JPH10508763A

JPH10508763A - 組織監視装置

Info

Publication number: JPH10508763A
Application number: JP8501141A
Authority: JP
Inventors: アブラハムマエブスキー
Original assignee: アブラハムマエブスキー
Priority date: 1994-05-31
Filing date: 1995-05-26
Publication date: 1998-09-02
Also published as: US5685313A; EP0763998A1; EP0763998A4; CN1149821A; WO1995032664A1; IL113872A0; KR100383476B1; CA2191699A1; AU2657195A; US5916171A; IL113872A; KR970703112A; AU697741B2

Abstract

(57)【要約】入力信号発生器と、入力信号を中へ送り出力信号を外へ送り単一信号単式プローブを構成する単一信号ガイドと、二つ以上の部分に出力信号を分ける信号スプリッタと、出力信号の種々の構成要素を分離するフィルターと、出力信号の種々の構成要素を測定する検出器と、コンピューター及びＡＤ変換器と、データを評価するアルゴリズムとを含む、肉体組織の全く同一部分の種々のパラメータを監視するための単一信号単式プローブマルチパラメータ分析器装置。

Description

【発明の詳細な説明】発明の名称：組織監視装置本発明の分野及び背景哺乳類の組織は、その種々の生命作用（生合成、イオン輸送など）を行なうために（ＡＴＰとホスホクレアチンのような）新陳代謝によるエネルギーした連続の供給に依存している。ほとんどの肉体組織によって利用されるエネルギーの主要源は、酸素と共に血流によって運ばれるグルコースである（図 1A）。酸素とグルコースは血管から細胞外腔を介して細胞内へ移動する。O2 分子は、ミトコンドリアの内膜に位置する呼吸鎖で末端電子受容体の役目を果たす。正常な O 2 供給の下では、CO2 と H2O へのグルコースの分解の複雑な酵素処理は、二つの主要なステップに分割される。すなわち、無気性（O2 に依存しない）と、これに続く、ミトコンドリアで生じる有気性（O2 に依存する）ステップである（図 1B を参照）。組織エネルギー代謝の変化には過渡的な、あるいは永久的な性質がある。それゆえ、組織のエネルギー状態を推測するためには、リアルタイムモードで連続的に事象を監視する必要がある。脳におけるいかなる電気作用の変化も、正常なイオン分布を回復させようとの働きでイオンポンプの活性化を生ずる。脳への O2 供給における減少（虚血）あるいは、増加（高酸素）はエネルギー供給と需要間のバランスに影響を及ぼし病的な状態を生ずるかもしれない。ここに参照として記載された、Chance と Wi lliams によって説明された先駆的な研究（Chance B．and Williams，G.R.，”R espiratory enzymes in oxidative phosphorylation．I- Kinetics of oxygen u tiliza tion”『酸化的燐酸化反応中の呼吸酵素、酸素利用の I- 速度論』，J．Biol．C hem．217，383-393，1955）に、O2 、基質及びＡＤＰの有用性に依存する孤立したミトコンドリアのいくつかの物質代謝の状態が定められた。この論文中に示された『休息態』、状態４は、ＡＤＰを限定要因として高い O2 と基質のレベルを示した。また『活性態』、状態３は、休息ミトコンドリアへＡＤＰを付加することによって誘発され得る。これはより多くのＡＴＰの形成をもたらし、また、ミトコンドリアの中の種々の電子キャリアの酸化をもたらす。 O2 消費量が増加する活性態である状態３においては、大脳の血流量は、増加した 02 消費量を補うために増える。（Mayevsky，A．and Weiss，H.R.，Cerebral blood flow and ox ygen consumption in cortical spreading depression，『皮質性の拡延性抑制における大脳の血流量及び酸素消費量』J．CBF and Metabol．11:829-836(1991) 参照）状態４の間、ニコチンアデニンジヌクレオチド（NADH）の99% は還元体であり、状態３では、NADH の僅か約 50% が酸化される。生体中の『休息している』脳はたぶん状態４と状態３との間にある。(Mayevsky，A.，Brain energy meta bolism of the conscious rat exposed to various physiological and patholo gical situations，Brain Res．113: 327-338(1976)，『種々の生理学的及び病的環境に直面した、意識のあるネズミの脳エネルギー代謝』参照）。同じ組織の細胞エネルギー代謝と微小循環血流量の間には直接的なつながりがある。正常な組織では、O2 供給におけるいかなる変化（減少あるいは増加）も血流量の変化（各々増加あるいは減少）によって補われる。このメカニズムによって、もし O2 消費量になんの影響もなければ、 O2 供給は一定である。O2 消費量がイオンポンピング作用あるいは生合成の活性化によって刺激された場合、血流量は、より多くの O2 を供給するために刺激される。図 1B を参照。血流及び量（すなわち、血管内速度及び赤血球濃度）における変化は見かけのエネルギー状態を変えるかもしれない。図 1A を参照。微小循環血流（MBF）だけによる、あるいは糸粒体におけるニコチンアデニンジヌクレオチド（NADH）の酸化還元状態だけによる血液供給についての知識では不十分である。それは、低酸素症、虚血、脳刺激（てんかん性作用あるいは拡延性抑制）などの病的な事象への種々の曖昧な反応があるため、信頼できる情報を提供しない。脳の大脳血流量 CBF への虚血の影響がモンゴルアレチネズミで試験された。部分的な、あるいは完全な虚血状態が、片側あるいは両側の頸動脈を閉塞することによって誘発される。（Mayevsky，A．Level of ischemia and brain funct ions in the Mongolian gerbil in vivo，Brain Res.，524: 1-9(1990)『モンゴルアレチネズミの生体における虚血レベルと脳機能』Brain Res.，524: 1-9（19 90）参照）38閉塞（片側あるいは両側）は28匹のアレチネズミに対して行なわれた。レーザードップラー流速計によって評価された虚血のレベルは、 NADH 酸化還元状態の糸粒体内変化と比較された。これら二つのパラメータは、 0 から 10 0% の範囲に正規化され、その結果は、図 1D に示されているが、流量の減少（虚血増）と NADH レベル（R=0.73 、p<0.001 、 N=38）との増加の間には意義深い相関関係があることを示す。データに有意なばらつきがあり、これは二つの別個な測定器を用いることのもう一つの短所を論証するものであることに注意すべきである。これらの二つのパラメータを用いることは、虚血のレベルと組織 O2 欠乏を数量化することを可能にし、（単位時間当たりの CBF ml などと）それら二つのパラメータを絶対単位で数量化することができないという点を克服する。組織エネルギー状態を確実に推測するためには、組織の同一部分の MBFと NADH とを連続的に監視することが必要である。本発明は、肉体組織の生存能力を監視する装置に関する。特に、本発明は、組織の機能を示す二つ以上のパラメータを測定しその情報を検索及び記憶し、長期間の監視を可能にする機器あるいは装置に関する。詳しくは、本発明は、組織の同一部分での、組織の機能を示すパラメータを測定し（それらの独特な割合を定め）、その情報を検索及び記憶し、長期間の監視を可能にするシングルプローブ装置に関する。さらに、組織から監視される主要な二つのパラメータは、微小循環血流量（ MBF）と糸粒体の酸化還元状態（NADH 螢光）であり、これらはかなりの組織生存能力情報を提供する。従来、糸粒体の酸化還元状態は NADH の酸化還元状態を監視することによって測定され、 MBF はレーザードップラー流速測定によって測定されていた（Mayevsky, A.，Brain NADH redox state monitored in vivo by fiber optic surface fluorometry『光ファイバー表面蛍光測定法によって監視される、生体における脳 NADH 酸化還元状態』Brain Res．Rev．7: 49-68，(198 4)参照）。これらの測定は、赤血球の特異的な光学的性質及び糸粒体の酵素作用を利用し二つの別個な測定器を用いることによって行なわれた。本出願においては、組織の同一部分について組織血流量（MBF）と糸粒体内酸化還元状態（NADH ）とを、同時に、シングルプローブを用い、二つ以上のリターン信号分析器で監視することが提案される。従来の技術は、組織の生存能力を反映する種々のパラメータを監視する種々様々の機器や装置を開示している。例えば、米国特許第 4,703,758 号は、発光する光源と受光を測定する検波器とを用いることによって血流量を監視する機器の使用を開示している。これは、光路上における血流量による透過光の輝度を提供する。米国特許第 4,945,896 号は、脳の機能を示す種々のパラメータを測定するために脳組織内に移植した独立の微小電極を用いることにより、大脳の血流量を測定するレーザードップラー流量プローブ及び酸化還元状態（NADH）を監視するプローブを含むマルチプローブセンサーの使用を開示している。これらのプローブは、連続に、すなわち、次々に同じハウジング内に入れることも、また、共に並べて入れることもできる。これらの装置には、大きな欠点がある。組織生存能力は、一つの位置において異なる時間に、あるいは、ある時間における異なる位置で測定されるパラメータの種々の値の反映であるという訳ではない。むしろ、血流量及び酸化還元状態（NADH）の値は、組織の全く同一部分で同時に監視されなければならない。組織生存能力を決める複雑な生化学のメカニズムは、測定間の短い時間ずれ、あるいは測定点間の短い距離が、不正確な、さらには紛らわしい情報を提供することもある、そのようなものである。例えば、ＵＶ（366 nm）で器官を照らすことは、（440 to 480 nmで）螢光を引き起こす。この螢光を測定した輝度が、この器官についての酸化還元状態（(NADH)/(NAD)割合）を反映する。しかしながら赤血球の組織内濃度の変化が測定に影響を与える。特に、赤血球の減少は、螢光の増加を引き起こし、器官における真の酸化還元状態について誤った指標を与える。それゆえ、米国特許第 4,449,535 号は、ＵＶと同じスポットあるいは位置に同時に、赤色波長（720 nm）を照射することによって、反射された赤色光の輝度の変化と共に 440-480 nm での螢光を測定し、前者が赤血球の組織内濃度を表すと同時に、赤血球の濃度を監視することを開示している。このアプローチは、ＵＶと赤色光パルスを一点に集中させること、両パルスを一方向へ、また螢光及び反射光を他方向へ伝える光ファイバーと、各波長を感知する二つの光電受器とを必要とする。情報の質は、赤色光は、組織の反応に混乱をもたらし、その螢光に影響を及ぼす（また逆も真）可能性、及び二つの出力信号間の干渉（たとえば、干渉反射が受器によって拾われる）を防ぐ必要性によって制約される。NADH 信号中の血流力学的アーチファクトを補正する赤色光の使用は、吸収量の差異の為に測定に誤差を生じさせる。さらに、異なる光は、異なる程度に組織を透通するため、たとえ両光が同じ点あるいは位置に照射されても、組織容量の二つの異なる要素が効果的に探られる。また、二つの異なる波長及び二つの異なる光源が用いられるため、単一源、単一波長を用いるものと比較して、反射率計及び蛍光測定器の、特に時分割による読みに伴う相対的な不安定性がある。これは、モニタリングへのその用途を、何日という単位ではなく、何分あるいは何時間に制限し得る。従って、上記また他の理由のため、同時に、同じ組織量について、それぞれ異なる入出力信号間での混乱あるいは干渉なしで情報をゆがめることなく、少なくとも二つ以上のパラメータを監視することによって、組織の生存能力についての一定な、すなわち、蛍光測定器と反射率計との間で時分割なしの高品質な情報を提供する単一プローブの機器あるいは装置の必要性がある。本発明の要約組織の全く同一部分で、酸化還元状態（NADH）と血液速度とを同時に監視することが可能な装置が、単一光線源を用いることによって、これらの測定によって混乱を引き起こすことなく、あるいはこれら測定が互いに干渉することなく構成し得ることがわかった。組織血流と酸化還元状態（NADH）とを関連させるためには、同一組織部分に接続された光ファイバーの束を用いることが必要であり、Ｙ型光ガイドによって観察下の器官へ光を伝達しその器官から光を受ける。組織からの全反射光が、種々のパラメータを監視するために分割されて用いられる。他のオプションとしては、種々の領域から光を集めるファイバーを分けることであるが、一つの束が全ての信号のために用いられる場合ほどに優れた相関関係は得られないことになる。光ガイドの構造を最適化するために、クラッディングを含む 240 ミクロンの石英ファイバーを用いる。これは束の面積の最も効率の良い利用（比質量偏差）を提供すると共に柔軟でもある。ファイバーに用いられる接着剤は、光がファイバーに照らされたときに螢光しない、すなわち反応しないものでなければならない。エルマー社の接着剤「クレージーグルー」（シアノアクリレート接着剤： Crazy Glue: Elmer Company）が用いられるのが好ましい。結合器具のこのアレンジ、特に結合光ファイバープローブは、従来の技術と比較して組織エネルギー状態を監視する上で優れている。ａ．この装置は、両測定のために一つの波長及び一つの光源を利用する。このため、より小さなプローブ、かさばらない電子部品を用いることにより、混乱あるいは干渉の可能性が全くなく、より安定度が高い。ｂ．種々の算出パラメータのために集められる情報は、組織の同一部分（水平及び垂直）から生じる。ｃ．種々のパラメータ間の相関関係は、組織の生存能力を計算するための根本的な手段の役目を果たす。本発明によれば、組織の同一部分について酸化還元状態（NADH）と血液速度（MBF）とを監視する装置が提供される。単一光線源（例えば、 366 あるいは 324 nm）と、ファイバーの束から構成されるプローブと、この光ガイドは光を組織へそして組織から伝達するＹ型に形成されるが、（NADH）測定のために反射光の十分な部分を取り、血液速度測定（MBF）のためにバランスをはかる光スプリッタと、蛍光測定器、すなわち適当なフィルターを有する光電子増倍管（例えば、 450 nm）と、適当なフィルター（例えば、遮断周波数 380 nm）を有するドップラー分析器と、（オプションとして）反射率計、すなわち適当なフィルターを有する光電子増倍管（例えば、 366 nm あるいは 324 nm）とから単一信号単式プローブマルチパラメータモニタ、すなわちメタフロープローブ（Metaflow Probe：MFP）を構成し、コンピューターにデジタルファイルを作るために、蛍光測定器、反射率計及びドップラー分析器からのアナログ信号を変換するＡＤ変換器を含むコンピューターに基づくエキスパートシステムと結合される。この装置は、組織の（ドップラー分析器 DA による）血流及び（反射率測定法 Rによる）血液量の両方に対して正規化された（蛍光測定法 F による）エネルギー状態（NADH）についての確実な情報を提供する組織エネルギー状態分析器を構成する。また、単一プローブマルチパラメータモニタ（すなわち、メタフロープローブ（MFP））は、さらに、研究中のその同一部分の領域における突発性の皮質脳波（ECoG）を監視するために、二つの絶縁 Pt ワイヤと増幅器に結合されてもよい。この信号は定量分析のためにエキスパートシステムに移されるが、この結合された MFP と ECoGとの二重信号が、手術室で脳の生存能力を評価するために用いられる脳生存能力プローブを構成する。もう一つの代替案は、脳生存能力プローブを、研究中のその同一部分の領域における他のパラメータを監視するセンサーと併用することである。そのようなセンサーとしては、実質組織の圧力（ICP - 頭蓋内圧）を監視するために圧変換器に接続された光ファイバープローブあるいは他の適当なプローブ、細胞外の K+ 及び直流電位を監視するために電位計に接続されたK+ ミニ電極及び基準電極、局部的な脳温度を監視するために遠隔温度計に接続されたサーミスタプローブがあり、これらの信号は、分析のためにエキスパートシステムに移されるが、このシステムが、比較的に長い期間（数時間から２日間）の脳機能状態を評価する脳機能分析器を構成する。図面の簡単な説明本発明が、一例として、添付図面を参照してここに説明される。図１Ａは種々の組織構成要素の概要図である。図１Ｂは、ニューロン、神経膠細胞及び血管間の相互関係を示す神経組織の概要図である。図１Ｃは、深刻な頭部損傷後に患者に発生した自然発生的消極波（拡延性抑制）を示す。Ａは、典型的な通常の応答を示し、Ｂに示された反応は、微小循環妨害後の脳の典型である（以上は、動物実験に基づいた結果である）。（Mayevs ky，A.，Zarchin，N.，and Freidli， C.M.，Factors affecting the oxygen balance in the awake cerebral cortex exposed to spreading depression『拡延性抑制に晒された、目覚めている大脳皮質における酸素バランスに影響を及ぼす要因』Brain Res．236:93-105(1982) ）図１Ｄは、モンゴルアレチネズミにおける虚血レベル（頸動脈閉塞）と NAD H 反応との相関関係を示す。各点が一閉塞を表わし、各パラメータについて、その数値は、 0-100% の範囲に正規化された。図２は、単信号単プローブマルチパラメータ分析器の基本構成要素の概要図である。メタフロープローブ（Metaflow Probe）、Ｆ-蛍光測定器、LDF-ドップラー流速測定器。図３Ａは、第二光スプリッタと及び反射率計Ｒとを含む、図２のものと同様な機器を示す。図３Ｂは組織エネルギー状態分析器の種々の構成要素についての概要図である。図３Ｃは、成人の脳における頸動脈閉塞の影響（手術による大脳皮質内観測）を示す。図４は、脳生存能力分析器の概要図である。図５は、人間の脳監視に用いられるマルチプローブアセンブリ（MPA）の縦断面図である。図６は、患者の頭蓋への結合アセンブリと共に示された MPA の縦断面図である。図７は、脳機能分析器の概要図である。図８Ａは、リアルタイムで実験動物あるいは人間の脳機能を監視するように構成した本発明のマルチプローブ装置についての部分断面による概要図である。図８Ｂは、MPA の古い型の結合光ガイド装置について、線分２−２を介した断面平面図を示す。（Mayevsky，A.，Flamm，E.S.，Pennie，W．and Chan ce，B.，fiber optic based multiprobe system for intraoperative monitorin g of brain functions『手術における脳機能監視のためのファイバー光学に基づくマルチプローブシステム』SPIE Proc．Vol 1431:303-313（1991）本発明においては、同じファイバー束が、他のパラメータのためのプローブと共に、 CBF と NADH 酸化還元状態の監視に用いられる。図９Ａは、本発明の好適実施例に用いられるデータ収集及び信号処理システムの機能を表すブロック図である。図９Ｂは、正常なネズミの脳から監視される種々のパラメータ上へのネムブタル（Nembutal バルビツレート麻酔）の過量注入の影響を示す。図１０Ａは、低酸素症の症状下にある動物の NADH 酸化還元状態（ＣＦ）及びヘモグロビン飽和度（HbO₂）をプロットしたものである。図１０Ｂは、血流量と NADH 間の相関関係を表す本発明を用いて得られた大脳血流量と NADH 酸化還元状態の相対的なプロットである。図中の線分は、８匹のアレチネズミと７匹のネズミのグループから得られた実験結果から計算された回帰線である。好適実施例の説明図２に示される本発明の好適実施例は、水銀灯（366 nm）あるいはレーザー（He-Cd［324 nm］）などの単一光線源と、光ファイバーから構成されるＹ型光ガイドプローブと、 450 nm 光スプリッタ及びフィルタ付近でピークに達した螢光を測定する蛍光測定器と、ドップラー分析器とからなる。組織表面からの（NADH）モニタリングの原理は、励起光（366 か 324 nm）が、石英から作られた光ファイバーの束を介して蛍光測定器から組織へあてられる（図２）。励起波長で反射光と共に 450 nm （約 420 から 480 nm）でピークに達した放射蛍光光は、蛍光測定器へ入る前に最初に 80:20 の割合に分けられ、もう一つのファイバー束を介して蛍光測定器に移される。（NADH）信号を提供する光電子増倍管の前に適切なフィルタが配置されている。他の 20% の光は、レーザードップラー流速測定の原理を用いた組織血流測定に用いられる。移動する赤血球によって反射されるときに光が受ける周波数変化がこの測定の原理である。励起光の多重散乱後に、反射光は光検出器に送られる。連続して変わる信号は、コンピューターでデジタルファイルを作成するため、ＡＤ変換器を含むコンピュータに基づくエキスパートシステムにおいて適切なアルゴリズムによって分析される。その結果は、相対的な流量数値を提供するフルスケール（0-100%）のパーセントで示される。図 3A で示される本発明のより好ましい実施例は、蛍光測定器（Ｆ）に付加された反射率計（Ｒ）と図２のドップラー分析器（ＤＡ）とを含み、Ｆから、Ｒから、ＤＡからの三つの信号を生じることが可能である。放射蛍光光は、励起波長で反射光と共に 450 nm（約 420 から 480 nm まで）でピークに達し、もう一つのファイバー束を介して蛍光測定器に移されるが、蛍光測定器へ入る前にまず 80:20 の割合に分けられる。その後光束は、 50:50 の割合に再び分けられ、励起波長で反射率信号を提供する。 NADH 信号及び反射率信号を提供する二つの光電子増倍管の前には適切なフィルタが配置されている。反射率信号の変化は、微小循環血液量（MBV）の変化を表わし、種々の混乱の下にある組織中に起こる血流力学的な、あるいは他の原因による吸収率の変化に対し螢光信号を補正するために用いられる（Mayevsky，A.，Brain NADH redox state monitored i n vivo by fiber optic surface fluorometry『光ファイバー表面蛍光測定法によって生体内に観られる脳 NADH 酸化還元状態』Brain Res．Rev．7: 49-68，(1 984)参照）。反射光の他の 50% （オリジナル反射信号の 10%）は、レーザードップラー流速測定の原理による、組織血流量の測定のために用いられる。移動する赤血球によって反射されるときに光が受ける周波数変化が、この測定の原理である。励起光の多重散乱後に反射光は光検出器に送られる。この連続して変わる信号は、コンピューターでデジタルファイルを作成するため、ＡＤ変換器を含むコンピュータに基づくエキスパートシステムにおいて適切なアルゴリズムによって分析される。その結果は、相対的な流量数値を提供するフルスケール（0-100%）のパーセントで示される。この装置は、組織エネルギー状態分析器（TESA）を構成する。例１：組織エネルギー状態分析器このユニットは、組織エネルギー状態のリアルタイム測定を提供するコンピュータに基づくエキスパートシステムを含む。蛍光測定器、反射率計、ドップラー分析器（FRDA）によって測定されたアナログ信号（図 3B 参照）は、コンピューターでデジタルデータファイルを作るために、ＡＤ変換器に移される。各信号は、ダイナミックレンジを提供する最低の、そして最大の数値に関して定められる。組織にプローブを置いた後、全パラメータのベースライン値が決められる。組織のエネルギー状態を識別するためには、既知の刺激薬によって組織を混乱させる必要があり、その反応が記録される。監視信号を絶対値に較正できないので、混乱を与えることはエネルギー状態の測定に必要なステップである。器官移植のケースにおける実用的な害を与えない混乱は、監視された領域へ供給する血管を非常に短い間閉塞することである。そのような短い虚血状態は、例として人間の脳に対して図 3C に示されたように、血流量の減少と酸化還元状態（より多くの NADH とより少ない NAD）の増加とを誘発する。混乱による変化の大きさに基づき、エキスパートシステムは、 0-100% の範囲で組織エネルギー状態を突き止めることができ、組織の酸素化電位を表わす重要なパラメータである t 1/2、すなわち、これらの混乱により得られた信号が混乱のない状態における数値へ半減する時間が容易にこのように測定される。他に与えることの可能な混乱は、試験器官へ、その作用を変えるために既知の有効な薬剤を注入することである。注入に対する器官の反応が、統計的に計算された反応と比較される。本発明の他の好適実施例（図４参照）は、単一光線源（例: 366 あるいは 324 nm）と、光スプリッタ、光フィルタと、蛍光測定器と、反射率計と、ドップラー分析器と、光ファイバーと、ＡＣ信号増幅器へ接続された一対の絶縁 Pt 電極との組合せで構成されたプローブとからなる。尚、これが脳生存能力プローブをなす。コンピューターでデジタルファイルを作るようにアナログ信号を変換するＡＤ変換器を含むコンピュータに基づくエキスパートシステムへ結合されて構成される。このプローブは、（NADH と MBF との監視のために）ランダムに混ぜられた光ファイバーを二組と ECoG 測定のための二本の絶縁白金線を含む。この脳生存能力プローブ BVP の共有端は磨かれている。その断面が図４に示されている。共有端（Ａ）の長さは、具体的なニーズによって変えられる。信号減衰量は、 1 0 メートルの範囲まで無視できる程度である。２-３ｍｍ径の柔軟な共有端を形成できるということは、 BVP を脳神経外科手術室で用いられるほどに実用的なツールにした。BVP は、標準的な脳神経外科手術頭部支持具に接続される微調整装置によって支持される。BVP は、脳の表面に置かれる。モニタリング時間は、外科処置に依存し5-60 分の範囲にある。この装置は、脳生存能力分析器（BVA）を構成する。例２：脳生存能力分析器（BVA）このコンピュータ化されたシステムは、五つの独立した信号として出力を受ける。１．（NADH）螢光、２． 324 反射率、３． MBF 、４． MBV 、５． ECoG 。 ECoG 信号は、振幅（マイクロボルト）と周波数（サイクル／秒）との絶対単位に較正される。高速フーリエ変換（ＦＦＴ）分析が、信号を分析し、 ECoG 変化のリアルタイム測定のための量的な目安を提供するために用いられる。使用可能な ECoG パラメータは、スペクトル端周波数と信号の全振幅である。他の四つのパラメータは、相対的な単位としてだけ較正される。従って、脳の上へのプローブの位置付け後、信号は、信号の 100% （照査規準底線信号）として定義される既知の電子的数値を提供するよう較正される。それら四つの信号における全ての変化は、照査規準数値に相対的に計算され、パーセント変化として示される。脳生存能力示数（BVI）を計算するために、エキスパートシステムは、リアルタイムでそれら五つの測定されたパラメータを分析し、脳の生存能力状態を査定するために予めロードされているデータベースを用いる。このデータベースは、多くの動物実験結果と人間の脳での予備的な実験結果とから作られた。人間及び動物における実験結果が蓄積されるつど、このデータベースは精力的にアップデートされる。表２は、酸素正常状態下の脳と比較して、既知の混乱に対しての脳の典型的な五つの反応を示す。明らかなように、 BVI 範囲は、０（虚血性、無酸素性あるいは死んだ脳）から 100 BVI（正常な脳）まである。活動的な脳あるいは過酸素状態下では 110 -120 のレベルに達することも可能である（表には示されていない）。同じ BVI を有する二つ以上の状況の間の区別は、種々のパラメータ中の相対的な変化を比較することによって行なわれる。例えば、（NADH）と BVI に全く同一の変化を有する状態３及び４の間の区別は、反射率の計算値 MBF 及び MBV 中の差異に基づく。もう一つの本発明の好適実施例（図５及び６参照）は、例２で説明した脳生存能力プローブと、実質組織の圧力を測定するために圧力変換器に接続された光ファイバープローブと、細胞外の K+ イオン濃度及び直流電位を監視するために電位計に接続された K+ 電極／基準電極と、局部的な温度を監視するために遠隔温度計に接続されたサーミスタプローブとからマルチプローブアセンブリ（MPA）を構成し、これを、コンピューターにデジタルファイルを作るためにアナログ信号を変換するＡＤ変換器を含むエキスパートコンピュータシステムと結合する。この装置は、脳機能分析器（BFA）を構成する。例３：脳機能分折器長期間（数時間から２日間）に渡り脳機能状態を測定するために、モニタリングアプローチの計画は、上記で説明された BVA と比べ相違がなければならない。深刻な頭部損傷を受けた、あるいは術後早期の患者においては、次のパラメータが脳表面から監視される。１．組織血流及び量（レーザードップラー流速計を用いる）、２．糸粒体内酸化還元状態（NADH 蛍光測定法）、３．細胞外 K+ レベル（表面ミニ電極）、４．直流（DC）定常電位（Ag/AgCl 電極）、５．頭蓋内圧（例えば、カミノプローブ（Camino probe）を用いる）、６．皮質脳波（二極性皮質電極）、７．組織温度（表面サーミスタ）。全てのプローブは、独特なデザインのマルチプローブアセンブリ（MPA）に組まれている。図５及び６を参照。脳による消費エネルギーの５０％以上は、能動輸送処理によって用いられるので、K+ 電極によってイオンの安定性を監視することは重要である。脳機能の分析器は、上記脳生存能力分析器の拡張である。図７は、エキスパートシステムと脳機能示数（BFI）のディスプレーとを含む BFA の種々の構成要素を示す。明らかなように、種々の監視パラメータがサンプリングされ、リアルタイム値がエキスパートシステムによって用いられ BFI が計算される。BFI は、 0 から 100 の間の全数値が可能な連続関数であることに注意すべきである。表３は、 BFI への９種類の混乱の影響を酸素正常状態下の数値（BFI-100）と比較して示す。マルチプローブアセンブリの好適実施例が図 8A に示されている。説明を分かりやすくするために、本発明のマルチプローブアセンブリは、脳内の大脳血流量、-NADH 酸化還元状態及び細胞外（K+ 、Ca2+ 、H+ 及び Na+）イオン濃度を監視する構成で説明される。けれども、マルチプローブアセンブリは、より一般的に他の脳作用を監視するために用いられることもできるし、次に説明されるように単純化も可能である。図 8A を参照し、好ましい素材としてはデルリン（Delrin）あるいは類似のプラスチックから形成されたマルチプローブホルダーは、光ファイバーの束、各々が周囲の直流定常電位電極をもって接続された三つのイオン特性電極、（図 8 B に示す）皮質電極及び基準電極を含む。イオン選択可能な電極は、プレキシガラススリーブによって保護された Ag/AgCl 電極ホルダーに電気的に接続されている。本発明による光ファイバー束、すなわち光ガイドは、血液流量と NADH 酸化還元状態との測定に用いられる光を導くのに役立つ、図 8A に概略的に示された単一光ファイバー束を含む。二つの異なる代替的なファイバー束構成が、一つはその位置にもう一つは挿入図として図 8A に示されている。マルチプローブアセンブリの細部は、光ガイドのまわりに配列されるのが好ましい。基本的には、電極ホルダーに採用された解決策は、光ガイドとカリウム感知電極とに対する、マイェスキ氏ら（Mayevsky et al.）によって説明されたルーサイトカニューレ（Mayevsky，A.，Crowe，W．and Mela，L.，The interrel ation between brain oxidative metabolism and extracellular potassium in the unanesthetized gerbil『麻酔のかけられていないアレチネズミにおける脳の酸化性物質代謝と細胞外カリウムとの相互関係』Neurol．Res．1: 213-226(19 80)）の改良である。より多くのプローブのための空間を提供するため、新しいカニューレは、円柱の代わりに長軸に対して直角に切断された錐状体に形成されている。短い電極プローブ（K+ 、Ca2+ 、Na+ あるいは H+）を許容する孔は、脳の上のより少ない空間に納まるよう下方へ収束し、プローブの扱い及び密閉を容易にするよう上方へ広がっている。（Friedli，C.M.，Sclarsky，D.S．and Ma yevsky，A.，Multiprobe monitoring of ionic，metabolic and electrical act ivities in the awake brain『目覚めている脳のイオン的、物質代謝的、そして電気的作用についてのマルチプローブモニタリング』Am．J．Physiol，243: R46 2-R469(1982); Mayevsky，A.，Multiparameter monitoring of the awake brain under hyperbaric oxygenation『高圧酸素療法下での、目覚めている脳のマルチパラメータモニタリング』J．App．Physiol．54: 740-748(1983)）。追加の孔は、各センサー導管を併合するために上面から下面へのおよそ中間の距離で斜めに開けられる。この孔は、センサーに同心で局部的な直流電位を記録するのに用いられるポリエチレン管を許容する。この研究に用いられる光ガイド（Ｌ）の長く堅い鋼鉄製の軸は、カニューレ内のまっすぐな垂直な孔を占有し、カニューレ（ｃ）及びケーブルホルダー（ｈ）を互いに適した位置で保持するための軸としての役目を果たす。鋼鉄製のロッド（ネジ付が好ましい）が、ケーブルホルダーへカニューレを固定するために、追加の柱として、あるいは代用の柱として用いられることも可能である。このアレンジは、組立て及び取り替えに対し、電極と電気の結線へ最適なアクセスを提供する。完全なアセンブリは、ケーブルホルダー上へスライド可能な細長く尖ったルーサイトあるいはアルミニウムスリーブによって保護され、遮蔽される。より強い構造を望むなら、スリーブをカニューレとケーブルホルダーへねじで永久に固定し、半円筒片を取外し可能なカバーとして切り離すことも可能である。ホルダーが組み立てられるとき、固定の鋼鉄柱は、まず、ねじで固定及び／または接着剤でつけられ、電極ワイヤへ張力がかかるのを避けるために、36 規格の絶縁銅線（ベルデン Belden）の柔軟なコイルを介して入力ケーブルに接続される。電極が設置されると、直流導管とセンサー導管の低部は、貯蔵注入器に連結された側方の孔から液で満たされる。従って、各センサーと直流電極とはカニューレの上部にきつく密閉され、ケーブルハウジング内へ塩水が逆流するのを防ぐことが保証される。このシステムは、カニューレが体内から除かれた後、各プローブのまわりの隙間から細胞外液及び血液が洗浄されることを可能にする。最終組立時に、保護するスリーブは、直流導管とセンサー導管（ｆ）への再補給管及び参照液分岐点（REF）の固着点として用いられる。また、マルチプローブアセンブリ内の光ファイバー束内には、ＥＥＧ増幅器に送り込まれる皮質電極と、実質組織の圧力を監視するための圧力変換器に接続された（図 8A と 8B とに示す）光ファイバープローブと、温度を監視するための熱電対電極とが配置されている。マルチプローブアセンブリに隣接して、動物の脳を活性化するために KCL を加えるためのプッシュプルカニューレがある。マルチプローブアセンブリの電極は、マルチプローブアセンブリが、目覚めている状態で用いるように、あるいは手術室環境でのアーチファクトを避けられるようにエポキシ接着剤を用いてカニューレに保持されるのが好ましい。実験的な装置の実施例においては、図 8A に示されるように、歯科用アクリルセメント、あるいは類似した物質が、皮質の表面へマルチプローブアセンブリを非侵襲的に接合するために、頭骨にそれを固着するよう用いられた。ある実施例では、マルチプローブアセンブリは、測定後害を与えることなく脳から除かれるので、専門的なサポートをあまり必要とせず短時間周期での反復適用が可能である。さらに、組織とのそのような非侵襲性の表面接触は、人間の脳の監視をも可能にする。最も好ましい例としては、マルチプローブアセンブリは、微調整装置を用いて、露出された皮質に適用できる。動物実験に基づき、マルチプローブ分析器のより望ましい実施例が、手術室環境の複雑な状態下の監視のために利用可能であることが分かった。この実施例は、四つのプローブだけを必要とする。人間の脳の機能状態を監視するためには、少なくとも、大脳の相対的な血流量を測定する上記レーザードップラー流量計と糸粒体内 NADH 酸化還元状態を監視する蛍光測定器／反射率計システムとを含む FRDA 装置（図 3B）、K+ イオンの細胞外レベルと温度のデータを提供するカリウムイオン（K+ ）電極及び実質組織の圧力を測定する光ファイバープローブを含む必要がある。大脳の血流量、あるいは NADH 酸化還元状態だけの監視では、低酸素症、虚血、高酸素症、あるいは脳刺激、例えば、てんかん作用や拡延性抑制のような病的な事象への種々の曖昧な反応があるために、信頼できる情報を得られないことが分かった。マルチプローブのために前述された最小限の必要条件は、等級分けされた低酸素状態、虚血状態、高酸素状態及び拡延性抑制にさらしたアレチネズミとネズミのグループに対して行われた実験によって正しいことが証明された（図 10B）。例４上記のような好ましい状態のマルチプローブアセンブリは、さらに図 9A の機能ブロック図部分によって示されるように形成される。上記の蛍光測定器及びレーザードップラー流速計に加えて、ＥＥＧ増幅器が種々の脳機能を監視し、６チャネル電位計がイオン濃度変化を監視し、圧力変換器が圧力と脳温度とを監視する。マルチプローブアセンブリが皮質に設置された後、データ収集はすぐに始めることができる。図 9A に示されるように、レーザードップラー流速計、ＥＥＧ増幅器と蛍光測定器、圧力変換器及び電位計からのアナログ信号は、データ収集セットアップの入力でデジタル化される。データ収集セットアップは、チャネルに匹敵したＡＤ変換器（DATAQ Inc．）を含むデータ処理装置（486 あるいは同種のプロセッサー）から構成される。データ処理装置は、マルチチャネル分析器や、コントロールとデータ収集システム（CODAS）記録用ソフトウエアへデジタル化された波形を入力するのに必要なハードウエアなどの他の適切なハードウエアをさらに含む。ディスプレイ及び記憶装置は、記憶装置としてハードディスク及び／またはフロッピーディスクを含んでもよく、また、データ収集ソフトウエアに接続されたインタフェースキーボードコントロールが備えられる。図 9B は、ネムビュタル（Nembutal）の過剰投与によって起こる種々の出力信号の変化を示す。さらに図９で示されているように、大脳の血流量、 NADH 酸化還元状態、実質組織の圧力及びイオン濃度が監視されデータ収集セットアップによって記録された後、データは、分析システムによって分析される。CODAS プレイバックソフトウエアが、記憶装置から記録データを検索する。次に、データは、必要な計算と使用プロセッサーの能力に応じ適切に選択されたソフトウエアによってさらに分析される。そのようなソフトウエアの選択及び用途は、その技術に熟練した人々によく知られている。また、ここでも対話式キーボードコントロールが用いられてもよい。最終的に、データは、最終処理以前あるいは以後に、ディスプレイに表示されてもよいし、あるいはプリンターを用いてハードコピーのレポートとしてプリントされてもよい。アーランガーマイクロライトガイド分光光度計（Erlanger Microlight Guid e Spectrophotometer ： Mayevsky et al.，Multiparametric evaluation of br ain functions in the Mongolian gerbil in vivo『生体モンゴルアレチネズミにおける脳機能のマルチパラメータ測定』J.Basic & Clinical Physiol．& Phar macol．3:323-342(1992)）から得られる糸粒体内 NADH 酸化還元状態とヘモグロビンへの酸素付加との間の相関関係の最も重大な試験は、動物が吸入した酸素が、もはやヘモグロビンへの酸素添加や NADH の酸化を維持できない点へ減少させられる低酸素状態すなわち酸素不足状態に置かれることである。これが図 10A のトレースに表されている。この図では、横座標が時間あるいは吸入空気中の酸素レベルであり、縦座標が NADH 螢光（ＣＦ）の上方への増加と低酸素時のオキシヘモグロビン減少（HbO2）とを示す。Hb トレースがヘモグロビンの全濃度であり、血液量信号と見なされてもよい。動物は、純粋な窒素を含み異なる O2 レベルで呼吸するようにさせられる。血液酸素化の減少と NADH 酸化還元状態の増加との間には明白な相関関係があることが分かる。Hb 信号の増加ととＲ信号（反射率）の減少によって示されるように血液量は増加した。このトレースが、その最大に近づくとき、組織中の酸素濃度は NADH 反応の臨界レベルに達する。両トレースが最大レベルに達すると、ほとんど酸素が脳組織に存在しない状態になる。これらの状態下では、血液量信号が最も高い数値に達した。しかしながら、動物へ100% の酸素呼吸が回復されると同時に、全てのトレースは突然反応を示す。NADH は、低酸素状態以前の初めのベースラインに戻り、ヘモグロビントレースは、低酸素状態以前に比べ、より多く酸化された状態の方へ揺れる。これを『充血』と称するが、脳の開かれた毛細管を通して流れる血液量が大いに増加したために引き起こされるもので、低酸素状態後に組織中の酸素が回復されたときの典型的な反応である。これらの生化学の徴候に精通する通常の技術者が理解するように、この相関関係は、 NADH の酸化還元作用とヘモグロビンの脱飽和及び再飽和との間に密接な関わりがあることを証明する。次に、図 10B には、四つの異なる条件下での NADH のパーセント変化に対する相対的大脳血流量のパーセント変化のグラフプロットが示されている。図 1 0 Bに表わされたデータは、図 8A に示されたマルチプローブアセンプリ及び上記の関連した処理装置を用いて得られたものでる。一般の技術者は、還元された虚血及び低酸素状態下で相対的大脳血流量と NADH 酸化還元状態との間に明白な、そして意義深い相関関係があることをすぐに理解する。虚血状態の場合、一つあるいは二つの頸動脈閉塞によって誘発される流量減少が NADH の増加をもたらした。低酸素状態下では、自己調節反応の為に、大脳血流量の増加が NADH の増加と同時に記録された（A．May evsky and N．Zarchin, E．Yoles and B．Tannenbaum，”Oxygen supply to the brain in hypoxic and hyperoxic conditions．In: Oxygen Transport in Red Blood Cells『赤血球の酸素輸送』の『低酸素及び過酸素状態での脳への酸素供給』C．Nicolau，Ed.，Pergamon Press，pp．119-132，1986 参照）。拡延性抑制が誘発されたとき、エネルギー要求の増加が糸粒体呼吸の活性化をもたらし、 NADH の酸化作用が記録された（ＣＦが減少）（B．Chance and G．R．Williams ，"Respiratory enzymes in oxidative phosphorylation.『酸化的燐酸化反応中の呼吸酵素』J．Kinetics of oxygen utilization『酸素利用の運動学』：J．Bi ol．Chem，17，383-393，1955; and B．Chance，P．Cohen，F.F．Jobsis and B ．Schoener，"Intracellular oxidation-reduction states in vivo"『生体における細胞内酸化還元状態』Science，137，499-508 参照）。この O2 消費量の増加が、酸素正常状態下の数値に比べ 200-350% までの範囲で大脳血流量の増加をもたらした（L.D．Lukayanova，J. Bures，"Changes in pO2 due to spreading depression in the cortex and nuclear caudatus of the ra"『ネズミの皮質及び尾状核における拡延性抑制による pO2 の変化』Physiol．Bohemsolov．16，44 9-455，1967 及び Mayevsky，A．and Weiss，H.R.，Cerebral blood flow and o xygen consumption in cortical spreading depression『皮質性拡延性抑制における大脳血流量及び酸素消費量』J．CBF and Metabol．11:829-836（1991）参照）。もし大脳血流量が監視されるべき唯一のパラメータであるならば、低酸素状態と拡延性抑制との間の区別は不可能である。 NADH 酸化還元状態をそれだけによって監視しているなら、低酸素状態と虚血状態との間の区別についても全く同じである。大脳血流量と NADH 酸化還元状態とを一緒に監視し適切なアルゴリズムを用いることによって、病的な状態を予測し、より正確に描写することが可能である。しかしながら、脳におけるいかなる病的状態の結果も、イオンの恒常的環境に反映されるので、このパラメータの監視は、脳機能状態を評価するために必要である。Na+K+ATPase による大きなエネルギー消費があるため、エネルギー供給のいかなる変化も、 K+ の細胞外レベルに関連する（A．J．Hansen，”The effects of anoxia on ion distribution in the brain”『脳中のイオン分布への無酸素症の影響』Physiol．Rev．65，101-148，1985、A．Mayevsky，”Metabo lic ionic and electrical responses to experimental epilepsy in the awake rat”『目覚めているネズミにおける実験によるてんかんへの物質代謝的、イオン的、電気的反応』Proc．First Intl．Cong．CBF Metabolism & Epilepsy，Bal dey Moulinier，M．Ingvar，D．H．Meldrum，B．S．Eds．John Libbey pp．263- 270，1984 及び A.Mayevsky，”Level of ischemia and brain functions in th e Mongolian gerbil in vivo”『生体モンゴルアレチネズミにおける虚血状態のレベルと脳機能』Brain Res.，524: 1-9，1990 参照）。Ca2+ 及び Na+ の細胞外レベルの変化は、主に、大きな消極事象が起こるときに予想されるので、外科手術の環境で起こるとは思われない。従って、細胞外の K+ の監視が脳のイオン状態を表わす。また、もし大きな消極が生じるならば、それはカリウムレベルによって感知される。もちろん、脳の実質組織の圧力が脳の病的状態の臨界パラメータであるので、このパラメータを監視することも必要である。動物実験を用いることは、臨床的環境での適切なアルゴリズムを開発する唯一の方法である。本発明は、限られた数の実施例に関して説明されたが、本発明について多くの変形、改良及び他の適用が行なわれ得ることは明らかである。

───────────────────────────────────────────────────── 【要約の続き】

Claims

【特許請求の範囲】１．（ａ）入力信号発生器と、（ｂ）入力信号を中へ、そして出力信号を外へ送る、単一信号単式プローブを構成する単一信号ガイドと、（ｃ）二つ以上の部分に出力信号を分ける信号スプリッタと、（ｄ）出力信号の種々の構成要素を分ける二つ以上のフィルターと、（ｅ）前記出力信号の各構成要素を測定する二つ以上の検出器と、（ｆ）コンピューター及びＡＤ変換器と、（ｇ）データを評価する適当なアルゴリズムとからなる、肉体組織の全く同一部分の種々のパラメータを監視する単一信号単式プローブマルチパラメータ分析器装置。２．組織の全く同一部分について酸化還元状態（NADH）と微小循環血流量（MBF ）とを同時に監視する装置であって、（ｉ）前記入力信号発生器が光源であり、（ii）前記信号ガイドがＹ型に形成された光ファイバーであって、このＹの一つの枝から入力信号を中へ送ると共に他の枝から出力信号を外へ送り、（iii）前記信号スプリッタが光スプリッタであり、（iv）前記信号フィルターが光フィルタであり、（ｖ）前記検出器が、入射光線の種々の特質を、反射光あるいは螢光光のどちらからも測定する装置であることを特徴とする請求項１記載の装置。３．前記信号ガイドが種々のグループの光ファイバーであり、信号が入る一つのグループと信号が出る他のグループとからなる請求項２に記載の装置。４．前記光源が水銀灯（366 nm）である請求項２に記載の装置。５．前記光源が He-Cd レーザー（324 nm）である請求項２に記載の装置。６．一つの検出器が、 450 nm 蛍光光の通過を許す適切なフィルターを有する光電子増倍管によって入射光線を測定し、他の検出器が、反射光（324 あるいは 3 66 nm）の通過を許す適切なフィルターを有するドップラー分析器である請求項２に記載の装置。７．光を測定する第三の装置が、もう一つの増倍型光電管に前記反射光（324 あるいは 366 nm）の通過を許す適切なフィルターを有する反射率計であり、この増倍型光電管が前記ドップラー分析器及び 450 nm 光を監視する前記増倍型光電管との組み合わせで使用される請求項２に記載の装置。８．光源と、一緒に取り付けられた、光信号を中へそして外へ伝達するための光ファイバーからなる光ガイド及び電気信号を伝達するための二つの絶縁 Pt ワイヤからなる、二重信号双式プローブを含むプローブと、前記電気信号を増幅する増幅器と、種々の検出器及び分析器に出力信号を分ける光スプリッタと、選ばれた波長だけが通過可能な光フィルタと、目的の波長を有する入射光線を測定する光電子増倍管と、ドップラー分析器と、ＡＤ変換器及びコンピューターと、データ評価する適当なアルゴリズムからなり、組織の全く同一部分について酸化還元状態（NADH）、血流（MBF）及びこの同一部分近傍における皮質脳波（ECoG）を同時に監視する二重信号双式プローブマルチパラメータ分析器装置。９．二重信号単式プローブが、（NADH）及び MBF 監視のために、二本の絶縁 Pt ワイヤと共にランダムに混ぜられた光ガイドとして二つのグループの光ファイバーから構成される請求項８に記載の装置。１０．前記光ファイバー光ガイドがＹに形成された請求項８に記載の装置。１１．前記光ガイドが種々のグループの光ファイバーであり、信号が入る一つのグループと信号が出る他のグループとからなる請求項８に記載の装置。１２．前記光源が水銀灯（366 nm）である請求項８に記載の装置。１３．前記光源が He-Cd レーザー（324 nm）である請求項８に記載の装置。１４．一つの光電子増倍管が 450 nm 光を測定し、もう一つの光電子増倍管が 3 24 あるいは 366 nm 光を測定する請求項８に記載の装置。１５．請求項８記載の二重信号単式プローブと、光ファイバープローブと、 K⁺ ミニ電極及び基準電極と、サーミスタと、組立て用単一ハウジングと、二つの光スプリッタと、 450 nm 螢光のための光フィルタ及び増倍型光電管と、 366 あるいは 324 nm 反射光のための光フィルタ及び増倍型光電管と、 366 あるいは 324 nm 反射光のためのドップラー分析器及びフィルターと、 ECoG 監視するためにpt ワイヤへ接続された増幅器と、圧力を監視する光ファイバープローブに接続された圧力変換器と、（K⁺）を監視するミニ電極に接続された電位計と、温度を監視するサーミスタプローブに接続された遠隔温度計と、ＡＤ変換器と、コンピューターと、データを評価する適当なアルゴリズムとを含むマルチプローブアセンブリからなり、組織の全く同一部分について酸化還元状態（NADH）及び血液量と血流（MBF ）と、この部分の近傍においてECoG 、実質組織の圧力、細胞外の K⁺ 及び局部的温度とを同時に監視する多重信号マルチプローブマルチパラメータ分析器装置。１６．実質的に組織の全く同一部分について酸化還元状態（NADH）と血液量及び血流（MBF）を、また、その部分の近傍において細胞外 K+ 、Ca++ 、H+ 、Na+ イオン濃度とECoG と実質組織の圧力と局部的温度とを同時に監視するための装置であって、実質的に組織の同一部分を測定するレーザードップラー流速測定と NADH 監視のための240μ励起光ファイバーからなる光ファイバー束／光ガイドと周囲直流定常電位電極と結合されエポキシ接着剤を用いてカニューレに保持されたイオン特性電極とを含むマルチプローブアセンブリと、皮質電極と、基準電極と、実質組織の圧力を監視する光ファイバープローブと、熱電対電極とから、単一ハウジング内に組み立てられ、ＡＤ変換器と、コンピューターと、データを評価する適当なアルゴリズムとの組み合わせで、蛍光測定反射率計ドップラー分析器（FRDA）と、増幅器と、圧力変換器と、温度計とに接続されたカニューレと共に構成された多重信号マルチプローブマルチパラメータ分析器装置。１７．動物の組織の生存能力を監視する請求項１６に記載の装置。１８．請求項１に記載の単一信号単式プローブマルチパラメータ分析器装置と組織のエネルギー状態に関する示数を計算する手段とからなるエキスパートシステム。１９．請求項８に記載の二重の信号双式プローブマルチパラメータ分析器装置と脳の生存能力に関する示数を計算する手段とからなるエキスパートシステム。２０．請求項１５に記載の多重信号マルチプローブマルチパラメータ分析器装置と脳機能に関する示数を計算する手段とからなるエキスパートシステム。２１．請求項１６に記載の多重信号マルチプローブマルチパラメータ分析器装置と脳機能に関する示数を計算する手段とからなるエキスパートシステム。