JPH11189528A

JPH11189528A - 安定性の改善された皮膚適用製剤

Info

Publication number: JPH11189528A
Application number: JP35970997A
Authority: JP
Inventors: Masao Mori; 政雄森; Atsushi Mori; 淳森; Takayasu Matsuzawa; 孝泰松澤
Original assignee: Lead Chemical Co Ltd
Current assignee: Lead Chemical Co Ltd
Priority date: 1997-12-26
Filing date: 1997-12-26
Publication date: 1999-07-13

Abstract

(57)【要約】【課題】基剤中で不安定である薬物を安定な状態で製
剤化し、貯蔵安定性に優れ、かつ簡便な方法で使用でき
る皮膚適用製剤の提供。【解決手段】粘着テープ上に、薬物層及び薬物と反応
する基剤層とを分離した状態で設け、皮膚適用時に薬物
層と基剤層を一体化して使用する皮膚適用製剤。粘着テ
ープ４の上に、薬物（又は基剤）を含有させた担持シー
ト５を置き、その上に溶液状態の基剤（又は薬物）６を
充填し、破壊し得るシート３でシールした容器２を載置
し、容器の縁部７を粘着テープの縁部と接着させる。使
用に際して、シート３を破壊して、容器内の溶液を担持
シート５に含浸させ、容器を剥離後、薬物を含有する担
持シート５を皮膚に貼付する。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【発明の属する技術分野】本発明は、薬物と反応する基
剤を薬物と分離した二層性皮膚適用製剤で、皮膚適用時
に薬物層と基剤層を一体化して使用する製剤に関する。

【０００２】

【従来の技術】古来、薬物のヒトへの投与は、種々の経
皮適用手段によって全身的、局所的な疾病を治療しよう
とする試みがなされてきた。それらの製剤の剤型には、
軟膏剤、液剤、貼付剤等があるが、これらの剤型は、基
剤中に薬物が入っているため、薬物と基剤成分との反応
により、薬物が分解され易くなる等不安定となるため、
有効期限の短い製剤が多く、また、薬物によっては、十
分な安定性が得られないために製剤化が不可能なものも
多く存在する。

【０００３】薬物の安定性を目的とした従来公知の薬物
と基剤が分離した二層性製剤には、水溶液中で不安定な
薬物に用いる用時溶解して使用する注射剤、酸性薬物と
塩基性薬物との反応を抑えるために二層とした座薬、さ
らに広い意味では、水溶液中で不安定な薬物に用いるド
ライシロップが含まれるが、皮膚適用製剤にはこのよう
な製剤はなく、基剤成分との反応によって不安定になる
薬物の製剤化は不可能であった。

【０００４】なお、救急用絆創膏に本発明品と形状が多
少類似する製品（実開昭６３−１１４６２６号公報）が
あるが、この製品は、基剤に溶解した薬物溶液を傷口に
使用するために、使用時までに薬物溶液を入れておく容
器が絆創膏に付いていて、使用時にこの薬物溶液をガー
ゼに染み込ませるものである。この方法の目的は、あく
まで溶液状態の薬物を傷口に適用することであり、本発
明品とは目的が明らかに異なっている。当然のことであ
るが、この救急用絆創膏のシステムでは、薬物は基剤溶
液中にあるため、基剤成分と反応する薬物の安定性は期
待できない。

【０００５】

【発明が解決しようとする課題】本発明は、上記従来公
知の皮膚適用製剤の欠点を解決しようとするものであ
り、その目的とするところは、従来ならば基剤中で不安
定である薬物を安定な状態で製剤化し、製剤の貯蔵安定
性を確保し、かつ簡便な方法で使用できる皮膚適用製剤
を提供しようとするものである。

【０００６】

【課題を解決するための手段】本発明は、皮膚適用製剤
において、薬物と反応する基剤層を薬物層と分離した状
態で製剤化し、製剤の製造時及び貯蔵時の安定性を確保
し、かつ皮膚適用時に薬物層と基剤層を一体化して使用
する製剤に関する。本発明の第１のタイプの皮膚適用製
剤は、粘着テープ上に、（Ａ₁）薬物または（Ａ₂）薬
物および薬と反応しない基剤を含む固相状態の薬物層Ａ
と薬物と反応する基剤を含む溶液状態の基剤層Ｂが分離
した状態で設けられており、皮膚適用時に薬物層Ａと基
剤層Ｂを一体化して使用する皮膚適用製剤である。ま
た、本発明の第２のタイプの皮膚適用製剤は、粘着テー
プ上に、薬物と反応する基剤を含む固相状態の基剤層Ｃ
と（Ｄ₁）薬物または（Ｄ₂）薬物および薬物と反応し
ない基剤を含む溶液状態の薬物層Ｄが分離した状態で設
けられており、皮膚適用時に基剤層Ｃと薬物層Ｄを一体
化して使用する皮膚適用製剤である。上記皮膚適用製剤
において、固相状態の薬物層Ａ及び基剤層Ｃには、薬物
および／または基剤を担持する担持シートを使用するの
が好ましい。また、溶液状態の基剤層Ｂおよび薬物層Ｄ
は、破壊しうる容器内に封入することにより、固相状態
の薬物層Ａ及び基剤層Ｃと分離した状態でテープ上に設
置するのが好ましい。上記本発明の皮膚適用製剤は、い
ずれも、粘着テープ上に薬物層と基剤層が分離して設け
られた二層性製剤であり、使用時まで薬物と基剤成分と
の反応がなく、薬物は安定であり、皮膚適用時には簡便
な方法で使用が可能である。

【０００７】本発明で使用される粘着テープには、アク
リル系、シリコン系、イソプレン系、ポリイソブチレン
系、ビニル系等のいわゆる非水系粘着剤の他に、ポリア
クリル酸およびこれらの金属塩等の水溶性高分子を含有
する水性粘着剤も使用できる。

【０００８】また、本発明の固相には、織布、不織布、
ネル等の布、スポンジ、脱脂綿、ガーゼ等の担持シート
を使用することができる。また、これらの担持シートに
は、それに含浸させる溶液の染み出しを防止するため
に、予めゼラチン、カルボキシメチルセルロース、メチ
ルセルロース、ポリビニルアルコール、ポリ−Ｎ−ビニ
ルアセトアミド、ポリアクリル酸およびこれらの金属塩
等の水溶性高分子、合成ケイ酸アルミニウム、水酸化ア
ルミニウムゲルまたは酸化亜鉛等の金属架橋剤を含有さ
せておき、溶液状態の薬物層あるいは基剤層を素早くゲ
ル化することができる。

【０００９】本発明において、固相状態および溶液状態
の基剤層には、水、ポリソルベート類、ショ糖脂肪酸エ
ステル類、ポリオキシエチレンアルキルエーテル類等の
界面活性剤、グリセリン、ブチレングリコール、ソルビ
トール、プロピレングリコール等の多価アルコール類、
エタノール、イソプロピルアルコール、ベンジルアルコ
ール、フェニルエチルアルコール、ブタノール等のアル
コール類、ゼラチン、カルボキシメチルセルロース、ポ
リビニルピロリドン、ポリアクリルアミド、ヒドロキシ
エチルセルロース、メチルセルロース、ポリビニルアル
コール、Ｎ−ビニルアセトアミド重合体、ポリアクリル
酸およびこれらの金属塩等の水溶性高分子、合成ケイ酸
アルミニウム、水酸化アルミニウムゲル、酸化亜鉛等の
金属架橋剤、（メタ）アクリル酸アルキルエステルを主
成分とした（メタ）アクリレート系の各種粘着付与性物
質、シリコンゴム、ポリイソプレンゴム、天然ゴム等の
ゴム系粘着付与性物質、ポリ酢酸ビニル、ポリビニルア
ルコール等のビニル系粘着付与性物質、ｌ，ｄｌ−メン
トール、ｌ，ｄｌ−カンフル、ハッカ油、ハッカ水等の
精油成分、有機酸、有機塩基、無機酸、無機塩基等のｐ
Ｈ調整剤、その他クロタミトン、Ｎ−メチルピロリド
ン、乳酸セチル、流動パラフィン、尿素等の薬物溶解
剤、安定化剤、保湿剤、角質軟化剤または吸収促進剤と
成り得る成分を配合することができる。

【００１０】本発明で使用される薬物としては、基剤中
の水により加水分解反応、酸化反応等を受け易い薬物、
水以外の基剤成分の反応（例えばエステル化等）により
分解する薬物および基剤の酸性度（ｐＨ）において不安
定な薬物も使用可能である。具体的には、水により加水
分解反応を受け易い薬物としては、分子内にエステル結
合、エーテル結合、アミド結合等を有するサリチル酸エ
ステル類、インドメタシン、ピロキシカム、テノキシカ
ム等の消炎鎮痛薬、塩酸アゼラスチン等の抗アレルギー
薬、アテノロール、塩酸アルプレノロール、塩酸アロチ
ノロール、塩酸インデノロール、塩酸オクスプレノロー
ル、塩酸カルテオロール、塩酸ブクモロール、塩酸プロ
プラノロール、ナドロール、ピンドロール、フマル酸ビ
ソプロロール、マレイン酸チモロール等の抗不整脈薬、
塩酸プラゾシン、レセルピン、ニルバジピン、フェロジ
ピン、塩酸ニカルジピン、ニコランジル、ピンドロー
ル、塩酸バルニジピン、リシノプリル、塩酸デラプリ
ル、塩酸キナプリル、ニソルジピン、マロン酸ボピンド
ロール、塩酸ブナゾシン、シラザプリル、塩酸ベナゼプ
リル、塩酸イミダプリル、ニトレンジピン、メシル酸ド
キサゾシン、塩酸ベタキソロール、トランドラプリル、
アラセプリル、塩酸テモカプリル、ニフェジピン、塩酸
ベニジピン、カルべジロール、マレイン酸エナラプリル
等の抗高血圧薬、ビンポセチン、ニセルゴリン等の循環
器用薬、グリベンクラミド等の糖尿病薬、メシル酸ブロ
モクリプチン等の抗パーキンソン薬、ニフェジピン等の
血管拡張薬、フルラゼバム、オキサゼパム、ゾピクロ
ン、クエン酸タンドスピロン、塩酸リルマザホン、ロラ
ゼパム、ロルメタゼパム、ハロキサゾラム、プラゼパ
ム、オキサゾラム、クロキサゾラム等の抗不安・催眠鎮
静薬、臭化メチルアニソトロピン、臭化メチルアトロピ
ン、臭化ブチルスコポラミン、メチル硫酸Ｎ−メチルス
コポラミン、硫酸アトロピン等の鎮けい薬、クロナゼパ
ム等の抗てんかん薬、ネモナプリド、ピモジド、リスペ
リドン等の抗精神薬、ピモベンダン等の強心薬、プラバ
スタチン等の高脂血症用薬等を挙げることができる。基
剤中の水等により酸化され易い薬物としては、分子内に
ケトン、水酸基、二重結合、三重結合、アミノ基等を有
するケトプロフェン、ロキソプロフェンナトリウム等の
消炎鎮痛薬、塩酸エペリゾン、塩酸トルペリゾン、塩酸
チザニジン等の鎮けい薬、ブロムペリドール、エチゾラ
ム、ハロペリドール、フルフェナジン、ペルフェナジ
ン、エチゾラム、チオチキセン、チミペロン等の抗精神
病薬、ファモチジン等の消化性潰瘍治療薬、エスタゾラ
ム、アルプラゾラム、ジアゼパム、トリアゾラム、ニト
ラゼパム、ニメタゼパム、フルジアゼパム、メダゼパ
ム、ロラゼパム、ペルラピン、フルラゼパム等の抗不安
・催眠鎮静薬、フマル酸ケトチフェン等の抗アレルギー
薬、塩酸ピペリデン、塩酸タリペキソール、塩酸トリヘ
キシフェニジル、塩酸ピロヘプチン等の抗パーキンソン
薬、デノパミン等の強心薬、硫酸テルブタリン、硫酸サ
ルブタモール、塩酸プロカテロール等の気管支拡張薬等
を挙げることができる。また、基剤中の成分とエステル
化等の反応により分解され易い薬物として、分子内にカ
ルボニル基等を有するフルルビプロフェン、ジクロフェ
ナクナトリウム等の消炎鎮痛薬を挙げることができ。

【００１１】溶液状態の薬物あるいは基剤を入れておく
容器の構成材料としては、ポリエチレン、ポリプロピレ
ン、ポリスチレン、塩化ビニル樹脂、ポリエチレンテレ
フタレート、アクリル樹脂、弗素樹脂等のプラスチック
の他に、アルミニウム、ステンレス、ガラス、紙等が使
用できる。

【００１２】

【発明の実施の形態】以下、実施例、比較例を示し、本
発明を具体的に説明する。なお、本発明は以下の実施例
に限定されるものではない。図１は本発明の皮膚適用製
剤の一実施例の斜視図、図２はその分解図、図３はその
断面図である。また、図４の（イ）乃至（ニ）は、本発
明の皮膚適用製剤の使用方法の説明図である。図１〜４
において、１は皮膚適用製剤、２は容器、３は破壊し得
るシート、４は粘着テープ、５は固相、６は容器内に封
入された液相、７は容器の縁部、８は容器に設けられた
ノッチ、９は粘着テープの粘着面、１０は粘着テープの
保護面及び１１は皮膚面を表す。

【００１３】容器２は、ポリエチレン、ポリプロピレン
等の熱可塑性樹脂のフィルムを真空成形等の手段により
成形して溶液が入るキャビテイを形成したものが好まし
い。容器の内容積は、該容器に封入される薬物、基剤或
いは薬物と基剤の量に応じて適宜決定される。容器２は
ドーム状、台形状等任意の形状であつてよいが、使用に
際して容器をシールしているシート３を破壊するための
ノッチ８を設けるのが好ましい。図においては縦・横十
字状のノッチが設けられているが、ノッチは縦或いは横
に一本であつても良いし、また容器の中心部にシート３
に向かう１個の円錐系ノッチを設けてもよい。薬物およ
び／または基剤を含む溶液６を容器２内に充填した後、
容器の四方の縁部７をアルミ箔等の破壊し得るシート３
により密封する。一方、薬物および／または基剤を含む
固相５は粘着テープ４の粘着面９に置き、その上に、容
器の口部をシールしているシート３の面を下にして、容
器２を載置し、固相部が存在しない粘着テープ４の四方
の縁面とシート３の四方の縁面とを接着する。使用に際
し、シート３を破壊し、容器内の溶液を固相５に移した
とき、溶液が固相よりはみださないように、固相５の縦
・横の寸法は、容器２の口部の縦・横の寸法より若干大
きめにするのが良い。

【００１４】本発明の皮膚適用製剤を使用する場合、図
４の（イ）に示すように、指で容器２を矢印の方向から
押し、その際ノッチ８に沿って皮膚適用製剤を若干折り
曲げてノッチ８によりシート３を破壊し、容器２内の溶
液を固相５に移動させる〔図４の（ロ）〕。溶液を固相
５に含浸させた後、図４の（ハ）に示すように、粘着テ
ープ４をシート層３から剥離し、図４の（ニ）に示すよ
うに、薬物及び基剤を含有している固相５を皮膚面に貼
付する。

【００１５】＜実施例１＞ポリアクリル酸ナトリウム
０．０９ｇおよび乾燥水酸化アルミニウムゲル０．０５
ｇをエタノール１ｍｌに分散し、大きさ４０ｍｍ×５０
ｍｍ、厚さ１ｍｍの不織布に染み込ませて室温でエタノ
ールを乾燥した。次にフマル酸ケトチフェン０．０１ｇ
をエタノール１ｍｌに溶解して、先の不織布に染み込ま
せて室温でエタノールを乾燥し薬物層とした。また、酒
石酸０．００６ｇを水：グリセリン（７：３）１ｍｌに
溶解し、ポリエチレン製の容器に入れ、アルミ箔をヒー
トシールし、基剤層とした。薬物層を粘着テープに貼り
付け、さらに基剤層のアルミ箔面を薬物層と一致するよ
うに、粘着テープに張り付けて検体とした。

【００１６】＜実施例２＞ポリアクリル酸ナトリウム
０．０９ｇおよび乾燥水酸化アルミニウムゲル０．０５
ｇをエタノール１ｍｌに分散し、大きさ４０ｍｍ×５０
ｍｍ、厚さ１ｍｍの不織布に染み込ませて室温でエタノ
ールを乾燥した。次に塩酸ニカルジピン０．０１ｇをエ
タノール１ｍｌに溶解して、先の不織布に染み込ませて
室温でエタノールを乾燥し薬物層とした。また、酒石酸
０．００６ｇを水：グリセリン：メチルピロリドン
（５．５：３：０．２）１ｍｌに溶解し、ポリエチレン
製の容器に入れ、アルミ箔をヒートシールし、基剤層と
した。以下、実施例１と同様に処理して、皮膚適用製剤
を得た。

【００１７】＜実施例３＞ポリアクリル酸ナトリウム
０．０９ｇ、タルク０．０５ｇおよび乾燥水酸化アルミ
ニウムゲル０．０５ｇをエタノール１ｍｌに分散し、大
きさ４０ｍｍ×５０ｍｍ、厚さ１ｍｍの不織布に染み込
ませて室温でエタノールを乾燥した。次にサリチル酸メ
チル０．０１ｇをエタノール１ｍｌに溶解して、先の不
織布に染み込ませて室温でエタノールを乾燥し薬物層と
した。以下、実施例１と同様に処理して、皮膚適用製剤
を得た。

【００１８】＜比較例１＞水５８．３５ｍｌに酒石酸
０．６ｇを溶解し酒石酸酸性とした後、フマル酸ケトチ
フェン１ｇを加えて溶解した。別にポリアクリル酸ナト
リウム９ｇをグリセリン３０ｇに加えて膨潤し、先のフ
マル酸ケトチフェン水溶液を添加し、十分に混練してフ
マル酸ケトチフェン含有混合液を調製した。次に水１ｇ
に乾燥水酸化アルミニウムゲル０．０５ｇを懸濁し、フ
マル酸ケトチフェン含有懸濁液に加えて十分に混練し、
１％フマル酸ケトチフェン含有の膏体を得た。得られた
１％フマル酸ケトチフェン含有膏体を７ｇ／１０ｃｍ×
１４ｃｍになるように不織布に展膏し、ポリエチレンフ
ィルムを張り合わせ、４０ｍｍ×５０ｍｍの大きさに裁
断して検体とした。

【００１９】＜比較例２＞水５８．３５ｍｌに酒石酸
０．６ｇを溶解した。別に塩酸ニカルジピン１ｇをメチ
ルピロリドン２．０ｇに加えて溶解した。別にポリアク
リル酸ナトリウム９ｇをグリセリン３０ｇに加えて膨潤
し、先の塩酸ニカルジピンメチルピロリドン溶液を添加
し、十分に混練した後、更に先の酒石酸水溶液を混合し
て塩酸ニカルジピン含有混合液を調製した。次に水１ｇ
に乾燥水酸化アルミニウムゲル０．０５ｇを懸濁し、塩
酸ニカルジピン含有懸濁液に加えて十分に混練し、１％
塩酸ニカルジピン含有の膏体を得た。以下、比較例１と
同様に処理して、皮膚適用製剤を得た。

【００２０】＜比較例３＞水４５．８５ｍｌに酒石酸
０．６ｇを溶解した。別にサリチル酸メチル１ｇをタル
ク５ｇに加えて混練した後、ポリアクリル酸ナトリウム
９ｇおよびグリセリン３０ｇに加えて膨潤した。次に先
の酒石酸水溶液を混合してサリチル酸メチル含有混合液
を調製した。次に水１ｇに乾燥水酸化アルミニウムゲル
０．０５ｇを懸濁し、サリチル酸メチル含有懸濁液をに
加えて十分に混練し、１％サリチル酸メチル含有の膏体
を得た。以下、比較例１と同様に処理して、皮膚適用製
剤を得た。

【００２１】＜比較例４＞ポリアクリル酸ナトリウム
０．０９ｇおよび乾燥水酸化アルミニウムゲル０．０５
ｇをエタノール１ｍｌに分散し、大きさ４０ｍｍ×５０
ｍｍ、厚さ１ｍｍの不織布に染み込ませて室温でエタノ
ールを乾燥した。次にフマル酸ケトチフェン０．０１ｇ
および酒石酸０．００６ｇを水：グリセリン（７：３）
１ｍｌに溶解し、ポリエチレン製の容器に入れ、アルミ
箔をヒートシールした。先の不織布を粘着テープに貼り
付け、さらに薬物溶液入りポリエチレン製の容器をアル
ミ箔面を不織布と一致するように、粘着テープに張り付
けて検体とした。

【００２２】＜比較例５＞ポリアクリル酸ナトリウム
０．０９ｇをエタノール１ｍｌに分散し、大きさ４０ｍ
ｍ×５０ｍｍ、厚さ１ｍｍの不織布に染み込ませて室温
でエタノールを乾燥した。次に塩酸ニカルジピン０．０
１ｇおよび酒石酸０．００６ｇを水：グリセリン：メチ
ルピロリドン（５．５：３：０．２）１ｍｌに溶解し
た。以下、比較例４と同様に処理して、皮膚適用製剤を
得た。

【００２３】＜比較例６＞ポリアクリル酸ナトリウム
０．０９ｇおよびタルク０．０５ｇをエタノール１ｍｌ
に分散し、大きさ４０ｍｍ×５０ｍｍ、厚さ１ｍｍの不
織布に染み込ませて室温でエタノールを乾燥した。次に
サリチル酸メチル０．０１ｇおよび酒石酸０．００６ｇ
を水：グリセリン（７：３）１ｍｌに懸濁した。以下、
比較例４と同様に処理して、皮膚適用製剤を得た。

【００２４】＜試験例＞実施例１〜３および比較例１〜
６で得られた検体を室温で３年間に相当する４０℃、６
ケ月保存して、薬物の残存量を測定した。その結果を表
１に示した。表１安定性試験（４０℃、６ケ月） ────────────────────── 検体薬物の残存率 ────────────────────── 実施例１９９．９％実施例２９８．７％実施例３９９．７％比較例１２４．２％比較例２２７．２％比較例３０％比較例４２３．８％比較例５２６．８％比較例６０％ ────────────────────── 表１から明らかなように、実施例１〜３は、従来技術の
皮膚適用製剤と同様に薬物を基剤に含有させた製剤であ
る比較例１〜３よりも薬物の残存率が高いことがわか
る。また、比較例４〜６は、実開昭６３−１１４６２６
の救急用絆創膏のシステムを利用した製剤であるが、こ
の製剤は薬物の安定性が低く製剤化は不可能である。

【００２５】

【発明の効果】本発明により、基剤成分との反応により
製剤化が困難であつた薬物でも製剤化が可能となり、ま
た従来の有効期限が短い製剤についても、有効期限をよ
り長くすることが可能となつた。

【図面の簡単な説明】

【図１】図１は本発明の皮膚適用製剤の一実施例の斜視
図である。

【図２】図２は図１の分解図である。

【図３】図３は図２の断面図である。

【図４】図４は本発明の皮膚適製剤の使用方法の説明図
である。

【符号の説明】

１．皮膚適用製剤２．容器３．破壊し得るシート４．粘着テープ５．固相６．容器内に封入された液相７．容器の縁部８．容器に設けられたノッチ９．粘着テープの粘着面１０．粘着テープの保護面１１．皮膚面

Claims

【特許請求の範囲】

【請求項１】粘着テープ上に、（Ａ₁）薬物または
（Ａ₂）薬物および薬物と反応しない基剤を含む固相状
態の薬物層Ａと薬物と反応する基剤を含む溶液状態の基
剤層Ｂが分離した状態で設けられており、皮膚適用時に
薬物層Ａと基剤層Ｂを一体化して使用する皮膚適用製
剤。
【請求項２】粘着テープ上に、薬物と反応する基剤を
含む固相状態の基剤層Ｃと（Ｄ₁）薬物または（Ｄ₂）
薬物および薬物と反応しない基剤を含む溶液状態の薬物
層Ｄが分離した状態で設けられており、皮膚適用時に基
剤層Ｃと薬物層Ｄを一体化して使用する皮膚適用製剤。
【請求項３】基剤が、水、界面活性剤、一価アルコー
ル類、多価アルコール類、水溶性高分子、脂溶性高分
子、ｐＨ調整剤、無機分散剤、精油、金属架橋剤および
粘着付与性物質の１種または２種以上から選ばれる請求
項１または２記載の皮膚適用製剤。
【請求項４】固相状態の層に、布、スポンジ、脱脂
綿、ガーゼから選ばれる担持シートを使用した請求項１
または２記載の皮膚適用製剤。
【請求項５】溶液状態の層が破壊しうる容器内に封入
されている請求項１または２記載の皮膚適用製剤。
【請求項６】基剤が水であり、薬物が水と反応する薬
物である請求項１または２記載の皮膚適用製剤。