JPH10509140A - ピラゾール誘導体 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 プロスタグランジン及びロイコトリエンの産生を同時に抑制することができ、抗炎症及び鎮痛効果を示す、下記一般式（Ｉ）で表されるピラゾール誘導体及びそれらの生理的に許容される塩。

Description

【発明の詳細な説明】 ピラゾール誘導体 発明の背景 発明の技術分野 本発明はピラゾール誘導体及びピラゾール誘導体を含有する医薬に関する。 従来の技術 抗炎症／鎮痛剤としてアセチルサリチル酸、インドメタシン、イブプロフェン 、ジクロフェナクナトリウムなどの非ステロイド性抗炎症剤が広く用いられてい る。これら既存の抗炎症剤はアラキドン酸カスケードにおけるシクロオキシゲナ ーゼ系を阻害してプロスタグランジン産生を抑制することにより効果を発揮する 。 抗炎症／鎮痛剤の臨床効果は鎮痛作用に代表される自覚症状の改善であるが、 炎症の慢性化に伴う組織障害や病態進展には効果がないとされる。一方、アラキ ドン酸カスケードにおける５−リポキシゲナーゼ系代謝物ロイコトリエン（ＬＴ ｓ）には、プロスタグランジン（ＰＧｓ）とは異なる生理作用があることが明ら かにされている。特にＬＴＢ₄は強い白血球遊走活性を有していることから、炎 症局所への白血球集積を介して炎症の進展に関与し、その後に起こるサイトカイ ン等による組織障害に対しても重要なステップを提供していると考えられる。実 際、臨床において慢性関節リウマチ患者の滑液ではＬＴＢ₄濃度が高いことが報 告されており、病態への関与が示唆されている。また、ＬＴＣ₄やＬＴＤ₄は血管 透過性亢進 作用が強力でＰＧＥ₂との共存により、透過性亢進が相乗的に増幅されることも 報告されている。しかし、従来の非ステロイド性抗炎症剤はＰＧｓとＬＴｓの産 生を同時に抑制するものは知られていない。 発明の開示 発明の要約 本発明者は特定のピラゾール誘導体がＰＧｓとＬＴｓの産生を同時に抑制する ことを見出し、本発明を完成した。 即ち、本発明は、一般式（Ｉ）で表されるピラゾール誘導体又はそれらの生理 的に許容される塩を提供する。 〔式中、Ar¹及びAr²は同一又は相異なる置換基を有していてもよ 原子で置換されていてもよい低級アルキル基、ハロゲン原子で置換 （式中、R²はハロゲン原子で置換されていてもよい低級アルキル基又は置換基を 有していてもよいアミノ基を意味する。ｎは０、１又は２の整数を意味する。） で示される基を意味する。）で表される基を意味する。 Xは、式＞CR³R⁴(式中、R³及びR⁴は同一もしくは相異なる水素原 子、水酸基、ハロゲン原子で置換されていてもよい低級アルコキシ基、ハロゲン 原子又は保護基を有していてもよいカルボキシル基を意味する。また、CR³R⁴は 環を形成する原子として炭素原子とともに酸素原子を有していても良い５又は６ 員環を形成しても良い。)で表される基又は式＞C＝0 で表される基を意味する。 Yは、Xが式＞CR³R⁴(式中、R³、R⁴は上記の意味を有する。)で表される基を意 味するときは、置換基を有していてもよいアリール基、置換基を有していてもよ いフリル基、置換基を有していてもよいチエニル基、置換基を有していてもよい ピリジル基、置換基を有していてもよいチアゾリル基、置換基を有していてもよ いテトラゾリル基、ハロゲン原子で置換されていてもよい低級アルキル基、ハロ ゲン原子で置換されていてもよい低級アルケニル基、置換基を有していてもよい アリールアルキル基、置換基を有していてもよいアリールアルケニル基、置換基 を有していてもよい低級アルキニル基、保護基を有していてもよいカルボキシル 基で置換されたアルキル基又は保護基を有していてもよいカルボキシル基で置換 されたアルケニル基を意味し、Xが式＞C＝0 で表される基を意味するときは、式 もよい低級アルコキシ基、アリールアルコキシ基、又は式−NR⁶R⁷（式中、R⁶及 びR⁷は同一もしくは相異なる水素原子、ハロゲン原子で置換されていてもよい低 級アルキル基又はアルコキシアルキル基を意味する。また、NR⁶R⁷は、環を構成 する原子として炭素原子及び窒素原子とともに酸素原子及び／又は硫黄原子を有 してもよい５ 又は６員のヘテロ環を形成していてもよい。）で表される基を意味する。Zは水 素原子、ハロゲン原子で置換されていてもよい低級アルキル基、ハロゲン原子で 置換されていてもよい低級アルコキシ基、アルキルチオ基、アルキルスルホニル 基、アルキルスルホキシド基 （式中、R⁸及びR⁹は同一又は相異なる水素原子、アルキルスルホニル基又はハロ ゲン原子で置換されていてもよい低級アルキル基を表 構成する原子として、炭素原子とともに、窒素原子、酸素原子及び硫黄原子から 選ばれる少なくとも１種を有する、置換基を有していてもよい５又は６員のヘテ ロ環を意味する。Zは上記の意味を有する。）で表される基、又は置換基を有し ていてもよいチエニル基を意味する。〕 本発明は以下の実施態様を含む。 (1) 一般式（ｉ） 〔式中、Ar¹及びAr²は同一又は相異なる置換基を有していてもよ 子で置換されていてもよい低級アルキル基、ハロゲン原子で置換さ （式中、R²は低級アルキル基又は置換基を有していてもよいアミノ基を意味する 。ｎは０、１又は２の整数を意味する。）で示される基を意味する。）で表され る基を意味する。 Xは、式＞CR³R⁴(式中、R³及びR⁴は同一もしくは相異なる水素原子、水酸基、 ハロゲン原子で置換されていてもよい低級アルコキシ基、ハロゲン原子又は保護 基を有していてもよいカルボキシル基を意味する。また、R³及びR⁴はこれらが結 合している炭素原子と一緒になって、５又は６員環を形成してもよい。）で表さ れる基又は式＞C＝0 で表される基を意味する。 Yは、Xが式＞CR³R⁴(式中、R³及びR⁴は同一もしくは相異なる水素原子、水酸基 、ハロゲン原子で置換されていてもよい低級アルコキシ基、ハロゲン原子又は保 護基を有していてもよいカルボキシル基を意味する。また、R³及びR⁴はこれらが 結合している炭素原子と一緒になって５又は６員環を形成してもよい。）で表さ れる基を意味するときは、置換基を有してもよいアリール基、置換基を有してい てもよいフリル基、置換基を有していてもよいチエニル基、置換基を有していて もよいピリジル基、置換基を有していてもよいチアゾリル基、テトラゾリル基、 ハロゲン原子で置換されていてもよい低級アルキル基、ハロゲン原子で置換され ていてもよい低級アルケニル基、置換基を有していてもよいアリールアルキル基 、置換基を有していてもよいアリールアルケニル基、置換基を有していてもよい 低級アルキニル基、保護基を有していてもよいカルボキシアルキ ル基又は保護基を有していてもよいカルボキシアルケニル基を意味し、Xが式＞C ＝0 で表される基を意味するときは、式 くは相異なる水素原子、低級アルキル基又はアルコキシアルキル基を意味する。 更に、R⁶及びR⁷はこれらが結合している窒素原子と一緒になって５又は６員環を 形成してもよい。）で表される基、水酸基又は低級アルコキシ基を意味する。Z は水素原子、低級アルキル基、ハロゲン原子で置換されていてもよい低級アルコ キシ基、アルキルチオ基又はハロゲン原子を表す。〕で表される基、又は式 アルキルスルホニル基又は低級アルキル基を表す。）で表される基を意味する。 〕 で表されるピラゾール誘導体又はそれらの生理的に許容される塩。 (2) 一般式（ii） 〔式中、Ar¹及びAr²は同一又は相異なる置換基を有していてもよ ル基、ハロゲン原子で置換されていてもよい低級アルコキシ基、ハ る。ｎは０、１又は２の整数を意味する。）で示される基を意味する。）で表さ れる基を意味する。 Yは、Xが式＞CR³R⁴(式中、R³及びR⁴は同一もしくは相異なる水素原子、水酸基 、低級アルコキシ基、ハロゲン原子又は保護基を有していてもよいカルボキシル 基を意味する。また、R³及びR⁴はこれらが一緒になって５又は６員環を形成して もよい。）で表される基を意味するときは、置換基を有してもよいフェニル基、 置換基を有していてもよいフリル基、置換基を有していてもよいチエニル基、置 換基を有していてもよいピリジル基、置換基を有していてもよいチアゾリル基、 テトラゾリル基、低級アルキル基、低級アルケニル基、置換基を有していてもよ いアリールアルキル基、置換基を有していてもよいアリールアルケニル基、置換 基を有していてもよいアルキニル基、保護基を有していてもよいカルボキシアル キル基又は保護基を有していてもよいカルボキシアルケニル基を意味し、Xが （式中、R⁵は式−NR⁶R⁷（式中、R⁶及びR⁷は同一もしくは相異なる水素原子、低 級アルキル基又はアルコキシアルキル基を意味する。更に、R⁶及びR⁷は一緒にな って５又は６員環を形成してもよい。）で表される基、水酸基又は低級アルコキ シ基を意味する。Zは水素原子、低級アルキル基、ハロゲン原子で置換されてい てもよい低級アルコキシ基、アルキルチオ基又はハロゲン原子を表す。）で表さ なる水素原子、アルキルスルホニル基又は低級アルキル基を表す。）で表される 基を意味する。〕 で表されるピラゾール誘導体又はそれらの生理的に許容される塩。 本発明のピラゾール誘導体の好ましい例は、上記一般式（Ｉ）において、Ar¹ 及びAr²がそれぞれ上記の意味を有し、Xが式＞CR³R⁴で表される基（式中、R³及 びR4は上記の意味を表す。）であり、Yが置換基を有していてもよいフェニル基 であるものを含む。 また本発明は、上記のピラゾール誘導体又はそれらの生理的に許容される塩、 及び薬理学的に許容される充填剤を含有する医薬組成物を提供する。 更に本発明は、プロスタグランジン及びロイコトリエンの両方の産生を同時に 抑制するのに有効な疾患の効果的な治療用の医薬を製造するための、上記のピラ ゾール誘導体又はそれらの生理的に許容される塩の使用を提供する。 更にまた本発明は、有効成分として上記のピラゾール誘導体又はそれらの生理 的に許容される塩を用いることからなる、プロスタグランジン及びロイコトリエ ンの両方の産生を同時に抑制するのが有効な疾患の効果的な治療用の医薬の製造 方法を提供する。 更に本発明は、上記のピラゾール誘導体又はそれらの生理的に許容される塩を 有効成分とする抗リウマチ薬、及び上記のピラゾール誘導体又はそれらの生理的 に許容される塩を有効成分とする抗炎症／鎮痛薬を提供する。 更に本発明の範囲及び応用は、以下に記載された詳細な説明から 明らかになるであろう。しかし、当業者にとっては、本発明の精神及び範囲内に おいて様々な変更及び修正がこの詳細な説明から明らかになるので、詳細な説明 及び実施例は、本発明の好ましい具体例を示す例示として与えられるだけである ことは理解されるべきである。 上記一般式（Ｉ）のAr¹及びAr²の定義において、置換基を有していてもよい異 項環基にみられる異項環基とは、窒素原子、酸素原子及び硫黄原子からなる群か ら選ばれる１〜３個のヘテロ原子を含有する５又は６員環を意味するが、例を挙 げればピリジル基、ピラジニル基、ピリミジニル基、チエニル基、フリル基、ピ ロリル基、イミダゾリル基等を掲げることができる。これらの中で、好ましくは ピリジル基、チエニル基等である。 R¹、R³、R⁴及びZの定義にみられるハロゲン原子とは、フッ素原子、塩素原子 、臭素原子、ヨウ素原子などを意味する。 R¹、R²、R⁶、R⁷、R⁸、R⁹、Y及び Zの定義にみられるハロゲン原子で置換され ていてもよい低級アルキル基において、低級アルキル基とは、炭素数１〜６の直 鎖もしくは分枝状のアルキル基、例えばメチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、 イソプロピル基、ｎ−ブチル基、イソブチル基、sec−ブチル基、tert−ブチル 基、ｎ−アミル基、イソペンチル基、ネオペンチル基などを意味する。また、こ の場合の「ハロゲン原子で置換されていてもよい」とは、上記低級アルキル基が フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子の少なくとも１個で置換されてい るものをも包含することを意味し、ハロゲン化された低級アルキル基の例として は、トリフルオロメチル基、ジクロロエチル基などを挙げることができる。これ らハロゲン原子 で置換されていてもよい低級アルキル基のうち特に好ましい例としては、メチル 基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基などを挙げることができる。 R¹、R³、R⁴、R⁵及び Zの定義にみられるハロゲン原子で置換されていてもよい 低級アルコキシ基において、低級アルコキシ基とは、炭素数１〜６の直鎖もしく は分枝状のアルコキシ基を意味する。例えばメトキシ基、エトキシ基、ｎ−プロ ポキシ基、イソプロポキシ基、ｎ−ブトキシ基などを挙げることができる。また 、この場合の「ハロゲン原子で置換されていてもよい」とは、上記低級アルコキ シ基がフッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子の少なくとも１個で置換さ れているものをも包含することを意味する。ハロゲン化された低級アルコキシ基 としては、例えば、トリフルオロメトキシ基、クロロメトキシ基、ジクロロエト キシ基などを挙げることができるが、これらの中ではトリフルオロメトキシ基の ようなフッ素原子を含有するものが好ましい。これらハロゲン原子で置換されて いてもよい低級アルコキシ基のうち特に好ましい例としては、メトキシ基、エト キシ基などを挙げることができる。 R⁶、R⁷の定義にみられるアルコキシアルキル基とは、上記低級アルキル基の１ 個の水素原子が上記低級アルコキシ基に置換されたものを意味する。 Zの定義にみられるアルキルチオ基において、アルキルとは上記低級アルキル 基と同様の意味を有する。 Z、R⁸及びR⁹の定義にみられるアルキルスルホニル基において、アルキルとは 上記低級アルキル基と同様の意味を有する。 Zの定義にみられるアルキルスルホキシド基において、アルキル とは上記低級アルキル基と同様の意味を有する。 Yの定義にみられるハロゲン原子で置換されていてもよい低級アルケニル基に おいて、低級アルケニル基とは、炭素数２〜６で２重結合を１以上有するアルケ ニル基を意味する。 また、この場合の「ハロゲン原子で置換されていてもよい」とは、上記低級ア ルケニル基がフッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子の少なくとも１個で 置換されているものをも包含することを意味する。「ハロゲン原子で置換されて いてもよい低級アルケニル基」の好ましい例としては、ビニル基、アリル基など を挙げることができる。 Yの定義にみられる置換基を有していてもよい低級アルキニル基において、低 級アルキニル基とは、炭素数２〜６で３重結合を１以上有するアルキニル基を意 味する。 Yの定義にみられる置換基を有していてもよいアリール基において、アリール 基とは、フェニル基、１−ナフチル基、２−ナフチル基、アントラセニル基など を意味するが、これらのうち、最も好ましいものはフェニル基である。 Yの定義にみられる置換基を有していてもよいアリールアルキル基において、 アリールとは、上記アリール基と同様の意味を有する。またこの場合のアルキル 基とは、上記低級アルキル基と同様の意味を有する。 Yの定義にみられる置換基を有していてもよいアリールアルケニル基において 、アリールとは、上記アリール基と同様の意味を有する。またこの場合のアルケ ニル基とは、上記低級アルケニル基と同様の意味を有する。 R⁵の定義にみられるアリールアルコキシ基において、アリールとは上記アリー ル基と同様の意味を有する。またこの場合のアルコキシ基とは、上記低級アルコ キシ基と同様の意味を有する。 R³、R⁴の定義にみられる保護基を有していてもよいカルボキシル基において、 保護基とは、カルボキシル基がアミドを形成している場合や、低級アルキル基や アリールアルキル基などとエステル結合している場合などを意味する。要するに 、生体内ではずれて、カルボキシル基となり得るものであれば、すべて包含され る。保護基を有しているカルボキシル基としては、メトキシカルボニル基、エト キシカルボニル基、プロポキシカルボニル基、カルボキシアミド基等を例示する ことができる。 置換基を有していてもよいカルボキシル基という表現は、上記の保護基を有し ていてもよいカルボキシル基と同様の意味を有する。 Yの定義にみられる保護基を有していてもよいカルボキシル基で置換されたア ルキル基において、保護基とは上記と同様の意味を有する。またこの場合のアル キルとは、上記低級アルキル基と同様の意味を有する。 保護基を有していてもよいカルボキシアルキル基という表現は、上記の保護基 を有していてもよいカルボキシル基で置換されたアルキル基と同様の意味を有す る。 Yの定義にみられる保護基を有していてもよいカルボキシル基で置換されたア ルケニル基において、保護基とは上記の意味を有する。またこの場合のアルケニ ルとは、上記低級アルケニル基と同様の意味を有する。 保護基を有していてもよいカルボキシアルケニル基という表現は 上記の保護基を有していてもよいカルボキシル基で置換されたアルケニル基と同 様の意味を有する。 CR³R⁴として説明された５又は６員環において、環はその構成原子として炭素 原子を含有し、必要により、酸素原子を含有していてもよい。 この５又は６員環の例としては、シクロペンタン環及びシクロヘキサン環のよ うな脂環式炭化水素や、１，３−ジオキソラン環及び１，３−ジオキサン環のよ うな少なくとも１個の酸素原子を含有するヘテロ環等が挙げられる。 NR⁶R⁷として説明された５又は６員ヘテロ環において、環はその構成原子とし て炭素原子及び窒素原子を含有し、必要により酸素原子及び／又は硫黄原子を含 有していてもよい。 この５又は６員ヘテロ環の例としては、ピロリジン環及びピペリジン環のよう な１個の窒素原子を含有するヘテロ環、イミダゾリジン環、ピラゾリン環、ピラ ジン環及びモルホリン環のような少なくとも２個の窒素原子、少なくとも１個の 酸素原子及び／又は少なくとも１個の硫黄原子を含有するヘテロ環等が挙げられ る。 HetAr として説明された５又は６員ヘテロ環において、環はその構成原子とし て炭素原子とともに、窒素原子、酸素原子及び硫黄原子から選ばれる少なくとも １個を含有する。５又は６員ヘテロ環の例としては、チオフェン環、フラン環、 ピリジン環、ピリミジン環、オキサゾール環、チアゾール環、トリアゾール環、 テトラゾール環及びジヒドロオキサゾール環等が挙げられる。 もちろん上記の５又は６員環（ヘテロ環）は少なくとも１個の置換基を有して いてもよい。置換基の例としては、下記に示すものが 挙げられる。 Ar¹及びAr²の定義における“置換基を有していてもよいヘテロ環基”という表 現、R²の定義における“置換基を有していてもよいアミノ基”という表現、及び Yの定義にみられる“置換基を有していてもよいアリール基”、“置換基を有し ていてもよいフリル基”、“置換基を有していてもよいチエニル基”、“置換基 を有していてもよいピリジル基”、“置換基を有していてもよいチアゾリル基” 、“置換基を有していてもよいテトラゾリル基”、“置換基を有していてもよい アリールアルキル基”、“置換基を有していてもよいアリールアルケニル基”、 “置換基を有していてもよい低級アルキル基”、“置換基を有していてもよいチ エニル基”、“保護基を有していてもよいカルボキシル基で置換されたアルキル 基”及び“保護基を有していてもよいカルボキシル基で置換されたアルケニル基 ”という表現において、“置換された”という語は上述のヘテロ環、アルキル基 、アルケニル基などが少なくとも１個の置換基を有することを意味する。 置換基の例としては、水酸基；ハロゲン原子；ハロゲン化された低級アルキル 基、ヒドロキシメチル基、ヒドロキシアミノメチル基及びヒドロキシイミノメチ ル基のような置換基を有していてもよい低級アルキル基；ｎ−プロポキシ基、テ トラゾリルメトキシ基及びシアノメトキシ基のような置換基を有していてもよい 低級アルコキシ基；１，１−ジメトキシメチル基のようなアルコキシアルキル基 ；保護基を有していてもよいカルボキシル基；ホルミル基、アセチル基、ベンゾ イル基、ラクトイル基、バニロイル基及びアニソイル基のようなアシル基；シア ノ基；アルキルスルホニル基；アルキルス ルホキシド基；アルキルスルホンアミド基；アルキルチオ基；Ｎ−アルコキシイ ミノ基；アルコキシテトラヒドロピラニル基；テトラ ヘテロ環基、アリール基、アルキニル基、アリールアルキル基、アリールアルケ ニル基及びアミノ基のような官能基の各々は１個又はそれ以上の置換基を有して いてもよい。置換基を有していてもよいチエニル基の中では置換されたチエニル 基が好ましい。 なお、本発明において生理的に許容される塩とは慣用の無毒性塩類であり、例 えば塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、燐酸塩などの無機酸塩、例えば酢酸塩、マ レイン酸塩、酒石酸塩、メタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、トルエン スルホン酸塩などの有機酸塩、又は例えばアルギニン、アスパラギン酸、グルタ ミン酸などのアミノ酸との塩などをあげることができる。更に、Ｎａ塩、Ｋ塩、 Ｃａ塩、Ｍｇ塩などの金属塩をとることもあり、本発明の生理的に許容される塩 に包含される。 本発明に係る上記の一般式（Ｉ）で表される化合物のより好ましい例は、Xが 式＞CR³R⁴で表される基（式中、R³及びR⁴は上記の意味を表す。）であり、Yが置 換基を有していてもよいフェニル基であり、Ar¹及びAr²がそれぞれ上記に定義さ れた基であるピラゾール誘導体又はそれらの生理的に許容される塩である。 更に本発明にかかる化合物の最も好ましいものは、以下に示す化合物又はそれ らの生理的に許容される塩である。 本発明化合物は、既知の反応又は既知の反応の組み合わせによって容易に得る ことができる。以下に本発明化合物を得るための代表的な製造方法について述べ る。製造方法１ 一般式（Ｉ）で示される化合物群のうち、一般式（Ｉａ） （式中、R^1a、R^1bは前記R¹の定義と同様の意味を有する。Z、R⁶及びR⁷は前記と 同様の意味を有する。R^10a、R^10bは低級アルキル基−を意味する。また、R^10a及 びR^10bはR^10a及びR^10bがそれぞれ結合している酸素原子並びにこれら酸素原子が 結合している炭素原子を構成原子とする環を形成していてもよい。） で示される化合物の時は、以下の方法で得ることができる。 （一連の式中、R^1a、R^1b、R⁶、R⁷、R^10a、R^10b及び Zは前記の意味を有する。） 初めの工程はすなわち、一般式（II）で示されるピラゾール誘導 体を溶媒中、塩基又は金属マグネシウムの存在下で、一般式(III)で示される化 合物と反応させることにより、一般式（IV）に示す化合物を製造する工程である 。一般式（II）で示される化合物及び一般式(III)で示される化合物は、通常の 方法で得ることができるが、例えば、一般式（II）で示される化合物はジャーナ ル オブ ザヘテロサイクリック ケミストリー，26巻，1389頁(1989)(J．Hete -rocyclic Chem.，26，1389(1989))及び特開昭６４−５２７５８などに記載され ている方法、一般式(III)で示される化合物はジャーナル オブ ジ アメリカ ン ケミカル ソサエティー，92巻，6646頁(1970)(J．Am．Chem．Soc.，92，66 46(1970))などに記載されている方法により得ることができる。 本工程において使用される溶媒としては、ジエチルエーテル、テトラヒドロフ ランなどの無水溶媒を、また使用される塩基としてはｎ−ブチルリチウム、sec −ブチルリチウム、リチウムジイソプロピルアミドなどを用いることができる。 この反応は窒素ガスなどの不活性気体雰囲気下で、−78℃〜25℃の範囲内で行わ れることが望ましい。 次の工程において、一般式（IV）に示す化合物は、ジャーナルオブ ジ アメ リカン ケミカル ソサエティー(J．Am．Chem．Soc.)，92，6646(1970)などに 記載されている方法により、メタノール、エタノールなどの適当な溶媒中、酸続 いて塩基により加水分解され、一般式（Ｖ）に示す化合物を与える。ここで酸と しては塩酸水溶液、硫酸水溶液などを、また塩基としては水酸化ナトリウム、水 酸化カリウムなどの水溶液を好ましいものとして用いることができる。 反応は室温から溶媒の沸点の温度範囲内で行われる。 さらに次の工程によって、一般式（Ｖ）に示す化合物を、クロル炭酸エステル 、１−エチル−３−（ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド等の水溶性カボ ジイミドなどの適当な縮合剤存在下、アンモニア、モルホリンなどのアミンと反 応させることによって、一般式（VI）に示す化合物が得られる。本反応は、Ｎ， Ｎ−ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフランなどの適当な溶媒中で、１−ヒ ドロキシベンゾトリアゾール、Ｎ−ヒドロキシサクシイミドなどの適当な縮合補 助剤を用いることができる。反応は０℃から室温までの温度範囲で行われる。 次に化合物（VI）をｐ−トルエンスルホン酸、硫酸などの酸触媒存在下、メタ ノール、エタノールなどのアルコール、エチレングリコール、プロピレングリコ ールなどのジオールあるいはオルトギ酸トリアルキルと反応させ、目的化合物で ある一般式（Ｉａ）に示す化合物を製造することができる。本反応は溶媒として 、メタノール、エタノール、トルエンなどが用いられ、反応は室温から溶媒の沸 点の温度範囲内で行われる。製造方法２ 一般式（XII） （式中、R^1a、R^1b、R⁶、R⁷及びZは前記の意味を有する。R¹²はハロゲン原子で置 換されていてもよい低級アルキル基を意味する。） （一連の式中、R^1a、R^1b、R⁶、R⁷、R¹²及び Zは前記の意味を有する。R¹¹はハロ ゲン原子で置換されていてもよい低級アルキル基 又はアラルキル基を意味する。） 初めの工程は、適当な溶媒中、一般式(VIII)に示すブロム安息香酸誘導体に２ 当量のｎ−ブチルリチウム、sec−ブチルリチウム、リチウムイソプロピルアミ ドなどの塩基を作用させた後、一般式(VII)で示す化合物を反応させることによ り、一般式（IX）で示す化合物を得る工程である。 本反応は、窒素などの不活性気体雰囲気下、ジエチルエーテル、テトラヒドロ フランなどの無水溶媒を溶媒として、−100 ℃から25℃の範囲内で行われる。 次の工程は、先の工程で得られた一般式（IX）で示される化合物を、Ｎ，Ｎ− ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフランなどの溶媒中、適当な塩基存在下、 ２当量以上のハロゲン化アルキルと反応させることにより、一般式（Ｘ）で示さ れる化合物を得る工程である。本反応において塩基としては、水素化ナトリウム 、ｔ−ブトキシカリウム、水酸化ナトリウムなどを用いることができ、反応温度 は氷温から溶媒の沸点の範囲が好ましい。 こうして得られた化合物（Ｘ）は、目的化合物(XII)がラセミ体の時はそのま ま次の処理へ、光学活性体の時は、通常の方法例えばキラルＨＰＬＣなどを用い た光学分割によって各々のエナンチオマーに分割する。その後、化合物（Ｘ）又 は（Ｘ'）は水−メタノールなどの含水溶媒中、水酸化ナトリウム、水酸化カリ ウムなどの塩基と反応させ加水分解することによって、一般式（XI）に示す化合 物とする。加水分解における反応温度は通常室温から溶媒の沸点の範囲内である 。 次に、先の工程で得られた化合物（XI）をクロル炭酸エステル、 １−エチル−３−（ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド等の水溶性カルボ ジイミドなどの適当な縮合剤存在下、アンモニア、モルホリンなどのアミンと反 応させることによって、目的化合物である一般式(XII)で示される化合物が製造 される。本反応は、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフランなどの 縮合補助剤を用いることができ、反応温度は通常０℃から室温間での範囲内であ る。製造方法３ 一般式（Ｉ）で表される化合物で、Xが＞CR³R⁴で示される基のうちR³及びR⁴の 少なくとも１つが低級アルコキシ基であり、Yが−COR⁵で示されるようなカルボ ニル基を含む基以外の基であり、他は上記で定義された基である化合物は製造方 法２に準じて以下のように合成できる。 （工程１） 製造方法２の最初の工程に準じ、化合物(VII)にマグネシウムあるいはアルキ ルリチウムなどの塩基の存在下、ハロゲン化アルキル、ハロゲン化アリールある いはハロゲン化ヘテロアリールを反応させ、化合物（IX）に準じた化合物を合成 する。 （工程２） 製造方法２の次の工程に準じ、上記工程１で得られた化合物の水酸基をアルキ ル化してアルコキシ基に変え、化合物（Ｘ）に準じる化合物を得る方法である。 ここで得られた化合物は必要に応じて光学分割してエナンチオマーにすることが できる。 （工程３） 上記工程１で得られた化合物を酸化してケトン体を製造する工程 である。 （工程４） 上記工程３で得られたケトン体をオルトギ酸エステル、メタノール、エタノー ル、エチレングリコール、プロピレングリコールなどの適当なアルコール及び酸 触媒の存在下反応させ、ケタール体を製造する工程である。製造方法４ R^1a及びR^1bが前記の意味を有する式（IV）で表される化合物は、以下の方法に よっても合成することができる。 （一連の式中、Ｒ^1a、Ｒ^1b及び Zは前記の意味を有する。） 初めの工程はすなわち、一般式（II）で示されるピラゾール誘導体をメタノー ル、エタノールなどの適当な溶媒中、塩基により加水分解することにより、一般 式(XIII)で示される化合物を製造する工程である。ここで塩基としては、水酸化 ナトリウム、水酸化カリウムなどの水溶液を好ましいものとして用いることがで きる。 反応は室温から溶媒の沸点の温度範囲内で効果的に行われる。 次の工程はジャーナル オブ ジ オーガニック ケミストリー，(J．Org．C hem.)，56巻，3750ページ（1991年）などに記載されている方法により、一般式( XIII)で示される化合物を塩化チオニルなどの適当な試薬により酸ハロゲン化物 とした後、縮合剤の存在下メトキシメチルアミンと反応させることによって、一 般式(XIV)で示される化合物を製造する工程である。 次に一般式(XIV)で示されるピラゾール誘導体を適当な溶媒中、塩基又は金属 マグネシウムの存在下で、一般式(III)で示される化合物と反応させることによ り、一般式（IV）に示す化合物を製造する工程である。 本工程において使用される溶媒としては、ジエチルエーテル、テトラヒドロフ ランなどの無水溶媒を、また使用される塩基としては、ｎ−ブチルリチウム、se c−ブチルリチウム、リチウムジイソプロピルアミドなどを用いることができる 。この反応は、窒素ガスなどの不活性気体雰囲気下で、−78℃〜25℃の範囲で行 われることが望ましい。製造方法５ R^1a、R^1b、R⁶、R⁷、R^10a、R^10b及び Zが前記の意味を有する式 （Ｉａ）で表される化合物は、次の方法によっても製造することができる。 （一連の式中、R^1a、R^1b、R⁶、R⁷、R^10a、R^10b、R¹¹及び Zは前記の意味を有す る。） 第一工程は、製造方法１で得られた一般式（Ｖ）で示される化合物を、Ｎ，Ｎ −ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフランなどの溶媒中、適当な塩基存在下 、ハロゲン化アルキルと反応させることにより、一般式（XV）で示される化合物 を得る工程である。本反応において塩基としては、水素化ナトリウム、ｔ−ブト キシカリウム、水酸化ナトリウムなどを用いることができ、反応温度は０℃から 溶 媒の沸点の範囲が好ましい。 第二工程は、先の工程で得られた一般式（XV）で示される化合物を、メタノー ル、エタノール、トルエンなどの適当な溶媒中、ｐ−トルエンスルホン酸、硫酸 などの酸触媒存在下、アルコールあるいはギ酸トリアルキルと反応させ、一般式 (XVI)に示す化合物を得る工程である。 第三工程は第二工程で得られた一般式(XVI)で示される化合物をメタノール、 エタノールなどの適当な溶媒中、塩基により加水分解することにより、一般式(X VII)で示される化合物を製造する工程である。ここで塩基としては、水酸化ナト リウム、水酸化カリウムなどの水溶液を好ましいものとして用いることができる 。 反応は室温から溶媒の沸点の範囲内で効果的に行われる。 さらに最後の工程により一般式(XVII)に示す化合物を、クロル炭酸エステル、 １−エチル−３−（ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド等の水溶性カルボ ジイミドなどの適当な縮合剤存在下、アンモニア、モルホリンなどのアミンと反 応させることによって、一般式（Ｉａ）で示される化合物が得られる。本反応は 、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフランなどの適当な溶媒中で、 １−ヒドロキシベンゾトリアゾール、Ｎ−ヒドロキシサクシイミドなどの適当な 縮合補助剤を用いると効果的である。反応は０℃から室温までの温度範囲で行わ れる。製造方法６ R^1a、R^1b、R¹¹及び Zが前記の意味を有する式（XV）で表される化合物は、次 の方法によっても製造することができる。 （一連の式中、R^1a、R^1b、R¹¹及び Zは前記の意味を有する。） 初めの工程は、適当な溶媒中一般式（IX）で示される化合物と、ジアゾメタン 、ジフェニルジアゾメタン、トリメチルシリルジアゾメタンなどの適当なジアゾ アルカンを反応させることで、一般式(XVIII)で示される化合物を得る工程であ る。反応は０℃から溶媒の沸点の範囲内で行われる。 次の工程によって一般式(XVIII)で示される化合物を適当な酸化剤、例えば二 酸化マンガン、ジメチルスルホキシド／オキザリルクロリド／トリエチルアミン などにより酸化し、一般式（XV）に示す化合物を得ることができる。製造方法７ 一般式（１Ａ）で表される化合物 （式中、R^1a、R^1b、R⁶、R⁷及び Zは前記の意味を有する。 −R^10A−R^10B−はアルキレン基を意味する。） すなわち、製造方法１で製造される式（Ｉａ）で表される化合物のうちR^10a及 びR^10bがそれぞれ結合している酸素原子ならびにこれら酸素原子が結合している 炭素原子を構成原子とする環を形成する化合物は以下のように合成することもで きる。 （一連の式中、R^1a、^R1b、R⁶、R⁷、−R^10A−R^10B−、R¹¹及び Zは前記の意味を 有する。R^10c及びR^10dは低級アルキル基を意味する。） （第一工程） この工程は、製造方法５で得られた一般式(XVI)で示される化合物を、ベンゼ ン、トルエンなどの適当な溶媒中、ｐ−トルエンスルホン酸、硫酸などの酸触媒 存在下、エチレングリコール、プロピレングリコールなどの適当なジオールと反 応させ、一般式(XIX)で示される、例えば１，３−ジオキソラン環、１，３−ジ オキサン環を有する化合物を製造する工程である。 反応は室温から溶媒の沸点の温度範囲で行われる。 （第二工程） この工程は、第一工程で得られた一般式(XIX)で示される化合物をメタノール 、エタノールなどの適当な溶媒中、塩基により加水分解することにより、一般式 （XX）で示される化合物を製造する工程である。ここで塩基としては、水酸化ナ トリウム、水酸化カリウムなどの水溶液を好ましいものとして用いることができ る。 反応は室温から溶媒の沸点の範囲内で行われる。 （第三工程） さらに、この工程では、第二工程で得られた一般式（XX）で示さ れる化合物を、クロル炭酸エステル、１−エチル−３−（ジメチルアミノプロピ ル）カルボジイミド等の水溶性カルボジイミドなどの適当な縮合剤存在下、アン モニア、モルホリンなどのアミンと反応させることによって、一般式（ＩＡ）で 示される化合物が得られる。本反応は、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、テトラ ヒドロフランなどの適当な溶媒中で、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール、Ｎ− ヒドロキシサクシイミドなどの適当な縮合補助剤を用いることができる。反応は ０℃から室温までの温度範囲で行われる。製造方法８ 上記製造方法１〜７で製造される一般式（Ｉ）で表される化合物 置換されていてもよい低級アルキル基、置換基を有していてもよいアミノ基を示 し、ｎは１又は２の整数を示す。）で表される基で、X及び Yが前記の意味を有 するものは、R^1a又はR^1bが式−SR²(R²は前記の意味を有する)で表される基で、X 及び Yが前記の意味を有する化合物を次に示すように酸化することにより得るこ とができる。 （一連の式中、R²、X 及び Yは前記の意味を有する。） この工程は、一般式(XXI)で示される化合物のアルキルチオ基を、例えば、OXO NE(2KHSO₅・KHSO₄・K₂SO₄)などにより酸化し、アルキルスルホキシドあるいはア ルキルスルホニル基へと変換する工程である。製造方法９ 一般式（Ｉ）で表される化合物において、Xが＞C(H)OR¹²(R¹²は前記の意味を 有する)で示される基で、Yがカルボキシル基、アルコキシカルボニル基もしくは カルボキシアミド基などの保護基を有していてもよいカルボキシル基を有するフ リル基、チエニル基、ピ （R¹は前記の意味を有する）で表される基である化合物は製造方法１及び２に準 じた以下の方法で得ることができる。 （式中、HetArは置換されていてもよいフリル基、置換されていてもよいチエニ ル基、置換されていてもよいピリジル基、置換されて いてもよいチアゾリル基を示す。R¹⁴は低級アルキル基、R^1a、R^1b、R⁶、R⁷、R¹¹ 及びR¹²は前記の意味を有する。） 最初の工程では、式(VII)の化合物を溶媒中、塩基、又は金属マグネシウムの 存在下、一般式(XXIII)で示される化合物と反応させることにより、一般式(XXIV )に示す化合物を製造することができる。使用される溶媒としては、ジエチルエ ーテル、テトラヒドロフランなどの無水溶媒を、また使用される塩基としては、 ｎ−ブチルリチウム、sec−ブチルリチウム、リチウムジイソプロピルアミドな どを用いることができる。この反応は窒素などの不活性気体雰囲気下で、−78℃ から25℃の範囲内で行われることが望ましい。 次の工程では、一般式(XXIV)で示す化合物は適当な酸化剤（例えば、二酸化マ ンガン、ジメチルスルホキシド／塩化オキザリル／トリエチルアミンなど）によ り酸化され、一般式(XXV)に示す化合物が得られる。 次に一般式(XXV)に示す化合物を、ｐ−トルエンスルホン酸、硫酸などの酸触 媒存在下、水と反応させ、一般式(XXVI)に示す化合物を製造することができる。 本反応は溶媒として、メタノール、エタノール、トルエンなどが用いられ、反応 温度は室温から溶媒の沸点の範囲内が好ましい。 次に一般式(XXVI)で示す化合物を、亜塩素酸ナトリウムなどの適当な酸化剤に よって酸化し、一般式(XXVII)に示す化合物を製造することができる。 次に化合物(XXVII)を水素化ホウ酸ナトリウムなどの適当な還元剤を用いて還 元した後、ハロゲン化アルキルなどの適当なアルキル化剤によってアルキル化す ることで、一般式(XXVIII)に示す化合物 を製造することができる。本反応は溶媒として、メタノール、エタノール、トル エンなどが用いられ、反応は室温から溶媒の沸点の範囲内で行われる。 更に、一般式(XXVIII)に示す化合物は含水溶媒中、塩基と反応させ加水分解し 、一般式(XXIX)に示す化合物を与える。 最後の工程では、式(XXX)に示す化合物は、クロル炭酸エステル、水溶性カル ボジイミドなどの適当な縮合剤存在下、アンモニア、モルホリンなどのアミンと 反応させることによって、一般式(XXX)に示す化合物を得ることができる。製造方法１０ R^10a及びR^10bは前記の意味を有する。）で示される基で、Yがカルボキシル基、 アルコキシカルボニル基、カルボキシアミド基のような保護基を有していてもよ いカルボキシル基を有するフリル基、チエニル基、ピリジル基又はチアゾリル基 であり、Ar¹及びAr²が式 である化合物は、製造方法１及び２に準じた以下の方法で得ることができる。 （一連の式中、HetArは置換されていてもよいフリル基、置換されていてもよい チエニル基、置換されていてもよいピリジル基及び置換されていてもよいチアゾ リル基を示す。R^1a、R^1b、R⁶、R⁷、R^10a及びR^10bは前記の意味を有する。） 最初の工程では、式(XXXI)の化合物を溶媒中、塩基の存在下、二酸化炭素と反 応させることにより、式(XXXII)に示す化合物を製造することができる。使用さ れる溶媒としては、ジエチルエーテル、テトラヒドロフランなどの無水溶媒を、 また使用される塩基としては、ｎ−ブチルリチウム、sec−ブチルリチウム、リ チウムジイソプロピルアミドなどを用いることができる。この反応は窒素などの 不活性気体雰囲気下で、−78から25℃の範囲内で行われることが望ましい。 次の工程では式(XXXII)で示す化合物はクロル炭酸エステル、水溶性カルボジ イミドなどの適当な縮合剤存在下、アンモニア、モルホリンなどのアミンと反応 させることによって、式(XXXIII)に示す化合物を得ることができる。 次に、本発明の有用性を明らかにするために薬理実験例を掲げる。薬理実験例 ラット腹腔浸潤細胞からのロイコトリエンＢ₄(ＬＴＢ₄)及びプロスタグランジン Ｅ₂(ＰＧＥ₂)の産生抑制作用 実験方法 体重 150〜 200ｇのFisher系雄性ラットの腹腔内に６％(w/v)グリコーゲン(Ty pe II from Oyster，Sigma)生理食塩水を10ml注入する。20〜24時間後、このラ ットより腹腔浸出細胞を回収し、洗浄後、Hank's平衡塩溶液（ＨＢＳＳ）に５× 10⁶/mlの濃度で懸濁する。所定の濃度に希釈した被検薬を15μl/wellで分注して おいた96穴カルチャープレート(Falcon（登録商標）)中にこの細胞懸濁液を120 μl/well 分注する。このプレートを10分間、37℃でインキュベートした後、Ａ- 23817（カルシウムイオノフォア、CALBIOCHEM（登録商標））を最終４μＭとな るように添加する。更に10分間37℃で反応させた後、プレートを氷上に移し、Ｂ Ｗ-755Ｃ溶液を最終 100μＭとなるように添加する。このプレートを2800rpm で 10分間遠心した後、上清を回収し、上清中のＬＴＢ₄及びＰＧＥ₂をAMERSHAM社製 ＥＩＡキットを用いた酵素免疫測定法にて測定した。 結果 各化合物（実施例における実施例番号で示した）のＬＴＢ₄及びＰＧＥ₂の産生 抑制作用をＩＣ₅₀値で表１に示した。 上記薬理実験例によって本発明にかかる化合物は、ＬＴＢ₄及びＰＧＥ₂を同時 に抑制することが明らかとなった。よって、本発明化合物群は、慢性関節リウマ チ、変形性関節症、肩関節周囲炎、頸肩腕症候群、腰痛症等の消炎鎮痛、手術後 、外傷後の消炎鎮痛剤として有用である。 本発明化合物をこれらの疾病の予防・治療剤として投与する場合、錠剤、散剤 、顆粒剤、カプセル剤、シロップ剤などとして経口的に投与してもよいし、また 、坐剤、注射剤、外用剤として非経口的に投与してもよい。経口・非経口投与の ための製剤化は、通常の製薬的に許容できる担体を用い、常法により製造する。 上述の方法によって得られた本発明化合物の製剤を患者に投与する場合、経口 投与であれば、通常１日約 0.1mg〜1000mg、好ましくは10mg〜1000mgを、１〜５ 回、好ましくは２〜３回に分けて投与す る。非経口投与、特に注射剤で投与する場合は、通常１日約１μｇ／Kg〜3000μ ｇ／kg、好ましくは約３μｇ／kg〜1000μｇ／kgを目安に投与する。投与は、患 者の年齢、性別、症状の種類、重症度、投与経路、薬剤に対する感受性、合併症 の有無、合併症の種類などの種々の要因を考慮して、適宜選択される。 本発明化合物群がＬＴＢ₄とＰＧＥ₂の産生を同時に抑制する作用を有すること は先にも述べたが、毒性が低く、安全性が高いことも本発明化合物群の特徴とし て掲げることができる。 実施例 以下に実施例を挙げて本発明を詳細に説明するが、本発明はこれらに限定され るわけではない。実施例１ １，５−ビス（４−メトキシフェニル）ピラゾール−３−イル ３−〔２−（４ ，４−ジメチル−４，５−ジヒドロオキサゾール−２−イル）〕−４−クロロフ ェニルケトン １，５−ビス（４−メトキシフェニル）−３−ピラゾールカルボン酸エチル10 .8ｇ(30.5mmol)及び２−（５−ブロモ−２−クロロフェニル）−４，４−ジメチ ル−４，５−ジヒドロオキサゾール13.2ｇ(45.8mmol)を無水テトラヒドロフラン 250mlに溶解し、窒素気流下−78℃で攪拌した。1.6Ｍ n−ブチルリチウムヘキ サン溶液28.6 ml(45.8mmol)を30分かけて徐々に加えた。反応液の温度を３時間半かけて徐々に ０℃まで上げた。反応液に水 250mlを加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽 和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。濾過後溶媒を留去し、残渣に 少量のジイソプロピルエーテルを加え結晶化した。結晶を濾過し、ジイソプロピ ルエーテルで３回洗浄し、粗１，５−ビス（４−メトキシフェニル）ピラゾール −３−イル ３−〔２−（４，４−ジメチル−４，５−ジヒドロオキサゾール− ２−イル）〕−４−クロロフェニルケトン 8.7ｇを淡黄色結晶として得た。一部 をエタノールから再結晶し、純粋な１，５−ビス（４−メトキシフェニル）ピラ ゾール−３−イル ３−〔２−（４，４−ジメチル−４，５−ジヒドロオキサゾ ール−２−イル）〕−４−クロロフェニルケトンを白色結晶として得た。 ＮＭＲ(CDCl₃)δ； 1.45(s,6H)，3.82(s,3H)，3.83(s,3H)，4.17(s,2H)， 6.86(m,2H,AA'BB')，6.88(m,2H,AA'BB')，7.11(s,1H)， 7.18(m,2H,AA'BB')，7.29(m,2H,AA'BB')， 7.55(d,J=8.5Hz,1H)，8.46(dd,J=8.5,2.0Hz,1H)， 8.84(d,J=2.0Hz,1H) 融点：161〜163℃実施例２ ５−〔１，５−ビス（４−メトキシフェニル）ピラゾール−３−イルカルボニル 〕−２−クロロ安息香酸 実施例１で得られた１，５−ビス（４−メトキシフェニル）ピラゾール−３− イル ３−〔２−（４，４−ジメチル−４，５−ジヒドロオキサゾール−２−イ ル〕−４−クロロフェニルケトン 8.7ｇに３Ｎ塩酸 100ml及びエタノール36mlを 加え、３時間加熱還流した。反応液を氷浴で冷却後、生成した結晶を濾取した。 この結晶をエタノール60mlと５Ｎ水酸化ナトリウム20mlでフラスコに洗い込み、 室温で終夜攪拌し、その後更に３時間加熱還流した。冷却後、減圧下溶媒を留去 し、生成した結晶を濾取した。結晶を少量の水、続いて少量のエーテルで洗浄し た。結晶に水及び３Ｎ塩酸を加え酸性とした後、酢酸エチルで抽出した。有機層 を飽和食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過した後溶媒を留去した 。残渣をトルエンから再結晶し、表題化合物 5.2ｇが白色結晶として得られた。 ＮＭＲ(CDCl₃)δ； 3.82(s,3H)，3.83(s,3H)，6.85(m,2H,AA'BB')， 6.89(m,2H,AA'BB')，7.13(s,1H)，7.18(m,2H,AA'BB')， 7.27(m,2H,AA'BB')，7.60(d,J=8.5Hz,1H)， 8.50(dd,J=8.5,2.0Hz,1H)，9.05(d,J=2.0Hz,1H) 融点：173〜176℃ 実施例２と同様にして以下の表２に示す化合物を得た。 実施例８ ５−〔１，５−ビス（４−メトキシフェニル）ピラゾール−３−イルカルボニル 〕−２−クロロベンズアミド ５−〔１，５−ビス（４−メトキシフェニル）ピラゾール−３−イルカルボニ ル〕−２−クロロ安息香酸 4.3ｇ(9.29mmol)にトリエチルアミン15.5ml(11.1mmo l)及びテトラヒドロフラン45mlを加え、氷浴中で攪拌した。次いでクロロギ酸エ チル 1.0ml(10.5mmol)を加え、氷温で30分攪拌した。この溶液にアンモニアガス を室温で５分間吹き込んだ後、１時間半室温で攪拌した。反応液を水 200mlに注 ぎ激しく攪拌した。生成した結晶を濾取し、水、続いてエーテルで結晶を洗浄し た。結晶を風乾し、表題化合物3.60ｇを白色結晶として得た。 ＮＭＲ(CDCl₃)δ； 3.81(s,3H)，3.82(s,3H)，5.88(bs,1H)，6.35(bs,1H)， 6.84(m,2H,AA'BB')，6.89(m,2H,AA'BB')，7.11(s,1H)， 7.17(m,2H,AA'BB')，7.26(m,2H,AA'BB')， 7.54(d,J=8.5Hz,1H)，8.40(bd,J=8.5Hz,1H)，8.77(bs,1H) 融点：205〜207℃ 実施例８と同様にして以下の表３及び４に示す化合物を得た。 実施例２１ ５−〔１−〔１，５−ビス（４−メトキシフェニル）ピラゾール−３−イル〕− １，１−ジメトキシメチル〕−２−クロロベンズアミド 実施例８で得られた５−〔１，５−ビス（４−メトキシフェニル）ピラゾール −３−イルカルボニル〕−２−クロロベンズアミド3.60ｇ(7.79mmol)にメタノー ル72ml、オルトギ酸トリメチル8.5ml(78mmol)、ｐ−トルエンスルホン酸一水和 物1.48ｇ(7.79mmol)を加え、３時間加熱還流した。冷後、飽和炭酸水素ナトリウ ム水溶液で中和した後、濃縮した。水 100mlを加え、酢酸エチルで抽出し、有機 層を飽和食塩水で洗浄した。硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過後溶媒を留去した 。残渣をエーテルから再結晶し、表題化合物 2.3ｇを白色結晶として得た。本結 晶は、微細に粉砕することにより、白色無晶性粉末になることが、粉末Ｘ線回折 により示された。 ＮＭＲ(CDCl₃)δ； 3.26(s,6H)，3.78(s,3H)，3.79(s,3H)，5.90(bs,1H)， 6.27(bs,1H)，6.40(s,1H)，6.78(m,2H,AA'BB')， 6.80(m,2H,AA'BB')，7.09(m,2H,AA'BB')， 7.16(m,2H,AA'BB')，7.39(d,J=8.4Hz,1H)， 7.68(dd,J=8.4,2.3Hz,1H)，8.07(d,J=2.3Hz,1H) 融点：93〜95℃ 実施例２１と同様にして以下の表５〜７に示す化合物を得た。 実施例３９ （±）−５−〔１−〔１，５−ビス（４−メトキシフェニル）ピラゾール−３− イル〕−１−ヒドロキシメチル〕−２−クロロ安息香酸 ２−クロロ−５−ブロモ安息香酸3.82ｇ(16.2mmol)を無水テトラヒドロフラン 30mlに溶解し、窒素雰囲気下−100℃で、20.3ml(32.5mmol)の1.6Ｍ n−ブチルリ チウムヘキサン溶液を滴下した。反応液を、−100℃で30分、−78℃で２時間攪 拌した後、１，５−ビス（４−メトキシフェニル）−３−ピラゾールカルバルデ ヒド5.0ｇ(16.2mmol)の無水テトラヒドロフラン溶液（30ml）を滴下した。反応 液を−78℃で１時間攪拌した後、徐々に室温まで温度を上げた。室温で終夜攪拌 し、反応液に水200ml、及び希塩酸を加え、水層を酸性にした。混合物を酢酸エ チルで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した 。濾過後、溶媒を減圧下留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに より精製し（ヘキサン−酢酸エチル溶出）、表題化合物4.30ｇを淡黄色無晶性粉 末として得た。 ＮＭＲ(CDCl₃)δ； 3.70(s,3H)，3.80(s,3H)，6.00(s,1H)，6.25(s,1H)， 6.78(m,2H,AA'BB')，6.83(m,2H,AA'BB')， 7.08(m,2H,AA'BB')，7.10(m,2H,AA'BB')， 7.43(d,J=9.0Hz,1H)，7.59(dd,J=9.0,1.5Hz,1H)， 8.14(d,J=1.5Hz,1H) 実施例３９と同様にして以下の表８に示す化合物を得た。 実施例４５ （±）−５−〔１−〔１，５−ビス（４−メトキシフェニル）ピラゾール−３− イル〕−１−メトキシメチル〕−２−クロロ安息香酸メチル 実施例３９で得られた（±）−５−〔１−〔１，５−ビス（４−メトキシフェ ニル）ピラゾール−３−イル〕−１−ヒドロキシメチル−２−クロロ安息香酸4. 30ｇ(4.3mmol)を３mlのＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドに溶解し、室温で攪拌し た。これに60％水素化ナトリウム0.36ｇ(9.0mmol)及びヨウ化メチル 0.8ml(12.8 mmol)を加え、50℃で２時間加熱攪拌した。反応液に酢酸エチル 100ml及び水30m lを注意深く加え、酢酸エチル層を分離する。水層を酢酸エチルで抽出し、合わ せた有機層（酢酸エチル層）を飽和食塩水で洗浄した後、硫酸マグネシウムで乾 燥した。濾過後、酢酸エチルを留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフ ィーにより精製し（ヘキサン−酢酸エチル溶出）、表題化合物 1.5ｇを淡黄色油 状物質として得た。 ＮＭＲ(CDCl₃)δ； 3.45(s,3H)，3.77(s,3H)，3.80(s,3H)，3.91(s,3H)， 5.42(s,1H)，6.24(s,1H)，6.77(m,2H,AA'BB')， 6.84(m,2H,AA'BB')，7.08(m,2H,AA'BB')， 7.19(m,2H,AA'BB')，7.44(d,J=9.0Hz,1H)， 7.58(bd,J=9.0Hz,1H)，7.99(bs,1H)実施例４６ （＋）−５−〔１−〔１，５−ビス（４−メトキシフェニル）ピラゾール−３− イル〕−１−メトキシメチル〕−２−クロロ安息香酸メチル （−）−５−〔１−〔１，５−ビス（４−メトキシフェニル）ピラゾール−３− イル〕−１−メトキシメチル〕−２−クロロ安息香酸メチル 実施例４５で得られた（±）−５−〔１−〔１，５−ビス（４−メトキシフェ ニル）ピラゾール−３−イル〕−１−メトキシメチル〕−２−クロロ安息香酸メ チル1.90ｇをｎ−ヘキサンとエタノール（４：６）の混合溶媒に溶解した。この 溶液を、ダイセル化学工業社製 CHIRALCEL OJ[25cm×2cm(i.d.)]に16回に分けて 分注し（流速20ml／min)、各々のエナンチオマーを精製した（ｎ−ヘキサン−エ タノール＝４：６溶出）。表題化合物の（＋）体が先に流出し0.70ｇ、（−）体 が後に流出し0.70ｇを得た。 比旋光度 （＋）体：[α]²⁴ _D＋52.2°(c 1.02，CHCl₃) （−）体：[α]²⁴ _D−47.2°(c 1.10，CHCl₃) 実施例４７ （＋）−５−〔１−〔１，５−ビス（４−メトキシフェニル）ピラゾール−３− イル〕−１−メトキシメチル〕−２−クロロ安息香酸 （−）−５−〔１−〔１，５−ビス（４−メトキシフェニル）ピラゾール−３− イル〕−１−メトキシメチル〕−２−クロロ安息香酸 実施例４６で得られた（＋）−５−｛〔１，５−ビス（４−メトキシフェニル ）ピラゾール−３−イル〕メトキシメチル｝−２−クロロ安息香酸メチル0.23ｇ (0.50mmol)をメタノール−水（３：１）混合液30mlに溶解した。５Ｎ水酸化ナト リウム溶液１mlを加え、40℃で１時間半加熱攪拌した。冷後、１Ｎ塩酸を加えｐ Ｈを１に調整し、ジクロロメタンで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄した後 、硫酸マグネシウムで乾燥した。濾過後溶媒を留去し、（＋）−５−〔１−〔１ ，５−ビス（４−メトキシフェニル）ピラゾール−３−イル〕−１−メトキシメ チル〕−２−クロロ安息香酸0.21ｇを白色無晶性粉末として得た。 ＮＭＲ（CDCl₃）δ； 3.46(s,3H)，3.77(s,3H)，3.80(s,3H)，5.50(s,1H)， 6.35(s,1H)，6.78(m,2H,AA'BB')，6.84(m,2H,AA'BB')， 7.08(m,2H,AA'BB')，7.21(m,2H,AA'BB')， 7.46(d,J=9.0Hz,1H)，7.62(dd,J=9.0,2.5Hz,1H)， 8.13(d,J=2.5Hz,1H) 比旋光度：[α]²⁴ _D＋41.3°(c 1.05，CHCl₃) 同様にして実施例４６から得られた（−）−５−〔１−〔１，５−ビス（４− メトキシフェニル）ピラゾール−３−イル〕−１−メトキシメチル〕−２−クロ ロ安息香酸メチル0.23ｇ(0.50mmol)から（−）−５−〔１−〔１，５−ビス（４ −メトキシフェニル）ピラゾール−３−イル〕−１−メトキシメチル〕−２−ク ロロ安息香酸0.21ｇを白色無晶性粉末として得た。 比旋光度：[α]²⁴ _D−41.0°(c 1.00，CHCl₃) 実施例４７と同様にして以下の表９及び１０に示す化合物を得た。 実施例６０ （＋）−５−〔１−〔１，５−ビス（４−メトキシフェニル）ピラゾール−３− イル〕−１−メトキシメチル〕−２−クロロベンズアミド （−）−５−〔１−〔１，５−ビス（４−メトキシフェニル）ピラゾール−３− イル〕−１−メトキシメチル〕−２−クロロベンズアミド 実施例４７で得られた（＋）−５−〔１−〔１，５−ビス（４−メトキシフェ ニル）ピラゾール−３−イル〕−１−メトキシメチル〕−２−クロロ安息香酸0. 21ｇ(0.44mmol)をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド３mlに溶解し、室温で攪拌した 。この溶液に、Ｎ−ヒドロキシベンゾトリアゾール73mg(0.54mmol)及び１−エチ ル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド83ml(0.53mmol)を加え 、室温で３時間攪拌した。この溶液にアンモニアガスを室温で５分間吹き込んだ 後、1.5時間室温で攪拌した。水30mlを加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を 飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄した後、硫酸マグネシウムで乾燥した。濾 過後、減圧下溶媒留去して、得られた残渣をＮＡＭ200Ｈシリカゲル（ナム研究 所製）を用いたカラムクロマトグラフィーに付し（メタノール−ジクロロメタン で溶出）、（＋）−５−〔１−〔１，５−ビス（４−メトキシフェニ ル）ピラゾール−３−イル〕−１−メトキシメチル−２−クロロベンズアミド0. 11ｇを白色無晶性粉末として得た。 ＮＭＲ(CDCl₃)δ； 3.46(s,3H)，3.78(s,3H)，3.81(s,3H)，5.43(s,1H)， 6.19(bs,1H)，6.28(s,1H)，6.39(bs,1H)， 6.78(m,2H,AA'BB')，6.84(m,2H,AA'BB')， 7.09(m,2H,AA'BB')，7.19(m,2H,AA'BB')， 7.42(d,J=8.5Hz,1H)，7.57(dd,J=8.5,2.5Hz,1H)， 8.14(d,J=2.5Hz,1H) 比旋光度：[α]²⁴ _D−46.0°(c 1.01，CHCl₃) 同様にして、実施例４７で得られた（−）−５−〔１−〔１，５−ビス（４− メトキシフェニル）ピラゾール−３−イル〕−１−メトキシメチル〕−２−クロ ロ安息香酸から、（−）−５−〔１−〔１，５−ビス（４−メトキシフェニル） −ピラゾール−３−イル〕−１−メトキシメチル〕−２−クロロベンズアミドを 得た。 比旋光度：[α]²⁴ _D−45.1°(c 1.01，CHCl₃) 融点：76〜80℃ 実施例６０と同様にして以下の表１１〜１３に示す化合物を得た。 実施例７６ （±）−３−〔１−（４−フルオロフェニル）−１−メトキシメチル〕−１，５ −ビス（４−メトキシフェニル）ピラゾール （±）−（α）−（４−フルオロフェニル）−１，５−ビス（４−メトキシフ ェニル）−３−ピラゾールメタノール0.80ｇ(1.98mmol)をＮ，Ｎ−ジメチルホル ムアミド３mlに溶解し、室温で攪拌した。60％水素化ナトリウム0.14ｇ(3.5mmol )とヨウ化メチル0.8ml(12.9mmol）を加え、40℃で１時間攪拌した。反応混合液 に水20mlを加え、酢酸エチルで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄後、硫酸マグ ネシウムで乾燥した。濾過後、溶媒を減圧下で留去し、残渣をシリカゲルカラム クロマトグラフィーにより精製し（ヘキサン−酢酸エチルて溶出）、表題化合物 を無色油状物質として得た。 ＮＭＲ(CDCl₃)δ； 3.44(s,3H)，3.77(s,3H)，3.80(s,3H)，5.42(s,1H)， 6.29(s,1H)，6.78(m,2H,AA'BB')，6.84(m,2H,AA'BB')， 7.03〜7.08(m,2H)，7.09(m,2H,AA'BB')， 7.20(m,2H,AA'BB')，7.48〜7.52(m,2H) 実施例７６と同様にして以下の表１４〜１７に示す化合物を得た。 実施例１０３ １−（４−フルオロフェニル）−５−（４−メチルスルホニルフェニル）ピラゾ ール−３−イル ４−フルオロフェニルケトンジメチルアセタール １−（４−フルオロフェニル）−５−（４−メチルスルフィニルフェニル）ピラ ゾール−３−イル ４−フルオロフェニルケトンジメチルアセタール １−（４−フルオロフェニル）−５−（４−メチルスルフィニルフェニル）ピ ラゾール−３−イル ４−フルオロフェニルケトンと１−（４−フルオロフェニ ル）−５−（４−メチルスルホニルフェニル）ピラゾール−３−イル ４−フル オロフェニルケトンの混合物 1.5ｇをメタノール70mlに懸濁し、これにオルトギ 酸トリメチル11.8ｇ(111mmol)及びｐ−トルエンスルホン酸一水和物800mg（４mm ol）を加え、12時間加熱還流した。冷後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で中和 した後、水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水 硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過後、減圧下溶媒を留去して、得られた残渣をシ リカゲル60ｇを用いたカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ｎ−ヘキ サン＝２：３の流分から１−（４−フルオロフェニル）−５−（４−メチルスル ホニルフェニル）ピラゾール−３−イル ４−フルオロフェニル ケトンジメチルアセタールを 700mg、酢酸エチル−ｎ−ヘキサン＝９：１の流分 から１−（４−フルオロフェニル）−５−（４−メチルスルフィニルフェニル） ピラゾール−３−イル ４−フルオロフェニルケトンジメチルアセタールを 500 mg、それぞれ淡黄色結晶として得た。 １−（４−フルオロフェニル）−５−（４−メチルスルホニルフェニル）ピラゾ ール−３−イル ４−フルオロフェニルケトンジメチルアセタール ＮＭＲ(DMSO-d₆)δ： 3.14(s,6H)，3.22(s,3H)，6.84(s,1H)，7.17(t,J=9.0Hz,2H)， 7.21〜7.30(m,4H)，7.47(m,2H,AA'BB')，7.55(m,2H)， 7.86(m,2H,AA'BB') １−（４−フルオロフェニル）−５−（４−メチルスルフィニルフェニル）ピラ ゾール−３−イル ４−フルオロフェニルケトンジメチルアセタール ＮＭＲ(DMSO-d₆)δ： 2.73(s,3H)，3.14(s,6H)，6.77(s,1H)，7.18(t,J=8.9Hz,2H)， 7.20〜7.27(m,4H)，7.40(m,2H,AA'BB')，7.55(m,2H)， 7.63(m,2H,AA'BB') 実施例１０３と同様にして以下の表１８〜２２に示す化合物を得た。 実施例１３５ １，５−ビス（４−メトキシフェニル）ピラゾール−３−イル−３−〔２−（４ ，４−ジメチル−４，５−ジヒドロオキサゾール−２−イル）〕−４−クロロフ ェニルケトン (1) １，５−ビス（４−メトキシフェニル）−３−ピラゾールカルボン酸の製造 １，５−ビス（４−メトキシフェニル）−３−ピラゾールカルボン酸エチル37 0ｇ(1.05mol)をエタノール４リットルに懸濁し、これに５Ｎ ＮａＯＨ 500mlを 加え、室温で１時間攪拌した。水４リットル及び飽和食塩水３リットルを加え、 酢酸エチル４リットルで抽出した。これを飽和食塩水３リットルで洗浄後、無水 硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下溶媒を留去して得られた結晶をＩＰＥで２回 洗浄した。さらに乾燥器中室温で13時間通風乾燥した。１，５−ビス（４−メト キシフェニル）−３−ピラゾールカルボン酸を白色結晶として 292.4ｇ(0.90mol )得た。 ¹Ｈ−ＮＭＲ(CDCl₃)δ： 3.76(s,3H)，3.78(s,3H)，6.78(m,2H,AA'BB')， 6.83(m,2H,AA'BB')，6.93(s,1H)，7.10(m,2H,AA'BB')， 7.22(m,2H,AA'BB') (2) Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチル−１，５−ビス（４−メトキシフェニル）−３− ピラゾールカルボキサミドの製造 上記(1)で得られた１，５−ビス（４−メトキシフェニル）−３−ピラゾール カルボン酸290ｇ(0.89mol)にチオニルクロライド300mlを加え、1.5時間加熱還流 後、過剰のチオニルクロライドを減圧下留去した。トルエンと３回共沸し、完全 にチオニルクロライドを除いた。得られた茶色の油状物をテトラヒドロフラン1. 5リットルに溶解し、氷冷し、これにＮ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミン塩酸 塩130ｇ(1.34mol)を加え、次いでトリエチルアミン372ml(2.67mol)を滴下した。 氷冷下２時間攪拌後、反応液に酢酸エチルを加え、１Ｎ塩酸水溶液、飽和炭酸水 素ナトリウム水、飽和食塩水で順次洗浄した。無水硫酸マグネシウムで乾燥後、 減圧下溶媒を留去して得られた残渣にジエチルエーテル500mlを加え、一晩放置 して結晶化させると、粗Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチル−１，５−ビス（４−メトキ シフェニル）−３−ピラゾールカルボキサミドが 218.5ｇ得られた。これ以上精 製せずに次の反応に用いた。 ¹Ｈ−ＮＭＲ(CDCl₃)δ： 3.82(s,3H)，3.84(s,3H)，3.97(s,3H)，6.85(m,2H,AA'BB')， 6.89(m,2H,AA'BB')，7.12(s,1H)，7.18(m,2H,AA'BB')， 7.28(m,2H,AA'BB')，7.56(d,1H,J=8.5Hz)， 8.50(dd,1H,J=8.5,2.0Hz)，8.90(d,1H,J=2.0Hz) (3) １，５−ビス（４−メトキシフェニル）ピラゾール−３−イル−３−〔２− （４，４−ジメチル−４，５−ジヒドロオキサゾール−２−イル）〕−４−クロ ロフェニルケトンの製造 Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチル−１，５−ビス（４−メトキシフェニル）−１−ピ ラゾールカルボキサミド 218.5ｇ(0.59mol)及び２−（５−ブロモ−２−クロロ フェニル）−４，４−ジメチル−４，５−ジヒドロオキサゾール206ｇ(0.71mol) を無水テトラヒドロフラン 2.2リットルに溶解し、−70℃以下でｎ−ブチルリチ ウム(1.6Ｎ n−ヘキサン溶液)444ml(0.71mol)を１時間かけて滴下した。 −70℃で２時間攪拌後、水２リットルを加え、酢酸エチル４リットルで抽出し た。抽出物を飽和食塩水３リットルで洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、 減圧下溶媒留去して得られた残渣にジエチルエーテルを加え、一晩４℃で放置し 、結晶化させた。結晶を濾取し、冷ジエチルエーテルで洗浄した後、減圧下乾燥 すると、淡桃灰色の粉末 120ｇが得られた。母液より減圧下溶媒を留去して、得 られた残渣をシリカゲル４kgを用いたカラムクロマ トグラフィーに付し、１，５−ビス（４−メトキシフェニル）ピラゾール−３− イル−３−〔２−（４，４−ジメチル−４，５−ジヒドロオキサゾール−２−イ ル）〕−４−クロロフェニルケトンを 158ｇ（52％）得た。 ¹Ｈ−ＮＭＲ(CDCl₃)δ： 1.50(s,6H)，3.82(s,3H)，3.83(s,3H)，4.25(s,2H)， 6.86(m,2H,AA'BB')，6.88(m,2H,AA'BB')，7.12(s,1H)， 7.18(m,2H,AA'BB')，7.31(m,2H,AA'BB')， 7.57(d,1H,J=8.4Hz)，8.49(dd,1H,J=8.4,2.2Hz)， 8.89(d,1H,J=2.2Hz) 融点：161〜163℃実施例１３６ ５−〔１，５−ビス（４−メトキシフェニル）ピラゾール−３−イルカルボニル 〕−２−クロロ安息香酸メチル 実施例２で得られた５−〔１，５−ビス（４−メトキシフェニル）ピラゾール −３−イルカルボニル〕−２−クロロ安息香酸 145.2ｇ(0.31mol)及びヨウ化メ チル85ｇ(0.6mol)のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド 300ml溶液に、ｎ−ヘキサン で洗浄した水素化ナトリウム0.62mol を氷冷下加えた。室温で１時間攪拌後、氷 −水に反応液を注いだ。析出した不溶物を集め、水で洗浄した後、ジクロロメタ ン と酢酸エチルを用いて溶解した。有機層を水洗し、無水硫酸マグネシウムで乾燥 後、減圧下溶媒留去すると、５−〔１，５−ビス（４−メトキシフェニル）ピラ ゾール−３−イルカルボニル〕−２−クロロ安息香酸メチルが黄土色の固体とし て142ｇ(0.30mol，97％)得られた。 ¹Ｈ−ＮＭＲ(CDCl₃)δ： 3.82(s,3H)，3.84(s,3H)，3.97(s,3H)，6.85(m,2H,AA'BB')， 6.89(m,2H,AA'BB')，7.12(s,1H)，7.18(m,2H,AA'BB')， 7.28(m,2H,AA'BB')，7.56(d,1H,J=8.5Hz)， 8.50(dd,1H,J=8.5,2.0Hz)，8.90(d,1H,J=2.0Hz)実施例１３７ ５−〔１−〔１，５−ビス（４−メトキシフェニル）ピラゾール−３−イル〕− １，１−ジメトキシメチル〕−２−クロロ安息香酸メチル 実施例１３６で得られた５−〔１，５−ビス（４−メトキシフェニル）ピラゾ ール−３−イルカルボニル〕−２−クロロ安息香酸メチル 143ｇ(0.3mol)のメタ ノール１リットル溶液に、オルトギ酸トリメチル 955ｇ(9mol)及びｐ−トルエン スルホン酸一水和物11.4ｇ(0.06mol)を加えて終夜加熱還流した。反応が完結し ていなかったのでさらにオルトギ酸トリメチル 200ml、メタノール 200ml及びｐ −トルエンスルホン酸一水和物 5.7ｇを加え、６時間加熱還流し、さらにオルト ギ酸トリメチル 500ml、メタノール 500ml及びｐ−トルエンスルホン酸一水和物 5.7ｇを加え、終夜加熱還流した。この条件でも原料の一部は残った。加熱還流 を止め、冷後、反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液と飽和食塩水を加え、酢 酸エチルで２回抽出した。抽出物を飽和食塩水で３回洗浄し、無水硫酸マグネシ ウムで乾燥後、減圧下溶媒留去して、得られた残渣をシリカゲル４kgを用いたカ ラムクロマトグラフィーに付し、目的の５−〔１−〔１，５−ビス（４−メトキ シフェニル）ピラゾール−３−イル〕−１，１−ジメトキシメチル〕−２−クロ ロ安息香酸メチルを淡黄色油状物として74.3ｇ（49％）得た。 ¹Ｈ−ＮＭＲ(CDCl₃)δ： 3.28(s,6H)，3.78(s,3H)，3.79(s,3H)，3.93(s,3H)， 6.37(1H,s)，6.77〜6.82(m,4H)，7.08〜7.18(m,4H)， 7.43(d,1H,J=8.4Hz)，7.71(dd,1H,J=8.4,2.4Hz)， 8.15(d,1H,J=2.4Hz)実施例１３８ ５−〔１−〔１，５−ビス（４−メトキシフェニル）ピラゾール−３−イル〕− １，１−ジメトキシメチル〕−２−クロロ安息香酸 実施例１３７で得られた５−〔１−〔１，５−ビス（４−メトキシフェニル） ピラゾール−３−イル〕−１，１−ジメトキシメチル〕−２−クロロ安息香酸メ チル74.3ｇ(147mmol)のエタノール 400ml溶液に、５Ｎ水酸化ナトリウム水溶液 を 120ml加え、50℃で加熱しながら１時間攪拌した。この反応液を氷冷し、１Ｎ 塩酸水溶液で約ｐＨ３と酸性にした後、直ちに酢酸エチルで２回抽出した。抽出 物を飽和食塩水で２回洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下溶媒留去 すると、５−〔１−〔１，５−ビス（４−メトキシフェニル）ピラゾール−３− イル〕−１，１−ジメトキシメチル〕−２−クロロ安息香酸が淡黄色油状物とし て 72.47ｇ（97％）得られた。 ¹Ｈ−ＮＭＲ(CDCl₃)δ： 3.27(s,6H)，3.75(s,3H)，3.77(s,3H)，6.51(s,1H)， 6.76(m,2H,AA'BB')，6.79(m,2H,AA'BB')， 7.09(m,2H,AA'BB')，7.21(m,2H,AA'BB')， 7.40(d,1H,J=8.5Hz)，7.61(dd,1H,J=8.5,2.0Hz)， 8.38(d,1H,J=2.0Hz)実施例１３９ ５−〔１−〔１，５−ビス（４−メトキシフェニル）ピラゾール−３−イル〕− １，１−ジメトキシメチル〕−２−クロロベンズアミド ５−〔１−〔１，５−ビス（４−メトキシフェニル）ピラゾール−３−イル〕 −１，１−ジメトキシメチル〕−２−クロロ安息香酸72.47g(147mmol)のＮ，Ｎ −ジメチルホルムアミド 350ml溶液に１−ヒドロキシベンゾトリアゾール(ＨＯ Ｂt)40ｇ(294mmol)を加えた後、この懸濁液に氷冷下水溶性カルボジイミド（Ｗ ＳＣＤ）45.6ｇ(294mmol)を加えて室温で終夜攪拌した。透明な溶液になった反 応液に室温でアンモニアガスを吹き込むと結晶が析出した。室温で 1.5時間攪拌 後、反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液と水を加え、酢酸エチルで２回抽出 した。抽出物を水で３回、飽和食塩水で１回洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾 燥後、減圧下溶媒留去して、得られた残渣をＮＡＭ200Ｈシリカゲル２kgを用い たカラムクロマトグラフィーに付した。メタノール−ジクロロメタン： 0.5〜２ ％溶液を流分として精製したところ、５−〔１−〔１，５−ビス（４−メトキシ フェニル）ピラゾール−３−イル〕−１，１−ジメトキシメチル〕−２−クロロ ベンズアミドが白色固体として64ｇ得られた。実施例１４０ （±）−５−〔１−〔１，５−ビス（４−メトキシフェニル）ピラゾール−３− イル〕−１−ヒドロキシメチル〕−２−クロロ安息香酸メチル 実施例３９の方法で得られた（±）−５−〔１，５−ビス（４−メトキシフェ ニル）ピラゾール−３−イル〕ヒドロキシメチル−２−クロロ安息香酸 2.0ｇ(4 .3mmol)をメタノールとジクロロメタンの混合溶媒に溶解し、これにトリメチル シリルジアゾメタンの10％ジクロロメタン溶液を10ml室温で加え、２時間同温で 攪拌した。溶媒を減圧下留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに より精製（酢酸エチル−ｎ−ヘキサン30％〜40％で溶出）し、（±）−５−〔１ −〔１，５−ビス（４−メトキシフェニル）ピラゾール−３−イル〕−１−ヒド ロキシメチル〕−２−クロロ安息香酸メチル1.13ｇを無色油状物として得た。 ¹Ｈ−ＮＭＲ(CDCl₃)δ： 3.68(s,3H)，3.73(s,3H)，3.85(s,3H)，5.88(s,1H)， 6.08(s,1H)，6.70(m,2H,AA'BB')，6.78(m,2H,AA'BB')， 7.00(m,2H,AA'BB')，7.12(m,2H,AA'BB')，7.18(s,1H)， 7.38(d,1H,J=8.5Hz)，7.52(dd,1H,J=8.5Hz,2.0Hz)， 7.94(d,1H,J=2.0Hz)実施例１４１ ５−〔１，５−ビス（４−メトキシフェニル）ピラゾール−３−イルカルボニル 〕−２−クロロ安息香酸メチル 実施例１４０で得られた（±）−５−〔１−〔１，５−ビス（４ −メトキシフェニル）ピラゾール−３−イル〕−１−ヒドロキシメチル〕−２− クロロ安息香酸メチル1.13ｇ(2.4mmol)を１，２−ジクロロエタン60mlに溶解し 、これに二酸化マンガン５ｇを加え、３時間加熱還流した。冷後、不溶物を濾別 し、濾液の溶媒を減圧下留去して、５−〔１，５−ビス（４−メトキシフェニル ）ピラゾール−３−イルカルボニル〕−２−クロロ安息香酸メチル1.06ｇを無色 固体として得た。実施例１４２ ５−〔２−〔１，５−ビス（４−メトキシフェニル）ピラゾール−３−イル〕− １，３−ジオキソラン−２−イル〕−２−クロロ安息香酸メチル 実施例１３７で得られた５−〔１−〔１，５−ビス（４−メトキシフェニル） ピラゾール−３−イル〕−１，１−ジメトキシメチル〕−２−クロロ安息香酸メ チル0.42ｇ(0.8mmol)のトルエン20ml溶液にｐ−トルエンスルホン酸一水和物20m g及びエチレングリコール100mgを加え、共沸脱水しながら２時間加熱還流した。 冷後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出物を 飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下溶媒を留去して得 られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル−ｎ−ヘキサン 20〜30％で溶出）で精製して、５−〔２− 〔１，５−ビス（４−メトキシフェニル）ピラゾール−３−イル〕−１，３−ジ オキソラン−２−イル〕−２−クロロ安息香酸メチル0.28ｇを無色固体として得 た。 ¹Ｈ−ＮＭＲ(CDCl₃)δ： 3.78(s,3H)，3.79(s,3H)，3.92(s,3H)，4.05(m,2H)， 4.26(m,2H)，6.38(s,1H)，6.80(m,4H)，7.08(m,2H)， 7.17(m,2H)，7.45(d,1H,J=8.5Hz)，7.76(dd,1H,J=8.5,2.0Hz)， 8.17(d,1H,J=2.0Hz)実施例１４３ ５−〔２−〔１，５−ビス（４−メトキシフェニル）ピラゾール−３−イル〕− １，３−ジオキソラン−２−イル〕−２−クロロ安息香酸 実施例１４２で得られた５−〔２−〔１，５−ビス（４−メトキシフェニル） ピラゾール−３−イル〕−１，３−ジオキソラン−２−イル〕−２−クロロ安息 香酸メチル0.28ｇのメタノール−水の２：１混合溶媒50mlの懸濁液に５Ｎ水酸化 ナトリウム水溶液を１ml加え、40℃で 1.5時間加熱攪拌した。懸濁液は溶液にな った。１Ｎ塩酸で中和し、飽和食塩水を加え、酢酸エチルて抽出した。有機層を 飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下溶媒を留去して、 ５−〔２−１，５−ビス（４−メトキシフェニル）ピ ラゾール−３−イル〕−１，３−ジオキソラン−２−イル〕−２−クロロ安息香 酸を無色固体として0.28ｇ得た。 ¹Ｈ−ＮＭＲ(CDCl₃+DMSO-d₆)δ： 3.70(s,6H)，3.90(m,2H)，4.10(m,2H)，6.33(s,1H)， 6.71(m,4H)，7.01(m,2H)，7.09(m,2H)，7.18〜7.25(m,1H)， 7.48(m,1H)，8.01(m,1H) 実施例１４３と同様にして以下の表２３に示す化合物を得た。 実施例１４６ ５−〔２−〔１，５−ビス（４−メトキシフェニル）ピラゾール−３−イル〕− １，３−ジオキソラン−２−イル〕−２−クロロベンズアミド 実施例１４３で得られた５−〔２−〔１，５−ビス（４−メトキシフェニル） ピラゾール−３−イル〕−１，３−ジオキソラン−２−イル〕−２−クロロ安息 香酸0.26ｇのＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド20ml溶液に室温で１−ヒドロキシベ ンゾトリアゾール（ＨＯＢt）0.26ｇを加えた後、この懸濁液に同温で水溶性カ ルボジイミド（ＷＳＣＤ）0.26ｇを加えて室温で２時間攪拌した。この反応液に 室温でアンモニアガスを30分吹き込んだ後、室温で終夜攪拌した。飽和炭酸水素 ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出後、飽和食塩水で２回洗浄した。無 水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下溶媒を留去して、得られた残渣をシリカゲ ルカラムクロマトグラフィーで精製し、５−〔２−〔１，５−ビス（４−メトキ シフェニル）ピラゾール−３−イル〕−１，３−ジオキソラン−２−イル〕−２ −クロロベンズアミドを0.12ｇ無色泡状物として得た。 ¹Ｈ−ＮＭＲ(CDCl₃)δ： 3.78(s,3H)，3.79(s,3H)，4.05(m,2H)，4.25(m,2H)， 5.82(bs,1H)，6.34(bs,1H)，6.42(s,1H)，6.78(m,2H,AA'BB')， 6.80(m,2H,AA'BB')，7.09(m,2H,AA'BB')，7.16(m,2H,AA'BB')， 7.42(d,J=8.5Hz,1H)，7.73(dd,J=8.5,2.5Hz,1H)， 8.06(d,J=2.5Hz,1H) 実施例１４６と同様にして以下の表２４に示す化合物を得た。 実施例１５０ ２−クロロ−５−〔１−（４−フルオロフェニル）−５−（４−メチルスルホニ ルフェニル）ピラゾール−３−イルカルボニル〕安息香酸 ２−クロロ−５−〔１−（４−フルオロフェニル）−５−（４−メチルチオフ ェニル）ピラゾール−３−イルカルボニル〕安息香酸4.6ｇ(9.85mmol)をメタノ ール 250ml及びテトラヒドロフラン50mlに溶解し、これにOXONE(2KHSO₅・KHSO₄ ・K₂SO₄)18.2ｇ(29.6mmol)の 100ml水溶液を室温で滴下した。白濁した反応液を 26時間室温で攪拌した。水を加え、酢酸エチルで抽出し、水で２回、飽和食塩水 で１回洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下溶媒を留去して、２−ク ロロ−５−〔１−（４−フルオロフェニル）−５−（４−メチルスルホニルフェ ニル）ピラゾール−３−イルカルボニル〕安息香酸を無色固体として 4.6ｇ得た 。 ¹Ｈ−ＮＭＲ(DMSO-d₆)δ： 3.25(s,3H)，7.35(t,J=8.6Hz,2H)，7.47(s,1H)， 7.49〜7.53(m,2H)，7.57(m,2H,AA'BB')，7.76(d,J=8.2Hz,1H)， 7.93(m,2H,AA'BB')，8.43(dd,J=8.2,2.0Hz,1H)， 8.62(d,J=2.0Hz,1H)実施例１５１ （±）−α−（５−ジメトキシメチルチオフェン−２−イル）−１，５−ビス（ ４−メトキシフェニル）−３−ピラゾールメタノール ２−ジメトキシメチルチオフェン 1.5ｇ(9.48mmol)、Ｎ，Ｎ，Ｎ'，Ｎ’−テ トラエチレンジアミン 1.6mlを無水テトラヒドロフラン50 mlに溶解し、窒素気流下−78℃で攪拌した。1.6Ｍ n−ブチルリチウムｎ−ヘキ サン溶液 6.5ml(10.4mmol)を徐々に加えた。反応液を２時間攪拌後、１，５−ビ ス（４−メトキシフェニル）−３−ピラゾールカルバルデヒド 2.7ｇ(8.76mmol) を無水テトラヒドロフラン20mlに溶解したものを徐々に加えた。反応液を室温で 終夜攪拌した後、反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩 水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。濾過後、溶媒を留去し、残渣をシリ カゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し（ｎ−ヘキサン−酢酸エチルで溶 出）、（±）−α−（５−ジメトキシメチルチオフェン−２−イル）−１，５− ビス（４−メトキシフェニル）−３−ピラゾールメタノール2.17ｇを淡黄色無晶 性粉末として得た。 ¹Ｈ−ＮＭＲ(CDCl₃)δ： 3.08(d,J=4.5Hz,1H)，3.36(s,3H)，3.37(s,3H)，3.79(s,3H)， 3.81(s,3H)，5.59(s,1H)，6.14(d,J=4.5Hz,1H)，6.40(s,1H)， 6.79(m,2H,AA'BB')，6.84(m,2H,AA'BB')， 6.94(bd,J=4.0Hz,1H)，7.01(bd,J=4.0Hz,1H)， 7.11(m,2H,AA'BB')，7.21(m,2H,AA'BB')実施例１５２ １，５−ビス（４−メトキシフェニル）ピラゾール−３−イル ５−ジメトキシ メチルチオフェン−２−イルケトン （±）−α−（５−ジメトキシメチルチオフェン−２−イル）−１，５−ビス （４−メトキシフェニル）−３−ピラゾールメタノール 1.9ｇ(4.1mmol)をジク ロロメタン 200mlに溶解し、室温で攪拌した。ここに二酸化マンガン20ｇを加え 、室温で30分攪拌した。混合物をセライトで濾過後、溶媒を留去し、１，５−ビ ス（４−メトキシフェニル）ピラゾール−３−イル ５−ジメトキシメチルチオ フェン−２−イルケトン1.90ｇを淡黄色結晶として得た。 ¹Ｈ−ＮＭＲ(CDCl₃)δ： 3.38(s,6H)，3.82(s,3H)，3.85(s,3H)，5.67(bs,1H)， 6.85(m,2H,AA'BB')，6.90(m,2H,AA'BB')，7.10(s,1H)， 7.13(dd,J=4.0,0.5Hz,1H)，7.17(m,2H,AA'BB')， 7.30(m,2H,AA'BB')，8.43(d,J=4.0Hz,1H)実施例１５３ ５−〔１，５−ビス（４−メトキシフェニル）ピラゾール−３−イルカルボニル 〕−２−チオフェンカルバルデヒド １，５−ビス（４−メトキシフェニル）ピラゾール−３−イル ５−ジメトキ シメチルチオフェン−２−イルケトン1.9ｇ(4.1mmol)をアセトン90mlと水10mlの 混合溶媒に懸濁し、ｐ−トルエンスルホン酸一水和物0.76ｇ(4.1mmol)を加え、 室温で２時間攪拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え中和した 後、酢酸エチ ルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。濾 過後、溶媒を留去し、５−〔１，５−ビス（４−メトキシフェニル）ピラゾール −３−イルカルボニル〕−２−チオフェンカルバルデヒド1.59gを得た。 ¹Ｈ−ＮＭＲ(CDCl₃)δ： 3.82(s,3H)，3.85(s,3H)，6.86(m,2H,AA'BB')， 6.92(m,2H,AA'BB')，7.13(s,1H)，7.17(m,2H,AA'BB')， 7.30(m,2H,AA'BB')，7.79(d,J=4.0Hz,1H)， 8.48(d,J=4.0Hz,1H)実施例１５４ ５−〔１，５−ビス（４−メトキシフェニル）ピラゾール−３−イルカルボニル 〕−２−チオフェンカルボン酸 ５−〔１，５−ビス（４−メトキシフェニル）ピラゾール−３−イルカルボニ ル〕−２−チオフェンカルバルデヒド 0.5ｇ(1.2mmol)をアセトニトリル20mlと ジクロロメタン 10mlに溶解し、氷冷下リン酸二水素ナトリウム62mg、水 0.5ml 及び30％過酸化水素水0.15mlを加えた。これに亜塩素酸ナトリウム0.13ｇ(1.4mm ol)を水９mlに溶解したものを徐々に加えた。室温で18時間攪拌後、亜硫酸ナト リウム32ｇを加え、更に希塩酸を加え、溶液を酸性にした。析出物を濾取し、水 洗した後、これを酢酸エチルに溶解した。酢酸エチル溶液 を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。濾過後、溶媒を留去し、 ５−〔１，５−ビス（４−メトキシフェニル）ピラゾール−３−イルカルボニル 〕−２−チオフェンカルボン酸0.35ｇを得た。 ¹Ｈ−ＮＭＲ(CDCl₃)δ： 3.82(s,3H)，3.85(s,3H)，6.86(m,2H,AA'BB')， 6.92(m,2H,AA'BB')，7.12(s,1H)，7.18(m,2H,AA'BB')， 7.31(m,2H,AA'BB')，7.87(d,J=4.0Hz,1H)， 8.43(d,J=4.0Hz,1H)実施例１５５ （±）−５−〔１−〔１，５−ビス（４−メトキシフェニル）ピラゾール−３− イル〕−１−メトキシメチル〕−２−チオフェンカルボン酸メチル ５−〔１，５−ビス（４−メトキシフェニル）ピラゾール−３−イルカルボニ ル〕−２−チオフェンカルボン酸 0.5ｇ(1.15mmol)をメタノール10mlと水２mlに 懸濁した。これに水素化ホウ素ナトリウム160mg(4.2mmol)を加えた。室温で３時 間攪拌後、反応液にアセトン10mlと酢酸１mlを加えた後、酢酸エチルで抽出した 。抽出物を硫酸マグネシウムで乾燥した後、濾過し、溶媒を留去した。この残渣 にジメチルホルムアミド５mlを加え溶解し、さらに60％水素化ナト リウム120mg(3mmol)を加えた。この反応液にヨウ化メチル0.5ml(7.7mmol)を滴下 し、室温で30分間攪拌した。反応液に水を加えた後、酢酸エチルで抽出した。有 機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。濾過後、溶媒を留去 し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し（ｎ−ヘキサン− 酢酸エチルで溶出）、（±）−５−〔１−〔１，５−ビス（４−メトキシフェニ ル）ピラゾール−３−イル〕−１−メトキシメチル〕−２−チオフェンカルボン 酸メチル 360mgを無色油状物質として得た。 ¹Ｈ−ＮＭＲ(CDCl₃)δ： 3.49(s,3H)，3.79(s,3H)，3.82(s,3H)，3.87(s,3H)， 5.30(s,1H)，6.45(s,1H)，6.80(m,2H,AA'BB')， 6.85(m,2H,AA'BB')，7.06(d,J=4.0Hz,1H)， 7.12(m,2H,AA'BB')，7.22(m,2H,AA'BB')， 7.68(d,J=4.0Hz,1H)実施例１５６ （±）−５−〔１−〔１，５−ビス（４−メトキシフェニル）ピラゾール−３− イル〕−１−メトキシメチル〕−２−チオフェンカルボン酸 （±）−５−〔１−〔１，５−ビス（４−メトキシフェニル）ピラゾール−３ −イル〕−１−メトキシメチル〕−２−チオフェンカ ルボン酸メチル360mg(0.78mmol)にメタノール４ml、水 0.5ml、５Ｎ水酸化ナト リウム溶液 0.4mlを加え、65℃で30分間攪拌した。水で反応液を希釈した後、ク エン酸を加え反応液を酸性とした。反応液を酢酸エチルで抽出し、有機層を飽和 食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。濾過後、溶媒を留去し、残渣に 少量のｎ−ヘキンを加え、結晶化した。結晶を濾取し、乾燥することにより、（ ±）−５−〔１−〔１，５−ビス（４−メトキシフェニル）ピラゾール−３−イ ル〕−１−メトキシメチル〕−２−チオフェンカルボン酸 270mgを無色結晶とし て得た。 ¹Ｈ−ＮＭＲ（CDCl₃）δ： 3.50(s,3H)，3.79(s,3H)，3.81(s,3H)，5.68(s,1H)， 6.45(s,1H)，6.80(m,2H,AA'BB')，6.86(m,2H,AA'BB')， 7.09(d,J=3.5Hz,1H)，7.12(m,2H,AA'BB')， 7.21(m,2H,AA'BB')，7.75(d,J=3.5Hz,1H) 実施例１５６と同様にして以下の表２５に示す化合物を得た。 実施例１５９ （±）−５−〔１−〔１，５−ビス（４−メトキシフェニル）ピラゾール−３− イル〕−１−メトキシメチル〕−２−チオフェンカルボキサミド （＋）−５−〔１−〔１，５−ビス（４−メトキシフェニル）ピラゾール−３ −イル〕−１−メトキシメチル〕−２−チオフェンカルボン酸180mg(0.4mmol)を ジメチルホルムアミド２mlに溶解し、これに１−ヒドロキシベンゾトリアゾール 68mg(0.5mmol)、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイ ミド71mg(0.46mmol）を加え、室温で３時間攪拌した。この溶液にアンモニアガ スを室温で５分間吹き込んだ後、1.5時間室温で攪拌した。これに水30mlを加え 、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄した後 、硫酸マグネシウムで乾燥した。濾過後、減圧下溶媒を留去して、得られた残渣 をＮＡＭ200Ｈシリカゲルを用いたカラムクロマトグラフィーに付し（メタノー ル−ジクロロメタンで溶出）、（±）−５−〔１−〔１，５−ビス（４−メトキ シフェニル）ピラゾール−３−イル〕−１−メトキシメチル−２−チオフェンカ ルボキサミド57mgを白色無晶性粉末として得た。 ¹Ｈ−ＮＭＲ(CDCl₃)δ： 3.48(s,3H)，3.78(s,3H)，3.80(s,3H)，5.65(s,1H)， 5.85(bs,2H)，6.46(s,1H)，6.79(m,2H,AA'BB')， 6.85(m,2H,AA'BB')，7.05(d,J=4.0Hz,1H)， 7.12(m,2H,AA'BB')，7.21(m,2H,AA'BB')， 7.42(d,J=4.0Hz,1H) 実施例１５９と同様にして以下の表２６に示す化合物を得た。 実施例１６１ ５−〔１−〔１，５−ビス（４−メトキシフェニル）ピラゾール−３−イル〕− １，１−ジメトキシメチル〕−２−チオフェンカルボン酸 １，５−ビス（４−メトキシフェニル）ピラゾール−３−イルチオフェニルケ トンジメチルアセタール 1.0ｇ(2.3mmol)を無水テト ラヒドロフラン30mlに溶解し、Ｎ，Ｎ，Ｎ',Ｎ’−テトラメチルエチレンジアミ ン0.52mlを加え、窒素気流下−78℃で攪拌した。1.6Ｍｎ−ブチルリチウムｎ− ヘキサン溶液 2.1ml(3.36mmol)を徐々に加えた。反応液にドライアイス50ｇを加 えた後、反応液の温度を徐々に０℃まで上げた。反応液に水及び水酸化ナトリウ ム溶液を加え、強アルカリ性とした後、エーテルで洗浄した。水層にクエン酸を 加え酸性とした後、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸 マグネシウムで乾燥した。濾過後、溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロ マトグラフィー（メタノール−ジクロロメタンで溶出）で精製することにより、 ５−〔１−〔１，５−ビス（４−メトキシフェニル）ピラゾール−３−イル〕− １，１−ジメトキシメチル〕−２−チオフェンカルボン酸 110mgを白色結晶とし て得た。 ¹Ｈ−ＮＭＲ(CDCl₃)δ： 3.34(s,6H)，3.79(s,3H)，3.80(s,3H)，6.44(s,1H)， 6.79(m,2H,AA'BB')，6.82(m,2H,AA'BB')， 7.11(m,2H,AA'BB')，7.16(d,J=4.0Hz,1H)， 7.21(m,2H,AA'BB')，7.74(d,J=4.0Hz,1H)

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁶ 識別記号 ＦＩ Ａ６１Ｋ 31/415 ＡＥＤ Ａ６１Ｋ 31/415 ＡＥＤ Ｃ０７Ｄ 401/06 ２３１ Ｃ０７Ｄ 401/06 ２３１ 403/06 ２３１ 403/06 ２３１ 403/12 ２３１ 403/12 ２３１ 405/04 ２３１ 405/04 ２３１ 405/06 ２３１ 405/06 ２３１ 405/10 ２３１ 405/10 ２３１ 409/04 ２３１ 409/04 ２３１ 409/06 ２３１ 409/06 ２３１ 413/10 ２３１ 413/10 ２３１ 417/06 ２３１ 417/06 ２３１ 417/10 ２３１ 417/10 ２３１ (31)優先権主張番号 ７／４８７６０ (32)優先日 1995年３月８日 (33)優先権主張国 日本国（ＪＰ） (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ， ＤＫ，ＥＳ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，ＬＵ，Ｍ Ｃ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＡＵ，ＣＡ，ＣＮ，ＦＩ，Ｈ Ｕ，ＪＰ，ＫＲ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＲＵ，ＵＳ (72)発明者 小林 直樹 アメリカ合衆国マサチューセッツ州アーリ ントン，ワン・ウォーターミル・プレイス 307 (72)発明者 宮澤 修平 茨城県北相馬郡守谷町松ケ丘２丁目39番地 26 (72)発明者 川原 哲也 茨城県つくば市吾妻４丁目17番地４ ドミ ュールつくば303号 (72)発明者 代田 寛 茨城県つくば市谷田部1077番地41 (72)発明者 永倉 直樹 茨城県つくば市稲荷前９番地７ つくばね 第二寮307号 (72)発明者 堀添 達央 茨城県つくば市天久保２丁目23番地５ メ ゾン学園207号 (72)発明者 阿部 信也 茨城県牛久市女化町1083番地の44 (72)発明者 小林 精一 茨城県土浦市中高津２丁目10番26号 (72)発明者 山中 鼎司 茨城県つくば市下広岡725番地の25

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １．一般式（Ｉ） 〔式中、Ar¹及びAr²は同一又は相異なる置換基を有していてもよ 原子で置換されていてもよい低級アルキル基、ハロゲン原子で置換 （式中、R²はハロゲン原子で置換されていてもよい低級アルキル基又は置換基を 有していてもよいアミノ基を意味する。ｎは０、１又は２の整数を意味する。） で示される基を意味する。）で表される基を意味する。 Xは、式＞CR³R⁴(式中、R³及びR⁴は同一もしくは相異なる水素原子、水酸基 、ハロゲン原子で置換されていてもよい低級アルコキシ基、ハロゲン原子又は保 護基を有していてもよいカルボキシル基を意味する。また、CR³R⁴は環を形成す る原子として炭素原子とともに酸素原子を有していても良い５又は６員環を形成 しても良い。)で表される基又は式＞C＝0 で表される基を意味する。 Yは、Xが式＞CR³R⁴(式中、R³、R⁴は上記の意味を有する。)で表される基を 意味するときは、置換基を有していてもよいアリール 基、置換基を有していてもよいフリル基、置換基を有していてもよいチエニル基 、置換基を有していてもよいピリジル基、置換基を有していてもよいチアゾリル 基、置換基を有していてもよいテトラゾリル基、ハロゲン原子で置換されていて もよい低級アルキル基、ハロゲン原子で置換されていてもよい低級アルケニル基 、置換基を有していてもよいアリールアルキル基、置換基を有していてもよいア リールアルケニル基、置換基を有していてもよい低級アルキニル基、保護基を有 していてもよいカルボキシル基で置換されたアルキル基又は保護基を有していて もよいカルボキシル基で置換されたアルケニル基を意味し、Xが式＞C＝0 で表さ れる基を意味するときは、式 もよい低級アルコキシ基、アリールアルコキシ基、又は式−NR⁶R⁷（式中、R⁶及 びR⁷は同一もしくは相異なる水素原子、ハロゲン原子で置換されていてもよい低 級アルキル基又はアルコキシアルキル基を意味する。また、NR⁶R⁷は、環を構成 する原子として炭素原子及び窒素原子とともに酸素原子及び／又は硫黄原子を有 してもよい５又は６員のヘテロ環を形成していてもよい。）で表される基を意味 する。Zは水素原子、ハロゲン原子で置換されていてもよい低級アルキル基、ハ ロゲン原子で置換されていてもよい低級アルコキシ基、アルキルチオ基、アルキ ルスルホニル基、アルキルスルホキシド基 （式中、R⁸及びR⁹は同一又は相異なる水素原子、アルキルスルホニ ル基又はハロゲン原子で置換されていてもよい低級アルキル基を表 構成する原子として、炭素原子とともに、窒素原子、酸素原子及び硫黄原子から 選ばれる少なくとも１種を有する、置換基を有していてもよい５又は６員のヘテ ロ環を意味する。Zは上記の意味を有する。）で表される基、又は置換基を有し ていてもよいチエニル基を意味する。〕 で表されるピラゾール誘導体又はそれらの生理的に許容される塩。 ２．Xが式＞CR³R⁴で表される基（式中、R³及びR⁴は上記の意味を表す。）であり 、Yが置換基を有していてもよいフェニル基である請求項１記載のピラゾール誘 導体又はそれらの生理的に許容される塩。 ３．式 及び で表される化合物からなる群から選ばれる請求項１記載のピラゾール誘導体又 はそれらの生理的に許容される塩。 ４．請求項１記載のピラゾール誘導体又はそれらの生理的に許容される塩、及び 薬理学的に許容される充填剤を含有する医薬組成物。 ５．プロスタグランジン及びロイコトリエンの両方の産生を同時に抑制するのに 有効な疾患の効果的な治療用の医薬を製造するための、請求項１記載のピラゾー ル誘導体又はそれらの生理的に許容される塩の使用。 ６．医薬が抗リウマチ薬又は抗炎症／鎮痛薬である請求項５記載の使用。 ７．有効成分として請求項１記載のピラゾール誘導体又はそれらの生理的に許容 される塩を用いることからなる、プロスタグランジン及びロイコトリエンの両方 の産生を同時に抑制するのが有効な疾患の効果的な治療用の医薬の製造方法。 ８．医薬が抗リウマチ薬又は抗炎症／鎮痛薬である請求項７記載の方法。 ９．請求項１記載のピラゾール誘導体又はそれらの生理的に許容される塩を有効 成分とする抗リウマチ薬。 10．請求項１記載のピラゾール誘導体又はそれらの生理的に許容される塩を有効 成分とする抗炎症／鎮痛薬。