JPH10511117A

JPH10511117A - 酸不安定性オメパラゾールを含有する新規組成物及びその製造方法

Info

Publication number: JPH10511117A
Application number: JP9514108A
Authority: JP
Inventors: パワンセス，
Original assignee: ファーマパスエルエルシー
Priority date: 1995-09-21
Filing date: 1996-09-23
Publication date: 1998-10-27
Anticipated expiration: 2016-09-23
Also published as: DK0854718T3; SK284291B6; EP0854718A4; CN1093855C; CZ293595B6; AU6998896A; AU6998796A; CA2231223C; WO1997012580A2; US6248355B1; WO1997012581A2; PT854718E; DE69634160T2; JP3198337B2; CN1197456A; NO981284L; JPH11504343A; NO320489B1; ES2236628T3; EP1092434B1

Abstract

(57)【要約】オメパラゾールを含有する経口投与用に好適な組成物、及びその製造方法が提供される。当該組成物は、アルカリ性反応性化合物を含有せず、互いに圧縮された核及びベンゾイミダゾールから成るコアと、中間層と、腸溶性層とを備えている。

Description

【発明の詳細な説明】酸不安定性オメパラゾールを含有する新規組成物及びその製造方法発明の背景本発明は、酸不安定性ベンゾイミダゾールを含有する新規組成物及びその製造に関する。この新規な組成物は、経口投与用に極めて好適である。本発明は、この組成物の製造方法にも関する。酸性媒体中で不安定となる、製薬上有用性を有する多くの物質が文献に記載されている。以下の特許：ＥＰ244 380,ＵＳ-Ｐ-4 045 563,ＥＰ-0 005 129,ＢＥ- 898 880,ＧＢ-2 141 429,ＥＰ-0 146 370,ＧＢ-2 082 580,ＥＰ-Ａ-173 664,ＥＰ-Ａ-0 080 602,ＥＰ-0127 763,ＥＰ-0 134 400,ＥＰ-0 130 729,ＥＰ-0 150 5 86,ＤＥ-34 15971,ＧＢ-2 082 580,ＳＥ-Ａ-8504048-3及びＵＳ-4 182 766に記載されている物質はその一例となりうる。他方、ベンゾイミダゾールのファミリーであり、抗潰瘍物質（anti-ulcer substance）に相当し、胃腸酸の分泌量を減少させるために慣用的に使用されるオメパラゾールは、既に良く知られており、 1978 年 4 月 14 日に出願されたスエーデン特許出願第78.04231 号など、多くの特許に記載されている。パントパラゾール及びランソパラゾールは、何れもオメパラゾール・ファミリーの抗潰瘍物質であり、ＵＳ-Ｐ-4,758,579及びＵＳ-Ｐ -4,628,098のそれぞれで特に論じられている。ベンゾイミダゾール、特に、オメパラゾール、ランソパラゾール及びパントパラゾールなどの酸性媒体（この明細書中では、「酸不安定性」と表現され、酸性媒体中で不安定な化学物質を意味する。）中で容易に効力を失ってしまう化学物質では、経口投与用に製薬することが必要な場合、製法開発において特別な問題が生じる。このような製薬が、極めて酸性の強い媒体である胃の内容物と実際に接触すると、これらの化学物質が崩壊してしまう。化学物質の経口投与後に、当該化学物質と胃酸液が接触することを防ぐために、酸不安定性・反応性物質を含有するコア（錠剤、微粒剤、小丸剤など…）と、腸内において可溶性で、胃内で不溶性の組成物から成る、前記コアを包囲する外側層と、を備えているカプセル又は錠剤などの製薬製剤が慣用的に使用される。一般的に、コーティング剤は、酸性媒体中では不溶性であるが、中性媒体又はアルカリ媒体中では可溶性の化合物とする。酸性媒体中で極めて不安定であるが、中性又はアルカリ性媒体中ではより安定しているオメパラゾール、パントパラゾール及びランソパラゾールなどの物質の場合、不活性物質を組成物に付加し、アルカリ反応を起こさせ、活性物質の製造中及び製薬としての形態での保存中における前記活性物質の安定性を改善する。幾つかの従来技術文献では、酸不安定性物質が経口投与にとって好適となる組成に関して記載している。ＥＰ-0，244，380 は、酸不安定性物質が経口投与にとって好適となる製薬製剤に関して開示している。ここでは、これらの経口投与用の酸不安定性物質が腸溶性（enteric）コーティング（塗膜）によって保護されなければならないが、慣用の酸性の腸溶性コーティングがこの目的のためには好適でない旨記載されている。酸不安定性物質をこのようなコーティングで被覆する場合、コーティングとの直接的又は間接的接触によって、物質が直ちに分解される。このことは、色の変化及び時間の経過に伴う反応性物質の減少で明らかとなる。当該特許で提案された解決方法は、（ａ）小粒子形態のコア、すなわち、アルカリ反応化合物とともに反応性物質を含有する小丸剤又は圧縮されたパウダーと、（ｂ）錠剤の付形剤を含有する一又は複数の不活性中間層、すなわちアルカリ反応を呈するコアとその外側層との間で pＨバッファーとして機能するアルカリ化合物を任意的に含有する、水溶性で、しかも水中で直ちに分解する水溶性フィルム形成重合体化合物と、（ｃ）腸溶性組成物から成る外側層と、を備える製薬製剤である。保存安定性を改善するには、反応性物質を含有するコアが、アルカリ性反応を呈する成分も含有すべきであること、及び拡散によって生じる水又は胃液が腸溶性コーティングに近接するコアの一部を分解し、投与用にコーティングされた外郭の内部にアルカリ水溶液を生成することも言及されている。当該特許は、驚くべきことにはオメパラゾールを除外して、化学式Ｉの酸不安定性反応物質を含有する製薬製剤を特許請求している。酸不安定性物質から成る、経口投与に好適な製薬製剤に関するＥＰ-Ａ-0，24 7，983は、ＥＰ-Ａ-0，244，380で開発された一般原理を採用し、これらをオメパラゾール用に特別に適用するためのものである。このため、当該出願の請求の範囲１は、オメパラゾールと、補助的アルカリ性反応物質との関連について網羅している。米国特許第 4,786,505 号は、は、経口投与用のオメパラゾールを含有する新規で安定した製剤、その製法及びこれら新規な製剤を使用して胃腸病を治療する方法を開示している。これらの経口投与用製剤は、（ａ）オメパラゾール、及びアルカリ反応化合物、オメパラゾールのアルカリ塩及びアルカリ反応化合物又はオメパラゾールのアルカリ塩単独を有するコアと、（ｂ）水溶性の又は水中で直ちに分解する少なくとも一つの不活性中間層と、（ｃ）腸溶性コーティングを有する外側層と、を備えている。ＥＰ-Ａ-0，519，365 は、酸不安定性物質を含有し、パントパラゾールの経口投与に好適な製薬製剤を開示している。パントパラゾール製剤の安定性を改善するために、この文献は塩類の反応性物質の使用に関して開示している。開示されている製薬製剤は、（ａ）塩類の有効成分を含有するコアと、（ｂ）少なくとも一つの水溶性中間層と、（ｃ）腸溶性コーティング層に相当する外側層と、を備えている。コアに塩類を使用することによって、アルカリ環境が形成され、反応性物質を保護する旨述べられている。この塩類が pＨに関して十分な効果を呈さない場合、コアに対してアルカリ反応を呈する成分を付加する必要がある。ＥＰ-Ａ-0，519，144 は、経口投与用の、オメパラゾールを含有する安定製剤を生成する新規な方法を開示している。この文献は、不活性物質から構成されるコアが、厳密に分割された状態で反応性物質によって被覆され、pＨ7.0 に緩衝処理された aqueous dispersion 中で分散され、その後、腸溶性コーティングが施され、最終的な製品がカプセル内に配置されるオメパラゾールを含有する小丸剤を生成する方法を開示している。米国特許第 5，232，706号は、経口投与用のオメパラゾールを含有する新規で安定な製薬製剤を開示している。ここで開示されている製薬製剤は、（ａ）第１のアルカリ反応化合物と混合されるオメパラゾールのアルカリ塩とオメパラゾールとを含有するコアと、（ｂ）付形剤及び第２アルカリ反応化合物によって形成される少なくとも一つの中間層と、（ｃ）腸溶性コーティングによって形成される外側層と、を備えている。先ず第一に、アルカリ金属若しくはアルカリ土類塩の形態、又は基本的化合物とオメパラゾールとの混合物、又はこれら２つの組合せによって、コアがベースとして機能する状態を増強させ、第二に、「コアと腸溶性コーティングとの間に中間層を組み込むことによって、アルカリ性のコアによって腸溶性コーティングが破壊されないようにすることによって」オメパラゾールが安定性に乏しいという問題が解消される旨述べられている。ＦＲ-Ａ-2，692，146 は、胃における保護が施されたオメパラゾールから成る微粒子剤の安定組成物、及びその生成に関して開示している。特に、この文献は、マンニトール中でほぼ等量で稀釈されたオメパラゾールによって構成される活性層で被覆されるデンプン及び糖から成る中性コアと；マンニトールを有する中間層と；任意的に設けられる腸溶性コーティングから形成される外側層と、を備えている安定微粒子剤を開示している。ここで、マンニトールの量にほぼ等しい量のオメパラゾールが、稀釈されたパウダー状態で使用され、糖及びデンプンから成る中性粒子にオメパラゾール及びマンニトールの混合物を適用するのに使用する結合剤溶液で生じる微少量の水及び溶媒と接触しないように保護する旨記載されている。さらに、当該特許によれば、中性粒子に適用されるオメパラゾールは、マンニトール及び結合材溶液から成る第二保護層によって更に保護され、オメパラゾール及びマンニトールが適用されるコアを確実に孤立化させる。この補足的な保護によって、活性コアの胃内における保護を保証するように設計された外側コーティング層から、オメパラゾールを孤立化させる。ＡＳＴＲＡ名義のＷＯ96/01624 は、ベンゾイミダゾール成分を有するコア材料から成り、個々に腸溶性コーティングが層状に施されているユニットから成る錠剤を開示している。個々に腸溶性コーティングが層状に施されているユニットから成る錠剤は、錠剤付形剤と混合され、互いに圧縮される。前記錠剤付形剤は、例えば微晶質セルロースである。最終的な錠剤は、酸性環境に対して耐えうるように設計されている。発明の概要出願人は、経口投与用の、酸不安定性物質に関する新規な製薬組成物、特に、優れた保存安定性に加えて、その生成工程において安定性を有するオメパラゾール、パントパラゾール、ランソパラゾール、レミノパラゾール、及びパリパラゾールを研究するとともに、従来技術においては共に必須なものと記載されている、ほぼ化学量論量のマンニトール及びアルカリ反応化合物の両者を含有しない特に安定な新規組成物を見出した。本発明は、（ａ）核とアルカリ塩の形態ではないオメパラゾール有効成分とを互いに混合した後互いに圧縮して形成してなる酸不安定性オメパラゾール有効成分を含有するコア、（ｂ）中間層、及び（ｃ）腸溶性層からなることを特徴とするアルカリ性反応性化合物を含有していない組成物を提供する。本発明の一例によれば、前記核及び前記有効成分が、互い粒状化され、その後、互いに圧縮される。本発明の好適例によれば、有効成分が存在しない状態で、前記核の粒子サイズは、８０〜５００μｍ、好ましくは１５０〜３００μｍである。組成物に関する本発明の好適例によれば、製薬的付形剤、好ましくは少なくとも一つの潤滑剤を、前記核及び前記有効成分に更に共存させる。本発明の他の例によれば、ナトリウムステアリルフマラート、ステアリン酸マグネシウム、グリセリルベヘナート、及びタルクの中から選択される、少なくとも一つの潤滑剤が、前記核及び前記有効成分に更に共存させる。本発明の他の例によれば、前記中間層が二酸化珪素を含有している。オメパラゾール、ランソパラゾール、パントパラゾール、レミノパラゾール、パリパラゾールが酸不安定性ベンゾイミダゾール有効成分の例である。また、本発明は、本発明による組成物を製造する方法であって、（i）核を有効成分と混合する工程と、（ii）工程（i）の生成物を圧縮して、有効成分を含有するコアを形成する工程と、（iii）前記コアを、中間層でコーティングする工程と、（iv）工程（iii）から得られる生成物を、腸溶性層でコーティングする工程と、を備えている方法を提供する。本発明の一例によれば、前記工程（i）を粒状化によって行う。本発明の他の例によれば、前記工程（i）が、流動床粒状化装置において有効成分を含有する媒体を核に吹き付け、その後、このようにして得られた生成物を乾燥させることによって行われる。有効成分を含有する媒体は、好ましくは水性媒体である。本発明の他の一例によれば、当該方法は、核又は工程（i）の生成物を、製薬的付形物、好ましくは少なくとも一つの潤滑剤と混合させる工程を更に備えている。図面の簡単な説明図１は、実施例１の組成物の安定性を示し、図２は、従来の組成物、プリロセック（Ｐrilosec: 登録商標）の安定性を示し、図３は、実施例による流動床粒状化装置によって得られる小粒子を示す写真である。好適な実施例の説明以下、図面を参照して、本発明を詳細に説明する。明細書中で、「酸不安定性物質」とは、ｐＨ４未満の水溶液中での分解半減期が 10分未満である物質、又はｐＨ７の水溶液中での分解半減期がほぼ 10分から 65 時間の間である物質、またはこれら２つの条件を両方とも満足する物質をいう。一般的に、ＥＰ244,38 0に開示されている有効成分は例示的なものであり、特にオメパラゾール、パントパラゾール、ランソパラゾール、レミノパラゾール、及びパリパラゾールである。明細書中で、「ベンゾイミダゾール有効成分」とは、治療的有用性のあるベンゾイミダゾール誘導体を意味する。当該明細書中に開示されているベンゾイミダゾール有効成分は、主にＥＰ 244 380,ＵＳ-Ｐ-4 045 563,ＥＰ-0 005 129,ＢＥ -898 880,ＧＢ-2 141 429,ＥＰ-0 146 370,ＧＢ-2 082 580,ＥＰ-Ａ- 173 664,ＥＰ-Ａ-0 080 602,ＥＰ-0127 763,ＥＰ-0 134 400,ＥＰ-0 130 729,ＥＰ-0 150 586,ＤＥ-34 15971,ＧＢ-2 082 580,ＳＥ-Ａ-8504048-3並びにＵＳ-4 182 766 に記載されているベンゾイミダゾール誘導体、及びオメパラゾール、パントパラゾール、ランソパラゾール、レミノパラゾール、並びにパリパラゾールである。上記文献で好適なものとして記載されている化合物、特にオメパラゾール、パントパラゾール、ランソパラゾール、レミノパラゾール及びパリパラゾールが、本発明においても好適なものとして記載されている。但し、上記有効成分のアルカリ塩類は除外される。塩（ヒドレートなど）、エステルなどの（プロドラッグを含む）誘導体も、これらがアルカリ性でない限り、含まれる。例えば、他の有効成分と関連するベンゾイミダゾールを含有する有効成分、又は２つのベンゾイミダゾールを含有する有効成分など、有効成分の混合物も想定される。当該明細書中、「アルカリ性反応性化合物を含有していない」とは、アルカリ性反応性化合物を実質的に含有していない組成物、換言すれば、酸性又は中性の水溶媒体、例えばｐＨが７よりも大きいミクロ環境と接触する場合に、有効成分の周囲に、アルカリ性ミクロ環境を構成するのにアルカリ性反応性化合物の量が十分でない組成物を意味する。本発明によれば、コアは、酸不安定性有効成分が混合されている製薬不活性付形剤に基づく核から成る。これらは、単純に混合され、堆積され、コーティングされ、凝集され、そして圧縮される。「互いに混合され、その後圧縮された核及び活性成分」という表現は、様々な態様を包摂する。一例では、当該コアの製造に使用される方法は、粒状化、好ましくは流動床粒状化である。当業者は、当該技術を完全に認識している。なお、当該方法に関して興味深い要素は、文献「Ｓcaefer ＆Ｗorts，Ａrch．Ｐharm．Ｃhemi.Ｓci. ，Ｅd5，1977，51-60」に記載されている。前記粒状化技術によれば、核、例えばラクトースが挿入空気とともに流体化され、活性成分の（結合剤）溶液が流動床上に吹き付けられる。その後、小粒子が核及び活性成分から作られる。当該小粒子は、図３に更に詳細に示されている。溶液が、幾つかの核を互いに保持する結合剤を形成することは明らかである。核間、若しくはベンゾイミダゾール間、またはその双方に固まりも生じる。中間物とみなされる小粒子は、その後、互いに圧縮される。他の例を使用することもできる。例えば、活性成分を核上に存在させてその後圧縮する方法、活性成分及び／又は核を（部分的に）凝集させ、その後、凝集した核及び／又は凝集した活性成分及び核を活性成分と互いに圧縮する方法がある。製造に使用できる他の方法は、タンクコーティング技術である。当該タンクコーティング技術では、核が活性成分の水溶液に導入され、予めの乾燥工程の後任意的に、最終的なスラリーが圧縮される。核＋有効成分を製造するための技術の他の表現方法は、コーティング技術である。多くの実施例において、「コーティングされた製品」と称することのできる製品が説明される。このため、当該明細書において、「コーティング工程」は「混合工程」の代わりに使用されうる。実際に、顕微鏡スケールにおいて、コアは、有効成分をその中に分散させているコアとみなされうる。当該明細書において、「製薬的に許容される不活性付形剤」とは、有効成分の破壊を引き起こしうる動作条件の下で化学反応を引き起こさない化合物を意味する。核は、有効成分に対して製薬学的に不活性な任意の物質であり、結晶質のものでも非結晶質のものでもよい。一般的に、これらの核は、ラクトース、サッカロース、コーンスターチなどの糖、又はこれらの混合物の何れかから成る。製薬的付形剤を用いて任意に混合された有効成分が、好適な水性溶媒及び有機溶媒若しくはその一方、又は乾燥工程を使用して、例えば好適なコーティングタンク又は粒状化装置などの流動床装置で使用される慣用のコーティング技術を用いて、核に塗布される。コーティングは、流動床粒状化装置で好適に行われる。一般的に、有効成分と混合されたナトリウム・ラウリル・サルフェート又はポリソルベート 80が付加される。有効成分を不活性核に堆積させた後、潤滑剤、及び特に、ナトリウム・ステアリル・フマラート、ステアリン酸マグネシウム、又はグリセリルベヘネート（オムプリトル 888ＡＴＯ）又は（微粉化された）タルクが付加される。アルカリ性反応性化合物を除く、結合剤、充填剤、可塑剤、界面活性剤、顔料、分解剤、潤滑剤、湿潤剤などの、有効成分と適合する付形剤であって、製薬・化学の分野で使用される慣用の付形剤を使用することができる。本発明に使用するのに好適な付形剤として、ポリソルベート 80 ロピル・セルロース、ヒドロキシ・プロピル・メチル・セルロース、タルク、ミクロクリスタレン・セルロース、コロイド・シリカ、ポリビニル・ピロリジン、ナトリウム・ステアリル・フマラート、ステアリン酸マグネシウム、二酸化チタンなどを例示することができる。本発明による中間層は、少なくとも一つの副層から成る。当該中間層は、一又は複数の不活性水溶性層に相当し、これは、非酸性不活性の製薬付形剤を含有する、水溶性媒体中で直ちに分解する。この層は、糖、ポリエチレングリコール、ポリビニルピロリドン、ポリビニルアルコール、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシメチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースなどのコーティングによってフィルムをつくる場合に慣用的に使用されるポリマーを少なくとも一つ備えている。当該中間層は、さらに、コアに関するセクションで引用された慣用の製薬付形剤の何れか、又はこれらの混合物、特に二酸化珪素を備えることができる。当該中間層の乾燥重量において、２〜４５重量パーセント、好ましくは５〜１８重量パーセント、例えば約９重量パーセントの量の二酸化珪素が存在する。当該中間層は、適切なコーティングタンク、又は流動床装置で慣用的に使用される何れかのコーティング技術を用いて、水性溶媒及び有機溶媒、又はその何れか一方を使用し、又は前記付形剤のラテックス懸濁液を使用することによって、コアに塗布される。本発明によれば、腸溶性層は、腸内で可溶性で且つ胃内で非可溶性の層である。当該腸溶性層は、水中、又は好適な有機溶媒中のポリマー溶液を用いて、又はこれらポリマーのラテックス懸濁液を用いる流動床又はタンクのコーティングなどの慣用のコーティング技術によって、中間層に適用の商標名で知られている化合物、又は腸溶性コーティング用に慣用的に使用されている同様の化合物、又はその混合物などの、セルロース・アセチル・フタレート、ヒドロキシ・プロピル・メチル・セルロース・フタレート、ポリビニル・フタレート・アセテート、メタクリル酸メチルエステル／メタクリル酸共重合体が使用される。グ（ＢＡＳＦ））の水分散を用いても行われる。腸溶性層は、例えばケタノーステル、フタール酸エステル、フタル酸スクシナート又は他の類似の可塑剤などの製薬的に許容される可塑剤を含有することができる。可塑剤の量は、一般的に、各ポリマー毎に最適化され、一般的にポリマーの１〜３０パーセント、例えば５〜２０パーセントである。腸溶性コーティングの組成物に慣用的に使用される他の何らかの付形剤とともに、タルク、顔料、着色剤、フレーバ剤などの補助剤が使用される。本発明の組成物は、一般的に、組成物の総重量に対して４０〜９０重量パーセント、好ましくは６０〜７０重量パーセントのコアと、組成物の総重量に対して５〜３０重量パーセント、好ましくは１５〜２０重量パーセントの中間層と、組成物の総重量に対して５〜３０重量パーセント、好ましくは１５〜２０重量パーセントの腸溶性層と、を一般的に備えている。コアは、一般的に、２〜５０重量パーセント、好ましくは５〜２０重量パーセントの有効成分を備えている。ある好適例において、本発明による組成物は、錠剤として提供される。他の好適例では、組成物は、例えばゼラチンカプセルなどのカプセル内に包摂される微小錠剤である。このため、製薬製造開発の分野で慣用的に使用されていたゼラチンカプセル、例えばＥli Ｌilly から販売されているＣapsugelの名称で知られている硬質ゼラチンカプセルが使用される。本発明の組成物は、有効成分の経口投与に特に有効であり、また胃及び胃腸病の治療に特に好適である。ある一例によれば、本発明による組成物は、１６の微小錠剤を含有するカプセルの形態をとり、コアから始まり外側に向かって、mg／カプセル単位で示される以下の組成：コアは、ラクトース５０〜５００、有効成分１０〜４０、ヒドロキシプロピルメチルセルロース１〜１００、ポリソルベート８０またはナトリウム・ラウリル・サルフェート０．０〜５．０、ナトリウムステアリルフマラート又はステアリン酸マグネシウム０．８〜８．０、クロスホロビドン０〜５０を有し；中間層は、タルク０〜２０、二酸化チタン０〜２０、二酸化シリコン０〜２０、ヒドロキシプロピルメチルセルロース３〜５０を有し；腸溶性層は、メタクリル酸共重合体タイプＣ５〜５０、トリエチル・シトラート０〜１５、タルク０〜３０を有している。各成分を生成するのに必要な水は、コアに関しては３０〜１０００、中間層に関しては１０〜５００、腸溶性層に関しては０〜１０００である。但し、水を含有している媒体などの他の媒体、及びアルコールなどの他の溶媒を使用することもできる。以下の実施例を参照して本発明を更に詳細に説明する。実施例１：経口投与用のオメパラゾールの製薬的組成物の作成 mg単位で示される以下の組成を有するゼラチンカプセル内に含有される微小錠剤の形態で、本発明による製薬的組成物が作成された。１−コアの組成２−中間層の組成３−腸溶性層の組成まず第一に、コアは、水中でヒドロキシポリメチルセルロースを分解し、その後、オメパラゾールの付加及び最終的な懸濁液を均質化することによって作成される。このようにして得られたオメパラゾール懸濁液は、粒子サイズが 250μm のラクトース核に、Ｇlatt,Ａeromatic 社などによって販売されているグラニュレータなどの好適な流動床粒状化装置によって吹き付けられる。この種の工程に慣用的に使用される如何なる種類の流動床粒状化装置も、本発明に使用することができる。全ての懸濁液が吹き付けられた後、例えば流動床を用いて、製品の温度を好ましくは４５℃未満に保持して、慣用の方法で核を乾燥させる。ナトリウム・ステアリルフマラート及びクロスポビドンは乾燥された核に加えられた後、混合される。この後、得られた混合物を圧縮し、直径が約２．５ｍｍ（一般的には２〜４mm）の微小錠剤を得ることができる。又は択一的に、得られた混合物を圧縮して、慣用の直径の錠剤を得ることができる。微小錠剤及び錠剤は、好適な量の有効成分を含有している。水中でヒドロキシプロピルメチルセルロースを分解し、その後タルク及び二酸化チタンを付加して、均質化を行うことによって作成される中間層は、微小錠剤に吹き付けられることによって堆積する。この操作は、例えどの、正規のフィルムを得ることができる任意の好適なコーティング装置で行われる。水部分でトリエチル・シラートを分解し、Ｃタイプのメタクリル酸共重合体（Ｅudragit Ｌ 30Ｄ-55）の水分散を付加して、その後、得られた混合物を30分間攪拌し、残存する水部分でタルクを均質化することによって平行して作成されたタルク懸濁液を最終的に付加することによって作成される腸溶性層は、中間層で被覆された錠剤上に堆積する。上記方法によって作成された微小錠剤の安定性を検査するために、作成された微小錠剤は、相対湿度が 75％、温度 45℃において、環境保全試験に付された。プリロセッ従来技術組成物は、アルカリ反応を起こす作用物を含んでいる。保存期間の終了時に微小錠剤に存在するオメパラゾールの量が、以下の方法によって測定された。オメパラゾールの量は、ヌクレオシル（Ｎucleosil）Ｃ18 5μ150×4.6mm コラム上で、移動相（すなわち、73 パーセントのバッフ_アー（浄水 1000ml中で 8 .9g Ｎa₂ＨＰO₄，2Ｈ₂ＯのpＨを、Ｈ₃ＰＯ₄を用いて7.6に調整）、及び27 パーセントのアセトニトリル）に対して使用することによって、ＨＰＬＣによって測定される。280nm での吸収性を測定して検出が行われた。測定されるサンプル溶液は、以下のようにして作成される。約 20mg のオメパラゾールに論理的には相当する、正確に計量された微小錠剤が、基準となる 50m l フラスコに導入される。移動層を付加した後、このフラスコは超音波バス内に５分間配置された。溶液が周辺温度に戻った後、移動層を付加することによって、フラスコ内の量を 50ml の体積に調節した。オメパラゾール中のカドミウム濃度（単位：mg／微小錠剤の論理重量）は以下の式：Ｃd＝（Ａech／Ａet）×（Ｐet／Ｐech）×（Ｖd ech／Ｖd et）×Ｐth ここで、Ａech とはサンプル溶液のピーク領域、Ａet とは標準溶液のピーク領域（当該溶液は、サンプル溶液と同一の条件の下で、計量されたオメパラゾール（２０mg）から作成される。）、Ｐet とは基準物質の重量、Ｐechとはサンプルの重量、Ｖd echとはサンプルの希釈係数、Ｖd etとは基準の希釈係数、Ｐt hとは微小錠剤の試験サンプルの論理重量（論理的には、２０mgのオメパラゾールに相当する。）で与えられる。０日後、１４日後、３０日後にそれぞれ得られた結果を、本発明による１及び２に示す。曲線１ａ及び２ａは初期状態を示し、オメパラゾールのピーク領域の各パーセンテージは、本発明による組成物の場合には 99.67パーセントであり、プリロセックの場合には 97.51 パーセントである。曲線１ｂ及び２ｂは、１４日後の状態を示しており、この時のパーセンテージは、それぞれ 99.56 パーセントと 75.09 パーセントである。曲線１ｃ及び２ｃは、３０日後の状態を示しており、パーセンテージはそれぞれ 99.38 パーセントと 15.89パーセントである。実施例２：経口投与のためのオメパラゾールの製薬的組成物の作成 mg 単位で示される以下の組成を有するゼラチンカプセル内に含有される微小錠剤の形態で、本発明による製薬的組成物が作成された。１−コアの組成２−中間層の組成３−腸溶性層の組成ナトリウムステアリルフマラートがステアリン酸マグネシウムで置き換えられている点を除いて、この製薬的組成物は実施例１に記載の方法に従って作成された。得られるオメパラゾール微小錠剤の安定性は、実施例１に記載の方法によって評価された。得られた結果は、実施例１による組成物に関して得られた結果と同様であり、３０日の場合のピークにおけるオメパラゾールのパーセンテージは９９パーセントよりも高い。実施例３：経口投与のためのオメパラゾールの製薬的組成物の作成 mg 単位で示される以下の組成を有するゼラチンカプセル内に含有される微小錠剤の形態で、本発明による製薬的組成物が作成された。１−コアの組成２−中間層の組成３−腸溶性層の組成この製薬的組成物は実施例１に記載の方法に従って作成された。得られるオメパラゾール微小錠剤の安定性は、実施例１に記載の方法によって評価された。得られた結果は、実施例１による組成物に関して得られた結果と同様である。実施例４：経口投与のためのオメパラゾールの製薬的組成物の作成 mg 単位で示される以下の組成を有するゼラチンカプセル内に含有される微小錠剤の形態で、本発明による製薬的組成物が作成された。１−コアの組成２−中間層の組成３−腸溶性層の組成コア製造の間に、ヒドロキシメチルプロピルセルロースと同時に水中でナトリウムラウリルサルフェートが溶解され、その後オメパラゾールが溶液中の懸濁液内に加えられる点を除いて、この製薬的組成物は実施例１に記載の方法に従って作成された。得られるオメパラゾール微小錠剤の安定性は、実施例１に記載の方法によって評価された。得られた結果は、実施例１による組成物に関して得られた結果と同様である。実施例５：経口投与のためのオメパラゾールの製薬的組成物の作成 mg 単位で示される以下の組成を有するゼラチンカプセル内に含有される微小錠剤の形態で、本発明による製薬的組成物が作成された。１−コアの組成２−中間層の組成３−腸溶性層の組成コア製造の間に、ヒドロキシメチルプロピルセルロースと同時に水中でポリソルベート 80 が溶解され、その後オメパラゾールが溶液中の懸濁液内に加えられる点を除いて、この製薬的組成物は実施例１に記載の方法に従って作成された。（実施例１で測定されるように）オメパラゾール微小錠剤の安定性は、実施例１による組成物に関して得られた結果と同様である。実施例６〜８：経口投与のためのパントパラゾール（pantoprazole）の製薬的組成物の作成［mg／錠剤］単位で示される以下の組成を有するパントパラゾール有効成分 4 0mg を含有する個々の錠剤の形態で、本発明による製薬的組成物が作成された。１−コアの組成２−中間層の組成３−腸溶性層の組成第一に、実施例７及び８の組成物のコア製造の間に、ヒドロキシメチルプロピルセルロースと同時にポリソルベート 80 及びナトリウムラウリルサルフェートがそれぞれ水中で溶解され、その後パントパラゾールが溶液中の懸濁液内に加えられる点、さらに第二に、最終組成物がカプセル内に含有される微小錠剤としてではなく、錠剤の形態で得られる点を除いて、この製薬的組成物は実施例１に記載の方法に従って作成された。得られるパントパラゾール錠剤の安定性は、実施例１に記載の方法によって評価された。得られた結果は、実施例１による組成物に関して得られた結果と同様である。実施例９〜１１：経口投与のためのランソパラゾール（lansoprazole）の製薬的組成物の作成［mg／錠剤］単位で示される以下の組成を有し、ゼラチンカプセル内に含有される微小錠剤の形態の本発明による製薬的組成物が作成された。１−コアの組成２−中間層の組成３−腸溶性層の組成実施例 10 及び 11 の組成物のコア製造の間に、ヒドロキシメチルプロピルセルロースと同時にポリソルベート 80 及びナトリウムラウリルサルフェートがそれぞれ水中で溶解され、その後パントパラゾールが溶液中の懸濁液内に加えられる点を除いて、この製薬的組成物は実施例１に記載の方法に従って作成された。得られるランソパラゾール錠剤の安定性は、実施例１に記載の方法によって評価された。得られた結果は、実施例１による組成物に関して得られた結果と同様である。実施例１２：経口投与のためのオメパラゾールの製薬的組成物の作成 mg 単位で示される以下の組成を有するゼラチンカプセル内に含有される微小錠剤の形態で、本発明による製薬的組成物が作成された。１−コアの組成２−中間層の組成３−腸溶性層の組成この製薬的組成物は実施例１に記載の方法に従って作成された。（実施例１で測定されるように）オメパラゾール微小錠剤の安定性は、実施例１による組成物に関して得られた結果と同様である。実施例１３：経口投与のためのオメパラゾールの製薬的組成物の作成 mg 単位で示される以下の組成を有するゼラチンカプセル内に含有される微小錠剤の形態で、本発明による製薬的組成物が作成された。１−コアの組成２−中間層の組成３−腸溶性層の組成この製薬的組成物は、上記実施例に記載の方法に従って作成された。（実施例１で測定されるように）オメパラゾール微小錠剤の安定性は、実施例１による組成物に関して得られた結果と同様である。実施例１４：経口投与のためのオメパラゾールの製薬的組成物の作成 mg 単位で示される以下の組成を有するゼラチンカプセル内に含有される微小錠剤の形態で、本発明による製薬的組成物が作成された。１−コアの組成２−中間層の組成３−腸溶性層の組成この製薬的組成物は、上記実施例に記載の方法に従って作成された。（実施例１で測定されるように）オメパラゾール微小錠剤の安定性は、実施例１による組成物に関して得られた結果と同様である。実施例１５〜１７：経口投与のためのランソパラゾール（lansoprazole）の製薬的組成物の作成［mg／錠剤］単位で示される以下の組成を有し、ゼラチンカプセル内に含有される微小錠剤の形態の本発明による製薬的組成物が作成された。１−コアの組成２−中間層の組成３−腸溶性層の組成コア製造の間に、ナトリウムステアリルフマラートの代わりに、グリセリルベヘナートが用いられたことを除いて、この製薬的組成物は実施例９〜１１に記載の方法に従って作成された。（実施例１と同様にして測定された）ランソパラゾール微小錠剤の安定性は、実施例１の組成物に関して得られた結果と同様である。実施例１８〜２０：経口投与のためのランソパラゾール（lansoprazole）の製薬的組成物の作成［mg／錠剤］単位で示される以下の組成を有し、ゼラチンカプセル内に含有される微小錠剤の形態の本発明による製薬的組成物が作成された。１−コアの組成２−中間層の組成３−腸溶性層の組成コア製造の間に、ナトリウムステアリルフマラートの代わりに微粉にされたタルクが用いられたことを除いて、この製薬的組成物は実施例９〜１１に記載の方法に従って作成された。（実施例１と同様にして測定された）ランソパラゾール微小錠剤の安定性は、実施例１の組成物に関して得られた結果と同様である。実施例２１〜２３：経口投与のためのパントパラゾール（pantoprazole）の製薬的組成物の作成［mg／錠剤］単位で示される以下の組成を有するパントパラゾール有効成分 4 0mg を含有する個々の錠剤の形態で、本発明による製薬的組成物が作成された。１−コアの組成２−中間層の組成３−腸溶性層の組成コア製造の間に、ナトリウムステアリルフマラートの代わりにグリセリル・ベヘナートが用いられたことを除いて、この製薬的組成物は実施例６〜８に記載の方法に従って作成された。（実施例１と同様にして測定された）パントパラゾール微小錠剤の安定性は、実施例１の組成物に関して得られた結果と同様である。実施例２４〜２６：経口投与のためのパントパラゾール（pantoprazole）の製薬的組成物の作成［mg／錠剤］単位で示される以下の組成を有するパントパラゾール有効成分 4 0mg を含有する個々の錠剤の形態で、本発明による製薬的組成物が作成された。１−コアの組成２−中間層の組成３−腸溶性層の組成コア製造の間に、ナトリウムステアリルフマラートの代わりに微粉にされたタルクが用いられたことを除いて、この製薬的組成物は実施例６〜８に記載の方法に従って作成された。（実施例１と同様にして測定された）パントパラゾール微小錠剤の安定性は、実施例１の組成物に関して得られた結果と同様である。実施例の比較実施例１の微小錠剤を、ＷＯ96/01624 の実施例に記載されている一般的な手続を用いて、微晶質セルロースマトリックス中で再圧縮する。最終的な錠剤の表面には亀裂が生じ、ＷＯ96/01624 に記載されている手続によって本発明の微小錠剤を再圧縮することは、好適な錠剤を生成するのに好ましくないことが証明された。さらに、ＷＯ96/01624 に記載されている一般的な手続きに従って、0.1ＮＨＣ l 溶液中に前記最終錠剤を溶解して、前記最終錠剤を試験した。その結果は、２時間後に、溶解が約５５パーセントになり、前記最終的な錠剤が酸性条件に対して耐性を有していないことが証明された。実施例１〜２６の組成物に関して記載されている特定の製薬的付形剤は、有効成分と化学的適合性があることを条件として、これらと同一の機能を果たし、しかも製薬開発の分野で慣用的に使用されている他の製薬的付形剤によって置き換えできることは明らかである。このような全ての他の実施例は、最終的な製薬的組成物が実質的に影響を受けない範囲内で、本発明の範囲に包摂される。本発明は、本明細書の導入部に記載されている酸不安定性有効成分、特に好適実施例の有効成分に関しても教示するものである。本発明による方法の混合工程（例えば、コーティング、純粋混合、又は粒状化）は、このために慣用的に使用される既知の技術を用いて行われる。例えば、浸漬によるコーティング、ドライコーティング、ドライミキシング、スプレイコーティング、スプレイミキシングなどが例示される。最後に、他の層、又は副層を設けること、芳香並びに色彩又はその一方を付加できること、及び医薬の許容性を改善できること、及びそれに文字記号などを付すことができることに留意すべきである。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (31)優先権主張番号９６／０２２６５ (32)優先日 1996年２月23日 (33)優先権主張国フランス（ＦＲ） (31)優先権主張番号９６／０５０８２ (32)優先日 1996年４月23日 (33)優先権主張国フランス（ＦＲ） (81)指定国ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＫＥ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＺ，ＵＧ)，ＵＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＥ，ＨＵ，ＩＬ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ

Claims

【特許請求の範囲】１．（ａ）核とアルカリ塩の形態ではないオメパラゾール有効成分とを互いに混合した後互いに圧縮して形成してなる酸不安定性オメパラゾール有効成分を含有するコア、（ｂ）中間層、及び（ｃ）腸溶性層からなることを特徴とするアルカリ性反応性化合物を含有していない組成物。２．前記核及び前記有効成分が、互いに粒状化された後互いに圧縮されている請求項１に記載の組成物。３．有効成分が存在しない状態において、前記核の粒子サイズが８０〜５００μ ｍである請求項１又は２に記載の組成物。４．有効成分が存在しない状態において、前記核の粒子サイズが１５０〜３００ μｍである請求項３に記載の組成物。５．製薬的付形剤、好ましくは少なくとも一つの潤滑剤が、前記核及び前記有効成分と共に存在する請求項１乃至４のいずれか一項に記載の組成物。６．ナトリウムステアリルフマラート、ステアリン酸マグネシウム、グリセリルベヘナート、及びタルクの中から選択される、少なくとも一つの潤滑剤が、前記核及び前記有効成分と共に存在する請求項１乃至５のいずれか一項に記載の組成物。７．前記中間層が二酸化珪素を含有している請求項１乃至６のいずれか一項に記載の組成物。８．錠剤の形態で提供される請求項１乃至７のいずれか一項に記載の組成物。９．カプセル内に包含される微小錠剤の形態で提供される請求項１乃至７のいずれか一項に記載の組成物。１０．請求項１乃至９のいずれか一項に記載の組成物を製造する方法であって、（i）核を有効成分と混合する工程と、（ii）工程（i）の生成物を圧縮して、有効成分を含有するコアを形成する工程と、（iii）前記コアを、中間層でコーティングする工程と、（iv）工程（iii）から得られる生成物を、腸溶性層でコーティングする工程と、からなることを特徴とする方法。１１．前記工程（i）を粒状化によって行う請求項１０に記載の方法。１２．前記工程（i）が、流動床粒状化装置において有効成分を含有する媒体を核に吹き付け、その後、このようにして得られた生成物を乾燥させることによって行われる請求項１０又は１１に記載の方法。１３．有効成分を含有する媒体が水性媒体である請求項１２に記載の方法。１４．核又は工程（i）の生成物を、製薬的付形物、好ましくは少なくとも一つの潤滑剤と混合させる工程を更に備えている請求項１０乃至１３のいずれか一項に記載の方法。