JPH10502384A

JPH10502384A - 抗ヘリコバクター性アゾロン類の尿素およびチオ尿素誘導体

Info

Publication number: JPH10502384A
Application number: JP8504110A
Authority: JP
Inventors: ジヤンヘーレス，; レイモン・アントワーヌストクブレクス，; マルクウイレム，; マルセル・ジヨゼフ・マリアバン・デル・アー，
Original assignee: Janssen Pharmaceutica NV
Current assignee: Janssen Pharmaceutica NV
Priority date: 1994-07-12
Filing date: 1995-07-05
Publication date: 1998-03-03
Also published as: HU9700078D0; CN1152309A; NO970087L; AU684987B2; BR9508378A; CZ2597A3; KR970704738A; IL114535A; US5811426A; US5639754A; MX9700339A; SK4597A3; NZ290117A; FI970111A0; IL114535A0; PL318141A1; AU3075695A; CA2194565A1; CN1071330C; HUT76647A

Abstract

(57)【要約】本発明は、式（Ｉ）をもつ化合物、その製薬学的に許容しうる付加塩および立体化学的異性形態に関する。式中、Ｘは、ＯもしくはＳであり；Ｙは、ＣＨもしくはＮであり；Ｒ¹、Ｒ²およびＲ³は、各々独立して、水素もしくはＣ_1-4アルキルであり；Ｒ⁴およびＲ⁵は、各々独立して、水素、ハロ、Ｃ_1-4アルキル、Ｃ_1-4アルキルオキシ、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメチルオキシもしくはジフルオロメチルオキシであり；Ｒ⁶は、Ｃ_1-4アルキル；アリールシクロヘキシルにより置換されたＣ_1-4アルキル；アリールもしくはアリールカルボニルであるが；この場合、アリールは、場合によって、ハロおよびＣ_1-4アルキルから選ばれる１または２個の置換基により置換されたフェニルであり；Ｚは、Ｃ＝ＯもしくはＣＨＯＨであり；そして（１）は、式（ａ−１）、（ａ−２）、（ａ−３）、（ａ−４）、（ａ−５）、（ａ−６）もしくは（ａ−７）の基である。該化合物を含む組成物、同物質を調製する方法およびこれらの化合物の医薬品としての使用。

Description

【発明の詳細な説明】抗ヘリコバクター性アゾロン類の尿素およびチオ尿素誘導体本発明は、強力な抗ヘリコバクター（Ｈｅｌｉｃｏｂａｃｔｅｒ）剤である置換アゾロン誘導体類に関する。米国特許第4,791,111号は、本化合物の構造と類似の構造をもち、そして［［４−［４−（４−フェニル−１−ピペラジニル）フェノキシメチル］−１，３− ジオキソラン−２−イル］メチル］−１Ｈ−イミダゾール類および−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール類の調製における中間体であるアゾロン類を開示している。米国特許第4,931,444号では、５−リポキシゲナーゼ阻害活性をもつ置換アゾロン誘導体類が記述されている。本化合物は、これらの有用な抗ヘリコバクター活性によって、それらとは区別される。ヘリコバクターの根絶において、２種の抗生薬の別々の投与を含む二剤併用療法は、１つ以上の次の理由：低い根絶率、種々の副作用およびヘリコバクターによる耐性の進展によって、満足できるものではなかった。２種の抗生物質とビスマス化合物の投与を含む三剤併用療法は、有効であるように見えたが、患者に対して非常に強要的であり、そしてまた、副作用によって痛みつけられる。本化合物は、それらが、ヘリコバクター・ピロリ（Ｈｅｌｉｃｏｂａｃｔｅｒｐｙｌｏｒｉ）およびその関連する種の根絶における単剤療法に使用できるという優位性を示す。本発明は、式式中、Ｘは、ＯもしくはＳであり；Ｙは、ＣＨもしくはＮであり；Ｒ¹、Ｒ²およびＲ³は、各々独立して、水素もしくはＣ_1-4アルキルであり；Ｒ⁴およびＲ⁵は、各々独立して、水素、ハロ、Ｃ_1-4アルキル、Ｃ_1-4アルキルオキシ、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメチルオキシもしくはジフルオロメチルオキシであり；Ｒ⁶は、Ｃ_1-4アルキル；アリールシクロヘキシルにより置換されたＣ_1-4アルキル；アリールもしくはアリールカルボニルであるが；この場合、アリールは、場合によって、ハロおよびＣ_1-4アルキルから選ばれる１または２個の置換基により置換されたフェニルであり；Ｚは、Ｃ＝ＯもしくはＣＨＯＨであり；そしての基である、で示される化合物、それらの製薬学的に許容しうる酸付加塩類および立体化学的異性形態に関する。前記定義に使用されたごときハロは、フルオロ、クロロ、ブロモおよびヨードを示し：Ｃ_1-4アルキルは、例えば、メチル、エチル、プロピル、１− メチルエチル、ブチル、１−メチルプロピル、２−メチルプロピルおよび１，１ −ジメチルエチルのような炭素原子１〜４個をもつ直鎖および分枝鎖飽和炭化水素基を意味する。Ｃ_1-6アルキルは、先に定義されたＣ_1-4アルキル基、および例えば、ペンチルおよびヘキシルのような炭素原子５〜６個をもつそれらの高級同族体を意味する。先に用いられた用語、製薬学的に受容しうる付加塩は、式（Ｉ）の化合物が、形成することができる無毒の治療学的に活性な付加塩型を意味する。塩基性をもつ式（Ｉ）の化合物は、常法にしたがって、遊離塩基型を適当な酸の適量を用いて処理することによって、対応する治療学的に活性な無毒の酸付加塩型に転化できる。適当な酸は、例えば、ハロゲン化水素酸、例えば塩化水素酸もしくは臭化水素酸；硫酸；硝酸；リン酸およびそれに類する酸のような無機酸；または、例えば、酢酸、プロパン酸、ヒドロキシ酢酸、乳酸、ピルビン酸、シュウ酸、マロン酸、コハク酸、マレイン酸、フマール酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、シクラミン酸、サリチル酸、ｐ−アミノサリチル酸、パモ酸およびそれに類する酸のような有機酸を包含する。また、先に使用されたような用語、付加塩は、式（Ｉ）の化合物ならびにそれらの塩が、形成できる溶媒和物を包含する。そのような溶媒和物は、例えば、水和物、アルコラートおよびそれに類するものである。先に用いられた用語、立体化学的異性形態は、式（Ｉ）の化合物が担持してもよい種々の異性形態ならびに配座形態を意味する。改めて記すか指示しないかぎり、化合物の化学的名称は、全ての可能な立体化学的および配座的異性形態の混合物を表していて、該混合物は、あらゆるジアステレオマー、鏡像異性体および／または塩基性分子構造の配座異性体を含む。純粋形態でも互いの混合形態でも両形態における式（Ｉ）の化合物の全ての立体化学的異性形態は、本発明の範囲内に包含されるよう意図される。各キラル中心の絶対配置は、立体化学表示ＲおよびＳによって示されてもよい。２個のキラル中心をもつ化合物では、相対的立体表示Ｒ＊およびＳ＊が、ＣｈｅｍｉｃａｌＡｂｓｔｒａｃｔｓの規則（Chemical Substance Name Selectio n Manual(CA)，1982 Edition，Vol．III，Chapter 20）にしたがって使用される。本発明の若干の化合物は、種々の互変異性形態において存在することができ、そして全てのそのような互変異性形態は、本発明の範囲内に包含されるよう意図される。興味ある化合物の第１のグループは、Ｒ⁴がハロであり、そしてＲ⁵が水素である式（Ｉ）の化合物である。たは（ａ−２）の基である式（Ｉ）の化合物である。興味ある化合物の第３のグループは、ＹがＮであり、そしてＲ¹が水素である式（Ｉ）の化合物である。興味ある化合物の第４のグループは、Ｒ²がＣ_1-4アルキルであり、そしてＲ³ が水素である式（Ｉ）の化合物である。興味ある化合物の第５のグループは、Ｒ⁶がＣ_1-4アルキル、フェニル、ハロフェニルもしくはジハロフェニルカルボニルである式（Ｉ）の化合物である。好適な化合物は、Ｒ¹、Ｒ³およびＲ⁵が水素であり；Ｒ²がＣ_1-4アルキルであり；Ｒ⁴がハロであり；そしてＹがＮである式（Ｉ）の化合物である。より好適な化合物は、Ｒ¹、Ｒ³およびＲ⁵が水素であり；Ｒ²がエチルであり；Ｒ⁴がハロであり；ＹがＮであり；Ｒ⁶が、Ｃ_1-4アルキル、フェニル、ハロフェニルもしくはジハロフェニルカルボニルあり；そしての化合物である。もっとも好適な化合物は、４−［５−［２−［１−（４−クロロベンゾイル）プロピル］−２，３−ジヒドロ−３−オキソ−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−４−イル］−２−ピリジニル］−Ｎ−フェニル−１−ピペラジンカルボキサミド半水和物；Ｎ−［［４−［４−［２−［１−（４−クロロベンゾイル）プロピル］−２，３−ジヒドロ−３−オキソ−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−４−イル］フェニル］−１−ピペラジニル］チオキソメチル］−２，６−ジフルオロベンズアミド；４−［４−［２−［１−（４−クロロベンゾイル）プロピル］−２，３−ジヒドロ−３−オキソ−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−４−イル］フェニル］− Ｎ−エチル−１−ピペラジンカルボチオアミド；Ｎ−（４−クロロフェニル）−４−［５−［２−［１−［（４−クロロフェニル）ヒドロキシメチル］プロピル］−２，３−ジヒドロ−３−オキソ−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−４−イル］−２−ピリジニル］−１−ピペラジンチオカルボキサミド；４−［４−［２−［１−［（４−クロロフェニル）ヒドロキシメチル］プロピル］−２，３−ジヒドロ−３−オキソ−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−４− イル］フェニル］−Ｎ−エチル−１−ピペラジンカルボチオアミド；４−［４−［２−［１−［（４−クロロフェニル）ヒドロキシメチル］プロピル］−２，３−ジヒドロ−３−オキソ−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−４− イル］フェニル］−Ｎ−フェニル−１−ピペラジンカルボキサミド；それらの製薬学的に許容しうる付加塩類および立体化学的異性形態である。式（Ｉ）の本化合物のような化合物の調製のための類似の方法は、米国特許第 4,791,111号および同第4,931,444号に記載されている。特に、式（Ｉ）の化合物は、反応に不活性な溶媒、例えばジクロロメタン中で、場合により、アルカリ金属またはアルカリ土類金属炭酸塩または炭酸水素塩、例えば炭酸ナトリウムまたはカリウムのような塩基の存在下で、式（ＩＩＩ）のイソシアン酸エステルもしくはイソチオシアン酸エステルへの、式（ＩＩ）のアミン中間体の付加によって調製できる。あるいはまた、式（Ｉ）の化合物は、適当な溶媒中および適切な塩基の存在下で、式（ＶＩ）の試薬を用いて式（Ｖ）の中間体をＮ−アルキル化することによって調製できる。また、式（Ｉ）の化合物は、官能基変換の既知の操作により互いに転化できる。例えば、ＺがＣ＝Ｏを表す式（Ｉ）の化合物は、ＺがＣＨＯＨを表す式（Ｉ）の化合物に、既知の還元により転化できる。例えば、該還元は、水、１−メチル −ピロリジノン、アセトニトリル、アルコール媒体、例えばメタノール、エタノール、またはエーテル、例えばテトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン中；あるいはそのような溶媒の混合液中で、水素化金属または複合水素化金属、例えば水素化ホウ素ナトリウム、水素化シアノホウ素ナトリウムおよびそれに類するものとの反応によって、都合よく実施できる。あるいはまた、該還元は、反応に不活性な溶媒、例えばテトラヒドロフランもしくはＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド中で、ヒドロホウ酸トリス（１−メチルエトキシ）カリウム、ヒドロホウ酸トリス（１−メチルプロピル）ナトリウムまたはヒドロホウ酸トリス（１−メチルプロピル）カリウムとの反応によって実施できる。最後に、式（Ｉ）の化合物の純粋な異性形態が、慣用の分離法によって混合物から分けられる。特に、鏡像異性体は、適切に誘導されたセルロース、例えばトリ（ジメチルカルバモイル）セルロース（ＣｈｉｒａｌｃｅｌＯＤ( 商標)）のようなキラル固定相および類似のキラル固定相を用いるカラムクロマトグラフィーによって分離されてもよい。すべての前述および後述の調製において、反応生成物は、反応混合液から単離され、そして必要に応じて、一般に技術的に既知の方法によりさらに精製されてもよい。式（ＩＩ）の中間体は、式（ＩＶ）の化合物と酸、例えば臭化水素酸等との反応によって調製されてもよい。式（Ｖ）の中間体は、式（ＩＩ）の中間体からの式（Ｉ）の化合物の調製に関する前記方法によって調製されてもよい。式（Ｉ）の化合物、その製薬学的に許容しうる付加塩および立体化学的異性形態は、ヘリコバクター種；例えば、ヘリコバクター・ピロリ、ヘリコバクター・ムステラ（Ｈｅｌｉｃｏｂａｃｔｅｒｍｕｓｔｅｌａｅ）、ヘリコバクター・フェリス（Ｈｅｌｉｃｏｂａｃｔｅｒｆｅｌｉｓ）等、特に、ヘリコバクター・ピロリに対して有用な薬理活性を示す。本文脈上，特に重要なことは、主題の化合物が、ヘリコバクターの増殖に対する阻止活性と同様に該細菌に対する殺菌活性を示すという発見である。ヘリコバクターに及ぼす殺菌効果は、Antimicrob．Agents Chemother.，1991，vol．35， pp．869-872に記載の方法による懸濁培養を用いて測定された。本化合物の興味ある特徴は、それらのヘリコバクターに対する高い特異的活性に関している。式（Ｉ）の化合物は、次に示す種：キャンピロバクター・ジェジュニ（Ｃａｍｐｙｌｏｂａｃｔｅｒｊｅｊｕｎｉ）、キャンピロバクター・コリ（Ｃａｍｐｙｌｏｂａｃｔｅｒｃｏｌｉ）、キャンピロバクター・フェタス（Ｃａｍｐｙｌｏｂａｃｔｅｒｆｅｔｕｓ）、キャンピロバクター・スプトラム（Ｃａｍｐｙｌｏｂａｃｔｅｒｓｐｕｔｏｒｕｍ）、ビブリオ種（Ｖｉｂｒｉｏｓｐｐ．）、スタフィロコッカス・アウレウス（Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓａｕｒｅｕｓ）およびエシェリヒア・コリ（Ｅｓｃｈｅｒｉｃｈｉａｃｏｌｉ）のいかなるものに対しても、濃度１０^-5Ｍまでの試験では阻止活性を示さないことが分かった。本化合物の重要な有用性は、中性ｐＨ以下のｐＨにおけるＨ．ピロリに対する持続活性である。イン・ビトロの低ｐＨにおける活性は、化合物が、イン・ビボの胃の酸性環境によって悪影響を受けないことを示しているであろう。その結果、主題の化合物は、ヘリコバクターに関連する疾病または不快症状に罹っている温血動物、特にヒトを治療するための価値ある治療薬であると考えられる。該疾病または不快症状の例は、胃炎、胃潰瘍、十二指腸潰瘍および胃ガンである。それらの有用な抗ヘリコバクター性に鑑みて、主題の化合物は、投与目的に応じて種々の製薬剤形に製剤化されてもよい。本発明の製薬組成物を調製するために、塩基または付加塩型における有効成分としての特定の化合物の有効量が、薬学的に許容しうるキャリアーとの緊密な混合物に組み合わされるが、それは、投与に望ましい調製物の形状に応じて、広範な種々の形状をとることができる。これらの医薬組成物は、好ましくは、経口的、肛門内、または非経口的注射による投与に適した単位剤形であるのが望ましい。例えば、経口剤形の組成物を調製するには、例えば、懸濁剤、シロップ剤、エリキシル剤および液剤のような経口液体製剤の場合には、水、グリコール、オイル、アルコール等：または散剤、丸剤、カプセル剤および錠剤の場合には、澱粉、糖、カオリン、滑沢剤、結合剤、崩壊剤等のような固体キャリアー、のようないかなる通常の医薬媒体が、使用されてもよい。非経口組成物では、例えば溶解性を助けるために、他の成分が含まれてもよいが、キャリアーは、通常は、少なくとも大部分、滅菌水を含むであろう。例えば、注射用液剤は、キャリアーが、塩類溶液、グルコース溶液または塩類とグルコース溶液の混合液を含んで調製されてもよい。また、注射用懸濁剤は、適当な液体キャリアー、懸濁剤等が使用されて調製されてもよい。製薬学的組成物が、水溶液の形状をとる場合には、低溶解性を示す式（Ｉ）のそれらの化合物は、塩型として製剤化されてもよく、または親水性で生理学的に許容しうる共溶媒、例えばジメチルスルホキシド等が添加されてもよく、あるいは式（Ｉ）の化合物は、適切なキャリヤー、例えばシクロデキストリン（ＣＤ）または特に米国特許第3,459,731号、欧州特許第149,197号公開(1985年7月24日) 、同第197,571号公開(1986年 10月15日)、米国特許第4,535,152号またはＷＯ90/12035(1990年10月18日)記載のシクロデキストリン誘導体のようなシクロデキストリン誘導体を用いて可溶化されてもよい。適当なシクロデキストリン誘導体は、α−、β−、γ−シクロデキストリンまたはそれらのエーテルおよび混合エーテルであり、この場合、シクロデキストリンの無水グルコース単位の１個以上のヒドロキシ基が、Ｃ_1-6アルキル、特にメチル、エチルもしくはイソプロピル；ヒドロキシＣ_1-6アルキル、特にヒドロキシエチル、ヒドロキシプロピルもしくはヒドロキシブチル；カルボキシＣ_1-6アルキル、特にカルボキシメチルもしくはカルボキシエチル；Ｃ_1-6アルキル−カルボニル、特にアセチル；Ｃ_1-6アルキルオキシカルボニルＣ_1-6アルキルもしくはカルボキシＣ_1-6アルキル−オキシＣ_1-6アルキル、特にカルボキシメトキシプロピルもしくはカルボキシエトキシプロピル；Ｃ_1-6アルキルカルボニルオキシＣ_1-6アルキル、特に２−アセチルオキシプロピルにより置換される。複合体形成剤および／または可溶化剤として注目すべき特定のものは、β−ＣＤ、２，６−ジメチル−β−ＣＤ、２−ヒドロキシエチル−β−ＣＤ、２−ヒドロキシエチル−γ−ＣＤ、２−ヒドロキシプロピル−γ−ＣＤおよび（２−カルボキシメトキシ）プロピル−β−ＣＤ、そして特に、２−ヒドロキシプロピル− β−ＣＤである。用語、混合エーテルは、少なくとも２つのシクロデキストリンヒドロキシ基が、例えば、ヒドロキシプロピルおよびヒドロキシエチルのような異なる基によってエステル化されているシクロデキストリン誘導体を示す。平均モル置換（Ｍ．Ｓ．）は、無水グルコースの１モル当たりアルコキシ単位の平均モル数の測定単位として使用される。Ｍ．Ｓ．値は、核磁気共鳴（ＮＭＲ）、質量分光測定（ＭＳ）および赤外分光測定（ＩＲ）のような種々の分析技術によって決定できる。使用される技術に応じて、１つの与えられたシクロデキストリン誘導体について、やや異なる値が得られる。本発明による組成物において使用されるシクロデキストリンヒドロキシアルキル誘導体では、質量分光測定によって決定されるＭ．Ｓ．は、範囲０．１２５〜１０、特に０．３〜３、または０．３〜１．５である。好ましくはＭ．Ｓ．範囲約０．３〜約０．８、特に約０．３５〜約０．５、そしてもっとも特別には、約０．４である。好ましくは、ＮＭＲまたはＩＲによって測定されるＭ．Ｓ．値は、０．３〜１、特に０．５５〜０．７５の範囲である。平均置換度（Ｄ．Ｓ．）は、１無水グルコース単位当たり置換されたヒドロキシルの平均数を指す。Ｄ．Ｓ．値は、核磁気共鳴（ＮＭＲ）、質量分光測定（ＭＳ）および赤外分光測定（ＩＲ）のような種々の分析技術によって決定できる。使用される技術に応じて、１つの与えられたシクロデキストリン誘導体について、やや異なる値が得られる。本発明による組成物において使用されるシクロデキストリン誘導体では、ＭＳによって決定されるＤ．Ｓ．は、範囲０．１２５〜３、特に０．２〜２、または０．２〜１．５である。好ましくはＤ．Ｓ．範囲約０．２〜約０．７、特に約０．３５〜約０．５であり、そしてもっとも特別には、約０．４である。好ましくは、ＮＭＲまたはＩＲによって測定されるＤ．Ｓ．値は、０．３〜１、特に０．５５〜０．７５の範囲である。本発明による組成物において使用されるより特別なβ−およびγ−シクロデキストリンヒドロキシアルキル誘導体は、無水グルコース単位の異なる位置のヒドロキシル基における平均アルキル化度が、３位では約０％〜２０％、２位では２％〜７０％、そして６位では約５％〜９０％である部分的に置換されたシクロデキストリン誘導体である。好ましくは、非置換β−またはγ− シクロデキストリンは、総シクロデキストリン含量の５％未満であり、特に、１．５％未満である。その他の特に興味あるシクロデキストリン誘導体は、ランダムにメチル化されたβ−シクロデキストリンである。本発明における使用のためにもっとも好適なシクロデキストリン誘導体は、ヒドロキシプロピル、ヒドロキシエチル、そして特に２−ヒドロキシプロピルおよび／または２−（１−ヒドロキシプロピル）置換基をもつ、それらの部分置換β −シクロデキストリンエーテルもしくは混合エーテルである。本発明の組成物における使用のためのもっとも好適なシクロデキストリン誘導体は、Ｍ．Ｓ．範囲０．３５〜０．５０をもち、そして非置換β−シクロデキストリン１．５％未満を含む、ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリンである。ＮＭＲまたはＩＲにより決定されたＭ．Ｓ．値は、好ましくは、０．５５〜０．７５の範囲である。前述の製薬学的組成物を、投与の簡易性および用量の均一性のために、用量単位剤形に製剤化することは、特に得策である。本明細書および請求範囲に使用される用量単位剤形は、単回用量として適切な物理的に分割された単位を指し、各単位は、必要な医薬キャリアーと一緒になって、望ましい治療効果を生むように計算された有効成分の予め決定された量を含有している。そのような用量単位剤形の例は、錠剤（刻み目を施されたり、コーティングされた錠剤を含む）、カプセル剤、丸剤、粉末分包剤、ウェーファー剤、注射用液剤もしくは懸濁剤等、およびそれらの分離された集合剤（ｍｕｌｔｉｐｌｅｓ）である。ヘリコバクター関連の疾病の治療における主題の化合物の有用性に鑑みて、本発明は、ヘリコバクター関連の疾病に罹っている温血動物、特にヒトを治療する方法を提供することは明白であり、該方法は、医薬キャリヤーとの混合物における式（Ｉ）の化合物、それらの薬学的に許容しうる付加塩またはそれらの立体化学的異性形態の製薬学的有効量の全身系投与を含む。本発明のさらなる態様では、主題の化合物は、医薬品としての使用のために投与される。一般には、有効な１日量は、０．０５ｍｇ／ｋｇ〜５０ｍｇ／ｋｇ体重、好ましくは、０．１ｍｇ／ｋｇ〜３０ｍｇ／ｋｇ体重、そしてより好ましくは、０．５ｍｇ／ｋｇ〜１０ｍｇ／ｋｇ体重であろうと考えられる。該有効な１日量が、治療される患者の反応に応じ、そして／または本発明の化合物を指示している医者の評価に応じて増減されてもよいことは明らかである。それ故、前記の有効範囲は、単なる指針であり、本発明の範囲または使用をいずれの程度にも限定することを意図しない。場合によっては、ヘリコバクターの根絶のために使用される他の活性化合物が、本発明の化合物と組み合わせて投与できる。その投与は、別々に（すなわち、同時に、一緒に、または連続的に）行われてもよいし、または異なる薬物が、１つの剤形に一緒に合わされてもよい。併用療法に適切な化合物は、ビスマス化合物、例えば次クエン酸ビスマス、次サリチル酸ビスマス等、抗生物質、例えばアンピシリン、アモキシシリン、クラリトロマイシン等、Ｈ₂受容体拮抗剤、例えばシメチジン、ラニチジン等、および特に、プロトンポンプ阻害剤、例えばオメプラゾール、ランソプラゾール、パントプラゾール等である。式（Ｉ）の化合物との併用療法に有用であるとされる化合物では、有効１日量は、０．０５ｍｇ／ｋｇ〜５０ｍｇ／ｋｇ体重であろう。実験部分（実施例１）ａ）４８％臭化水素酸水溶液（２５０ｍｌ）中、（±）−エチル４−［５− ［２−［１−（４−クロロベンゾイル）プロピル］−２，３−ジヒドロ−３−オキソ−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−４−イル］−２−ピリジニル］−１− ピペラジンカルボン酸エステル（２４ｇ）の混合液を、一夜撹拌、還流した。溶媒を蒸発させ、そして残渣をＣＨ₂Ｃｌ₂に溶解し、ＮＨ₄ＯＨ／Ｈ₂Ｏで中和し、そしてＣＨ₂Ｃｌ₂により抽出した。その有機層を水で洗浄し、乾燥し、濾別し、そして蒸発した。その残渣（全量１８ｇ）のサンプル（３．５ｇ）を、シリカゲル（溶出液：ＣＨ₂Ｃｌ₂／（ＣＨ₃ＯＨ／ＮＨ₃）９９／１）のカラムクロマトグラフィーで精製した。純粋画分を集め、蒸発した。残渣を２−プロパノールに溶解し、そして２−プロパノール中で塩酸塩（１：１）に転化した。その沈殿を濾別し、２−プロパノールで洗浄し、そして１５０℃で乾燥した。生成物を、２− プロパノールに溶解した。全ての生成物を溶解させるまでピリジンを添加し、そして結晶化した。その沈殿物を濾別し、乾燥して、（±）−２−［１−（４−クロロベンゾイル）プロピル］−２，４−ジヒドロ−４−［６−（１−ピペラジニル）−３−ピリジニル］−３Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−オン一水和物１．７ｇ（３９．４％）；ｍｐ．２０９．８℃（中間体１）を得た。ｂ）ＣＨ₂Ｃｌ₂（１００ｍｌ）中、イソシアナトベンゼン（１．８ｇ）、中間体１の遊離塩基（５．５ｇ）の混合液を、室温で３時間撹拌した。その混合液を蒸発させ、残渣を、シリカゲル（溶出液：ＣＨ₂Ｃｌ₂／ＣＨ₃ＯＨ１００／０〜９９／１）上ガラスフィルターで精製した。純粋画分を集め、蒸発した。残渣を２−プロパノールから結晶化した。その沈殿を濾別し、乾燥して、（±）−４− ［５−［２−［１−（４−クロロベンゾイル）プロピル］−２，３−ジヒドロ− ３−オキソ−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−４−イル］−２−ピリジニル］ −Ｎ−フェニル−１−ピペラジンカルボキサミド半水和物３．１ｇ（４３％）；ｍｐ．１３３℃（化合物１）を得た。同様の方法で、次のものを調製した：（実施例２）Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５０ｍｌ）中化合物６（６ｇ）の混合液を− ２０℃で撹拌し、テトラヒドロフラン（２０ｍｌ）中ＫＢ［ＣＨ（ＣＨ₃）Ｃ₂Ｈ₅ ］₃Ｈを滴下し、そして混合液を２０℃で一夜撹拌した。その混合液を水（４００ｍｌ）中に注入し、２時間撹拌した。沈殿物を、濾別し、水で洗浄し、そして乾燥した。残渣を、Ｃ₂Ｈ₅ＯＨ／ＣＨ₃ＯＨから結晶化した。その沈殿物を濾別し、乾燥して、（±）−（Ｒ＊，Ｒ＊）−４−［４−［２−［１−［（４−クロロフェニル）ヒドロキシメチル］−プロピル］−２，３−ジヒドロ−３オキソ− ４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−４−イル］フェニル］−Ｎ−メチル−１−ピペラジン−カルボキサミド；ｍｐ．２２１℃（化合物１０）３．５ｇ（６０％）を得た。同様の方法で、次のものを調製した：（±）−（Ｒ＊，Ｒ＊）−Ｎ−（４−クロロフェニル）−４−［５−［２−［１−［（４−クロロフェニル）ヒドロキシメチル］プロピル］−２，３−ジヒドロ−３オキソ−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−４−イル］−２−ピリジニル］−１−ピペラジンチオカルボキサミド；ｍｐ．２０８℃（化合物１１）；（±）−（Ｒ＊，Ｒ＊）−４−［４−［２−［１−［（４−クロロフェニル）ヒドロキシメチル］プロピル］−２，３−ジヒドロ−３オキソ−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−４−イル］フェニル］−Ｎ−エチル−１−ピペラジンカルボチオアミド；ｍｐ．２０９℃（化合物１２）；（±）−（Ｒ＊，Ｒ＊）−４−［４−［２−［１−［（４−クロロフェニル）ヒドロキシメチル］プロピル］−２，３−ジヒドロ−３オキソ− ４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−４−イル］フェニル］−Ｎ−フェニル−１− ピペラジンカルボキサミド；ｍｐ．２１８℃（化合物１３）；および（±）−（Ｒ＊，Ｒ＊）−４−［５−［２−［１−［（４−クロロフェニル）ヒドロキシメチル］プロピル］−２，３−ジヒドロ−３オキソ−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−４−イル］−２−ピリジニル］−Ｎ−フェニル−１−ピペラジンカルボキサミド；ｍｐ．２１６℃（化合物１４）。薬理学的実施例主題の化合物の抗ヘリコバクター活性を、次のイン・ビトロ試験法によって評価した。これ以降、「ＤＭＳＯ」は、ジメチルスルホキシドを意味する。（実施例３）ヘリコバクターに対する試験化合物の活性ヘリコバクター・ピロリに対する試験化合物の活性を、臨床材料から得られたＨ．ピロリ菌５株の標準セットに対して測定した。最小阻止濃度（ＭＩＣ）を、抗菌剤によりその菌の増殖培養を処理した後、Ｈ．ピロリのウレアーゼ活性を測定することによって決定した。試験化合物を、１０^-3Ｍの濃度でＤＭＳＯ中に溶解した。また、ＤＭＳＯ中１０^-4Ｍまでの希釈液を調製した。これらの溶液の１０μｌ量を、ＤＭＳＯのみを含むウエルを、各Ｒｅｐｌｉ−Ｄｉｓｈに対照として置いた。アンピシリン（（＋）−６−［（２−アミノ−２−フェニルアセチル）アミノ］− ３，３−ジメチル−７−オキソ−４−チア−１−アザビシクロ［３．２．０］ヘプタン−２−カルボン酸・三水和物）およびメトロニダゾール（２−メチル−５−ニトロ−１Ｈ−イミダゾール−１−エタノール）を、各試験毎に対照化合物として含めた（これらの化合物を、最終濃度１０^-5、１０^-6、１０^-7および１０^-8Ｍで試験した）。試験プレートを、使用するまで４℃ に保存した。Ｈ．ピロリの５分離株は、２〜３日毎に１０％血液寒天での植継ぎによって維持された。細菌は、５％酸素、１０％ＣＯ₂および８５％窒素を含む雰囲気下、３７℃で培養された。種菌用のヘリコバクター・ピロリの懸濁液を、ブレイン・ハート・インフュージョンブロスで調製し、そして５３０ｎＭにおける吸光度１．５±０．３に調整した。４５℃に保たれた新しく調製された１０％血液寒天を、試験プレートのウエルに１ｍｌ量で添加し、かくして、試験化合物を１０^-5と１０^-6Ｍに希釈した。培地を冷却し、次いで、菌懸濁液１０μｌ量を寒天表面上にピペットで添加した。そのプレートを、前記微生物に好適な雰囲気下で３７℃４８時間培養した。プレートの解読を容易にし、培地上の何らかの増殖が、真に、Ｈ．ピロリであることを確実にするために、この種にとって独特の強力なウレアーゼ活性を用いることは得策であった。培養４８時間後、ウレアーゼブロスの１ｍｌ量を、各Ｒｅｐｌｉ−Ｄｉｓｈウエルに静かに添加し、そしてプレートを３７℃で２時間インキュベートした。次に、各ウエルからの液のサンプル１００μｌを、９６穴ミクロダイリューションプレートのウエル中にピペットで添加した。赤紫色は、Ｈ．ピロリの増殖と解釈され、黄〜橙色は無増殖と解釈された。この方法を用いて、阻止効果を決定できる明瞭なエンドポイントを得た。試験された２種の濃度のいずれにおいても、活性が示された化合物の全てが、ＭＩＣを確定できるさらなる希釈と、標的微生物としての幅広い細菌スペクトルを用いて再試験された。かくして、化合物１，２，５および１０〜１４についてのＭＩＣ値が、１μＭと同じかそれ以下であることが分かった。組成物実施例これらの実施例を通して用いられた「有効成分」（Ａ．Ｉ．）は、式（Ｉ）の化合物、その製薬学的に許容しうる酸付加塩または立体化学的異性形態に関する。（実施例４）経口滴剤Ａ．Ｉ．５００ｇを、６０〜８０℃で、２−ヒドロキシプロパン酸０．５ｌとポリエチレングリコール１．５ｌに溶解した。３０〜４０℃に冷却後、ポリエチレングリコール３５ｌを添加し、その混合液をよく撹拌した。次に、純水２．５ｌ中サッカリンナトリウム１７５０ｇの溶液を添加した。撹拌しながらココアフレーバー２．５ｌと、そして容量５０ｌまでポリエチレングリコールを添加して、Ａ．Ｉ．１０ｍｇ／ｍｌを含む経口滴剤溶液を調製した。得られる溶液を、適切な容器に充填した。（実施例５）カプセル剤Ａ．Ｉ．２０ｇ、ラウリル硫酸ナトリウム６ｇ、澱粉５６ｇ、乳糖５６ｇ、コロイド状二酸化ケイ素０．８ｇおよびステアリン酸マグネシウム１．２ｇを、一緒に激しく撹拌した。続いて、得られる混合液を、１０００個の適切な硬質ゼラチンカプセル中に充填したが、それらは各々有効成分２０ｍｇを含んだ。（実施例６）フィルムコーティング錠錠剤コアの調製Ａ．Ｉ．１００ｇ、乳糖５７０ｇおよび澱粉２００ｇの混合物を、よく混合し、その後、水２００ｍｌ中ドデシル硫酸ナトリウム５ｇとポリビニルピロリドン１０ｇの溶液を用いて湿潤化した。その湿潤粉末混合物を、篩にかけ、乾燥し、再び篩にかけた。微結晶セルロース１００ｇと水素添加植物油１５ｇを添加した。全体をよく混合し、そして圧錠して、各々有効成分１０ｍｇを含む１０，０００個の錠剤を得た。コーティング変性エタノール７５ｍｌ中メチルセルロース１０ｇ溶液に、ジクロロメタン１５０ｍｌ中エチルセルロース５ｇ溶液を添加した。次いで、ジクロロメタン７５ｍｌと１，２，３−プロパントリオール２．５ｍｌを添加した。ポリエチレングリコール１０ｇを融解し、ジクロロメタン７５ｍｌに溶解した。後者の溶液を、前者に添加し、次いで、オクタデカン酸マグネシウム２．５ｇ、ポリビニルピロリドン５ｇおよび濃厚色素懸濁液３０ｍｌを添加し、そして全体を均質化した。このようにして得られた混合液を用いて、錠剤コアをコーティング装置中でコーティングした。（実施例７）坐剤Ａ．Ｉ．３ｇを、ポリエチレングリコール４００２５ｍｌ中２，３−ジヒドロキシブタン二酸３ｇ溶液に溶解した。界面活性剤１２ｇ、および３００ｇになるまでのトリグリセリドを一緒に融解した。後者の混合物を前者の溶液とよく混合した。このように得られた混合液を、温度３７〜３８℃で鋳型に注入して、各Ａ．Ｉ．３０ｍｇ／ｍｌを含む１００個の坐剤を成型した。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁶ 識別記号庁内整理番号ＦＩＣ０７Ｄ 233/70 9551−4ＣＣ０７Ｄ 233/70 401/04 ２４９ 9159−4Ｃ 401/04 ２４９ (81)指定国ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＫＥ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＺ，ＵＧ)，ＡＭ，ＡＵ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＮ，ＣＺ，ＥＥ，ＦＩ，ＧＥ，ＨＵ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＴ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＴＪ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ (72)発明者ウイレム，マルクベルギー・ビー−2350フオセラール・メレルラーン46 (72)発明者バン・デル・アー，マルセル・ジヨゼフ・マリアベルギー・ビー−2300トウルホウト・パテルスストラート 155ブス１

Claims

【特許請求の範囲】１．式式中、Ｘは、ＯもしくはＳであり；Ｙは、ＣＨもしくはＮであり；Ｒ¹、Ｒ²およびＲ³は、各々独立して、水素もしくはＣ_1-4アルキルであり；Ｒ⁴およびＲ⁵は、各々独立して、水素、ハロ、Ｃ_1-4アルキル、Ｃ_1-4アルキルオキシ、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメチルオキシもしくはジフルオロメチルオキシであり；Ｒ⁶は、Ｃ_1-4アルキル；アリールシクロヘキシルにより置換されたＣ_1-4アルキル；アリールもしくはアリールカルボニルであるが；この場合、アリールは、場合によって、ハロおよびＣ_1-4アルキルから選ばれる１または２個の置換基により置換されたフェニルであり；Ｚは、Ｃ＝ＯもしくはＣＨＯＨであり；そしての基である、で示される化合物、その薬学的に許容しうる酸付加塩および立体化学的異性形態。２．Ｒ¹、Ｒ³およびＲ⁵が水素であり；Ｒ²がＣ_1-4アルキルであり；Ｒ⁴がハロであり：そしてＹがＮである、請求の範囲１記載の化合物。３．Ｒ²がエチルであり；Ｒ⁶がＣ_1-4アルキル、フェニル、ハロフェが式（ａ−１）または（ａ−２）の基である、請求の範囲２記載の化合物。４．該化合物が、４−［５−［２−［１−（４−クロロベンゾイル）プロピル］−２，３−ジヒドロ−３−オキソ−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−４−イル］−２−ピリジニル］−Ｎ−フェニル−１−ピペラジンカルボキサミド半水和物；Ｎ−［［４−［４−［２−［１−（４−クロロベンゾイル）プロピル］−２，３−ジヒドロ−３−オキソ−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−４−イル］フェニル］−１−ピペラジニル］チオキソメチル］−２，６−ジフルオロベンズアミド；４−［４−［２−［１−（４−クロロベンゾイル）プロピル］−２，３−ジヒドロ−３−オキソ−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−４−イル］フェニル］− Ｎ−エチル−１−ピペラジンカルボチオアミド；Ｎ−（４−クロロフェニル）−４−［５−［２−［１−［（４−クロロフェニル）ヒドロキシメチル］プロピル］−２，３−ジヒドロ−３−オキソ−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−４−イル］−２−ピリジニル］−１−ピペラジンチオカルボキサミド；４−［４−［２−［１−［（４−クロロフェニル）ヒドロキシメチル］プロピル］−２，３−ジヒドロ−３−オキソ−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−４− イル］フェニル］−Ｎ−エチル−１−ピペラジンカルボチオアミド；４−［４−［２−［１−［（４−クロロフェニル）ヒドロキシメチル］プロピル］−２，３−ジヒドロ−３−オキソ−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−４− イル］フェニル］−Ｎ−フェニル−１−ピペラジンカルボキサミド；である、請求の範囲１記載の化合物、その製薬学的に許容しうる付加塩および立体化学的異性形態。５．請求の範囲１〜４のいずれかに記載された化合物の治療学的有効量および製薬学的に許容しうるキャリヤーを含む、製薬学的組成物。６．請求の範囲１〜４のいずれかに記載された化合物の治療学的有効量が、製薬学的に許容しうるキャリヤーと緊密に混合されることを特徴とする、請求の範囲５に請求される製薬学的組成物を調製する方法。７．医薬品として使用するための請求の範囲１〜４のいずれかに記載された化合物。８．請求の範囲１〜４のいずれかに記載された化合物、製薬学的に許容しうるビスマス化合物および／またはプロトンポンプ阻害剤を含む、治療学的組み合わせ物。９．式［式中、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³、Ｒ⁴、Ｒ⁵、Ｒ⁶、Ｘ、Ｙ、Ｚおよびの化合物を調製する方法であって、ａ）反応に不活性な溶媒中、および場合により塩基の存在下で、式（ＩＩＩ）のイソシアン酸エステルもしくはイソチオシアン酸エステルへの、式（ＩＩ）のアミン中間体の付加；ｂ）適当な溶媒中および適切な塩基の存在下で、式（ＶＩ）の試薬を用いて式（Ｖ）の中間体をＮ−アルキル化すること；そしてさらに必要ならば、式（Ｉ）の化合物を、既知の官能基変換操作により互いに転化すること；式（Ｉ）の化合物を、製薬学的に許容しうる酸による処理によって酸付加塩形態に転化すること；または反対に、その塩型を、アルカリによる処理によって遊離塩基に転化すること；および／またはその立体化学的異性形態を調製すること、を特徴とする方法。