JPH10501264A - 患者から胆汁酸塩を除去するための架橋ポリマー - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 式（１）を有する反復単位又はそのコポリマーにより特徴付けられる１つ以上の高度に架橋されたポリマーの治療上有効量を患者に投与することにより、イオン交換による患者から胆汁酸塩を除去する方法であって、式中、ｎは整数てあり、Ｒ¹はＨ又はＣ₁〜Ｃ₈アルキル基であり、Ｍは式（ａ）又は−Ｚ−Ｒ²であり、ＺはＯ、ＮＲ³、Ｓ又は（ＣＨ₂）_mであり、ｍ＝０〜１０であり、Ｒ³はＨ又はＣ₁〜Ｃ₈アルキル基であり、及びＲ²は式（ｂ）又は式（ｃ）であり、式中、ｐ＝０〜１０であり、Ｒ⁴、Ｒ⁵及びＲ⁶はそれぞれ独立にＨ、Ｃ₁〜Ｃ₈アルキル基又はアリール基であり、ポリマーは、一旦摂取されると、毒性がなく安定なものである方法。

Description

【発明の詳細な説明】 患者から胆汁酸塩を除去するための架橋ポリマー 発明の背景 本発明は患者から胆汁酸塩を除去する方法に関する。 患者の体内で胆汁酸塩（たとえばコール酸塩、グリココール酸塩、グリコケノ コール酸塩、タウロコール酸塩、およびデオキシコール酸塩）を隔離、除去する 方法を用いて、その患者のコレステロール値を低下させることができる。この目 的のために、摂取された場合に消化管を介して胆汁酸塩を除去するイオン交換樹 脂が使用されている。胆汁酸塩が除去されると、生体はさらに胆汁酸塩を産生し ようとする。胆汁酸塩の生物学的な前駆体は、コレステロールであるので、コレ ステロールから胆汁酸塩ができる代謝は、患者のコレステロール値を同時に低減 させることを伴う。 発明の概要 第１の態様において、本発明は、イオン交換による患者からの胆汁酸塩の除去 法という特徴を有し、該方法は、一旦摂取されると、毒性がなく安定な１つ以上 の高度に架橋されたポリマーの治療上有効量を患者に投与することを含む。ポリ マーは、次式を有する反復単位又はそのコポリマーにより特徴付けられる、 式中、ｎは整数であり、Ｒ¹はＨ又はＣ₁〜Ｃ₈アルキル基（直鎖状もしくは分岐 状、置換もしくは未置換であってもよい、例、メチル基）であり、Ｍは−ＣＯ− Ｚ−Ｒ²又は−Ｚ−Ｒ²であり、ＺはＯ、ＮＲ³、Ｓ、又は（ＣＨ₂）_mでありｍ＝ ０〜１０であり、Ｒ³はＨまたはＣ₁−Ｃ₈アルキル基（直鎖状もしくは分岐状、 置換もしくは未置換であってもよい、例、メチル基）、及びＲ²は であり、式中、ｐ＝０〜１０であり、Ｒ⁴、Ｒ⁵及びＲ⁶はそれぞれ独立にＨ又は Ｃ₁〜Ｃ₈アルキル基（直鎖状もしくは分岐状、置換もしくは非置換であってもよ い、例、メチル基）、又はアリール基（例、１つ以上の環を有し、置換もしくは 非置換であってもよい、例、フェニル基、ナフチル基、イミダゾリル基、ピリジ ル基）である。 「毒性のない」とは、治療上有効量を摂取したときに、ポリマーもあるいはイ オン交換時に体中に放出されるどんなイオンも有害でないことを意味する。体内 に放出されるイオンは、患者にとって、実質的に有益であることが好ましい。そ のような場合の例としては、アミノ酸などの天然栄養素が交換可能イオンである 場合が挙げられる。 「安定」という用語は、治療有効量で摂取されたときに、ポリマーが溶解した り、あるいは分解を起こして有害性を示すおそれのある副生成物を形成すること なくイオン交換後に体外へ物質を輸送することができるように実質的に無傷の状 態でとどまることをいう。 好ましい態様においては、該ポリマーは多官能架橋性コモノマーによって架橋 されているが、該コモノマーの使用量はモノマーの合計重量に対して約１〜２５ 重量％（より好ましくは約２．５〜２０重量％）である。 該ポリマーは、１つ以上の疎水性コモノマー、たとえばスチレン、ビニルナフ タレン、エチルビニルベンゼン、アクリルアミドおよびメタクリルアミドのＮ− アルキルおよびＮ−アリール誘導体、アルキルおよびアリールアクリレート、ア ルキルおよびアリールメタクリレート、４−ビニルビフェニル、４−ビニルアニ ソール、４−アミノスチレン、およびこれらのコモノマーのいずれかのフッ化誘 導体（たとえばｐ−フルオロスチレン、ペンタフルオロスチレン、ヘキサフルオ ロイソプロピルアクリレート、ヘキサフルオロブチルメタクリレート、またはヘ プタデカフルオロデシルメタクリレート）などをさらに含んでいることが好まし い。アルキル基はＣ₁−Ｃ₁₅アルキル基であることが好ましく、直鎖状であって も分岐していてもよく、環状（たとえばシクロヘキシル）であってもよく、さら に置換されていてもよいしそうでなくてもよい。アリール基は１つ以上の環を有 することが好ましく、たとえばフェニル、ナフチル、イミダゾリル、またはピリ ジルなど置換されていてもよいしそうでなくてもよい。該ポリマーは、たとえば ビニルピリジン、ジメチルアミノメチルスチレン、またはビニルイミダゾールな ど１つ以上の陽電荷コモノマーを含んでいてもよい。 好ましいポリマーの１つの例は、下記式を有する反復単位またはそのコポリマ ーを含むことを特徴とするものである。 該ポリマーは、コモノマーとして下記のもののうちの１つ以上のものをさらに含 んでいてよい。ｎ−ブチルメタクリルアミド、ヘキサフルオロブチルメタクリレ ート、ヘプタデカフルオロデシルメタクリレート、スチレンまたはそのフッ化誘 導体、２−ビニルナフタレン、４−ビニルイミダゾール、ビニルピリジン、トリ メチルアンモニウムエチルメタクリレート、トリメチルアンモニウムエチルアク リレート、４−ビニルビフェニル、４−ビニルアニソール、または４−アミノス チレン。 好ましいポリマーの第２の例は、下記式を有する反復単位またはそのコポリマ ーを含むことを特徴とするものである。 該ポリマーは、コモノマーとして下記のもののうちの１つ以上のものをさらに含 んでいてよい。イソプロピルアクリルアミド、スチレンまたはそのフッ化誘導体 、ヘキサフルオロイソプロピルアクリレート、およびトリメチルアンモニウムエ チルメタクリレート。 好ましいポリマーの第３の例は、下記式を有する反復単位またはそのコポリマ ーを含むことを特徴とするものである。 該ポリマーは、コモノマーとしてスチレンまたはそのフッ化誘導体をさらに含ん でいてよい。 好ましいポリマーの第４の例は、下記式を有する反復単位またはそのコポリマ ーを含むことを特徴とするものである。 好ましいポリマーの第５の例は、下記式を有する反復単位またはそのコポリマ ーを含むことを特徴とするものである。 好ましいポリマーの第６の例は、下記式を有する反復単位またはそのコポリマ ーを含むことを特徴とするものである。 該ポリマーは、コモノマーとしてエチルビニルベンゼンをさらに含んでいてよい 。 好ましいポリマーの第７の例は、下記式を有する反復単位またはそのコポリマ ーを含むことを特徴とするものである。 好ましいポリマーの第８の例は、下記式を有する反復単位またはそのコポリマ ーを含むことを特徴とするものである。 該ポリマーは、コモノマーとしてスチレンまたはそのフッ化誘導体も含んでいて よい。 本発明は第２の特徴として、イオン交換によって患者から胆汁酸塩を除去する 方法において、下記式を有する反復単位またはそのコポリマーを含むことを特徴 とする１つ以上の高度架橋ポリマーの治療有効量をその患者に投与することを特 徴とする方法を提供する。 上記式中、ｎは整数を示し、Ｒ¹はＨまたはＣ₁−Ｃ₈アルキル基を示し、Ｌは Ｒ²、Ｒ³、およびＲ⁴はそれぞれ独立にＨ、Ｃ₁−Ｃ₈アルキル基、またはアリー ル基を示す。該ポリマーは摂取されると毒性がなく、安定である。 好ましい態様においては、該ポリマーを多官能架橋性コモノマーによって架橋 させるが、該コモノマーの使用量はモノマーの合計重量に対して約１〜２５重量 ％（より好ましくは約２．５〜２０重量％）である。該ポリマーは、上記疎水性 コモノマーのうちの１つ以上のものをさらに含んでいることが好ましい。 好ましいポリマーの第１の例は、下記式を有する反復単位またはそのコポリマ ーを含むことを特徴とするものである。 該ポリマーは、コモノマーとしてスチレンまたはそのフッ化誘導体をさらに含ん でいてよい。 好ましいポリマーの第２の例は、下記式を有する反復単位またはそのコポリマ ーを含むことを特徴とするものである。 本発明の第１および第２の特徴によるポリマーは、固定陽電荷を有していても よいし、生理的ｐＨで摂取されると荷電する能力を有するものであってもよい。 後者の場合、荷電イオンが摂取されると、胆汁酸塩と交換できる陰電荷対イオン を捕捉するが、固定陽電荷を有するポリマーの場合、ポリマーは１つ以上の交換 可能対イオンを付与されてもよい。適当な対イオンの例としては、Ｃｌ^-、Ｂｒ^- 、ＣＨ₃ＯＳＯ₃ ^-、ＨＳＯ₄ ^-、ＳＯ₄ ^2-、ＨＣＯ₃ ^-、ＣＯ₃ ^-、酢酸塩、乳酸塩、コ ハク酸塩、プロピオン酸塩、酪酸塩、アスコルビン酸塩、クエン酸塩、マレイン 酸塩、葉酸塩、アミノ酸誘導体、ヌクレオチド、脂質、またはリン脂質などが挙 げられる。対イオンは互いに同じものであってもよいし、異なるものであっても よい。たとえば、該ポリマーは、いずれも除去される胆汁酸塩と交換される２種 類の対イオンを含んでいてよい。それぞれが固定電荷に関連する異 なる対イオンを有する複数のポリマーを投与してもよい。 本発明はまた、上記ポリマーのうちの１つ以上のものの治療有効量を含む胆汁 酸塩除去用治療組成物を提供する。 別の特徴として、本発明は下記式を有する反復単位を含むことを特徴とするポ リマーと、ビニルナフタレン、ビニルイミダゾール、スチレンのフッ化誘導体、 およびフッ化アルキルメタクリレートから本質的に成る群より選ばれる少なくと も１つの追加のコモノマーとを含む高度架橋ポリマー組成物を提供する。 上記式中、Ｒ¹はＨまたはメチルを示し、Ｑは−ＮＨ−（ＣＨ₂）₃−または−Ｏ −（ＣＨ₂）₂を示し、ｎは整数を示す。 この特徴を示す好ましい態様のいくつかにおいては、Ｒ¹はメチルで、Ｑは− ＮＨ−（ＣＨ₂）₃−である。このポリマーは、コモノマーとしてトリメチルアン モニウムエチルアクリレートまたはトリメチルアンモニウムエチルメタクリレー トをさらに含んでいてよい。その他の好ましい態様においては、Ｑは−Ｏ−（Ｃ Ｈ₂）₂である。 適当なフッ化スチレン誘導体の例としては、ｐ−フルオロスチレンおよびペン タフルオロスチレンなどが挙げられる。適当なフッ化アルキルメタクリレートの 例としては、ヘキサフルオロブチルメタクリレートおよびヘプタデカフルオロデ シルメタクリレートなどが挙げられる。 さらに別の特徴として、本発明は下記式を有する反復単位を含むことを特徴と するポリマーと、追加のコモノマー類として（ａ）スチレンおよび（ｂ）Ｒ¹が メチルでＱが−ＮＨ−（ＣＨ₂）₃−である場合にトリメチルアンモニウムエチル アクリレートまたはトリメチルアンモニウムエチルメタクリレートとを含む高度 架橋ポリマー組成物を提供する。 上記式中、Ｒ¹はＨまたはメチルであり、Ｑは−ＮＨ−（ＣＨ₂）₃−または−Ｏ −（ＣＨ₂）₂であり、ｎは整数である。 追加の特徴として、本発明はアルコール溶媒の存在下で親水性および疎水性モ ノマーを反応させる工程を含む、親水性および疎水性ユニットを有する高度架橋 ポリマーの合成方法を提供する。 さらに別の特徴として、本発明は下記成分（ａ）と（ｂ）の反応生成物の治療 有効量を患者に投与することを含む患者から胆汁酸塩を除去する方法を提供する 。 （ａ）下記式を有する反復単位およびそれらの塩およびコポリマーを含むこと を特徴とする１つ以上の高度架橋ポリマー。 上記式中、ｎおよびｍは整数であり、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³はそれぞれ独立にＨまたは Ｃ₁−Ｃ₈アルキル基である。 （ｂ）少なくとも１つのアルキル化剤。上記反応生成物は、摂取されると毒性 がなく、安定である。 「塩」という用語は、反復単位中のアミン窒素基がプロトン化されて陰電荷対 イオンと会合する陽電荷窒素原子を生成することをいう。 「アルキル化剤」という用語は、架橋ポリマーと反応させたときにアルキル基 またはその誘導体（たとえばアラルキル、ヒドロキシアルキル、アルキルアンモ ニウム塩、アルキルアミド、またはそれらを組み合わせたもの）を該ポリマーの １つ以上の窒素原子に共有結合させる反応体をいう。 好ましい態様においては、反応生成物は多官能架橋性コモノマーによって架橋 されているが、該コモノマーの使用量はモノマーの合計重量に対して約１〜２５ 重量％（より好ましくは約２．５〜２０重量％）である。 好ましいポリマーの第１の例は、下記式を有する反復単位またはその塩もしく はコポリマーを含むことを特徴とするものである。 好ましいポリマーの第２の例は、下記式を有する反復単位またはその塩もしく はコポリマーを含むことを特徴とするものである。 好ましいアルキル化剤は式ＲＸを有するものであるが、ここで、ＲはＣ₁−Ｃ_{2 0} アルキル基、Ｃ₁−Ｃ₂₀ヒドロキシアルキル基、Ｃ₁−Ｃ₂₀アラルキル基、Ｃ₁− Ｃ₂₀アルキルアンモニウム基、またはＣ₁−Ｃ₂₀アルキルアミド基であり、Ｘは １つ以上の求電子脱離基を含む。「求電子脱離基」という用語は、アルキル化反 応進行中に架橋ポリマー中の窒素原子によって置換される基をいう。好ましい脱 離基の例としては、ハロゲン化物、エポキシ、トシレート、およびメシレート基 などが挙げられる。たとえばエポキシ基の場合、アルキル反応によって３員エポ キシ環の開裂が起きる。 好ましいアルキル化剤の例としては、Ｃ₁−Ｃ₂₀アルキルハライド（たとえば ｎ−ブチルハライド、ｎ−ヘキシルハライド、ｎ−オクチルハライド、ｎ−デシ ルハライド、ｎ−ドデシルハライド、ｎ−テトラデシルハライド、ｎ−オクタデ シルハライド、およびそれらを組み合わせたもの）；Ｃ₁−Ｃ₂₀ジハロアルカン （たとえば１、１０−ジハロデカン）；Ｃ₁−Ｃ₂₀ヒドロキシアルキルハライド （たとえば１１−ハロ−１−ウンデカノール）；Ｃ₁−Ｃ₂₀アラルキルハライド （たとえばベンジルハライド）；Ｃ₁−Ｃ₂₀アルキルハライドアンモニウム塩（ たとえば（４−ハロブチル）トリメチルアンモニウム塩、（６−ハロヘキシル） トリメチルアンモニウム塩、（８−ハロオクチル）トリメチルアンモニウム塩、 （１０−ハロデシル）トリメチルアンモニウム塩、（１２−ハロドデシル）トリ メチルアンモニウム塩、およびそれらを組み合わせたもの）；Ｃ₁−Ｃ₂₀アルキ ルエポキシアンモニウム塩（たとえば（グリシジルプロピル）トリメチルアンモ ニウム塩）；およびＣ₁−Ｃ₂₀エポキシアルキルアミド（たとえばＮ−（２，３ −エポキシプロパン）ブチルアミド、Ｎ−（２，３−エポキシプロパン）ヘキサ ンアミド、およびそれらを組み合わせたもの）などが挙げられる。 ポリマーは、少なくとも２つのアルキル化剤と反応させることがとくに好まし い。１つの好ましい例においては、アルキル化剤のうちの１つは式ＲＸを有する ものである。ここで、ＲはＣ₁−Ｃ₂₀アルキル基であり、Ｘは１つ以上の求電子 脱離基（たとえばアルキルハライド）を含む。また、他方のアルキル化剤は式Ｒ ’Ｘを有するものである。ここで、Ｒ’はＣ₁−Ｃ₂₀アルキルアンモニウム基で あり、Ｘは１つ以上の求電子脱離基（たとえばアルキルハライドアンモニウム塩 ）が例示される。 もう１つの好ましい例においては、アルキル化剤のうちの１つは式ＲＸを有す るものである。ここで、ＲはＣ₁−Ｃ₂₀アルキル基であり、Ｘは１つ以上の求電 子脱離基（たとえばアルキルハライド）を含む。また、他方のアルキル化剤は式 Ｒ’Ｘを有するものである。ここで、Ｒ’はＣ₁−Ｃ₂₀ヒドロキシアルキル基で あり、Ｘは１つ以上の求電子脱離基（たとえばヒドロキシアルキルハライド）を 含む。 さらに別の好ましい例においては、アルキル化剤のうちの１つはＣ₁−Ｃ₂₀ジ ハロアルカンであり、他方のアルキル化剤はＣ₁−Ｃ₂₀アルキルアンモニウム塩 である。 本発明は、患者から胆汁酸塩を除去する（したがってその患者のコレステロー ル値を低下させる）目的に有効な治療法を提供する。本発明の組成物は、治療有 効量で摂取されたときに毒性がなく、安定である。 本発明はさらに、通常は鎖転移性ゆえに重合溶媒としては適当とは考えられな いアルコール溶媒の存在下で反応を行なうことによって、親水性および疎水性ユ ニットを有するポリマーの効率的な合成を提供する。 他の特徴および利点については、好ましい態様に関する以下の説明および請求 の範囲から明らかになる。 好ましい態様の説明 組成物 好ましいポリマーは、上記「発明の概要」に記載した式を有する。該ポリマー は高度に架橋される。架橋度が高いためポリマーは完全に不溶化されるので、ア ルキル化反応生成物の作用は消化管に限定される。したがって、本発明の組成物 は作用が全身に及ぶことはなく、患者への副作用が少なくなる。 該ポリマーは、重合進行中に反応混合物に架橋性コモノマーを添加することに よって架橋されることが好ましい。適当な架橋性コモノマーの例としては、ジア クリレートおよびジメタクリレート（たとえばエチレングリコールジアクリレー ト、プロピレングリコールジアクリレート、ブチレングリコールジアクリレート 、エチレングリコールジメタクリレート、プロピレングリコールジメタクリレー ト、ブチレングリコールジメタクリレート、ポリエチレングリコールジメタクリ レート、ポリエチレングリコールジアクリレート）、メチレンビスアクリルアミ ド、メチレンビスメタクリルアミド、エチレンビスアクリルアミド、エチレンビ スメタクリルアミド、エチリデンビスアクリルアミド、ジビニルベンゼン、ビス フェノールＡジメタクリレート、およびビスフェノールＡジアクリレートなどが 挙げられる。これらの架橋性コモノマーは市販のものが利用できるし、または本 願と同一の譲受人に譲渡され引例により本願に含まれる米国特許第０８／０６５ ，１１３号（１９９３年５月２０日出願）、マンデピルら（Mandeville et al． ）、「患者体内のイオン濃度調整方法およびそのための組成物」の記載に従い調 製されるものである。架橋剤の量は通常、架橋剤とモノマーの合計重量に対して １．０〜２５重量％であるが、２．５〜２０％が好ましい。 ポリマーは、該ポリマーの全体的な疎水性を増大させる１つ以上のコモノマー を含んでいることが好ましい。胆汁酸塩は疎水性であるため、該疎水性コモノマ ーはポリマーと胆汁酸塩の相互作用の選択性を最大化する上で役立つ。 適当な疎水性コモノマーの例としては、たとえばアクリルアミド、メタクリル アミド、およびそれらのＮ−アルキル（たとえばメチル、エチル、イソプロピル 、ブチル、ヘキシル、ドデシル、シクロヘキシル、ジシクロヘキシル）およびＮ −アリール（たとえばフェニル、ジフェニル）誘導体；アルキルおよびアリール のアクリレートおよびメタクリレート（たとえばエチル、プロピル、ブチル、ド デシル）、およびそれらのフッ化誘導体（たとえばヘキサフルオロイソプロピル アクリレート、ヘキサフルオロブチルメタクリレート、ヘプタデカフルオロデシ ルアクリレート）；スチレンおよびその誘導体（たとえばジメチルアミノメチル スチレン、４−アミノスチレン、およびそれらのフッ化誘導体、たとえばｐ−フ ルオロスチレン、ペンタフルオロスチレン）；エチルビニルベンゼン；ビニルナ フタレン；ビニルピリジン；ビニルイミダゾール；４−ビニルビフェニル；４， ４−ビニルアニソール；およびそれらを組み合わせたものなどが挙げられる。こ れらのポリマーの調製に使用される疎水性コモノマーの量は１〜７５重量％であ るが、３〜６５％が好ましい。 必要な疎水性度も架橋性コモノマーを適切に選択することによって容易に達成 することができる。たとえばジビニルベンゼンは適当な架橋性コモノマーの１つ であり、このものも疎水性である。また、ジビニルベンゼンに含まれるの主な「 不純物」は、やはり該ポリマーの全体的な疎水性に寄与する疎水性重合性モノマ ーのエチルビニルベンゼンである。上記以外の疎水性架橋性コモノマーとしては 、ビスフェノールＡジアクリレートおよびビスフェノールＡジメタクリレートな どが挙げられる。 該架橋ポリマーは１つ以上のアルキル化剤と反応させてもよい。好ましいアル キル化剤の例は上記「発明の概要」に挙げた通りである。実施例 Ａ．ポリマーの調製 １．ポリ（メタクリルアミドプロピルトリメチルアンモニウムクロリド）（ポリ ＭＡＰＴＡＣ）の調製 １０００ｍｌの３口丸底フラスコに下記のものを加えた。メタクリルアミドプ ロピルトリメチルアンモニウムクロリド（ＭＡＰＴＡＣ）（５０％水溶液４０ｍ ｌ、２１ｇ）、エチレングリコールジメタクリレート架橋性コモノマー（５．０ ０ｇ、４．７６ｍｌ）、酢酸エチル（２００ｍｌ）、および２−プロパノール（ ２００ｍｌ）。生じた溶液は澄明であった。次に、重合開始剤ＡＩＢＮ（０．１ ｇ）を加え、反応混合物を６５℃まで加熱した。温度が６５℃に達した時点で、 溶液を５分間、窒素で脱気したところ、混濁したので、重合が進行中であること が確認された。６５℃における反応をさらに３時間続けた後、室温まで放置冷却 した。 生じたポリマー（硬質で、粘稠）を５００ｍｌの水と合わせて軟化させた後、 ブレンダーに移して１５００ｍｌの２−プロパノールと混合し、遠心分離した。 次いで、混合物をデカンテーションし、１００ｍｌの水を用いて別のブレンダー に移した。次いで、８００ｍｌの２−プロパノールを加え、上記混合物を混合し 、静置させ、デカンテーションした。次いで、混合物を１０００ｍｌの２−プロ パノールと合わせ、混合し、濾過し、真空乾燥させて、１２．６ｇのポリマーを 得た。 同様に、０．５％のメチレンビスメタクリルアミド架橋性コモノマーで架橋さ れたポリＭＡＰＴＡＣ、１０％のメチレンビスメタクリルアミド架橋性コモノマ ーで架橋されたポリＭＡＰＴＡＣ、および１０％のジビニルベンゼン架橋性コモ ノマーで架橋されたポリＭＡＰＴＡＣを調製した。 ２．ポリ（ビニルアミン）の調製 第１の工程として、エチリデンビスアセトアミドの調製を行なった。アセトア ミド（１１８ｇ）、アセトアルデヒド（４４．０６ｇ）、酢酸銅（０．２ｇ）、 および水（３００ｍｌ）を冷却器と温度計と機械的攪拌子を備えた１リットルの ３口フラスコに投入した。濃ＨＣｌ（３４ｍｌ）を加え、混合物を攪拌しながら ４５〜５０℃まで２４時間加熱した。次いで、水を真空除去して厚いスラッジを 得、これを５℃まで冷却して結晶を形成させた。アセトン（２００ｍｌ）を加え 、数分間攪拌した後、固体を濾去して捨てた。アセトンを０℃まで冷却し、固体 を濾取した。この固体を５００ｍｌのアセトンでリンスし、１８時間風乾して、 ３１．５ｇのエチリデンビスアセトアミドを得た。 次の工程では、エチリデンビスアセトアミドからビニルアセトアミドを調製し た。温度計と機械的攪拌子とヴィグロウカラム（Vigreux column）の頂上に分留 頭を付けた５００ｍｌの３口フラスコに、エチリデンビスアセトアミド（３１． ０５ｇ）、炭酸カルシウム（２ｇ）、およびシーライト５４１（２ｇ）を入れた 。ポットを１８０〜２２５℃まで加熱することによって、混合物を３５ｍｍＨｇ で真空蒸留した。生成物に加えアセトアミドの大部分を含む単一の画分（１０． ８ｇ）のみを集めた（ＮＭＲで測定）。この固体生成物をイソプロパノール（３ ０ｍｌ）に溶解して、重合用粗製ビニルアセトアミド溶液を得た。 粗製ビニルアセトアミド溶液（１５ｍｌ）、ジビニルベンゼン（１ｇ、工業用 、純度５５％、異性体を含む）、およびＡＩＢＮ（０．３ｇ）を混合し、窒素雰 囲気下で９０分間加熱還流して、固体沈殿物を得た。その溶液を冷却し、イソプ ロパノール（５０ｍｌ）を加え、遠心分離によって固体を集めた。その固体をイ ソプロパノールで２回、水で１回リンスし、真空オーブン中で乾燥させて、０． ８ｇのポリ（ビニルアセトアミド）を得た。このものを下記のようにして用いて 、ポリ（ビニルアミン）を調製した。 ポリ（ビニルアセトアミド）（０．７９ｇ）を、水（２５ｍｌ）と濃ＨＣｌ（ ２５ｍｌ）を含む１００ｍｌの１口フラスコに投入した。混合物を５日間還流さ せた後、固体を濾取し、水で１回、イソプロパノールで２回リンスし、真空オー ブン中で乾燥させて、０．７７ｇの生成物を得た。赤外線分光測定で、有意量の アミド（１６５６ｃｍ^-1）が残留していること、および大量ではないアミン（１ ６０６ｃｍ^-1）が生成したことが確認された。この反応の生成物（約０．８４ｇ ）をＮａＯＨ（４６ｇ）と水（４６ｇ）に懸濁し、沸騰するまで加熱した（約１ ４０℃）。発泡があるので温度を下げ、約１００℃を２時間維持した。水（１０ ０ｍｌ）を加え、固体を濾過採取した。水で１回リンスした後、固体を水（５０ ０ｍｌ）に懸濁し、酢酸でｐＨ５に調整した。固体を再濾取し、水でリンスした 後、イソプロパノールでリンスし、真空オーブン中で乾燥させて、０．５１ｇの 生成物を得た。赤外線分光測定で、有意量のアミンが生成したことが確認された 。 ３．ポリ（３−ジメチルアミノプロピルアクリルアミド）（ＤＭＡＰＡ）の調製 ジメチルアミノプロピルアクリルアミド（１０ｇ）とメチレンビスアクリルア ミド架橋性コモノマー（１．１ｇ）を、１００ｍｌの３口フラスコに入れた５０ ｍｌの水に溶かした。この溶液を窒素雰囲気下１０分間攪拌した。過硫酸カリウ ム（０．３ｇ）とメタ重亜硫酸ナトリウム（０．３ｇ）をそれぞれ２〜３ｍｌの 水に溶かした後、混合した。数秒後、窒素雰囲気を保ったままこの溶液をモノマ ー溶液に加えた。ただちにゲルが生成し、これを１夜放置した。ゲルを採取し、 ５００ｍｌのイソプロパノールと混合した。固体を濾取し、アセトンで３回リン スした。固体白色粉末を濾取し、真空オーブン中で乾燥させて、６．１ｇを得た 。 ４．ポリ（ジメチルアミノプロピルアクリルアミド塩酸塩）（ＤＭＡＰＡ・ＨＣ ｌ）の調製 ジメチルアミノプロピルアクリルアミド（２０．１０ｇ）を水（１００ｍｌ） に溶かし、濃ＨＣｌでｐＨ６．９５に中和した。メチレンビスアクリルアミド架 橋性コモノマー（２．２ｇ）と水（１００ｍｌ）を加え、加温（３４℃）して溶 解させた。攪拌下、過硫酸カリウム（０．２ｇ）とメタ重亜硫酸カリウム（０． ２ｇ）を加えた。ゲル生成後、溶液を６時間放置し、イソプロパノール（６００ ｍｌ）と３回混合し、真空オーブン中で乾燥させて、１４．４７ｇの表題ポリマ ーを得た。 同様に、１０％のメチレンビスメタクリルアミド架橋性コモノマーで架橋され たポリＤＭＡＰＴＡ・ＨＣｌを調製した。 ５．ポリ（ジメチルアミノプロピルメタクリルアミド塩酸塩）（ＤＭＡＰＭＡ・ ＨＣｌ）の調製 ジメチルアミノプロピルメタクリルアミド（２０．０ｇ）を水（１００ｍｌ） に溶かし、濃ＨＣｌでｐＨ６．９４に中和した。メチレンビスアクリルアミド架 橋性コモノマー（２．２ｇ）を加え、溶液を加温（３９℃）して溶解させた。窒 素雰囲気下攪拌しながら、過硫酸カリウム（０．３ｇ）とメタ重亜硫酸カリウム （０．３ｇ）を加えた。ゲル生成後、溶液を１夜放置し、イソプロパノール（５ ００ｍｌ）と２回混合し、真空オーブン中で乾燥させて、２７．６５ｇの生成物 を得た。この固体の一部（３．２ｇ；−８０／＋２００メッシュサイズまでふる い分けたもの）を水（１００ｍｌ）中で５０分間攪拌し、さらに水（１００ｍｌ ）を加え、溶液を３６分間攪拌した。固体を遠心分離によって採取し、水（４０ ０ｍｌ）に再懸濁し、１５０分間攪拌し、再び遠心分離によって採取した。最後 に、固体を水（５００ｍｌ）に再懸濁し、９０分間攪拌し、濾過採取した。固体 を真空オーブン中で乾燥させて、０．２８ｇの表題ポリマーを得た。 ６．ポリ（メタクリルアミドプロピルトリメチルアンモニウムクロリド）コポリ （ｎ−ブチルメタクリルアミド）（ＭＡＰＴＡＣ ｃｏ−ＢｕＭＡ）の調製 コモノマーのｎ−ブチルメタクリルアミド（ＢｕＭＡ）を次のようにして調製 した。 メタクリロイルクロリド（４８．４ｍｌ、５２．３ｇ、０．５００モル）を、 １リットルのフラスコに入れたテトラヒドロフラン（３００ｍｌ）に溶かし、氷 浴中に置いた。温度を５〜１５℃に保ちながら、ブチルアミン（３６．６ｇ）と トリエチルアミン（５５．６ｇ）を含む溶液を滴下した。滴下後、溶液を５分間 攪拌し、固体のトリエチルアミン塩酸塩を濾去し、捨てた。母液から溶媒を真空 除去し、生じた黄色油状物質をさらに精製することなく使用した。収量はＢｕＭ Ａコモノマーとして７１．５８ｇであった。 １０００ｍｌの３口丸底フラスコに下記のものを加えた。メタクリルアミドプ ロピルトリメチルアンモニウムクロリド（ＭＡＰＴＡＣ）（５０％水溶液１０８ ｍｌ、５６．８ｇ）、エチレングリコールジメタクリレート架橋性コモノマー（ １９．６２ｇ）、ＢｕＭＡコモノマー（１２．１２ｇ）、および２−プロパノー ル（８５０ｍｌ）。生じた溶液は澄明であった。次に、窒素で脱気しながら反応 混合物を４０℃まで加熱した。溶液が４０℃に達した時点で、過硫酸カリウム（ ０．７５ｇ）とメタ重亜硫酸カリウム（０．７５ｇ）を２５ｍｌの水に溶かした 溶液から成る触媒を加えた。溶液はただちに混濁し始めたので、重合が進行中で あることが確認された。４０℃における反応を２４時間続けた後、室温まで放置 冷却した。 生じたポリマーを濾過し、ロート上でイソプロパノールで洗浄し、真空乾燥さ せて、６４．５４ｇの表題ポリマーを得た。 試験用ポリマーを１回当り８００ｍｌの水で２回洗った後、１回当り５００ｍ ｌのメタノールで２回洗い、３４．５ｇの精製ポリマーを得た。 エチレングリコールジメタクリレートの替わりにプロピレングリコールジメタ クリレートを架橋性コモノマーとして用いて、下記のようにして架橋ＭＡＰＴＡ Ｃ ｃｏ−ＢｕＭＡコポリマーを調製した。 １０００ｍｌの３口丸底フラスコに下記のものを加えた。メタクリルアミドプ ロピルトリメチルアンモニウムクロリド（ＭＡＰＴＡＣ）（５０％水溶液６０ｍ ｌ、３１．５ｇ）、プロピレングリコールジメタクリレート架橋性コモノマー（ ９．８１ｇ）、ＢｕＭＡコモノマー（６．０６ｇ）、および２−プロパノール（ ３００ｍｌ）。生じた溶液は澄明であった。次に、窒素で脱気しながら反応混合 物を７０℃まで加熱した。溶液が７０℃に達した時点で、触媒ＡＩＢＮ（０．５ ０ｇ）を加えた。溶液はただちに混濁し始めたので、重合が進行中であることが 確認された。７０℃における反応を６時間続けた後、室温まで放置冷却した。 生じたポリマーを濾過し、ロート上でイソプロパノールで洗浄し、真空乾燥さ せて、２３．３ｇのポリマーを得た。 原料モノマーの比率を適宜調整して上記と同様にして、２４％のエチレングリ コールジメタクリレート架橋性コモノマーで架橋されたＭＡＰＴＡＣ ｃｏＢｕ ＭＡ（５％）、０．５％のメチレンビスメタクリルアミド架橋性コモノマーで架 橋されたＭＡＰＴＡＣ ｃｏＢｕＭＡ（２％）、および２２％のプロピレングリ コールジメタクリレート架橋性コモノマーで架橋されたＭＡＰＴＡＣ ｃｏＢｕ ＭＡ（１４％）を調製した。 ７．ポリ（メタクリルアミドプロピルトリメチルアンモニウムクロリド）コポリ （スチレン）（ＭＡＰＴＡＣ ｃｏ−Ｓｔｙ）の調製 １０００ｍｌの３口丸底フラスコに下記のものを加えた。メタクリルアミドプ ロピルトリメチルアンモニウムクロリド（ＭＡＰＴＡＣ）（５０％水溶液６０ｍ ｌ、３１．５ｇ）、ジビニルベンゼン架橋性コモノマー（２．００ｇ）、スチレ ンコモノマー（１．７５ｇ）、および２−プロパノール（３００ｍｌ）。生じた 溶液は澄明であった。次に、窒素で脱気しながら反応混合物を６０℃まで加熱し た。溶液が６０℃に達した時点で、触媒ＡＩＢＮ（０．５０ｇ）を加えた。溶液 はただちに混濁し始めたので、重合が進行中であることが確認された。６０℃に おける反応を２４時間続けた後、室温まで放置冷却した。約７時間後、混合物が 非常に濃厚になったので、さらに１００ｍｌのイソプロパノールを加えてよく攪 拌できるようにした。 生じたポリマーを濾過し、ロート上でイソプロパノールで洗浄し、真空乾燥さ せて、３０．９ｇの表題のポリマーを得た。 試験用ポリマーを１回当り１０００ｍｌの水で２回洗った後、１回当り８００ ｍｌのメタノールで２回洗い、２８．０ｇの精製ポリマーを得た。 原料モノマーの比率を適宜調整して上記と同様にして、７．５％のブチレング リコールジメタクリレート架橋性コモノマーで架橋されたＭＡＰＴＡＣ ｃｏ− Ｓｔｙ（１３％）、２０％のブチレングリコールジメタクリレート架橋性コモノ マーで架橋されたＭＡＰＴＡＣ ｃｏ−Ｓｔｙ（１３％）、６％のジビニルベン ゼンコモノマーで架橋されたＭＡＰＴＡＣ ｃｏ−Ｓｔｙ（１９％）、７％のジ ビニルベンゼンコモノマーで架橋されたＭＡＰＴＡＣ ｃｏ−Ｓｔｙ（２３％） 、６％のジビニルベンゼンコモノマーで架橋されたＭＡＰＴＡＣ ｃｏ−Ｓｔｙ （３０％）および６％のジビニルベンゼンコモノマーで架橋されたＭＡＰＴＡＣ ｃｏ−Ｓｔｙ（３８％）を調製した。 ８．ポリ（メタクリルアミドプロピルトリメチルアンモニウムクロリド）コポリ （ビニルナフタレン）（ＭＡＰＴＡＣ ｃｏ−ＶＮ）の調製 １０００ｍｌの３口丸底フラスコに下記のものを加えた。メタクリルアミドプ ロピルトリメチルアンモニウムクロリド（ＭＡＰＴＡＣ）（５０％水溶液４０ｍ ｌ、２１．０ｇ）、ジビニルベンゼン架橋性コモノマー（２．２５ｇ）、２−ビ ニルナフタレンコモノマー（１０．５ｇ）、および２−プロパノール（３２０ｍ ｌ）。生じた溶液は澄明であった。次に、窒素で脱気しながら反応混合物を６５ ℃まで加熱した。溶液が６５℃に達した時点で、触媒ＡＩＢＮ（０．５０ｇ）を 加えた。溶液はただちに混濁し始めたので、重合が進行中であることが確認され た。６５℃における反応を２０時間続けた後、室温まで放置冷却した。 生じたポリマーを濾過し、ロート上でイソプロパノールで洗った後、ただちに ４００ｍｌの蒸留水中でスラリー化させた。混合物を０．５時間攪拌し、次いで 濾過した。水洗浄操作をもう１回繰り返した。次いで、濾過残さを４００ｍｌの メタノール中でスラリー化させ、０．５時間攪拌した。混合物を濾過し、メタノ ールスラリーをもう１回繰り返した。真空乾燥を行ない、２２．１１ｇ、６５． ５％の表題のポリマーを得た。 原料モノマーの比率を適宜調整して上記と同様にして、５％のジビニルベンゼ ン架橋性コモノマーで架橋されたＭＡＰＴＡＣ ｃｏ−ＶＮ（３９％）を調製し た。 ９．ポリ（メタクリルアミドプロピルトリメチルアンモニウムクロリド）コポリ （１−ビニルイミダゾール）（ＭＡＰＴＡＣ ｃｏ−ＶＩ）の調製 １０００ｍｌの３口丸底フラスコに下記のものを加えた。メタクリルアミドプ ロピルトリメチルアンモニウムクロリド（ＭＡＰＴＡＣ）（５０％水溶液４０ｍ ｌ、２１．０ｇ）、ジビニルベンゼン架橋性コモノマー（２．２５ｇ）、１−ビ ニルイミダゾールコモノマー（１２．５４ｇ）、および２−プロパノール（３０ ０ｍｌ）。生じた溶液は澄明であった。次に、窒素で脱気しながら反応混合物を ６５℃まで加熱した。溶液が６５℃に達した時点で、触媒ＡＩＢＮ（０．５０ｇ ）を加えた。溶液はただちに混濁し始めたので、重合が進行中であることが確認 された。６５℃における反応を２０時間続けた後、室温まで放置冷却した。 生じたポリマーを濾過し、ロート上でイソプロパノールで洗った後、ただちに ５００ｍｌの蒸留水中でスラリー化させた。混合物を０．５時間攪拌し、次いで 濾過した。水洗浄操作をもう１回繰り返した。次いで、濾過残さを４００ｍｌの メタノール中でスラリー化させ、０．５時間攪拌した。混合物を濾過し、メタノ ールスラリーをもう１回繰り返した。真空乾燥を行ない、７．３４ｇ、２０．５ ％の表題のポリマーを得た。 １０．ポリ（トリメチルアンモニウムエチルアクリレートクロリド）コポリ（ス チレン）（ＴＭＡＥＡＣ ｃｏ−Ｓｔｙ）の調製 １０００ｍｌの３口丸底フラスコに下記のものを加えた。トリメチルアンモニ ウムエチルアクリレートクロリド（ＴＭＡＥＡＣ）（５０％水溶液９９．４ｍｌ 、５３．０ｇ）、ジビニルベンゼン架橋性コモノマー（７．００ｇ）、スチレン コモノマー（４０．０ｇ）、および２−プロパノール（８００ｍｌ）。生じた溶 液は澄明であった。次に、窒素で脱気しながら反応混合物を６５℃まで加熱した 。溶液が６５℃に達した時点で、触媒ＡＩＢＮ（１．５０ｇ）を加えた。溶液は ただちに混濁し始めたので、重合が進行中であることが確認された。６５℃にお ける反応を６時間続けた後、６０℃まで冷却してさらに１８時間攪拌した。次い で、室温まで放置冷却した。 生じたポリマーを濾過し、ロート上でイソプロパノールで洗浄し、ただちに１ ０００ｍｌの蒸留水中でスラリー化させた。混合物を０．５時間撹拌し、次いで ８００ｍｌのメタノールを加え、混合物をさらに０．５時間攪拌した。混合物を 静置し、上清の液体をデカンテーションし、約７５０ｍｌの残留液を放置した。 次いで、さらに７５０ｍｌのメタノール中でスラリー化させ、０．５時間攪拌し た。１回当り８００ｍｌのメタノールを用いるメタノールスラリーとデカンテー ション操作を、もう２回繰り返した。次いで、８００ｍｌのイソプロパノールを 加え、混合物を０．５時間攪拌した後、濾過した。最後に、６００ｍｌのイソプ ロパノールを加え、混合物を０．５時間攪拌した。濾過と真空乾燥を行ない、４ ９．２ｇ、４９．２％の表題のポリマーを得た。 原料モノマーの比率を適宜調整して上記と同様にして、８％のジビニルベンゼ ン架橋性コモノマーで架橋されたＴＭＡＥＡＣ ｃｏ−Ｓｔｙ（３１％）及び６ ％のジビニルベンゼン架橋性コモノマーで架橋されたＴＭＡＥＡＣ ｃｏ−Ｓｔ ｙ（４６％）を調製した。 １１．ポリ（トリメチルアンモニウムエチルメタクリレートクロリド）コポリ（ スチレン）（ＴＭＡＥＭＣ ｃｏ−Ｓｔｙ）の調製 １０００ｍｌの３口丸底フラスコに下記のものを加えた。トリメチルアンモニ ウムエチルメタクリレートクロリド（ＴＭＡＥＭＡＣ）（５０％水溶液３８．８ ｍｌ、２１．７ｇ）、ジビニルベンゼン架橋性コモノマー（３．７２ｇ）、スチ レンコモノマー（１５．６６ｇ）、および２−プロパノール（２５００ｍｌ）。 生じた溶液は澄明であった。次に、窒素で脱気しながら反応混合物を６５℃まで 加熱した。溶液が６５℃に達した時点で、触媒ＡＩＢＮ（０．５０ｇ）を加えた 。溶液はただちに混濁し始めたので、重合が進行中であることが確認された。２ 時間後、混合物が非常に濃厚になったので、さらに１００ｍｌのイソプロパノー ルを加えた。５時間後、混合物が再び非常に濃厚になったので、さらに１００ｍ ｌのイソプロパノールを加えた。６５℃における反応を６時間続けた後、室温ま で放置冷却した。 生じたポリマーを濾過し、ロート上でイソプロパノールで洗浄し、ただちに１ ０００ｍｌの蒸留水中でスラリー化させた。混合物を０．５時間攪拌し、次いで ブレンダーに移して５分間混合した。ポリマースラリーを濾過し、１０００ｍｌ の蒸留水を加え、混合物を０．５時間攪拌した。混合物を濾過し、濾過残渣を１ 回当り５００ｍｌのメタノールで２回スラリー化した。濾過と真空乾燥を行ない 、３０．２ｇ、７５．９％の表題のポリマーを得た。 原料モノマーの比率を適宜調整して上記と同様にして、４％のジビニルベンゼ ン架橋性コモノマーで架橋されたＴＭＡＥＭＣ ｃｏ−Ｓｔｙ（５８％）、４％ のジビニルベンゼン架橋性コモノマーで架橋されたＴＭＡＥＭＣ ｃｏ−Ｓｔｙ （３３％）及び４％のジビニルベンゼン架橋性コモノマーで架橋されたＴＭＡＥ ＭＣ ｃｏ−Ｓｔｙ（２４％）を調製した。 １２．ポリ（メタクリルアミドプロピル−３−（トリメチルアンモニウム）クロ リド）、コ（ポリ２，３，４，５，６−ペンタフルオロスチレン）（ＭＡＰＴＡ Ｃ ｃｏ−ＳｔｙＦ₅）の調製 １０００ｍｌの３口丸底フラスコに下記のものを加えた。メタクリルアミドプ ロピル−３−（トリメチルアンモニウム）クロリド（ＭＡＰＴＡＣ）（５０％水 溶液２４．５ｍｌ、１３．００ｇ）、ジビニルベンゼン架橋性コモノマー（１． ００ｇ）、ペンタフルオロスチレン（６．００ｇ）、２−プロパノール（１５０ ｍｌ）およびＡＩＢＮ（０．５０ｇ）。生じた溶液は澄明であった。次に、窒素 で脱気しながら反応混合物を６５℃まで加熱した。短時間後、溶液が混濁し始め たので、重合が進行中であることが確認された。５時間後、混合物が非常に濃厚 になったので、さらに１００ｍｌのイソプロパノールを加えた。６５℃における 反応を２４時間続けた後、室温まで放置冷却した。 生じたポリマーを濾過し、ロート上でイソプロパノールで洗浄し、ただちに５ ００ｍｌの蒸留水中でスラリー化させた。混合物を０．５時間攪拌した。ポリマ ースラリーを濾過し、５００ｍｌの蒸留水を加え、混合物を０．５時間攪拌した 。混合物を濾過し、濾過残渣を１回当り３００ｍｌのメタノールで２回スラリー 化させた。濾過と風乾により、７．７４ｇの表題のコポリマーを得た。 原料モノマーの比率を適宜調整して上記と同様にして、５％のジビニルベンゼ ン架橋性コモノマーで架橋されたＭＡＰＴＡＣ ｃｏ−ＳｔｙＦ₅（２０％）、 ５％のジビニルベンゼン架橋性コモノマーで架橋されたＭＡＰＴＡＣ ｃｏ−Ｓ ｔｙＦ₅（４０％）および５％のジビニルベンゼン架橋性コモノマーで架橋され たＭＡＰＴＡＣ ｃｏＳｔｙＦ₅（４５％）を調製した。 １３．ポリ（メタクリルアミドプロピル−３−（トリメチルアンモニウム）クロ リド）、コポリ２−（トリメチルアンモニウム）エチルメタクリレートクロリド 、コースチレン（ＭＡＰＴＡＣ ｃｏ−ＴＭＡＥＭＣ ｃｏ−Ｓｔｙ）の調製 １０００ｍｌの３口丸底フラスコに下記のものを加えた。メタクリルアミドプ ロピル−３−（トリメチルアンモニウム）クロリド（ＭＡＰＴＡＣ）（５０％水 溶液１０．４０ｇ、５．２０ｇ）、２−（トリメチルアンモニウム）エチルメタ クリレートクロリド（ＴＭＡＥＭＣ）（７０％水溶液４．８６ｇ、３．４０ｇ） 、ジビニルベンゼン架橋性コモノマー（１．００ｇ）、スチレン（１０．４０ｇ ）、２−プロパノール（１５０ｍｌ）およびＡＩＢＮ（０．５０ｇ）。生じた溶 液は澄明であった。次に、窒素で脱気しながら反応混合物を７０℃まで加熱した 。短時間後、溶液が混濁し始めたので、重合が進行中であることが確認された。 ７０℃における反応を２４時間続けた後、室温まで放置冷却した。 生じたポリマーを濾過し、ロート上でイソプロパノールで洗浄し、ただちに５ ００ｍｌのメタノール中でスラリー化させた。混合物を０．５時間攪拌した。ポ リマースラリーを濾過し、４００ｍｌの蒸留水を加え、混合物を０．５時間攪拌 した。混合物を濾過し、水のスラリー化を繰り返した。混合物を濾過し、濾過残 渣を１回当り４００ｍｌのメタノールで２回スラリー化させた。濾過と風乾によ り、５．３９ｇの表題のコポリマーを得た。 原料モノマーの比率を適宜調整して上記と同様にして、５％のジビニルベンゼ ン架橋性コモノマーで架橋されたＭＡＰＴＡＣ ｃｏ−ＴＭＡＥＭＣ（３４％） ｃｏ−Ｓｔｙ（３６％）、５％のジビニルベンゼン架橋性コモノマーで架橋され たＭＡＰＴＡＣ ｃｏ−ＴＭＡＥＭＣ（３１％）ｃｏ−Ｓｔｙ（４１％）、５％ のジビニルベンゼン架橋性コモノマーで架橋されたＭＡＰＴＡＣ ｃｏ−ＴＭＡ ＥＭＣ（２８％）ｃｏ−Ｓｔｙ（４６％）、５％のジビニルベンゼン架橋性コモ ノマーで架橋されたＭＡＰＴＡＣ ｃｏ−ＴＭＡＥＭＣ（２３％）ｃｏ−Ｓｔｙ （４８％）、４％のジビニルベンゼン架橋性コモノマーで架橋されたＭＡＰＴＡ Ｃ ｃｏ−ＴＭＡＥＭＣ（２６％）ｃｏ−Ｓｔｙ（５２％）、４％のジビニルベ ンゼン架橋性コモノマーで架橋されたＭＡＰＴＡＣ ｃｏ−ＴＭＡＥＭＣ（１７ ％）ｃｏ−Ｓｔｙ（５３％）、４％のジビニルベンゼン架橋性コモノマーで架橋 されたＭＡＰＴＡＣ ｃｏ−ＴＭＡＥＭＣ（１５％）ｃｏ−Ｓｔｙ（５５％）お よび４％のジビニルベンゼン架橋性コモノマーで架橋されたＭＡＰＴＡＣ ｃｏ −ＴＭＡＥＭＣ（１３％）ｃｏ−Ｓｔｙ（６１．５％）を調製した。 １４．ポリ（トリメチルアンモニウムエチルメタクリレートクロリド）コポリ（ イソプロピルアクリルアミド））（ＴＭＡＥＭＡＣ ｃｏ−ＩＰＡ）の調製 第１に、コモノマーのイソプロピルアクリルアミド（ＩＰＡ）を次のようにし て調製した。 アクリロイルクロリド（６３ｍｌ、７０．２ｇ、０．７７５モル）を、１リッ トルのフラスコに入れたテトラヒドロフラン（２００ｍｌ）に溶かし、氷浴中に 置いた。温度を５〜１５℃に保ちながら、イソプロピルアミン（１２７．７ｍｌ 、８８．６７ｇ、１．５０モル）を含む溶液を滴下した。滴下後、溶液を１０分 間攪拌し、固体のイソプロピルアミン塩酸塩を濾去し、捨てた。母液から溶媒を 真空除去し、生じたほとんど無色で、静置の状態で凝固する油状物質をさらに精 製することなく使用して、以下のように、表題のコポリマーを調製した。 １０００ｍｌの３口丸底フラスコに下記のものを加えた。トリメチルアンモニ ウムエチルアクリレートクロリド（５０％水溶液７６．５ｍｌ、４１．１８ｇ、 ０．２１３モル）、メチレンビスアクリルアミド架橋性コモノマー（２．４０ｇ ）、ＩＰＡコモノマー（４．５２ｇ、０．０７０モル）、および水（２００ｍｌ ）。生じた溶液は澄明であった。窒素で脱気しながら反応混合物を攪拌した。溶 液の脱気が完了した時点で、過硫酸カリウム（０．３ｇ）とメタ重亜硫酸カリウ ム（０．３ｇ）から成る触媒を加えた。２分後に重合が開始し、３分後にゲル化 した。 翌朝、ゲルをブレンダーに移し、１０００ｍｌの水を加えた。数秒間混合後、 すべての水が取り込まれるように、ポリマーを湿潤させた。湿潤化されたポリマ ーを、いくつかに分割して数回イソプロパノールと混合させ、脱水させた。生じ たポリマーを濾過し、ロート上でイソプロパノールで洗浄し、真空乾燥させて３ ６．８ｇの表題のコポリマーを得た。 １５．ポリ（メタクリルアミドプロピル−３−（トリメチルアンモニウム）クロ リド））、コポリ（ビニルピリジン）（ＭＡＰＴＡＣ ｃｏ−ＶＰ）の調製 １０００ｍｌの３口丸底フラスコに下記のものを加えた。メタクリルアミドプ ロピル−３−（トリメチルアンモニウム）クロリド（ＭＡＰＴＡＣ）（５０％水 溶液４０ｍｌ、２１．０ｇ）、ジビニルベンゼン架橋性コモノマー（２．２５ｇ ）、ビニルピリジン（１４．０ｇ、０．１３３モル）、濃塩酸（１１ｍｌ、０． １３３モル）、２−プロパノール（３００ｍｌ）およびＡＩＢＮ（０．６７ｇ） 。生じた溶液は澄明であった。次に、窒素で脱気しながら反応混合物を６０℃ま で加熱した。短時間後、溶液が混濁し始めたので、重合が進行中であることが確 認された。６０℃における反応を２０時間続けた後、室温まで放置冷却した。 生じたポリマーを濾過し、ロート上でイソプロパノールで洗浄し、ただちに１ ０００ｍｌの蒸留水中でスラリー化させた。混合物を１時間攪拌した。ポリマー スラリーを濾過し、ロート上でメタノールで洗浄し、次いで、６００ｍｌのメタ ノールで１時間スラリー化させた。濾過と風乾により、２０．４ｇのコポリマー を得た。 １６．ポリ（トリメチルアンモニウムエチルメタクリレートクロリド）コポリ（ ｐ−フルオロスチレン）（ＴＭＡＥＭＣ ｃｏ−Ｆ₁Ｓｔｙ）の調製 ５００ｍｌのフラスコに下記のものを加えた。トリメチルアンモニウムエチル メタクリレートクロリド（ＴＭＡＥＭＣ）（７０％水溶液１１．０ｇ、７．７０ ｇ）、ジビニルベンゼン架橋性コモノマー（０．５０ｇ）、ｐ−フルオロスチレ ンコモノマー（４．００ｇ）、２−プロパノール（１２５ｍｌ）およびＡＩＢＮ （０．２５ｇ）。生じた溶液は澄明であった。次に、窒素で脱気しながら反応混 合物を６５℃まで加熱した。溶液はただちに混濁し始めたので、重合が進行中で あることが確認された。６５℃における反応を６時間続けた後、室温まで放置冷 却した。 溶媒をデカンテーションで除去し、ただちに２５０ｍｌの蒸留水中で、ポリマ ーをスラリー化させた。混合物を０．５時間攪拌し、次いでデカンテーションし た。水のスラリー化をもう３回繰り返した。最後に、ポリマーを４００ｍｌのメ タノールでスラリー化した。濾過と真空乾燥を行ない、５．４２ｇ、４４．４％ の表題のコポリマーを得た。 原料モノマーの比率を適宜調整して上記と同様にして、４％のジビニルベンゼ ン架橋性コモノマーで架橋されたＴＭＡＥＭＣ ｃｏ−Ｆ₁Ｓｔｙ（２４％）を 調製した。 １７．ポリ（メタクリルアミドプロピル−３−（トリメチルアンモニウムクロリ ド））、コポリ（ヘキサフルオロブチルメタクリレート）（ＭＡＰＴＡＣ ｃｏ Ｆ₆ＢＭＡ）の調製 １０００ｍｌの３口丸底フラスコに下記のものを加えた。メタクリルアミドプ ロピル−３−（トリメチルアンモニウム）クロリド（ＭＡＰＴＡＣ）（５０％水 溶液２８．５ｍｌ、１５．０ｇ）、ジビニルベンゼン架橋性コモノマー（１．０ ０ｇ）、ヘキサフルオロブチルメタクリレート（４．００ｇ）、２−プロパノー ル（１５０ｍｌ）およびＡＩＢＮ（０．５０ｇ）。生じた溶液は澄明であった。 次に、窒素で脱気しながら反応混合物を６０℃まで加熱した。短時間後、溶液が 混濁し始めたので、重合が進行中であることが確認された。６０℃における反応 を２４時間続けた後、室温まで放置冷却した。 生じたポリマーを濾過し、ロート上でイソプロパノールで洗浄し、ただちに５ ００ｍｌの蒸留水中でスラリー化させた。混合物を１時間攪拌した。ポリマース ラリーを濾過し、水のスラリー化をもう１回繰り返した。次に、ポリマーを１時 間、５００ｍｌのメタノール中でスラリー化させ、濾過した。メタノールのスラ リー化をもう１回繰り返した。最後に、ポリマーを４００ｍｌのイソプロパノー ルでスラリー化させ、一夜攪拌した。濾過と風乾により、７．５２ｇの表題のコ ポリマーを得た。 １８．ポリ（トリメチルアンモニウムエチルアクリレートクロリド）、コポリ（ ヘキサフルオロイソプロピルアクリレート）（ＴＭＡＥＡＣ ｃｏ−Ｆ₆ＩＡ） の調製 １０００ｍｌの３口丸底フラスコに下記のものを加えた。トリメチルアンモニ ウムエチルアクリレートクロリド（５０％水溶液３０．０ｍｌ、１５．０ｇ）、 ジビニルベンゼン架橋性コモノマー（１．００ｇ）、Ｆ₆ＩＰＡコモノマー（４ ．００ｇ）、ＡＩＢＮ（０．５０ｇ）およびイソプロパノール（１５０ｍｌ）。 生じた溶液は澄明であった。窒素で脱気しながら反応混合物を攪拌し、６０℃ま で加熱した。１８時間後、反応混合物を室温まで放置冷却し、溶媒をデカンテー ションにより除去した。残ったポリマーを４００ｍｌの水中でスラリー化させ、 １時間攪拌して濾過した。水のスラリー化をもう１回繰り返した。次いで、ポリ マーを２回メタノールでスラリー化させた。最後に、ポリマーを２００ｍｌのイ ソプロパノールでスラリー化させ、２時間撹拌して濾過した。風乾により、５． ５９ｇの表題のコポリマーを得た。 １９．ポリ（メタクリルアミドプロピル−３−（トリメチルアンモニウムクロリ ド））コポリ（ヘプタデカフルオロデシルメタクリレート）（ＭＡＰＴＡＣ ｃ ｏＦ₁₇ＤｅｃＭＡ）の調製 １０００ｍｌの３口丸底フラスコに下記のものを加えた。メタクリルアミドプ ロピル−３−（トリメチルアンモニウム）クロリド（ＭＡＰＴＡＣ）（５０％水 溶液２８．５ｍｌ、１５．０ｇ）、ジビニルベンゼン架橋性コモノマー（１．０ ０ｇ）、ヘプタデカフルオロデシルメタクリレート（４．００ｇ）、２−プロパ ノール（１５０ｍｌ）およびＡＩＢＮ（０．４０ｇ）。生じた溶液は澄明であっ た。次に、窒素で脱気しながら反応混合物を６５℃まで加熱した。短時間後、溶 液が混濁し始めたので、重合が進行中であることが確認された。４時間後、反応 混合物が非常に濃厚になったので、１００ｍｌのイソプロパノールをさらに加え た。６５℃における反応を１８時間続けた後、室温まで放置冷却した。 生じたポリマーを濾過し、ロート上でイソプロパノールで洗浄し、ただちに６ ００ｍｌの蒸留水中でスラリー化させた。混合物を１時間攪拌した。ポリマース ラリーを濾過し、水のスラリー化をもう１回繰り返した。次いで、ポリマーを５ ００ｍｌのメタノールで1時間スラリー化させ、濾過した。風乾により、１７． ７３ｇのコポリマーを得た。 ２０．ポリ（メタクリルアミドプロピル−３−（トリメチルアンモニウム）クロ リド））、コポリ（２−（トリメチルアンモニウム）エチルアクリレートクロリ ド）、コポリスチレン）（ＭＡＰＴＡＣ ｃｏ−ＴＭＡＥＡＣ ｃｏ−Ｓｔｙ） の調製 １０００ｍｌの３口丸底フラスコに下記のものを加えた。メタクリルアミドプ ロピル−３−（トリメチルアンモニウム）クロリド（ＭＡＰＴＡＣ）（５０％水 溶液１０．００ｇ、５．００ｇ）、２−（トリメチルアンモニウム）エチルメタ クリレートクロリド（ＴＭＡＥＡＣ）（５０％水溶液６．００ｇ、３．００ｇ） 、ジビニルベンゼン架橋性コモノマー（１．００ｇ）、スチレン（１１．００ｇ ）、２−プロパノール（１５０ｍｌ）およびＡＩＢＮ（０．２５ｇ）。生じた溶 液は澄明であった。次に、窒素で脱気しながら反応混合物を７０℃まで加熱した 。短時間後、溶液が混濁し始めたので、重合が進行中であることが確認された。 ７０℃における反応を２４時間続けた後、室温まで放置冷却した。 生じたポリマーを濾過し、ロート上でイソプロパノールで洗浄し、ただちに５ ００ｍｌのメタノール中でスラリー化させた。混合物を０．５時間撹拌した。ポ リマースラリーを静置し、デカンテーションした。２００ｍｌの蒸留水を加え、 混合物を０．５時間攪拌した。混合物をデカンテーションし、４００ｍｌの水の スラリー化を繰り返した。混合物をデカンテーションし、ポリマーを１回当り２ ００ｍｌのメタノールで２回スラリー化させた。濾過と風乾により、２．７６ｇ の表題のコポリマーを得た。 原料モノマーの比率を適宜調整して上記と同様にして、５％のジビニルベンゼ ン架橋性コモノマーで架橋されたＭＡＰＴＡＣ ｃｏ−ＴＭＡＥＡＣ（１０％） ｃｏ−Ｓｔｙ（６０％）を調製した。 ２１．ポリ（２−（トリメチルアンモニウム）エチルアクリレートクロリド）コ ポリ（２，３，４，５，６−ペンタフルオロスチレン）（ＴＭＡＥＡＣ ｃｏ− ＳｔｙＦ₅）の調製 １０００ｍｌの３口丸底フラスコに下記のものを加えた。２−（トリメチルア ンモニウム）エチルアクリレートクロリド（ＴＭＡＥＡＣ）（５０％水溶液２４ ．０ｍｌ、１３．００ｇ）、ジビニルベンゼン架橋性コモノマー（１．００ｇ） 、ペンタフルオロスチレン（６．００ｇ）、２−プロパノール（１５０ｍｌ）お よびＡＩＢＮ（０．５０ｇ）。生じた溶液は澄明であった。次に、窒素で脱気し ながら反応混合物を６５℃まで加熱した。短時間後、溶液が混濁し始めたので、 重合が進行中であることが確認された。２時間後、混合物が非常に濃厚になった ので、１００ｍｌのイソプロパノールをさらに加えた。６５℃における反応を２ ２時間続けた後、室温まで放置冷却した。 生じたポリマーを濾過し、ロート上でイソプロパノールで洗浄し、ただちに４ ００ｍｌの蒸留水中でスラリー化させた。混合物を０．５時間攪拌した。ポリマ ースラリーを濾過し、６００ｍｌの蒸留水を加え、混合物を０．５時間攪拌した 。混合物を濾過し、濾過残渣を４００ｍｌのメタノールでスラリー化させた。濾 過と風乾により、７．２６ｇの表題のコポリマーを得た。 原料モノマーの比率を適宜調整して上記と同様にして、５％のジビニルベンゼ ン架橋性コモノマーで架橋されたＴＭＡＥＡＣ ｃｏ−ＳｔｙＦ₅（２０％）を 調製した。 ２２．ポリ（２−（トリメチルアンモニウム）エチルメタクリレートクロリド） コポリ（２，３，４，５，６−ペンタフルオロスチレン）（ＴＭＡＥＭＣ ｃｏ −ＳｔｙＦ₅）の調製 １０００ｍｌの３口丸底フラスコに下記のものを加えた。２−（トリメチルア ンモニウム）エチルメタクリレートクロリド（ＴＭＡＥＭＣ）（７０％水溶液１ ９．５２、１３．６６ｇ）、ジビニルベンゼン架橋性コモノマー（１．００ｇ） 、ペンタフルオロスチレン（９．１８ｇ）、２−プロパノール（１５０ｍｌ）お よびＡＩＢＮ（０．４０ｇ）。生じた溶液は澄明であった。次に、窒素で脱気し ながら反応混合物を７０℃まで加熱した。短時間後、溶液が混濁し始めたので、 重合が進行中であることが確認された。１．５時間後、混合物が非常に濃厚にな ったので、５０ｍｌのイソプロパノールをさらに加えた。７０℃における反応を ５時間続けた後、室温まで放置冷却した。 生じたポリマーを濾過し、ロート上でイソプロパノールで洗浄し、ただちに５ ００ｍｌの蒸留水中でスラリー化させた。混合物を０．２５時間撹拌した。ポリ マースラリーを濾過し、５００ｍｌの蒸留水を加え、混合物を０．２５時間攪拌 した。水のスラリー化をもう１回繰り返した。混合物を濾過し、１回当り３００ ｍｌのメタノールで３回、濾過残渣をスラリー化させた。濾過と風乾により、１ ．２６ｇの表題のコポリマーを得た。 原料モノマーの比率を適宜調整して上記と同様にして、４％のジビニルベンゼ ン架橋性コモノマーで架橋されたＴＭＡＥＭＣ ｃｏ−ＳｔｙＦ₅（２４％）及 び４％のジビニルベンゼン架橋性コモノマーで架橋されたＴＭＡＥＭＣ ｃｏ− ＳｔｙＦ₅（３９％）を調製した。 ２３．ポリ（エチレンイミン）の調製 ポリエチレンイミン(１２０ｇの５０％水溶液；Scientific Polymer Products )を水（２５０ｍＬ）に溶解した。エピクロロヒドリン（２２．１ｍＬ）を滴下 して加えた。その溶液を４時間６０℃まで加温し、その後ゲル化した。そのゲル を取り出し、水（１．５Ｌ）と混合し、固体をろ取し、水（３Ｌ）で３回、イソ プロパノール（３Ｌ）で２回リンスし、生成したゲルを真空オーブン中で乾燥さ せて８１．２ｇの表題のポリマーを得た。 ２４．ポリ（メタクリルアミドプロピル−３−（トリメチルアンモニウムクロリ ド））、コポリ（２−（トリメチルアンモニウム）エチルメタクリレートクロリ ド））、コポリ（２，３，４，５，６−ペンタフルオロスチレン）（ＭＡＰＴＡ Ｃ ｃｏ−ＴＭＡＥＭＣ ｃｏ−ＳｔｙＦ₅）の調製 １０００ｍｌの３口丸底フラスコに下記のものを加えた。メタクリルアミドプ ロピル−３−（トリメチルアンモニウム）クロリド（ＭＡＰＴＡＣ）（５０％水 溶液１０．００、５．００ｇ）、２−（トリメチルアンモニウム）エチルメタク リレートクロリド（ＴＭＡＥＭＣ）（７０％水溶液５．７１ｇ、４．００ｇ）、 ジビニルベンゼン架橋性コモノマー（１．００ｇ）、ペンタフルオロスチレン（ １０．００ｇ）、２−プロパノール（１５０ｍｌ）およびＡＩＢＮ（０．５０ｇ ）。生じた溶液は澄明であった。次に、窒素で脱気しながら反応混合物を７０℃ まで加熱した。短時間後、溶液が混濁し始めたので、重合が進行中であることが 確認された。７０℃における反応を２４時間続けた後、室温まで放置冷却した。 生じたポリマーを濾過し、ロート上でイソプロパノールで洗浄し、ただちに５ ００ｍｌのメタノール中でスラリー化させた。混合物を０．２５時間攪拌した。 ポリマースラリーを濾過し、次いで、１回当り３００ｍｌの水で３回スラリー化 した。最後の回で、５分間ポリマースラリーを混合した。混合物を濾過し、１回 当り３００ｍｌのメタノールで２回スラリー化した。濾過と真空乾燥により、９ ．７４ｇのコポリマーを得た。 ２５．ポリ（２−（トリメチルアンモニウム）エチルアクリレートクロリド）、 コポリ（２−（トリメチルアンモニウム）エチルメタクリレートクロリド）、コ −スチレン（ＴＭＡＥＡＣ ｃｏ−ＴＭＡＥＭＣ ｃｏ−Ｓｔｙ）の調製 １０００ｍｌの３口丸底フラスコに下記のものを加えた。２−（トリメチルア ンモニウム）エチルアクリレートクロリド（ＴＭＡＥＡＣ）（５０％水溶液６． ００ｇ、３．００ｇ）、２−（トリメチルアンモニウム）エチルメタクリレート クロリド（ＴＭＡＥＭＣ）（７０％水溶液４．２９ｇ、３．００ｇ）、ジビニル ベンゼン架橋性コモノマー（１．００ｇ）、スチレン（１３．００ｇ）、２−プ ロパノール（１５０ｍｌ）およびＡＩＢＮ（０．５０ｇ）。生じた溶液は澄明で あった。次に、窒素で脱気しながら反応混合物を７０℃まで加熱した。短時間後 、溶液が混濁し始めたので、重合が進行中であることが確認された。７０℃にお ける反応を２４時間続けた後、室温まで放置冷却した。 生じたポリマーをデカンテーションし、ただちに５００ｍｌのメタノール中で スラリー化させた。混合物を０．５時間攪拌した。ポリマースラリーを濾過し、 ５００ｍｌの蒸留水を加えた。次いで、混合物を０．５時間攪拌し、１０分間混 合した。混合物を静置し、水をデカンテーションした。水のスラリー化をもう２ 回繰り返し、デカンテーション後の残渣を、１回当り４００ｍｌのメタノールで ２回スラリー化し、各回静置とデカンテーションを行った。真空乾燥により、８ ．０３ｇの表題のコポリマーを得た。 ２６．ポリ（メタクリルアミドプロピル−３−（トリメチルアンモニウム）クロ リド）、コポリ（２−（トリメチルアンモニウム）エチルアクリレートクロリド ）、コポリ（２，３，４，５，６−ペンタフルオロスチレン）（ＭＡＰＴＡＣ ｃｏ−ＴＭＡＥＡＣ ｃｏ−ＳｔｙＦ₅）の調製 １０００ｍｌの３口丸底フラスコに下記のものを加えた。メタクリルアミドプ ロピル−３−（トリメチルアンモニウム）クロリド（ＭＡＰＴＡＣ）（５０％水 溶液８．００ｇ、４．００ｇ）、２−（トリメチルアンモニウム）エチルアクリ レートクロリド（ＴＭＡＥＭＡ）（５０％水溶液６．００ｇ、３．００ｇ）、ジ ビニルベンゼン架橋性コモノマー（１．００ｇ）、ペンタフルオロスチレン（１ ２．００ｇ）、２−プロパノール（１５０ｍｌ）およびＡＩＢＮ（０．５０ｇ） 。生じた溶液は澄明であった。次に、窒素で脱気しながら反応混合物を７０℃ま で加熱した。短時間後、溶液が混濁し始めたので、重合が進行中であることが確 認された。７０℃における反応を２４時間続けた後、室温まで放置冷却した。 生じたポリマーを濾過し、ロート上でイソプロパノールで洗浄し、ただちに４ ００ｍｌのメタノール中でスラリー化させた。混合物を０．５時間攪拌した。ポ リマースラリーを濾過し、次いで、１回当り２５０ｍｌの水で２回スラリー化し た。最後の回で、５分間ポリマースラリーを混合した。混合物を濾過し、１回当 り２５０ｍｌのメタノールで２回スラリー化した。濾過と真空乾燥により、７． ８０ｇのコポリマーを得た。 ２７．ポリ（（トリメチルアンモニウム）エチルアクリレートクロリド）、コポ リ（２−（トリメチルアンモニウム）エチルメタクリレートクロリド）、コポリ （２，３，４，５，６−ペンタフルオロスチレン）（ＴＭＡＥＡＣ ｃｏ−ＴＭ ＡＥＭＣ ｃｏ−ＳｔｙＦ₅）の調製 １０００ｍｌの３口丸底フラスコに下記のものを加えた。２−（トリメチルア ンモニウム）エチルアクリレートクロリド（ＴＭＡＥＡＣ）（５０％水溶液６． ００ｇ、３．００ｇ）、２−（トリメチルアンモニウム）エチルメタクリレート クロリド（ＴＭＡＥＭＣ）（７０％水溶液４．２９ｇ、３．００ｇ）、ジビニル ベンゼン架橋性コモノマー（１．００ｇ）、ペンタフルオロスチレン（１３．０ ０ｇ）、２−プロパノール（１５０ｍｌ）およびＡＩＢＮ（０．５０ｇ）。生じ た溶液は澄明であった。次に、窒素で脱気しながら反応混合物を７０℃まで加熱 した。短時間後、溶液が混濁し始めたので、重合が進行中であることが確認され た。７０℃における反応を２４時間続けた後、室温まで放置冷却した。 生じたポリマーをデカンテーションし、ただちに４００ｍｌのメタノール中で スラリー化させた。混合物を０．５時間攪拌した。ポリマースラリーを濾過し、 次いで、１回当り２００ｍｌの水で２回スラリー化させた。２回目に、ポリマー スラリーを５分間混合した。混合物を濾過し、濾過残渣を、１回当り２００ｍｌ のメタノールで２回スラリー化させた。真空乾燥により、６．８７ｇのコポリマ ーを得た。 ２８．ポリ（メタクリルアミドプロピルトリメチルアンモニウムクロリド）コポ リ（４−ビニルビフェニル）（ＭＡＰＴＡＣ ｃｏ−ＶＢＰｈ）の調製 １０００ｍｌの３口丸底フラスコに下記のものを加えた。メタクリルアミドプ ロピルトリメチルアンモニウムクロリド（ＭＡＰＴＡＣ）（５０％水溶液１０． ４９ｇ、０．０４７５モル）、４−ビニルビフェニル（ＶＢＰｈ）（９．０１ｇ 、０．０５０モル）、ジビニルベンゼン架橋性コモノマー（１．４７ｇ）、２− プロパノール（１５０ｍｌ）および重合開始剤ＡＩＢＮ（０．２５ｇ）。生じた 混合物は、温めると溶解する不溶性のＶＢＰｈを含んでいた。次に、窒素で脱気 しながら反応混合物を７０℃まで加熱した。短時間後、溶液が混濁し始めたので 、重合が進行中であることが確認された。７０℃における反応を２４時間続けた 後、温かいままで濾過した。 生じたポリマーを濾過ロート上でイソプロパノールで洗浄し、ただちに２００ ｍｌのメタノール中でスラリー化させた後、１時間攪拌した。次いで、ポリマー スラリーを濾過後、メタノールスラリー化手法を繰り返した。次いで、１回当り ２００ｍｌの水で２回、ポリマーをスラリー化させた。次に、生じた混合物を濾 過し、１回当り２００ｍｌのメタノールを使用するメタノール中で２回、濾過残 渣をスラリー化させた。次に、生じた混合物を濾過し、真空乾燥により、９．５ ９ｇのコポリマーを得た。 ２９．ポリ（メタクリルアミドプロピルトリメチルアンモニウムクロリド）コポ リ（４−ビニルアニソール）（ＭＡＰＴＡＣ ｃｏ−ＶＡ）の調製 １０００ｍｌの３口丸底フラスコに下記のものを加えた。メタクリルアミドプ ロピルトリメチルアンモニウムクロリド（ＭＡＰＴＡＣ）（５０％水溶液１０． ４９ｇ、０．０４７５モル）、４−４−ビニルアニソール（ＶＡ）（６．７１ｇ 、０．０５０モル）、ジビニルベンゼン架橋性コモノマー（１．３０ｇ）、２− プロパノール（２００ｍｌ）および重合開始剤ＡＩＢＮ（０．４０ｇ）。生じた 澄明な溶液を、窒素で脱気しながら７０℃まで加熱した。数時間後、溶液が混濁 し始めたので、重合が進行中であることが確認された。７０℃における反応を３ ６時間続けた後、室温まで放置冷却した。 生じたポリマーを濾過し、濾過ロート上でイソプロパノールで洗浄し、ただち に２００ｍｌのメタノール中でスラリー化させた後、１時間攪拌した。次いで、 ポリマースラリーを濾過後、１回当り２００ｍｌの水で２回スラリー化させた。 次いで、生じた混合物を濾過し、濾過残渣を、２００ｍｌのメタノールでスラリ ー化させた後、２００ｍｌのイソプロパノールでスラリー化させた。次に、生じ た混合物を濾過し、真空乾燥により、５．１９ｇのコポリマーを得た。 ３０．ポリ（Ｎ−（４−メチルスチレン）−Ｎ’−（３−トリメチルアンモニオ −２−ヒドロキシプロピルクロリド）ピペラジンの調製 反応の第１工程は４−（ピペラジニルメチル）スチレンの調製である。 ５００ｍｌのフラスコにビニルベンジルクロリド（７．６３ｇ、０．０５０モ ル）、ピペラジン（８．６１ｇ、０．１００モル）、およびイソプロパノール（ ５０ｍｌ）を加えた。生じた溶液を４５分間７０℃まで加熱した後、徐々に室温 まで冷却して、結晶性物質のスラリーを得た。このスラリーを約３時間冷蔵した 後、濾過した。固体状ピペラジン塩酸塩を真空乾燥させた後、秤量（５．５５ｇ ）し、捨てた。母液をロータリーエバポレーターで約２５ｍｌまで濃縮し、酢酸 エチル（５０ｍｌ）を加えた。生じた混合物を約１０分間冷蔵した後、２回目採 取分のピペラジン塩酸塩を濾去し、捨てた。次いで、母液をロータリーエバポレ ーターで蒸発乾固して、１０．３５ｇの粗製４−（ピペラジニルメチル）スチレ ンを得た。このものをさらに精製することなく次のように用いて、Ｎ−（４−メ チルスチレン）−Ｎ’−（３−トリメチルアンモニオ−２−ヒドロキシプロピル クロリド）ピペラジンを調製した。 ５００ｍｌのフラスコに、４−（ピペラジニルメチル）スチレン（１０．３５ ｇ、約０．４５モル）、グリシジルトリメチルアンモニウムクロリド（７．５８ ｇ、０．０４５モル）、およびイソプロパノール（５０ｍｌ）を加えた。生じた 混合物を６０℃まで加熱し、２０時間攪拌した後、室温まで冷却し、さらに精製 することなく次のように用いて重合反応を行なった。 ０．４０ｍｌのＮ−（４−メチルスチレン）−Ｎ’−（３−トリメチルアンモ ニオ−２−ヒドロキシプロピルクロリド）ピペラジンを１００ｍｌのイソプロパ ノールに溶かした溶液にジビニルベンゼン架橋性コモノマー（０．９３ｇ）を加 えた。生じた溶液を窒素で脱気した後、重合開始剤ＡＩＢＮ（０．２０ｇ）を加 えた。窒素脱気を続けながら温度を７０℃まで上げ、３時間同温度に保ったとこ ろ、大量の架橋ポリマーが沈殿した。次いで、混合物を４０℃まで冷却し、濾過 した。 生じたポリマーを濾過したロート上でイソプロパノールで洗った後、ただちに ２００ｍｌのメタノール中でスラリー化させた後、１時間攪拌した。次いで、こ のポリマースラリーを濾過し、メタノールスラリー操作を繰り返した。次いで、 生じたポリマーを１回当り２００ｍｌの水中で２回スラリー化させた後、濾過を 行なった。濾過残さを１回当り２００ｍｌのメタノール中で２回スラリー化させ た。濾過と真空乾燥をを行ない、７．９０ｇのポリマーを得た。 ３１．ポリ（Ｎ−（４−メチルスチレン）−Ｎ’−（３−トリメチルアンモニオ −２−ヒドロキシプロピル）ピペラジン、コポリスチレンの調製 ０．０２２ｍｌのＮ−（４−メチルスチレン）−Ｎ’−（３−トリメチルアン モニオ−２−ヒドロキシプロピル）ピペラジン（実施例３０の方法に従い調製し たもの）に、スチレンコモノマー（２．２９ｇ、０．０２２モル）とジビニルベ ンゼン架橋性コモノマー（０．５０ｇ、０．００４モル）を加えた。生じた溶液 を窒素で脱気した後、重合開始剤ＡＩＢＮ（０．３ｇ）を加えた。窒素脱気を続 けながら温度を７０℃まで上げ、４時間同温度に保ったところ、大量の架橋ポリ マーが沈殿した。次いで、さらに２５ｍｌのイソプロパノールを加え、加熱をさ らに１９時間続けた後、混合物を室温まで冷却し、濾過して、固体ポリマーを得 た。 生じたポリマーを濾過し、ロート上でメタノールで洗浄した後、ただちに２０ ０ｍｌのメタノール中でスラリー化させた。混合物を０．５時間攪拌した後、濾 過し、ポリマーを１回当り２５０ｍｌの水で２回スラリー化させた。次に、混合 物を濾過し、濾過残さを２００ｍｌのメタノール中でスラリー化させ、濾過した 後、２００ｍｌのイソプロパノール中でスラリー化させた。濾過と真空乾燥を行 ない、４．９８ｇのコポリマーを得た。 同様に、四級アミンモノマーに対してスチレンを２：１のモル比で含むコポリ マーを調製した。 ３２．ポリ（Ｎ−（３−トリメチルアンモニオ−２−ヒドロキシプロピルクロリ ド）−４−アミノスチレンの調製 第１工程は４−アミノメチルスチレンを下記のようにして調製する。 ２５０ｍｌのフラスコに、ビニルベンジルクロリド（７．６３ｇ、０．０５０ モル）、濃アンモニア水（９．８ｍｌ）、およびイソプロパノール（４０ｍｌ） を加えた。混合物を１週間攪拌したところ、大量の結晶性物質（塩化アンモニウ ム）が沈殿した。この固体を濾去し、イソプロパノールで洗った。アンモニア臭 が検出できなくなるまで母液をロータリーエバポレーターで蒸発させた。次いで 、イソプロパノール（５０ｍｌ）を加え、混合物を数時間冷蔵した。冷蔵後、沈 殿した塩化アンモニウムを濾去して、４−アミノメチルスチレンを得、このもの をさらに精製することなく用いた。 ５００ｍｌのフラスコに、４−アミノメチルスチレン（０．０５０モル）、グ リシジルトリメチルアンモニウムクロリド（７．６２ｇ、０．０５０モル）、溶 液維持用水（約２ｍｌ）、およびジビニルベンゼン架橋性コモノマー（０．９８ ｇ）を加えた。生じた溶液を７０℃で５時間加熱した後、少量の水（約５〜１０ ｍｌ）を加えて一部の沈殿塩を溶かした。溶液を窒素で脱気しながら、重合開始 剤ＡＩＢＮ（０．２０ｇ）を加えた。反応混合物はポリマーで非常に濃厚になっ たため、攪拌を可能にするためにイソプロパノールの添加を要した。 ７０℃で約１６時間攪拌した後、混合物を室温まで冷却し、濾過した。生じた ポリマーをロート上でメタノールで洗った後、ただちに２００ｍｌのメタノール 中でスラリー化させた。生じた混合物を１時間攪拌した後、ポリマースラリーを 濾過し、メタノールスラリー操作を繰り返した。次いで、ポリマーを１回当り２ ００ｍｌの水中で２回スラリー化させた後、混合物を濾過し、濾過残さを２００ ｍｌのメタノール中でスラリー化させた。濾過と真空乾燥をを行ない、８．６８ ｇのポリマーを得た。 ３３．１−ヨードオクタンアルキル化剤によるメチレンビスメタクリルアミドで 架橋されたポリ（ジメチルアミノプロピルメタクリルアミド）のアルキル化 実施例５の方法で調製したメチレンビスメタクリルアミドで架橋されたポリ（ ジメチルアミノプロピルメタクリルアミド）（１．０ｇ）をメタノール（１００ ｍＬ）に懸濁し、水酸化ナトリウム（０．２ｇ）を加えた。１５分間攪拌した後 、１−ヨードオクタン（１．９２ｍＬ）を加え、混合物を６０℃で２０時間攪拌 した。次いで、混合物を冷却し、固体を濾取した。次に、固体をイソプロパノー ル（５００ｍＬ）で懸濁させることにより洗浄した後１時間攪拌し、次いで濾過 により集めた。次いで、塩化ナトリウム水溶液（５００ｍＬの１Ｍ溶液）で２回 、水（５００ｍＬ）で２回、イソプロパノール（５００ｍＬ）で１回の洗浄操作 を繰り返した後、５０℃の真空オーブン中で２４時間乾燥させて、０．１ｇのア ルキル化物を得た。 ３４．アルキル化剤１−ヨードオクタンによるメチレンビスメタクリルアミドで 架橋されたポリ（ジメチルアミノプロピルアクリルアミド）のアルキル化 実施例４の方法で調製したメチレンビスメタクリルアミド架橋ポリ（ジメチル アミノプロピルアクリルアミド）（１０ｇ）を実施例３３の手順に従い、アルキ ル化した。この手順で、２．９５ｇのアルキル化物が得られた。 ３５．ポリ（２−（メタクロイルアミド）エチルトリメチルアンモニウムイオダ イド）−コーポリスチレンの調製 第１工程は２−（Ｎ’，Ｎ’−ジメチルアミノ）−Ｎ−エチルメタクリルアミ ド塩酸塩を下記のようにして調製する。 １０００ｍｌのフラスコにメタクロイルクロリド（５２．３ｇ、０．５モル） とテトラヒドロフラン（３００ｍｌ）を加えた。溶液を１０℃未満まで冷却した 後、温度を８〜１０℃に保ちながら、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノエチルアミン（３ ０．５ｇ、０．３５モル）のテトラヒドロフラン（１００ｍｌ）溶液を滴下した 。滴下終了後、混合物を濾過し、冷テトラヒドロフランで洗い、真空乾燥させて 、６５．６９ｇの２−（Ｎ’，Ｎ’−ジメチルアミノ）−Ｎ−エチルメタクリル アミド塩酸塩を得た。 次の工程は、以下のようにして２−（メタクリロイルアミド）エチルトリメチ ルアンモニウムイオダイドを調製した。 水酸化カリウム（１５．４ｇ、０．２４モル）とメタノール（２４０ｍｌ）を ５００ｍｌのフラスコに加え、混合物を攪拌して、水酸化カリウムを完全に溶解 させた。この溶液に、２−（Ｎ’，Ｎ’−ジメチルアミノ）−Ｎ−エチルメタク リルアミド塩酸塩（４６．３５ｇ、０．２４モル）を加え、生じた混合物を０． ５時間攪拌した。次いで、混合物を濾過して、塩化カリウムを除去し、濾液をロ ータリーエバポレーターで濃縮した。イソプロパノール（４００ｍｌ）とヨウ化 メチル（１８．７ｍｌ、４２．６ｇ、０．３０モル）を濃縮濾液に加え、混合物 を室温で１夜攪拌した。翌朝、固体生成物を濾取し、イソプロパノールで洗い、 真空乾燥させて、６１．０８ｇの２−（メタクリロイルアミド）エチルトリメチ ルアンモニウムイオダイドを白色結晶固体として得た。 次に、２−（メタクリロイルアミド）エチルトリメチルアンモニウムイオダイ ド（１２．２４ｇ、０．０５０モル）、スチレン（５．２ｇ、０．０５０モル） 、ジビニルベンゼン架橋性コモノマー（０．６５ｇ、０．００５モル）、イソプ ロパノール（１５０ｍｌ）、水（２０ｍｌ）、および重合開始剤ＡＩＢＮ（０． ４ｇ）を１０００ｍｌフラスコに加え、生じた溶液を７０℃まで加熱しながら窒 素で脱気した。次いで、窒素雰囲気下、溶液を７０℃で２４時間攪拌した後、室 温まで冷却した。この時点で、溶媒をデカンテーションし、２００ｍｌのメタノ ールをフラスコに加えて、スラリーを形成させ、このものを１夜攪拌した。次い で、生成物を濾過し、５００ｍｌの水とともにブレンダーに入れた。生じた混合 物を１５分間混合した後、濾過した。残留する固体物質を水（２００ｍｌ）とメ タノール（２００ｍｌ）で連続的に洗った。濾過と真空乾燥を行ない、３．２２ ｇの表題ポリマーを得た。ポリマーの試験 Ａ．人工腸液の調製 試験手法Ｎｏ．１ 炭酸ナトリウム（１．２７ｇ）と塩化ナトリウム（１．８７ｇ）を４００ｍｌ の蒸留水に溶かした。この溶液に、タウロコール酸（０．１３８ｇ、０．２４ミ リモル）、グリココール酸（０．２９２ｇ、０．６０ミリモル）、グリコデオキ シコール酸（０．０８５ミリモル、０．１８ミリモル）及びグリコケノデオキシ コール酸（０．０８５ミリモル、０．１８ミリモル）からなる精製胆汁酸の混合 物を加えた。溶液のｐＨを酢酸で７．２０に調整した。この溶液を用いて様々な ポリマーの試験を行なった。この溶液の総胆汁酸濃度は、３ミリモルであり、十 二指腸内の生理的溶液に正常に見られる濃度とほぼ等しい。 ポリマーは次のようにして試験した。 ４０ｍｌの遠心管に、０．２５ｇのポリマーと前述のように調製された人工の 小流体(small fluid)２０ｍｌを加えた。３７℃に保った水浴中で３時間、混合 物を攪拌した。次いで、混合物を遠心分離し、少し濁った上清の液体を濾過した 。３ａ−ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼを用いる酵素アッセイ法により 以下に説明するようにして、濾液の３−ヒドロキシステロイド含有総量を分析し た。試験手法Ｎｏ．２ 炭酸ナトリウム（１．２７ｇ）と塩化ナトリウム（１．８７ｇ）を４００ｍｌ の蒸留水に溶かした。この溶液に、グリココール酸（１．９５ｇ、４．０ミリモ ル）またはグリコケノデオキシコール酸（１．８９ｇ、４．０ミリモル）のいず れかを加えて、１０ｍＭ溶液を調製した。溶液のｐＨを酢酸で６．８に調整した 。これらの原液を用いて様々なポリマーの試験を行なった。 ポリマーは次のようにして試験した。 １４ｍｌの遠心管に、適量の１０ｍＭ原液（上記のようにして調製したもの） と胆汁酸塩を含まない緩衝液から調製した０．１〜１０ｍＭの濃度範囲の胆汁酸 塩溶液１０ｍｌとポリマー１０ｍｇを加えた。混合物を、３７℃に保った水浴中 で３時間攪拌した。次いで、混合物を濾過した。３ａ−ヒドロキシステロイドデ ヒドロゲナーゼを用いる酵素アッセイ法により以下に説明するようにして、濾液 の３−ヒドロキシステロイド含有総量を分析した。胆汁酸塩含有総量の酵素アッセイ ４つの原液を調製した。 溶液１．０．１３３Ｍのトリスと０．６６６ｍＭのＥＤＴＡを含むｐＨ９．５ のトリス−ＨＣｌ緩衝液 溶液２．１Ｍのヒドラジン水和物を含むｐＨ９．５のヒドラジン水和物溶液 溶液３．７ｍＭのＮＡＤ＋を含むｐＨ７．０のＮＡＤ＋溶液 溶液４．トリス−ＨＣｌ緩衝液（０．０３Ｍトリス、１ｍＭのＥＤＴＡ）１ｍ ｌあたり２単位を含むｐＨ７．２のＨＳＤ溶液 ３ｍｌのキュベットに、１．５ｍｌの溶液１、１．０ｍｌの溶液２、０．３ｍ １の溶液３、０．１ｍｌの溶液４、および上記ポリマー試験由来の０．１ｍｌの 上清／濾液を加えた。溶液をＵＶ−ＶＩＳ分光光度計に入れ、３４０ｎｍにおけ るＮＡＤＨの吸光度（Ｏ．Ｄ．）を測定した。上記のようにして調製した人工腸 液の希釈物から作成した校正曲線から胆汁酸塩濃度を求めた。 上記ポリマーのすべてを上記試験の一方又は両方で試験したところ、いずれも 人工腸液からの胆汁酸塩の除去に有効であった。用途 本発明のポリマーは約１ｍｇ／ｋｇ／日ないし約１０ｇ／ｋｇ／日の用量で患 者に経口投与することができる。具体的な用量は患者ごとに異なる（たとえば患 者の体重、および求められる胆汁酸塩除去程度によって異なる）。ポリマーは、 水和状態あるいは脱水状態のいずれかで投与することができ、患者が摂取しやす いように着香してもよいし、人工着色剤のような添加物を同様に添加してもよい 。 適当な投与形態の例としては、丸薬、錠剤、カプセル剤、および粉剤（たとえ ば食品ふりかけ用）などが挙げられる。丸薬、錠剤、カプセル剤、または粉剤は 、組成物を分解させないで患者の小腸へ輸送するのに十分な時間にわたり患者の 胃の胃酸から組成物を保護しうる物質でコーティングすることができる。ポリマ ーは単独で投与してもよいし、たとえば炭酸マグネシウム、乳糖、またはポリマ ーがミセルを形成することができるリン脂質などの薬学的に許容される担体物質 と組み合わせて投与してもよい。 他の態様は、以下の請求の範囲内にある。

【手続補正書】特許法第１８４条の８ 【提出日】１９９６年６月１２日 【補正内容】 請求の範囲 １．下記成分の反応生成物の治療上有効量を患者に投与することからなる、該患 者から胆汁酸塩を除去する方法、 （ａ）下記式を有する反復単位又はそれらの塩及びコポリマーからなる１つ以上 の架橋ポリマー、 式中、ｎは整数であり、Ｒ¹はＨ又はＣ₁〜Ｃ₈アルキル基であり、Ｍは−ＣＯ− Ｚ−Ｒ²又は−Ｚ−Ｒ²であり、ＺはＯ、ＮＲ³、Ｓ又は（ＣＨ₂）_mであり、ｍ＝ ０〜１０であり、Ｒ³はＨ又はＣ₁〜Ｃ₈アルキル基であり、及びＲ²は であり、式中、ｐ＝０〜１０であり、Ｒ⁴、Ｒ⁵及びＲ⁶はそれぞれ独立にＨ又は Ｃ₁〜Ｃ₈アルキル基又はアリール基である、及び （ｂ）少なくとも１つのアルキル化剤。 ２．該ポリマーが多官能架橋性コモノマーによって架橋され、該コモノマーはモ ノマーの合計重量に対して約１〜２５重量％の量で存在している請求項１記載の 方法。 ３．該架橋性コモノマーが、モノマーの合計重量に対して約２．５〜２０重量％ の量で存在している請求項２記載の方法。 ４．該反復単位（ａ）が下記式又はそれらの塩及びそれらのコポリマーを有する 請求項１記載の方法、 式中、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³、ｎ及びｐは請求項１記載の通りである。 ５．該反復単位（ａ）が下記式又はそれらの塩及びそれらのコポリマーを有する 請求項１記載の方法、 式中、ｎは請求項１記載の通りである。 ６．該反復単位（ａ）が下記式又はそれらの塩及びそれらのコポリマーを有する 請求項１記載の方法、 式中、ｎは請求項１記載の通りである。 ７．該反復単位（ａ）が下記式又はそれらの塩及びそれらのコポリマーを有する 請求項１記載の方法、 式中、Ｒ¹、ｎ及びｐは請求項１記載の通りである。 ８．該反復単位（ａ）が下記式又はそれらの塩及びそれらのコポリマーを有する 請求項１記載の方法、 式中、Ｒ¹、ｎ及びｐは請求項１記載の通りである。 ９．該反復単位（ａ）が下記式又はそれらの塩及びそれらのコポリマーを有する 請求項１記載の方法、 式中、ＺはＮＲ³又は（ＣＨ₂）_mであり、Ｒ²は であり、Ｒ¹、Ｒ³、Ｒ⁴、Ｒ⁵、Ｒ⁶ｎ、ｍ及びｐは請求項１記載の通りである。 １０．該ポリマーが、１つ以上の交換可能な対イオンをさらに含んでなる請求項 １記載の方法。 １１．該対イオンの少なくとも１つが、Ｃｌ^-、Ｂｒ^-、ＣＨ₃ＯＳＯ₃ ^-、ＨＳＯ₄ ^- 、ＳＯ₄ ^2-、ＨＣＯ₃ ^-、ＣＯ₃ ^2-、酢酸塩、乳酸塩、コハク酸塩、プロピオン酸 塩、酪酸塩、アスコルビン酸塩、クエン酸塩、マレイン酸塩、葉酸塩、アミノ酸 誘導体、ヌクレオチド、脂質、またはリン脂質である請求項１０記載の方法。 １２．該アルキル化剤が式ＲＸを有し、式中、ＲはＣ₁−Ｃ₂₀アルキル基、Ｃ₁ −Ｃ₂₀ヒドロキシアルキル基、Ｃ₁−Ｃ₂₀アラルキル基、Ｃ₁−Ｃ₂₀アルキルアン モニウム基、またはＣ₁−Ｃ₂₀アルキルアミド基であり、Ｘは１つ以上の求電子 脱離基である請求項１記載の方法。 １３．式中、Ｘがハロゲン化物、エポキシ、トシレート、またはメシレート基で ある請求項１２記載の方法。 １４．該アルキル化剤が、Ｃ₄−Ｃ₂₀アルキルハライドである請求項１３記載の 方法。 １５．該アルキル化剤が、Ｃ₁−Ｃ₂₀アルキルハライドアンモニウム塩である請 求項１３記載の方法。 １６．該アルキル化剤が、Ｃ₁−Ｃ₂₀ジハロアルカン、Ｃ₁−Ｃ₂₀ヒドロキシアル キルハライド、Ｃ₁−Ｃ₂₀アラルキルハライド、Ｃ₁−Ｃ₂₀アルキルエポキシアン モニウム塩、またはＣ₁−Ｃ₂₀エポキシアルキルアミドである請求項１３記載の 方法。 １７．該ポリマーを少なくとも２つのアルキル化剤と反応させ、該アルキル化剤 の１つが式ＲＸを有し、式中、ＲはＣ₄−Ｃ₂₀アルキル基であり、Ｘは１つ以上 の求電子脱離基であり、および他の該アルキル化剤が式Ｒ’Ｘを有し、式中、Ｒ ’はＣ₁−Ｃ₂₀アルキルアンモニウム基であり、Ｘは１つ以上の求電子脱離基で ある請求項１記載の方法。 １８．該ポリマーを少なくとも２つのアルキル化剤と反応させ、該アルキル化剤 の１つが式ＲＸを有し、式中、ＲはＣ₁−Ｃ₂₀アルキル基であり、Ｘは１つ以上 の求電子脱離基であり、および他の該アルキル化剤が式Ｒ’Ｘを有し、式中、Ｒ ’はＣ₁−Ｃ₂₀ヒドロキシアルキル基であり、Ｘは１つ以上の求電子脱離基であ る請求項１記載の方法。 １９．該ポリマーを少なくとも２つのアルキル化剤と反応させ、該アルキル化剤 の１つがＣ₁−Ｃ₂₀ジハロアルカンであり、および他の該アルキル化剤がＣ₁−Ｃ₂₀ アルキルアンモニウム塩である請求項１記載の方法。 ２０．イオン交換により胆汁酸塩を除去する医薬の製造に使用する治療組成物で あって、下記成分の反応生成物の治療量からなる治療組成物、 （ａ）下記式を有する反復単位またはそれらの塩およびそれらのコポリマーから なる１つ以上の架橋ポリマー、 式中、ｎは整数であり、Ｒ¹はＨまたはＣ₁−Ｃ₈アルキル基であり、Ｍは−ＣＯ −Ｚ−Ｒ²又は−Ｚ−Ｒ²であり、ＺはＯ、ＮＲ³、Ｓ又は（ＣＨ₂）_mであり、ｍ ＝０〜１０であり、Ｒ³はＨ又はＣ₁〜Ｃ₈アルキル基であり、及びＲ²は であり、式中、ｐ＝０〜１０であり、Ｒ⁴、Ｒ⁵及びＲ⁶はそれぞれ独立にＨ又は Ｃ₁〜Ｃ₈アルキル基又はアリール基である、及び （ｂ）薬学的に許容され得る担体中の少なくとも１つのアルキル化剤。 ２１．該反復単位（ａ）が、下記式またはそれらの塩およびそれらのコポリマー を有する請求項２０記載の治療組成物、 式中、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³、ｎおよびｍは請求項１記載の通りである。 ２２．イオン交換により胆汁酸塩を除去する医薬の製造に使用するポリマー組成 物であって、下記成分の反応生成物の治療量からなるポリマー組成物、 （ａ）下記式を有する反復単位またはそれらの塩およびそれらのコポリマーから なる１つ以上の架橋ポリマー、 式中、ｎは整数であり、Ｒ¹はＨまたはＣ₁−Ｃ₈アルキル基であり、Ｍは−ＣＯ −Ｚ−Ｒ²又は−Ｚ−Ｒ²であり、ＺはＯ、ＮＲ³、Ｓ又は（ＣＨ₂）_mであり、ｍ ＝０〜１０であり、Ｒ³はＨ又はＣ₁〜Ｃ₈アルキル基であり、及びＲ²は てあり、式中、ｐ＝０〜１０であり、Ｒ⁴、Ｒ⁵及びＲ⁶はそれぞれ独立にＨ又は Ｃ₁〜Ｃ₈アルキル基又はアリール基である、及び （ｂ）少なくとも１つのアルキル化剤。 ２３．該ポリマーが多官能架橋性コモノマーによって架橋され、該コモノマーは モノマーの合計重量に対して約１〜２５重量％の量で存在している請求項２２記 載のポリマー組成物。 ２４．該架橋性コモノマーが、モノマーの合計重量に対して約２．５〜２０重量 ％の量で存在している請求項２２記載のポリマー組成物。 ２５．該反復単位（ａ）が、下記式またはそれらの塩およびそれらのコポリマー を有する請求項２２記載のポリマー組成物、 式中、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³、ｎおよびｐは請求項２２記載の通りである。 ２６．該反復単位（ａ）が、下記式またはそれらの塩およびそれらのコポリマー を有する請求項２２記載のポリマー組成物、 式中、ｎは請求項２２記載の通りである。 ２７．該反復単位（ａ）が、下記式またはそれらの塩およびそれらのコポリマー を有する請求項２２記載のポリマー組成物、 式中、ｎは請求項２２記載の通りである。 ２８．該反復単位（ａ）が、下記式またはそれらの塩およびそれらのコポリマー を有する請求項２２記載のポリマー組成物、 式中、Ｒ¹、ｎおよびｐは請求項２２記載の通りである。 ２９．該反復単位（ａ）が、下記式またはそれらの塩およびそれらのコポリマー を有する請求項２２記載のポリマー組成物、 式中、Ｒ¹、ｎおよびｐは請求項２２記載の通りである。 ３０．該反復単位（ａ）が下記式又はそれらの塩及びそれらのコポリマーを有す る請求項２２記載のポリマー組成物、 式中、ＺはＮＲ³又は（ＣＨ₂）_mであり、Ｒ²は であり、Ｒ¹、Ｒ³、Ｒ⁴、Ｒ⁵、Ｒ⁶ｎ、ｍ及びｐは請求項２２記載の通りである 。 ３１．該ポリマーが、１つ以上の交換可能な対イオンをさらに含んでなる請求項 ２２記載のポリマー組成物。 ３２．該対イオンの少なくとも１つが、Ｃｌ^-、Ｂｒ^-、ＣＨ₃ＯＳＯ₃ ^-、ＨＳＯ₄ ^- 、ＳＯ₄ ^2-、ＨＣＯ₃ ^-、ＣＯ₃ ^2-、酢酸塩、乳酸塩、コハク酸塩、プロピオン酸 塩、酪酸塩、アスコルビン酸塩、クエン酸塩、マレイン酸塩、葉酸塩、アミノ酸 誘導体、ヌクレオチド、脂質、またはリン脂質である請求項３１記載のポリマー 組成物。 ３３．該アルキル化剤が式ＲＸを有し、式中、ＲはＣ₁−Ｃ₂₀アルキル基、Ｃ₁− Ｃ₂₀ヒドロキシアルキル基、Ｃ₁−Ｃ₂₀アラルキル基、Ｃ₁−Ｃ₂₀アルキルアンモ ニウム基、またはＣ₁−Ｃ₂₀アルキルアミド基であり、Ｘは１つ以上の求電子脱 離基である請求項２２記載のポリマー組成物。 ３４．式中、Ｘがハロゲン化物、エポキシ、トシレート、またはメシレート基で ある請求項３３記載のポリマー組成物。 ３５．該アルキル化剤が、Ｃ₄−Ｃ₂₀アルキルハライドである請求項３４記載の ポリマー組成物。 ３６．該アルキル化剤が、Ｃ₁−Ｃ₂₀アルキルハライドアンモニウム塩である請 求項３４記載のポリマー組成物。 ３７．該アルキル化剤が、Ｃ₁−Ｃ₂₀ジハロアルカン、Ｃ₁−Ｃ₂₀ヒドロキシアル キルハライド、Ｃ₁−Ｃ₂₀アラルキルハライド、Ｃ₁−Ｃ₂₀アルキルエポキシアン モニウム塩、またはＣ₁−Ｃ₂₀エポキシアルキルアミドである請求項３４記載の ポリマー組成物。 ３８．該ポリマーを少なくとも２つのアルキル化剤と反応させ、該アルキル化剤 の１つが式ＲＸを有し、式中、ＲはＣ₄−Ｃ₂₀アルキル基であり、Ｘは１つ以上 の求電子脱離基であり、および他の該アルキル化剤が式Ｒ’Ｘを有し、式中、Ｒ ’はＣ₁−Ｃ₂₀アルキルアンモニウム基であり、Ｘは１つ以上の求電子脱離基で ある請求項２２記載のポリマー組成物。 ３９．該ポリマーを少なくとも２つのアルキル化剤と反応させ、該アルキル化剤 の１つが式ＲＸを有し、式中、ＲはＣ₁−Ｃ₂₀アルキル基であり、Ｘは１つ以上 の求電子脱離基であり、および他の該アルキル化剤が式Ｒ’Ｘを有し、式中、Ｒ ’はＣ₁−Ｃ₂₀ヒドロキシアルキル基であり、Ｘは１つ以上の求電子脱離基であ る請求項２２記載のポリマー組成物。 ４０．該ポリマーを少なくとも２つのアルキル化剤と反応させ、該アルキル化剤 の１つがＣ₁−Ｃ₂₀ジハロアルカンであり、および他の該アルキル化剤がＣ₁−Ｃ₂₀ アルキルアンモニウム塩である請求項２２記載のポリマー組成物。 ４１．イオン交換により患者から胆汁酸塩を除去する医薬の製造に使用するポリ マー組成物であって、下記式を有する反復単位又はそのコポリマーからなる１つ 以上の架橋ポリマーの治療上有効量を該患者に投与することからなるポリマー組 成物、 式中、ｎは整数であり、Ｒ¹はＨ又はＣ₁〜Ｃ₈アルキル基であり、Ｌは−ＮＨ Ｒ²、Ｒ³及びＲ⁴はそれぞれ独立にＨ又はＣ₁〜Ｃ₈アルキル基又はアリール基で ある。 ４２．該ポリマーが多官能架橋性コモノマーによって架橋され、該コモノマーは モノマーの合計重量に対して約１〜２５重量％の量で存在している請求項４１記 載のポリマー組成物。 ４３．該架橋性コモノマーが、モノマーの合計重量に対して約２．５〜２０重量 ％の量で存在している請求項４２記載のポリマー組成物。 ４４．該ポリマーが、１つ以上の疎水性コモノマーをさらに含んでなる請求項４ １記載のポリマー組成物。 ４５．該疎水性コモノマーが、スチレンおよびそのフッ化誘導体、エチルビニル ベンゼンおよびそのフッ化誘導体、アクリルアミドおよびメタクリルアミドのＮ −アルキルおよびＮ−アリール誘導体ならびにそれらのフッ化誘導体、アルキル およびアリールアクリレートならびにそれらのフッ化誘導体、アルキルおよびア リールメタクリレートならびにそれらのフッ化誘導体、４−ビニルビフェニルお よびそのフッ化誘導体、４−ビニルアニソールおよびそのフッ化誘導体、４−ア ミノスチレンおよびそのフッ化誘導体からなる群より選ばれる請求項４４記載の ポリマー組成物。 ４６．該ポリマーが、下記式を有する反復単位又はそのコポリマーからなる請求 項４１記載のポリマー組成物、 式中、ｎ及びＧは請求項４１に記載の通りである。 ４７．該ポリマーが、下記式を有する反復単位又はそのコポリマーからなる請求 項４１記載のポリマー組成物、 式中、ｎ及びＧは請求項４１に記載の通りである。 ４８．該ポリマーが、下記式を有する反復単位又はそのコポリマーからなる請求 項４1記載のポリマー組成物、 式中、ｎは請求項４１に記載の通りである。 ４９．コモノマーとして、スチレン又はそのフッ化誘導体をさらに含んでなる請 求項４１記載のポリマー組成物。 ５０．該ポリマーが、下記式を有する反復単位又はそのコポリマーからなる請求 項４１記載のポリマー組成物、 式中、ｎは請求項４１に記載の通りである。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁶ 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ Ｃ０８Ｆ 20/38 7824−4Ｊ Ｃ０８Ｆ 20/38 20/60 7824−4Ｊ 20/60 26/02 7824−4Ｊ 26/02 28/02 7824−4Ｊ 28/02 Ｃ０８Ｌ 25/18 8118−4Ｊ Ｃ０８Ｌ 25/18 29/12 9062−4Ｊ 29/12 33/14 7824−4Ｊ 33/14 33/26 7824−4Ｊ 33/26 39/00 7824−4Ｊ 39/00 41/00 7824−4Ｊ 41/00 (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ， ＤＫ，ＥＳ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，ＬＵ，Ｍ Ｃ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ， ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＫＥ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＺ，ＵＧ)， ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，Ｃ Ｈ，ＣＮ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ ，ＧＥ，ＨＵ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ， ＫＺ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，Ｍ Ｎ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＴ， ＵＡ，ＵＧ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ (72)発明者 ホームズ−ファーレイ，ステファン ラン ドル アメリカ合衆国 マサチューセッツ 02174 アーリントン，ノーフォーク ロ ード 20

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １．イオン交換により患者から胆汁酸塩を除去する方法であって、下記式を有す る反復単位又はそのコポリマーにより特徴付けられる１つ以上の高度に架橋され たポリマーの治療上有効量を該患者に投与することからなり、 式中、ｎは整数であり、Ｒ¹はＨ又はＣ₁−Ｃ₈アルキル基であり、Ｍは−ＣＯ− Ｚ−Ｒ²又は−Ｚ−Ｒ²であり、ＺはＯ、ＮＲ³、Ｓ又は（ＣＨ₂）_mであり、ｍ＝ ０〜１０であり、Ｒ³はＨ又はＣ₁−Ｃ₈アルキル基であり、及びＲ²は であり、式中、ｐ＝０〜１０であり、Ｒ⁴、Ｒ⁵及びＲ⁶はそれぞれ独立にＨ又は Ｃ₁−Ｃ₈アルキル基又はアリール基であり、該ポリマーは、一旦摂取されると、 毒性がなく安定なものである、胆汁酸塩の除去方法。 ２．該ポリマーは多官能架橋性コモノマーによって架橋され、該コモノマーはモ ノマーの合計重量に対して約１〜２５重量％の量で存在している請求項１記載の 方法。 ３．該架橋性コモノマーが、モノマーの合計重量に対して約２．５〜２０重量％ の量で存在している請求項２記載の方法。 ４．該ポリマーが１つ以上の疎水性コモノマーをさらに含んでなる請求項１記載 の方法。 ５．該疎水性コモノマーが、スチレンおよびそのフッ化誘導体、ビニルナフタレ ンおよびそのフッ化誘導体、エチルビニルベンゼンおよびそのフッ化誘導体、ア クリルアミドおよびメタクリルアミドのＮ−アルキルおよびＮ−アリール誘導体 ならびにそれらのフッ化誘導体、アルキルおよびアリールアクリレートならびに それらのフッ化誘導体、アルキルおよびアリールメタクリレートならびにそれら のフッ化誘導体、４−ビニルビフェニルおよびそのフッ化誘導体、４−ビニルア ニソールおよびそのフッ化誘導体、４−アミノスチレンおよびそのフッ化誘導体 からなる請求項４記載の方法。 ６．該ポリマーが１つ以上の陽電荷コモノマー(positively charged co-monomer )をさらに含んでなる請求項１記載の方法。 ７．該陽電荷コモノマーが、ビニルピリジン、ジメチルアミノメチルスチレン及 びビニルイミダゾールからなる請求項６記載の方法。 ８．該ポリマーが下記式を有する反復単位又はそのコポリマーにより特徴付けら れる請求項１記載の方法。 ９．該ポリマーが、コモノマーとして、ｎ−ブチルメタクリルアミドをさらに含 んでなる請求項８記載の方法。 １０．該ポリマーが、コモノマーとして、ヘキサフルオロブチルメタクリレート をさらに含んでなる請求項８記載の方法。 １１．該ポリマーが、コモノマーとして、ヘプタデカフルオロデシルメタクリレ ートをさらに含んでなる請求項８記載の方法。 １２．該ポリマーが、コモノマーとして、スチレン又はそのフッ化誘導体をさら に含んでなる請求項８記載の方法。 １３．該ポリマーが、コモノマーとして、２−ビニルナフタレンをさらに含んで なる請求項８記載の方法。 １４．該ポリマーが、コモノマーとして、４−ビニルイミダゾールをさらに含ん でなる請求項８記載の方法。 １５．該ポリマーが、コモノマーとして、ビニルピリジンをさらに含んでなる請 求項８記載の方法。 １６．該ポリマーが、コモノマーとして、トリメチルアンモニウムエチルメタク リレートをさらに含んでなる請求項８記載の方法。 １７．該ポリマーが、コモノマーとして、スチレン又はそのフッ化誘導体をさら に含んでなる請求項１６記載の方法。 １８．該ポリマーが、コモノマーとして、トリメチルアンモニウムエチルアクリ レートをさらに含んでなる請求項８記載の方法。 １９．該ポリマーが、コモノマーとして、スチレン又はそのフッ化誘導体をさら に含んでなる請求項１８記載の方法。 ２０．該ポリマーが、コモノマーとして、４−ビニルビフェニル又はそのフッ化 誘導体をさらに含んでなる請求項８記載の方法。 ２１．該ポリマーが、コモノマーとして、４−ビニルアニソール又はそのフッ化 誘導体をさらに含んでなる請求項８記載の方法。 ２２．該ポリマーが、コモノマーとして、４−アミノスチレン又はそのフッ化誘 導体をさらに含んでなる請求項８記載の方法。 ２３．該ポリマーが下記式を有する反復単位又はそのコポリマーにより特徴付け られる請求項１記載の方法。 ２４．該ポリマーが、コモノマーとして、イソプロピルアクリルアミドをさらに 含んでなる請求項２３記載の方法。 ２５．該ポリマーが、コモノマーとして、スチレン又はそのフッ化誘導体をさら に含んでなる請求項２３記載の方法。 ２６．該ポリマーが、コモノマーとして、ヘキサフルオロイソプロピルアクリレ ートをさらに含んでなる請求項２３記載の方法。 ２７．該ポリマーが、コモノマーとして、トリメチルアンモニウムエチルメタク リレートをさらに含んでなる請求項２３記載の方法。 ２８．該ポリマーが、コモノマーとして、スチレン又はそのフッ化誘導体をさら に含んでなる請求項２７記載の方法。 ２９．該ポリマーが下記式を有する反復単位又はそのコポリマーにより特徴付け られる請求項１記載の方法。 ３０．該ポリマーが、コモノマーとして、スチレン又はそのフッ化誘導体をさら に含んでなる請求項２９記載の方法。 ３１．該ポリマーが下記式を有する反復単位又はそのコポリマーにより特徴付け られる請求項１記載の方法。 ３２．該ポリマーが下記式を有する反復単位又はそのコポリマーにより特徴付け られる請求項１記載の方法。 ３３．該ポリマーが下記式を有する反復単位又はそのコポリマーにより特徴付け られる請求項１記載の方法。 ３４．該ポリマーが、コモノマーとして、エチルビニルベンゼンをさらに含んで なる請求項３３記載の方法。 ３５．該ポリマーが下記式を有する反復単位又はそのコポリマーにより特徴付け られる請求項１記載の方法。 ３６．該ポリマーが、下記式を有する反復単位又はそのコポリマーにより特徴付 けられる請求項１記載の方法。 ３７．該ポリマーが、コモノマーとして、スチレン又はそのフッ化誘導体をさら に含んでなる請求項３６記載の方法。 ３８．該ポリマーが、１つ以上の交換可能な対イオンをさらに含んでなる請求項 １記載の方法。 ３９．該対イオンの少なくとも１つが、Ｃｌ^-、Ｂｒ^-、ＣＨ₃ＯＳＯ₃ ^-、ＨＳＯ₄ ^- 、ＳＯ₄ ^2-、ＨＣＯ₃ ^-、ＣＯ₃ ^-、酢酸塩、乳酸塩、コハク酸塩、プロピオン酸塩 、酪酸塩、アスコルビン酸塩、クエン酸塩、マレイン酸塩、葉酸塩、アミノ酸誘 導体、ヌクレオチド、脂質、またはリン脂質からなる請求項３８記載の方法。 ４０．イオン交換により患者から胆汁酸塩を除去する方法であって、下記式を有 する反復単位又はそのコポリマーにより特徴付けられる１つ以上の高度に架橋さ れたポリマーの治療上有効量を該患者に投与することからなり、 式中、ｎは整数であり、Ｒ¹はＨ又はＣ₁−Ｃ₈アルキル基であり、Ｌは−ＮＨ Ｒ²、Ｒ³及びＲ⁴はそれぞれ独立にＨ又はＣ₁−Ｃ₈アルキル基又はアリール基で あり、該ポリマーは、一旦摂取されると、毒性がなく安定なものである、胆汁酸 塩の除去方法。 ４１．該ポリマーは多官能架橋性コモノマーによって架橋され、該コモノマーは モノマーの合計重量に対して約１〜２５重量％の量で存在している請求項４０記 載の方法。 ４２．該架橋性コモノマーが、モノマーの合計重量に対して約２．５〜２０重量 ％の量で存在している請求項４１記載の方法。 ４３．該ポリマーが、１つ以上の疎水性コモノマーをさらに含んでなる請求項４ ０記載の方法。 ４４．該疎水性コモノマーが、スチレンおよびそのフッ化誘導体、ビニルナフタ レンおよびそのフッ化誘導体、エチルビニルベンゼンおよびそのフッ化誘導体、 アクリルアミドおよびメタクリルアミドのＮ−アルキルおよびＮ−アリール誘導 体ならびにそれらのフッ化誘導体、アルキルおよびアリールアクリレートならび にそれらのフッ化誘導体、アルキルおよびアリールメタクリレートならびにそれ らのフッ化誘導体、４−ビニルビフェニルおよびそのフッ化誘導体、４−ビニル アニソールおよびそのフッ化誘導体、４−アミノスチレンおよびそのフッ化誘導 体からなる請求項４３記載の方法。 ４５．該ポリマーが、下記式を有する反復単位又はそのコポリマーにより特徴付 けられる請求項４０記載の方法。 ４６．コモノマーとして、スチレン又はそのフッ化誘導体をさらに含んでなる請 求項４５記載の方法。 ４７．該ポリマーが、下記式を有する反復単位又はそのコポリマーにより特徴付 けられる請求項４４記載の方法。 ４８．イオン交換により胆汁酸塩を有効に除去する治療組成物であって、下記式 を有する反復単位又はそのコポリマーにより特徴付けられる高度に架橋されたポ リマーの治療量からなり、 式中、ｎは整数であり、Ｒ¹はＨ又はＣ₁−Ｃ₈アルキル基であり、Ｍは−ＣＯ −Ｚ−Ｒ²又は−Ｚ−Ｒ²であり、ＺはＯ、ＮＲ³、Ｓ又は（ＣＨ₂）_mであり、ｍ ＝０〜１０であり、Ｒ³はＨ又はＣ₁−Ｃ₈アルキル基であり、及びＲ²は であり、式中、ｐ＝０〜１０であり、Ｒ⁴、Ｒ⁵及びＲ⁶はそれぞれ独立にＨ又は Ｃ₁−Ｃ₈アルキル基又はアリール基であり、該ポリマーは、一旦摂取されると、 毒性がなく安定である治療組成物。 ４９．イオン交換により胆汁酸塩を有効に除去する治療組成物であって、下記式 を有する反復単位又はそのコポリマーにより特徴付けられる高度に架橋されたポ リマーの治療量からなり、 式中、ｎは整数であり、Ｒ¹はＨ又はＣ₁−Ｃ₈アルキル基であり、Ｌは−ＮＨ Ｒ²、Ｒ³及びＲ⁴はそれぞれ独立にＨ又はＣ₁−Ｃ₈アルキル基又はアリール 基であり、該ポリマーは、一旦摂取されると、毒性がなく安定なものである治療 組成物。 ５０．下記式を有する反復単位により特徴付けられるポリマー、ならびにビニル ナフタレン、ビニルイミダゾール、スチレンのフッ化誘導体及びフッ化アルキル メタクリレートから本質的になる群より選ばれる少なくとも一つの追加のコモノ マーとからなる高度に架橋されたポリマー組成物、 式中、Ｒ¹はＨ又はメチル基であり、Ｑは−ＮＨ−（ＣＨ₂）₃−又は−Ｏ−（Ｃ Ｈ₂）₂であり、ｎは整数である。 ５１．Ｒ¹がメチル基であり、Ｑが−ＮＨ−（ＣＨ₂）₃−である請求項５０記載 の組成物。 ５２．コモノマーとして、トリメチルアンモニウムエチルアクリレート又はトリ メチルアンモニウムエチルメタクリレートをさらに含んでなる請求項５１記載の 組成物。 ５３．Ｑが−Ｏ−（ＣＨ₂）₂である請求項５０記載の組成物。 ５４．該スチレンのフッ化誘導体が、ｐ−フルオロスチレン及びペンタフルオロ スチレンからなるものである請求項５０記載の組成物。 ５５．該フッ化アルキルメタクリレートが、ヘキサフルオロブチルメタクリレー ト及びヘプタデカフルオロデシルメタクリレートからなるものである請求項５０ 記載の組成物。 ５６．下記式を有する反復単位により特徴付けられるポリマー、ならびに追加の コモノマー類として、（ａ）スチレン及び（ｂ）Ｒ¹がメチル基で、Ｑが−ＮＨ −（ＣＨ₂）₃−のときはトリメチルアンモニウムエチルアクリレート又はトリメ チルアンモニウムエチルメタクリレートとからなる、高度に架橋されたポリマー 組成物、 式中、Ｒ¹はＨ又はメチル基であり、Ｑは−ＮＨ−（ＣＨ₂）₃−又は−Ｏ−（Ｃ Ｈ₂）₂であり、ｎは整数である。 ５７．アルコール溶媒の存在下、親水性及び疎水性モノマーを反応させることか らなる親水性及び疎水性単位を有する高度に架橋されたポリマーを合成する方法 。 ５８．患者から胆汁酸塩を除去する方法であって、下記成分の反応生成物の治療 上有効量を該患者に投与することからなり、 （ａ）下記式を有する反復単位ならびにそれらの塩およびそれらのコポリマーに より特徴付けられる１つ以上の高度に架橋されたポリマー、 式中、ｎおよびｍは整数であり、Ｒ¹、Ｒ²およびＲ³はそれぞれ独立にＨまたは Ｃ₁−Ｃ₈アルキル基である、および （ｂ）少なくとも１つのアルキル化剤、該反応生成物は、一旦摂取されると毒性 がなく安定である、胆汁酸塩の除去方法。 ５９．該ポリマーは多官能架橋性コモノマーによって架橋され、該コモノマーは モノマーの合計重量に対して約１〜２５重量％の量で存在している請求項５８記 載の方法。 ６０．該架橋性コモノマーが、モノマーの合計重量に対して約２．５〜２０重量 ％の量で存在している請求項５９記載の方法。 ６１．該ポリマーが下記式を有する反復単位又はその塩もしくはそのコポリマー により特徴付けられる請求項５８記載の方法。 ６２．該ポリマーが下記式を有する反復単位又はその塩もしくは又はそのコポリ マーにより特徴付けられる請求項５８記載の方法。 ６３．該アルキル化剤が式ＲＸを有し、式中、ＲはＣ₁−Ｃ₂₀アルキル基、Ｃ₁− Ｃ₂₀ヒドロキシアルキル基、Ｃ₁−Ｃ₂₀アラルキル基、Ｃ₁−Ｃ₂₀アルキルアンモ ニウム基、またはＣ₁−Ｃ₂₀アルキルアミド基であり、Ｘは１つ以上の求電子脱 離基からなる請求項５８記載の方法。 ６４．式中、Ｘがハロゲン化物、エポキシ、トシレート、またはメシレート基か らなる請求項６２記載の方法。 ６５．該アルキル化剤が、Ｃ₁−Ｃ₂₀アルキルハライドからなる請求項５８記載 の方法。 ６６．該アルキル化剤が、Ｃ₁−Ｃ₂₀ジハロアルカンからなる請求項５８記載の 方法。 ６７．該アルキル化剤が、Ｃ₁−Ｃ₂₀ヒドロキシアルキルハライドからなる請求 項５８記載の方法。 ６８．該アルキル化剤が、Ｃ₁−Ｃ₂₀アラルキルハライドからなる請求項５８記 載の方法。 ６９．該アルキル化剤が、Ｃ₁−Ｃ₂₀アルキルハライドアンモニウム塩からなる 請求項５８記載の方法。 ７０．該アルキル化剤が、Ｃ₁−Ｃ₂₀アルキルエポキシアンモニウム塩からなる 請求項５８記載の方法。 ７１．該アルキル化剤が、Ｃ₁−Ｃ₂₀エポキシアルキルアミドからなる請求項５ ８記載の方法。 ７２．該ポリマーを少なくとも２つのアルキル化剤と反応させ、該アルキル化剤 の１つが式ＲＸを有し、式中、ＲはＣ₁−Ｃ₂₀アルキル基からなり、Ｘは１つ以 上の求電子脱離基からなり、および他の該アルキル化剤が式Ｒ’Ｘを有し、式中 、Ｒ’はＣ₁−Ｃ₂₀アルキルアンモニウム基からなり、Ｘは１つ以上の求電子脱 離基からなる請求項５８記載の方法。 ７３．該ポリマーを少なくとも２つのアルキル化剤と反応させ、該アルキル化剤 の１つが式ＲＸを有し、式中、ＲはＣ₁−Ｃ₂₀アルキル基からなり、Ｘは１つ以 上の求電子脱離基からなり、および他の該アルキル化剤が式Ｒ’Ｘを有し、式中 、Ｒ’はＣ₁−Ｃ₂₀ヒドロキシアルキル基からなり、Ｘは１つ以上の求電子脱離 基からなる請求項５８記載の方法。 ７４．該ポリマーを少なくとも２つのアルキル化剤と反応させ、該アルキル化剤 の１つがＣ₁−Ｃ₂₀ジハロアルカンからなり、および他の該アルキル化剤がＣ₁− Ｃ₂₀アルキルアンモニウム塩からなる請求項５８記載の方法。 ７５．イオン交換により胆汁酸塩を有効に除去する治療組成物であって、下記成 分の反応生成物の治療量からなり、 （ａ）下記式を有する反復単位ならびにそれらの塩およびそれらのコポリマーに より特徴付けられる１つ以上の高度に架橋されたポリマー、 式中、ｎおよびｍは整数であり、Ｒ¹、Ｒ²およびＲ³はそれぞれ独立にＨまたは Ｃ₁−Ｃ₈アルキル基である、および （ｂ）少なくとも１つのアルキル化剤、該反応生成物は、一旦摂取されると毒性 がなく安定である、治療組成物。