JPH10324678A - ピリジン−ｎ−オキシド類の製造方法及び溶液 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 【課題】 ピリジン類のＮ−オキシド誘導体を高収
率で容易に製造すると伴に、次の反応に供しやすいピリ
ジン類のＮ−オキシド誘導体の溶液を提供する。 【解決手段】 本発明は、ピリジン類及び過酸化水素水
を、水系媒体中で触媒の存在下、ｐＨ３−９に保持させ
て反応させることを特徴とするピリジン類のＮ−オキシ
ド誘導体を製造する方法、及び、水の含有量が２０〜１
５０wt％であるピリジン類のＮ−オキシド誘導体を含有
してなる組成物に関する。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【発明の属する技術分野】本発明は医薬中間体であるピ
リジン類のＮ−オキシド誘導体（以下、ピリジン−Ｎ−
オキシド類ともいう。）の製造方法及びそれを含有し水
の含量が２０−１５０重量％であるピリジン類のＮ−オ
キシド誘導体の溶液に関する。

【０００２】

【従来の技術】ピリジン類の過酸化水素によるＮ−オキ
シド誘導体の合成例としては、１）ペンタクロルピリジ
ンを、９０％過酸化水素−濃硫酸−酢酸系で、２２℃、
４９時間かけて、８５．０％の収率でペンタクロルピリ
ジン−Ｎ−オキシドを合成した例（Ｊ．Ｈｅｔｅｒｏｃ
ｙｃｌＣｈｅｍ、１３、４１ （１９７６年））、２）
２−クロルピリジンを、５０％過酸化水素−酢酸−硫酸
−水系で、７０℃、３時間かけて、９５．５％の収率、
４４．５％の転化率で２−クロルピリジン−Ｎ−オキシ
ドを合成した例（ＥＰ ９０１７７）、３）２−メチル
ピリジンを、３０％過酸化水素水−酢酸−水系で、７０
−８０℃、１２時間かけて、８３．０％の収率で、２−
メチルピリジン−Ｎ−オキシドを合成した例（Ｊ．Ａｍ
ＣｈｅｍＳｏｃ、７６、１２８６（１９５４））、
４）その他、溶剤として、クロロフォルム、ジクロロメ
タン、メタノールを使用してＮ−オキシドを合成した例
などが知られている。

【０００３】

【発明が解決しようとする課題】しかし、酢酸、クロロ
フォルム、ジクロロメタン、メタノール等の有機溶剤を
使用する方法は、有機溶媒を使用するために排水の負荷
が大きく、また、過酸化水素は、有機物の存在下では、
不安定で爆発の危険があるという問題があった。反応媒
体として、有機溶剤を使用しないで、水単独で使用する
方法は、特開昭５９−１４４７６０に記載されている
が、この方法はｐＨ調整せずに過酸化水素水を滴下する
方法で収率８０％と低い。

【０００４】

【課題を解決するための手段】本発明者らは、触媒存在
下、水系媒体中で、ピリジン類に、過酸化水素を反応さ
せて、ピリジン−Ｎ−オキシドを製造する方法を鋭意検
討した結果、特定のｐＨの範囲で反応させることによ
り、過酸化水素の分解を極力抑え、高収率で安全にピリ
ジン−Ｎ−オキシドを製造できることを見いだし、ま
た、反応後、水分の量を調整することにより、特定の水
含有量に保つことにより、反応容器から取り出しやすい
流動性を保ち、かつ、ニトロ化等の次の工程の反応に影
響を与えないピリジン−Ｎ−オキシドの溶液が得られる
ことを見いだし、本発明を完成した。

【０００５】即ち、本発明は、ピリジン類及び過酸化水
素水を、水系媒体中で触媒の存在下、ｐＨ３−９に保持
させて反応させることを特徴とするピリジン類のＮ−オ
キシド誘導体を製造する方法に関する。また、本発明
は、触媒及び過酸化水素を含有する水系媒体中に、ピリ
ジン類を添加することを特徴とするピリジン類のＮ−オ
キシド誘導体を製造する方法に関する。さらに、本発明
は、ピリジン−Ｎ−オキシド類に対し、水の含量が２０
−１５０重量％であるピリジン−Ｎ−オキシド類の溶液
に関する。より詳細には、本発明は、ピリジン類のＮ−
オキシド誘導体及び２０−１５０重量％の水を含有して
なる組成物に関する。

【０００６】

【発明の実施の形態】本発明の方法は、ピリジン類及び
過酸化水素水を、水系媒体中で触媒の存在下、ｐＨ３−
９に保持させて反応させることを特徴とするピリジン類
のＮ−オキシド誘導体を製造する方法であり、ピリジン
類及び過酸化水素水の反応系への添加順序は特に制限は
ないが、反応系へのこれらの原料の添加順序において、
触媒及び過酸化水素を含有する水系媒体中に、ピリジン
類を添加する場合には、特にｐＨを調整する必要はな
く、原料の添加順序を調整することにより通常のｐＨの
範囲において高収率でピリジン類のＮ−オキシド誘導体
を製造することもできる。したがって、本発明の方法に
より、１）ピリジン類、水、触媒を加え、室温で、ある
いは加熱時、酸を加えることにより、反応媒体のｐＨを
調整し、加熱下、過酸化水素水を、あるいは、触媒を溶
かした過酸化水素水を滴下して反応させる方法と、２）
過酸化水素水に、触媒を溶解し、加熱下、ピリジン類を
滴下して、反応させる方法が提供される。これらの方法
を組み合わせた方法も本発明の一部をなすものである。

【０００７】本発明のピリジン類としては、第三級の窒
素原子を少なくとも一つ含む複素環を少なくとも一つ含
む構造であればよく、メチレン基、カルボニル基、エー
テル基で連結されていてもよい。キノリン、イソキノリ
ン、ピリダジン骨格を含む。置換基としては、メチル、
エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル等のアルキル
基、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキ
シ、ブトキシ等のアルコキシ基、クロロ、ブロモ、フロ
ロ、ヨード等のハロゲン基、カルボキシル基、カーバメ
ート基、カルバモイル基を挙げることができる。

【０００８】これらのピリジン類の具体例としては、例
えば２−メチルピリジン、３−メチルピリジン、４−メ
チルピリジン、２，３−ルチジン、２，５−ルチジン、
２，６−ルチジン、３，４−ルチジン、３，５−ルチジ
ン、２，４，６−コリジン、２，３，５−コリジン、２
−プロピルピリジン、２−ブチルピリジン等のアルキル
置換ピリジン類、ピコリン酸、２−クロロニコチン酸、
イソニコチン酸等のカルボキシ置換ピリジン類、２−ク
ロロピリジン、２，６−ジクロロピリジン等のハロゲン
置換ピリジン類、その他、キノリン、キナルジン、イソ
キノリン、キナルジン酸、ピラジン、３−カルバモイル
−ピラジンカルボン酸、２−メチルピラジン、ピラジン
モノカルボン酸、ｏ−フェナントロリン等を挙げること
ができる。

【０００９】本発明の方法の触媒としては、タングステ
ン酸、タングステン酸ナトリウム、タングステン酸アン
モニウム等のタングステン化合物、五酸化バナジウム、
メタバナジン酸、メタバナジン酸アンモニウム、メタバ
ナジン酸ナトリウム、アセチルアセトンバナジウム等の
バナジウム化合物、モリブデン酸、モリブデン酸アンモ
ニウム、モリブデン酸ナトリウム等のモリブデン化合物
を挙げることができる。使用する触媒の量は、ピリジン
類に対し、０．０１−１０重量％、好ましくは、０．１
−５重量％、より好ましくは、０．３−３重量％であ
る。

【００１０】過酸化水素水の濃度は、通常の過酸化水素
の濃度で使用することができるが、前記の反応方法１）
の場合には、５−９０重量％が好ましく、より好ましく
は、１０−６０重量％、さらに好ましくは、２０−４０
重量％である。また、前記の反応方法２）の場合には、
１−４０重量％が好ましく、より好ましくは、５−３５
重量％、さらに好ましくは１０−３０重量％である。過
酸化水素の使用量も通常の使用量でよいが、前記の反応
方法１）の場合には、ピリジン類に対し、７０−４００
モル％が好ましく、より好ましくは１００−２００モル
％、さらに好ましくは１２０−１８０モル％である。４
００モル％を越えて使用しても、容積効率が悪くなり、
無駄であり、経済的でない。７０モル％未満では、未反
応物が残り、反応生成物と未反応物とを精製・分離し難
いので、通常は、未反応物のピリジン類の量が１重量％
以下になるように、出来るだけ少ない、過酸化水素を加
える事が望ましい。また、前記の反応方法２）の場合に
は、ピリジン類に対し５０−３００モル％使用するのが
好ましく、より好ましくは７０−１６０モル％、さらに
好ましくは８０−１１０モル％である。５０モル％未満
の場合、反応液のｐＨが塩基性になりすぎ、好ましくな
い。３００モル％を越えると、容積効率が悪くなり、経
済的でない。

【００１１】反応温度は、４０−１００℃、好ましくは
６０−９０℃、より好ましくは７０−９０℃である。４
０℃未満の場合、反応速度が、遅くなり、反応系が、２
層の不均一系になることもあり、好ましくない。

【００１２】反応時間は、通常、１−５０時間、好まし
くは５−４０時間、より好ましくは、１０−３０時間で
ある。

【００１３】反応液のｐＨは、３−９、好ましくは４−
８、より好ましくは５−７である。反応液のｐＨが９を
越えると、過酸化水素の分解が活発になり、反応を完結
させるには、相当過剰の過酸化水素が必要になり、経済
的に好ましくない。反応液のｐＨを調整（コントロー
ル）する酸としては、有機酸や無機酸などを使用するこ
とができるが、塩酸、燐酸、硫酸等の無機酸が好まし
い。

【００１４】反応終了後、具体的には未反応物であるピ
リジン類が１重量％以下を確認後、反応液中の過剰の過
酸化水素を亜硫酸ソーダ等の還元剤で分解し、常圧、あ
るいは減圧下、４０−１００℃、好ましくは、５０−９
０℃、より好ましくは、６０−７０℃で、水の含量が、
ピリジン類のＮ−オキシド誘導体に対し、２０−１５０
重量％、好ましくは、３０−１００重量％、より好まし
くは、４０−８０重量％になるように水を留去し、本発
明のピリジン類のＮ−オキシド誘導体の溶液を得る。本
発明のピリジン類のＮ−オキシド誘導体の溶液は、ピリ
ジン類のＮ−オキシド誘導体と、水の含量が、ピリジン
類のＮ−オキシド誘導体に対し、２０−１５０重量％、
好ましくは、３０−１００重量％、より好ましくは、４
０−８０重量％になる溶液状の組成物である。本発明の
組成物は、これらに成分以外に次の反応に影響を与えな
い範囲で他の成分を含有させることもできる。このピリ
ジン類のＮ−オキシド誘導体の溶液は、又は、組成物
は、７０℃で溶液状態になるものであり、この温度より
低い温度では、固形分が存在していても良い。反応後の
水分の留去後の反応液は、水含有量が前記の範囲になる
場合には、そのまま次の工程に使用することができる
る。留去する水の量が多すぎると、即ち、反応液中の水
の量が少なくなりすぎると、その流動性が低下して目的
物を反応装置からの取り出すことが困難となる。また、
留去する水の量が少なすぎると、即ち、反応液中に残存
する水の量が多すぎると、例えばニトロ化等の次の反応
が困難となる。このピリジン類のＮ−オキシド誘導体を
含有する水溶液には、酢酸等の有機酸が含有されていな
いことが好ましい。

【００１５】上記水溶液に適したピリジン類のＮ−オキ
シド誘導体の具体例としては、例えば、２−メチルピリ
ジン−Ｎ−オキシド、３−メチルピリジン−Ｎ−オキシ
ド、４−メチルピリジン−Ｎ−オキシド、２，３−ルチ
ジン−Ｎ−オキシド、２，５−ルチジン−Ｎ−オキシ
ド、２，６−ルチジン−Ｎ−オキシド、３，４−ルチジ
ン−Ｎ−オキシド、３，５−ルチジン−Ｎ−オキシド、
２，４，６−コリジン−Ｎ−オキシド、２，３，５−コ
リジン−Ｎ−オキシド、２−プロピルピリジン−Ｎ−オ
キシド、２−ブチルピリジン−Ｎ−オキシド等のアルキ
ル置換ピリジン類等があげられるが、これらに限定され
るものではない。

【００１６】本発明方法により得られたピリジン−Ｎー
オキシド類を用いて、好ましくは反応系の水の量を前記
した程度に留去した溶液を利用して、例えばヨーロッパ
特許第０００５１２９号、特公平２ー４４４７３号、特
開昭６３ー１４６８８２号公報記載の方法により、抗潰
瘍剤として期待される有用な化合物を製造することがで
きる。

【００１７】

【実施例】次に実施例によって本発明を更に具体的に説
明するが、本発明がこれらの実施例のみに限定されるも
のでない。 実施例１ 攪拌機、還流冷却器、滴下ロート、温度計を備えた５０
０ｃｃ４口フラスコに、３，５−ルチジン ５４．１ｇ
（０．５モル）、水 ２０ｇ、タングステン酸ナトリウ
ム２水和物 ０．５４ｇ、９５％硫酸 ０．４ｇを加
え、ｐＨを約６にした。７０−７５℃に昇温後、３５％
過酸化水素水７３ｇ（０．７５モル）を、３時間かけ
て、滴下した。同温度で４時間保持した後、８０−８５
℃に昇温し、次いで３５％過酸化水素水 ５ｇ（０．０
５モル）を加え、１０時間保持した。３，５−ルチジン
が１重量％以下であることを確認して、６０℃に冷却
し、亜硫酸ソーダを加え、過剰の過酸化水素を分解し
た。次いで、５０−６０℃で、減圧下、水を留去した。
分析の結果、３，５−ルチジン−Ｎ−オキシド ６１．
５ｇ、水 ４８ｇ存在していた。収率は、定量的であっ
た。

【００１８】実施例２〜４ ３，５−ルチジンの代わりに、２，５−ルチジン（実施
例２）、２，６−ルチジン（実施例３）、２，３−ルチ
ジン（実施例４）を、実施例１と同様に反応させると同
様の結果が得られた。

【００１９】実施例５ 攪拌機、還流冷却器、滴下ロート、温度計を備えた１０
０ｃｃ４口フラスコに、３５％過酸化水素水 ２６ｇ
（０．２６７モル）、タングステン酸ナトリウム２水和
物 ０．３５ｇを加え、６０℃に昇温後、３，５−ルチ
ジン ３２．５ｇ（０．３モル）を１．５時間かけて滴
下した。８０℃に昇温後、同温度で２時間保持した。更
に、３５％過酸化水素水 １７．８ｇ（０．１８３モ
ル）を２時間かけて滴下した。同温度で１０時間保持
し、原料の３，５−ルチジンが１重量％以下であること
を確認して、６０℃に冷却した。これに、亜硫酸ソーダ
を加え、過剰の過酸化水素を分解した。次いで、５０−
６０℃で、減圧下、水を留去した。分析の結果、３，５
−ルチジン−Ｎ−オキシド ３７．０ｇ、水 ２９ｇが
存在していた。収率は、定量的であった。

【００２０】実施例６〜８ ３，５−ルチジンの代わりに、２，５−ルチジン（実施
例６）、２，６−ルチジン（実施例７）、２，３−ルチ
ジン（実施例８）を、実施例５と同様に反応させると同
様の結果が得られた。

【００２１】実施例９ 攪拌機、還流冷却器、滴下ロート、温度計を備えた５０
０ｃｃ４口フラスコに、ピリジン ３９．６ｇ（０．５
モル）、水 １０ｇ、タングステン酸ナトリウム２水和
物 ０．５４ｇ、９５％硫酸 ０．２ｇを加え、ｐＨを
約６にした。７０−７５℃に昇温後、３５％過酸化水素
水７３ｇ（０．７５モル）を、３時間かけて滴下した。
同温度で４時間保持した後、８０−８５℃に昇温し、３
５％過酸化水素水 ５ｇ（０．０５モル）を加え、１０
時間保持した。ピリジンが１重量％以下であることを確
認して、６０℃に冷却した。これに、亜硫酸ソーダを加
えて過剰の過酸化水素を分解した。次いで、５０−６０
℃で、減圧下、水を留去した。分析の結果、ピリジン−
Ｎ−オキシド ４７．８ｇ、水 １９ｇが存在してい
た。収率は、定量的であった。

【００２２】実施例１０ 攪拌機、還流冷却器、滴下ロート、温度計を備えた５０
０ｃｃ４口フラスコに、２−メチルピリジン ４６．５
ｇ（０．５モル）、水 １５ｇ、タングステン酸ナトリ
ウム２水和物 ０．５４ｇ、９５％硫酸 ０．３ｇを加
え、ｐＨを約６にした。７０−７５℃に昇温後、３５％
過酸化水素水７３ｇ（０．７５モル）を、３時間かけて
滴下した。同温度で４時間保持した後、８０−８５℃に
昇温し、３５％過酸化水素水 ５ｇ（０．０５モル）を
加え、１０時間保持した。２−メチルピリジンが１重量
％以下であることを確認して、６０℃に冷却した。これ
に亜硫酸ソーダを加え、過剰の過酸化水素を分解した。
５０−６０℃で、減圧下、水を留去した。分析の結果、
２−メチルピリジン−Ｎ−オキシド ５４．５ｇ、水
３２．７ｇが存在していた。収率は、定量的であった。

【００２３】参考例１ 実施例１で得られた３，５−ルチジン−Ｎ−オキシドの
水溶液（４０℃）に、冷却下９８％硫酸 ３００ｇ（３
モル）をゆっくり加え、６０℃以下に保った。その後、
９８％硝酸 ９６．４ｇ（１．５モル）を加え、６５−
７５℃、で３時間、８５−９０℃で１５時間反応させ
た。反応液を室温まで冷却後、氷水６２０ｃｃに加え、
４０％苛性ソーダ水溶液 約７００ｇを使用して反応液
を中和した。その間、反応混合物の温度を３５℃以下に
保った。これを酢酸エチルで抽出した後、洗浄、乾燥処
理して、濃縮した。この濃縮液には、分析の結果、３，
５−ジメチル−４−ニトロピリジン−Ｎ−オキシドが７
１．４ｇ（収率 ８５％、対３，５−ルチジン）存在し
ていた。

【００２４】

【発明の効果】本発明は、ピリジン類のＮ−オキシド誘
導体を安全、且つ、経済的に得ることの出来る製造方法
を提供するものである。より具体的には、排水の負荷が
少なく、また爆発等の危険が少なく、高収率のピリジン
類のＮ−オキシド誘導体の製造方法を確立することがで
きた。又、本発明のピリジン−Ｎ−オキシド類の溶液は
反応容器からの取り出しが容易で、次の工程に直接使用
できるので、この化合物を原料とした各種化合物が簡便
に製造でき、本発明は工業的価値の極めて高いものであ
る。

Claims (7)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】ピリジン類及び過酸化水素水を、水系媒体
   中で触媒の存在下、ｐＨ３−９に保持させて反応させる
   ことを特徴とするピリジン類のＮ−オキシド誘導体を製
   造する方法。
2. 【請求項２】ピリジン類を含有する水系媒体のｐＨを調
   整する酸が無機酸である請求項１に記載のピリジン類の
   Ｎ−オキシド誘導体を製造する方法。
3. 【請求項３】触媒及び過酸化水素を含有する水系媒体中
   に、ピリジン類を添加することを特徴とするピリジン類
   のＮ−オキシド誘導体を製造する方法。
4. 【請求項４】４０−１００℃で反応させることを特徴と
   する請求項１ないし３の何れか一項に記載のピリジン類
   のＮ−オキシド誘導体を製造する方法。
5. 【請求項５】触媒がタングステン化合物である請求項１
   ないし４の何れか一項に記載のピリジン類のＮ−オキシ
   ド誘導体を製造する方法。
6. 【請求項６】反応終了後、過剰の水を除去することを特
   徴とする請求項１ないし５の何れか一項に記載のピリジ
   ン類のＮ−オキシド誘導体を製造する方法。
7. 【請求項７】ピリジン類のＮ−オキシド誘導体に対し、
   水の含量が２０−１５０重量％であるピリジン類のＮ−
   オキシド誘導体の溶液。