JPH11171852A - ５−アルコキシアミドレブリン酸類又はその塩 - Google Patents
５−アルコキシアミドレブリン酸類又はその塩Info
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- JPH11171852A JPH11171852A JP34272297A JP34272297A JPH11171852A JP H11171852 A JPH11171852 A JP H11171852A JP 34272297 A JP34272297 A JP 34272297A JP 34272297 A JP34272297 A JP 34272297A JP H11171852 A JPH11171852 A JP H11171852A
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- aminolevulinic acid
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Abstract
(57)【要約】
【解決手段】 一般式（１）
【化１】R-OCONHCH2COCH2CH2COOH （１）
〔式中、Ｒは炭素数１〜２４の直鎖又は分岐鎖のアルキ
ル又はアルケニル基を示す〕で表される５−アルコキシ
アミドレブリン酸類又はその塩。 【効果】 生体への吸収性に優れ、種々の生理活性を発
現する。
ル又はアルケニル基を示す〕で表される５−アルコキシ
アミドレブリン酸類又はその塩。 【効果】 生体への吸収性に優れ、種々の生理活性を発
現する。
Description
【０００１】
【発明の属する技術分野】本発明は、除草剤、植物成長
調節剤、腫瘍治療剤として有用な５−アミノレブリン酸
の誘導体であって、動植物に投与もしくは散布された
後、水分の存在下で速やかに加水分解されて５−アミノ
レブリン酸を生成する５−アルコキシアミドレブリン酸
類に関する。
調節剤、腫瘍治療剤として有用な５−アミノレブリン酸
の誘導体であって、動植物に投与もしくは散布された
後、水分の存在下で速やかに加水分解されて５−アミノ
レブリン酸を生成する５−アルコキシアミドレブリン酸
類に関する。
【０００２】
【従来の技術】５ーアミノレブリン酸は、使用方法によ
って種々の生理活性を示す一方、毒性や残留性が低い安
全な物質であることから、有用なアミノ酸と考えられ、
特表昭６１−５０２８１４号、Enzyme Microb. Tchno
l., 6, 390-401(1984)には除草剤として、特開平４−３
３８３０５号では植物成長調節剤として、また、The La
ncet, 342, 147-148(1993)では腫瘍治療剤として有用で
ある事が示されている。
って種々の生理活性を示す一方、毒性や残留性が低い安
全な物質であることから、有用なアミノ酸と考えられ、
特表昭６１−５０２８１４号、Enzyme Microb. Tchno
l., 6, 390-401(1984)には除草剤として、特開平４−３
３８３０５号では植物成長調節剤として、また、The La
ncet, 342, 147-148(1993)では腫瘍治療剤として有用で
ある事が示されている。
【０００３】５−アミノレブリン酸の遊離体は、単離が
困難な不安定な物質であるため、上記報告は塩酸塩の水
溶液を用いた場合のものである。
困難な不安定な物質であるため、上記報告は塩酸塩の水
溶液を用いた場合のものである。
【０００４】しかしながら、５−アミノレブリン酸の塩
酸塩は極めて油溶性の低い物質であるため、動植物へ投
与又は散布した場合、動植物体内への吸収が十分でない
という欠点を有していた。すなわち、動物の皮膚の脂肪
によって該塩酸塩の体内への吸収が阻害されたり、降雨
や散水等により植物に散布された該塩酸塩が容易に流亡
してしまうという問題点を有していた。
酸塩は極めて油溶性の低い物質であるため、動植物へ投
与又は散布した場合、動植物体内への吸収が十分でない
という欠点を有していた。すなわち、動物の皮膚の脂肪
によって該塩酸塩の体内への吸収が阻害されたり、降雨
や散水等により植物に散布された該塩酸塩が容易に流亡
してしまうという問題点を有していた。
【０００５】また、当該塩酸塩水溶液はｐＨ＝３程度の
強酸性であるため希塩酸溶液様の取り扱いが必要である
といった欠点も有しており、このため、薬剤としての実
用性を考慮すると、油溶性の向上とともに酸性度の低減
が求められいた。
強酸性であるため希塩酸溶液様の取り扱いが必要である
といった欠点も有しており、このため、薬剤としての実
用性を考慮すると、油溶性の向上とともに酸性度の低減
が求められいた。
【０００６】油溶性改善のための一般的な方法として
は、たとえば農業用途においては、展着剤と称される第
３物質（界面活性剤の水溶液からなる）の添加による方
法があり、また、医療用途においては、特開平８−１７
５９８６号に軟膏剤とする方法が挙げられる。
は、たとえば農業用途においては、展着剤と称される第
３物質（界面活性剤の水溶液からなる）の添加による方
法があり、また、医療用途においては、特開平８−１７
５９８６号に軟膏剤とする方法が挙げられる。
【０００７】しかしながら、これらの方法はいずれも当
該化合物を対象生物の外表面に付着、保持せしめる効果
を有するものの、５−アミノレブリン酸塩酸塩自体の性
質には何らの変化はなく、塩酸由来の酸性度の高さや、
生体内への移行性に関しては画期的な効果が期待できな
いものであった。
該化合物を対象生物の外表面に付着、保持せしめる効果
を有するものの、５−アミノレブリン酸塩酸塩自体の性
質には何らの変化はなく、塩酸由来の酸性度の高さや、
生体内への移行性に関しては画期的な効果が期待できな
いものであった。
【０００８】５−アミノレブリン酸塩酸塩の化学構造か
らは、塩酸成分こそが５−アミノレブリン酸塩酸塩の水
溶性の高さ、油溶性の低さといった好ましくない物性の
主因と考えられるが、アルカリ水溶液等を用いて塩酸成
分を中和し、遊離体とすると、きわめて不安定な物質と
なり、数時間から数日間で完全に分解する。このため、
化学構造の変換による課題解決のためには、塩酸成分の
除去とともに塩酸塩と同程度の安定性の付与が求めら
れ、かつ、生理活性発揮のため加水分解等により５−ア
ミノレブリン酸を再生する必要があるといった相反する
２種の機能を備える改良が必要であった。
らは、塩酸成分こそが５−アミノレブリン酸塩酸塩の水
溶性の高さ、油溶性の低さといった好ましくない物性の
主因と考えられるが、アルカリ水溶液等を用いて塩酸成
分を中和し、遊離体とすると、きわめて不安定な物質と
なり、数時間から数日間で完全に分解する。このため、
化学構造の変換による課題解決のためには、塩酸成分の
除去とともに塩酸塩と同程度の安定性の付与が求めら
れ、かつ、生理活性発揮のため加水分解等により５−ア
ミノレブリン酸を再生する必要があるといった相反する
２種の機能を備える改良が必要であった。
【０００９】５−アミノレブリン酸自体を化学的に修飾
して油溶性を向上させる方法としては、たとえばカルボ
キシル基をエステル結合を介して修飾し、長鎖アルキル
基のごとき親油性骨格を導入する方法が考えられる。こ
の方法では、化合物自体の油溶性が向上する可能性があ
り、生体に散布、投与した場合に生体内部への移行性が
向上する可能性が予測される。しかしながらこの方法で
は、アミノ基塩酸塩に由来する化合物としての酸性度に
変化はなく、問題の一端を解決するにとどまるものであ
る。これに対して、アミノ基の修飾で親油性骨格の導入
を行うには、高級脂肪酸アミドとする方法が考えられる
が、この場合、塩酸塩に由来する酸性度と油溶性の課題
が解決されるものの、アミド結合の加水分解性はエステ
ルよりもはるかに低く、酸加水分解のごとき人為的操作
なしに当該物質が５−アミノレブリン酸に再生する可能
性はほとんどない。従ってこのようなものを生体に適用
しても実効が期待できない。
して油溶性を向上させる方法としては、たとえばカルボ
キシル基をエステル結合を介して修飾し、長鎖アルキル
基のごとき親油性骨格を導入する方法が考えられる。こ
の方法では、化合物自体の油溶性が向上する可能性があ
り、生体に散布、投与した場合に生体内部への移行性が
向上する可能性が予測される。しかしながらこの方法で
は、アミノ基塩酸塩に由来する化合物としての酸性度に
変化はなく、問題の一端を解決するにとどまるものであ
る。これに対して、アミノ基の修飾で親油性骨格の導入
を行うには、高級脂肪酸アミドとする方法が考えられる
が、この場合、塩酸塩に由来する酸性度と油溶性の課題
が解決されるものの、アミド結合の加水分解性はエステ
ルよりもはるかに低く、酸加水分解のごとき人為的操作
なしに当該物質が５−アミノレブリン酸に再生する可能
性はほとんどない。従ってこのようなものを生体に適用
しても実効が期待できない。
【００１０】
【発明が解決しようとする課題】従って本発明の目的
は、油溶性が高く、塩酸塩の如く強酸性でなく、かつ容
易に加水分解されて、遊離の５−アミノレブリン酸を生
じ、生体への効果が高い５−アミノレブリン酸誘導体を
提供することにある。
は、油溶性が高く、塩酸塩の如く強酸性でなく、かつ容
易に加水分解されて、遊離の５−アミノレブリン酸を生
じ、生体への効果が高い５−アミノレブリン酸誘導体を
提供することにある。
【００１１】
【課題を解決するための手段】斯かる実状に鑑み本発明
者は鋭意研究を重ねた結果、下記一般式（１）で表され
る５−アルコキシアミドレブリン酸類が、油溶性を示
し、強酸性でなく、かつ弱酸性から弱塩基性までの穏和
な条件下で加水分解されて遊離の５−アミノレブリン酸
を生じることを見出し本発明を完成した。
者は鋭意研究を重ねた結果、下記一般式（１）で表され
る５−アルコキシアミドレブリン酸類が、油溶性を示
し、強酸性でなく、かつ弱酸性から弱塩基性までの穏和
な条件下で加水分解されて遊離の５−アミノレブリン酸
を生じることを見出し本発明を完成した。
【００１２】すなわち本発明は、次の一般式（１）
【００１３】
【化２】R-OCONHCH2COCH2CH2COOH （１）
【００１４】〔式中、Ｒは炭素数１〜２４の直鎖又は分
岐鎖のアルキル又はアルケニル基を示す〕で表される５
−アルコキシアミドレブリン酸類又はその塩を提供する
ものである。
岐鎖のアルキル又はアルケニル基を示す〕で表される５
−アルコキシアミドレブリン酸類又はその塩を提供する
ものである。
【００１５】
【発明の実施の形態】一般式（１）中、Ｒは炭素数１〜
２４の直鎖又は分岐鎖のアルキル又はアルケニル基であ
り、このようなアルキル基としては、メチル基、エチル
基、ｎ−プロピル基、ｉ−プロピル基、ｎ−ブチル基、
ｉ−ブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル
基、ｎ−ペンチル基、ｉ−ペンチル基、ｎ−ヘキシル
基、直鎖又は分岐鎖のペンチル、ヘキシル、ヘプチル、
オクチル、ノニルデシル、ウンデシル、ドデシル、トリ
デシル、テトラデシル、ペンタデシル、ヘキサデシル、
ヘプタデシル、オクタデシル、ノナデシル、イコシル、
ヘニコシル、ドコシル、トリコシル、テトラコシル基が
挙げられる。またアルケニル基としては、ビニル基、１
−プロペニル基、アリル基、１−ブテニル基、２−ブテ
ニル基直鎖又は分岐鎖のペンテニル、ヘキセニル、ヘプ
テニル、オクテニル、ノネニル、デセニル、ウンデセニ
ル、ドデセニル、トリデセニル、テトラデセニル、ペン
タデセニル、ヘキサデセニル、ヘプタデセニル、オクタ
デセニル、ノナデセニル、イコセニル、ヘニコセニル、
ドコセニル、トリコセニル、テトラコセニル基等が挙げ
られる。
２４の直鎖又は分岐鎖のアルキル又はアルケニル基であ
り、このようなアルキル基としては、メチル基、エチル
基、ｎ−プロピル基、ｉ−プロピル基、ｎ−ブチル基、
ｉ−ブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル
基、ｎ−ペンチル基、ｉ−ペンチル基、ｎ−ヘキシル
基、直鎖又は分岐鎖のペンチル、ヘキシル、ヘプチル、
オクチル、ノニルデシル、ウンデシル、ドデシル、トリ
デシル、テトラデシル、ペンタデシル、ヘキサデシル、
ヘプタデシル、オクタデシル、ノナデシル、イコシル、
ヘニコシル、ドコシル、トリコシル、テトラコシル基が
挙げられる。またアルケニル基としては、ビニル基、１
−プロペニル基、アリル基、１−ブテニル基、２−ブテ
ニル基直鎖又は分岐鎖のペンテニル、ヘキセニル、ヘプ
テニル、オクテニル、ノネニル、デセニル、ウンデセニ
ル、ドデセニル、トリデセニル、テトラデセニル、ペン
タデセニル、ヘキサデセニル、ヘプタデセニル、オクタ
デセニル、ノナデセニル、イコセニル、ヘニコセニル、
ドコセニル、トリコセニル、テトラコセニル基等が挙げ
られる。
【００１６】Ｒで示される基の炭素数は、油溶性の面か
らは２〜２４の範囲が好ましく、特に２〜２４の範囲が
好ましい。一方、加水分解性の面から、その炭素数は２
〜１２が好ましい。また、原料の入手の容易さからは、
炭素数２〜６のものが好ましい。以上を総合的に判断す
ると、基Ｒの炭素数は２〜２４が好ましく、特に２〜１
２が好ましく、更に２〜６が好ましい。
らは２〜２４の範囲が好ましく、特に２〜２４の範囲が
好ましい。一方、加水分解性の面から、その炭素数は２
〜１２が好ましい。また、原料の入手の容易さからは、
炭素数２〜６のものが好ましい。以上を総合的に判断す
ると、基Ｒの炭素数は２〜２４が好ましく、特に２〜１
２が好ましく、更に２〜６が好ましい。
【００１７】本発明化合物（１）の合成法は特に制限さ
れず、例えば基Ｒとなるアルコールのクロロ炭酸エステ
ルと５−アミノレブリン酸塩酸塩とを塩基の存在下反応
させる方法が挙げられる。具体的には、次に示す方法に
より行うことが好ましい。
れず、例えば基Ｒとなるアルコールのクロロ炭酸エステ
ルと５−アミノレブリン酸塩酸塩とを塩基の存在下反応
させる方法が挙げられる。具体的には、次に示す方法に
より行うことが好ましい。
【００１８】まず、アルコールと二塩化カルボニルから
のクロロ炭酸エステルを合成する。具体的には、二塩化
カルボニルをエーテル等の非プロトン性有機溶媒に飽和
させ、ここにアルコール又はアルコールの非プロトン性
有機溶媒溶液を氷冷下に滴下すれば良い。この方法では
生成物としてクロロ炭酸エステルと炭酸ジエステルの混
合物が得られるので、減圧蒸留によってこれを分離す
る。なお、クロロ炭酸エステルは市販のものを入手して
もよい。
のクロロ炭酸エステルを合成する。具体的には、二塩化
カルボニルをエーテル等の非プロトン性有機溶媒に飽和
させ、ここにアルコール又はアルコールの非プロトン性
有機溶媒溶液を氷冷下に滴下すれば良い。この方法では
生成物としてクロロ炭酸エステルと炭酸ジエステルの混
合物が得られるので、減圧蒸留によってこれを分離す
る。なお、クロロ炭酸エステルは市販のものを入手して
もよい。
【００１９】次に、５−アミノレブリン酸塩酸塩水溶液
を炭酸ナトリウム等の塩基で中和させ、ここにクロロ炭
酸エステルの有機溶媒溶液を加える。ここで用いる有機
溶媒は、非プロトン性で水溶性の無いものが好ましく、
例えばエーテル、酢酸エステル類、ジクロロメタン、ク
ロロホルム等が好ましい。このとき、好適な反応温度は
０℃〜５０℃、更に好ましくは０℃〜３０℃である。反
応させる原料物質の量は、５−アミノレブリン酸１モル
あたり、クロロ炭酸エステル１．５〜３．５等量が好ま
しく、更に好ましくは２〜３等量である。反応の進行と
ともに水層にあった５−アミノレブリン酸は順次５−ア
ルコキシアミドレブリン酸類となって有機溶媒層に移行
するので、反応終了は有機層の薄層クロマトグラフ分析
等で容易に観察できる。反応終了後は、有機溶媒層を分
離して水洗し、乾燥、溶媒留去を行うことで粗生成物を
得ることができる。得られた粗生成物は、必要に応じて
再結晶等の精製を行うことで、純粋な５−アルコキシア
ミドレブリン酸類とすることができる。
を炭酸ナトリウム等の塩基で中和させ、ここにクロロ炭
酸エステルの有機溶媒溶液を加える。ここで用いる有機
溶媒は、非プロトン性で水溶性の無いものが好ましく、
例えばエーテル、酢酸エステル類、ジクロロメタン、ク
ロロホルム等が好ましい。このとき、好適な反応温度は
０℃〜５０℃、更に好ましくは０℃〜３０℃である。反
応させる原料物質の量は、５−アミノレブリン酸１モル
あたり、クロロ炭酸エステル１．５〜３．５等量が好ま
しく、更に好ましくは２〜３等量である。反応の進行と
ともに水層にあった５−アミノレブリン酸は順次５−ア
ルコキシアミドレブリン酸類となって有機溶媒層に移行
するので、反応終了は有機層の薄層クロマトグラフ分析
等で容易に観察できる。反応終了後は、有機溶媒層を分
離して水洗し、乾燥、溶媒留去を行うことで粗生成物を
得ることができる。得られた粗生成物は、必要に応じて
再結晶等の精製を行うことで、純粋な５−アルコキシア
ミドレブリン酸類とすることができる。
【００２０】
【発明の効果】本発明の５−アルコキシアミドレブリン
酸類は、適度に安定であり、強酸性を示さず、油溶性が
あり、かつ穏和な条件下で加水分解されて５−アミノレ
ブリン酸を生成（再生）する事から、取扱いが容易で、
生体への吸収が良く、かつ５−アミノレブリン酸の生理
活性を十分発現する。この結果、従来種々の用途が提案
されながら実用化されなかった５−アミノレブリン酸類
の実用化が可能となる。
酸類は、適度に安定であり、強酸性を示さず、油溶性が
あり、かつ穏和な条件下で加水分解されて５−アミノレ
ブリン酸を生成（再生）する事から、取扱いが容易で、
生体への吸収が良く、かつ５−アミノレブリン酸の生理
活性を十分発現する。この結果、従来種々の用途が提案
されながら実用化されなかった５−アミノレブリン酸類
の実用化が可能となる。
【００２１】
【実施例】以下、実施例により本発明を詳細に説明する
が、これらは本発明を制限するものではない。
が、これらは本発明を制限するものではない。
【００２２】実施例１ ５−アミノレブリン酸５００ｍｇと炭酸水素ナトリウム
６００ｍｇを水５ｍｌに溶解させ、これにジエチルエー
テル５ｍｌとクロロ炭酸ヘキシル０．５ｍｌを加えて室
温で６時間撹拌した。水層を分取し、エーテルで２回洗
浄したのち、３Ｍ塩酸を加えてｐＨ１〜２の酸性とし、
ここから酢酸エチルで酸性有機物を抽出した。抽出物
（酢酸エチル溶液）に、無水硫酸マグネシウム５００ｍ
ｇを加えて脱水したのち、これをろ過して、ろ液を濃縮
乾固して淡黄色固体７００ｍｇを得た。この固体を酢酸
エチル−ヘキサン混合溶媒から再結晶して５−ヘキシル
オキシアミドレブリン酸４６３ｍｇを得た（収率６０
％）。生成は1Ｈ−ＮＭＲ及びＩＲにより確認した。1Ｈ
−ＮＭＲのピークとＩＲのピークを以下に示す。
６００ｍｇを水５ｍｌに溶解させ、これにジエチルエー
テル５ｍｌとクロロ炭酸ヘキシル０．５ｍｌを加えて室
温で６時間撹拌した。水層を分取し、エーテルで２回洗
浄したのち、３Ｍ塩酸を加えてｐＨ１〜２の酸性とし、
ここから酢酸エチルで酸性有機物を抽出した。抽出物
（酢酸エチル溶液）に、無水硫酸マグネシウム５００ｍ
ｇを加えて脱水したのち、これをろ過して、ろ液を濃縮
乾固して淡黄色固体７００ｍｇを得た。この固体を酢酸
エチル−ヘキサン混合溶媒から再結晶して５−ヘキシル
オキシアミドレブリン酸４６３ｍｇを得た（収率６０
％）。生成は1Ｈ−ＮＭＲ及びＩＲにより確認した。1Ｈ
−ＮＭＲのピークとＩＲのピークを以下に示す。
【００２３】1 Ｈ−ＮＭＲ δ（ｐｐｍ）ＣＤＣｌ3 ４００ＭＨｚ １．２２ ：−ＣＨ3 （３Ｈ，ｂｒ−ｔ） ２．６１〜２．９７ ：−ＣＨ2−ＣＨ2−ＣＯＯＨ （４Ｈ，ｂｒ） １．３０〜２．００ ：−（ＣＨ2）4− （８Ｈ，ｂｒ） ４．０５ ：−ＣＨ2−Ｏ− （２Ｈ，ｍ） ４．３０ ：−ＮＨ−ＣＨ2 − （２Ｈ，ｍ）
【００２４】 ＩＲ ｃｍ-1 ヌジョール法 １７３０ ：Ｃ＝Ｏ ３２５０ ：ＮＨ
【００２５】得られた５−ヘキシルオキシアミドレブリ
ン酸１００ｍｇを水２０ｍｌに溶解させ、これに炭酸水
素ナトリウム３００ｍｇを加え、空気雰囲気下２５℃で
攪拌した。３０分後にこの溶液を順相シリカゲル薄層ク
ロマトグラフ分析（メルク社ＴＬＣ ｐｌａｔｅｓ Ｓ
ｉｌｉｃａ ｇｅｌ ６０Ｆ２５４ コード１０７５１
５、展開溶媒：n-ブタノール／酢酸／水 １２／３／５
ｖｏｌ、スポット検出：ヨウ素吸着法）に付したところ
５−ヘキシルオキシアミドレブリン酸（Ｒｆ：０．８）
と５−アミノレブリン酸（Ｒｆ：０．３）のスポットサ
イズは同一であった。１時間後、この溶液を同様に順相
シリカゲル薄層クロマトグラフ分析したところ、５−ヘ
キシルオキシアミドレブリン酸は検出されず、５ーアミ
ノレブリン酸のスポットのみが検出された。
ン酸１００ｍｇを水２０ｍｌに溶解させ、これに炭酸水
素ナトリウム３００ｍｇを加え、空気雰囲気下２５℃で
攪拌した。３０分後にこの溶液を順相シリカゲル薄層ク
ロマトグラフ分析（メルク社ＴＬＣ ｐｌａｔｅｓ Ｓ
ｉｌｉｃａ ｇｅｌ ６０Ｆ２５４ コード１０７５１
５、展開溶媒：n-ブタノール／酢酸／水 １２／３／５
ｖｏｌ、スポット検出：ヨウ素吸着法）に付したところ
５−ヘキシルオキシアミドレブリン酸（Ｒｆ：０．８）
と５−アミノレブリン酸（Ｒｆ：０．３）のスポットサ
イズは同一であった。１時間後、この溶液を同様に順相
シリカゲル薄層クロマトグラフ分析したところ、５−ヘ
キシルオキシアミドレブリン酸は検出されず、５ーアミ
ノレブリン酸のスポットのみが検出された。
【００２６】実施例２ クロロ炭酸ヘキシルに代えて、クロロ炭酸エチルを用い
た以外、実施例１と同様に実施した（収率５５％）。生
成は1Ｈ−ＮＭＲ及びＩＲにより確認した。ピークを以
下に示す。
た以外、実施例１と同様に実施した（収率５５％）。生
成は1Ｈ−ＮＭＲ及びＩＲにより確認した。ピークを以
下に示す。
【００２７】1 Ｈ−ＮＭＲ δ（ｐｐｍ）ＣＤＣｌ3 ４００ＭＨｚ １．２５ ：−ＣＨ3 （３Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ） ２．６０〜２．８５ ：−ＣＨ2−ＣＨ2−ＣＯＯＨ （４Ｈ，ｂｒ） ４．１５ ：−ＣＨ2−Ｏ− （２Ｈ，ｑ，Ｊ＝８．０Ｈｚ） ４．３０ ：−ＮＨ−ＣＨ2 − （２Ｈ，ｍ）
【００２８】 ＩＲ ｃｍ-1 ヌジョール法 １７３０ ：Ｃ＝Ｏ ３２５０ ：ＮＨ
【００２９】得られた５−エチルオキシアミドレブリン
酸を実施例１と同様の加水分解試験に付したところ、３
０分後の順相シリカゲル薄層クロマトグラフ分析におい
て５−エチルオキシアミドレブリン酸は検出されず、５
ーアミノレブリン酸のスポットのみが検出された。
酸を実施例１と同様の加水分解試験に付したところ、３
０分後の順相シリカゲル薄層クロマトグラフ分析におい
て５−エチルオキシアミドレブリン酸は検出されず、５
ーアミノレブリン酸のスポットのみが検出された。
【００３０】実施例３ クロロ炭酸ヘキシルに代えて、クロロ炭酸イソプロピル
を用いた以外、実施例１と同様に実施した（収率５８
％）。生成は1Ｈ−ＮＭＲ及びＩＲにより確認した。ピ
ークを以下に示す。
を用いた以外、実施例１と同様に実施した（収率５８
％）。生成は1Ｈ−ＮＭＲ及びＩＲにより確認した。ピ
ークを以下に示す。
【００３１】1 Ｈ−ＮＭＲ δ（ｐｐｍ）ＣＤＣｌ3 ４００ＭＨｚ １．２２ ：−ＣＨ3 （６Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ） ２．６５〜２．９５ ：−ＣＨ2−ＣＨ2−ＣＯＯＨ （４Ｈ，ｂｒ） ４．９５ ：−ＣＨ− （１Ｈ，ｍ） ４．０５ ：−ＣＨ2−Ｏ− （２Ｈ，ｍ） ４．２１ ：−ＮＨ−ＣＨ2 − （２Ｈ，ｂｒ−ｄ）
【００３２】 ＩＲ ｃｍ-1 ヌジョール法 １７３０ ：Ｃ＝Ｏ ３２５０ ：ＮＨ
【００３３】得られた５−イソプロピルオキシアミドレ
ブリン酸を実施例１と同様の加水分解試験に付したとこ
ろ、３０分後の順相シリカゲル薄層クロマトグラフ分析
において５−エチルオキシアミドレブリン酸は検出され
ず、５ーアミノレブリン酸のスポットのみが検出され
た。
ブリン酸を実施例１と同様の加水分解試験に付したとこ
ろ、３０分後の順相シリカゲル薄層クロマトグラフ分析
において５−エチルオキシアミドレブリン酸は検出され
ず、５ーアミノレブリン酸のスポットのみが検出され
た。
【００３４】実施例４ クロロ炭酸ヘキシルに代えて、クロロ炭酸メチルを用い
た以外、実施例１と同様に実施した（収率５３％）。生
成は1Ｈ−ＮＭＲ及びＩＲにより確認した。ピークを以
下に示す。
た以外、実施例１と同様に実施した（収率５３％）。生
成は1Ｈ−ＮＭＲ及びＩＲにより確認した。ピークを以
下に示す。
【００３５】1 Ｈ−ＮＭＲ δ（ｐｐｍ）ＣＤＣｌ3 ４００ＭＨｚ ２．６４〜３．００ ：−ＣＨ2−ＣＨ2−ＣＯＯＨ （４Ｈ，ｂｒ） ４．８５ ：−ＣＨ3−Ｏ− （３Ｈ，ｓ） ４．３０ ：−ＮＨ−ＣＨ2 − （２Ｈ，ｂｒ）
【００３６】 ＩＲ ｃｍ-1 ヌジョール法 １７３０ ：Ｃ＝Ｏ ３２５０ ：ＮＨ
【００３７】得られた５−メチルオキシアミドレブリン
酸を実施例１と同様の加水分解試験に付したところ、３
０分後の順相シリカゲル薄層クロマトグラフ分析におい
て５−エチルオキシアミドレブリン酸は検出されず、５
ーアミノレブリン酸のスポットのみが検出された。
酸を実施例１と同様の加水分解試験に付したところ、３
０分後の順相シリカゲル薄層クロマトグラフ分析におい
て５−エチルオキシアミドレブリン酸は検出されず、５
ーアミノレブリン酸のスポットのみが検出された。
【００３８】実施例５ クロロ炭酸ヘキシルに代えて、クロロ炭酸ブチルを用い
た以外、実施例１と同様に実施した（収率６２％）。生
成は1Ｈ−ＮＭＲ及びＩＲにより確認した。ピークを以
下に示す。
た以外、実施例１と同様に実施した（収率６２％）。生
成は1Ｈ−ＮＭＲ及びＩＲにより確認した。ピークを以
下に示す。
【００３９】1 Ｈ−ＮＭＲ δ（ｐｐｍ）ＣＤＣｌ3 ４００ＭＨｚ １．３１ ：−ＣＨ3 （３Ｈ，ｂｒ−ｔ） ２．６１〜３．００ ：−ＣＨ2−ＣＨ2−ＣＯＯＨ （４Ｈ，ｂｒ） １．１０〜２．００ ：−（ＣＨ2）2− （４Ｈ，ｂｒ） ４．０５ ：−ＣＨ2−Ｏ− （２Ｈ，ｍ） ４．３０ ：−ＮＨ−ＣＨ2− （２Ｈ，ｍ）
【００４０】 ＩＲ ｃｍ-1 ヌジョール法 １７３０ ：Ｃ＝Ｏ ３２５０ ：ＮＨ
【００４１】得られた５−ブチルオキシアミドレブリン
酸を実施例１と同様の加水分解試験に付したところ、３
０分後の順相シリカゲル薄層クロマトグラフ分析におい
て５−エチルオキシアミドレブリン酸は検出されず、５
ーアミノレブリン酸のスポットのみが検出された。
酸を実施例１と同様の加水分解試験に付したところ、３
０分後の順相シリカゲル薄層クロマトグラフ分析におい
て５−エチルオキシアミドレブリン酸は検出されず、５
ーアミノレブリン酸のスポットのみが検出された。
【００４２】比較例１ ５−アセトアミドレブリン酸を実施例１と同様の方法で
加水分解試験に付したところ、３０分後の順相シリカゲ
ル薄層クロマトグラフ分析において加水分解物である５
−アミノレブリン酸は検出されず、５−アセトアミドレ
ブリン酸のスポットのみが検出された。
加水分解試験に付したところ、３０分後の順相シリカゲ
ル薄層クロマトグラフ分析において加水分解物である５
−アミノレブリン酸は検出されず、５−アセトアミドレ
ブリン酸のスポットのみが検出された。
【００４３】比較例２ 市販の５−アミノレブリン酸メチルエステル塩酸塩を実
施例１と同様の方法で加水分解試験に付したところ、３
０分後の順相シリカゲル薄層クロマトグラフ分析におい
て、５−アミノレブリン酸メチルエステル（Ｒｆ：０．
６）と５−アミノレブリン酸（Ｒｆ：０．３）のスポッ
トサイズは同一であった。１時間後、この溶液を同様に
順相シリカゲル薄層クロマトグラフ分析したところ、５
−アミノレブリン酸メチルエステルは検出されず、５−
アミノレブリン酸のスポットのみが検出された。
施例１と同様の方法で加水分解試験に付したところ、３
０分後の順相シリカゲル薄層クロマトグラフ分析におい
て、５−アミノレブリン酸メチルエステル（Ｒｆ：０．
６）と５−アミノレブリン酸（Ｒｆ：０．３）のスポッ
トサイズは同一であった。１時間後、この溶液を同様に
順相シリカゲル薄層クロマトグラフ分析したところ、５
−アミノレブリン酸メチルエステルは検出されず、５−
アミノレブリン酸のスポットのみが検出された。
【００４４】試験例１ 実施例及び比較例の化合物及び５−アミノレブリン酸塩
酸塩を０．１mol／ｌの水溶液としたときのｐＨを表１
に、各種有機溶媒への溶解性を表２及び表３に示す。
酸塩を０．１mol／ｌの水溶液としたときのｐＨを表１
に、各種有機溶媒への溶解性を表２及び表３に示す。
【００４５】
【表１】
【００４６】
【表２】
【００４７】
【表３】
【００４８】以上の結果から、本発明の５−アルコキシ
アミドレブリン酸類は、塩酸成分を含まないアミド誘導
体でありながらエステルと同様の加水分解性を有し、５
−アミノレブリン酸を生成することは明らかである。一
方、油溶性を高めるために行われていた単純なエステル
化、アミド化を行った手法で得られる比較例記載の化合
物では油溶性は高まるものの、比較例２のメチルエステ
ルにおいてはアミン塩酸塩の影響で発現する化合物自体
の好ましくない物性である強酸性が回避できないことが
わかる（表１参照）。また、比較例１のアセトアミドは
塩酸が排除された中性で油溶性の改善された誘導体では
あるものの、加水分解性試験の結果から明らかなよう
に、水の存在下でも容易には５−アミノレブリン酸へと
誘導（復元）されないため、５−アミノレブリン酸の有
する生理活性を利用する用途分野での使用は困難であ
る。これに対して、本発明の５−アルコキシアミドレブ
リン酸類は、中性かつ油溶性に優れ、加水分解によって
容易に５−アミノレブリン酸へと誘導（復元）されるた
め、５−アミノレブリン酸の生理活性を利用する様々な
応用分野での利用が、遊離の５−アミノレブリン酸以上
に容易である。また、塩酸塩でないため、強酸性ではな
くなっており、取扱いも便利である。
アミドレブリン酸類は、塩酸成分を含まないアミド誘導
体でありながらエステルと同様の加水分解性を有し、５
−アミノレブリン酸を生成することは明らかである。一
方、油溶性を高めるために行われていた単純なエステル
化、アミド化を行った手法で得られる比較例記載の化合
物では油溶性は高まるものの、比較例２のメチルエステ
ルにおいてはアミン塩酸塩の影響で発現する化合物自体
の好ましくない物性である強酸性が回避できないことが
わかる（表１参照）。また、比較例１のアセトアミドは
塩酸が排除された中性で油溶性の改善された誘導体では
あるものの、加水分解性試験の結果から明らかなよう
に、水の存在下でも容易には５−アミノレブリン酸へと
誘導（復元）されないため、５−アミノレブリン酸の有
する生理活性を利用する用途分野での使用は困難であ
る。これに対して、本発明の５−アルコキシアミドレブ
リン酸類は、中性かつ油溶性に優れ、加水分解によって
容易に５−アミノレブリン酸へと誘導（復元）されるた
め、５−アミノレブリン酸の生理活性を利用する様々な
応用分野での利用が、遊離の５−アミノレブリン酸以上
に容易である。また、塩酸塩でないため、強酸性ではな
くなっており、取扱いも便利である。
Claims (2)
- 【請求項１】 一般式（１） 【化１】R-OCONHCH2COCH2CH2COOH （１） 〔式中、Ｒは炭素数１〜２４の直鎖又は分岐鎖のアルキ
ル又はアルケニル基を示す〕で表される５−アルコキシ
アミドレブリン酸類又はその塩。 - 【請求項２】 Ｒが炭素数２〜１２の直鎖又は分岐鎖の
アルキル基である請求項１記載の５−アルコキシアミド
レブリン酸類又はその塩。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP34272297A JPH11171852A (ja) | 1997-12-12 | 1997-12-12 | ５−アルコキシアミドレブリン酸類又はその塩 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP34272297A JPH11171852A (ja) | 1997-12-12 | 1997-12-12 | ５−アルコキシアミドレブリン酸類又はその塩 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH11171852A true JPH11171852A (ja) | 1999-06-29 |
Family
ID=18355992
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP34272297A Pending JPH11171852A (ja) | 1997-12-12 | 1997-12-12 | ５−アルコキシアミドレブリン酸類又はその塩 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPH11171852A (ja) |
Cited By (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP2003040770A (ja) * | 2001-07-31 | 2003-02-13 | Cosmo Oil Co Ltd | 豚成育促進剤及び豚成育促進方法 |
| WO2005105022A1 (ja) * | 2004-04-28 | 2005-11-10 | Yoshiyasu Ito | 育毛剤 |
| US7247655B2 (en) | 1995-03-10 | 2007-07-24 | Photocure Asa | Esters of 5-aminolevulinic acid as photosensitizing agents in photochemotherapy |
| US7287646B2 (en) | 1995-03-10 | 2007-10-30 | Photocure Asa | Esters of 5-aminolevulinic acid and their use as photosensitizing compounds in photochemotherapy |
| US7530461B2 (en) | 1995-03-10 | 2009-05-12 | Photocure Asa | Esters of 5-aminolevulinic acid as photosensitizing agents in photochemotherapy |
| US9645154B2 (en) | 2010-12-24 | 2017-05-09 | Arkray, Inc. | Method for detecting cancer cell |
-
1997
- 1997-12-12 JP JP34272297A patent/JPH11171852A/ja active Pending
Cited By (12)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US7247655B2 (en) | 1995-03-10 | 2007-07-24 | Photocure Asa | Esters of 5-aminolevulinic acid as photosensitizing agents in photochemotherapy |
| US7287646B2 (en) | 1995-03-10 | 2007-10-30 | Photocure Asa | Esters of 5-aminolevulinic acid and their use as photosensitizing compounds in photochemotherapy |
| US7530461B2 (en) | 1995-03-10 | 2009-05-12 | Photocure Asa | Esters of 5-aminolevulinic acid as photosensitizing agents in photochemotherapy |
| US7850008B2 (en) | 1995-03-10 | 2010-12-14 | Photocure Asa | Esters of 5-aminolevulinic acid as photosensitizing agents in photochemotherapy |
| US8410172B2 (en) | 1995-03-10 | 2013-04-02 | Photocure Asa | Esters of 5-aminolevulinic acid as photosensitizing agents in photochemotherapy |
| JP2003040770A (ja) * | 2001-07-31 | 2003-02-13 | Cosmo Oil Co Ltd | 豚成育促進剤及び豚成育促進方法 |
| WO2003011275A1 (fr) * | 2001-07-31 | 2003-02-13 | Cosmo Oil Co., Ltd. | Promoteurs de la croissance chez le porc et procede pour promouvoir la croissance chez le porc |
| US7220779B2 (en) | 2001-07-31 | 2007-05-22 | Cosmo Oil Co., Ltd. | Swine growth promoters and method of promoting swine growth |
| WO2005105022A1 (ja) * | 2004-04-28 | 2005-11-10 | Yoshiyasu Ito | 育毛剤 |
| US8133479B2 (en) | 2004-04-28 | 2012-03-13 | Cosmo Oil Co., Ltd. | Hair restorer |
| US8632759B2 (en) | 2004-04-28 | 2014-01-21 | Cosmo Oil Co., Ltd. | Hair restorer |
| US9645154B2 (en) | 2010-12-24 | 2017-05-09 | Arkray, Inc. | Method for detecting cancer cell |
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Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20060801 |
|
| A02 | Decision of refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A02 Effective date: 20061205 |