JPH1081669A - １０，１１−ジヒドロ−１０−オキソ−５Ｈ−ジベンズ／ｂ，ｆ／アゼピン−５−カルボキサミドの新規な誘導体 - Google Patents
１０，１１−ジヒドロ−１０−オキソ−５Ｈ−ジベンズ／ｂ，ｆ／アゼピン−５−カルボキサミドの新規な誘導体Info
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- JPH1081669A JPH1081669A JP9137163A JP13716397A JPH1081669A JP H1081669 A JPH1081669 A JP H1081669A JP 9137163 A JP9137163 A JP 9137163A JP 13716397 A JP13716397 A JP 13716397A JP H1081669 A JPH1081669 A JP H1081669A
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- C07D223/22—Dibenz [b, f] azepines; Hydrogenated dibenz [b, f] azepines
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Abstract
(57)【要約】
【課題】本発明は１０，１１−ジヒドロ−１０−オキソ
−５Ｈ−ジベンズ／ｂ，ｆ／アゼピン−５−カルボキサ
ミド誘導体、これらの製造方法、およびこれら誘導体を
含有する薬学的組成物を提供することを目的とする。 【解決手段】本発明は、下記一般式Ｉの化合物を提供す
る。本発明は更に、一般式Ｉの化合物を製造する方法で
あって、下記式IIの化合物をヒドロキシルアミン、Ｈ2
ＮＯＲ3 、セミカルバジド、チオセミカルバジド、Ｈ2
ＮＮＲ3 Ｒ4 のヒドラジン誘導体と反応するか、式Ｉ
（ＲがＯＨのもの）をアシル化剤（ＡＣＯＲ1 またはＣ
ｌＣＯＯＲ1 ）と反応することによって製造することが
できる。 【化１】
−５Ｈ−ジベンズ／ｂ，ｆ／アゼピン−５−カルボキサ
ミド誘導体、これらの製造方法、およびこれら誘導体を
含有する薬学的組成物を提供することを目的とする。 【解決手段】本発明は、下記一般式Ｉの化合物を提供す
る。本発明は更に、一般式Ｉの化合物を製造する方法で
あって、下記式IIの化合物をヒドロキシルアミン、Ｈ2
ＮＯＲ3 、セミカルバジド、チオセミカルバジド、Ｈ2
ＮＮＲ3 Ｒ4 のヒドラジン誘導体と反応するか、式Ｉ
（ＲがＯＨのもの）をアシル化剤（ＡＣＯＲ1 またはＣ
ｌＣＯＯＲ1 ）と反応することによって製造することが
できる。 【化１】
Description
【０００１】
【発明の属する技術分野】本発明は、１０，１１−ジヒ
ドロ−１０−オキソ−５Ｈ−ジベンズ／ｂ，ｆ／アゼピ
ン−５−カルボキサミドの新規な誘導体、これらの製造
方法、およびこれらを含有する薬学的組成物に関する。
この化合物は、幾つかの中枢および抹消神経系の疾患の
治療に価値のある薬学的特性を有する。
ドロ−１０−オキソ−５Ｈ−ジベンズ／ｂ，ｆ／アゼピ
ン−５−カルボキサミドの新規な誘導体、これらの製造
方法、およびこれらを含有する薬学的組成物に関する。
この化合物は、幾つかの中枢および抹消神経系の疾患の
治療に価値のある薬学的特性を有する。
【０００２】
【従来の技術】１０，１１−ジヒドロ−１０−オキソ−
５Ｈ−ジベンズ／ｂ，ｆ／アゼピン−５−カルボキサミ
ドは、癲癇、三叉神経痛および感情の疾患のよく確立さ
れた医薬である（例えば、Drugs 43(6), 873 (1992)
）。しかし、若干の患者においては、オキシカルバゼ
ピンは重篤な有害反応、特にアレルギーを引き起こし、
更にこれは、血清中のナトリウムのレベルの減少も引き
起こす。オキシカルバゼピンの他の不利益は、その迅速
な代謝に関連し、その結果として、この医薬は通常、一
日あたり３回の処方計画を使用すべきである。
５Ｈ−ジベンズ／ｂ，ｆ／アゼピン−５−カルボキサミ
ドは、癲癇、三叉神経痛および感情の疾患のよく確立さ
れた医薬である（例えば、Drugs 43(6), 873 (1992)
）。しかし、若干の患者においては、オキシカルバゼ
ピンは重篤な有害反応、特にアレルギーを引き起こし、
更にこれは、血清中のナトリウムのレベルの減少も引き
起こす。オキシカルバゼピンの他の不利益は、その迅速
な代謝に関連し、その結果として、この医薬は通常、一
日あたり３回の処方計画を使用すべきである。
【０００３】
【発明の実施の形態】本発明は、上記特徴の幾つかを改
善することを意図した下記一般式Ｉの新規な化合物に関
する。
善することを意図した下記一般式Ｉの新規な化合物に関
する。
【０００４】
【化５】 但し、Ｒはヒドロキシ、アルキル、シクロアルキル、ア
ルキルシクロアルキル、アルキルアリールまたはアルキ
ルヘテロアリール基であるか、またはＲは−Ｏ−ＣＯ−
Ｒ1 基（但し、Ｒ1 は水素、アルキル、シクロアルキ
ル、アルキルシクロアルキル、アルキルアリール、アリ
ールまたはヘテロアリール基である。）であるか、また
はＲは−Ｏ−ＣＯ−ＯＲ1 基（但し、Ｒ1 は先に定義し
たとおりでありる。）であるか、またはＲは−Ｏ−Ｒ2
基（但しＲ2 はアルキルまたはアルキルアリール基であ
る。）であるか、またはＲは−ＮＲ3 Ｒ4 基（但し、Ｒ
3 は水素、−ＮＨ−ＣＯ−ＮＨ2 、ＮＨ−ＣＳ−Ｎ
Ｈ2 、アルキル、またはアルキルアリール基であり、Ｒ
4 は水素、アルキル、アルキルシクロアルキル、アルキ
ルアリール、アルキルカルボニルまたはアリールカルボ
ニル基である。）である。ここで、アルキルの語は、１
から６の炭素原子を含有する直鎖若しくは分岐鎖の炭素
鎖であって、任意に１以上のアルコキシ、ハロゲン、ア
ルコキシカルボニルまたはヒドロキシカルボニル基で置
換されたものを意味し、シクロアルキルの語は、３から
６の炭素原子を含有する脂環式の基を表し、アリールの
語は、フェニル若しくはナフチル基であって、任意に１
以上のアルコキシ、ハロゲン若しくはニトロ基で置換さ
れたものを表し、ヘテロアリールの語は、酸素、硫黄若
しくは窒素を含有する５または６員環を表し、ハロゲン
の語は、フッ素、塩素、臭素若しくはヨウ素を表す。
ルキルシクロアルキル、アルキルアリールまたはアルキ
ルヘテロアリール基であるか、またはＲは−Ｏ−ＣＯ−
Ｒ1 基（但し、Ｒ1 は水素、アルキル、シクロアルキ
ル、アルキルシクロアルキル、アルキルアリール、アリ
ールまたはヘテロアリール基である。）であるか、また
はＲは−Ｏ−ＣＯ−ＯＲ1 基（但し、Ｒ1 は先に定義し
たとおりでありる。）であるか、またはＲは−Ｏ−Ｒ2
基（但しＲ2 はアルキルまたはアルキルアリール基であ
る。）であるか、またはＲは−ＮＲ3 Ｒ4 基（但し、Ｒ
3 は水素、−ＮＨ−ＣＯ−ＮＨ2 、ＮＨ−ＣＳ−Ｎ
Ｈ2 、アルキル、またはアルキルアリール基であり、Ｒ
4 は水素、アルキル、アルキルシクロアルキル、アルキ
ルアリール、アルキルカルボニルまたはアリールカルボ
ニル基である。）である。ここで、アルキルの語は、１
から６の炭素原子を含有する直鎖若しくは分岐鎖の炭素
鎖であって、任意に１以上のアルコキシ、ハロゲン、ア
ルコキシカルボニルまたはヒドロキシカルボニル基で置
換されたものを意味し、シクロアルキルの語は、３から
６の炭素原子を含有する脂環式の基を表し、アリールの
語は、フェニル若しくはナフチル基であって、任意に１
以上のアルコキシ、ハロゲン若しくはニトロ基で置換さ
れたものを表し、ヘテロアリールの語は、酸素、硫黄若
しくは窒素を含有する５または６員環を表し、ハロゲン
の語は、フッ素、塩素、臭素若しくはヨウ素を表す。
【０００５】好ましい一般式Ｉの化合物には、以下の化
合物が含まれる。
合物が含まれる。
【０００６】１． １０，１１−ジヒドロ−１０−ヒド
ロキシイミノ−５Ｈ−ジベンズ／ｂ，ｆ／アゼピン−５
−カルボキサミド、 ２． １０，１１−ベンジルオキシイミノ−１０，１１
−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンズ／ｂ，ｆ／アゼピン−５−
カルボキサミド、 ３． １０−アセチルオキシイミノ−１０，１１−ジヒ
ドロ−５Ｈ−ジベンズ／ｂ，ｆ／アゼピン−５−カルボ
キサミド, ４． １０，１１−ジヒドロ−１０−プロピオニルオキ
シイミノ−５Ｈ−ジベンズ／ｂ，ｆ／アゼピン−５−カ
ルボキサミド、 ５． １０−ブチロイルオキシイミノ−１０，１１−ジ
ヒドロ−５Ｈ−ジベンズ／ｂ，ｆ／アゼピン−５−カル
ボキサミド、 ６． １０，１１−ジヒドロ−１０−ピバロイルオキシ
イミノ−５Ｈ−ジベンズ／ｂ，ｆ／アゼピン−５−カル
ボキサミド、 ７． １０，１１−ジヒドロ−１０−［（１−ナフトイ
ルオキシ）イミノ］−５Ｈ−ジベンズ／ｂ，ｆ／アゼピ
ン−５−カルボキサミド、 ８． １０−ベンゾイルオキシイミノ−１０，１１−ジ
ヒドロ−５Ｈ−ジベンズ／ｂ，ｆ／アゼピン−５−カル
ボキサミド、 ９． １０，１１−ジヒドロ−１０−スクシノイルオキ
シイミノ−５Ｈ−ジベンズ／ｂ，ｆ／アゼピン−５−カ
ルボキサミド、 １０． １０，１１−ジヒドロ−１０−グルタロイルオ
キシイミノ−５Ｈ−ジベンズ／ｂ，ｆ／アゼピン−５−
カルボキサミド、 １１． １０，１１−ジヒドロ−１０−イソブトキシカ
ルボニルオキシイミノ−５Ｈ−ジベンズ／ｂ，ｆ／アゼ
ピン−５−カルボキサミド、 １２． １０，１１−ジヒドロ−１０−メトキシイミノ
−５Ｈ−ジベンズ／ｂ，ｆ／アゼピン−５−カルボキサ
ミド、 １３． １０，１１−ジヒドロ−１０−（Ｓ）−（−）
−カンファノイルオキシイミノ−５Ｈ−ジベンズ／ｂ，
ｆ／アゼピン−５−カルボキサミド、 １４． １０，１１−ジヒドロ−１０−［（３−メトキ
シベンゾイルオキシイミノ）］−５Ｈ−ジベンズ／ｂ，
ｆ／アゼピン−５−カルボキサミド、 １５． １０，１１−ジヒドロ−１０−ニコチノイルオ
キシイミノ−５Ｈ−ジベンズ／ｂ，ｆ／アゼピン−５−
カルボキサミド、 １６． １０，１１−ジヒドロ−１０−エトキシカルボ
ニルオキシイミノ−５Ｈ−ジベンズ／ｂ，ｆ／アゼピン
−５−カルボキサミド、 １７． １０−ブトキシカルボニルオキシイミノ−１
０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンズ／ｂ，ｆ／アゼピ
ン−５−カルボキサミド、 １８． １０−ベンジルオキシカルボニルオキシイミノ
−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンズ／ｂ，ｆ／ア
ゼピン−５−カルボキサミド、 １９． １０，１１−ジヒドロ−１０−フェニルヒドラ
ゾノ−５Ｈ−ジベンズ／ｂ，ｆ／アゼピン−５−カルボ
キサミド、 ２０． １０，１１−ジヒドロ−１０−ヒドロラゾノ−
５Ｈ−ジベンズ／ｂ，ｆ／アゼピン−５−カルボキサミ
ド、 ２１． １０，１１−ジヒドロ−１０−（２，４−ジニ
トロフェニルヒドラゾノ）−５Ｈ−ジベンズ／ｂ，ｆ／
アゼピン−５−カルボキサミド、 ２２． １０，１１−ジヒドロ−１０−セミカルボゾノ
−５Ｈ−ジベンズ／ｂ，ｆ／アゼピン−５−カルボキサ
ミド、 ２３． １０，１１−ジヒドロ−１０−チオセミカルボ
ゾノ−５Ｈ−ジベンズ／ｂ，ｆ／アゼピン−５−カルボ
キサミド、 ２４． １０−（２−クロロフェニルセミカルボゾノ）
−５Ｈ−ジベンズ／ｂ，ｆ／アゼピン−５−カルボキサ
ミド、 ２５．１０，１１−ジヒドロ−１０−メトキシカルボニ
ルプロピルイミノ−５Ｈ−ジベンズ／ｂ，ｆ／アゼピン
−５−カルボキサミド。
ロキシイミノ−５Ｈ−ジベンズ／ｂ，ｆ／アゼピン−５
−カルボキサミド、 ２． １０，１１−ベンジルオキシイミノ−１０，１１
−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンズ／ｂ，ｆ／アゼピン−５−
カルボキサミド、 ３． １０−アセチルオキシイミノ−１０，１１−ジヒ
ドロ−５Ｈ−ジベンズ／ｂ，ｆ／アゼピン−５−カルボ
キサミド, ４． １０，１１−ジヒドロ−１０−プロピオニルオキ
シイミノ−５Ｈ−ジベンズ／ｂ，ｆ／アゼピン−５−カ
ルボキサミド、 ５． １０−ブチロイルオキシイミノ−１０，１１−ジ
ヒドロ−５Ｈ−ジベンズ／ｂ，ｆ／アゼピン−５−カル
ボキサミド、 ６． １０，１１−ジヒドロ−１０−ピバロイルオキシ
イミノ−５Ｈ−ジベンズ／ｂ，ｆ／アゼピン−５−カル
ボキサミド、 ７． １０，１１−ジヒドロ−１０−［（１−ナフトイ
ルオキシ）イミノ］−５Ｈ−ジベンズ／ｂ，ｆ／アゼピ
ン−５−カルボキサミド、 ８． １０−ベンゾイルオキシイミノ−１０，１１−ジ
ヒドロ−５Ｈ−ジベンズ／ｂ，ｆ／アゼピン−５−カル
ボキサミド、 ９． １０，１１−ジヒドロ−１０−スクシノイルオキ
シイミノ−５Ｈ−ジベンズ／ｂ，ｆ／アゼピン−５−カ
ルボキサミド、 １０． １０，１１−ジヒドロ−１０−グルタロイルオ
キシイミノ−５Ｈ−ジベンズ／ｂ，ｆ／アゼピン−５−
カルボキサミド、 １１． １０，１１−ジヒドロ−１０−イソブトキシカ
ルボニルオキシイミノ−５Ｈ−ジベンズ／ｂ，ｆ／アゼ
ピン−５−カルボキサミド、 １２． １０，１１−ジヒドロ−１０−メトキシイミノ
−５Ｈ−ジベンズ／ｂ，ｆ／アゼピン−５−カルボキサ
ミド、 １３． １０，１１−ジヒドロ−１０−（Ｓ）−（−）
−カンファノイルオキシイミノ−５Ｈ−ジベンズ／ｂ，
ｆ／アゼピン−５−カルボキサミド、 １４． １０，１１−ジヒドロ−１０−［（３−メトキ
シベンゾイルオキシイミノ）］−５Ｈ−ジベンズ／ｂ，
ｆ／アゼピン−５−カルボキサミド、 １５． １０，１１−ジヒドロ−１０−ニコチノイルオ
キシイミノ−５Ｈ−ジベンズ／ｂ，ｆ／アゼピン−５−
カルボキサミド、 １６． １０，１１−ジヒドロ−１０−エトキシカルボ
ニルオキシイミノ−５Ｈ−ジベンズ／ｂ，ｆ／アゼピン
−５−カルボキサミド、 １７． １０−ブトキシカルボニルオキシイミノ−１
０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンズ／ｂ，ｆ／アゼピ
ン−５−カルボキサミド、 １８． １０−ベンジルオキシカルボニルオキシイミノ
−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンズ／ｂ，ｆ／ア
ゼピン−５−カルボキサミド、 １９． １０，１１−ジヒドロ−１０−フェニルヒドラ
ゾノ−５Ｈ−ジベンズ／ｂ，ｆ／アゼピン−５−カルボ
キサミド、 ２０． １０，１１−ジヒドロ−１０−ヒドロラゾノ−
５Ｈ−ジベンズ／ｂ，ｆ／アゼピン−５−カルボキサミ
ド、 ２１． １０，１１−ジヒドロ−１０−（２，４−ジニ
トロフェニルヒドラゾノ）−５Ｈ−ジベンズ／ｂ，ｆ／
アゼピン−５−カルボキサミド、 ２２． １０，１１−ジヒドロ−１０−セミカルボゾノ
−５Ｈ−ジベンズ／ｂ，ｆ／アゼピン−５−カルボキサ
ミド、 ２３． １０，１１−ジヒドロ−１０−チオセミカルボ
ゾノ−５Ｈ−ジベンズ／ｂ，ｆ／アゼピン−５−カルボ
キサミド、 ２４． １０−（２−クロロフェニルセミカルボゾノ）
−５Ｈ−ジベンズ／ｂ，ｆ／アゼピン−５−カルボキサ
ミド、 ２５．１０，１１−ジヒドロ−１０−メトキシカルボニ
ルプロピルイミノ−５Ｈ−ジベンズ／ｂ，ｆ／アゼピン
−５−カルボキサミド。
【０００７】本発明の他の側面は、Ｒが先に定義したと
おりである式（Ｉ）の化合物の製造方法に関する。この
方法で、式（Ｉ）の化合物は、下記式IIの化合物を、
おりである式（Ｉ）の化合物の製造方法に関する。この
方法で、式（Ｉ）の化合物は、下記式IIの化合物を、
【化６】 ヒドロキシルアミン、または下記式III のこれらの誘導
体と反応することによって、 Ｈ2 ＮＯＲ2 III 但し、置換基Ｒ2 は先に定義したとおりである。
体と反応することによって、 Ｈ2 ＮＯＲ2 III 但し、置換基Ｒ2 は先に定義したとおりである。
【０００８】または、式IIの化合物を、セミカルバジ
ド、チオセミカルバジドまたは式IVのヒドラジンの誘導
体と反応することによって、 Ｈ2 ＮＮＲ3 Ｒ4 IV 但し、Ｒ3 およびＲ4 は先に定義したとおりである。
ド、チオセミカルバジドまたは式IVのヒドラジンの誘導
体と反応することによって、 Ｈ2 ＮＮＲ3 Ｒ4 IV 但し、Ｒ3 およびＲ4 は先に定義したとおりである。
【０００９】または、式Ｖの化合物を、
【化７】 式VIのアシル化剤と反応することによって、 Ａ−ＣＯ−Ｒ1 VI 但し、Ｒ1 は一般式Ｉで定義したとおりであり、Ａはヒ
ドロキシ、ハロゲンまたは−Ｏ−ＣＯ−Ｒ’若しくは−
Ｏ−ＣＯ−ＯＲ’（但し、Ｒ’は低級アルキル（Ｃ１か
らＣ４）である。）である。
ドロキシ、ハロゲンまたは−Ｏ−ＣＯ−Ｒ’若しくは−
Ｏ−ＣＯ−ＯＲ’（但し、Ｒ’は低級アルキル（Ｃ１か
らＣ４）である。）である。
【００１０】または式Ｖの化合物を式VII のアシル化剤
と反応することによって、 Ｃｌ−ＣＯ−ＯＲ1 VII 但し、Ｒ1 は一般式Ｉで定義したとおりである。
と反応することによって、 Ｃｌ−ＣＯ−ＯＲ1 VII 但し、Ｒ1 は一般式Ｉで定義したとおりである。
【００１１】製造される。アシル化反応は、例えばジシ
クロヘキシルカルボジイミド、カルボニルジイミダゾー
ル、クロロ蟻酸エチル若しくはイソブチルのような縮合
剤の存在下、および／または例えばピリジン、トリエチ
ルアミン若しくは重炭酸アルカリのような有機若しくは
無機塩基の存在下、炭化水素、塩素化されたアルカン、
エーテル、または非プロトン性双極性溶媒のような不活
性溶媒中で行われるか、または反応は、上記溶媒の混合
物中で、または何れの溶媒も存在させずに行われる。
クロヘキシルカルボジイミド、カルボニルジイミダゾー
ル、クロロ蟻酸エチル若しくはイソブチルのような縮合
剤の存在下、および／または例えばピリジン、トリエチ
ルアミン若しくは重炭酸アルカリのような有機若しくは
無機塩基の存在下、炭化水素、塩素化されたアルカン、
エーテル、または非プロトン性双極性溶媒のような不活
性溶媒中で行われるか、または反応は、上記溶媒の混合
物中で、または何れの溶媒も存在させずに行われる。
【００１２】上記反応は、種々の温度および圧力、例え
ば０℃から使用される圧力での反応混合物の沸騰温度で
行われうる。
ば０℃から使用される圧力での反応混合物の沸騰温度で
行われうる。
【００１３】化合物IIは公知であり（ドイツ特許２００
１０８７参照）、式III 、IV、VIおよびVII の化合物
は、例えばR.C.Larockによる著書"Comprehensive Organ
ic Transformations", VCH Publishers, 1989 に開示さ
れた方法によって当業者により製造されうる。
１０８７参照）、式III 、IV、VIおよびVII の化合物
は、例えばR.C.Larockによる著書"Comprehensive Organ
ic Transformations", VCH Publishers, 1989 に開示さ
れた方法によって当業者により製造されうる。
【００１４】本発明の更に他の側面は、式Ｉの化合物と
薬学的に許容しうる担体とを混合することによる薬学的
組成物の製造方法を包含する。
薬学的に許容しうる担体とを混合することによる薬学的
組成物の製造方法を包含する。
【００１５】本発明は、中枢および抹消神経系疾患の治
療のための薬学的組成物であって、本発明の組成物およ
びこれらに対して薬学的に許容しうる担体を含有するも
のも包含する。
療のための薬学的組成物であって、本発明の組成物およ
びこれらに対して薬学的に許容しうる担体を含有するも
のも包含する。
【００１６】本発明は更に、中枢および抹消神経系の治
療の方法であって、例えば本発明の薬学的組成物中にあ
るような本発明の化合物を投与することを具備した方法
を包含する。
療の方法であって、例えば本発明の薬学的組成物中にあ
るような本発明の化合物を投与することを具備した方法
を包含する。
【００１７】式Ｉの幾つかの化合物は、癲癇、三叉神経
痛および感情の脳疾患、並びに退縮および虚血後の疾患
における神経機能の変化の治療に有用でありうる。
痛および感情の脳疾患、並びに退縮および虚血後の疾患
における神経機能の変化の治療に有用でありうる。
【００１８】癲癇は、約１％の罹患率であるヒトの最も
一般的な苦痛の一つである。１００年以上前のHughling
s Jaksonのとき以来、癲癇の発作は、「時折の、急性
で、過度の、迅速で、局所的な神経組織の放電」を表す
ことが知られている。癲癇の発作は、根本的に２つのグ
ループ、即ち部分的および全身性に分けられる。部分的
な発作は、放電が局所的に開始し、しばしば局所化され
たままであるものである。全身性の発作は、網状系を含
めた全脳に関連し、従って大脳半球および意識の急速な
喪失の両方にあまねく異常な電気的活性を誘導する。部
分的な発作は、（ａ）部分的な単純発作、（ｂ）複合部
分的発作、および（ｃ）二次的に全身性となる部分的発
作に分けられる。全身性発作には、（１）持続性−間代
性発作（大発作）、（２）発作のないもの（小発作）、
（３）筋間代性発作、（４）無緊張性発作、（間代性発
作）、および（６）持続性発作が含まれる。発作と対照
区別して、癲癇は、再発性の発作によって特徴づけられ
る慢性疾患である（Gastaut,H.: Dictionary of epilep
sy. World Health Organization, Geneve, 1973）。
一般的な苦痛の一つである。１００年以上前のHughling
s Jaksonのとき以来、癲癇の発作は、「時折の、急性
で、過度の、迅速で、局所的な神経組織の放電」を表す
ことが知られている。癲癇の発作は、根本的に２つのグ
ループ、即ち部分的および全身性に分けられる。部分的
な発作は、放電が局所的に開始し、しばしば局所化され
たままであるものである。全身性の発作は、網状系を含
めた全脳に関連し、従って大脳半球および意識の急速な
喪失の両方にあまねく異常な電気的活性を誘導する。部
分的な発作は、（ａ）部分的な単純発作、（ｂ）複合部
分的発作、および（ｃ）二次的に全身性となる部分的発
作に分けられる。全身性発作には、（１）持続性−間代
性発作（大発作）、（２）発作のないもの（小発作）、
（３）筋間代性発作、（４）無緊張性発作、（間代性発
作）、および（６）持続性発作が含まれる。発作と対照
区別して、癲癇は、再発性の発作によって特徴づけられ
る慢性疾患である（Gastaut,H.: Dictionary of epilep
sy. World Health Organization, Geneve, 1973）。
【００１９】医薬が発作を停止または和らげる２つの方
法がある。これらは（ａ）発作病巣の変化したニューロ
ンへの作用を介し、これらの過剰な放電を防止若しくは
減少させるもの、および（ｂ）発作病巣からの刺激の広
がりを減少し、ニューロンの正常な集塊機能の破壊を防
止する効果を介するものである。全ての医薬が種々の発
作を引き起こす刺激に応答する脳の能力を修飾するの
で、大多数の（必ずしも全てではない。）利用可能な抗
癲癇薬は、少なくとも第二のメカニズムで作用する。ペ
ンチレンテトラゾール（メトラゾール）のような痙攣薬
が、特に抗痙攣薬の試験にしばしば使用され、全脳の電
気的刺激によって引き起こされる発作が同じ目的で使用
される。メトラゾールで誘導される発作を阻害する活
性、および電気的に誘導された発作の発生の閾値を上げ
る活性が、発作のない場合に対する効果の公平な指針と
なることが経験的に見出されている。一方、電気的に誘
導される痙攣の持続および広がりを減少する活性は、持
続性−間代性発作のような他のタイプの癲癇をコントロ
ールする場合の有効性に相関する。
法がある。これらは（ａ）発作病巣の変化したニューロ
ンへの作用を介し、これらの過剰な放電を防止若しくは
減少させるもの、および（ｂ）発作病巣からの刺激の広
がりを減少し、ニューロンの正常な集塊機能の破壊を防
止する効果を介するものである。全ての医薬が種々の発
作を引き起こす刺激に応答する脳の能力を修飾するの
で、大多数の（必ずしも全てではない。）利用可能な抗
癲癇薬は、少なくとも第二のメカニズムで作用する。ペ
ンチレンテトラゾール（メトラゾール）のような痙攣薬
が、特に抗痙攣薬の試験にしばしば使用され、全脳の電
気的刺激によって引き起こされる発作が同じ目的で使用
される。メトラゾールで誘導される発作を阻害する活
性、および電気的に誘導された発作の発生の閾値を上げ
る活性が、発作のない場合に対する効果の公平な指針と
なることが経験的に見出されている。一方、電気的に誘
導される痙攣の持続および広がりを減少する活性は、持
続性−間代性発作のような他のタイプの癲癇をコントロ
ールする場合の有効性に相関する。
【００２０】式Ｉの化合物の抗癲癇効果は、電気的に誘
導される痙攣のモデル、最大電気ショック（ＭＥＳ）試
験、および化学的に誘導された痙攣のモデル、即ちメト
ラゾール試験で試験した。ＭＥＳ試験は、ラットで電気
的に誘導された持続性後肢伸長を防止する医薬の能力を
評価することを可能にする。この効果は、ヒトの全身性
の持続性−間代性発作（大発作）に対する抗痙攣効果の
予言となると考えられる。メトラゾール試験は、間代性
発作を防止するための、および発作のないもの（小発
作）に対して効果的である、可能な抗癲癇薬の能力を予
言する。
導される痙攣のモデル、最大電気ショック（ＭＥＳ）試
験、および化学的に誘導された痙攣のモデル、即ちメト
ラゾール試験で試験した。ＭＥＳ試験は、ラットで電気
的に誘導された持続性後肢伸長を防止する医薬の能力を
評価することを可能にする。この効果は、ヒトの全身性
の持続性−間代性発作（大発作）に対する抗痙攣効果の
予言となると考えられる。メトラゾール試験は、間代性
発作を防止するための、および発作のないもの（小発
作）に対して効果的である、可能な抗癲癇薬の能力を予
言する。
【００２１】物質と方法 ハーランインターファウナイベリカ（Harlan Interfaun
a Iberica ）（バルセロナ、スペイン）のアニマルハウ
スから得られるオスウィスターラットで、１８０から２
８０ｇの体重のものを使用した。この動物を制御された
環境条件下（１２時間の明／暗サイクルおよび室温２４
℃）で１かごあたり２匹飼育した。食餌および生水を無
制限に与え、実験を全て日光があたっている時間に行っ
た。
a Iberica ）（バルセロナ、スペイン）のアニマルハウ
スから得られるオスウィスターラットで、１８０から２
８０ｇの体重のものを使用した。この動物を制御された
環境条件下（１２時間の明／暗サイクルおよび室温２４
℃）で１かごあたり２匹飼育した。食餌および生水を無
制限に与え、実験を全て日光があたっている時間に行っ
た。
【００２２】１−ＭＥＳ試験 ＭＥＳ刺激を、Ugo Basile ECTユニット７８０１を用
い、１００Ｈｚの周波数、０．６msのパルス幅、および
１５０mAの電流で、二極角膜電極を介して０．２秒間加
えた。一滴の電解質／麻酔、オキシブプロカインクロラ
イドを角膜電極の設置の直前に全ての動物の目に添加し
た。後肢継続性伸筋成分の除去を終点として使用した。
これらの実験条件で、試験動物の９７％で継続性−間代
性痙攣が起こり、典型的な継続性−間代性痙攣を示すラ
ットのみを使用した。全てのラットを、最大で３回のＭ
ＥＳにかけた。最初のＭＥＳは、動物をふるいにかける
ために行い、典型的な痙攣の挙動を示すこれらのラット
を選択した。その翌日、ラットに試験化合物またはビヒ
クル（vehicle ）を与え、二回目のＭＥＳを、試験化合
物の投与の後、２または４時間に受けさせた。三回目の
ＭＥＳを、試験化合物の投与の後、６、８または１２時
間に行った。各ＭＥＳ間のインターバル間隔は、少なく
とも４時間（２時間で試験されたラットは６時間に再試
験され、４時間で試験されたラットは８時間に再試験さ
れた。）であった。試験薬剤の抗痙攣プロフィールの評
価は、一回目のＭＥＳで得られた各ラット自身のコント
ロール（内部コントロール）である継続段階の間隔
（秒）を基準にした。外部対照のグループも試験した。
この特別な場合では、ラットにビヒクルを与え、三回の
ＭＥＳ手順を上記のように受けさせた。使用された医薬
は全て、０．５％カルボキシメチルセルロース（４ml/k
g ）に懸濁し、胃管で与えられた。
い、１００Ｈｚの周波数、０．６msのパルス幅、および
１５０mAの電流で、二極角膜電極を介して０．２秒間加
えた。一滴の電解質／麻酔、オキシブプロカインクロラ
イドを角膜電極の設置の直前に全ての動物の目に添加し
た。後肢継続性伸筋成分の除去を終点として使用した。
これらの実験条件で、試験動物の９７％で継続性−間代
性痙攣が起こり、典型的な継続性−間代性痙攣を示すラ
ットのみを使用した。全てのラットを、最大で３回のＭ
ＥＳにかけた。最初のＭＥＳは、動物をふるいにかける
ために行い、典型的な痙攣の挙動を示すこれらのラット
を選択した。その翌日、ラットに試験化合物またはビヒ
クル（vehicle ）を与え、二回目のＭＥＳを、試験化合
物の投与の後、２または４時間に受けさせた。三回目の
ＭＥＳを、試験化合物の投与の後、６、８または１２時
間に行った。各ＭＥＳ間のインターバル間隔は、少なく
とも４時間（２時間で試験されたラットは６時間に再試
験され、４時間で試験されたラットは８時間に再試験さ
れた。）であった。試験薬剤の抗痙攣プロフィールの評
価は、一回目のＭＥＳで得られた各ラット自身のコント
ロール（内部コントロール）である継続段階の間隔
（秒）を基準にした。外部対照のグループも試験した。
この特別な場合では、ラットにビヒクルを与え、三回の
ＭＥＳ手順を上記のように受けさせた。使用された医薬
は全て、０．５％カルボキシメチルセルロース（４ml/k
g ）に懸濁し、胃管で与えられた。
【００２３】２−メトラゾール試験 式Ｉの化合物の投与は、メトラゾールの投与前２時間に
行った。メトラゾール（７５mg/kg ）を背中から皮下で
投与した。このメトラゾールの投与量は、９５％の動物
に痙攣を引き起こすことが見出された。観測されたパラ
メータは、メトラゾールの投与に続く３０分の観測時間
での発作の持続に関連する。ＥＤ50（mg/kg ）は、発作
の継続の５０％を減少させる投与量である。
行った。メトラゾール（７５mg/kg ）を背中から皮下で
投与した。このメトラゾールの投与量は、９５％の動物
に痙攣を引き起こすことが見出された。観測されたパラ
メータは、メトラゾールの投与に続く３０分の観測時間
での発作の持続に関連する。ＥＤ50（mg/kg ）は、発作
の継続の５０％を減少させる投与量である。
【００２４】結果 １−ＭＥＳ試験 試験された最も高い投与量（３０mg/kg ）では、式１の
化合物は、投与の２時間後に完全な保護をもたらした。
４および８時間で、式Ｉの化合物によりもたらされる保
護は、参照化合物であるカルバマゼピンによってもたら
されるものと同様であった。試験された最も高い投与量
（３０mg/kg ）では、カルバマゼピンは、投与後２時間
のＭＥＳに対して完全な保護をもたらした。投与後４お
よび８時間で、付与された保護は、まだ８０％以上であ
った。投与後２、４および８時間でのＥＤ50の値は、そ
れぞれ５．６、１１．３および２０．６mg/kg であっ
た。２、４および８時間での式Ｉの化合物のＥＤ50の値
は、それぞれ６．９、１９．８および１８．９mg/kg で
あった。オキシカルバゼピンは、カルバマゼピンおよび
式Ｉの化合物ほどには強力ではない。投与後２、４およ
び８時間でのオキシカルバゼピンのＥＤ50値は、それぞ
れ９．７、２０．２および２２．３mg/kg であった。
化合物は、投与の２時間後に完全な保護をもたらした。
４および８時間で、式Ｉの化合物によりもたらされる保
護は、参照化合物であるカルバマゼピンによってもたら
されるものと同様であった。試験された最も高い投与量
（３０mg/kg ）では、カルバマゼピンは、投与後２時間
のＭＥＳに対して完全な保護をもたらした。投与後４お
よび８時間で、付与された保護は、まだ８０％以上であ
った。投与後２、４および８時間でのＥＤ50の値は、そ
れぞれ５．６、１１．３および２０．６mg/kg であっ
た。２、４および８時間での式Ｉの化合物のＥＤ50の値
は、それぞれ６．９、１９．８および１８．９mg/kg で
あった。オキシカルバゼピンは、カルバマゼピンおよび
式Ｉの化合物ほどには強力ではない。投与後２、４およ
び８時間でのオキシカルバゼピンのＥＤ50値は、それぞ
れ９．７、２０．２および２２．３mg/kg であった。
【００２５】２−メトラゾール試験 式Ｉの化合物は、メトラゾールによって誘導される痙攣
に対して、ラットを保護するのに効果的である。式Ｉの
化合物の最も高い効果的な投与量は３０mg/kgであり、
全発作時間を４４％まで低下させた。３０および６０mg
/kg でのカルバマゼピンは、それぞれ全発作時間の４１
％および４４％の減少をもたらした。オキシカルバゼピ
ンは、カルバマゼピンよりも強力ではない。３０および
６０mg/kg のオキシカルバゼピンで、それぞれ全発作時
間の３％および３２％の低下が観測された。
に対して、ラットを保護するのに効果的である。式Ｉの
化合物の最も高い効果的な投与量は３０mg/kgであり、
全発作時間を４４％まで低下させた。３０および６０mg
/kg でのカルバマゼピンは、それぞれ全発作時間の４１
％および４４％の減少をもたらした。オキシカルバゼピ
ンは、カルバマゼピンよりも強力ではない。３０および
６０mg/kg のオキシカルバゼピンで、それぞれ全発作時
間の３％および３２％の低下が観測された。
【００２６】結論 式Ｉの化合物は、ＭＥＳおよびメトラゾール試験でスク
リーニングされた価値のある抗癲癇活性を有し、対照化
合物であるカルバマゼピンまたはオキシカルバゼピンよ
りも大きいか、または同様の抗痙攣剤としての強さを有
する。
リーニングされた価値のある抗癲癇活性を有し、対照化
合物であるカルバマゼピンまたはオキシカルバゼピンよ
りも大きいか、または同様の抗痙攣剤としての強さを有
する。
【００２７】式Ｉの化合物の利用は、ヒトにおける幾つ
かの他の中枢および抹消神経系障害、例えば、三叉神経
痛および脳の感情障害、退縮および虚血後の疾患におけ
る神経機能の変化の治療に対して有効性を立証しうる。
かの他の中枢および抹消神経系障害、例えば、三叉神経
痛および脳の感情障害、退縮および虚血後の疾患におけ
る神経機能の変化の治療に対して有効性を立証しうる。
【００２８】式Ｉの化合物から得られる薬学的組成物の
調製では、不活性な薬学的に許容しうる担体が活性成分
と混合されうる。薬学的に許容しうる担体は、固体また
は液体でありうる。固体状態の製剤には、粉末、錠剤、
分散可能な顆粒およびカプセルが含まれる。固体担体
は、希釈剤、香味剤、可溶化剤、潤滑剤、懸濁剤、結合
剤または錠剤の崩壊剤としても作用する１以上の物質で
あり得、これらはまた、カプセル化用の物質であっても
よい。
調製では、不活性な薬学的に許容しうる担体が活性成分
と混合されうる。薬学的に許容しうる担体は、固体また
は液体でありうる。固体状態の製剤には、粉末、錠剤、
分散可能な顆粒およびカプセルが含まれる。固体担体
は、希釈剤、香味剤、可溶化剤、潤滑剤、懸濁剤、結合
剤または錠剤の崩壊剤としても作用する１以上の物質で
あり得、これらはまた、カプセル化用の物質であっても
よい。
【００２９】好ましくは、薬学的製剤は、単位投与量形
態、例えばパッケージングされた製剤である。該パッケ
ージは、バイアル若しくはアンプルに詰められた錠剤、
カプセルおよび粉末のような独立した量の製剤が含まれ
る。
態、例えばパッケージングされた製剤である。該パッケ
ージは、バイアル若しくはアンプルに詰められた錠剤、
カプセルおよび粉末のような独立した量の製剤が含まれ
る。
【００３０】投与量は、患者の要求、疾患の重篤度およ
び使用される個々の化合物に依存して変化しうる。適切
には、一日あたりの全投与量は、分割され、一日に渡っ
て一部分づつ投与される。個々の状況での適切な投与量
を決定することは医学の分野の者の技術の範囲内にあ
る。
び使用される個々の化合物に依存して変化しうる。適切
には、一日あたりの全投与量は、分割され、一日に渡っ
て一部分づつ投与される。個々の状況での適切な投与量
を決定することは医学の分野の者の技術の範囲内にあ
る。
【００３１】本明細書中で開示された本発明は、以下の
調製の例で例示されるが、これらは開示の範囲を制限す
ることを意図するものではない。他の経路および類似の
構造は、当業者には明かでありうる。
調製の例で例示されるが、これらは開示の範囲を制限す
ることを意図するものではない。他の経路および類似の
構造は、当業者には明かでありうる。
【００３２】
例１：１０，１１−ジヒドロ−１０−ヒドロキシイミノ
−５Ｈ−ジベンズ［ｂ，ｆ］アゼピン−５−カルボキサ
ミド ４．０ｇ（１５．８６mmol）の１０，１１−ジヒドロ−
１０−オキソ−５Ｈ−ジベンズ［ｂ，ｆ］アゼピン−５
−カルボキサミドおよび３．８６ｇ（５５．４９mmol）
のヒドロキシルアミン塩酸塩の１００ml無水アルコール
懸濁液を、３．７６ｇ（４７．５７mmol）のピリジンで
処理した。この混合物を１時間還流下に加熱し、次い
で、エタノールを減圧下にエバポレートして除去した。
残渣を１５０mlの水および１５０mlのジクロロメタンの
間に分配した。有機層を分離し、５０mlの１ＭＨＣｌ水
溶液、飽和ＮａＨＣＯ3 溶液および食塩水で洗浄し、硫
酸ナトリウムで乾燥した。濾過し、溶媒を減圧下にエバ
ポレートして灰色がかった固体を得た。これを熱エタノ
ールで粉末化し、ｍ．ｐ．＝２３０．４から２３１．５
℃の所望の白色の粉末を得た。
−５Ｈ−ジベンズ［ｂ，ｆ］アゼピン−５−カルボキサ
ミド ４．０ｇ（１５．８６mmol）の１０，１１−ジヒドロ−
１０−オキソ−５Ｈ−ジベンズ［ｂ，ｆ］アゼピン−５
−カルボキサミドおよび３．８６ｇ（５５．４９mmol）
のヒドロキシルアミン塩酸塩の１００ml無水アルコール
懸濁液を、３．７６ｇ（４７．５７mmol）のピリジンで
処理した。この混合物を１時間還流下に加熱し、次い
で、エタノールを減圧下にエバポレートして除去した。
残渣を１５０mlの水および１５０mlのジクロロメタンの
間に分配した。有機層を分離し、５０mlの１ＭＨＣｌ水
溶液、飽和ＮａＨＣＯ3 溶液および食塩水で洗浄し、硫
酸ナトリウムで乾燥した。濾過し、溶媒を減圧下にエバ
ポレートして灰色がかった固体を得た。これを熱エタノ
ールで粉末化し、ｍ．ｐ．＝２３０．４から２３１．５
℃の所望の白色の粉末を得た。
【００３３】例２：適切なヒドロキシルアミンを使用し
た以外、上記例で説明したのと同様の手順を用いて１０
−ベンジルオキシイミノ−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ
−ジベンズ［ｂ，ｆ］アゼピン−５−カルボキサミドを
調製した。
た以外、上記例で説明したのと同様の手順を用いて１０
−ベンジルオキシイミノ−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ
−ジベンズ［ｂ，ｆ］アゼピン−５−カルボキサミドを
調製した。
【００３４】例３：１０−アセチルオキシイミノ−１
０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンズ［ｂ，ｆ］アゼピ
ン−５−カルボキサミド ０．５ｇ（１．８７mmol）の１０，１１−ジヒドロ−１
０−ヒドロキシイミノ−５Ｈ−ジベンズ［ｂ，ｆ］アゼ
ピン−５−カルボキサミドの２５mlジクロロメタンと
０．７２ｇ（９．１６mmol）のピリジンの懸濁液を、
０．５７ｇ（５．６１mmol）の無水酢酸で処理した。得
られた混合物を一夜室温で撹拌し、次いで１０mlのジク
ロロメタンで希釈した。有機層を２０mlの１ＭＨＣｌ水
溶液、飽和ＮａＨＣＯ3 溶液および食塩水で抽出し、硫
酸ナトリウムで乾燥した。次に、溶媒を減圧下にエバポ
レートして除去し、粗生成物をジクロロメタンと酢酸エ
チルの混合物から結晶化し、所望の生成物を、ｍ．ｐ．
＝１７５．８〜１７６．９℃の白色結晶として得た。
０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンズ［ｂ，ｆ］アゼピ
ン−５−カルボキサミド ０．５ｇ（１．８７mmol）の１０，１１−ジヒドロ−１
０−ヒドロキシイミノ−５Ｈ−ジベンズ［ｂ，ｆ］アゼ
ピン−５−カルボキサミドの２５mlジクロロメタンと
０．７２ｇ（９．１６mmol）のピリジンの懸濁液を、
０．５７ｇ（５．６１mmol）の無水酢酸で処理した。得
られた混合物を一夜室温で撹拌し、次いで１０mlのジク
ロロメタンで希釈した。有機層を２０mlの１ＭＨＣｌ水
溶液、飽和ＮａＨＣＯ3 溶液および食塩水で抽出し、硫
酸ナトリウムで乾燥した。次に、溶媒を減圧下にエバポ
レートして除去し、粗生成物をジクロロメタンと酢酸エ
チルの混合物から結晶化し、所望の生成物を、ｍ．ｐ．
＝１７５．８〜１７６．９℃の白色結晶として得た。
【００３５】例４〜１１：適切な無水物を使用すること
以外、先に説明した方法を適用して、以下の化合物を調
製した。 １０，１１−ジヒドロ−１０−プロピオニルオキシイミ
ノ−５Ｈ−ジベンズ［ｂ，ｆ］アゼピン−５−カルボキ
サミド １０−ブチロイルオキシイミノ−１０，１１−ジヒドロ
−５Ｈ−ジベンズ［ｂ，ｆ］アゼピン−５−カルボキサ
ミド １０，１１−ジヒドロ−１０−ピバロイルオキシイミノ
−５Ｈ−ジベンズ［ｂ，ｆ］アゼピン−５−カルボキサ
ミド １０，１１−ジヒドロ−１０−［（１−ナフトイルオキ
シ）イミノ］−５Ｈ−ジベンズ［ｂ，ｆ］アゼピン−５
−カルボキサミド １０−ベンゾイルオキシイミノ−１０，１１−ジヒドロ
−５Ｈ−ジベンズ［ｂ，ｆ］アゼピン−５−カルボキサ
ミド １０，１１−ジヒドロ−１０−スクシノイルオキシイミ
ノ−５Ｈ−ジベンズ［ｂ，ｆ］アゼピン−５−カルボキ
サミド １０，１１−ジヒドロ−１０−グルタロイルオキシイミ
ノ−５Ｈ−ジベンズ［ｂ，ｆ］アゼピン−５−カルボキ
サミド １０，１１−ジヒドロ−１０−イソブトキシカルボニル
オキシイミノ−５Ｈ−ジベンズ［ｂ，ｆ］アゼピン−５
−カルボキサミド
以外、先に説明した方法を適用して、以下の化合物を調
製した。 １０，１１−ジヒドロ−１０−プロピオニルオキシイミ
ノ−５Ｈ−ジベンズ［ｂ，ｆ］アゼピン−５−カルボキ
サミド １０−ブチロイルオキシイミノ−１０，１１−ジヒドロ
−５Ｈ−ジベンズ［ｂ，ｆ］アゼピン−５−カルボキサ
ミド １０，１１−ジヒドロ−１０−ピバロイルオキシイミノ
−５Ｈ−ジベンズ［ｂ，ｆ］アゼピン−５−カルボキサ
ミド １０，１１−ジヒドロ−１０−［（１−ナフトイルオキ
シ）イミノ］−５Ｈ−ジベンズ［ｂ，ｆ］アゼピン−５
−カルボキサミド １０−ベンゾイルオキシイミノ−１０，１１−ジヒドロ
−５Ｈ−ジベンズ［ｂ，ｆ］アゼピン−５−カルボキサ
ミド １０，１１−ジヒドロ−１０−スクシノイルオキシイミ
ノ−５Ｈ−ジベンズ［ｂ，ｆ］アゼピン−５−カルボキ
サミド １０，１１−ジヒドロ−１０−グルタロイルオキシイミ
ノ−５Ｈ−ジベンズ［ｂ，ｆ］アゼピン−５−カルボキ
サミド １０，１１−ジヒドロ−１０−イソブトキシカルボニル
オキシイミノ−５Ｈ−ジベンズ［ｂ，ｆ］アゼピン−５
−カルボキサミド
【００３６】例１２：１０，１１−ジヒドロ−１０−メ
トキシイミノ−５Ｈ−ジベンズ［ｂ，ｆ］アゼピン−５
−カルボキサミド ０℃に冷却した、０．２ｇ（０．７５mmol）の１０，１
１−ジヒドロ−１０−ヒドロキシイミノ−５Ｈ−ジベン
ズ［ｂ，ｆ］アゼピン−５−カルボキサミドの２mlアセ
トン懸濁液に、０．０６５ｇ（１．１６mmol）の水酸化
カリウムの１ml水溶液、次いで０．１６４ｇ（１．１６
mmol）のヨードメタンを加えた。得られた混合物を室温
で一夜撹拌し、次いで１０mlの水を加えた。この混合物
をエーテルで抽出し、有機層を水および食塩水で洗浄
し、次いで硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過した。溶媒を
減圧下にエバポレートして除き、残渣を、３％メタノー
ル−ジクロロメタン混合物でシリカゲルのクロマトグラ
フィーにかけた。クロマトグラフィーで均一なフラクシ
ョンを集め、溶媒を減圧下に除去し、残渣をトルエンか
ら結晶化して、ｍ．ｐ．＝１５７．９〜１５９．４℃の
灰色がかった白色結晶として生成物を得た。
トキシイミノ−５Ｈ−ジベンズ［ｂ，ｆ］アゼピン−５
−カルボキサミド ０℃に冷却した、０．２ｇ（０．７５mmol）の１０，１
１−ジヒドロ−１０−ヒドロキシイミノ−５Ｈ−ジベン
ズ［ｂ，ｆ］アゼピン−５−カルボキサミドの２mlアセ
トン懸濁液に、０．０６５ｇ（１．１６mmol）の水酸化
カリウムの１ml水溶液、次いで０．１６４ｇ（１．１６
mmol）のヨードメタンを加えた。得られた混合物を室温
で一夜撹拌し、次いで１０mlの水を加えた。この混合物
をエーテルで抽出し、有機層を水および食塩水で洗浄
し、次いで硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過した。溶媒を
減圧下にエバポレートして除き、残渣を、３％メタノー
ル−ジクロロメタン混合物でシリカゲルのクロマトグラ
フィーにかけた。クロマトグラフィーで均一なフラクシ
ョンを集め、溶媒を減圧下に除去し、残渣をトルエンか
ら結晶化して、ｍ．ｐ．＝１５７．９〜１５９．４℃の
灰色がかった白色結晶として生成物を得た。
【００３７】例１３：１０，１１−ジヒドロ−１０−
（Ｓ）−（−）−カンファノイルオキシイミノ−５Ｈ−
ジベンズ［ｂ，ｆ］アゼピン−５−カルボキサミド ０．１５ｇ（０．５６mmol）の１０，１１−ジヒドロ−
１０−ヒドロキシイミノ−５Ｈ−ジベンズ［ｂ，ｆ］ア
ゼピン−５−カルボキサミドおよび０．０１（０．０８
mmol）の４−ジメチルアミノピリジンの５mlジクロロメ
タンおよび０．２２ｇ（２．８mmol）のピリジンの懸濁
液に、０．１５ｇ（０．６７mmol）の（Ｓ）−（−）−
カンファン酸クロライドを一部づつ加えた。得られた混
合物を室温で２時間撹拌し、ここで０．１ｇ（０．４６
mmol）の（Ｓ）−（−）−カンファン酸クロライドを更
に一部づつ加えた。更に１．５時間撹拌した後、５mlの
ジクロロメタン、次いで５mlの氷−水を加えた。有機層
を分離し、１０mlの２ＭＨＣｌ水溶液、飽和ＮａＨＣＯ
3 溶液および食塩水で洗浄し、次いで硫酸ナトリウムで
乾燥し、濾過した。溶媒を減圧下でエバポレートして除
き、残渣をエーテルで粉末化し、灰色がかった白色の固
体を得た。これをジクロロメタと酢酸エチルの混合物か
ら結晶化し、ｍ．ｐ．＝１８７から１８７．９℃の白色
結晶として所望の生成物を得た。
（Ｓ）−（−）−カンファノイルオキシイミノ−５Ｈ−
ジベンズ［ｂ，ｆ］アゼピン−５−カルボキサミド ０．１５ｇ（０．５６mmol）の１０，１１−ジヒドロ−
１０−ヒドロキシイミノ−５Ｈ−ジベンズ［ｂ，ｆ］ア
ゼピン−５−カルボキサミドおよび０．０１（０．０８
mmol）の４−ジメチルアミノピリジンの５mlジクロロメ
タンおよび０．２２ｇ（２．８mmol）のピリジンの懸濁
液に、０．１５ｇ（０．６７mmol）の（Ｓ）−（−）−
カンファン酸クロライドを一部づつ加えた。得られた混
合物を室温で２時間撹拌し、ここで０．１ｇ（０．４６
mmol）の（Ｓ）−（−）−カンファン酸クロライドを更
に一部づつ加えた。更に１．５時間撹拌した後、５mlの
ジクロロメタン、次いで５mlの氷−水を加えた。有機層
を分離し、１０mlの２ＭＨＣｌ水溶液、飽和ＮａＨＣＯ
3 溶液および食塩水で洗浄し、次いで硫酸ナトリウムで
乾燥し、濾過した。溶媒を減圧下でエバポレートして除
き、残渣をエーテルで粉末化し、灰色がかった白色の固
体を得た。これをジクロロメタと酢酸エチルの混合物か
ら結晶化し、ｍ．ｐ．＝１８７から１８７．９℃の白色
結晶として所望の生成物を得た。
【００３８】例１４〜１５：適切な酸ハロゲン化物を使
用する以外、上記の方法を適用することによって以下の
化合物を調製した。 １０，１１−ジヒドロ−１０−［（３−メトキシベンゾ
イルオキシ）イミノ］−５Ｈ−ジベンズ［ｂ，ｆ］アゼ
ピン−５−カルボキサミド １０，１１−ジヒドロ−１０−ニコチノイルオキシイミ
ノ−５Ｈ−ジベンズ［ｂ，ｆ］アゼピン−５−カルボキ
サミド
用する以外、上記の方法を適用することによって以下の
化合物を調製した。 １０，１１−ジヒドロ−１０−［（３−メトキシベンゾ
イルオキシ）イミノ］−５Ｈ−ジベンズ［ｂ，ｆ］アゼ
ピン−５−カルボキサミド １０，１１−ジヒドロ−１０−ニコチノイルオキシイミ
ノ−５Ｈ−ジベンズ［ｂ，ｆ］アゼピン−５−カルボキ
サミド
【００３９】例１６：１０，１１−ジヒドロ−１０−エ
トキシカルボニルオキシイミノ−５Ｈ−ジベンズ［ｂ，
ｆ］アゼピン−５−カルボキサミド ０．２ｇ（０．７４mmol）の１０，１１−ジヒドロ−１
０−ヒドロキシイミノ−５Ｈ−ジベンズ［ｂ，ｆ］アゼ
ピン−５−カルボキサミドおよび０．０１ｇ（０．０８
mmol）の４−ジメチルアミノピリジンの１０mlジクロロ
メタン溶液および０．２９ｇ（３．７mmol）のピリジン
の懸濁液に、０．２８ｇ（２．６mmol）のクロロ蟻酸エ
チルを滴下した。得られた混合物を室温で２時間撹拌
し、この時点でこれを２０mlの１ＭＨＣｌ水溶液、飽和
ＮａＨＣＯ3 溶液で抽出し、次いで硫酸ナトリウムで乾
燥し、濾過した。溶媒を減圧下にエバポレートして除
き、残渣をジクロロメタンと酢酸エチルの混合物から結
晶化して、ｍ．ｐ．＝１８８．９〜１９０℃の白色結晶
を得た。
トキシカルボニルオキシイミノ−５Ｈ−ジベンズ［ｂ，
ｆ］アゼピン−５−カルボキサミド ０．２ｇ（０．７４mmol）の１０，１１−ジヒドロ−１
０−ヒドロキシイミノ−５Ｈ−ジベンズ［ｂ，ｆ］アゼ
ピン−５−カルボキサミドおよび０．０１ｇ（０．０８
mmol）の４−ジメチルアミノピリジンの１０mlジクロロ
メタン溶液および０．２９ｇ（３．７mmol）のピリジン
の懸濁液に、０．２８ｇ（２．６mmol）のクロロ蟻酸エ
チルを滴下した。得られた混合物を室温で２時間撹拌
し、この時点でこれを２０mlの１ＭＨＣｌ水溶液、飽和
ＮａＨＣＯ3 溶液で抽出し、次いで硫酸ナトリウムで乾
燥し、濾過した。溶媒を減圧下にエバポレートして除
き、残渣をジクロロメタンと酢酸エチルの混合物から結
晶化して、ｍ．ｐ．＝１８８．９〜１９０℃の白色結晶
を得た。
【００４０】例１７〜１８：適切なクロロ蟻酸エステル
を使用した以外、上記の方法を適用して以下の化合物を
調製した。 １０−ブトキシカルボニルオキシイミノ−１０，１１−
ジヒドロ−５Ｈ−ジベンズ［ｂ，ｆ］アゼピン−５−カ
ルボキサミド １０−ベンジルオキシカルボニルオキシイミノ−１０，
１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンズ［ｂ，ｆ］アゼピン−
５−カルボキサミド
を使用した以外、上記の方法を適用して以下の化合物を
調製した。 １０−ブトキシカルボニルオキシイミノ−１０，１１−
ジヒドロ−５Ｈ−ジベンズ［ｂ，ｆ］アゼピン−５−カ
ルボキサミド １０−ベンジルオキシカルボニルオキシイミノ−１０，
１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンズ［ｂ，ｆ］アゼピン−
５−カルボキサミド
【００４１】例１９：１０，１１−ジヒドロ−１０−フ
ェニルヒドラゾノ−５Ｈ−ジベンズ［ｂ，ｆ］アゼピン
−５−カルボキサミド ０．２ｇ（０．８mmol）の１０，１１−ジヒドロ−１０
−オキソ−５Ｈ−ジベンズ［ｂ，ｆ］アゼピン−５−カ
ルボキサミド、０．５ｇ（４．６mmol）のフェニルヒド
ラジンおよび０．５ｇ（６mmol）の酢酸ナトリウムの混
合物を、水５ml、エタノール５mlおよび濃塩酸３滴の混
合物中において、６０℃で３０分加熱し、次いで室温に
冷却した。次に沈殿を濾過し、冷水および希釈したエタ
ノールで洗浄し、ｍ．ｐ．＝２２０から２２０．８℃の
黄色結晶として所望の生成物を得た。
ェニルヒドラゾノ−５Ｈ−ジベンズ［ｂ，ｆ］アゼピン
−５−カルボキサミド ０．２ｇ（０．８mmol）の１０，１１−ジヒドロ−１０
−オキソ−５Ｈ−ジベンズ［ｂ，ｆ］アゼピン−５−カ
ルボキサミド、０．５ｇ（４．６mmol）のフェニルヒド
ラジンおよび０．５ｇ（６mmol）の酢酸ナトリウムの混
合物を、水５ml、エタノール５mlおよび濃塩酸３滴の混
合物中において、６０℃で３０分加熱し、次いで室温に
冷却した。次に沈殿を濾過し、冷水および希釈したエタ
ノールで洗浄し、ｍ．ｐ．＝２２０から２２０．８℃の
黄色結晶として所望の生成物を得た。
【００４２】例２０〜２１：適切なヒドラジンを使用し
た以外、上記の方法を適用して以下の化合物を調製し
た。 １０，１１−ジヒドロ−１０−ヒドラゾノ−５Ｈ−ジベ
ンズ［ｂ，ｆ］アゼピン−５−カルボキサミド １０，１１−ジヒドロ−１０−（２，４−ジニトロフェ
ニルヒドラゾノ）−５Ｈ−ジベンズ［ｂ，ｆ］アゼピン
−５−カルボキサミド
た以外、上記の方法を適用して以下の化合物を調製し
た。 １０，１１−ジヒドロ−１０−ヒドラゾノ−５Ｈ−ジベ
ンズ［ｂ，ｆ］アゼピン−５−カルボキサミド １０，１１−ジヒドロ−１０−（２，４−ジニトロフェ
ニルヒドラゾノ）−５Ｈ−ジベンズ［ｂ，ｆ］アゼピン
−５−カルボキサミド
【００４３】例２２：１０，１１−ジヒドロ−１０−セ
ミカルボゾノ−５Ｈ−ジベンズ［ｂ，ｆ］アゼピン−５
−カルボキサミド ０．４ｇ（３．５９mmol）のセミカルバジド塩酸塩およ
び０．６ｇ（７．３２mmol）の酢酸ナトリウムの撹拌さ
れた４ml水溶液に０．２ｇ（０．８mmol）の１０，１１
−ジヒドロ−１０−オキソ−５Ｈ−ジベンズ［ｂ，ｆ］
アゼピン−５−カルボキサミドを加えた。得られた懸濁
物を水浴で温め、６mlのエタノールを溶液が得られるま
で加えた。この溶液を６０℃で１．５時間加熱し、次い
で室温まで冷却した。エタノールを減圧下にエバポレー
トして除き、残渣を５℃に２時間冷却した。結晶性の沈
殿を濾過し、氷水で洗浄し、ｍ．ｐ．＝２４７．２〜２
４８．６℃の淡い黄色の結晶として所望の生成物を得
た。
ミカルボゾノ−５Ｈ−ジベンズ［ｂ，ｆ］アゼピン−５
−カルボキサミド ０．４ｇ（３．５９mmol）のセミカルバジド塩酸塩およ
び０．６ｇ（７．３２mmol）の酢酸ナトリウムの撹拌さ
れた４ml水溶液に０．２ｇ（０．８mmol）の１０，１１
−ジヒドロ−１０−オキソ−５Ｈ−ジベンズ［ｂ，ｆ］
アゼピン−５−カルボキサミドを加えた。得られた懸濁
物を水浴で温め、６mlのエタノールを溶液が得られるま
で加えた。この溶液を６０℃で１．５時間加熱し、次い
で室温まで冷却した。エタノールを減圧下にエバポレー
トして除き、残渣を５℃に２時間冷却した。結晶性の沈
殿を濾過し、氷水で洗浄し、ｍ．ｐ．＝２４７．２〜２
４８．６℃の淡い黄色の結晶として所望の生成物を得
た。
【００４４】例２３〜２４：適切なセミカルバジドを使
用した以外、上記の方法を適用して以下の化合物を調製
した。 １０，１１−ジヒドロ−１０−チオセミカルボゾノ−５
Ｈ−ジベンズ［ｂ，ｆ］アゼピン−５−カルボキサミド １０−（２−クロロフェニルセミカルボゾノ）−１０，
１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンズ［ｂ，ｆ］アゼピン−
５−カルボキサミド
用した以外、上記の方法を適用して以下の化合物を調製
した。 １０，１１−ジヒドロ−１０−チオセミカルボゾノ−５
Ｈ−ジベンズ［ｂ，ｆ］アゼピン−５−カルボキサミド １０−（２−クロロフェニルセミカルボゾノ）−１０，
１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンズ［ｂ，ｆ］アゼピン−
５−カルボキサミド
【００４５】例２５：１０，１１−ジヒドロ−１０−メ
トキシカルボニルプロピルイミノ−５Ｈ−ジベンズ
［ｂ，ｆ］アゼピン−５−カルボキサミド ０．２ｇ（０．７９mmol）の１０，１１−ジヒドロ−１
０−オキソ−５Ｈ−ジベンズ［ｂ，ｆ］アゼピン−５−
カルボキサミドおよび０．１ｇ（０．６７mmol）のメチ
ル−４−アミノブチレート塩酸塩の５mlキシレン懸濁液
へ０．０７ｇ（０．４９mmol）のボロントリフルオライ
ドジエチルエーテラートを加えた。得られた混合物を１
３５℃で７時間加熱し、次いで室温に冷却した。次にこ
の混合物を濾過し、残渣をトルエンで抽出した。合わせ
た抽出物を減圧下にエバポレートし、残渣を、石油エー
テル−酢酸エチルの４：１混合物を用いてシリカゲルの
クロマトグラフィーにかけた。クロマトグラフィーで均
一なフラクションを集め、溶媒を減圧下に除去し、黄色
の油状物を得た。これを放置して結晶化させ、黄色の結
晶を得た。この結晶は加熱すると融解することなく分解
した。
トキシカルボニルプロピルイミノ−５Ｈ−ジベンズ
［ｂ，ｆ］アゼピン−５−カルボキサミド ０．２ｇ（０．７９mmol）の１０，１１−ジヒドロ−１
０−オキソ−５Ｈ−ジベンズ［ｂ，ｆ］アゼピン−５−
カルボキサミドおよび０．１ｇ（０．６７mmol）のメチ
ル−４−アミノブチレート塩酸塩の５mlキシレン懸濁液
へ０．０７ｇ（０．４９mmol）のボロントリフルオライ
ドジエチルエーテラートを加えた。得られた混合物を１
３５℃で７時間加熱し、次いで室温に冷却した。次にこ
の混合物を濾過し、残渣をトルエンで抽出した。合わせ
た抽出物を減圧下にエバポレートし、残渣を、石油エー
テル−酢酸エチルの４：１混合物を用いてシリカゲルの
クロマトグラフィーにかけた。クロマトグラフィーで均
一なフラクションを集め、溶媒を減圧下に除去し、黄色
の油状物を得た。これを放置して結晶化させ、黄色の結
晶を得た。この結晶は加熱すると融解することなく分解
した。
フロントページの続き (51)Int.Cl.6 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ａ６１Ｋ 31/55 ＡＡＰ Ａ６１Ｋ 31/55 ＡＡＰ (72)発明者 パトリツィオ・マヌエル・ビエイラ・アロ ージョ・ソアレス・ダ・シルバ ポルトガル国、4150 ポルト、オクター ボ・イーエスキュー、ルア・アルフレッ ド・ケイル 371 (72)発明者 デイビッド・アレキサンダー・ラーマンス ポルトガル国、4470 マイア、セグンド・ イーエスキュー、ルア・アデリーノ・アマ ロ・ダ・コスタ 109
Claims (8)
- 【請求項１】 一般式Ｉの化合物 【化１】 但し、Ｒはヒドロキシ、アルキル、シクロアルキル、ア
ルキルアリールまたはアルキルヘテロアリール基である
か、またはＲは−Ｏ−ＣＯ−Ｒ1 基（但し、Ｒ1 は水
素、アルキル、シクロアルキル、アルキルシクロアルキ
ル、アルキルアリールまたはヘテロアリール基であ
る。）であるか、またはＲは−Ｏ−ＣＯ−ＯＲ1 基（但
し、Ｒ1 は先に定義したとおりでありる。）であるか、
またはＲは−Ｏ−Ｒ2 基（但しＲ2 はアルキルまたはア
ルキルアリール基である。）であるか、またはＲはＮＲ
3 Ｒ4 基（但し、Ｒ3 は水素、−ＮＨ−ＣＯ−ＮＨ2 、
−ＮＨ−ＣＳ−ＮＨ2 、アルキル、またはアルキルアリ
ール基であり、Ｒ4 は水素、アルキル、アルキルシクロ
アルキル、アルキルカルボニルまたはアリールカルボニ
ル基である。）である。ここで、アルキルの語は、１か
ら６の炭素原子を含有する直鎖若しくは分岐鎖の炭素鎖
であって、任意に１以上のアルコキシ、ハロゲン、アル
コキシカルボニルまたはヒドロキシカルボニル基で置換
されたものを意味し、シクロアルキルの語は、３から６
の炭素原子を含有する脂環式の基を表し、アリールの語
は、フェニル若しくはナフチル基であって、任意に１以
上のアルコキシ、ハロゲン若しくはニトロ基で置換され
たものを表し、ヘテロアリールの語は、酸素、硫黄若し
くは窒素を含有する５または６員の芳香族環を表し、ハ
ロゲンの語は、フッ素、塩素、臭素若しくはヨウ素を表
す。 - 【請求項２】 請求項１に記載の化合物であって、 （１） １０，１１−ジヒドロ−１０−ヒドロキシイミ
ノ−５Ｈ−ジベンズ／ｂ，ｆ／アゼピン−５−カルボキ
サミド、 （２） １０−ベンジルオキシイミノ−１０，１１−ジ
ヒドロ−５Ｈ−ジベンズ／ｂ，ｆ／アゼピン−５−カル
ボキサミド、 （３） １０−アセチルオキシイミノ−１０，１１−ジ
ヒドロ−５Ｈ−ジベンズ／ｂ，ｆ／アゼピン−５−カル
ボキサミド, （４） １０，１１−ジヒドロ−１０−プロピオニルオ
キシイミノ−５Ｈ−ジベンズ／ｂ，ｆ／アゼピン−５−
カルボキサミド、 （５） １０−ブチロイルオキシイミノ−１０，１１−
ジヒドロ−５Ｈ−ジベンズ／ｂ，ｆ／アゼピン−５−カ
ルボキサミド、 （６） １０，１１−ジヒドロ−１０−ピバロイルオキ
シイミノ−５Ｈ−ジベンズ／ｂ，ｆ／アゼピン−５−カ
ルボキサミド、 （７） １０，１１−ジヒドロ−１０−［（１−ナフト
イルオキシイミノ）］−５Ｈ−ジベンズ／ｂ，ｆ／アゼ
ピン−５−カルボキサミド、 （８） １０−ベンゾイルオキシイミノ−１０，１１−
ジヒドロ−５Ｈ−ジベンズ／ｂ，ｆ／アゼピン−５−カ
ルボキサミド、 （９） １０，１１−ジヒドロ−１０−スクシノイルオ
キシイミノ−５Ｈ−ジベンズ／ｂ，ｆ／アゼピン−５−
カルボキサミド、 （１０） １０，１１−ジヒドロ−１０−グルタロイル
オキシイミノ−５Ｈ−ジベンズ／ｂ，ｆ／アゼピン−５
−カルボキサミド、 （１１） １０，１１−ジヒドロ−１０−イソブトキシ
カルボニルオキシイミノ−５Ｈ−ジベンズ／ｂ，ｆ／ア
ゼピン−５−カルボキサミド、 （１２） １０，１１−ジヒドロ−１０−メトキシイミ
ノ−５Ｈ−ジベンズ／ｂ，ｆ／アゼピン−５−カルボキ
サミド、 （１３） １０，１１−ジヒドロ−１０−（Ｓ）−
（−）−カンファノイルオキシイミノ−５Ｈ−ジベンズ
／ｂ，ｆ／アゼピン−５−カルボキサミド、 （１４） １０，１１−ジヒドロ−１０−［（３−メト
キシベンゾイルオキシイミノ）］−５Ｈ−ジベンズ／
ｂ，ｆ／アゼピン−５−カルボキサミド、 （１５） １０，１１−ジヒドロ−１０−ニコチノイル
オキシイミノ−５Ｈ−ジベンズ／ｂ，ｆ／アゼピン−５
−カルボキサミド、 （１６） １０，１１−ジヒドロ−１０−エトキシカル
ボニルオキシイミノ−５Ｈ−ジベンズ／ｂ，ｆ／アゼピ
ン−５−カルボキサミド、 （１７） １０−ブトキシカルボニルオキシイミノ−１
０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンズ／ｂ，ｆ／アゼピ
ン−５−カルボキサミド、 （１８） １０−ベンジルオキシカルボニルオキシイミ
ノ−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンズ／ｂ，ｆ／
アゼピン−５−カルボキサミド、 （１９） １０，１１−ジヒドロ−１０−フェニルヒド
ラゾノ−５Ｈ−ジベンズ／ｂ，ｆ／アゼピン−５−カル
ボキサミド、 （２０） １０，１１−ジヒドロ−１０−ヒドロラゾノ
−５Ｈ−ジベンズ／ｂ，ｆ／アゼピン−５−カルボキサ
ミド、 （２１） １０，１１−ジヒドロ−１０−（２，４−ジ
ニトロフェニルヒドラゾノ）−５Ｈ−ジベンズ／ｂ，ｆ
／アゼピン−５−カルボキサミド、 （２２） １０，１１−ジヒドロ−１０−セミカルボゾ
ノ−５Ｈ−ジベンズ／ｂ，ｆ／アゼピン−５−カルボキ
サミド、 （２３） １０，１１−ジヒドロ−１０−チオセミカル
ボゾノ−５Ｈ−ジベンズ／ｂ，ｆ／アゼピン−５−カル
ボキサミド、 （２４） １０−（２−クロロフェニルセミカルボゾ
ノ）−５Ｈ−ジベンズ／ｂ，ｆ／アゼピン−５−カルボ
キサミド、 （２５）１０，１１−ジヒドロ−１０−メトキシカルボ
ニルプロピルイミノ−５Ｈ−ジベンズ／ｂ，ｆ／アゼピ
ン−５−カルボキサミド。 - 【請求項３】 一般式Ｉを有する顔愚物の製造方法であ
って、 【化２】 但し、Ｒはヒドロキシ、アルキル、アルキルシクロアル
キル、アルキルアリールまたはアルキルヘテロアリール
基であるか、またはＲは−Ｏ−ＣＯ−Ｒ1基（但し、Ｒ
1 は水素、アルキル、シクロアルキル、アルキルシクロ
アルキル、アルキルアリールまたはヘテロアリール基で
ある。）であるか、またはＲは−Ｏ−ＣＯ−ＯＲ1 基
（但し、Ｒ1 は先に定義したとおりでありる。）である
か、またはＲは−Ｏ−Ｒ2 基（但しＲ2 はアルキルまた
はアルキルアリール基である。）であるか、またはＲは
−ＮＲ3 Ｒ4 基（但し、Ｒ3 は水素、−ＮＨ−ＣＯ−Ｎ
Ｈ2 、−ＮＨ−ＣＳ−ＮＨ2 、アルキル、またはアルキ
ルアリール基であり、Ｒ4 は水素、アルキル、アルキル
シクロアルキル、アルキルアリール、アルキルカルボニ
ルまたはアリールカルボニル基である。）である。ここ
で、アルキルの語は、１から６の炭素原子を含有する直
鎖若しくは分岐鎖の炭素鎖であって、アルコキシ、ハロ
ゲン、アルコキシカルボニルまたはヒドロキシカルボニ
ル基で任意に置換されたものを意味し、シクロアルキル
の語は、３から６の炭素原子を含有する脂環式の基を表
し、アリールの語は、フェニル若しくはナフチル基であ
って、アルコキシ、ハロゲン若しくはニトロ基で任意に
置換されたものを表し、ヘテロアリールの語は、酸素、
硫黄若しくは窒素を含有する５または６員の芳香族環を
表し、ハロゲンの語は、フッ素、塩素、臭素若しくはヨ
ウ素を表す。下記式IIの化合物を、 【化３】 ヒドロキシルアミン、または下記式III のこれらの誘導
体と反応することによって、 Ｈ2 ＮＯＲ2 （III ） 但し、置換基Ｒ2 は先に定義したとおりである。また
は、式IIの化合物を、チオカルバジド、チオセミカルバ
ジドまたは式IVのヒドラジンの誘導体と反応することに
よって、 Ｈ2 ＮＮＲ3 Ｒ4 （IV） 但し、Ｒ3 およびＲ4 は先に定義したとおりである。ま
たは、式Ｖの化合物を、 【化４】 式VIのアシル化剤と反応することによって、 Ａ−ＣＯ−Ｒ1 （VI） 但し、Ｒ1 は一般式Ｉで定義したとおりであり、Ａはヒ
ドロキシ、ハロゲンまたは−Ｏ−ＣＯ−Ｒ’若しくは−
Ｏ−ＣＯ−ＯＲ’基（但し、Ｒ’は低級アルキル（Ｃ１
からＣ４）である。）である。または式Ｖの化合物を式
VII のアシル化剤と反応することによって、 Ｃｌ−ＣＯ−ＯＲ1 （VII ） 但し、Ｒ1 は一般式Ｉで定義したとおりである。製造す
る方法。 - 【請求項４】 請求項３に記載の方法であって、反応が
縮合剤および／または塩基の存在下で行われる方法。 - 【請求項５】 中枢および抹消神経系の障害の治療、即
ち癲癇、三叉神経痛、感情の脳障害および退縮および虚
血後の疾患での神経機能の変化の治療に有効な薬学的組
成物の調製のための、請求項１または２に記載の化合物
の使用。 - 【請求項６】 中枢および抹消神経系の障害の治療のた
めの薬学的組成物であって、請求項１で定義した式Ｉの
化合物、および薬学的に許容しうる担体を含有する薬学
的組成物。 - 【請求項７】 請求項６に記載の組成物であって、前記
組成物が請求項２に記載のものである組成物。 - 【請求項８】 中枢および抹消神経系の障害を治療する
ための方法であって、請求項１若しくは２に記載の化合
物、または請求項６若しくは７に記載の薬学的組成物を
投与することを具備した方法。
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| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| PT101.876 | 1996-05-27 | ||
| PT101876A PT101876B (pt) | 1996-05-27 | 1996-05-27 | Novos derivados de 10,11-di-hidro-10-oxo-5h-dibenzo(b,f)azepina-5-carboxamida |
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|---|---|
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ID=20085604
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| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP13716397A Expired - Fee Related JP3592892B2 (ja) | 1996-05-27 | 1997-05-27 | １０，１１−ジヒドロ−１０−オキソ−５Ｈ−ジベンズ／ｂ，ｆ／アゼピン−５−カルボキサミドの新規な誘導体 |
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