸ナトリウムを含有す
る、２０ｍＭマレイン酸塩緩衝液（ｐＨ６．０）。 ［緩衝溶液１２］１ｍＬ中に０．０２ｍｇの塩化ベンザ
ルコニウム、５０ｍｇのＤ−マンニトール、５ｍｇの塩
化ナトリウム及び２ｍｇの安息香酸ナトリウムを含有す
る、２０ｍＭコハク酸塩緩衝液（ｐＨ６．０）。
ルコニウム、５０ｍｇのＤ−マンニトール、５ｍｇの塩
化ナトリウム及び２ｍｇの安息香酸ナトリウムを含有す
る、２０ｍＭクエン酸塩緩衝液（ｐＨ６．０）。 ［緩衝溶液１１］１ｍＬ中に０．０２ｍｇの塩化ベンザ
ルコニウム、５０ｍｇのＤ−マンニトール、５ｍｇの塩
化ナトリウム及び２ｍｇの安息香酸ナトリウムを含有す
る、２０ｍＭマレイン酸塩緩衝液（ｐＨ６．０）。 ［緩衝溶液１２］１ｍＬ中に０．０２ｍｇの塩化ベンザ
ルコニウム、５０ｍｇのＤ−マンニトール、５ｍｇの塩
化ナトリウム及び２ｍｇの安息香酸ナトリウムを含有す
る、２０ｍＭコハク酸塩緩衝液（ｐＨ６．０）。
【００６３】上記３つの緩衝溶液に、それぞれ６．８ｍ
ｇ／ｍＬの天然型ｈＧＨ水溶液を等量づつ加え静かに攪
拌し、それぞれ水性製剤１０〜１２とした（最終ｐＨ
６．０）。次いで、孔径０．２２μｍのフィルターに通
した後、各溶液を針付きシリンジ内に１ｍＬずつ吸引・
充満させて打栓し、試料とした。それぞれの水性製剤を
恒温器中４０℃及び５０℃で保存し、２１日後に開栓
後、ＲＰ−ＨＰＬＣおよびＳＥ−ＨＰＬＣによる分析を
行った。分析結果を表６に示す。
ｇ／ｍＬの天然型ｈＧＨ水溶液を等量づつ加え静かに攪
拌し、それぞれ水性製剤１０〜１２とした（最終ｐＨ
６．０）。次いで、孔径０．２２μｍのフィルターに通
した後、各溶液を針付きシリンジ内に１ｍＬずつ吸引・
充満させて打栓し、試料とした。それぞれの水性製剤を
恒温器中４０℃及び５０℃で保存し、２１日後に開栓
後、ＲＰ−ＨＰＬＣおよびＳＥ−ＨＰＬＣによる分析を
行った。分析結果を表６に示す。
【００６４】
【表６】
【００６５】いずれの水性製剤も４０℃及び５０℃にお
ける２１日間の保存において単量体含量の変化は極く僅
かであった。一方、脱アミド体生成は前記試験例３に記
載した長期の安定性予測の範囲内であり、１年間の安定
性を予測しうる値であった。
ける２１日間の保存において単量体含量の変化は極く僅
かであった。一方、脱アミド体生成は前記試験例３に記
載した長期の安定性予測の範囲内であり、１年間の安定
性を予測しうる値であった。
【００６６】＜試験例７＞ ［緩衝溶液１３］１ｍＬ中に０．０２ｍｇの塩化ベンザ
ルコニウム及び１００ｍｇのＤ−マンニトールを含有す
る２０ｍＭマレイン酸塩緩衝液（ｐＨ６．０）。
ルコニウム及び１００ｍｇのＤ−マンニトールを含有す
る２０ｍＭマレイン酸塩緩衝液（ｐＨ６．０）。
【００６７】上記緩衝溶液１３に、２０．４ｍｇ／ｍＬ
の天然型ｈＧＨ水溶液を等量加え静かに攪拌し、水性製
剤１３とした（最終ｐＨ６．０）。次いで、孔径０．２
２μｍのフィルターに通した後、各溶液を針付きシリン
ジ内に１ｍＬずつ吸引・充満させて打栓し、試料とし
た。水性製剤１３を恒温器中４０℃及び５０℃で保存
し、２１日後に開栓後、ＲＰ−ＨＰＬＣおよびＳＥ−Ｈ
ＰＬＣによる分析を行った。分析結果を表７に示す。
の天然型ｈＧＨ水溶液を等量加え静かに攪拌し、水性製
剤１３とした（最終ｐＨ６．０）。次いで、孔径０．２
２μｍのフィルターに通した後、各溶液を針付きシリン
ジ内に１ｍＬずつ吸引・充満させて打栓し、試料とし
た。水性製剤１３を恒温器中４０℃及び５０℃で保存
し、２１日後に開栓後、ＲＰ−ＨＰＬＣおよびＳＥ−Ｈ
ＰＬＣによる分析を行った。分析結果を表７に示す。
【００６８】
【表７】
【００６９】いずれの水性製剤も４０℃及び５０℃にお
ける２１日間の保存において単量体含量の変化は極く僅
かであった。一方、脱アミド体生成は試験例１で記載し
た長期の安定性予測の範囲内であり、１年間の安定性を
予測しうる値であった。
ける２１日間の保存において単量体含量の変化は極く僅
かであった。一方、脱アミド体生成は試験例１で記載し
た長期の安定性予測の範囲内であり、１年間の安定性を
予測しうる値であった。
【００７０】
【実施例】以下に典型的な実施例をあげて本発明を一層
詳細に説明するが、本発明はこれら実施例に限定される
ものではない。本明細書の上記記述の範囲内において、
以下の実施例に示した各成分の量や濃度を増減してよ
く、ある成分を他の成分に置換しても、又は他の成分を
追加してもよい。
詳細に説明するが、本発明はこれら実施例に限定される
ものではない。本明細書の上記記述の範囲内において、
以下の実施例に示した各成分の量や濃度を増減してよ
く、ある成分を他の成分に置換しても、又は他の成分を
追加してもよい。
【００７１】＜実施例１＞下記の緩衝溶液の成分比率に
従って各成分を混合して緩衝溶液とし、これに下記のｈ
ＧＨ溶液を加え混合し、濾過滅菌して注射剤とする（最
終ｐＨ６．０）。 ［緩衝溶液］ 塩化ベンザルコニウム・・・・・・０．０２ｍｇ Ｄ−マンニトール・・・・・・・・１００ｍｇ ２０ｍＭクエン酸塩緩衝液・・・・適量 ─────────────────────────── 全量 １ｍＬ（ｐＨ６．０） ［ｈＧＨ溶液］ ６．８ｍｇ／ｍＬ天然型ｈＧＨ水溶液・・・１ｍＬ
従って各成分を混合して緩衝溶液とし、これに下記のｈ
ＧＨ溶液を加え混合し、濾過滅菌して注射剤とする（最
終ｐＨ６．０）。 ［緩衝溶液］ 塩化ベンザルコニウム・・・・・・０．０２ｍｇ Ｄ−マンニトール・・・・・・・・１００ｍｇ ２０ｍＭクエン酸塩緩衝液・・・・適量 ─────────────────────────── 全量 １ｍＬ（ｐＨ６．０） ［ｈＧＨ溶液］ ６．８ｍｇ／ｍＬ天然型ｈＧＨ水溶液・・・１ｍＬ
【００７２】＜実施例２＞下記の処方に従い、実施例１
と同様の手順により注射剤を得る（最終ｐＨ６．０）。 ［緩衝溶液］ 塩化ベンザルコニウム・・・・・・０．０２ｍｇ Ｄ−マンニトール・・・・・・・・１００ｍｇ ２０ｍＭマレイン酸塩緩衝液・・・適量 ─────────────────────────── 全量 １ｍＬ（ｐＨ６．０） ［ｈＧＨ溶液］ ６．８ｍｇ／ｍＬ天然型ｈＧＨ水溶液・・・１ｍＬ
と同様の手順により注射剤を得る（最終ｐＨ６．０）。 ［緩衝溶液］ 塩化ベンザルコニウム・・・・・・０．０２ｍｇ Ｄ−マンニトール・・・・・・・・１００ｍｇ ２０ｍＭマレイン酸塩緩衝液・・・適量 ─────────────────────────── 全量 １ｍＬ（ｐＨ６．０） ［ｈＧＨ溶液］ ６．８ｍｇ／ｍＬ天然型ｈＧＨ水溶液・・・１ｍＬ
【００７３】＜実施例３＞下記の処方に従い、実施例１
と同様の手順により注射剤を得る（最終ｐＨ６．０）。 ［緩衝溶液］ 塩化ベンザルコニウム・・・・・・０．０２ｍｇ Ｄ−マンニトール・・・・・・・・１００ｍｇ ２０ｍＭコハク酸塩緩衝液・・・・適量 ─────────────────────────── 全量 １ｍＬ（ｐＨ６．０） ［ｈＧＨ溶液］ ６．８ｍｇ／ｍＬ天然型ｈＧＨ水溶液・・・１ｍＬ
と同様の手順により注射剤を得る（最終ｐＨ６．０）。 ［緩衝溶液］ 塩化ベンザルコニウム・・・・・・０．０２ｍｇ Ｄ−マンニトール・・・・・・・・１００ｍｇ ２０ｍＭコハク酸塩緩衝液・・・・適量 ─────────────────────────── 全量 １ｍＬ（ｐＨ６．０） ［ｈＧＨ溶液］ ６．８ｍｇ／ｍＬ天然型ｈＧＨ水溶液・・・１ｍＬ
【００７４】＜実施例４＞下記の処方に従い、実施例１
と同様の手順により注射剤を得る（最終ｐＨ６．０）。 ［緩衝溶液］ 塩化ベンザルコニウム・・・・・・０．０２ｍｇ Ｄ−マンニトール・・・・・・・・５０ｍｇ 塩化ナトリウム・・・・・・・・・５ｍｇ 安息香酸ナトリウム・・・・・・・２ｍｇ ２０ｍＭクエン酸塩緩衝液・・・・適量 ─────────────────────────── 全量 １ｍＬ（ｐＨ６．０） ［ｈＧＨ溶液］ ６．８ｍｇ／ｍＬ天然型ｈＧＨ水溶液・・・１ｍＬ
と同様の手順により注射剤を得る（最終ｐＨ６．０）。 ［緩衝溶液］ 塩化ベンザルコニウム・・・・・・０．０２ｍｇ Ｄ−マンニトール・・・・・・・・５０ｍｇ 塩化ナトリウム・・・・・・・・・５ｍｇ 安息香酸ナトリウム・・・・・・・２ｍｇ ２０ｍＭクエン酸塩緩衝液・・・・適量 ─────────────────────────── 全量 １ｍＬ（ｐＨ６．０） ［ｈＧＨ溶液］ ６．８ｍｇ／ｍＬ天然型ｈＧＨ水溶液・・・１ｍＬ
【００７５】＜実施例５＞下記の処方に従い、実施例１
と同様の手順により注射剤を得る（最終ｐＨ６．０）。 ［緩衝溶液］ 塩化ベンザルコニウム・・・・・・０．０２ｍｇ Ｄ−マンニトール・・・・・・・・５０ｍｇ 塩化ナトリウム・・・・・・・・・５ｍｇ 安息香酸ナトリウム・・・・・・・２ｍｇ ２０ｍＭマレイン酸塩緩衝液・・・適量 ─────────────────────────── 全量 １ｍＬ（ｐＨ６．０） ［ｈＧＨ溶液］ ６．８ｍｇ／ｍＬ天然型ｈＧＨ水溶液・・・１ｍＬ
と同様の手順により注射剤を得る（最終ｐＨ６．０）。 ［緩衝溶液］ 塩化ベンザルコニウム・・・・・・０．０２ｍｇ Ｄ−マンニトール・・・・・・・・５０ｍｇ 塩化ナトリウム・・・・・・・・・５ｍｇ 安息香酸ナトリウム・・・・・・・２ｍｇ ２０ｍＭマレイン酸塩緩衝液・・・適量 ─────────────────────────── 全量 １ｍＬ（ｐＨ６．０） ［ｈＧＨ溶液］ ６．８ｍｇ／ｍＬ天然型ｈＧＨ水溶液・・・１ｍＬ
【００７６】＜実施例６＞下記の処方に従い、実施例１
と同様の手順により注射剤を得る（最終ｐＨ６．０）。 ［緩衝溶液］ 塩化ベンザルコニウム・・・・・・０．０２ｍｇ Ｄ−マンニトール・・・・・・・・５０ｍｇ 塩化ナトリウム・・・・・・・・・５ｍｇ 安息香酸ナトリウム・・・・・・・２ｍｇ ２０ｍＭコハク酸塩緩衝液・・・・適量 ─────────────────────────── 全量 １ｍＬ（ｐＨ６．０） ［ｈＧＨ溶液］ ６．８ｍｇ／ｍＬ天然型ｈＧＨ水溶液・・・１ｍＬ
と同様の手順により注射剤を得る（最終ｐＨ６．０）。 ［緩衝溶液］ 塩化ベンザルコニウム・・・・・・０．０２ｍｇ Ｄ−マンニトール・・・・・・・・５０ｍｇ 塩化ナトリウム・・・・・・・・・５ｍｇ 安息香酸ナトリウム・・・・・・・２ｍｇ ２０ｍＭコハク酸塩緩衝液・・・・適量 ─────────────────────────── 全量 １ｍＬ（ｐＨ６．０） ［ｈＧＨ溶液］ ６．８ｍｇ／ｍＬ天然型ｈＧＨ水溶液・・・１ｍＬ
【００７７】＜実施例７＞下記の処方に従い、実施例１
と同様の手順により注射剤を得る（最終ｐＨ６．０）。 ［緩衝溶液］ 塩化ベンザルコニウム・・・・・・０．００２ｍｇ Ｄ−マンニトール・・・・・・・・１００ｍｇ ２０ｍＭマレイン酸塩緩衝液・・・適量 ─────────────────────────── 全量 １ｍＬ（ｐＨ６．０） ［ｈＧＨ溶液］ ６．８ｍｇ／ｍＬ天然型ｈＧＨ水溶液・・・１ｍＬ
と同様の手順により注射剤を得る（最終ｐＨ６．０）。 ［緩衝溶液］ 塩化ベンザルコニウム・・・・・・０．００２ｍｇ Ｄ−マンニトール・・・・・・・・１００ｍｇ ２０ｍＭマレイン酸塩緩衝液・・・適量 ─────────────────────────── 全量 １ｍＬ（ｐＨ６．０） ［ｈＧＨ溶液］ ６．８ｍｇ／ｍＬ天然型ｈＧＨ水溶液・・・１ｍＬ
【００７８】＜実施例８＞下記の処方に従い、実施例１
と同様の手順により注射剤を得る（最終ｐＨ６．０）。 ［緩衝溶液］ 塩化ベンザルコニウム・・・・・・０．０１ｍｇ Ｄ−マンニトール・・・・・・・・１００ｍｇ ２０ｍＭマレイン酸塩緩衝液・・・適量 ─────────────────────────── 全量 １ｍＬ（ｐＨ６．０） ［ｈＧＨ溶液］ ６．８ｍｇ／ｍＬ天然型ｈＧＨ水溶液・・・１ｍＬ
と同様の手順により注射剤を得る（最終ｐＨ６．０）。 ［緩衝溶液］ 塩化ベンザルコニウム・・・・・・０．０１ｍｇ Ｄ−マンニトール・・・・・・・・１００ｍｇ ２０ｍＭマレイン酸塩緩衝液・・・適量 ─────────────────────────── 全量 １ｍＬ（ｐＨ６．０） ［ｈＧＨ溶液］ ６．８ｍｇ／ｍＬ天然型ｈＧＨ水溶液・・・１ｍＬ
【００７９】
【発明の効果】本発明のｈＧＨ水性医薬組成物は、安定
性が十分に高く、ｈＧＨの水性製剤の臨床的供給を可能
にするため、従来の用時溶解型製剤に比して、患者の煩
わしさを軽減し且つ誤操作の可能性を減少させることが
できる。また痛みを生じない緩衝剤を用いた製剤として
供給することも可能であるため、患者の苦痛の軽減とコ
ンプライアンスの確保という点でも優れた製剤を供給す
ることが可能となる。
性が十分に高く、ｈＧＨの水性製剤の臨床的供給を可能
にするため、従来の用時溶解型製剤に比して、患者の煩
わしさを軽減し且つ誤操作の可能性を減少させることが
できる。また痛みを生じない緩衝剤を用いた製剤として
供給することも可能であるため、患者の苦痛の軽減とコ
ンプライアンスの確保という点でも優れた製剤を供給す
ることが可能となる。
Claims (18)
- 【請求項１】ヒト成長ホルモンを含有する水性医薬組成
物であって、塩化ベンザルコニウムを含んだ微乃至弱酸
性の緩衝された溶液中にヒト成長ホルモンが溶解されて
いることを特徴とする水性医薬組成物。 - 【請求項２】ｐＨが５以上７未満である、請求項１の組
成物。 - 【請求項３】塩化ベンザルコニウムの含有量が該組成物
１ｍＬ当たり０．００２〜０．０３ｍｇである、請求項
１又は２の組成物。 - 【請求項４】緩衝剤としてマレイン酸塩が用いられてい
る、注入時の痛みの軽減された、請求項１乃至３の何れ
かの組成物。 - 【請求項５】緩衝剤としてコハク酸塩が用いられてい
る、注入時の痛みの軽減された、請求項１乃至３の何れ
かの組成物。 - 【請求項６】緩衝剤としてクエン酸塩が用いられてい
る、請求項１乃至３の何れかの組成物。 - 【請求項７】該組成物中の緩衝剤の濃度が１〜１００ｍ
Ｍである、請求項１乃至６の何れかの組成物。 - 【請求項８】Ｄーマンニトール及び／又は中性塩を更に
含有する、請求項１乃至７の何れかの組成物。 - 【請求項９】Ｄ−マンニトールの含有量が該組成物１ｍ
Ｌ当たり３０〜１００ｍｇである、請求項８の組成物。 - 【請求項１０】中性塩が塩化ナトリウムである、請求項
８又は９の組成物。 - 【請求項１１】塩化ナトリウムの含有量が該組成物１ｍ
Ｌ当たり５〜２０ｍｇである、請求項１０の組成物。 - 【請求項１２】防腐剤を含む、請求項１乃至１１の何れ
かの組成物。 - 【請求項１３】防腐剤が安息香酸ナトリウム、安息香酸
及びフェノールよりなる群より選ばれるものである、請
求項１１の組成物。 - 【請求項１４】防腐剤が安息香酸ナトリウムである、請
求項１３の組成物。 - 【請求項１５】安息香酸ナトリウムの含有量が該組成物
１ｍＬ当たり０．１〜５ｍｇである、請求項１４の組成
物。 - 【請求項１６】非イオン性界面活性剤を含有する、請求
項１乃至１５の何れかの組成物。 - 【請求項１７】非イオン性界面活性剤がポリソルベート
２０及びポリソルベート８０よりなる群より選ばれるも
のである、請求項１６の組成物。 - 【請求項１８】非イオン性界面活性剤の含有量が該組成
物１ｍＬ当たり０．５〜５ｍｇである請求項１６又は１
７の組成物。
Priority Applications (9)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP03960998A JP3723857B2 (ja) | 1998-02-04 | 1998-02-04 | ヒト成長ホルモン含有水性医薬組成物 |
| US09/215,341 US6150331A (en) | 1998-02-04 | 1998-12-18 | Human growth hormone-containing aqueous pharmaceutical composition |
| AU97231/98A AU738413B2 (en) | 1998-02-04 | 1998-12-18 | Human growth hormone-containing aqueous pharmaceutical composition |
| CA002256942A CA2256942A1 (en) | 1998-02-04 | 1998-12-23 | Human growth hormone-containing aqueous pharmaceutical composition |
| EP98124820A EP0938902B1 (en) | 1998-02-04 | 1998-12-30 | Pharmaceutical composition containing human growth hormone |
| DE69827357T DE69827357T2 (de) | 1998-02-04 | 1998-12-30 | Menschliches Wachstumshormon enthaltende pharmazeutische Zusammensetzung |
| TW088100396A TW522016B (en) | 1998-02-04 | 1999-01-12 | Human growth hormone-containing aqueous pharmaceutical composition |
| KR1019990001217A KR100589878B1 (ko) | 1998-02-04 | 1999-01-18 | 사람 성장 호르몬을 함유한 수성 의약 조성물 |
| CNB991017854A CN1173739C (zh) | 1998-02-04 | 1999-02-04 | 含人生长激素的水性药物组合物 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP03960998A JP3723857B2 (ja) | 1998-02-04 | 1998-02-04 | ヒト成長ホルモン含有水性医薬組成物 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH11222441A true JPH11222441A (ja) | 1999-08-17 |
| JP3723857B2 JP3723857B2 (ja) | 2005-12-07 |
Family
ID=12557860
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP03960998A Expired - Fee Related JP3723857B2 (ja) | 1998-02-04 | 1998-02-04 | ヒト成長ホルモン含有水性医薬組成物 |
Country Status (9)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US6150331A (ja) |
| EP (1) | EP0938902B1 (ja) |
| JP (1) | JP3723857B2 (ja) |
| KR (1) | KR100589878B1 (ja) |
| CN (1) | CN1173739C (ja) |
| AU (1) | AU738413B2 (ja) |
| CA (1) | CA2256942A1 (ja) |
| DE (1) | DE69827357T2 (ja) |
| TW (1) | TW522016B (ja) |
Cited By (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP2007506683A (ja) * | 2003-09-25 | 2007-03-22 | カンジェーン コーポレイション | ヒト成長ホルモン剤およびその調整方法と使用方法 |
| JP2007084474A (ja) * | 2005-09-21 | 2007-04-05 | Kowa Co | 点眼用組成物 |
| JP2011519848A (ja) * | 2008-05-01 | 2011-07-14 | アレコー リミテッド | タンパク質製剤 |
| JP2013531034A (ja) * | 2010-07-14 | 2013-08-01 | ハンミ サイエンス カンパニー リミテッド | 持続型ヒト成長ホルモン結合体液状製剤 |
| JP2014518285A (ja) * | 2011-07-11 | 2014-07-28 | ブリタニア・ファーマシューティカルズ・リミテッド | 活性成分としてアポモルヒネを含む、新たな治療的組成物。 |
| JP2014528919A (ja) * | 2011-07-25 | 2014-10-30 | サンド アクチェンゲゼルシャフト | 少なくとも中性塩および生物薬学的タンパク質を含む、水性製剤 |
| JP2021506952A (ja) * | 2018-06-22 | 2021-02-22 | イーライ リリー アンド カンパニー | Ｇｉｐ／ｇｌｐ１アゴニスト組成物 |
Families Citing this family (14)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| ES2300268T3 (es) * | 1999-07-12 | 2008-06-16 | Sandoz Ag | Formulaciones de las hormonas de crecimiento. |
| WO2002011753A1 (fr) * | 2000-08-04 | 2002-02-14 | Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha | Preparations proteiniques a injecter |
| GB2371227A (en) * | 2001-01-10 | 2002-07-24 | Grandis Biotech Gmbh | Crystallisation - resistant aqueous growth hormone formulations |
| SE0202719D0 (sv) * | 2002-09-13 | 2002-09-13 | Pharmacia Ab | Process for mfg crystals of growth hormone |
| ZA200505305B (en) * | 2002-12-31 | 2007-07-25 | Altus Pharmaceuticals Inc | Human growth hormone crystals and methods for preparing them |
| US20090136538A1 (en) * | 2006-05-22 | 2009-05-28 | Jan Jezek | Stable vaccine formulation |
| CN105363022A (zh) * | 2006-07-06 | 2016-03-02 | 株式会社大熊 | 稳定的人生长激素液体制剂 |
| PT2049148T (pt) | 2006-07-06 | 2016-12-30 | Daewoong Co Ltd | Formulação líquida estável da hormona do crescimento humana |
| GB0700523D0 (en) * | 2007-01-11 | 2007-02-21 | Insense Ltd | The Stabilisation Of Proteins |
| EP2341940A1 (en) * | 2008-07-16 | 2011-07-13 | Arecor Limited | The stabilisation of proteins |
| EP2328607A1 (en) * | 2008-07-16 | 2011-06-08 | Arecor Limited | Stable formulation of a therapeutic protein |
| WO2011103325A1 (en) * | 2010-02-17 | 2011-08-25 | Elona Biotechnologies | Methods for preparing human growth hormone |
| WO2016011281A1 (en) * | 2014-07-17 | 2016-01-21 | Teva Pharmaceutical Industries Ltd. | FORMULATIONS OF AN ALBUMIN-hGH FUSION PROTEIN |
| WO2018080196A2 (ko) | 2016-10-28 | 2018-05-03 | (주)셀트리온 | 안정한 약제학적 제제 |
Family Cites Families (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5763394A (en) * | 1988-04-15 | 1998-06-09 | Genentech, Inc. | Human growth hormone aqueous formulation |
| DK168790D0 (ja) * | 1990-07-13 | 1990-07-13 | Novo Nordisk As | |
| JP3105578B2 (ja) * | 1991-06-28 | 2000-11-06 | 昭和シェル石油株式会社 | 新規なモノクローナル抗体、それを産生する新規なハイブリドーマ株およびその製法 |
| DE4126983A1 (de) * | 1991-08-15 | 1993-02-18 | Boehringer Mannheim Gmbh | Verfahren zur herstellung von humanprotein-enthaltenden, konservierten arzneimitteln fuer infusions- oder injektionszwecke |
| SE9201073D0 (sv) * | 1992-04-03 | 1992-04-03 | Kabi Pharmacia Ab | Protein formulation |
| EP0652766B2 (en) * | 1992-07-31 | 2008-03-19 | Genentech, Inc. | Human growth hormone aqueous formulation |
| JPH0892125A (ja) * | 1994-09-21 | 1996-04-09 | Nippon Chem Res Kk | 水性医薬組成物 |
-
1998
- 1998-02-04 JP JP03960998A patent/JP3723857B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1998-12-18 US US09/215,341 patent/US6150331A/en not_active Expired - Lifetime
- 1998-12-18 AU AU97231/98A patent/AU738413B2/en not_active Ceased
- 1998-12-23 CA CA002256942A patent/CA2256942A1/en not_active Abandoned
- 1998-12-30 EP EP98124820A patent/EP0938902B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1998-12-30 DE DE69827357T patent/DE69827357T2/de not_active Expired - Lifetime
-
1999
- 1999-01-12 TW TW088100396A patent/TW522016B/zh not_active IP Right Cessation
- 1999-01-18 KR KR1019990001217A patent/KR100589878B1/ko not_active Expired - Fee Related
- 1999-02-04 CN CNB991017854A patent/CN1173739C/zh not_active Expired - Fee Related
Cited By (9)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP2007506683A (ja) * | 2003-09-25 | 2007-03-22 | カンジェーン コーポレイション | ヒト成長ホルモン剤およびその調整方法と使用方法 |
| JP2007084474A (ja) * | 2005-09-21 | 2007-04-05 | Kowa Co | 点眼用組成物 |
| JP2011519848A (ja) * | 2008-05-01 | 2011-07-14 | アレコー リミテッド | タンパク質製剤 |
| US9005611B2 (en) | 2008-05-01 | 2015-04-14 | Arecor Limited | Protein formulation |
| JP2013531034A (ja) * | 2010-07-14 | 2013-08-01 | ハンミ サイエンス カンパニー リミテッド | 持続型ヒト成長ホルモン結合体液状製剤 |
| JP2014518285A (ja) * | 2011-07-11 | 2014-07-28 | ブリタニア・ファーマシューティカルズ・リミテッド | 活性成分としてアポモルヒネを含む、新たな治療的組成物。 |
| JP2014528919A (ja) * | 2011-07-25 | 2014-10-30 | サンド アクチェンゲゼルシャフト | 少なくとも中性塩および生物薬学的タンパク質を含む、水性製剤 |
| JP2021506952A (ja) * | 2018-06-22 | 2021-02-22 | イーライ リリー アンド カンパニー | Ｇｉｐ／ｇｌｐ１アゴニスト組成物 |
| JP2021167314A (ja) * | 2018-06-22 | 2021-10-21 | イーライ リリー アンド カンパニー | Ｇｉｐ／ｇｌｐ１アゴニスト組成物 |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| DE69827357T2 (de) | 2005-11-24 |
| CN1173739C (zh) | 2004-11-03 |
| AU738413B2 (en) | 2001-09-20 |
| JP3723857B2 (ja) | 2005-12-07 |
| US6150331A (en) | 2000-11-21 |
| CA2256942A1 (en) | 1999-08-04 |
| KR19990072277A (ko) | 1999-09-27 |
| EP0938902A1 (en) | 1999-09-01 |
| KR100589878B1 (ko) | 2006-06-15 |
| DE69827357D1 (de) | 2004-12-09 |
| CN1229676A (zh) | 1999-09-29 |
| EP0938902B1 (en) | 2004-11-03 |
| TW522016B (en) | 2003-03-01 |
| AU9723198A (en) | 1999-08-26 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JP3723857B2 (ja) | ヒト成長ホルモン含有水性医薬組成物 | |
| US11633462B2 (en) | Pharmaceutical composition comprising plasminogen and uses thereof | |
| CA2179207C (en) | Parathyroid hormone formulation | |
| JP5253501B2 (ja) | 安定化トロンビン組成物 | |
| JPH06510031A (ja) | ヒトタンパク質を含有する注入用又は注射用医薬製剤の製造方法 | |
| AU2003249992A1 (en) | Liquid formulations with high concentration of human growth hormone (hgh) comprising phenol | |
| JP2002511103A (ja) | アミリン作動薬ペプチド用製剤 | |
| WO2007112675A1 (fr) | Protéine de fusion du récepteur du vegf et son utilisation | |
| JP2014208656A (ja) | 成長ホルモン製剤 | |
| JPH02101022A (ja) | 糖尿病治療用医薬組成物 | |
| JPH06247872A (ja) | 高濃度ｔｃｆ製剤 | |
| JPS61126014A (ja) | 経鼻投与用水性液剤 | |
| JPH0892125A (ja) | 水性医薬組成物 | |
| AU2011219612A1 (en) | Stable compositions of Factor IX | |
| AU2007216686A1 (en) | Liquid formulations with high concentration of human growth hormone (hGH) comprising phenol | |
| JP2009149684A (ja) | アミリン作動薬ペプチド用製剤 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20040622 |
|
| A521 | Written amendment |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20040809 |
|
| TRDD | Decision of grant or rejection written | ||
| A01 | Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01 Effective date: 20050802 |
|
| A61 | First payment of annual fees (during grant procedure) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61 Effective date: 20050829 |
|
| R150 | Certificate of patent or registration of utility model |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150 |
|
| FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20090930 Year of fee payment: 4 |
|
| FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20100930 Year of fee payment: 5 |
|
| FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20110930 Year of fee payment: 6 |
|
| FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20110930 Year of fee payment: 6 |
|
| FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20120930 Year of fee payment: 7 |
|
| FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20120930 Year of fee payment: 7 |
|
| FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20130930 Year of fee payment: 8 |
|
| FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20130930 Year of fee payment: 8 |
|
| R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
| S533 | Written request for registration of change of name |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R313533 |
|
| R350 | Written notification of registration of transfer |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R350 |
|
| R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
| LAPS | Cancellation because of no payment of annual fees |