JPH10511656A

JPH10511656A - 4,4- (Disubstituted) cyclohexane-1-iridine acetate dimer and related compounds

Info

Publication number: JPH10511656A
Application number: JP8520462A
Authority: JP
Inventors: クリステンセン，ジークフリート・ビー・ザ・フォース; カーピンスキー，ジョゼフ・エム
Original assignee: SmithKline Beecham Corp
Current assignee: SmithKline Beecham Corp
Priority date: 1994-12-23
Filing date: 1995-12-07
Publication date: 1998-11-10
Also published as: WO1996019984A1; WO1996019983A1; EP0799036A1; EP0799036A4

Abstract

(57)【要約】本発明は、新規な４,４−（二置換）シクロヘキサン−１−イリデンアセテート二量体および関連化合物、これら化合物を含有する医薬組成物、およびそのアレルギー性および炎症性疾患の治療よび腫瘍壊死因子（ＴＮＦ）の産生の阻害における使用に関する。 (57) [Summary] The present invention relates to novel 4,4- (disubstituted) cyclohexane-1-ylideneacetate dimers and related compounds, pharmaceutical compositions containing these compounds, and their treatment for allergic and inflammatory diseases and tumor necrosis Use in inhibiting the production of factor (TNF).

Description

【発明の詳細な説明】４,４−（二置換）シクロヘキサン−１−イリジンアセテート二量体および関連化合物発明の分野本発明は新規４,４−（二置換）シクロヘキサン−１−イリジンアセテートおよび関連化合物、これらの化合物を含有する医薬組成物、ならびにアレルギー性および炎症性疾患の治療および腫瘍壊死因子（ＴＮＦ）の産生の阻害におけるそれらの使用に関する。発明の背景気管支喘息は、気道の可逆的狭窄および外的刺激に対する気道の反応亢進を特徴とする複雑な多因性疾患である。複数のメディエイタが喘息の発達に関与しているという事実により、喘息用の新規治療剤の同定は困難となっている。かくして、一のメディエイタの作用を除去することで、慢性喘息の３種すべての要因に対する実質的な効果は得られないであろうと考えられる。「メディエイタ解決法」と別の方法が、この病気の病態生理学に関与している細胞の活性を調節することである。そのような方法の一つが、ｃＡＭＰ（アデノシン・サイクリック３',５'−モノホスフェート）のレベルを上昇させることによるものである。サイクリックＡＭＰは広範囲のホルモン、神経伝達物質および薬剤に対する生物学的応答を媒介する第二メッセンジャーであることが示されている［Krebs Endocrinology Proc eedings of the 4th International Congress Excerpta Medica，17-29，1973］。適当な作用物質が特異的細胞表面受容体に結合すると、アデニル酸シクラーゼが活性化され、それはＭg⁺²−ＡＴＰをｃＡＭＰに速い速度で変換する。サイクリックＡＭＰは、外因性（アレルギー性）喘息の病態生理学に関連する細胞の、全てではないとしても、大部分の活性を調節する。ｃＡＭＰの増加は、それ自体、以下：１）気道平滑筋の弛緩、２）肥満細胞メディエイタの放出の阻害、３）好中球脱顆粒の抑制、４）好塩基球脱顆粒の阻害、および５）単球およびマクロファージ活性化の阻害を含む有益な効果をもたらすであろう。したがって、アデニル酸シクラーゼを活性化するか、ホスホジエステラーゼを阻害する化合物は、気道平滑筋の不適当な活性化および多種の炎症細胞を抑制するのに有効である。ｃＡＭＰ不活化の主な細胞機構は、環状ヌクレオチドホスホジエステラーゼ（ＰＤＥ）と称される１またはそれ以上の一連のイソ酵素による３'−ホスホジエステル結合の加水分解にある。独特な環状ヌクレオチドホスホジエステラーゼ（ＰＤＥ）イソ酵素であるＰＤＥ IVが、気道平滑筋および炎症細胞におけるｃＡＭＰ分解の原因であることが明らかにされている［Torph、「ホスホジエステラーゼ・アイソザイムズ：ポテンシャル・ターゲッツ・フォア・ノベル・アンチアゼマティック・エージェンツ」（“Phosphodiesterase Isozymes:Potential Targets for Novel Anti-asthma tic Agents”in New Drugs for Asthma，Barnes，ed.IBC Technical Services L td., 1989）］。研究は、この酵素の阻害が、気道平滑筋の弛緩をもたらすだけでなく、単球および好中球の活性化を阻害すると共に、肥大細胞、好塩基球および好中球の脱顆粒を抑制することを指摘する。その上、ＰＤＥ IV阻害剤の有益な効果は、in vivoの場合のように、標的細胞のアデニル酸シクラーゼ活性が適当なホルモンまたはオータコイドにより上昇した場合、著しく増強される。このようなＰＤＥ IV阻害剤は、プロスタグランジンＥ₂およびプロスタサイクリン（アデニル酸シクラーゼの活性化物質）のレベルが高い、喘息性肺において有効である。このような化合物は、気管支喘息の薬物療法に対して独特な解決方法を提供し、現在市販されている医薬よりも優れた著しい治療効果を有する。本発明の化合物はまた、腫瘍壊死因子（ＴＮＦ）、血清糖タンパク質の産生を阻害する。過度または未調整のＴＮＦ産生は、多発性硬化症、自己免疫糖尿病および全身エリテマトーデスなどの多数の自己免疫疾患に加えて、慢性関節リウマチ、リウマチ様脊椎炎、変形性関節症、痛風性関節炎および他の関節炎；敗血症、敗血性ショック、内毒素ショック、グラム陰性敗血症、毒性ショック症候群、成人呼吸窮迫症候群、脳性マラリア、慢性肺炎、珪肺症、肺サルコイドーシス、骨吸収疾患、再潅流傷害、対宿主性移植片反応、同種移植片拒絶反応、インフルエンザなどの感染症による発熱および筋肉痛、感染または悪性疾患に派生的なカヘキシー、ヒト後天性免疫不全症候群（ＡＩＤＳ）に派生的なカヘキシー、ＡＩＤＳ、ＡＲＣ（ＡＩＤＳ関連症候群）、ケロイド形成、瘢痕組織形成、クローン病、潰瘍性大腸炎、または熱病を含む多数の疾患の媒介または再燃に関連がある。ＡＩＤＳは、Ｔリンパ球のヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）での感染の結果起こる。少なくとも３種のＨＩＶ、すなわち、ＨＩＶ−１、ＨＩＶ−２およびＨＩＶ−３が同定されている。ＨＩＶ感染の結果、Ｔ細胞介在免疫が損なわれ、感染個体は重度の日和見感染症および／または異常な腫瘍を発病する。ＨＩＶがＴリンパ球に侵入するにはＴリンパ球の活性化が必要とされる。ＨＩＶ−１またはＨＩＶ−２などのウイルスは、Ｔ細胞の活性化後にＴリンパ球に感染し、このようなウイルスタンパク質の発現および／または複製は、このようなＴ細胞活性化により媒介または維持される。活性化されたＴリンパ球が一旦ＨＩＶに感染すると、ＨＩＶ遺伝子の発現および／またはＨＩＶ複製を可能にするためにＴリンパ球は活性化状態に維持され続けなければならない。サイトカイン、特にＴＮＦは、Ｔリンパ球活性化の維持にて役割を果たすことにより活性化されたＴ細胞介在ＨＩＶタンパク質発現および／またはウイルス複製に関連する。従って、ＨＩＶに感染した個体にて、サイトカイン、特にＴＮＦ産生を阻害することによるようなサイトカイン活性の干渉は、Ｔ細胞活性化の維持を制限する手助けをし、これにより、未感染細胞に対するＨＩＶ感染性の進行を軽減し、ＨＩＶ感染により誘起される免疫機能不全の進行の遅れまたは除去をもたらす。単球、マクロファージ、および関連する細胞、例えば星細胞およびグリア細胞も、ＨＩＶ感染の維持に関連する。Ｔ細胞などのこれらの細胞は、ウイルス複製の標的であり、ウイルス複製のレベルは、細胞の活性化状態に依存する。［Rosenbergら、ジ・イムノパソジェニシス・オブ・エイチアイブイ・インフェクション、アドバンセス・イン・イムノロジー（The Immunopathogenesis of HIV Infection，Advances in Immunology）、第57巻（1989）を参照のこと］。ＴＮＦなどのモノカインは、単球および／またはマクロファージにおいてＨＩＶ複製を活性化することが明らかにされており［Poliら、プロシーディングズ・オブ・ナショナル・アカデミー・オブ・サイエンシス（Proc.Natl.Acad.Sci.）87：782 -784（1990）を参照のこと］、従って、モノカイン産生または活性の阻害は、Ｔ細胞に関して前記したように、ＨＩＶ進行を制限する手助けとなる。ＴＮＦはまた、サイトメガロウイルス（ＣＭＶ）、インフルエンザウイルス、アデノウイルスおよびヘルペスウイルスなどの他のウイルス感染症で、前記と同様の理由から種々の役割に関連している。ＴＮＦはまた、酵母および真菌感染症にも関連している。特にカンジダ・アルビカンス（Candida albicans）は、ヒト単球およびナチュラルキラー細胞にて、 in vitroにおけるＴＮＦ産生を誘発することが明らかにされている。［Riipiら、インフェクション・アンド・イミュニティー（Infection and Immunity）、58 （9）：2750-54（1990）；およびJafariら、ジャーナル・オブ・インフェクシャス・ディジージズ（Journal of Infectious Diseases）、164：389-95（1991）を参照のこと。さらに、Wasanら、アンチミクロバイアル・アージェンツ・アンド・ケモセラピー（Antimicrobial Agents and Chemotherapy）、35（10）：204 6-48（1991）；およびLukeら、ジャーナル・オブ・インフェクシャス・ディジージズ、162：211-214（1990）を参照のこと］。ＴＮＦの悪影響を制御する能力は、このような使用を必要とする哺乳動物にてＴＮＦを阻害する化合物を使用することで促進される。ＴＮＦを過度および／または未調整で産生することにより悪化または誘起されるＴＮＦ介在疾患の治療において有用な化合物に対する要求が依然としてある。発明の要約本発明の新規化合物は、式（Ｉ）：［式中、Ｒ₁は、独立して、−(ＣＲ₄Ｒ₅)_nＣ(Ｏ)Ｏ(ＣＲ₄Ｒ₅)_mＲ₆、−(ＣＲ₄Ｒ₅)_nＣ( Ｏ)ＮＲ₄(ＣＲ₄Ｒ₅)_mＲ₆、−(ＣＲ₄Ｒ₅)_nＯ(ＣＲ₄Ｒ₅)_mＲ₆または-(ＣＲ₄Ｒ₅)_r Ｒ₆（ここに、アルキル部分は、置換されていないか、または１またはそれ以上のハロゲンで置換されている）であり；ｍは０ないし２であり；ｎは０ないし４であり；ｒは０ないし６であり；Ｒ₄およびＲ₅は、独立して、水素またはＣ_1-2アルキルから選択され；Ｒ₆は、独立して、水素、メチル、ヒドロキシル、アリール、ハロ置換アリール、アリールオキシＣ_1-3アルキル、ハロ置換アリールオキシＣ_1-3アルキル、インダニル、インデニル、Ｃ_7-11ポリシクロアルキル、テトラヒドロフラニル、フラニル、テトラヒドロピラニル、ピラニル、テトラヒドロチエニル、チエニル、テトラヒドロチオピラニル、チオピラニル、Ｃ_3-6シクロアルキルまたは１もしくは２個の不飽和結合を含有するＣ_4-6シクロアルキル（ここに、シクロアルキルまたは複素環部分は置換されていないか、または１ないし３個のメチル基、１個のエチル基または１個のヒドロキシル基で置換されている）であり；ただし、ａ）Ｒ₆がヒドロキシルである場合、ｍは２であるか；またはｂ）Ｒ₆がヒドロキシルである場合、ｒは２ないし６であるか；またはｃ）Ｒ₆が２−テトラヒドロピラニル、２−テトラヒドロチオピラニル、２− テトラヒドロフラニルまたは２−テトラヒドロチエニルである場合、ｍは１または２であるか；またはｄ）Ｒ₆が２−テトラヒドロピラニル、２−テトラヒドロチオピラニル、２− テトラヒドロフラニルまたは２−テトラヒドロチエニルである場合、ｒは１ないし６であり；ｅ）ｎが１であり、ｍが０である場合、−(ＣＲ₄Ｒ₅)_nＯ(ＣＲ₄Ｒ₅)_mＲ₆におけるＲ₆はＨ以外の基であり；Ｗは炭素数２〜６のアルキル、炭素数２〜６のアルケニルまたは炭素数２〜６のアルキニルであり；Ｘは、独立して、ＹＲ₂、フッ素、ＮＲ₄Ｒ₅またはホルミルアミンであり；Ｙは、独立して、ＯまたはＳ(Ｏ)_m'であり；ｍ'は０、１または２であり；Ｘ₂はＯまたはＮＲ₈であり；Ｘ₃は水素またはＸであり；Ｒ₂は、独立して、置換されていないか、または１もしくはそれ以上のフッ素で置換されている−ＣＨ₃または−ＣＨ₂ＣＨ₃から選択され；ｓは０ないし４であり；Ｚは、独立して、Ｃ(ＣＮ)₂、ＣＲ₁₄ＣＮ、ＣＲ₁₄Ｃ(Ｏ)ＯＲ₈、ＣＲ₁₄Ｃ(Ｏ) ＮＲ₈Ｒ₁₄、Ｃ(ＣＮ)ＮＯ₂、Ｃ(ＣＮ)Ｃ(Ｏ)ＯＲ₉、Ｃ(ＣＮ)ＯＣ(Ｏ)Ｒ₉、Ｃ( ＣＮ)ＯＲ₉またはＣ(ＣＮ)Ｃ(Ｏ)ＮＲ₈Ｒ₁₄であり；Ｒ₇は、独立して、−(ＣＲ₄Ｒ₅)_qＲ₁₂またはＣ_1-6アルキル（ここに、Ｒ₁₂またはＣ_1-6アルキル基は、置換されていないか、あるいは置換されていないかまたは１ないし３個のフッ素で置換されているメチルまたはエチルで１回またはそれ以上置換されている）、−Ｆ、−Ｂr、−Ｃl、−ＮＯ₂、−ＮＲ₁₀Ｒ₁₁、−Ｃ( Ｏ)Ｒ₈、−ＣＯ₂Ｒ₈、−Ｏ(ＣＨ₂)_qＲ₈、−ＣＮ、−Ｃ(Ｏ)ＮＲ₁₀Ｒ₁₁、−Ｏ(ＣＨ₂)_qＣ(Ｏ)ＮＲ₁₀Ｒ₁₁、−Ｏ(ＣＨ₂)_qＣ(Ｏ)Ｒ₉、−ＮＲ₁₀Ｃ(Ｏ)ＮＲ₁₀Ｒ₁₁、 −ＮＲ₁₀Ｃ(Ｏ)Ｒ₁₁、−ＮＲ₁₀Ｃ(Ｏ)ＯＲ₉、−ＮＲ₁₀Ｃ(Ｏ)Ｒ₁₃、−Ｃ(ＮＲ₁₀ ₎ ＮＲ₁₀Ｒ₁₁、−Ｃ(ＮＣＮ)ＮＲ₁₀Ｒ₁₁、−Ｃ(ＮＣＮ)ＳＲ₉、 −ＮＲ₁₀Ｃ(ＮＣＮ)ＳＲ₉、−ＮＲ₁₀Ｃ(ＮＣＮ)ＮＲ₁₀Ｒ₁₁、-ＮＲ₁₀Ｓ(Ｏ)₂Ｒ₉ 、−Ｓ(Ｏ)_m'Ｒ₉、−ＮＲ₁₀Ｃ(Ｏ)Ｃ(Ｏ)ＮＲ₁₀Ｒ₁₁、−ＮＲ₁₀Ｃ(Ｏ)Ｃ(Ｏ)Ｒ₁ ₀ またはＲ₁₃であり；ｑは０、１または２であり；Ｒ₁₂は、独立して、Ｒ₁₃、Ｃ₃−Ｃ₇シクロアルキル、（２−、３−または４− ピリジル）、ピリミジル、ピラゾリル、（１−または２−イミダゾリル）、ピロリル、ピペラジニル、ピペリジニル、モルホリニル、フラニル、（２−または３ −チエニル）、キノリニル、ナフチルまたはフェニルであり；Ｒ₈は、独立して、水素またはＲ₉から選択され；Ｒ₉は、独立して、置換されていないか、または１個ないし３個のフッ素で置換されているＣ_1-4アルキルであり；Ｒ₁₀は、独立して、ＯＲ₈またはＲ₁₁であり；Ｒ₁₁は、独立して、水素または置換されていないかもしくは１ないし３個のフッ素で置換されているＣ_1-4アルキルであるか、またはＲ₁₀およびＲ₁₁が−ＮＲ₁ ₀ Ｒ₁₁である場合、これらは窒素と一緒になって、炭素または炭素とＯ、ＮまたはＳから選択される少なくとも１個のヘテロ原子とからなる５ないし７員環を形成し；Ｒ₁₃は、独立して、オキサゾリジニル、オキサゾリル、チアゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、イミダゾリル、イミダゾリジニル、チアゾリジニル、イソキサゾリル、オキサジアゾリルまたはチアジアゾリルであり、これら複素環式環は、各々、炭素原子を介して連結し、それぞれ、置換されていないか、または１もしくは２個のＣ_1-2アルキル基で置換されていてもよく；Ｒ₁₄は、独立して水素またはＲ₇であるか；またはＲ₈およびＲ₁₄がＮＲ₈Ｒ₁₄ である場合、これらは窒素と一緒になって、炭素または炭素とＯ、ＮまたはＳから選択される少なくとも１個のヘテロ原子を含有してなる５ないし７員環を形成する］で示される化合物またはその医薬上許容される塩である。本発明はまた、式（Ｉ）の化合物と、医薬上許容される担体または希釈剤とからなる医薬組成物に関する。本発明はまた、ヒトを含む哺乳動物におけるＰＤＥ IVの酵素活性（または触媒活性）の媒介または阻害法であって、以下に示すように、有効量の式（Ｉ）の化合物を、これを必要とする哺乳動物に投与することからなる方法に関する。本発明はさらに、ヒトを含む哺乳動物に有効量の式（Ｉ）の化合物を投与することからなる、アレルギー性および炎症性疾患の治療法を提供する。本発明はまた、有効量の式（Ｉ）の化合物を、これを必要とするヒトを含む哺乳動物に投与することからなる、喘息の治療法も提供する。本発明はまた、ヒトを含む哺乳動物におけるＴＮＦ産生の阻害法であって、かかる治療を必要とする哺乳動物に有効なＴＮＦ阻害量の式（Ｉ）の化合物を投与することからなる方法に関する。この方法は、その治療に敏感に反応するある種のＴＮＦ介在疾患の状態の予防的治療または予防に用いられる。本発明はまた、ヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）に感染したヒトの治療法であって、このようなヒトにＴＮＦ阻害に有効な量の式（Ｉ）の化合物を投与することからなる方法に関する。式（Ｉ）の化合物は、別のウイルス感染症の治療において有用であり、このようなウイルスはＴＮＦによるアップレギュレーションに対して感受性であるかまたはin vivoにてＴＮＦ産生を惹起する。加えて、式（Ｉ）の化合物はまた、酵母および真菌感染症の治療においても有用であり、このような酵母および真菌はＴＮＦによるアップレギュレーションに対して感受性であるかまたはin vivoでＴＮＦ産生を惹起する。発明の詳細な記載本発明はまたこれを必要とする哺乳動物においてＰＤＥ IVの酵素活性（または触媒活性）を媒介または阻害する方法およびこれを必要とする哺乳動物においてＴＮＦ産生を阻害する方法であって、前記哺乳動物に有効量の式（Ｉ）の化合物を投与することからなる方法に関する。ホスホジエステラーゼIV阻害剤は、喘息、慢性気管支炎、アトピー性皮膚炎、蕁麻疹、アレルギー性鼻炎、アレルギー性結膜炎、春季カタル、好酸球性肉芽腫、乾癬、慢性関節リウマチ、敗血性ショック、潰瘍性大腸炎、クローン病、心筋または脳の再潅流損傷、慢性糸球体腎炎、内毒素ショックおよび成人呼吸窮迫症候群を含む、種々のアレルギー性および炎症性疾患の治療において有用である。加えて、ＰＤＥ IV阻害剤は尿崩症ならびに鬱病および多梗塞痴呆等の中枢神経系障害の治療においても有用である。本発明の治療に関連するウイルスは、感染の結果としてＴＮＦを産生するものであるか、または式（Ｉ）のＴＮＦ阻害剤により、直接または間接的に複製が減少する等、阻害に対して感受性のものである。このようなウイルスは、ＨＩＶ− １、ＨＩＶ−２およびＨＩＶ−３、サイトメガロウイルス(ＣＭＶ)、インフルエンザ、アデノウイルスおよびヘルペス種のウイルス、例えば、限定されるものではないが、帯状ヘルペスおよび単純ヘルペスを包含するが、これらに限定されない。本発明は、さらに詳しくは、ヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）に罹患した哺乳動物の治療法であって、このような哺乳動物に有効なＴＮＦ抑制量の式（Ｉ）の化合物を投与することからなる方法に関する。本発明の化合物は、ＴＮＦ産生の抑制を必要とするヒト以外の動物の獣医学的処置に関連しても用いられる。動物における治療的または予防的処置を受けるＴＮＦ介在疾患は、前記のような症状、特にウイルス性感染症を包含する。このようなウイルスの例は、ネコ免疫不全ウイルス（ＦＩＶ）または例えばウマ感染性貧血ウイルス、ヤギ関節炎ウイルス、ビスナウイルス、マエディウイルスおよび他のレンチウイルスなどを含むレトロウイルス感染症を包含するが、これに限定されない。本発明の化合物はまた、酵母および真菌が、ＴＮＦによるアップレギュレーションに対して感受性であるか、またはin vivoにおけるＴＮＦ産生を惹起する場合、かかる酵母および真菌感染症の治療においても有用である。治療に関して好ましい病状は、真菌性髄膜炎である。加えて、式（Ｉ）の化合物は、全身性酵母および真菌感染症について用いる他の医薬と組み合せて投与してもよい。真菌感染症について選択される医薬は、ポリマイシンＢなどのポリミキシンと称される化合物種、クロトリマゾール、エコナゾール、ミコナゾールおよびケトコナゾールなどのイミダゾールと称される化合物種；フルコナゾールおよびイトラナゾールなどのトリアゾールと称される化合物種；アンホテリシン、特にアンホテリシンＢおよびリポソーム性アンホテリシンＢと称される化合物種を包含するが、これに限定されない。式（Ｉ）の化合物はまた、抗真菌剤、抗菌剤または抗ウイルス剤での治療を必要とする哺乳動物に有効量の式（Ｉ）の化合物を投与することによって、その毒性を阻害および／または軽減するために用いられる。好ましくは、式（Ｉ）の化合物はアンホテリシン種の化合物、特にアンホテリシンＢの毒性を阻害または軽減するために投与される。好ましい化合物は以下のとおりである：式（Ｉ）の化合物に関するＲ₁が１またはそれ以上のハロゲンで置換されたアルキルである場合、ハロゲンは好ましくはフッ素および塩素であり、より好ましくは１またはそれ以上のフッ素で置換されたＣ_1-4アルキルである。好ましいハロ置換アルキル鎖長は、１または２個の炭素であり、最も好ましいのは−ＣＦ₃ 、−ＣＨ₂Ｆ、−ＣＨＦ₂、−ＣＦ₂ＣＨＦ₂、−ＣＨ₂ＣＦ₃および−ＣＨ₂ＣＨＦ₂ である。式（Ｉ）の化合物に関する好ましいＲ₁置換基は、ＣＨ₂−シクロプロピル、ＣＨ₂Ｃ_5-6シクロアルキル、非置換またはＯＨで置換されたＣ_4-6シクロアルキル、Ｃ_7-11ポリシクロアルキル、（３−または４−シクロペンテニル）、フェニル、テトラヒドロフラン−３−イル、置換されていないかまたは１またはそれ以上のフッ素で置換されているベンジルもしくはＣ_1-2アルキル、−(ＣＨ₂)_1- ₃ Ｃ(Ｏ)Ｏ(ＣＨ₂)_0-2ＣＨ₃、−(ＣＨ₂)_1-3Ｏ(ＣＨ₂)_0-2ＣＨ₃および−(ＣＨ₂)_2- ₄ ＯＨである。Ｒ₁基が(ＣＲ₄Ｒ₅)である場合、Ｒ₄およびＲ₅基は、独立して、水素またはアルキルである。これは、(ＣＲ₄Ｒ₅)nまたは(ＣＲ₄Ｒ₅)_mのような個々のメチレン単位が分枝することを可能とし、メチレン繰り返し単位が、各々、互いに独立し、例えば、ｎが２である(ＣＲ₄Ｒ₅)_nは、例えば−ＣＨ₂ＣＨ(ＣＨ₃)−でありうる。メチレン繰り返し単位または分枝状炭化水素の個々の水素原子は、置換されていなくても、または互いに独立してフッ素で置換されていてもよく、例えば、前記した好ましいＲ₁置換を得ることができる。Ｒ₁がＣ_7-11のポリシクロアルキルである場合、例としては、ビシクロ［２.２ .１］ヘプチル、ビシクロ［２.２.２］オクチル、ビシクロ［３.２.１］オクチル、トリシクロ［５.２.１.０^2'6］デシル等が挙げられ、別の例は、サッカマノ（Saccamano）ら、ＷＯ８７／０６５７６（１９８７年１１月５日公開）に記載されている。それらの開示を出典明示により本明細書の一部とする。好ましいＺ基は、Ｃ(ＣＮ)₂、ＣＲ₁₄Ｃ(Ｏ)ＯＲ₈、ＣＲ₁₄Ｃ(Ｏ)ＮＲ₈Ｒ₁₄、Ｃ(ＣＮ)Ｃ(Ｏ)ＯＲ₉、Ｃ(ＣＮ)ＯＣ(Ｏ)Ｒ₉、Ｃ(ＣＮ)ＯＲ₉またはＣ(ＣＮ)Ｃ( Ｏ)ＮＲ₈Ｒ₁₄である。式（Ｉ）に関する好ましいＸ基は、ＸがＹＲ₂、Ｙが酸素のものである。式（Ｉ）に関する好ましいＸ₂基はＸ₂が酸素であるものである。式（Ｉ）に関する好ましいＸ₃基は、Ｘ₃が水素であるものである。好ましいＲ₂基は、可能ならば、置換されていないかあるいは１またはそれ以上のハロゲンで置換されているＣ_1- ₂ アルキルである。ハロゲン原子は、好ましくは、フッ素および塩素、より好ましくはフッ素である。より好ましいＲ₂基は、Ｒ₂がメチル、またはフルオロ置換アルキル、特にＣ_1-2アルキル、例えば−ＣＦ₃、−ＣＨＦ₂または−ＣＨ₂ＣＨＦ₂ 基のものである。ＣＨＦ₂およびＣＨ₃基が最も好ましい。Ｗは、好ましくは、炭素数３ないし５のアルキル、アルケニルまたはアルキニルであり、アルケニルまたはアルキニルである場合、１または２個の二重または三重結合が存在する。最も好ましくはＷは１,３−ブタジイニルである。好ましいＲ₇基は、非置換または置換の-(ＣＨ₂)_1-2（シクロプロピル）、−( ＣＨ₂)_0-2（シクロブチル）、環が置換されていないかまたはＯＨで置換されている−(ＣＨ₂)_0-2（シクロペンチル）、−(ＣＨ₂)_0-2（シクロヘキシル）、−( ＣＨ₂)_0-2(２−、３−または４−ピリジル)、(ＣＨ₂)_1-2(２-イミダゾリル)、( ＣＨ₂)₂(４−モルホリニル)、(ＣＨ₂)₂(４−ピペラジニル)、(ＣＨ₂)_1-2(２−チエニル)、(ＣＨ₂)_1-2(４−チアゾリル)および(ＣＨ₂)_0-2フェニルを包含する。 −ＮＲ₁₀Ｒ₁₁部のＲ₁₀およびＲ₁₁が、それらが結合している窒素と一緒になって、炭素または炭素とＯ、ＮまたはＳから選択される少なくとも１個のヘテロ原子を含有してなる５ないし７員環を形成する場合、好ましい環は、１−イミダゾリル、２−(Ｒ₈)−１−イミダゾリル、１−ピラゾリル、３−(Ｒ₈)−１−ピラゾリル、１−トリアゾリル、２−トリアゾリル、５−(Ｒ₈)−１−トリアゾリル、５−(Ｒ₈)−２−トリアゾリル、５−(Ｒ₈)−１−テトラゾリル、５−(Ｒ₈)−２ −テトラゾリル、１−テトラゾリル、２−テトラゾリル、モルホリニル、ピペラジニル、４−(Ｒ₈)−１−ピペラジニルまたはピロリル環を包含するが、これに限定されない。 −ＮＲ₈Ｒ₁₄部におけるＲ₈およびＲ₁₄がそれらが結合している窒素と一緒になって、炭素または炭素とＯ、ＮまたはＳから選択される少なくとも１個のヘテロ原子を含有してなる５ないし７員環を形成する場合、好ましい環は、１−イミダゾリル、１−ピラゾリル、１−トリアゾリル、２−トリアゾリル、１−テトラゾリル、２−テトラゾリル、モルホリニル、ピペラジニルおよびピロリル環を包含するが、これに限定されない。各環は、可能ならば、さらに可能な窒素または炭素上で式（Ｉ）について本明細書中で記載したようにＲ₇基で置換されていてもよい。このような炭素置換の例は、２−(Ｒ₇)−１−イミダゾリル、４−(Ｒ₇)− １−イミダゾリル、５−(Ｒ₇)−１−イミダゾリル、３−(Ｒ₇)−１−ピラゾリル、４−(Ｒ₇)−１−ピラゾリル、５−(Ｒ₇)−１−ピラゾリル、４−(Ｒ₇)−２− トリアゾリル、５−(Ｒ₇)−２−トリアゾリル、４−(Ｒ₇)−１−トリアゾリル、５−(Ｒ₇)−１−トリアゾリル、５−(Ｒ₇)−１−テトラゾリル、および５−(Ｒ₇ )−２−テトラゾリルを包含するが、これに限定されない。Ｒ₇による可能な窒素置換は、１−(Ｒ₇)−２−テトラゾリル、２−(Ｒ₇)−１−テトラゾリル、４−( Ｒ₇)−１−ピペラジニルを包含するが、これらに限定されない。可能ならば、該環はＲ₇で１回またはそれ以上の回数置換されてもよい。複素環式環を含むＮＲ₈Ｒ₁₄についての好ましい基は、５−(Ｒ₁₄)−１−テトラゾリル、２−(Ｒ₁₄)−１−イミダゾリル、５−(Ｒ₁₄)−２−テトラゾリル、４ −(Ｒ₁₄)−１−ピペラジニルまたは４−(Ｒ₁₅)−１−ピペラジニルである。Ｒ₁₃についての好ましい環は、(２−、４−または５−イミダゾリル)、(３− 、４−または５−ピラゾリル)、(４−または５−トリアゾリル［１,２,３］)、( ３−または５−トリアゾリル［１,２,４］)、(５−テトラゾリル)、(２−、４− または５−オキサゾリル)、(３−、４−または５−イソキサゾリル)、(３−または５−オキサジアゾリル［１,２,４］)、(２−オキサジアゾリル［１,３,４］) 、(２−チアジアゾリル［１,３,４］)、(２−、４−または５−チアゾリル)、( ２−、４−または５−オキサゾリジニル)、(２−、４−または５−チアゾリジニル)または(２−、４−または５−イミダゾリジニル)を包含する。Ｒ₇基が、置換されていないか、またはイミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、テトラゾリルまたはチアゾリルなどの複素環式環で置換されている場合、複素環式環それ自体は、置換されていないか、または１−(Ｒ₈)−２−イミダゾリル、１−(Ｒ₈)−４−イミダゾリル、１−(Ｒ₈)−５−イミダゾリル、１−(Ｒ₈ )−３−ピラゾリル、１−(Ｒ₈)−４−ピラゾリル、１−(Ｒ₈)−５−ピラゾリル、１−(Ｒ₈)−４−トリアゾリルまたは１−(Ｒ₈)−５−トリアゾリルなど、可能な窒素または炭素原子上でＲ₈により置換されていてもよい。可能ならば、環は１回またはそれ以上Ｒ₈により置換されていてもよい。Ｒ₁が−ＣＨ₂−シクロプロピル、−ＣＨ₂Ｃ_5-6シクロアルキル、−Ｃ_4-6シクロアルキル、テトラヒドロフラン−３−イル、(３−または４−シクロペンテニル)、置換されていないかまたは１またはそれ以上のフッ素で置換されているベンジルまたはＣ_1-2アルキルおよび−(ＣＨ₂)_2-4ＯＨであり；Ｒ₂がメチルまたはフッ素置換アルキルであり；Ｗが１,３−ブタジイニルであり；ＸがＹＲ₂である式（Ｉ）の化合物が好ましい。Ｒ₁が−ＣＨ₂−シクロプロピル、シクロペンチル、３−ヒドロキシシクロペンチル、メチルまたはＣＦ₂Ｈであり；Ｗが１,３-ブタジイニルであり；ＸがＹＲ₂ であり；Ｙが酸素であり；Ｘ₂が酸素であり；Ｘ₃が水素であり；Ｒ₂がＣＦ₂Ｈまたはメチルである化合物が最も好ましい。式（Ｉ）の化合物はラセミ体および光学活性な形態の両方で存在してもよく；いくつかはまた、個々の物理および生物学的特性を有する個々のジアステレオマー形にて存在してもよい。これらの化合物はすべて本発明の範囲内にあると考えられる。調製できるならば、本発明の化合物の医薬上許容される塩もまた、本発明の範囲内に包含される。これらの塩は、その医薬用途への適用において許容されるものである。該塩は、親化合物の生物学的活性を保持し、疾患の治療における適用および使用において有害または有毒な作用を有しないことを意味する。医薬上許容される塩は標準的方法で調製される。適当な溶媒中に溶解させた親化合物を、塩基の酸付加塩の場合には過剰の有機または無機酸で処理し、また分子が例えばＣＯＯＨを有する場合には過剰の有機または無機塩基で処理する。本発明の医薬組成物は、医薬担体または希釈剤と、一定量の式（Ｉ）の化合物とからなる。該化合物は、生理学的応答を起こす量で存在するか、または意図する治療を行うために使用者が２またはそれ以上の単位を摂取する必要があるようなより少ない量で存在しうる。これらの組成物は、固体、液体または気体の形態として形成しうる。あるいはこれら３種の形態のうちの一つを投与時、例えば固体をエアロゾル手段でデリバーする場合、または液体をスプレーまたはエアロゾルでデリバーする場合のように別の形態に変換してもよい。組成物および医薬担体または希釈剤の性質は、もちろん、例えば、非経口、局所、経口または吸入によるか意図する投与経路に依存するであろう。局所投与の場合、医薬組成物は、皮膚、眼、耳または鼻への適用に適したクリーム、軟膏、リニメント、ローション、ペースト、エアロゾルおよび滴剤の形態である。非経口投与の場合、医薬組成物は、アンプルなどの滅菌注射液あるいは水性または非水性液体懸濁液の形態である。経口投与の場合、医薬組成物は、錠剤、カプセル、散剤、ペレット、トローチ、ロゼンジ、シロップ、液体またはエマルジョンの形態である。医薬組成物を溶液または懸濁液の形態で用いる場合、適当な医薬担体または希釈剤の例は、例えば、水性系の場合、水；非水性系の場合、エタノール、グリセリン、プロピレングリコール、トウモロコシ油、綿実油、ピーナッツ油、ゴマ油、流動パラフィンおよびその水との混合物；固体系の場合、ラクトース、カオリンおよびマンニトール；エアロゾル系の場合、ジクロロジフルオロメタン、クロロトリフルオロエタンおよび圧縮二酸化炭素を包含する。また、医薬担体または希釈剤に加えて、本発明の組成物は、他の成分、例えば安定化剤、酸化防止剤、保存料、滑沢剤、沈殿防止剤、粘度調整剤などを含んでもよい；ただし、添加成分は本発明の組成物の治療作用に致命的影響を及ぼさないものとする。このように記載されている医薬製剤は、薬剤師の通常の技術に従って、適宜、所望の最終製品にされる。これらの組成物中、担体または希釈剤の量は変わるが、好ましくは活性成分の懸濁液または溶液の大部分である。希釈剤が固体である場合、これは固体活性成分より少ないか、または同量、あるいはより多い量で存在しうる。通常、式（Ｉ）の化合物は、非毒性量の、ロイコトリエンが要因である疾患の徴候を阻害するのに十分な量を含有してなる組成物にて対象に投与される。局所処方剤は、約０.０１ないし５.０重量％の活性成分を含み、必要に応じて患部に予防または治療剤として塗布する。経口、または他の摂取または注射処方として用いる場合、組成物の投与量は、各投与について５０ｍｇないし１０００ｍｇの範囲の活性成分から選択される。簡便のために、等用量を１日に１ないし５回投与し、日用量を約５０ｍｇないし約５０００ｍｇから選択する。これらの化合物を本発明に従って投与した場合、許容できない毒物学的作用は考えられない。本明細書において用いる「Ｃ_1-3アルキル」、「Ｃ_1-4アルキル」、「Ｃ_1-6アルキル」または「アルキル」基なる語は、１ないし１０個の直鎖または分枝鎖の両方の基を包含することを意味し、特に鎖長を限定しない限り、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、sec−ブチル、イソブチル、tert −などを包含するが、これに限定されない。「アルケニル」は、鎖長が限定されない限り、１ないし６個の炭素長の直鎖または分枝鎖の両方を意味し、ビニル、１−プロペニル、２−プロペニル、２−プロピニルまたは３−メチル−２−プロペニルを包含するが、これに限定されない。「シクロアルキル」または「シクロアルキルアルキル」なる語は、シクロプロピル、シクロプロピルメチル、シクロペンチルまたはシクロヘキシルなどの３ないし７個の炭素原子の基を意味する。「アリール」または「アラルキル」は、特記しない限り、フェニル、ベンジル、フェネチルまたはナフチルなどの６ないし１０個の炭素原子の芳香族環または環系を意味する。好ましくは、アリールは単環、すなわち、フェニルである。アルキル鎖は炭素数１ないし４の直鎖または分枝鎖基の両方を包含することを意図とする。「ヘテロアリール」は１個またはそれ以上のヘテロ原子を含有する芳香族環系、例えば、イミダゾリル、トリアゾリル、オキサゾリル、ピリジル、ピリミジル、ピラゾリル、ピロリル、フラニルまたはチエニルを意味する。「ハロ」はすべてのハロゲン、すなわち、クロロ、フルオロ、ブロモまたはヨードを意味する。「ＩＬ−１の産生の阻害」または「ＴＮＦの産生の阻害」は：ａ）単球またはマクロファージを含む（これに限定されない）全細胞による、 in vivoでのＩＬ−１の放出を阻害することによる、ヒトにおける、in vivoでのそれぞれのＩＬ−１またはＴＮＦの過剰レベルを正常レベル以下に減少させること；ｂ）ヒトにおける、in vivoでのそれぞれのＩＬ−１またはＴＮＦレベルの翻訳または転写レベルを正常レベル以下にダウンレギュレーションすること；またはｃ）翻訳後の事象としてのＩＬ−１またはＴＮＦレベルの直接合成を抑制することでダウンレギュレーションすることを意味する。「ＴＮＦ介在疾患または病状」なる語は、ＴＮＦが、ＴＮＦそれ自体を産生するか、または限定されるものではないが、ＩＬ−１またはＩＬ−６などの他のサイトカインの放出を誘起するかのいずれかによって作用する、いずれの病状をも意味する。したがって、例えば、ＩＬ−１が主要素であり、その産生および作用がＴＮＦに対する応答として惹起または分泌される病状は、ＴＮＦを介在する症状と考えられる。ＴＮＦ−β（また、リンホトキシンとして知られている）は、ＴＮＦ−α（カヘクチンとしても知られている）と構造的に近似しており、それぞれが同様な生物学的応答を誘発し、同一の細胞受容体に結合するので、ＴＮＦ −αおよびＴＮＦ−βは共に本発明の化合物により阻害される。従って、本明細書において、特記しないかぎり、それらを包括的に「ＴＮＦ」という。好ましくは、ＴＮＦ−αが阻害される。「サイトカイン」は、細胞の機能に影響し、免疫、炎症または造血応答において細胞間の相互作用を調節する分子である、いずれの分泌ポリペプチドをも意味する。サイトカインは、どの細胞が産生するかにかかわらず、モノカインおよびリンホカインを包含するが、これに限定されない。ＨＩＶに感染したヒトの治療において用いるために本発明により阻害されるサイトカインは、（ａ）Ｔ細胞活性化および／または活性化Ｔ細胞介在ＨＩＶ遺伝子発現および／または複製の開始および／または維持、および／または（ｂ）カヘキシーまたは筋肉衰退などのサイトカイン介在疾患に伴ういずれの問題にも関連するサイトカインでなければならない。好ましくは、このサイトカインはＴＮＦ−αである。式（Ｉ）のすべての化合物は、ＴＮＦ産生の阻害を必要とするヒトを含めた哺乳動物において、好ましくは、マクロファージ、単球またはマクロファージと単球によるＴＮＦの産生を阻害する方法において有用である。式（Ｉ）のすべての化合物は、ＰＤＥ IVの酵素または触媒活性の阻害または媒介法、およびこれにより媒介される症状の治療において有用である。これらの化合物を本発明に従って投与した場合、許容できない毒物学的作用は考えられない。調製法原文記載による合成スキーム式（Ｉ）の化合物（ここに、Ｗは１,３−ブタジインであり、ＡおよびＢが式（Ｉ）に関して定義されているＺであるか、またはＺに変換可能な基である）は、例えば、ＥglingtonおよびＧalbraithの方法（Ｊ.Ｃhem.Ｓoc.，1959，889）にあるように、酢酸銅のような適当な金属塩を用い、ＤＭＦまたはピリジンあるいはピリジン／メタノール／水のような組み合わせ中、式１−スキーム１の分子を、式２−スキーム１の分子とカップリングさせ、式３−スキーム１の化合物を得ることからなる、本明細書に開示の方法により製造できる。式１−スキーム１の化合物は、同時係属の米国特許出願０７／８６２０８３およびその関連出願０７／９６８７５３ならびにＰＣＴ出願番号ＰＣＴ／ＵＳ９３／０１９９０（ＷＩＰＯ公開番号ＷＯ９３／１９７４８）に記載の方法により製造できる。式（Ｉ）の化合物（Ｗは１,３−ブタジインであり、Ｚは式（Ｉ）に関して定義されているＺまたはＺに変換可能な基である）の、式（Ｉ）の化合物（Ｗは完全に飽和した炭化水素鎖（すなわち、ｎ−ブチル）である）への還元は、Ｔedes chiの方法（Ｊ.Ｏrg.Ｃhem.，1962，27，2398）に従って、例えばパラジウム金属を、またはＪutzの方法（Ｂer.，1958，91，1867）またはＳuzukiおよびＫuro sawaの方法（Ｃhem.Ｌett.，1980，1177）に従って、例えば酸化白金を用いて行うことができる。式（Ｉ）の化合物（Ｗは１，３−ブタジインであり、Ｚは式（Ｉ）に関して定義されているＺまたはＺに変換可能な基である）を還元し、Ｗが１,３−ブタジエンである式（Ｉ）の化合物を得るには、例えば、Ｚwei felおよびＰolstonのホウ水素化−プロトノリシス法（Ｊ.Ａm.Ｃhem.Ｓoc.,1970 ，92，4068）または、例えばＺweifelらのヒドロアルミニウム化−プロトノリシス法（Ｓynthesis，1977，52）を用いて達成できる。式（Ｉ）の化合物のＺ基の性質に応じて、そのＺ基を、例えばジメチルケタールまたは２−（１，３−ジオキソラン）のように、本明細書に記載のカップリングおよび／または還元工程の間、保護し、式（Ｉ）の化合物を得るには、つづいて脱保護し、ついで同時係属の米国特許出願０７／８６２０８３およびその関連出願０７／９６８７５３およびＰＣＴ出願番号ＰＣＴ／ＵＳ９３／０１９９０（ＷＩＰＯ公開番号ＷＯ９３／１９７４８）に記載の合成方法により反応させることを必要とするかもしれない：かかる保護基は当業者に周知である（Ｇreene,Ｔ．およびＷuts，Ｐ.Ｇ.Ｍ.，Ｐrotecting Ｇroups in Ｏrganic Ｓynthesis，２ nd Ｅd.，Ｊohn Ｗiley and Ｓons，Ｎew Ｙork（1991）を参照のこと）。別法として、式（II）の化合物（ここに、ＷおよびＺ'は式（II）に関して定義されているＷおよびＺ'であるか、またはＷまたはＺ'に変換可能な基である）は、前記したＰＣＴ出願ＰＣＴ／ＵＳ９３／０１９９０（１９９３年３月５日出願、ＷＩＰＯ公開番号ＷＯ９３／１９７４８）に記載の合成方法により、例えば、化合物１−スキーム３のような対応するケトンより調製できる。このようなケトン出発物質の合成は、同日に出願された、同時係属の米国特許出願に記載されている。式（Ｉ）の残りの化合物の製造は、前記した方法および以下の実施例に類似する方法により行うことができる。式（Ｉ）の化合物が個々の物理および生物学的特性を有する個々のジアステレオマーの形態にて存在してもよく；かかる異性体が標準的クロマトグラフィー法により分離できることは明らかであろう。以下の実施例を用いて本発明をさらに詳しく説明する。これらの実施例は単に本発明を説明するものであり、本発明を限定するものと解するべきではない。発明者の保持する事項は請求の範囲において言及する。実施例実施例１１,４−ビス−｛（［４−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル）シクロヘキサン−１−イリジン］マロノニトリル）−４−イル｝ブタ−１,３ −ジインの調製１,４−ビス−｛［４−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル）シクロヘキサン−１−オン］−４−イル｝ブタ−１,３−ジイン（０.２ｇ、０ .３２ミリモル、同日に出願した、Ｐ５０２８６で特定される同時係属の米国特許出願に記載の操作により製造）およびマロノニトリル（０.０４２ｇ、０.６４ミリモル）の混合物を１１０℃に加熱する。この溶融物に、微量のβ−アラニンを含有する水（２ｍｌ）を加え、加熱をさらに３時間続ける。混合物を冷却し、水および酢酸エチルの間に分配し、酢酸エチルで２回抽出し、有機抽出液を乾燥（炭酸カリウム）し、溶媒を真空下で除去する。フラッシュクロマトグラフィーにより精製し、標記化合物を得る。実施例２１,４−ビス−｛（メチル［４−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル）シクロヘキサン−１−イリジン］アセテート）−４−イル｝ブタ−１, ３−ジインの調製ジエチルホスホノ酢酸メチル（１.２ｍｌ、６.６８ミリモル）のエチレングリコールジメチルエーテル（１０ｍｌ）中溶液を、室温でアルゴン雰囲気下、水素化ナトリウム固体（０.２２ｇ、７.３ミリモル、８０％鉱油中分散液）で処理する。１.５時間撹拌した後、１,４−ビス−｛［４−（３−シクロペンチルオキシ −４−メトキシフェニル）シクロヘキサン−１−オン］−４−イル｝ブタ−１, ３−ジイン（２.０８ｇ、３.３４ミリモル）の溶液を加え、その混合物をさらに３時間撹拌する。反応混合物を塩化メチレンと水の間に分配し、２回抽出し、乾燥（炭酸カリウム）し、蒸発させる。フラッシュカラムクロマトグラフィーに付して精製し、標記化合物を得る。実用例実施例Ａヒト単球によるin vitro ＴＮＦ産生に対する式（Ｉ）の化合物の阻害効果ヒト単球によるin vitro ＴＮＦ産生に対する式（Ｉ）の化合物の阻害効果は、バッジャー（Badger）ら、ＥＰＯ公開出願番号０４１１７５４Ａ２（１９９１年２月６日）およびハンナ（Hanna）、ＷＯ９０／１５５３４（１９９０年１２月２７日）に記載されている方法により測定できる。実施例Ｂ内毒素ショックの２種の実験モデルを用いて、式（Ｉ）の化合物についてのin vivo ＴＮＦ活性を測定した。これらの実験モデルにおいて用いたプロトコル方法は、バッジャー（Badger）ら、ＥＰＯ公開出願番号０４１１７５４Ａ２（１９９１年２月６日）およびハンナ（Hanna）、ＷＯ９０／１５５３４（１９９０年１２月２７日）に記載されている。本発明の実施例１の化合物は内毒素の注入により誘起されるＴＮＦの血清レベルの低下において正のin vivo応答を示した。実施例ＣＰＤＥイソ酵素の単離本発明の化合物のホスホジエステラーゼ阻害活性および選択性は、５種の異なるＰＤＥイソ酵素を用いて決定できる。異なるイソ酵素の供給源として用いられる組織は以下のとおりである：１）ＰＤＥＩｂ、ブタ大動脈；２）ＰＤＥＩｃ、モルモット心臓；３）ＰＤＥ III、モルモット心臓；４）ＰＤＥ IV、ヒト単球；および５）ＰＤＥＶ（「Ｉａ」とも称される）、イヌ気管。ＰＤＥＩａ、Ｉｂ、ＩｃおよびIIIを標準的クロマトグラフィー技術を用いて一部精製する［トーフィー（Torphy）およびシースリンスキー（Cieslinski）、モレキュラ・ファーマコロジー（Mol.Pharmacol.）、37：206-214、1990］。ＰＤＥ IVをアニオン交換と、つづいてヘパリン−セファロースクロマトグラフィーを連続的に使用し、速度論的同一について精製する［トーフィー（Torphy）ら、ジャーナル・オブ・バイオロジカル・ケミストリー（J.Biol.Chem.）、267：1798-1804、1992］。ホスホジエステラーゼ活性を、トーフィー（Torphy）およびシースリンスキー（Cieslinski）の方法［モレキュラ・ファーマコロジー（Mol.Pharmacol.）、37 ：206-214、1990］に記載されているように分析する。式（Ｉ）に関して本明細書に記載した実施例の化合物ではナノモルないしμＭの範囲の正のＩＣ₅₀が測定されている。DETAILED DESCRIPTION OF THE INVENTION 4,4- (disubstituted) cyclohexane-1-iridine acetate dimer And related compounds Field of the invention The present invention relates to novel 4,4- (disubstituted) cyclohexane-1-iridine acetate and And related compounds, pharmaceutical compositions containing these compounds, and allergic And treatment of inflammatory diseases and inhibition of tumor necrosis factor (TNF) production. Regarding their use. Background of the Invention Bronchial asthma is characterized by reversible narrowing of the airway and hyperresponsiveness of the airway to external stimuli. It is a complex, multifactorial disease that manifests itself. Due to the fact that several mediators are involved in the development of asthma, Identification of new therapeutic agents has become difficult. Thus, eliminating the action of one mediator Leaves no substantial effect on all three factors in chronic asthma It is thought to be. Other than "mediator solution", the condition of this disease To regulate the activity of cells involved in physiology. One such method is cAMP (adenosine cyclic 3 ', 5'-mode). (No phosphate). Cyclic A MPs mediate biological responses to a wide range of hormones, neurotransmitters and drugs Krebs Endocrinology Proc eedings of the 4th International Congress Excerpta Medica, 17-29, 1973] . When an appropriate agent binds to a specific cell surface receptor, adenylate cyclase Is activated, it is Mg⁺²-Convert ATP to cAMP at a fast rate. Cyclic AMP is involved in the pathophysiology of exogenous (allergic) asthma Regulates most, if not all, activities of cells. The increase in cAMP is As such, 1) relaxation of airway smooth muscle, 2) inhibition of mast cell mediator release. Harm, 3) inhibition of neutrophil degranulation, 4) inhibition of basophil degranulation, and 5) monocytes and And have beneficial effects, including inhibition of macrophage activation. Accordingly Activate adenylate cyclase or inhibit phosphodiesterase The compound is effective in controlling inappropriate activation of airway smooth muscle and various inflammatory cells It is. The major cellular mechanism of cAMP inactivation is the cyclic nucleotide phosphodiestera. 3'-phos by one or more of a series of isoenzymes called Lies in the hydrolysis of the homodiester bond. PD, a unique cyclic nucleotide phosphodiesterase (PDE) isoenzyme EIV may be responsible for cAMP degradation in airway smooth muscle and inflammatory cells [Torph, Phosphodiesterase Isozymes: Poté Unique Targets for Novel Anti-Azematic Agents (“Phosphodiesterase Isozymes: Potential Targets for Novel Anti-asthma tic Agents ”in New Drugs for Asthma, Barnes, ed.IBC Technical Services L td., 1989)]. Studies show that inhibition of this enzyme only results in relaxation of airway smooth muscle Not only inhibit monocyte and neutrophil activation, but also hypertrophic cells, basophils and And suppresses degranulation of neutrophils. Moreover, the benefits of PDE IV inhibitors The most significant effect is that the adenylate cyclase activity of the target cells is When elevated by the appropriate hormone or autakoid, it is significantly enhanced. this Such PDE IV inhibitors include prostaglandin E_TwoAnd prostacyclin ( High levels of adenylate cyclase activator), effective in asthmatic lungs is there. Such compounds offer a unique solution for pharmacotherapy of bronchial asthma. And has a remarkable therapeutic effect superior to currently marketed drugs. The compounds of the present invention also inhibit the production of tumor necrosis factor (TNF), a serum glycoprotein. Inhibit. Excessive or unregulated TNF production can lead to multiple sclerosis, autoimmune diabetes and And many autoimmune diseases such as systemic lupus erythematosus, as well as rheumatoid arthritis H, rheumatoid spondylitis, osteoarthritis, gouty arthritis and other arthritis; sepsis , Septic shock, endotoxin shock, gram negative sepsis, toxic shock syndrome, Adult respiratory distress syndrome, cerebral malaria, chronic pneumonia, silicosis, pulmonary sarcoidosis, Bone Absorption disease, reperfusion injury, graft-versus-host reaction, allograft rejection, influenza Fever and muscle pain due to infections such as Kixy, a cachexia, AID derived from human acquired immunodeficiency syndrome (AIDS) S, ARC (AIDS-related syndrome), keloid formation, scar tissue formation, Crohn's disease Are associated with the transmission or relapse of a number of diseases, including ulcerative colitis, or fever. AIDS occurs as a result of infection of T lymphocytes with the human immunodeficiency virus (HIV). This. At least three types of HIV: HIV-1, HIV-2 and HI V-3 has been identified. HIV infection results in impaired T-cell mediated immunity and infection Individuals develop severe opportunistic infections and / or abnormal tumors. HIV is T Activation of T lymphocytes is required to enter the lymphocytes. HIV-1 or H Viruses such as IV-2 infect T lymphocytes after T cell activation, and Expression and / or replication of various viral proteins may be responsible for such T cell activation. More mediated or maintained. Once activated T lymphocytes become infected with HIV T lymphocytes to allow HIV gene expression and / or HIV replication Must be kept activated. Cytokines, especially TNF, play a role in maintaining T lymphocyte activation Cell-mediated HIV protein expression and / or viral replication activated by Related to manufacturing. Thus, in individuals infected with HIV, cytokines, especially TNF Interference of cytokine activity, such as by inhibiting production, is a measure of T cell activation. Helps to limit the prevalence of HIV infectivity against uninfected cells And delay or eliminate the progression of immune dysfunction induced by HIV infection Bring. Monocytes, macrophages, and related cells such as stellate cells and Rear cells are also involved in maintaining HIV infection. These cells, such as T cells, A target for viral replication, the level of viral replication depends on the activation state of the cell . [Rosenberg et al., The Immunopathogenesis of HI Application, The Immunopathogenesis of HIV Infection, Advances in Immunology), 57 (1989)]. Monokines, such as TNF, are used in HIV in monocytes and / or macrophages. Duplication [Poli et al., The Proceedings of National Academy of Sciences (Proc. Natl. Acad. Sci.) 87: 782 -784 (1990)]. Thus, inhibition of monokine production or activity is As described above for cells, it helps limit HIV progression. TNF also provides cytomegalovirus (CMV), influenza virus, Other viral infections, such as adenovirus and herpes virus, as described above. It is related to various roles for various reasons. TNF has also been associated with yeast and fungal infections. Especially Candida al Vicance (Candida albicans) is expressed in human monocytes and natural killer cells. It has been shown to induce TNF production in vitro. [Riipi et al. , Infection and Immunity, 58 (9): 2750-54 (1990); and Safari et al., Journal of Infexia. S.Dizzies (Journal of Infectious Diseases), 164: 389-95 (1991) checking ... In addition, Wasan et al., Antimicrovial Argents Ann. Antimicrobial Agents and Chemotherapy, 35 (10): 204 6-48 (1991); and Luke et al., Journal of Infectious Dizzy Jiz, 162: 211-214 (1990)]. The ability to control the adverse effects of TNF has been demonstrated in mammals in need of such use. It is facilitated by using a compound that inhibits TNF. Excessive and / or excessive TNF Or TNF-mediated diseases aggravated or induced by unregulated production There remains a need for compounds that are useful in such applications. Summary of the Invention The novel compounds of the present invention have the formula (I): [Where, R₁Is independently-(CR_FourR_Five)_nC (O) O (CR_FourR_Five)_mR₆,-(CR_FourR_Five)_nC ( O) NR_Four(CR_FourR_Five)_mR₆,-(CR_FourR_Five)_nO (CR_FourR_Five)_mR₆Or-(CR_FourR_Five)_r R₆(Where the alkyl moiety is unsubstituted or one or more Substituted with halogen)); m is 0 to 2; n is 0-4; r is 0-6; R_FourAnd R_FiveIs independently hydrogen or C_1-2Selected from alkyl; R₆Is independently hydrogen, methyl, hydroxyl, aryl, halo-substituted aryl , Aryloxy C_1-3Alkyl, halo-substituted aryloxy C_1-3Alkyl, i Danil, indenyl, C_7-11Polycycloalkyl, tetrahydrofuranyl, Ranyl, tetrahydropyranyl, pyranyl, tetrahydrothienyl, thienyl, Tetrahydrothiopyranyl, thiopyranyl, C_3-6Cycloalkyl or 1 if Or a C containing two unsaturated bonds_4-6Cycloalkyl (here, cycloalkyl Or a heterocyclic moiety is unsubstituted or has 1 to 3 methyl groups, 1 Substituted with one ethyl group or one hydroxyl group); However, a) R₆When is hydroxyl, m is 2; or b) R₆When is hydroxyl, r is 2 to 6; or c) R₆Is 2-tetrahydropyranyl, 2-tetrahydrothiopyranyl, 2- When it is tetrahydrofuranyl or 2-tetrahydrothienyl, m is 1 or Is 2; or d) R₆Is 2-tetrahydropyranyl, 2-tetrahydrothiopyranyl, 2- R is not 1 when it is tetrahydrofuranyl or 2-tetrahydrothienyl And 6; e) When n is 1 and m is 0,-(CR_FourR_Five)_nO (CR_FourR_Five)_mR₆In R₆Is a group other than H; W is alkyl having 2 to 6 carbons, alkenyl having 2 to 6 carbons or 2 to 6 carbons Alkynyl; X is independently YR_Two, Fluorine, NR_FourR_FiveOr formylamine; Y is independently O or S (O)_m'; m 'is 0, 1 or 2; X_TwoIs O or NR₈Is; X_ThreeIs hydrogen or X; R_TwoIs independently unsubstituted or one or more fluorine -CH substituted with_ThreeOr -CH_TwoCH_ThreeSelected from; s is 0-4; Z is independently C (CN)_Two, CR₁₄CN, CR₁₄C (O) OR₈, CR₁₄C (O) NR₈R₁₄, C (CN) NO_Two, C (CN) C (O) OR₉, C (CN) OC (O) R₉, C ( CN) OR₉Or C (CN) C (O) NR₈R₁₄Is; R₇Is independently-(CR_FourR_Five)_qR₁₂Or C_1-6Alkyl (where R₁₂Ma Or C_1-6An alkyl group can be unsubstituted or unsubstituted. One or more times with methyl or ethyl substituted with one to three fluorines -F, -Br, -Cl, -NO_Two, -NR_TenR₁₁, -C ( O) R₈, -CO_TwoR₈, -O (CH_Two)_qR₈, -CN, -C (O) NR_TenR₁₁, -O (C H_Two)_qC (O) NR_TenR₁₁, -O (CH_Two)_qC (O) R₉, -NR_TenC (O) NR_TenR₁₁, -NR_TenC (O) R₁₁, -NR_TenC (O) OR₉, -NR_TenC (O) R₁₃, -C (NR_Ten ₎ NR_TenR₁₁, -C (NCN) NR_TenR₁₁, -C (NCN) SR₉, -NR_TenC (NCN) SR₉, -NR_TenC (NCN) NR_TenR₁₁, -NR_TenS (O)_TwoR₉ , -S (O)_m'R₉, -NR_TenC (O) C (O) NR_TenR₁₁, -NR_TenC (O) C (O) R₁ ₀ Or R₁₃Is; q is 0, 1 or 2; R₁₂Is independently R₁₃, C_Three-C₇Cycloalkyl, (2-, 3- or 4- Pyridyl), pyrimidyl, pyrazolyl, (1- or 2-imidazolyl), pyro Ryl, piperazinyl, piperidinyl, morpholinyl, furanyl, (2- or 3 -Thienyl), quinolinyl, naphthyl or phenyl; R₈Is independently hydrogen or R₉Selected from; R₉Is independently unsubstituted or substituted with 1 to 3 fluorines C being replaced_1-4Alkyl; R_TenIs independently OR₈Or R₁₁Is; R₁₁Is independently hydrogen or unsubstituted or 1 to 3 C substituted with nitrogen_1-4Alkyl or R_TenAnd R₁₁Is -NR₁ ₀ R₁₁Are, together with nitrogen, carbon or carbon and O, N or Forms a 5- to 7-membered ring consisting of at least one heteroatom selected from S Make; R₁₃Is independently oxazolidinyl, oxazolyl, thiazolyl, pyrazolyl , Triazolyl, tetrazolyl, imidazolyl, imidazolidinyl, thiazolyl Dinyl, isoxazolyl, oxadiazolyl or thiadiazolyl, Heterocyclic rings are each connected via a carbon atom and are each unsubstituted Or one or two C_1-2Optionally substituted with an alkyl group; R₁₄Is independently hydrogen or R₇Or R₈And R₁₄Is NR₈R₁₄ Are, together with nitrogen, carbon or carbon and O, N or S To form a 5- to 7-membered ring containing at least one heteroatom selected from Do Or a pharmaceutically acceptable salt thereof. The present invention also relates to a compound of formula (I) and a pharmaceutically acceptable carrier or diluent. And a pharmaceutical composition comprising: The present invention also relates to the enzymatic activity (or contact) of PDE IV in mammals, including humans. Mediation or inhibition of the compound of formula (I) as shown below. Administering a compound to a mammal in need thereof. The invention further provides administering to a mammal, including a human, an effective amount of a compound of formula (I). A method for treating allergic and inflammatory diseases. The present invention also provides an effective amount of a compound of formula (I), including humans in need thereof. Also provided is a method of treating asthma, comprising administering to a milk animal. The present invention also provides a method of inhibiting TNF production in a mammal, including a human, comprising: Administering an effective TNF inhibiting amount of a compound of formula (I) to a mammal in need of such treatment To a method consisting of: This is a method that is sensitive to the treatment. For the prophylactic treatment or prevention of TNF-mediated disease states. The present invention is also a method of treating a human infected with the human immunodeficiency virus (HIV). Thus, such humans can be administered a compound of formula (I) in an amount effective to inhibit TNF. And a method consisting of: The compounds of formula (I) are useful in the treatment of other viral infections. Una virus is sensitive to upregulation by TNF. Or induces TNF production in vivo. In addition, the compounds of formula (I) are also useful in the treatment of yeast and fungal infections. Such yeasts and fungi may be upregulated by TNF. Are sensitive to or cause TNF production in vivo. Detailed description of the invention The present invention also relates to the enzymatic activity of PDE IV in mammals in need thereof (and Is a method for mediating or inhibiting catalytic activity) and in mammals in need thereof And inhibiting TNF production by treating the mammal with an effective amount of a compound of formula (I). Administering a substance. Phosphodiesterase IV inhibitors are useful for asthma, chronic bronchitis, atopic dermatitis, Hives, allergic rhinitis, allergic conjunctivitis, spring catarrh, eosinophilic granuloma , Psoriasis, rheumatoid arthritis, septic shock, ulcerative colitis, Crohn's disease, myocardium Or reperfusion injury of the brain, chronic glomerulonephritis, endotoxin shock and adult respiratory distress Useful in the treatment of various allergic and inflammatory diseases, including groups. Addition In addition, PDE IV inhibitors are used for central nervous system such as diabetes insipidus, depression, and multi-infarct dementia. It is also useful in treating disorders. Viruses relevant for treatment according to the invention are those which produce TNF as a result of infection Or the TNF inhibitor of formula (I) directly or indirectly reduces replication It is susceptible to inhibition, such as less. Such a virus is HIV- 1, HIV-2 and HIV-3, cytomegalovirus (CMV), influenza Virus, adenovirus and herpes virus, such as, but not limited to But not limited to herpes zoster and herpes simplex No. The invention more particularly relates to mammals afflicted with human immunodeficiency virus (HIV). A method of treating an animal, comprising administering to a mammal such a mammal a TNF-inhibiting amount of Formula (I). A method comprising administering a compound. The compounds of the present invention may be used in veterinary animals other than humans in need of suppression of TNF production. Also used in connection with treatment. T undergoing therapeutic or prophylactic treatment in animals NF-mediated diseases include those conditions mentioned above, especially viral infections. This Examples of such viruses are feline immunodeficiency virus (FIV) or, for example, equine infectious Anemia virus, goat arthritis virus, visna virus, maedi virus and Includes, but is not limited to, retroviral infections, including other lentiviruses Not done. The compounds of the present invention may also be used to inhibit yeast and fungi from upregulation by TNF. Sites that are susceptible to in vivo or cause TNF production in vivo It is also useful in treating such yeast and fungal infections. Good treatment A preferred condition is fungal meningitis. In addition, the compounds of formula (I) are And may be administered in combination with other medicaments used for fungal infections. Fungal feeling The medicine selected for the infection is called polymyxin, such as polymycin B Compound Species, clotrimazole, econazole, miconazole and ketoconazole Which species of compounds are called imidazoles; fluconazole and itranazole Any class of compounds called triazoles; amphotericin, especially amphotericin B And a class of compounds termed liposomal amphotericin B, Not limited. The compounds of formula (I) also require treatment with antifungal, antibacterial or antiviral agents. By administering to a mammal in need thereof an effective amount of a compound of formula (I), Used to inhibit and / or reduce sex. Preferably, the compound of formula (I) The compound inhibits or reduces the toxicity of amphotericin-type compounds, especially amphotericin B. Administered to reduce. Preferred compounds are as follows: R for compounds of formula (I)₁Is substituted with one or more halogens. When it is alkyl, the halogen is preferably fluorine and chlorine, more preferably Or C substituted with one or more fluorine_1-4Alkyl. Preferred c The substituted alkyl chain length is one or two carbons, most preferably -CF_Three , -CH_TwoF, -CHF_Two, -CF_TwoCHF_Two, -CH_TwoCF_ThreeAnd -CH_TwoCHF_Two It is. Preferred R for compounds of formula (I)₁The substituent is CH_Two-Cyclopropyl Le, CH_TwoC_5-6Cycloalkyl, unsubstituted or OH substituted C_4-6Cycloa Luquil, C_7-11Polycycloalkyl, (3- or 4-cyclopentenyl), Phenyl, tetrahydrofuran-3-yl, unsubstituted or 1 or Benzyl or C substituted with more fluorine_1-2Alkyl,-(CH_Two)_1- _Three C (O) O (CH_Two)_0-2CH_Three,-(CH_Two)_1-3O (CH_Two)_0-2CH_ThreeAnd-(CH_Two)_2- _Four OH. R₁The group is (CR_FourR_Five), Then R_FourAnd R_FiveThe groups are independently hydrogen or It is Luquil. This is (CR_FourR_Five) n or (CR_FourR_Five)_mIndividual methylene like Allowing the units to branch, wherein the methylene repeat units are each independently of one another , For example, n is 2 (CR_FourR_Five)_nIs, for example, -CH_TwoCH (CH_Three)- You. Individual hydrogen atoms of methylene repeat units or branched hydrocarbons may be substituted And May be substituted with or without fluorine independently of each other, for example, Preferred R₁A substitution can be obtained. R₁Is C_7-11When the polycycloalkyl is, for example, bicyclo [2.2 .1] Heptyl, bicyclo [2.2.2] octyl, bicyclo [3.2.1] octyl , Tricyclo [5.2.1.0^2'6Decyl and the like; (Saccamano) et al., WO 87/06576 (published November 5, 1987). Have been. The disclosures of which are incorporated herein by reference. Preferred Z groups are C (CN)_Two, CR₁₄C (O) OR₈, CR₁₄C (O) NR₈R₁₄, C (CN) C (O) OR₉, C (CN) OC (O) R₉, C (CN) OR₉Or C (CN) C ( O) NR₈R₁₄It is. Preferred X groups for formula (I) are those wherein X is YR_Two, Y are oxygen. formula( Preferred X for I)_TwoThe group is X_TwoIs oxygen. Preferred for formula (I) Good X_ThreeThe group is X_ThreeIs hydrogen. Preferred R_TwoThe group, if possible, C unsubstituted or substituted by one or more halogens_1- _Two Alkyl. Halogen atoms are preferably fluorine and chlorine, more preferably Or fluorine. More preferred R_TwoThe group is R_TwoIs methyl or fluoro substituted Alkyl, especially C_1-2Alkyl, for example -CF_Three, -CHF_TwoOr -CH_TwoCHF_Two The original one. CHF_TwoAnd CH_ThreeGroups are most preferred. W is preferably an alkyl, alkenyl or alkynyl having 3 to 5 carbon atoms. And when it is alkenyl or alkynyl, one or two double or There are triple bonds. Most preferably, W is 1,3-butadiynyl. Preferred R₇The group is unsubstituted or substituted-(CH_Two)_1-2(Cyclopropyl),-( CH_Two)_0-2(Cyclobutyl), wherein the ring is unsubstituted or substituted by OH I- (CH_Two)_0-2(Cyclopentyl),-(CH_Two)_0-2(Cyclohexyl),-( CH_Two)_0-2(2-, 3- or 4-pyridyl), (CH_Two)_1-2(2-imidazolyl), ( CH_Two)_Two(4-morpholinyl), (CH_Two)_Two(4-piperazinyl), (CH_Two)_1-2(2-H Enyl), (CH_Two)_1-2(4-Thiazolyl) and (CH_Two)_0-2Phenyl. -NR_TenR₁₁Part R_TenAnd R₁₁But together with the nitrogen to which they are bound At least one heteroatom selected from carbon or carbon and O, N or S When forming a 5- to 7-membered ring containing a child, a preferred ring is 1-imidazo Lil, 2- (R₈) -1-Imidazolyl, 1-pyrazolyl, 3- (R₈) -1-Pyrazo Ryl, 1-triazolyl, 2-triazolyl, 5- (R₈) -1-triazolyl, 5- (R₈) -2-triazolyl, 5- (R₈) -1-tetrazolyl, 5- (R₈) -2 -Tetrazolyl, 1-tetrazolyl, 2-tetrazolyl, morpholinyl, pipera Dinyl, 4- (R₈) -1-piperazinyl or pyrrolyl ring, Not limited. -NR₈R₁₄R in part₈And R₁₄Together with the nitrogen to which they are bound Means that carbon or carbon and at least one hetero atom selected from O, N or S When forming a 5- to 7-membered ring containing atoms, a preferred ring is 1-imid Zolyl, 1-pyrazolyl, 1-triazolyl, 2-triazolyl, 1-tetrazo Includes ril, 2-tetrazolyl, morpholinyl, piperazinyl and pyrrolyl rings However, the present invention is not limited to this. Each ring is, if possible, further nitrogen or charcoal R 1 as described herein for formula (I)₇Even when substituted with a group Good. An example of such a carbon substitution is 2- (R₇) -1-imidazolyl, 4- (R₇) − 1-imidazolyl, 5- (R₇) -1-Imidazolyl, 3- (R₇) -1-Pyrazolyl , 4- (R₇) -1-pyrazolyl, 5- (R₇) -1-pyrazolyl, 4- (R₇) -2- Triazolyl, 5- (R₇) -2-triazolyl, 4- (R₇) -1-triazolyl, 5- (R₇) -1-triazolyl, 5- (R₇) -1-tetrazolyl, and 5- (R₇ ) -2-tetrazolyl, but is not limited thereto. R₇Possible nitrogen The substitution is 1- (R₇) -2-tetrazolyl, 2- (R₇) -1-tetrazolyl, 4- ( R₇) -1-piperazinyl, but is not limited thereto. If possible, Ring is R₇May be replaced once or more times. NR containing heterocyclic ring₈R₁₄A preferred group for is 5- (R₁₄) -1-Tet Lazolyl, 2- (R₁₄) -1-imidazolyl, 5- (R₁₄) -2-tetrazolyl, 4 − (R₁₄) -1-piperazinyl or 4- (R_Fifteen) -1-piperazinyl. R₁₃Preferred rings for are (2-, 4- or 5-imidazolyl), (3- , 4- or 5-pyrazolyl), (4- or 5-triazolyl [1,2,3]), ( 3- or 5-triazolyl [1,2,4]), (5-tetrazolyl), (2-, 4- Or 5-oxazolyl), (3-, 4- or 5-isoxazolyl), (3- or Is 5-oxadiazolyl [1,2,4]), (2-oxadiazolyl [1,3,4]) , (2-thiadiazolyl [1,3,4]), (2-, 4- or 5-thiazolyl), ( 2-, 4- or 5-oxazolidinyl), (2-, 4- or 5-thiazolidinyl) ) Or (2-, 4- or 5-imidazolidinyl). R₇The group is unsubstituted or imidazolyl, pyrazolyl, triazo When substituted with a heterocyclic ring such as ril, tetrazolyl or thiazolyl, The heterocyclic ring itself may be unsubstituted or 1- (R₈) -2-Imidazo Lil, 1- (R₈) -4-imidazolyl, 1- (R₈) -5-imidazolyl, 1- (R₈ ) -3-pyrazolyl, 1- (R₈) -4-pyrazolyl, 1- (R₈) -5-Pyrazolyl , 1- (R₈) -4-triazolyl or 1- (R₈) -5-triazolyl, etc. On a nitrogen or carbon atom₈May be substituted. If possible, the ring One or more times R₈May be substituted. R₁Is -CH_Two-Cyclopropyl, -CH_TwoC_5-6Cycloalkyl, -C_4-6Shiku Loalkyl, tetrahydrofuran-3-yl, (3- or 4-cyclopentenyl A) unsubstituted or substituted with one or more fluorines Oil or C_1-2Alkyl and-(CH_Two)_2-4OH; R_TwoIs methyl or W is 1,3-butadiynyl; X is YR_TwoIs Compounds of formula (I) are preferred. R₁Is -CH_Two-Cyclopropyl, cyclopentyl, 3-hydroxycyclopen Chill, methyl or CF_TwoW is 1,3-butadiynyl; X is YR_Two Y is oxygen; X_TwoIs oxygen; X_ThreeIs hydrogen; R_TwoIs CF_TwoH Or a compound that is methyl. Compounds of formula (I) may exist in both racemic and optically active forms; Some also have individual diastereomers with individual physical and biological properties. -It may exist in the form. All of these compounds are considered to be within the scope of the present invention. Can be Pharmaceutically acceptable salts of the compounds of the present invention, if prepared, are also within the scope of the present invention. Enclosed within the box. These salts are also acceptable for their use in pharmaceutical applications. It is. The salt retains the biological activity of the parent compound and has application in the treatment of disease. And no harmful or toxic effects in use. Pharmaceutically acceptable salts are prepared according to standard methods. Parent dissolved in a suitable solvent The compound is treated with an excess of an organic or inorganic acid in the case of an acid addition salt of a base and If the child has, for example, COOH, it is treated with an excess of an organic or inorganic base. The pharmaceutical composition of the present invention comprises a pharmaceutical carrier or diluent and an amount of a compound of formula (I). Consists of The compound is present or intended in an amount that produces a physiological response. May require the user to take two or more units in order to perform any treatment It can be present in even smaller amounts. These compositions can be in solid, liquid or gaseous form Can be formed as Alternatively, when one of these three forms is administered, for example, When delivering the body by aerosol means, or spray or aerosol It may be converted to another form as in the case of delivering with a file. The nature of the composition and the pharmaceutical carrier or diluent may, for example, be parenteral, local, or topical. It will depend on the oral, inhalation or the intended route of administration. For topical administration, the pharmaceutical composition may be applied to a skin suitable for application to the skin, eyes, ears, or nose. Forms of ointments, ointments, liniments, lotions, pastes, aerosols and drops It is. For parenteral administration, the pharmaceutical composition may be sterile injectable, such as an ampoule or aqueous. Or in the form of a non-aqueous liquid suspension. For oral administration, the pharmaceutical composition may be a tablet, capsule, powder, pellet, troche , Lozenges, syrups, liquids or emulsions. When the pharmaceutical composition is used in the form of a solution or suspension, a suitable pharmaceutical carrier or diluent may be used. Examples of excipients include, for example, water in the case of an aqueous system; Phosphorus, propylene glycol, corn oil, cottonseed oil, peanut oil, sesame oil , Liquid paraffin and its mixture with water; lactose, kaolin for solid systems And mannitol; for aerosol systems, dichlorodifluoromethane, chloro Includes trifluoroethane and compressed carbon dioxide. Pharmaceutical carriers or rare In addition to the excipients, the compositions of the present invention may contain other ingredients such as stabilizers, antioxidants, preservatives. It may contain additives, lubricants, suspending agents, viscosity modifiers, etc .; Has no detrimental effect on the therapeutic effect of the composition of the invention. Pharmaceutical preparations described in this way, according to the usual techniques of pharmacists, It will be the desired end product. In these compositions, the amount of carrier or diluent will vary but, preferably, the active ingredient will Most of the suspension or solution. If the diluent is a solid, this is the solid active ingredient It may be present in less than, equal to, or greater than a minute. Typically, the compounds of formula (I) are used to treat non-toxic levels of leukotriene-related diseases. Administered to the subject in a composition comprising an amount sufficient to inhibit the symptoms. local Formulations contain from about 0.01 to 5.0% by weight of the active ingredient, and may be applied to the affected area as needed. Apply as a prophylactic or therapeutic agent. Oral or other ingestion or injection prescription When used, dosages of the compositions range from 50 mg to 1000 mg for each administration. It is selected from a range of active ingredients. For convenience, administer an equal dose 1 to 5 times a day. And the daily dose is selected from about 50 mg to about 5000 mg. When these compounds are administered according to the present invention, unacceptable toxicological effects are Unthinkable. As used herein, “C_1-3Alkyl "," C_1-4Alkyl "," C_1-6A The term "alkyl" or "alkyl" group refers to one to ten straight or branched chain It means to include both groups, and unless otherwise limited, methyl, ethyl , N-propyl, isopropyl, n-butyl, sec-butyl, isobutyl, tert -And the like, but are not limited thereto. "Alkenyl" means a straight chain of 1 to 6 carbons, unless the chain length is limited. Or branched, both vinyl, 1-propenyl, 2-propenyl, 2-p Including but not limited to lopinyl or 3-methyl-2-propenyl . The term "cycloalkyl" or "cycloalkylalkyl" is Pill, cyclopropylmethyl, cyclopentyl or cyclohexyl I mean a group of 7 carbon atoms. “Aryl” or “aralkyl” refers to phenyl, benzyl, unless otherwise specified. An aromatic ring of 6 to 10 carbon atoms, such as phenethyl or naphthyl, or Means a ring system. Preferably, the aryl is a single ring, ie, phenyl. A Alkyl chains are intended to include both straight-chain or branched groups having 1 to 4 carbon atoms. And "Heteroaryl" is an aromatic ring system containing one or more heteroatoms For example, imidazolyl, triazolyl, oxazolyl, pyridyl, pyrimidyl , Pyrazolyl, pyrrolyl, furanyl or thienyl. "Halo" refers to any halogen, i.e., chloro, fluoro, bromo or yo. Means mode. "Inhibition of IL-1 production" or "inhibition of TNF production" is: a) by whole cells, including but not limited to monocytes or macrophages, In vivo in humans by inhibiting the release of IL-1 in vivo Reduce excess levels of each IL-1 or TNF below normal levels. When; b) In vivo translation of respective IL-1 or TNF levels in humans Down-regulating translation or transcription levels below normal levels; Or c) suppresses direct synthesis of IL-1 or TNF levels as a post-translational event Down regulation by Means The term “TNF-mediated disease or condition” means that TNF produces TNF itself. Or other services such as, but not limited to, IL-1 or IL-6. Any medical condition that acts either by inducing the release of itokines means. Thus, for example, IL-1 is the main element and its production and action Conditions that are elicited or secreted in response to TNF are TNF-mediated diseases It is considered a state. TNF-β (also known as lymphotoxin) Structurally similar to TNF-α (also known as cachectin) Since each elicits a similar biological response and binds to the same cellular receptor, TNF -Α and TNF-β are both inhibited by the compounds of the present invention. Therefore, this specification In the book, unless otherwise specified, they are collectively referred to as "TNF". Preferably Inhibits TNF-α. "Cytokines" affect the function of cells and are involved in immune, inflammatory or hematopoietic responses. Means any secreted polypeptide that is a molecule that regulates interactions between cells I do. Cytokines, regardless of which cells produce them, monokines and Includes but is not limited to lymphokines. Inhibition according to the invention for use in the treatment of humans infected with HIV Itokine has (a) T cell activation and / or activated T cell mediated HIV inheritance Initiation and / or maintenance of offspring expression and / or replication, and / or (b) Any problems associated with cytokine-mediated diseases such as hexy or muscle wasting It must be a linked cytokine. Preferably, the cytokine is TN F-α. All compounds of formula (I) are required to inhibit TNF production, including humans. In mammals, macrophages, monocytes or macrophages are preferably Useful in methods of inhibiting the production of TNF by spheres. All of the formula (I) The compounds are useful for inhibiting or mediating the enzymatic or catalytic activity of PDE IV, and Useful in the treatment of more mediated conditions. When these compounds are administered according to the present invention, unacceptable toxicological effects are Unthinkable. Preparation method Synthetic scheme described in the original text A compound of formula (I) wherein W is 1,3-butadiyne and A and B are of the formula Z as defined for (I) or a group convertible to Z) is , For example, according to the method of Eglington and Galbraith (J. Chem. Soc., 1959, 889). As appropriate, using a suitable metal salt such as copper acetate, DMF or pyridine or Is a combination such as pyridine / methanol / water, with the formula1-Scheme 1The molecule ,formula2-Scheme 1Coupled with the molecule of the formula3-Scheme 1Compound Can be produced by the method disclosed herein. formula1-Scheme 1of The compounds are disclosed in co-pending US patent application Ser. No. 07 / 820,083 and its related application Ser. / 968753 and PCT Application No. PCT / US93 / 01990 (WIP O publication number WO93 / 19748). Compounds of formula (I) wherein W is 1,3-butadiyne and Z is defined with respect to formula (I) A compound of formula (I) wherein Z is a group as defined Reduction to a fully saturated hydrocarbon chain (i.e., n-butyl) results in Tedes According to the method of chi (J. Org. Chem., 1962, 27, 2398), for example, palladium gold Genera, or the method of Jutz (Ber., 1958, 91, 1867) or Suzuki and Kuro According to the method of sawa (Chem. Lett., 1980, 1177), for example, using platinum oxide I can. A compound of formula (I) wherein W is 1,3-butadiyne; Z is Z as defined for formula (I) or a group convertible to Z) To obtain a compound of formula (I) wherein W is 1,3-butadiene, for example, Zwei fel and Polston's borohydride-protonolysis method (J. Am. Chem. Soc., 1970 , 92, 4068) or, for example, the hydroalumination-protonoricy of Zweifel et al. (Synthesis, 1977, 52). Depending on the nature of the Z group of the compound of formula (I), the Z group may be Or a coupler as described herein, such as 2- (1,3-dioxolane). To obtain the compound of formula (I) during the protecting and / or reducing step, And deprotection and then co-pending US patent application Ser. Application 07/968753 and PCT Application No. PCT / US93 / 01990 ( The reaction can be carried out by the synthesis method described in WIPO publication number WO93 / 19748). And such protecting groups are well known to those skilled in the art (Greene, T. . And Wuts, PGM, Proecting Groups in Organic Synthesis, 2 nd Ed., John Willy and Sons, New York (1991)). Alternatively, compounds of formula (II) wherein W and Z ′ are defined with respect to formula (II) W and Z ′ as defined or a group convertible to W or Z ′) Describes the aforementioned PCT application PCT / US93 / 01990 (issued March 5, 1993). Application, WO93 / 19748), for example, ,Compound1-Scheme 3Can be prepared from the corresponding ketone such as Such The synthesis of the ton starting material is described in a co-pending U.S. patent application filed on the same day. ing. The preparation of the remaining compounds of formula (I) is analogous to the methods described above and the examples below. It can be carried out by a method. Compounds of formula (I) having individual physical and biological properties Such isomers may exist in omer form; standard chromatographic methods It will be clear that they can be separated by The present invention will be described in more detail with reference to the following examples. These examples are simply It is intended to illustrate the invention and should not be construed as limiting the invention. Departure The matters held by the express person are mentioned in the claims. Example Example 1 1,4-bis-{([4- (3-cyclopentyloxy-4-methoxyphenyl) ) Cyclohexane-1-iridine] malononitrile) -4-yl {buta-1,3 -Preparation of diynes 1,4-bis-{[4- (3-cyclopentyloxy-4-methoxyphenyl) ) Cyclohexane-1-one] -4-yl {buta-1,3-diyne (0.2 g, 0 .32 mmol, co-pending U.S. Patent Application Ser. Forgiveness Prepared by the procedure described in the application) and malononitrile (0.042 g, 0.64 M Is heated to 110 ° C. A small amount of β-alanine is added to this melt. The contained water (2 ml) is added and heating is continued for a further 3 hours. Cool the mixture and add water And ethyl acetate, extract twice with ethyl acetate, and dry the organic extract ( Potassium carbonate) and the solvent is removed under vacuum. For flash chromatography Further purification yields the title compound. Example 2 1,4-bis-{(methyl [4- (3-cyclopentyloxy-4-methoxyphenyl) Enyl) cyclohexane-1-iridine] acetate) -4-yl {buta-1, Preparation of 3-diyne Methyl diethylphosphonoacetate (1.2 ml, 6.68 mmol) in ethylene glycol A solution in coal dimethyl ether (10 ml) was added under hydrogen atmosphere at room temperature under hydrogen atmosphere. Treated with sodium bromide solids (0.22 g, 7.3 mmol, 80% dispersion in mineral oil) You. After stirring for 1.5 hours, 1,4-bis-{[4- (3-cyclopentyloxy -4-methoxyphenyl) cyclohexane-1-one] -4-yl {buta-1, A solution of 3-diyne (2.08 g, 3.34 mmol) was added and the mixture was further treated. Stir for 3 hours. The reaction mixture was partitioned between methylene chloride and water, extracted twice and dried. Dry (potassium carbonate) and evaporate. For flash column chromatography To give the title compound. Practical example Example A Inhibitory effect of compounds of formula (I) on in vitro TNF production by human monocytes The inhibitory effect of the compounds of formula (I) on in vitro TNF production by human monocytes is Badger et al., EPO Publication No. 0411754A2 (1991). February 6, 1990) and Hanna, WO 90/15534 (December 1990) 27)). Example B Using two experimental models of endotoxin shock, the in vitro for compounds of formula (I) In vivo TNF activity was measured. Protocols used in these experimental models The method is described in Badger et al., EPO Publication No. 0411754A2 (19). February 6, 1991) and Hanna, WO 90/15534 (1990 (December 27). The compound of Example 1 of the present invention is a serum level of TNF induced by endotoxin injection. Showed a positive in vivo response in the reduction of Example C Isolation of PDE isoenzyme The phosphodiesterase inhibitory activity and selectivity of the compounds of the present invention Can be determined using any PDE isoenzyme. Used as a source of different isoenzymes The following tissues are: 1) PDE Ib, porcine aorta; 2) PDE Ic Guinea pig heart; 3) PDE III, guinea pig heart; 4) PDE IV, human only Bulb; and 5) PDEV (also referred to as "Ia"), canine trachea. PDE Ia, Ib, Ic and III are partially purified using standard chromatography techniques [ Torphy and Cieslinski, Molecular Hu Pharmacol., 37: 206-214, 1990]. Anio with PDE IV Exchange, followed by continuous use of heparin-Sepharose chromatography And purify for kinetic identity [Torphy et al., Journal O. J. Biol. Chem., 267: 1798-1804, 1992] . Phosphodiesterase activity is measured by Torphy and Seeslinski (Cieslinski) [Molecular Pharmacol., 37 : 206-214, 1990]. The present specification relates to formula (I) Positive ICs in the nanomolar to μM range for the compounds of the examples described in₅₀Is measured Have been.

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁶ 識別記号ＦＩＣ０７Ｃ 255/37 Ｃ０７Ｃ 255/37 (72)発明者カーピンスキー，ジョゼフ・エムアメリカ合衆国19464ペンシルベニア州ポッツタウン、ノース・シャーロット・ストリート 308番──────────────────────────────────────────────────の Continued on front page (51) Int.Cl. ⁶ Identification FI C07C 255/37 C07C 255/37 (72) Inventor Carpinski, Joseph M. North Charlotte Street, Pottstown, PA 19644 USA 308th

Claims

[Claims] 1. Formula (I): [Where, R₁Is independently-(CR_FourR_Five)_nC (O) O (CR_FourR_Five)_mR₆,-(CR_FourR_Five)_nC ( O) NR_Four(CR_FourR_Five)_mR₆,-(CR_FourR_Five)_nO (CR_FourR_Five)_mR₆Or-(CR_FourR_Five)_r R₆(Where the alkyl moiety is unsubstituted or one or more Substituted with halogen)); m is 0 to 2; n is 0-4; r is 0-6; R_FourAnd R_FiveIs independently hydrogen or C_1-2Selected from alkyl; R₆Is independently hydrogen, methyl, hydroxyl, aryl, halo-substituted aryl , Aryloxy C_1-3Alkyl, halo-substituted aryloxy C_1-3Alkyl, i Danil, indenyl, C_7-11Polycycloalkyl, tetrahydrofuranyl, Ranyl, tetrahydropyranyl, pyranyl, tetrahydrothienyl, thienyl, Tetrahydrothiopyranyl, thiopyranyl, C_3-6Cycloalkyl or 1 if Or a C containing two unsaturated bonds_4-6Cycloalkyl (here, cycloalkyl Or a heterocyclic moiety is unsubstituted or has 1 to 3 methyl groups, 1 Substituted with one ethyl group or one hydroxyl group); However, a) R₆When is hydroxyl, m is 2; or b) R₆When is hydroxyl, r is 2 to 6; or c) R₆Is 2-tetrahydropyranyl, 2-tetrahydrothiopyranyl, 2- When it is tetrahydrofuranyl or 2-tetrahydrothienyl, m is 1 or Is 2; or d) R₆Is 2-tetrahydropyranyl, 2-tetrahydrothiopyranyl, 2- R is not 1 when it is tetrahydrofuranyl or 2-tetrahydrothienyl And 6; e) When n is 1 and m is 0,-(CR_FourR_Five)_nO (CR_FourR_Five)_mR₆In R₆Is a group other than H; W is alkyl having 2 to 6 carbons, alkenyl having 2 to 6 carbons or 2 to 6 carbons Alkynyl; X is independently YR_Two, Fluorine, NR_FourR_FiveOr formylamine; Y is independently O or S (O)_m'; m 'is 0, 1 or 2; X_TwoIs O or NR₈Is; X_ThreeIs independently hydrogen or X; R_TwoIs independently unsubstituted or one or more fluorine -CH substituted with_ThreeOr -CH_TwoCH_ThreeSelected from; s is 0-4; Z is independently C (CN)_Two, CR₁₄CN, CR₁₄C (O) OR₈, CR₁₄C (O) NR₈R₁₄, C (CN) NO_Two, C (CN) C (O) OR₉, C (CN) OC (O) R₉, C ( CN) OR₉Or C (CN) C (O) NR₈R₁₄Is; R₇Is independently-(CR_FourR_Five)_qR₁₂Or C_1-6Alkyl (where R₁₂Ma Or C_1-6An alkyl group can be unsubstituted or unsubstituted. One or more times with methyl or ethyl substituted with one to three fluorines -F, -Br, -Cl, -NO_Two, -NR_TenR₁₁, -C ( O) R₈, -CO_TwoR₈, -O (CH_Two)_qR₈, -CN, -C (O) NR_TenR₁₁, -O (C H_Two)_qC (O) NR_TenR₁₁, -O (CH_Two)_qC (O) R₉, -NR_TenC (O) NR_TenR₁₁, -NR_TenC (O) R₁₁, -NR_TenC (O) OR₉, -NR_TenC (O) R₁₃, -C (NR_Ten ) NR_TenR₁₁, -C (NCN) NR_TenR₁₁, -C (NCN) SR₉, -NR_TenC (NC N) SR₉, -NR_TenC (NCN) NR_TenR₁₁, -NR_TenS (O)_TwoR₉, -S (O)_m'R₉ , -NR_TenC (O) C (O) NR_TenR₁₁, -NR_TenC (O) C (O) R_TenOr R₁₃In R; q is 0, 1 or 2; R₁₂Is independently R₁₃, C_Three-C₇Cycloalkyl, (2-, 3- or 4- Pyridyl), pyrimidyl, pyrazolyl, (1- or 2-imidazolyl), pyro Ryl, piperazinyl, piperidinyl, morpholinyl, furanyl, (2- or 3 -Thienyl), quinolinyl, naphthyl or phenyl; R₈Is independently hydrogen or R₉Selected from; R₉Is independently unsubstituted or substituted with 1 to 3 fluorines C being replaced_1-4Alkyl; R_TenIs independently OR₈Or R₁₁Is; R₁₁Is independently hydrogen or unsubstituted or 1 to 3 C substituted with nitrogen_1-4Alkyl or R_TenAnd R₁₁Is -NR₁ ₀ R₁₁Are, together with nitrogen, carbon or carbon and O, N or Is a 5- to 7-membered ring containing at least one heteroatom selected from S Form; R₁₃Is independently oxazolidinyl, oxazolyl, thiazolyl, pyrazolyl , Triazolyl, tetrazolyl, imidazolyl, imidazolidinyl, thiazolyl Dinyl, isoxazolyl, oxadiazolyl or thiadiazolyl, Heterocyclic rings are each connected via a carbon atom and are each unsubstituted Or one or two C_1-2Optionally substituted with an alkyl group; R₁₄Is independently hydrogen or R₇Or R₈And R₁₄Is NR₈R₁₄ Are, together with nitrogen, carbon or carbon and O, N or S To form a 5- to 7-membered ring containing at least one heteroatom selected from Do Or a pharmaceutically acceptable salt thereof. 2. 1,4-bis-{([4- (3-cyclopentyloxy-4-methoxyphenyl) L) cyclohexane-1-iridine] malononitrile) -4-yl {buta-1, 3-diyne, or 1,4-bis-{(methyl [4- (3-cyclopentyloxy-4-methoxy) Phenyl) cyclohexane-1-iridine] acetate) -4-yl @ buta-1 , 3-diyne The compound according to claim 1, which is 3. A pharmaceutical composition comprising the compound of claim 1 and a pharmaceutically acceptable excipient. Stuff.