JPH10310572A - Production of 2-phenyl-3-naphthylpropionic acid derivative - Google Patents
Production of 2-phenyl-3-naphthylpropionic acid derivativeInfo
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Abstract
Description
【０００１】[0001]
【発明の属する技術分野】本発明は、優れた活性化血液
凝固第Ｘ因子（以下、ＦＸａと略する。）阻害作用に基
づく抗血液凝固作用を有する特開平５−２０８９４６号
公報に記載の芳香族アミジン誘導体またはその塩の中間
体の製造法に関する。TECHNICAL FIELD The present invention relates to an aromatic compound described in JP-A-5-208946 having an anticoagulant effect based on an excellent inhibitory effect on activated blood coagulation factor X (hereinafter abbreviated as FXa). The present invention relates to a method for producing an intermediate of an aromatic amidine derivative or a salt thereof.
【０００２】[0002]
【従来の技術】従来、以下に示される一般式（VI）2. Description of the Related Art Conventionally, the following general formula (VI)
【０００３】[0003]
【化２１】 ［式中、Ｒ１は窒素原子の保護基を意味する。Ｒ３は水
素原子、アラルキル基または炭素数１〜６のアルキル基
を意味する。］で表わされる化合物またはその塩、ある
いは一般式（６）Embedded image [Wherein, R 1 represents a protecting group for a nitrogen atom. R 3 represents a hydrogen atom, an aralkyl group or an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms. Or a salt thereof, or a general formula (6)
【０００４】[0004]
【化２２】 ［式中、Ｒ１は窒素原子の保護基を意味する。Ｒ３は水
素原子、アラルキル基または炭素数１〜６のアルキル基
を意味する。］で表わされる化合物またはその塩は、特
開平５−２０８９４６号公報に記載の芳香族アミジン誘
導体またはその塩の中間体として知られている。また、
その製造法も同公報に記載の方法が知られている。Embedded image [Wherein, R 1 represents a protecting group for a nitrogen atom. R 3 represents a hydrogen atom, an aralkyl group or an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms. Or a salt thereof is known as an intermediate of the aromatic amidine derivative or a salt thereof described in JP-A-5-208946. Also,
The production method described in the publication is also known.
【０００５】この中間体またはその塩の製造法は、７−
メチル−２−ナフタレンカルボニトリルからブロモ化し
て７−ブロモメチル−２−ナフタレンカルボニトリルと
し（第１工程）、さらにホスホニウム塩化して（第２工
程）、［（７−シアノ−２−ナフチル）メチル］トリフ
ェニルホスホニウムブロミドを合成する。一方、２−
（４−ヒドロキシフェニル）−２−オキソ酢酸エチルエ
ステルと（３Ｒ）−１−（tert−ブトキシカルボニル）
−３−ヒドロキシピロリジンから光延反応を用いて２−
［４−［［（３Ｓ）−１−（tert−ブトキシカルボニ
ル）−３−ヒドロキシピロリジニル］オキシ］フェニ
ル］−２−オキソ酢酸エチルエステルを合成する（第３
工程）。得られた２−［４−［［（３Ｓ）−１−（tert
−ブトキシカルボニル）−３−ヒドロキシピロリジニ
ル］オキシ］フェニル］−２−オキソ酢酸エチルエステ
ルと、先の［（７−シアノ−２−ナフチル）メチル］ト
リフェニルホスホニウムブロミドとをウィッティッヒ反
応を行い（第４工程）、さらに接触還元反応を行い（第
５工程）、一般式（VI）あるいは（６）で表される化合
物またはそれらの塩を得るものである。[0005] The process for producing this intermediate or a salt thereof is as follows:
Bromination from methyl-2-naphthalenecarbonitrile to 7-bromomethyl-2-naphthalenecarbonitrile (first step), and further phosphonium salification (second step) to give [(7-cyano-2-naphthyl) methyl] Synthesize triphenylphosphonium bromide. On the other hand, 2-
(4-hydroxyphenyl) -2-oxoacetic acid ethyl ester and (3R) -1- (tert-butoxycarbonyl)
Mitsunobu reaction from 3-hydroxypyrrolidine to give 2-
[4-[[(3S) -1- (tert-butoxycarbonyl) -3-hydroxypyrrolidinyl] oxy] phenyl] -2-oxoacetic acid ethyl ester is synthesized (No. 3).
Process). The obtained 2- [4-[[(3S) -1- (tert
-Butoxycarbonyl) -3-hydroxypyrrolidinyl] oxy] phenyl] -2-oxoacetic acid ethyl ester and the aforementioned [(7-cyano-2-naphthyl) methyl] triphenylphosphonium bromide are subjected to a Wittig reaction ( (4th step), and a catalytic reduction reaction is further performed (5th step) to obtain a compound represented by the general formula (VI) or (6) or a salt thereof.
【０００６】しかしながら、上記の製造法は以下のよう
な欠点を有している。 １）第１工程のブロモ化は、四塩化炭素中で行われてい
るが、この溶媒は癌原性の疑いを有すること。 ２）第１工程の生成物である７−ブロモメチル−２−ナ
フタレンカルボニトリルの結晶は単離すると、皮膚刺激
性を有すること。 ３）比較的高価な試薬、アゾジカルボン酸ジエチルエス
テルおよび１,８−ジアザビシクロ［５．４．０］−７
−ウンデセンを使用すること。 ４）第３工程と第４工程は副生物を生じ、これが第５工
程である接触還元反応の触媒毒となる。この副生物を除
去するためには、シリカゲルカラムクロマトグラフィー
による精製が必須であること。 ５）接触還元反応の触媒である酸化パラジウム・１水和
物・硫酸バリウムは用時調製が必要であること。[0006] However, the above-mentioned production method has the following disadvantages. 1) The bromination of the first step is performed in carbon tetrachloride, but this solvent has a suspicion of carcinogenicity. 2) Crystals of 7-bromomethyl-2-naphthalenecarbonitrile, a product of the first step, have skin irritation when isolated. 3) Relatively expensive reagents, azodicarboxylic acid diethyl ester and 1,8-diazabicyclo [5.4.0] -7
-Use undecene. 4) The third step and the fourth step produce by-products, which become catalyst poisons for the fifth step, the catalytic reduction reaction. In order to remove this by-product, purification by silica gel column chromatography must be essential. 5) Palladium oxide monohydrate / barium sulfate, which is a catalyst for the catalytic reduction reaction, must be prepared before use.
【０００７】すなわち、この方法は工業的製造法として
満足できるものではなかった。That is, this method was not satisfactory as an industrial production method.
【０００８】[0008]
【発明が解決しようとする課題】本発明の目的は、安価
で入手容易な原料・副原料を用い、煩雑なシリカゲルカ
ラムクロマトグラフィーによる精製工程なしに、また、
人体等への安全性を考慮した、工業的に満足できる一般
式（VI）あるいは一般式（６）で表わされる化合物また
はそれらの塩、特に２−［４−［［１−（tert−ブトキ
シカルボニル）−３−ピロリジニル］オキシ］フェニ
ル］−３−（７−シアノ−２−ナフチル）プロピオン酸
エチルエステル、２−［４−［［（３Ｓ）−１−（tert
−ブトキシカルボニル）−３−ピロリジニル］オキシ］
フェニル］−３−（７−シアノ−２−ナフチル）プロピ
オン酸エチルエステルの製造法、ひいては特開平５−２
０８９４６号公報に記載の芳香族アミジン誘導体または
その塩、特に２−［４−［（１−アセトイミドイル−３
−ピロリジニル）オキシ］フェニル］−３−（７−アミ
ジノ−２−ナフチル）プロピオン酸、２−［４−
［（（３Ｓ）−１−アセトイミドイル−３−ピロリジニ
ル）オキシ］フェニル］−３−（７−アミジノ−２−ナ
フチル）プロピオン酸、（２Ｓ）−２−［４−［（（３
Ｓ）−１−アセトイミドイル−３−ピロリジニル）オキ
シ］フェニル］−３−（７−アミジノ−２−ナフチル）
プロピオン酸またはこれらの塩、特にこれらの塩酸塩、
さらにはこれら塩酸塩の５水和物の工業的製造法を提供
することである。SUMMARY OF THE INVENTION It is an object of the present invention to provide an inexpensive and easily available raw material and auxiliary material without the need for complicated silica gel column chromatography purification steps.
In consideration of safety to the human body, etc., industrially satisfactory compounds represented by the general formula (VI) or (6) or salts thereof, particularly 2- [4-[[1- (tert-butoxycarbonyl) ) -3-Pyrrolidinyl] oxy] phenyl] -3- (7-cyano-2-naphthyl) propionic acid ethyl ester, 2- [4-[[(3S) -1- (tert
-Butoxycarbonyl) -3-pyrrolidinyl] oxy]
Method for producing ethyl phenyl] -3- (7-cyano-2-naphthyl) propionate, and thus JP-A-5-2
No. 08946, aromatic amidine derivatives or salts thereof, particularly 2- [4-[(1-acetimidoyl-3)
-Pyrrolidinyl) oxy] phenyl] -3- (7-amidino-2-naphthyl) propionic acid, 2- [4-
[((3S) -1-acetimidoyl-3-pyrrolidinyl) oxy] phenyl] -3- (7-amidino-2-naphthyl) propionic acid, (2S) -2- [4-[((3
S) -1-Acetimidoyl-3-pyrrolidinyl) oxy] phenyl] -3- (7-amidino-2-naphthyl)
Propionic acid or salts thereof, especially their hydrochlorides,
Another object of the present invention is to provide an industrial process for producing pentahydrate of these hydrochlorides.
【０００９】[0009]
【課題を解決する手段】上記の実状に鑑み、本発明者ら
は鋭意研究した結果、一般式（VI）あるいは一般式
（６）で表わされる化合物またはそれらの塩の新たな製
法を見いだし、本発明を完成するに到った。Means for Solving the Problems In view of the above circumstances, the present inventors have conducted intensive studies and as a result, have found a new process for producing a compound represented by the general formula (VI) or the general formula (6) or a salt thereof, and The invention has been completed.
【００１０】[0010]
【発明の実施の形態】すなわち、本発明は下記反応工程
式−Ｉまたは反応工程式−IIに示される、一般式（VI）
で表わされる化合物またはその塩、あるいは一般式
（６）で表わされる化合物またはその塩の製造法に関す
るものである。DETAILED DESCRIPTION OF THE INVENTION That is, the present invention provides a compound represented by the general formula (VI) represented by the following reaction scheme-I or reaction scheme-II.
Or a salt thereof, or a method for producing a compound represented by the general formula (6) or a salt thereof.
【００１１】[0011]
【化２３】 Embedded image
【００１２】[0012]
【化２４】 ［反応工程式−Ｉおよび反応工程式−II中、Ｒ１は窒素
原子の保護基を意味する。Ｒ２はメタンスルホニル基ま
たはパラトルエンスルホニル基を意味する。Ｒ３は水素
原子、アラルキル基または炭素数１〜６のアルキル基を
意味する。Ｘはハロゲン原子を意味する。］Embedded image [In Reaction Scheme-I and Reaction Scheme-II, R 1 represents a protecting group for a nitrogen atom. R 2 represents a methanesulfonyl group or a paratoluenesulfonyl group. R 3 represents a hydrogen atom, an aralkyl group or an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms. X represents a halogen atom. ]
【００１３】以下に、本発明について詳細に説明する。
まず、本発明にかかる化合物の置換基について説明す
る。Hereinafter, the present invention will be described in detail.
First, the substituents of the compound according to the present invention will be described.
【００１４】Ｒ１は窒素原子の保護基を意味する。保護
基としては通常用いられるものでよく、具体的にはtert
−ブトキシカルボニル基、ベンジルオキシカルボニル
基、ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニル基、ベンジル
基、ホルミル基、アセチル基、トリフェニルメチル基な
どを挙げることができる。本発明においては、Ｒ１とし
てtert−ブトキシカルボニル基またはベンジル基が好ま
しい。R 1 represents a protecting group for a nitrogen atom. As the protecting group, those usually used may be used, and specifically, tert.
-Butoxycarbonyl group, benzyloxycarbonyl group, p-nitrobenzyloxycarbonyl group, benzyl group, formyl group, acetyl group, triphenylmethyl group and the like. In the present invention, R 1 is preferably a tert-butoxycarbonyl group or a benzyl group.
【００１５】Ｒ２はメタンスルホニル基またはパラトル
エンスルホニル基を意味する。R 2 represents a methanesulfonyl group or a paratoluenesulfonyl group.
【００１６】Ｒ３における炭素数１〜６のアルキル基と
は、直鎖状、分枝状または環状のアルキル基を意味し、
具体的にはメチル基、エチル基、プロピル基、イソプロ
ピル基、ブチル基、イソブチル基、tert−ブチル基、ペ
ンチル基、ヘキシル基、シクロプロピル基、シクロブチ
ル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基などを挙げ
ることができる。また、アラルキル基とは、炭素数１〜
６のアルキル基とアリール基とで構成される基を意味
し、具体的にはベンジル基、ナフチルメチル基等を挙げ
ることができる。本発明においては、Ｒ３として炭素数
１〜６のアルキル基が好ましく、さらに好ましくはメチ
ル基またはエチル基である。The alkyl group having 1 to 6 carbon atoms for R 3 means a linear, branched or cyclic alkyl group,
Specific examples include methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, tert-butyl, pentyl, hexyl, cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, and the like. it can. In addition, an aralkyl group refers to a group having 1 to 1 carbon atoms.
6 means a group composed of an alkyl group and an aryl group, and specific examples include a benzyl group and a naphthylmethyl group. In the present invention, R 3 is preferably an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms, more preferably a methyl group or an ethyl group.
【００１７】Ｘはハロゲン原子を意味し、ハロゲン原子
としては、フッ素原子、塩素原子、臭素原子および沃素
原子などを挙げることができる。中でも臭素原子が特に
好ましい。X represents a halogen atom, and examples of the halogen atom include a fluorine atom, a chlorine atom, a bromine atom and an iodine atom. Among them, a bromine atom is particularly preferred.
【００１８】本発明の製法において、原料として使用さ
れる一般式（Ｉ）あるいは一般式（１）で表わされる化
合物、一般式（II）あるいは一般式（２）で表わされる
化合物および式（IV）で表わされる化合物は、公知の化
合物で容易に入手可能なものである。また、文献にした
がえば容易に製造可能なものである。In the production method of the present invention, a compound represented by the general formula (I) or (1), a compound represented by the general formula (II) or (2), and a compound represented by the formula (IV) used as raw materials: Is a known compound that can be easily obtained. Further, it can be easily manufactured according to the literature.
【００１９】一般式（Ｉ）で表わされる化合物は公知の
化合物であり、一般式（１）で表わされる化合物であ
る、光学活性（３Ｒ）−１−（tert−ブトキシカルボニ
ル）−３−メタンスルホニルオキシピロリジン（特開平
２−２８１８０号公報参照）、光学活性（３Ｒ）−１−
（tert−ブトキシカルボニル）−３−パラトルエンスル
ホニルオキシピロリジン（ＷＯ９２００２９５参照）は
公知の化合物である。The compound represented by the general formula (I) is a known compound, and is a compound represented by the general formula (1), ie, optically active (3R) -1- (tert-butoxycarbonyl) -3-methanesulfonyl. Oxypyrrolidine (see JP-A-2-28180), optical activity (3R) -1-
(Tert-Butoxycarbonyl) -3-paratoluenesulfonyloxypyrrolidine (see WO9200295) is a known compound.
【００２０】一般式（II）あるいは一般式（２）で表わ
される化合物のうち、パラヒドロキシフェニル酢酸メチ
ルエステル、パラヒドロキシフェニル酢酸エチルエステ
ルはいずれも公知の化合物である。また、他のパラヒド
ロキシフェニル酢酸アルキルエステルは、対応するアル
コールと入手容易なパラヒドロキシフェニル酢酸より、
容易に製造可能なものである。Of the compounds represented by formula (II) or (2), methyl parahydroxyphenylacetate and ethyl ethyl parahydroxyphenylacetate are all known compounds. Also, other parahydroxyphenylacetic acid alkyl esters are more readily available than the corresponding alcohols and readily available parahydroxyphenylacetic acid.
It can be easily manufactured.
【００２１】一般式（Ｖ）で表わされる化合物、例え
ば、７−ハロゲン化メチル−２−ナフタレンカルボニト
リルは公知の化合物である（特開平５−２０８９４６号
公報および特開平７−１７９３７号公報参照）。The compound represented by the formula (V), for example, 7-methylhalogen-2-naphthalenecarbonitrile is a known compound (see JP-A-5-208946 and JP-A-7-17937). .
【００２２】以下に、本発明の製造法について詳細に説
明する。 ［工程Ａ］一般式（III）で表わされる化合物またはそ
の塩、あるいは一般式（３）で表わされる化合物または
その塩の製造法 一般式（III）で表わされる化合物またはその塩、ある
いは一般式（３）で表わされる化合物またはその塩を得
るには、一般式（Ｉ）あるいは一般式（１）で表わされ
る化合物と一般式（II）あるいは一般式（２）で表わさ
れる化合物を適当な溶媒中、塩基存在下で反応させれば
よい。場合によってはさらに触媒を加えても良い。Hereinafter, the production method of the present invention will be described in detail. [Step A] Method for producing compound represented by general formula (III) or a salt thereof, or compound represented by general formula (3) or a salt thereof Compound represented by general formula (III) or a salt thereof, or general formula ( In order to obtain the compound represented by the formula (3) or a salt thereof, the compound represented by the general formula (I) or the general formula (1) and the compound represented by the general formula (II) or the general formula (2) are dissolved in a suitable solvent. The reaction may be performed in the presence of a base. In some cases, a catalyst may be further added.
【００２３】この場合、溶媒としては本反応に悪影響を
与えないものであれば特に限定はなく、非プロトン性極
性溶媒、エーテル類、芳香族炭化水素類、アルコール類
などの有機溶媒、またはこれらの有機溶媒の混合溶液あ
るいはこれらの有機溶媒と水との混合溶媒などを挙げる
ことができる。In this case, the solvent is not particularly limited as long as it does not adversely affect the reaction, and may be an aprotic polar solvent, an organic solvent such as ethers, aromatic hydrocarbons, alcohols, or the like. Examples thereof include a mixed solution of an organic solvent and a mixed solvent of these organic solvents and water.
【００２４】非プロトン性極性溶媒としては、Ｎ，Ｎ−
ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミ
ド、ジメチルスルホキシド、アセトニトリルなどを挙げ
ることができる。エーテル類としては、テトラヒドロフ
ラン、ジオキサン、ジメトキシエタン、ジエチレングリ
コールジメチルエーテル、トリエチレングリコールジメ
チルエーテルなどを挙げることができる。芳香族炭化水
素類としては、ベンゼン、トルエン、キシレンなどを挙
げることができる。アルコール類としては、メタノー
ル、エタノールなどを挙げることができる。使用される
溶媒としては、中でも非プロトン性極性溶媒または芳香
族炭化水素類が好ましく、さらに好ましいものは、Ｎ,
Ｎ−ジメチルホルムアミドまたはトルエンである。As the aprotic polar solvent, N, N-
Examples thereof include dimethylformamide, N, N-dimethylacetamide, dimethylsulfoxide, and acetonitrile. Examples of the ethers include tetrahydrofuran, dioxane, dimethoxyethane, diethylene glycol dimethyl ether, and triethylene glycol dimethyl ether. Examples of the aromatic hydrocarbons include benzene, toluene, xylene and the like. Examples of alcohols include methanol and ethanol. The solvent used is preferably an aprotic polar solvent or an aromatic hydrocarbon, and more preferably, N,
N-dimethylformamide or toluene.
【００２５】使用される塩基としては、反応に悪影響を
与えないものであれば、弱塩基であっても強塩基であっ
ても特に限定はなく、ナトリウムハイドライド、リチウ
ムハイドライドなどのアルカリ金属水素化物、カルシウ
ムハイドライドなどのアルカリ土類金属水素化物、ナト
リウムメトキシド、リチウムメトキシド、ナトリウムエ
トキシド、リチウムエトキシド、ナトリウムターシャル
ブトキシド、カリウムターシャルブトキシドなどのアル
カリ金属アルコキシド類、水酸化ナトリウム、水酸化カ
リウムなどのアルカリ金属水酸化物等の強塩基、炭酸ナ
トリウム、炭酸カリウムなどのアルカリ金属炭酸塩を挙
げることができる。使用される塩基としては強塩基が好
ましい。中でもアルカリ金属水素化物が好ましく、さら
に好ましいものは、ナトリウムハイドライドである。The base to be used is not particularly limited as long as it does not adversely affect the reaction, whether it is a weak base or a strong base, and includes alkali metal hydrides such as sodium hydride and lithium hydride. Alkaline earth metal hydrides such as calcium hydride, sodium methoxide, lithium methoxide, sodium ethoxide, lithium ethoxide, alkali metal alkoxides such as sodium tert-butoxide, potassium tert-butoxide, sodium hydroxide, potassium hydroxide Strong bases such as alkali metal hydroxides and the like; and alkali metal carbonates such as sodium carbonate and potassium carbonate. The base used is preferably a strong base. Among them, alkali metal hydrides are preferred, and sodium hydride is more preferred.
【００２６】使用される触媒としては、相間移動触媒、
モレキュラーシーブスなどを挙げることができる。相間
移動触媒としては、テトラノルマルブチルアンモニウム
ブロミド、テトラノルマルブチルアンモニウムクロリ
ド、テトラエチルアンモニウムブロミド、硫化水素テト
ラノルマルブチルアンモニウム、トリエチルベンジルア
ンモニウムブロミド、トリエチルベンジルアンモニウム
クロリドなどの親油性の第４級アンモニウム塩および１
８−クラウン−６,１５−クラウン−５などのクラウン
エーテルなどを挙げることができる。使用される触媒と
しては相間移動触媒が好ましく、中でも親油性の第４級
アンモニウム塩が好ましい。さらに好ましくは、テトラ
ノルマルブチルアンモニウムブロミドである。触媒を加
えることにより、一般式（III）で表わされる化合物ま
たはその塩、あるいは一般式（３）で表わされる化合物
またはその塩の収率を上げることが可能となる。The catalyst used includes a phase transfer catalyst,
Molecular sieves and the like can be mentioned. Examples of the phase transfer catalyst include lipophilic quaternary ammonium salts such as tetra-n-butylammonium bromide, tetra-n-butylammonium chloride, tetraethylammonium bromide, tetra-n-butylammonium hydrogen sulfide, triethylbenzylammonium bromide and triethylbenzylammonium chloride;
Crown ethers such as 8-crown-6,15-crown-5 and the like can be mentioned. As the catalyst to be used, a phase transfer catalyst is preferable, and among them, a lipophilic quaternary ammonium salt is preferable. Even more preferably, it is tetra-n-butylammonium bromide. By adding a catalyst, it is possible to increase the yield of the compound represented by the general formula (III) or a salt thereof, or the compound represented by the general formula (3) or a salt thereof.
【００２７】反応温度は使用する溶媒の沸点までであれ
ば特に限定はないが、通常は０℃から使用する溶媒の沸
点近辺、好ましくは６０℃から１１０℃で反応を行う。
反応時間は反応温度によって左右されるが、通常１５分
から１日間、好ましくは４時間以下で反応を行う。The reaction temperature is not particularly limited as long as it is up to the boiling point of the solvent used. Usually, the reaction is carried out at 0 ° C. to near the boiling point of the solvent used, preferably 60 ° C. to 110 ° C.
Although the reaction time depends on the reaction temperature, the reaction is usually carried out for 15 minutes to 1 day, preferably 4 hours or less.
【００２８】［工程Ｂ］一般式（Ｖ）で表される化合物
の製法 一般式（Ｖ）で表される化合物を得るには、式（IV）で
表される化合物を、アルキルニトリル系溶媒中、ハロゲ
ン化させればよい。場合によってはラジカル開始剤を加
えても良い。[Step B] Method for producing compound represented by general formula (V) In order to obtain a compound represented by general formula (V), a compound represented by formula (IV) is prepared by reacting a compound represented by formula (V) in an alkyl nitrile solvent. May be halogenated. In some cases, a radical initiator may be added.
【００２９】この場合、アルキルニトリル系溶媒として
は、本反応に悪影響を与えないものであれば特に限定は
なく、炭素数２〜７の直鎖状または分枝状のアルキルニ
トリルを挙げることができる。炭素数２〜７の直鎖状ま
たは分枝状のアルキルニトリルとしては、アセトニトリ
ル、プロピオニトリル、ノルマルブチロニトリル、イソ
ブチロニトリル、バレロニトリル、ヘキサンニトリルお
よびヘプタンニトリル等を挙げることができる。中で
も、アセトニトリル、プロピオニトリル、ノルマルブチ
ロニトリルおよびイソブチロニトリル等の炭素数２〜４
の直鎖状または分枝状のアルキルニトリルが好ましく、
さらに好ましいものはアセトニトリルである。In this case, the alkylnitrile solvent is not particularly limited as long as it does not adversely affect the present reaction, and examples thereof include linear or branched alkylnitrile having 2 to 7 carbon atoms. . Examples of the linear or branched alkyl nitrile having 2 to 7 carbon atoms include acetonitrile, propionitrile, normal butyronitrile, isobutyronitrile, valeronitrile, hexane nitrile, heptane nitrile, and the like. Among them, C 2-4 such as acetonitrile, propionitrile, normal butyronitrile and isobutyronitrile
Linear or branched alkyl nitriles are preferred,
Even more preferred is acetonitrile.
【００３０】使用されるラジカル開始剤としては、本反
応に悪影響を与えないものであれば特に限定はなく、過
酸化ジベンゾイルのような過酸化物、アゾイソブチロニ
トリルのようなアゾ化合物等を挙げることができる。ま
た、ラジカル開始剤を加えるかわりに、光照射および加
熱等の操作を行ってもよい。ラジカル開始剤としては、
中でもアゾ化合物が好ましく、さらに好ましいものは
２，２’−アゾビスイソブチロニトリルである。The radical initiator to be used is not particularly limited as long as it does not adversely affect the reaction. Examples of the radical initiator include peroxides such as dibenzoyl peroxide and azo compounds such as azoisobutyronitrile. Can be mentioned. Further, instead of adding a radical initiator, operations such as light irradiation and heating may be performed. As the radical initiator,
Among them, azo compounds are preferred, and 2,2'-azobisisobutyronitrile is more preferred.
【００３１】ハロゲン化は、ハロゲン化剤を加えること
により行えばよく、ハロゲン化剤としては、本反応に悪
影響を与えないものであれば特に限定はない。ハロゲン
化剤としては、ハロゲン化スルフリルおよびＮ−ハロゲ
ノイミド等を挙げることができる。中でもＮ−ハロゲノ
イミドが好ましく、さらに好ましいものはＮ−ブロモコ
ハク酸イミドである。The halogenation may be performed by adding a halogenating agent, and the halogenating agent is not particularly limited as long as it does not adversely affect the reaction. Examples of the halogenating agent include sulfuryl halide and N-halogenimide. Among them, N-halogenimide is preferable, and N-bromosuccinimide is more preferable.
【００３２】反応温度は使用する溶媒の沸点までであれ
ば特に限定はないが、通常は４０℃から１２０℃、好ま
しくは、８０℃付近で反応を行う。反応時間は反応温度
によって左右されるが、通常１時間から１日間、好まし
くは１時間から４時間で反応を行う。The reaction temperature is not particularly limited as long as it is up to the boiling point of the solvent used, but the reaction is usually carried out at a temperature of from 40 ° C. to 120 ° C., preferably around 80 ° C. The reaction time depends on the reaction temperature, but is usually 1 hour to 1 day, preferably 1 hour to 4 hours.
【００３３】［工程Ｃ］一般式（VI）で表わされる化合
物またはその塩、あるいは一般式（６）で表わされる化
合物またはその塩の製造方法 一般式（VI）で表わされる化合物またはその塩、あるい
は一般式（６）で表わされる化合物またはその塩を得る
には、一般式（III）で表わされる化合物またはその
塩、あるいは一般式（３）で表わされる化合物またはそ
の塩と一般式（Ｖ）で表わされる化合物を適当な溶媒
中、塩基存在下で反応させればよい。[Step C] Method for producing compound represented by general formula (VI) or salt thereof, or compound represented by general formula (6) or salt thereof Compound represented by general formula (VI) or salt thereof, or In order to obtain the compound represented by the general formula (6) or a salt thereof, the compound represented by the general formula (III) or a salt thereof, or the compound represented by the general formula (3) or a salt thereof and the general formula (V) The represented compound may be reacted in a suitable solvent in the presence of a base.
【００３４】この場合、溶媒としては本反応に悪影響を
与えないものであれば特に限定はなく、非プロトン性極
性溶媒、エーテル類、エステル類、芳香族炭化水素類、
アルコール類などの有機溶媒、またはこれらの有機溶媒
の混合溶液あるいはこれらの有機溶媒と水との混合溶媒
などを挙げることができる。In this case, the solvent is not particularly limited as long as it does not adversely affect the reaction, and may be an aprotic polar solvent, ethers, esters, aromatic hydrocarbons, or the like.
Examples thereof include organic solvents such as alcohols, a mixed solution of these organic solvents, and a mixed solvent of these organic solvents and water.
【００３５】非プロトン性極性溶媒としては、Ｎ，Ｎ−
ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミ
ド、ジメチルスルホキシド、アセトニトリルなどを挙げ
ることができる。エーテル類としては、テトラヒドロフ
ラン、ジオキサン、ジメトキシエタン、ジエチレングリ
コールジメチルエーテル、トリエチレングリコールジメ
チルエーテルなどを挙げることができる。エステル類と
しては、酢酸メチルエステル、酢酸エチルエステル、プ
ロピオン酸メチルエステル、プロピオン酸エチルエステ
ルなどを挙げることができる。芳香族炭化水素類として
は、ベンゼン、トルエン、キシレンなどを挙げることが
できる。アルコール類としては、メタノール、エタノー
ルなどを挙げることができる。使用される溶媒として
は、有機溶媒の混合溶媒が好ましい。中でも、非プロト
ン性極性溶媒と芳香族炭化水素類との混合溶媒が好まし
く、さらに好ましいものは、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムア
ミドとトルエンの混合溶媒である。As the aprotic polar solvent, N, N-
Examples thereof include dimethylformamide, N, N-dimethylacetamide, dimethylsulfoxide, and acetonitrile. Examples of the ethers include tetrahydrofuran, dioxane, dimethoxyethane, diethylene glycol dimethyl ether, and triethylene glycol dimethyl ether. Esters include methyl acetate, ethyl acetate, methyl propionate, ethyl propionate, and the like. Examples of the aromatic hydrocarbons include benzene, toluene, xylene and the like. Examples of alcohols include methanol and ethanol. As the solvent used, a mixed solvent of an organic solvent is preferable. Among them, a mixed solvent of an aprotic polar solvent and an aromatic hydrocarbon is preferable, and a more preferable solvent is a mixed solvent of N, N-dimethylformamide and toluene.
【００３６】使用される塩基としては、反応に悪影響を
与えないものであれば、弱塩基であっても強塩基であっ
ても特に限定はなく、ナトリウムハイドライド、リチウ
ムハイドライドなどのアルカリ金属水素化物、カルシウ
ムハイドライドなどのアルカリ土類金属水素化物、ナト
リウムメトキシド、リチウムメトキシド、ナトリウムエ
トキシド、リチウムエトキシド、ナトリウムターシャル
ブトキシド、カリウムターシャルブトキシドなどのアル
カリ金属アルコキシド類、水酸化ナトリウム、水酸化カ
リウムなどのアルカリ金属水酸化物等の強塩基、炭酸ナ
トリウム、炭酸カリウムなどのアルカリ金属炭酸塩を挙
げることができる。使用される塩基としては強塩基が好
ましい。中でもアルカリ金属水素化物が好ましく、さら
に好ましいものは、ナトリウムハイドライドである。The base to be used is not particularly limited as long as it does not adversely affect the reaction, whether it is a weak base or a strong base, and includes alkali metal hydrides such as sodium hydride and lithium hydride. Alkaline earth metal hydrides such as calcium hydride, sodium methoxide, lithium methoxide, sodium ethoxide, lithium ethoxide, alkali metal alkoxides such as sodium tert-butoxide, potassium tert-butoxide, sodium hydroxide, potassium hydroxide Strong bases such as alkali metal hydroxides and the like; and alkali metal carbonates such as sodium carbonate and potassium carbonate. The base used is preferably a strong base. Among them, alkali metal hydrides are preferred, and sodium hydride is more preferred.
【００３７】反応温度は使用する溶媒の沸点までであれ
ば特に限定はないが、副反応を抑えるためには比較的低
温で反応を行うのが望ましく、通常は−１０℃から室温
で反応を行う。反応時間は反応温度によって左右される
が、通常１時間から１日間、好ましくは３時間から１２
時間で反応を行う。The reaction temperature is not particularly limited as long as it is up to the boiling point of the solvent used, but it is desirable to carry out the reaction at a relatively low temperature in order to suppress a side reaction, and usually to carry out the reaction at a temperature from -10 ° C to room temperature. . The reaction time depends on the reaction temperature, but is usually 1 hour to 1 day, preferably 3 hours to 12 days.
Perform the reaction in time.
【００３８】かくして得られる、一般式（VI）で表わさ
れる化合物あるいは一般式（６）で表わされる化合物で
ある、２−フェニル−３−ナフチルプロピオン酸誘導体
は、特開平５−２０８９４６号公報に記載された芳香族
アミジン誘導体またはその塩の重要な製造中間体であ
る。The 2-phenyl-3-naphthylpropionic acid derivative thus obtained, which is a compound represented by the general formula (VI) or a compound represented by the general formula (6), is described in JP-A-5-208946. And an important intermediate for the production of aromatic amidine derivatives or salts thereof.
【００３９】工程Ａおよび工程Ｃ、工程Ｂおよび工程
Ｃ、さらには工程Ａ、工程Ｂ及び工程Ｃは連続した工程
として行うことも可能である。すなわち、工程Ａで得ら
れる一般式（III）で表わされる化合物またはその塩あ
るいは一般式（３）で表わされる化合物またはその塩
と、工程Ｂで得られる一般式（Ｖ）で表される化合物を
単離することなく、引き続き次の工程Ｃに適用すること
ができる。Steps A and C, steps B and C, and steps A, B and C can be performed as a continuous step. That is, the compound represented by the general formula (III) obtained in the step A or a salt thereof or the compound represented by the general formula (3) or the salt thereof and the compound represented by the general formula (V) obtained in the step B are Without isolation, it can be subsequently applied to the next step C.
【００４０】この連続した工程としては、たとえば、ま
ず工程Ａ、すなわち、芳香族炭化水素類中、強塩基存在
下で相関移動触媒を加えて反応を行い、一般式（III）
で表わされる化合物またはその塩あるいは一般式（３）
で表される化合物またはその塩を得る。一方、工程Ｂ、
すなわち、アルキルニトリル類中で反応を行い、得られ
た一般式（Ｖ）で表される化合物を芳香族炭化水素類に
て抽出する。ついで、一般式（III）で表わされる化合
物またはその塩あるいは一般式（３）で表わされる化合
物またはその塩、および一般式（Ｖ）で表わされる化合
物を単離することなく、引き続き、非プロトン性極性溶
媒を加えた芳香族炭化水素類との混合溶媒中、強塩基存
在下で反応を行い、一般式（VI）で表わされる化合物ま
たはその塩あるいは一般式（６）で表される化合物また
はその塩を得る、といったものを挙げることができる。As this continuous step, for example, first, step A, that is, a reaction is carried out by adding a phase transfer catalyst in the presence of a strong base in an aromatic hydrocarbon, and the general formula (III)
Or a salt thereof, or a compound represented by the general formula (3)
Or a salt thereof. On the other hand, step B,
That is, the reaction is carried out in alkyl nitriles, and the obtained compound represented by the general formula (V) is extracted with aromatic hydrocarbons. Then, without isolating the compound represented by the general formula (III) or a salt thereof or the compound represented by the general formula (3) or a salt thereof, and the compound represented by the general formula (V), The reaction is carried out in the presence of a strong base in a mixed solvent with aromatic hydrocarbons to which a polar solvent has been added, and the compound represented by the general formula (VI) or a salt thereof or the compound represented by the general formula (6) or a compound thereof And obtaining a salt.
【００４１】工業的製造法としては、単離等の操作を要
しない連続した工程で行うほうが好ましい。特に、７−
ブロモメチル−２−ナフタレンカルボニトリルの結晶
は、単離すると皮膚刺激性を有するので、工程Ｂと工程
Ｃは連続した工程とするのが好ましい。As an industrial production method, it is preferable to carry out the reaction in a continuous step that does not require an operation such as isolation. In particular, 7-
Since the crystals of bromomethyl-2-naphthalenecarbonitrile have skin irritating properties when isolated, step B and step C are preferably performed as a continuous step.
【００４２】一般式（VI）で表わされる化合物またはそ
の塩あるいは一般式（６）で表わされる化合物またはそ
の塩から、ＦＸａ阻害作用に基づく抗血液凝固作用を示
す芳香族アミジン誘導体またはその塩（例えば、（２
Ｓ）−２−［４−［［（３Ｓ）−１−アセトイミドイル
−３−ピロリジニル］オキシ］フェニル］−３−（７−
アミジノ−２−ナフチル）プロピオン酸 塩酸塩 ５水
和物）を製造するには、特開平５−２０８９４６号公報
の記載にしたがって行えばよい。From the compound represented by the general formula (VI) or a salt thereof or the compound represented by the general formula (6) or a salt thereof, an aromatic amidine derivative or a salt thereof having an anticoagulant effect based on FXa inhibitory activity (for example, , (2
S) -2- [4-[[(3S) -1-acetimidoyl-3-pyrrolidinyl] oxy] phenyl] -3- (7-
Amidino-2-naphthyl) propionic acid hydrochloride pentahydrate may be produced according to the description in JP-A-5-208946.
【００４３】[0043]
【発明の効果】本発明によれば、優れたＦＸａ阻害作用
に基づく抗血液凝固作用を示す芳香族アミジン誘導体の
重要な製造中間体である２−フェニル−３−ナフチルプ
ロピオン酸誘導体を簡便に、かつ安価に製造することが
できる。According to the present invention, 2-phenyl-3-naphthylpropionic acid derivative, which is an important intermediate for production of an aromatic amidine derivative exhibiting an anticoagulant effect based on an excellent FXa inhibitory effect, can be easily prepared. It can be manufactured at low cost.
【００４４】また、本発明は工業化製造法としては操作
面、経済面からも満足しうるものである。The present invention is satisfactory in terms of operation and economy as an industrial production method.
【００４５】[0045]
【実施例】以下に、本発明を実施例により具体的に説明
するが、本発明はこれらのみに限定されるべきものでな
い。EXAMPLES The present invention will be described in more detail with reference to the following Examples, which should not be construed as limiting the invention thereto.
【００４６】［実施例１］ ２−［４−［（３Ｓ）−１
−（tert−ブトキシカルボニル）−３−ピロリジニル］
オキシ］フェニル酢酸エチルエステルの製造方法 ｐ−ヒドロキシフェニル酢酸エチルエステル 39.6ｇ
（0.22モル）をジメチルホルムアミド 500mlに溶解
し、60％水素化ナトリウム 8.8ｇ（0.22モル）を室温に
て加えた。４０分後、（３Ｒ）−１−（tert−ブトキシ
カルボニル）−３−メタンスルホニルオキシピロリジン
53.1ｇ（0.2モル）を加えて、内温が１１０℃にて１
５分間加熱した。室温まで冷却し、次いで溶媒を減圧濃
縮し、残渣に酢酸エチルエステル 500mlを加えて溶解し
た。10％水酸化カリウム水溶液 100mlにて４回洗浄し、
有機層を減圧濃縮した後、残渣をシリカゲルカラムクロ
マトグラフィーに付して表記化合物 39.8ｇ（57％）を
得た。[Example 1] 2- [4-[(3S) -1]
-(Tert-butoxycarbonyl) -3-pyrrolidinyl]
Oxy] phenylacetic acid ethyl ester production method p-hydroxyphenylacetic acid ethyl ester 39.6 g
(0.22 mol) was dissolved in 500 ml of dimethylformamide, and 8.8 g (0.22 mol) of 60% sodium hydride was added at room temperature. After 40 minutes, (3R) -1- (tert-butoxycarbonyl) -3-methanesulfonyloxypyrrolidine
53.1 g (0.2 mol) was added and the internal temperature was 1
Heat for 5 minutes. After cooling to room temperature, the solvent was concentrated under reduced pressure, and the residue was dissolved by adding 500 ml of ethyl acetate. Wash four times with 100 ml of 10% aqueous potassium hydroxide solution,
After the organic layer was concentrated under reduced pressure, the residue was subjected to silica gel column chromatography to obtain 39.8 g (57%) of the title compound.
【００４７】融点 39〜40℃ 核磁気共鳴スペクトル（CDCl3）δ：1.25(3H, t, J=6.9
Hz), 1.47(9H, s),2.08-2.17(2H, m), 3.46-3.63(4H,
m), 3.54(2H, s), 4.14(2H, q ,J=6.9Hz),4.86(1H, m),
6.83(2H, d, J=8.3Hz), 7.24(2H, d, J=8.3Hz) 元素分析 C19H27NO5: 計算値；C.65.31 ; H.7.79 ; N. 4.01 実測値；C.65.20 ; H.7.59 ; N. 3.76 MS （m/z)：349（M＋） 赤外吸収スペクトル νmax(KBr)cm-1：2984, 1736, 16
94, 1514, 1482, 1410,1370,1168, 1116 旋光度［α］22 Ｄ＝＋22.2゜(c=1.0, CHCl3)Melting point 39 to 40 ° C. Nuclear magnetic resonance spectrum (CDCl 3 ) δ: 1.25 (3H, t, J = 6.9)
Hz), 1.47 (9H, s), 2.08-2.17 (2H, m), 3.46-3.63 (4H,
m), 3.54 (2H, s), 4.14 (2H, q, J = 6.9Hz), 4.86 (1H, m),
6.83 (2H, d, J = 8.3 Hz), 7.24 (2H, d, J = 8.3 Hz) Elemental analysis C 19 H 27 NO 5 : Calculated value; C. 65.31; H. 7.79; N. 4.01 Actual value; C .65.20; H.7.59; N. 3.76 MS (m / z): 349 (M + ) Infrared absorption spectrum νmax (KBr) cm -1 : 2984, 1736, 16
94, 1514, 1482, 1410, 1370, 1168, 1116 Optical rotation [α] 22 D = +22.2 ゜ (c = 1.0, CHCl 3 )
【００４８】［実施例２］ ２−［４−［（３Ｓ）−１
−（tert−ブトキシカルボニル）−３−ピロリジニル］
オキシ］フェニル酢酸エチルエステルの製造方法 ｐ−ヒドロキシフェニル酢酸エチルエステル 39.6ｇ
（0.22モル）をジメチルホルムアミド 500mlに溶解
し、60％水素化ナトリウム 8.8ｇ（0.22モル）を室温に
て加えた。４０分後、（３Ｒ）−１−（tert−ブトキシ
カルボニル）−３−メタンスルホニルオキシピロリジン
53.1ｇ（0.2モル）を加えて、内温１１０℃にて１５
分間加熱した。室温まで冷却し、溶媒を減圧濃縮した。
得られた残渣に酢酸エチルエステル 500mlを加えて溶
解し、10％水酸化カリウム水溶液 100mlにて４回洗浄し
た。この有機層を実施例１の化合物を評品とした逆相系
液体クロマトグラフィーにて分析した結果、表記化合物
を純度79％にて43.7ｇ（62％）得た。Example 2 2- [4-[(3S) -1
-(Tert-butoxycarbonyl) -3-pyrrolidinyl]
Oxy] phenylacetic acid ethyl ester production method p-hydroxyphenylacetic acid ethyl ester 39.6 g
(0.22 mol) was dissolved in 500 ml of dimethylformamide, and 8.8 g (0.22 mol) of 60% sodium hydride was added at room temperature. After 40 minutes, (3R) -1- (tert-butoxycarbonyl) -3-methanesulfonyloxypyrrolidine
53.1 g (0.2 mol) was added and the internal temperature was
Heated for minutes. After cooling to room temperature, the solvent was concentrated under reduced pressure.
The obtained residue was dissolved by adding 500 ml of ethyl acetate and washed four times with 100 ml of a 10% aqueous potassium hydroxide solution. The organic layer was analyzed by reversed-phase liquid chromatography using the compound of Example 1 as an evaluation. As a result, 43.7 g (62%) of the title compound was obtained at a purity of 79%.
【００４９】［実施例３］ ２−［４−［（３Ｓ）−１
−（tert−ブトキシカルボニル）−３−ピロリジニル］
オキシ］フェニル酢酸エチルエステルの製造方法 ｐ−ヒドロキシフェニル酢酸エチルエステル 1.8ｇ（10
ミリモル）、（３Ｒ）−１−（tert−ブトキシカルボニ
ル）−３−メタンスルホニルオキシピロリジン2.5ｇ（1
0ミリモル）および60％水素化ナトリウム 440mg（10ミ
リモル）を用いて、ジメチルスルホキシド 25mlにて実
施例２と同様に実施した。実施例１の化合物を評品とし
た逆相系液体クロマトグラフィーにて分析した結果、表
記化合物 1.8ｇ（52％）を得た。Example 3 2- [4-[(3S) -1
-(Tert-butoxycarbonyl) -3-pyrrolidinyl]
Oxy] phenylacetic acid ethyl ester 1.8 g of p-hydroxyphenylacetic acid ethyl ester (10 g
Mmol), 2.5 g of (3R) -1- (tert-butoxycarbonyl) -3-methanesulfonyloxypyrrolidine (1
0 mmol) and 440 mg (10 mmol) of 60% sodium hydride in the same manner as in Example 2 with 25 ml of dimethyl sulfoxide. As a result of analysis by reverse phase liquid chromatography using the compound of Example 1 as an evaluation, 1.8 g (52%) of the title compound was obtained.
【００５０】［実施例４］ ２−［４−［（３Ｓ）−１
−（tert−ブトキシカルボニル）−３−ピロリジニル］
オキシ］フェニル酢酸エチルエステルの製造方法 ｐ−ヒドロキシフェニル酢酸エチルエステル 1.8ｇ（10
ミリモル）、（３Ｒ）−１−（tert−ブトキシカルボニ
ル）−３−メタンスルホニルオキシピロリジン2.5ｇ（1
0ミリモル）およびナトリウムエトキシド 0.7ｇ（10ミ
リモル）を用いて、ジメチルホルムアミド 25mlにて実
施例２と同様に実施した。実施例１の化合物を評品とし
た逆相系液体クロマトグラフィーにて分析した結果、表
記化合物1.7ｇ（50％）を得た。Example 4 2- [4-[(3S) -1]
-(Tert-butoxycarbonyl) -3-pyrrolidinyl]
Oxy] phenylacetic acid ethyl ester 1.8 g of p-hydroxyphenylacetic acid ethyl ester (10 g
Mmol), 2.5 g of (3R) -1- (tert-butoxycarbonyl) -3-methanesulfonyloxypyrrolidine (1
0 mmol) and 0.7 g (10 mmol) of sodium ethoxide in the same manner as in Example 2 with 25 ml of dimethylformamide. As a result of analysis by reverse phase liquid chromatography using the compound of Example 1 as an evaluation, 1.7 g (50%) of the title compound was obtained.
【００５１】［実施例５］ ２−［４−［（３Ｓ）−１
−（tert−ブトキシカルボニル）−３−ピロリジニル］
オキシ］フェニル酢酸エチルエステルの製造方法 ｐ−ヒドロキシフェニル酢酸エチルエステル 2.0ｇ（11
ミリモル）、（３Ｒ）−１−（tert−ブトキシカルボニ
ル）−３−メタンスルホニルオキシピロリジン2.5ｇ（1
0ミリモル）およびポタジウムターシャルブトキシド 1.
2ｇ（11ミリモル）を用いて、ジメチルホルムアミド 25
mlにて実施例２と同様に実施した。実施例１の化合物を
評品とした逆相系液体クロマトグラフィーにて分析した
結果、表記化合物 2.0ｇ（58％）を得た。Example 5 2- [4-[(3S) -1]
-(Tert-butoxycarbonyl) -3-pyrrolidinyl]
Oxy] phenylacetic acid ethyl ester p-hydroxyphenylacetic acid ethyl ester 2.0 g (11
Mmol), 2.5 g of (3R) -1- (tert-butoxycarbonyl) -3-methanesulfonyloxypyrrolidine (1
0 mmol) and potassium tertiary butoxide 1.
Using 2 g (11 mmol) of dimethylformamide 25
It carried out similarly to Example 2 by ml. Analysis by reverse phase liquid chromatography using the compound of Example 1 as an evaluation gave 2.0 g (58%) of the title compound.
【００５２】［実施例６］ ２−［４−［（３Ｓ）−１
−（tert−ブトキシカルボニル）−３−ピロリジニル］
オキシ］フェニル酢酸エチルエステルの製造方法 ｐ−ヒドロキシフェニル酢酸エチルエステル 4.0ｇ（22
ミリモル）、（３Ｒ）−１−（tert−ブトキシカルボニ
ル）−３−パラトルエンスルホニルオキシピロリジン
6.8ｇ（20ミリモル）および60％水素化ナトリウム 880m
g（22ミリモル）を用いて、ジメチルホルムアミド 68m
lにて実施例２と同様に実施した。実施例１の化合物を
評品とした逆相系液体クロマトグラフィーにて分析した
結果、表記化合物 4.4ｇ（64％）を得た。Example 6 2- [4-[(3S) -1]
-(Tert-butoxycarbonyl) -3-pyrrolidinyl]
Oxy] phenylacetic acid ethyl ester p-hydroxyphenylacetic acid ethyl ester 4.0 g (22
Mmol), (3R) -1- (tert-butoxycarbonyl) -3-paratoluenesulfonyloxypyrrolidine
6.8 g (20 mmol) and 880 m of 60% sodium hydride
g (22 mmol) using dimethylformamide 68m
l was carried out in the same manner as in Example 2. Analysis by reverse phase liquid chromatography using the compound of Example 1 as an evaluation gave 4.4 g (64%) of the title compound.
【００５３】［実施例７］ ２−［４−［（３Ｓ）−１
−（tert−ブトキシカルボニル）−３−ピロリジニル］
オキシ］フェニル酢酸エチルエステルの製造方法 ｐ−ヒドロキシフェニル酢酸エチルエステル 1.8ｇ（10
ミリモル）をエタノール25mlに溶解し、ナトリウムエト
キシド 0.7ｇ（10ミリモル）を室温にて加えた。４０分
後、（３Ｒ）−１−（tert−ブトキシカルボニル）−３
−メタンスルホニルオキシピロリジン 2.5ｇ（10ミリ
モル）を加えて、３時間加熱還流した後、室温まで冷却
し、溶媒を減圧濃縮した。得られた残渣に酢酸エチルエ
ステル 30mlを加えて溶解し、10％水酸化カリウム水溶
液 20mlにて４回洗浄した。この有機層を実施例１の化
合物を評品とした逆相系液体クロマトグラフィーにて分
析した結果、表記化合物 0.9ｇ（25％）を得た。Example 7 2- [4-[(3S) -1]
-(Tert-butoxycarbonyl) -3-pyrrolidinyl]
Oxy] phenylacetic acid ethyl ester 1.8 g of p-hydroxyphenylacetic acid ethyl ester (10 g
(Mmol) was dissolved in 25 ml of ethanol, and 0.7 g (10 mmol) of sodium ethoxide was added at room temperature. After 40 minutes, (3R) -1- (tert-butoxycarbonyl) -3
After adding 2.5 g (10 mmol) of -methanesulfonyloxypyrrolidine and heating under reflux for 3 hours, the mixture was cooled to room temperature, and the solvent was concentrated under reduced pressure. The obtained residue was dissolved by adding 30 ml of ethyl acetate, and washed four times with 20 ml of a 10% aqueous potassium hydroxide solution. The organic layer was analyzed by reversed-phase liquid chromatography using the compound of Example 1 as an evaluation product to obtain 0.9 g (25%) of the title compound.
【００５４】［実施例８］ ２−［４−［（３Ｓ）−１
−（tert−ブトキシカルボニル）−３−ピロリジニル］
オキシ］フェニル酢酸エチルエステルの製造方法 ｐ−ヒドロキシフェニル酢酸エチルエステル 2.0ｇ（11
ミリモル）、（３Ｒ）−１−（tert−ブトキシカルボニ
ル）−３−メタンスルホニルオキシピロリジン2.5ｇ（1
0ミリモル）および60％水素化ナトリウム 440mg（11ミ
リモル）を用いて、アセトニトリル 26mlにて実施例７
と同様に実施した。実施例１の化合物を評品とした逆相
系液体クロマトグラフィーにて分析した結果、表記化合
物 2.2ｇ（64％）を得た。Example 8 2- [4-[(3S) -1]
-(Tert-butoxycarbonyl) -3-pyrrolidinyl]
Oxy] phenylacetic acid ethyl ester p-hydroxyphenylacetic acid ethyl ester 2.0 g (11
Mmol), 2.5 g of (3R) -1- (tert-butoxycarbonyl) -3-methanesulfonyloxypyrrolidine (1
0 mmol) and 440 mg (11 mmol) of 60% sodium hydride in 26 ml of acetonitrile.
Was performed in the same manner as described above. Analysis by reverse phase liquid chromatography using the compound of Example 1 as an evaluation gave 2.2 g (64%) of the title compound.
【００５５】［実施例９］ ２−［４−［（３Ｓ）−１
−（tert−ブトキシカルボニル）−３−ピロリジニル］
オキシ］フェニル酢酸エチルエステルの製造方法 ｐ−ヒドロキシフェニル酢酸エチルエステル39.6ｇ（0.
22モル）をトルエン530mlに溶解し、60％水素化ナトリ
ウム 8.8ｇ（0.22モル）を室温にて加えた。内温が４５
℃にて１時間加熱した後、（３Ｒ）−１−（tert−ブト
キシカルボニル）−３−メタンスルホニルオキシピロリ
ジン 53.1ｇ（0.2モル）、テトラノルマルブチルアン
モニウムブロミド 19.3ｇ（60ミリモル）を加えた。内
温が８０℃にて３時間加熱した後、室温まで冷却し、10
％水酸化カリウム水溶液106mlにて３回洗浄した。この
有機層を実施例１の化合物を評品とした逆相系液体クロ
マトグラフィーにて分析した結果、表記化合物を純度79
％にて49.0ｇ（70％）得た。Example 9 2- [4-[(3S) -1]
-(Tert-butoxycarbonyl) -3-pyrrolidinyl]
Oxy] phenylacetic acid ethyl ester production method 39.6 g of p-hydroxyphenylacetic acid ethyl ester (0.
22 mol) was dissolved in 530 ml of toluene, and 8.8 g (0.22 mol) of 60% sodium hydride was added at room temperature. Internal temperature is 45
After heating at 1 ° C. for 1 hour, 53.1 g (0.2 mol) of (3R) -1- (tert-butoxycarbonyl) -3-methanesulfonyloxypyrrolidine and 19.3 g (60 mmol) of tetra-n-butylammonium bromide were added. After heating at 80 ° C for 3 hours, cool to room temperature
Washed three times with 106 ml of a 10% aqueous solution of potassium hydroxide. The organic layer was analyzed by reversed-phase liquid chromatography using the compound of Example 1 as an evaluation product.
% To obtain 49.0 g (70%).
【００５６】［実施例１０］ ７−ブロモメチル−２−
ナフタレンカルボニトリルの製造方法 ７−メチル−２−ナフタレンカルボニトリル 10.0g（60
ミリモル）に２，２’−アゾビスイソブチロニトリル 9
82mg（6ミリモル）、アセトニトリル 100mlを室温にて
加えた。次いでＮ−ブロモコハク酸イミド 10.6g（60ミ
リモル）を加えて、２時間加熱還流した。室温まで冷却
した後、水 100ml、トルエン 100mlを加えて抽出し、有
機層を水 100mlにて２回洗浄した。この有機層を減圧濃
縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフ
ィーに付して表記化合物を11.4g（78％）得た。機器に
よる測定データは特開平5-208946号公報に記載の参考例
５ｃ）に記載のデータと一致した。Example 10 7-bromomethyl-2-
Process for producing naphthalenecarbonitrile 7-methyl-2-naphthalenecarbonitrile 10.0 g (60
2,2'-azobisisobutyronitrile 9
82 mg (6 mmol) and 100 ml of acetonitrile were added at room temperature. Next, 10.6 g (60 mmol) of N-bromosuccinimide was added, and the mixture was heated under reflux for 2 hours. After cooling to room temperature, 100 ml of water and 100 ml of toluene were added for extraction, and the organic layer was washed twice with 100 ml of water. The organic layer was concentrated under reduced pressure, and the obtained residue was subjected to silica gel column chromatography to obtain 11.4 g (78%) of the title compound. The data measured by the instrument was consistent with the data described in Reference Example 5c) described in JP-A-5-208946.
【００５７】［実施例１１］ ７−ブロモメチル−２−
ナフタレンカルボニトリルの製造方法 ７−メチル−２−ナフタレンカルボニトリル 10.0g（60
ミリモル）に２，２’−アゾビスイソブチロニトリル 9
82mg（6ミリモル）、アセトニトリル 100mlを室温にて
加えた。次いでＮ−ブロモコハク酸イミド 10.6g（60ミ
リモル）を加えて、２時間加熱還流した。室温まで冷却
した後、水 100ml、トルエン 100mlを加えて抽出し、有
機層を水 100mlにて２回洗浄した。この有機層の一部を
減圧濃縮し、得られた残渣を実施例１０を評品とした逆
相液体クロマトグラフィーにて分析した結果、表記化合
物を12.1g（82％）得た。Example 11 7-bromomethyl-2-
Process for producing naphthalenecarbonitrile 7-methyl-2-naphthalenecarbonitrile 10.0 g (60
2,2'-azobisisobutyronitrile 9
82 mg (6 mmol) and 100 ml of acetonitrile were added at room temperature. Next, 10.6 g (60 mmol) of N-bromosuccinimide was added, and the mixture was heated under reflux for 2 hours. After cooling to room temperature, 100 ml of water and 100 ml of toluene were added for extraction, and the organic layer was washed twice with 100 ml of water. A part of the organic layer was concentrated under reduced pressure, and the obtained residue was analyzed by reversed-phase liquid chromatography using Example 10 as an evaluation. As a result, 12.1 g (82%) of the title compound was obtained.
【００５８】［実施例１２］ ７−ブロモメチル−２−
ナフタレンカルボニトリルの製造方法 ７−メチル−２−ナフタレンカルボニトリル 5.0g（30
ミリモル）に２，２’−アゾビスイソブチロニトリル 4
91mg（3ミリモル）、プロピオニトリル 50mlを室温にて
加えた。次いでＮ−ブロモコハク酸イミド 5.3g（30ミ
リモル）を加えて、内温８０℃にて４時間加熱した。こ
の後実施例１１と同様に実施し、実施例１０の化合物を
評品とした逆相系液体クロマトグラフィーにて分析した
結果、表記化合物 1.9g（26％）を得た。Example 12 7-bromomethyl-2-
Method for producing naphthalenecarbonitrile 5.0 g of 7-methyl-2-naphthalenecarbonitrile (30 g
Mmol) in 2,2'-azobisisobutyronitrile 4
91 mg (3 mmol) and 50 ml of propionitrile were added at room temperature. Next, 5.3 g (30 mmol) of N-bromosuccinimide was added, and the mixture was heated at an internal temperature of 80 ° C. for 4 hours. Thereafter, the reaction was carried out in the same manner as in Example 11, and analyzed by reversed-phase liquid chromatography using the compound of Example 10 as an evaluation. As a result, 1.9 g (26%) of the title compound was obtained.
【００５９】［実施例１３］ ７−ブロモメチル−２−
ナフタレンカルボニトリルの製造方法 ７−メチル−２−ナフタレンカルボニトリル 5.0g（30
ミリモル）に２，２’−アゾビスイソブチロニトリル 4
91mg（3ミリモル）、ノルマルブチロニトリル50mlを室
温にて加えた。次いでＮ−ブロモコハク酸イミド 5.3g
（30ミリモル）を加えて、内温８０℃にて２時間加熱し
た。この後実施例１１と同様に実施し、実施例１０の化
合物を評品とした逆相系液体クロマトグラフィーにて分
析した結果、表記化合物 5.4g（74％）を得た。Example 13 7-bromomethyl-2-
Method for producing naphthalenecarbonitrile 5.0 g of 7-methyl-2-naphthalenecarbonitrile (30 g
Mmol) in 2,2'-azobisisobutyronitrile 4
91 mg (3 mmol) and 50 ml of normal butyronitrile were added at room temperature. Then 5.3 g of N-bromosuccinimide
(30 mmol) and heated at an internal temperature of 80 ° C. for 2 hours. Thereafter, the reaction was carried out in the same manner as in Example 11, and the product was analyzed by reversed-phase liquid chromatography using the compound of Example 10 as an evaluation. As a result, 5.4 g (74%) of the title compound was obtained.
【００６０】［実施例１４］ ７−ブロモメチル−２−
ナフタレンカルボニトリルの製造方法 ７−メチル−２−ナフタレンカルボニトリル 5.0g（30
ミリモル）に２，２’−アゾビスイソブチロニトリル 4
91mg（3ミリモル）、イソブチロニトリル 50mlを室温に
て加えた。次いでＮ−ブロモコハク酸イミド 5.3g（30
ミリモル）を加えて、内温８０℃にて２時間加熱した。
この後実施例１１と同様に実施し、実施例１０の化合物
を評品とした逆相系液体クロマトグラフィーにて分析し
た結果、表記化合物 4.3g（58％）を得た。Example 14 7-bromomethyl-2-
Method for producing naphthalenecarbonitrile 5.0 g of 7-methyl-2-naphthalenecarbonitrile (30 g
Mmol) in 2,2'-azobisisobutyronitrile 4
91 mg (3 mmol) and 50 ml of isobutyronitrile were added at room temperature. Then, 5.3 g of N-bromosuccinimide (30
(Mmol) and heated at an internal temperature of 80 ° C for 2 hours.
Thereafter, the reaction was carried out in the same manner as in Example 11, and analyzed by reversed-phase liquid chromatography using the compound of Example 10 as an evaluation. As a result, 4.3 g (58%) of the title compound was obtained.
【００６１】［実施例１５］ ２−［４−［［（３Ｓ）
−１−（tert−ブトキシカルボニル）−３−ピロリジニ
ル］オキシ］フェニル］−３−（７−シアノ−２−ナフ
チル）プロピオン酸エチルエステルの製造方法 ２−［４−［（３Ｓ）−１−（tert−ブトキシカルボニ
ル）−３−ピロリジニル］オキシ］フェニル酢酸エチル
エステル1.8ｇ（5ミリモル）と７−ブロモメチル−２−
ナフタレンカルボニトリル1.5ｇ（6ミリモル）をジメチ
ルホルムアミド15mlに溶解させ、０℃まで冷却した。次
いで60％水素化ナトリウム 0.2ｇ（5.5ミリモル）を加
えて同温にて２．５時間撹拌した。酢酸エチルエステル
30mlで希釈し、水 10mlで３回洗浄した。得られた有
機層を減圧濃縮した後、残渣をシリカゲルカラムクロマ
トグラフィーに付して表記化合物2.37ｇ（89％）を得
た。機器による測定データは特開平5-208946号公報に記
載の参考例35と一致した。Example 15 2- [4-[[(3S)
Method for producing ethyl 1- (tert-butoxycarbonyl) -3-pyrrolidinyl] oxy] phenyl] -3- (7-cyano-2-naphthyl) propionate 2- [4-[(3S) -1- ( tert-butoxycarbonyl) -3-pyrrolidinyl] oxy] phenylacetic acid ethyl ester 1.8 g (5 mmol) and 7-bromomethyl-2-
1.5 g (6 mmol) of naphthalenecarbonitrile was dissolved in 15 ml of dimethylformamide and cooled to 0 ° C. Next, 0.2 g (5.5 mmol) of 60% sodium hydride was added, and the mixture was stirred at the same temperature for 2.5 hours. Acetic acid ethyl ester
It was diluted with 30 ml and washed three times with 10 ml of water. After the obtained organic layer was concentrated under reduced pressure, the residue was subjected to silica gel column chromatography to obtain 2.37 g (89%) of the title compound. The data measured by the instrument corresponded to Reference Example 35 described in JP-A-5-208946.
【００６２】［実施例１６］ ２−［４−［［（３Ｓ）
−１−（tert−ブトキシカルボニル）−３−ピロリジニ
ル］オキシ］フェニル］−３−（７−シアノ−２−ナフ
チル）プロピオン酸エチルエステルの製造方法 実施例２で得た、２−［４−［（３Ｓ）−１−（tert−
ブトキシカルボニル）−３−ピロリジニル］オキシ］フ
ェニル酢酸エチルエステル40.0ｇ（0.12モル；純度79
％）と７−ブロモメチル−２−ナフタレンカルボニトリ
ル33.8ｇ（0.14モル）をジメチルホルムアミド340mlに
溶解させ、０℃まで冷却した。次いで60％水素化ナトリ
ウム 5.0ｇ（0.13モル）を加えて同温にて３時間撹拌
した。酢酸エチルエステル 680mlで希釈し、水 170ml
で３回洗浄した。得られた有機層を実施例１５の化合物
を評品とした逆相系液体クロマトグラフィーにて分析し
た結果、純度66％の表記化合物 54.1ｇ（92％）を得
た。Example 16 2- [4-[[(3S)
Method for producing ethyl 1- (tert-butoxycarbonyl) -3-pyrrolidinyl] oxy] phenyl] -3- (7-cyano-2-naphthyl) propionate 2- [4- [obtained in Example 2 (3S) -1- (tert-
Butoxycarbonyl) -3-pyrrolidinyl] oxy] phenylacetic acid ethyl ester 40.0 g (0.12 mol; purity 79)
%) And 33.8 g (0.14 mol) of 7-bromomethyl-2-naphthalenecarbonitrile were dissolved in 340 ml of dimethylformamide, and cooled to 0 ° C. Next, 5.0 g (0.13 mol) of 60% sodium hydride was added, and the mixture was stirred at the same temperature for 3 hours. Dilute with 680 ml of ethyl acetate and 170 ml of water
And washed three times. The obtained organic layer was analyzed by reversed-phase liquid chromatography using the compound of Example 15 as an evaluation. As a result, 54.1 g (92%) of the title compound having a purity of 66% was obtained.
【００６３】［実施例１７］ ２−［４−［［（３Ｓ）
−１−（tert−ブトキシカルボニル）−３−ピロリジニ
ル］オキシ］フェニル］−３−（７−シアノ−２−ナフ
チル）プロピオン酸エチルエステルの製造方法 実施例９で得た、２−［４−［（３Ｓ）−１−（tert−
ブトキシカルボニル）−３−ピロリジニル］オキシ］フ
ェニル酢酸エチルエステル 40.0ｇ（0.12モル；純度79
％）と７−ブロモメチル−２−ナフタレンカルボニトリ
ル33.8ｇ（0.14モル）をジメチルホルムアミド400mlに
溶解させ、０℃まで冷却した。次いで60％水素化ナトリ
ウム 5.0ｇ（0.13モル）を加えて同温にて３時間撹拌
した。酢酸エチルエステル 800mlで希釈し、水200mlで
３回洗浄した。得られた有機層を実施例１５の化合物を
評品とした逆相系液体クロマトグラフィーにて分析した
結果、純度67％の表記化合物 53.5ｇ（91％）を得た。Example 17 2- [4-[[(3S)
Method for producing ethyl 1- (tert-butoxycarbonyl) -3-pyrrolidinyl] oxy] phenyl] -3- (7-cyano-2-naphthyl) propionate 2- [4- [obtained in Example 9 (3S) -1- (tert-
Butoxycarbonyl) -3-pyrrolidinyl] oxy] phenylacetic acid ethyl ester 40.0 g (0.12 mol; purity 79)
%) And 33.8 g (0.14 mol) of 7-bromomethyl-2-naphthalenecarbonitrile were dissolved in 400 ml of dimethylformamide and cooled to 0 ° C. Next, 5.0 g (0.13 mol) of 60% sodium hydride was added, and the mixture was stirred at the same temperature for 3 hours. The mixture was diluted with 800 ml of ethyl acetate and washed three times with 200 ml of water. The obtained organic layer was analyzed by reversed-phase liquid chromatography using the compound of Example 15 as an evaluation. As a result, 53.5 g (91%) of the title compound having a purity of 67% was obtained.
【００６４】［実施例１８］ ２−［４−［［（３Ｓ）
−１−（tert−ブトキシカルボニル）−３−ピロリジニ
ル］オキシ］フェニル］−３−（７−シアノ−２−ナフ
チル）プロピオン酸エチルエステルの製造方法 ２−［４−［（３Ｓ）−１−（tert−ブトキシカルボニ
ル）−３−ピロリジニル］オキシ］フェニル酢酸エチル
エステル 1.0ｇ（2.8ミリモル）、７−ブロモメチル−
２−ナフタレンカルボニトリル0.7ｇ（2.8ミリモル）、
および60％水素化ナトリウム 0.1ｇ（3.1ミリモル）を
用いて、0.2％含水ジメチルホルムアミド10mlにて実施
例１６と同様に実施した。実施例１５の化合物を評品と
した逆相系液体クロマトグラフィーにて分析した結果、
表記化合物 1.3ｇ（90％）を得た。Example 18 2- [4-[[(3S)
Method for producing ethyl 1- (tert-butoxycarbonyl) -3-pyrrolidinyl] oxy] phenyl] -3- (7-cyano-2-naphthyl) propionate 2- [4-[(3S) -1- ( tert-butoxycarbonyl) -3-pyrrolidinyl] oxy] phenylacetic acid ethyl ester 1.0 g (2.8 mmol), 7-bromomethyl-
0.7 g (2.8 mmol) of 2-naphthalenecarbonitrile,
And 0.1 g (3.1 mmol) of 60% sodium hydride in the same manner as in Example 16 with 10 ml of 0.2% aqueous dimethylformamide. As a result of analysis by reversed-phase liquid chromatography using the compound of Example 15 as an evaluation,
1.3 g (90%) of the title compound were obtained.
【００６５】［実施例１９］ ２−［４−［［（３Ｓ）
−１−（tert−ブトキシカルボニル）−３−ピロリジニ
ル］オキシ］フェニル］−３−（７−シアノ−２−ナフ
チル）プロピオン酸エチルエステルの製造方法 ２−［４−［（３Ｓ）−１−（tert−ブトキシカルボニ
ル）−３−ピロリジニル］オキシ］フェニル酢酸エチル
エステル 1.8ｇ（5ミリモル）、７−ブロモメチル−２
−ナフタレンカルボニトリル 1.5ｇ（6ミリモル）、お
よび60％水素化ナトリウム 0.2ｇ（5.5ミリモル）を用
いて、ジメチルホルムアミド 7.5ml−トルエン 7.5ml混
合液にて実施例１６と同様に実施した。実施例１５の化
合物を評品とした逆相系液体クロマトグラフィーにて分
析した結果、表記化合物 2.7ｇ（92％）を得た。Example 19 2- [4-[[(3S)
Method for producing ethyl 1- (tert-butoxycarbonyl) -3-pyrrolidinyl] oxy] phenyl] -3- (7-cyano-2-naphthyl) propionate 2- [4-[(3S) -1- ( tert-butoxycarbonyl) -3-pyrrolidinyl] oxy] phenylacetic acid ethyl ester 1.8 g (5 mmol), 7-bromomethyl-2
-Using 1.5 g (6 mmol) of naphthalenecarbonitrile and 0.2 g (5.5 mmol) of 60% sodium hydride, the same procedure as in Example 16 was carried out using a mixed solution of 7.5 ml of dimethylformamide and 7.5 ml of toluene. As a result of analysis by reverse phase liquid chromatography using the compound of Example 15 as an evaluation, 2.7 g (92%) of the title compound was obtained.
【００６６】［実施例２０］ ２−［４−［［（３Ｓ）
−１−（tert−ブトキシカルボニル）−３−ピロリジニ
ル］オキシ］フェニル］−３−（７−シアノ−２−ナフ
チル）プロピオン酸エチルエステルの製造方法 ２−［４−［（３Ｓ）−１−（tert−ブトキシカルボニ
ル）−３−ピロリジニル］オキシ］フェニル酢酸エチル
エステル 1.8ｇ（5ミリモル）、７−ブロモメチル−２
−ナフタレンカルボニトリル 1.5ｇ（6ミリモル）、お
よび60％水素化ナトリウム 0.2ｇ（5.5ミリモル）を用
いて、トリエチレングリコールジメチルエーテル 9ml−
トルエン 9ml混合液にて実施例１６と同様に実施し
た。実施例１５の化合物を評品とした逆相系液体クロマ
トグラフィーにて分析した結果、表記化合物 1.8ｇ（71
％）を得た。Example 20 2- [4-[[(3S)
Method for producing ethyl 1- (tert-butoxycarbonyl) -3-pyrrolidinyl] oxy] phenyl] -3- (7-cyano-2-naphthyl) propionate 2- [4-[(3S) -1- ( tert-butoxycarbonyl) -3-pyrrolidinyl] oxy] phenylacetic acid ethyl ester 1.8 g (5 mmol), 7-bromomethyl-2
Using 1.5 g (6 mmol) of naphthalenecarbonitrile and 0.2 g (5.5 mmol) of 60% sodium hydride, 9 ml of triethylene glycol dimethyl ether
This was carried out in the same manner as in Example 16 using a mixed solution of 9 ml of toluene. Analysis by reverse phase liquid chromatography using the compound of Example 15 as an evaluation revealed that 1.8 g of the title compound (71 g) was obtained.
%).
【００６７】［実施例２１］ ２−［４−［［（３Ｓ）
−１−（tert−ブトキシカルボニル）−３−ピロリジニ
ル］オキシ］フェニル］−３−（７−シアノ−２−ナフ
チル）プロピオン酸エチルエステルの製造方法 ２−［４−［（３Ｓ）−１−（tert−ブトキシカルボニ
ル）−３−ピロリジニル］オキシ］フェニル酢酸エチル
エステル 3.5ｇ（10ミリモル）、７−ブロモメチル−２
−ナフタレンカルボニトリル 3.0ｇ（12ミリモル）、お
よび60％水素化ナトリウム 0.4ｇ（11ミリモル）を用い
て、トリエチレングリコールジメチルエーテル 46mlに
て実施例１６と同様に実施した。実施例１５の化合物を
評品とした逆相系液体クロマトグラフィーにて分析した
結果、表記化合物4.4ｇ（86％）を得た。Example 21 2- [4-[[(3S)
Method for producing ethyl 1- (tert-butoxycarbonyl) -3-pyrrolidinyl] oxy] phenyl] -3- (7-cyano-2-naphthyl) propionate 2- [4-[(3S) -1- ( tert-butoxycarbonyl) -3-pyrrolidinyl] oxy] phenylacetic acid ethyl ester 3.5 g (10 mmol), 7-bromomethyl-2
-As in Example 16, using 3.0 g (12 mmol) of naphthalenecarbonitrile and 0.4 g (11 mmol) of 60% sodium hydride in 46 ml of triethylene glycol dimethyl ether. As a result of analysis by reverse phase liquid chromatography using the compound of Example 15 as an evaluation, 4.4 g (86%) of the title compound was obtained.
【００６８】［実施例２２］ ２−［４−［［（３Ｓ）
−１−（tert−ブトキシカルボニル）−３−ピロリジニ
ル］オキシ］フェニル］−３−（７−シアノ−２−ナフ
チル）プロピオン酸エチルエステルの製造方法 ２−［４−［（３Ｓ）−１−（tert−ブトキシカルボニ
ル）−３−ピロリジニル］オキシ］フェニル酢酸エチル
エステル 1.7ｇ（5ミリモル）、７−ブロモメチル−２
−ナフタレンカルボニトリル 1.5ｇ（6ミリモル）、お
よびナトリウムエトキシド 0.4ｇ（5.5ミリモル）を用
いて、ジメチルホルムアミド 15mlにて実施例１６と同
様に実施した。実施例１５の化合物を評品とした逆相系
液体クロマトグラフィーにて分析した結果、表記化合物
1.6ｇ（65％）を得た。Example 22 2- [4-[[(3S)
Method for producing ethyl 1- (tert-butoxycarbonyl) -3-pyrrolidinyl] oxy] phenyl] -3- (7-cyano-2-naphthyl) propionate 2- [4-[(3S) -1- ( tert-butoxycarbonyl) -3-pyrrolidinyl] oxy] phenylacetic acid ethyl ester 1.7 g (5 mmol), 7-bromomethyl-2
-Using 15 g of dimethylformamide as in Example 16 using 1.5 g (6 mmol) of naphthalenecarbonitrile and 0.4 g (5.5 mmol) of sodium ethoxide. The title compound was analyzed by reversed-phase liquid chromatography using the compound of Example 15 as an evaluation.
1.6 g (65%) were obtained.
【００６９】［実施例２３］ ２−［４−［［（３Ｓ）
−１−（tert−ブトキシカルボニル）−３−ピロリジニ
ル］オキシ］フェニル］−３−（７−シアノ−２−ナフ
チル）プロピオン酸エチルエステルの製造方法 ２−［４−［（３Ｓ）−１−（tert−ブトキシカルボニ
ル）−３−ピロリジニル］オキシ］フェニル酢酸エチル
エステル 1.7ｇ（5ミリモル）、７−ブロモメチル−２
−ナフタレンカルボニトリル 1.5ｇ（6ミリモル）、お
よびポタジウムターシャルブトキシド 0.6ｇ（5.5ミリ
モル）を用いて、ジメチルホルムアミド15mlにて実施例
１６と同様に実施した。実施例１５の化合物を評品とし
た逆相系液体クロマトグラフィーにて分析した結果、表
記化合物1.0ｇ（38％）を得た。Example 23 2- [4-[[(3S)
Method for producing ethyl 1- (tert-butoxycarbonyl) -3-pyrrolidinyl] oxy] phenyl] -3- (7-cyano-2-naphthyl) propionate 2- [4-[(3S) -1- ( tert-butoxycarbonyl) -3-pyrrolidinyl] oxy] phenylacetic acid ethyl ester 1.7 g (5 mmol), 7-bromomethyl-2
-Using 15 g of dimethylformamide as in Example 16 using 1.5 g (6 mmol) of naphthalenecarbonitrile and 0.6 g (5.5 mmol) of potassium tertiary butoxide. As a result of analysis by reverse phase liquid chromatography using the compound of Example 15 as an evaluation, 1.0 g (38%) of the title compound was obtained.
【００７０】［実施例２４］ ２−［４−［［（３Ｓ）
−１−（tert−ブトキシカルボニル）−３−ピロリジニ
ル］オキシ］フェニル］−３−（７−シアノ−２−ナフ
チル）プロピオン酸エチルエステルの製造方法 ２−［４−［（３Ｓ）−１−（tert−ブトキシカルボニ
ル）−３−ピロリジニル］オキシ］フェニル酢酸エチル
エステル 1.0ｇ（2.8ミリモル）、７−クロロメチル−
２−ナフタレンカルボニトリル0.6ｇ（2.8ミリモル）、
および60％水素化ナトリウム 0.1ｇ（3.1ミリモル）を
用いて、ジメチルホルムアミド 10mlにて実施例１６と
同様に実施した。実施例１５の化合物を評品とした逆相
系液体クロマトグラフィーにて分析した結果、表記化合
物0.9ｇ（61％）を得た。Example 24 2- [4-[[(3S)
Method for producing ethyl 1- (tert-butoxycarbonyl) -3-pyrrolidinyl] oxy] phenyl] -3- (7-cyano-2-naphthyl) propionate 2- [4-[(3S) -1- ( tert-butoxycarbonyl) -3-pyrrolidinyl] oxy] phenylacetic acid ethyl ester 1.0 g (2.8 mmol), 7-chloromethyl-
0.6 g (2.8 mmol) of 2-naphthalenecarbonitrile,
And 0.1 g (3.1 mmol) of 60% sodium hydride in 10 ml of dimethylformamide as in Example 16. As a result of analysis by reverse phase liquid chromatography using the compound of Example 15 as an evaluation, 0.9 g (61%) of the title compound was obtained.
【００７１】［実施例２５］ ２−［４−［［（３Ｓ）
−１−（tert−ブトキシカルボニル）−３−ピロリジニ
ル］オキシ］フェニル］−３−（７−シアノ−２−ナフ
チル）プロピオン酸エチルエステルの製造方法 ２−［４−［（３Ｓ）−１−（tert−ブトキシカルボニ
ル）−３−ピロリジニル］オキシ］フェニル酢酸エチル
エステル 1.0ｇ（2.8ミリモル）、７−パラトルエンス
ルホニルオキシメチル−２−ナフタレンカルボニトリル
0.9ｇ（2.8ミリモル）、および60％水素化ナトリウム
0.1ｇ（3.1ミリモル）を用いて、ジメチルホルムアミド
10mlにて実施例１６と同様に実施した。実施例１５の
化合物を評品とした逆相系液体クロマトグラフィーにて
分析した結果、表記化合物0.9ｇ（64％）を得た。Example 25 2- [4-[[(3S)
Method for producing ethyl 1- (tert-butoxycarbonyl) -3-pyrrolidinyl] oxy] phenyl] -3- (7-cyano-2-naphthyl) propionate 2- [4-[(3S) -1- ( tert-butoxycarbonyl) -3-pyrrolidinyl] oxy] phenylacetic acid ethyl ester 1.0 g (2.8 mmol), 7-paratoluenesulfonyloxymethyl-2-naphthalenecarbonitrile
0.9 g (2.8 mmol), and 60% sodium hydride
0.1 g (3.1 mmol) of dimethylformamide
It carried out similarly to Example 16 in 10 ml. As a result of analysis by reverse phase liquid chromatography using the compound of Example 15 as an evaluation, 0.9 g (64%) of the title compound was obtained.
【００７２】［実施例２６］ ２−［４−［［（３Ｓ）
−１−（tert−ブトキシカルボニル）−３−ピロリジニ
ル］オキシ］フェニル］−３−（７−シアノ−２−ナフ
チル）プロピオン酸エチルエステルの製造方法 ｐ−ヒドロキシフェニル酢酸エチルエステル 1.4ｇ（7.
9ミリモル）をトルエン20mlに溶解し、60％水素化ナト
リウム 310mg（7.9ミリモル）を室温にて加えた。内温
が４５℃にて１時間加熱した後、（３Ｒ）−１−（tert
−ブトキシカルボニル）−３−メタンスルホニルオキシ
ピロリジン 1.9ｇ（7.1ミリモル）、テトラノルマルブ
チルアンモニウムブロミド 690mg（2.4ミリモル）を加
えた。内温が８０℃にて３時間加熱した後、室温まで冷
却し、10％水酸化カリウム水溶液4mlにて３回洗浄し
た。この有機層を実施例１の化合物を評品とした逆相系
液体クロマトグラフィーにて分析した結果、２−［４−
［（３Ｓ）−１−（tert−ブトキシカルボニル）−３−
ピロリジニル］オキシ］フェニル酢酸エチルエステルを
1.7ｇ（70％）得た。Example 26 2- [4-[[(3S)
Method for producing ethyl 1- (tert-butoxycarbonyl) -3-pyrrolidinyl] oxy] phenyl] -3- (7-cyano-2-naphthyl) propionate Ethyl p-hydroxyphenylacetate 1.4 g (7.
(9 mmol) was dissolved in 20 ml of toluene, and 310 mg (7.9 mmol) of 60% sodium hydride was added at room temperature. After heating at an internal temperature of 45 ° C. for 1 hour, (3R) -1- (tert
1.9 g (7.1 mmol) of -butoxycarbonyl) -3-methanesulfonyloxypyrrolidine and 690 mg (2.4 mmol) of tetra-n-butylammonium bromide were added. After heating at an internal temperature of 80 ° C. for 3 hours, the mixture was cooled to room temperature and washed three times with 4 ml of a 10% aqueous potassium hydroxide solution. The organic layer was analyzed by reversed-phase liquid chromatography using the compound of Example 1 as an evaluation.
[(3S) -1- (tert-butoxycarbonyl) -3-
Pyrrolidinyl] oxy] phenylacetic acid ethyl ester
1.7 g (70%) were obtained.
【００７３】この有機層を濃縮することなしに、７−ブ
ロモメチル−２−ナフタレンカルボニトリル 1.5ｇ（6
ミリモル）、ジメチルホルムアミド 20mlを加えて、０
℃まで冷却した。次いで60％水素化ナトリウム 220mg
（5.5ミリモル）を加えて同温にて１０時間撹拌した。
反応液を水 20mlで３回洗浄し、得られた有機層を実施
例１５の化合物を評品とした逆相系液体クロマトグラフ
ィーにて分析した結果、表記化合物2.4ｇ（92％）を得
た。二工程通算収率は64％であった。Without concentrating the organic layer, 1.5 g of 7-bromomethyl-2-naphthalenecarbonitrile (6 g
Mmol) and dimethylformamide (20 ml).
Cooled to ° C. Next, 220 mg of 60% sodium hydride
(5.5 mmol) and stirred at the same temperature for 10 hours.
The reaction solution was washed three times with 20 ml of water, and the obtained organic layer was analyzed by reversed-phase liquid chromatography using the compound of Example 15 as an evaluation. As a result, 2.4 g (92%) of the title compound was obtained. . The total yield of the two steps was 64%.
【００７４】［実施例２７］ ２−［４−［［（３Ｓ）
−１−（tert−ブトキシカルボニル）−３−ピロリジニ
ル］オキシ］フェニル］−３−（７−シアノ−２−ナフ
チル）プロピオン酸エチルエステルの製造方法 ｐ−ヒドロキシフェニル酢酸エチルエステル 1.4ｇ
（7.9ミリモル）、トルエン 20ml、60％水素化ナトリウ
ム 310mg（7.9ミリモル）、（３Ｒ）−１−（tert−ブ
トキシカルボニル）−３−メタンスルホニルオキシピロ
リジン1.9ｇ（7.1ミリモル）、およびテトラノルマルブ
チルアンモニウムブロミド690mg（2.4ミリモル）を用い
て、実施例２６と同様に実施した。得られた有機層を実
施例１の化合物を評品とした逆相系液体クロマトグラフ
ィーにて分析した結果、２−［４−［（３Ｓ）−１−
（tert−ブトキシカルボニル）−３−ピロリジニル］オ
キシ］フェニル酢酸エチルエステルを1.7ｇ（70％）得
た。Example 27 2- [4-[[(3S)
Production method of -1- (tert-butoxycarbonyl) -3-pyrrolidinyl] oxy] phenyl] -3- (7-cyano-2-naphthyl) propionic acid ethyl ester p-hydroxyphenylacetic acid ethyl ester 1.4 g
(7.9 mmol), toluene 20 ml, 60% sodium hydride 310 mg (7.9 mmol), (3R) -1- (tert-butoxycarbonyl) -3-methanesulfonyloxypyrrolidine 1.9 g (7.1 mmol), and tetra-n-butylammonium As in Example 26, using 690 mg (2.4 mmol) of bromide. The obtained organic layer was analyzed by reversed-phase liquid chromatography using the compound of Example 1 as an evaluation. As a result, 2- [4-[(3S) -1-] was obtained.
1.7 g (70%) of (tert-butoxycarbonyl) -3-pyrrolidinyl] oxy] phenylacetic acid ethyl ester were obtained.
【００７５】この有機層を濃縮することなしに、７−ブ
ロモメチル−２−ナフタレンカルボニトリル 1.5ｇ（6
ミリモル）、ジメチルホルムアミド 20ml、次いで60％
水素化ナトリウム 220mg（5.5ミリモル）を加えて室温
にて８時間撹拌した。反応液を水 20mlで３回洗浄し、
得られた有機層を実施例１５の化合物を評品とした逆相
系液体クロマトグラフィーにて分析した結果、表記化合
物 2.3ｇ（88％）を得た。二工程通算収率は61％であ
った。Without concentrating the organic layer, 1.5 g of 7-bromomethyl-2-naphthalenecarbonitrile (6 g
Mmol), dimethylformamide 20 ml, then 60%
220 mg (5.5 mmol) of sodium hydride was added, and the mixture was stirred at room temperature for 8 hours. The reaction solution is washed three times with 20 ml of water,
The obtained organic layer was analyzed by reversed-phase liquid chromatography using the compound of Example 15 as an evaluation. As a result, 2.3 g (88%) of the title compound was obtained. The total yield in two steps was 61%.
【００７６】［実施例２８］ ２−［４−［（３Ｓ）−
１−（tert−ブトキシカルボニル）−３−ピロリジニ
ル］オキシ］フェニル］−３−（７−シアノ−２−ナフ
チル）プロピオン酸エチルエステルの製造方法 ７−メチル−２−ナフタレンカルボニトリル 6.3g（38
ミリモル）に２，２’−アゾビスイソブチロニトリル 6
24mg（3.8ミリモル）、アセトニトリル 65mlを室温にて
加えた。次いでＮ−ブロモコハク酸イミド 6.8g（38ミ
リモル）を加えて、２時間加熱還流した。室温まで冷却
した後、水 65ml、トルエン 65mlを加えて抽出し、有機
層を水 65mlにて２回洗浄した。この有機層を実施例１
０を評品とした逆相液体クロマトグラフィーにて分析し
た結果、７−ブロモメチル−２−ナフタレンカルボニト
リルを7.4g（80％）得た。Example 28 2- [4-[(3S)-]
Production method of 1- (tert-butoxycarbonyl) -3-pyrrolidinyl] oxy] phenyl] -3- (7-cyano-2-naphthyl) propionic acid ethyl ester 7-methyl-2-naphthalenecarbonitrile 6.3 g (38
Mmol) in 2,2'-azobisisobutyronitrile 6
24 mg (3.8 mmol) and 65 ml of acetonitrile were added at room temperature. Next, 6.8 g (38 mmol) of N-bromosuccinimide was added, and the mixture was heated under reflux for 2 hours. After cooling to room temperature, 65 ml of water and 65 ml of toluene were added for extraction, and the organic layer was washed twice with 65 ml of water. This organic layer was prepared in Example 1.
As a result of analysis by reversed-phase liquid chromatography using 0 as an evaluation, 7.4 g (80%) of 7-bromomethyl-2-naphthalenecarbonitrile was obtained.
【００７７】この有機層を濃縮することなしに、実施例
９で得た、２−［４−［（３Ｓ）−１−（tert−ブトキ
シカルボニル）−３−ピロリジニル］オキシ］フェニル
酢酸エチルエステル 8.7g（25ミリモル；純度79％）と
ジメチルホルムアミド 81mlとを加え、０℃まで冷却し
た。次いで60％水素化ナトリウム 1.1g（27.5ミリモ
ル）を加えて同温にて５時間撹拌した。トルエン 40ml
で希釈し、水 80mlで３回洗浄した。得られた有機層を
減圧濃縮し、残渣 19.3ｇを実施例１５の化合物を評品
とした逆相系液体クロマトグラフィーにて分析した結
果、表記化合物を純度61％にて11.7g（91％）得た。Without concentrating the organic layer, ethyl 2- [4-[(3S) -1- (tert-butoxycarbonyl) -3-pyrrolidinyl] oxy] phenylacetate obtained in Example 9 8.7 g (25 mmol; purity 79%) and 81 ml of dimethylformamide were added and cooled to 0 ° C. Next, 1.1 g (27.5 mmol) of 60% sodium hydride was added, and the mixture was stirred at the same temperature for 5 hours. 40 ml of toluene
And washed three times with 80 ml of water. The obtained organic layer was concentrated under reduced pressure, and 19.3 g of the residue was analyzed by reversed-phase liquid chromatography using the compound of Example 15 as an evaluation. As a result, 11.7 g (91%) of the title compound was obtained at a purity of 61%. Obtained.
【００７８】［実施例２９］ ２−［４−［［（３Ｓ）
−１−（tert−ブトキシカルボニル）−３−ピロリジニ
ル］オキシ］フェニル］−３−（７−シアノ−２−ナフ
チル）プロピオン酸メチルエステルの製造方法 ２−［４−［（３Ｓ）−１−（tert−ブトキシカルボニ
ル）−３−ピロリジニル］オキシ］フェニル酢酸メチル
エステル 1.7ｇ（5ミリモル）と７−ブロモメチル−２
−ナフタレンカルボニトリル 1.4ｇ（5.5ミリモル）を
ジメチルホルムアミド 15mlに溶解させ、０℃まで冷却
した。次いで60％水素化ナトリウム0.2ｇ（5.5ミリモ
ル）を加えて同温にて３時間撹拌した。酢酸エチルエス
テル 30mlで希釈し、水 10mlで３回洗浄した。得られ
た有機層を減圧濃縮した後、残渣をシリカゲルカラムク
ロマトグラフィーに付して表記化合物2.3ｇ（93％）を
得た。Example 29 2- [4-[[(3S)
Method for producing methyl 1- (tert-butoxycarbonyl) -3-pyrrolidinyl] oxy] phenyl] -3- (7-cyano-2-naphthyl) propionate 2- [4-[(3S) -1- ( tert-butoxycarbonyl) -3-pyrrolidinyl] oxy] phenylacetic acid methyl ester 1.7 g (5 mmol) and 7-bromomethyl-2
1.4 g (5.5 mmol) of naphthalenecarbonitrile were dissolved in 15 ml of dimethylformamide and cooled to 0 ° C. Then, 0.2 g (5.5 mmol) of 60% sodium hydride was added, and the mixture was stirred at the same temperature for 3 hours. The mixture was diluted with 30 ml of ethyl acetate and washed three times with 10 ml of water. After concentrating the obtained organic layer under reduced pressure, the residue was subjected to silica gel column chromatography to obtain 2.3 g (93%) of the title compound.
【００７９】核磁気共鳴スペクトル（CDCl3）δ：１．
４７（９Ｈ， ｓ）， ２．１４（２Ｈ， ｍ），３．
１９（１Ｈ， ｄｄ， Ｊ＝６．９， １３．９Ｈ
ｚ）， ３．５５（５Ｈ， ｍ）， ３．６０（３Ｈ，
ｓ）， ３．９０（１Ｈ， ｂｒ），４．８６（１
Ｈ， ｍ）， ６．８３（２Ｈ， ｄ， Ｊ＝８．６Ｈ
ｚ）， ７．２３（２Ｈ， ｄ， Ｊ＝８．３Ｈｚ），
７．４１（１Ｈ， ｄｄ， Ｊ＝１．５， ８．３Ｈ
ｚ）， ７．５６（１Ｈ， ｄｄ， Ｊ＝１．５，
８．３Ｈｚ）， ７．６１（１Ｈ， ｓ），７．７８
（１Ｈ， ｄ， Ｊ＝８．３Ｈｚ）， ７．８５（１
Ｈ， ｄ， Ｊ＝８．３Ｈｚ）， ８．１３（１Ｈ，
ｓ）Nuclear magnetic resonance spectrum (CDCl 3 ) δ: 1.
47 (9H, s), 2.14 (2H, m), 3.
19 (1H, dd, J = 6.9, 13.9H
z), 3.55 (5H, m), 3.60 (3H,
s), 3.90 (1H, br), 4.86 (1
H, m), 6.83 (2H, d, J = 8.6H)
z), 7.23 (2H, d, J = 8.3 Hz),
7.41 (1H, dd, J = 1.5, 8.3H
z), 7.56 (1H, dd, J = 1.5,
8.3 Hz), 7.61 (1H, s), 7.78
(1H, d, J = 8.3 Hz), 7.85 (1
H, d, J = 8.3 Hz), 8.13 (1H,
s)
【００８０】［実施例３０］ ２−［４−［［（３Ｓ）
−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−３−ピロリ
ジニル］オキシ］フェニル］−３−（７−シアノ−２−
ナフチル）プロピオン酸イソプロピルエステルの製造方
法 ２−［４−［（３Ｓ）−１−（tert−ブトキシカルボニ
ル）−３−ピロリジニル］オキシ］フェニル酢酸イソプ
ロピルエステル 1.8ｇ（5ミリモル）と７−ブロモメチ
ル−２−ナフタレンカルボニトリル 1.5ｇ（6ミリモ
ル）をジメチルホルムアミド 15mlに溶解させ、０℃ま
で冷却した。次いで60％水素化ナトリウム0.2ｇ（5.5ミ
リモル）を加えて同温にて５時間撹拌した。酢酸エチル
エステル30mlで希釈し、水 10mlで３回洗浄した。得ら
れた有機層を減圧濃縮した後、残渣をシリカゲルカラム
クロマトグラフィーに付して表記化合物2.4ｇ（92％）
を得た。Example 30 2- [4-[[(3S)
-1- (tert-Butoxycarbonyl) -3-pyrrolidinyl] oxy] phenyl] -3- (7-cyano-2-
Method for producing isopropyl naphthyl) propionate 1.8 g (5 mmol) of 2- [4-[(3S) -1- (tert-butoxycarbonyl) -3-pyrrolidinyl] oxy] phenylacetic acid isopropyl ester and 7-bromomethyl-2 1.5 g (6 mmol) of naphthalenecarbonitrile were dissolved in 15 ml of dimethylformamide and cooled to 0 ° C. Next, 0.2 g (5.5 mmol) of 60% sodium hydride was added, and the mixture was stirred at the same temperature for 5 hours. The mixture was diluted with 30 ml of ethyl acetate and washed three times with 10 ml of water. After the obtained organic layer was concentrated under reduced pressure, the residue was subjected to silica gel column chromatography to give the title compound (2.4 g, 92%).
I got
【００８１】核磁気共鳴スペクトル（CDCl3）δ：1.05
(3H, d, J=6.3Hz),1.08(3H, d, J=5.6Hz), 1.47(9H,
s), 2.14(2H, m),3.17(1H, dd, J=6.6, 13.7Hz), 3.55
(5H, m),3.85(1H, br), 4.86(1H, m),4.90(1H, m), 6.8
3(2H, d, J=8.6Hz), 7.23(2H, br),7.42(1H, d, J=8.3H
z),7.55(1H, dd, J=1.6, 8.6Hz), 7.62(1H, s),7.79(1
H, d, J=8.6Hz),7.84(1H, d, J=8.6Hz),8.13(1H, s)Nuclear magnetic resonance spectrum (CDCl 3 ) δ: 1.05
(3H, d, J = 6.3Hz), 1.08 (3H, d, J = 5.6Hz), 1.47 (9H,
s), 2.14 (2H, m), 3.17 (1H, dd, J = 6.6, 13.7Hz), 3.55
(5H, m), 3.85 (1H, br), 4.86 (1H, m), 4.90 (1H, m), 6.8
3 (2H, d, J = 8.6Hz), 7.23 (2H, br), 7.42 (1H, d, J = 8.3H
z), 7.55 (1H, dd, J = 1.6, 8.6Hz), 7.62 (1H, s), 7.79 (1
H, d, J = 8.6Hz), 7.84 (1H, d, J = 8.6Hz), 8.13 (1H, s)
【００８２】［実施例３１］ ２−［４−［［（３Ｓ）
−１−（tert−ブトキシカルボニル）−３−ピロリジニ
ル］オキシ］フェニル］−３−（７−シアノ−２−ナフ
チル）プロピオン酸tert−ブチルエステルの製造方法 ２−［４−［（３Ｓ）−１−（tert−ブトキシカルボニ
ル）−３−ピロリジニル］オキシ］フェニル酢酸tert−
ブチルエステル1.9ｇ（5ミリモル）と７−ブロモメチル
−２−ナフタレンカルボニトリル 1.5ｇ（6ミリモル）
をジメチルホルムアミド 15mlに溶解させ、０℃まで冷
却した。次いで60％水素化ナトリウム0.2ｇ（5.5ミリモ
ル）を加えて同温にて４時間、次いで室温にて４時間撹
拌した。酢酸エチルエステル 30mlで希釈し、水 10ml
で３回洗浄した。得られた有機層を減圧濃縮した後、残
渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付して表記
化合物 2.1ｇ（79％）を得た。Example 31 2- [4-[[(3S)
Method for producing tert-butyl-1- (tert-butoxycarbonyl) -3-pyrrolidinyl] oxy] phenyl] -3- (7-cyano-2-naphthyl) propionate 2- [4-[(3S) -1 -(Tert-butoxycarbonyl) -3-pyrrolidinyl] oxy] phenylacetic acid tert-
1.9 g (5 mmol) of butyl ester and 1.5 g (6 mmol) of 7-bromomethyl-2-naphthalenecarbonitrile
Was dissolved in 15 ml of dimethylformamide and cooled to 0 ° C. Next, 0.2 g (5.5 mmol) of 60% sodium hydride was added, and the mixture was stirred at the same temperature for 4 hours and then at room temperature for 4 hours. Dilute with ethyl acetate 30ml, water 10ml
And washed three times. After the obtained organic layer was concentrated under reduced pressure, the residue was subjected to silica gel column chromatography to obtain 2.1 g (79%) of the title compound.
【００８３】核磁気共鳴スペクトル（CDCl3）δ：1.30
(9H, s), 1.47(9H, s), 2.13(2H, m),3.13(1H, dd, J=
6.6, 13.9Hz), 3.52(5H, m), 3.79(1H, br), 4.87(1H,
m),6.83(2H, d, J=8.6Hz), 7.21(2H, d, J=8.3Hz), 7.4
3(1H, d, J=7.6Hz),7.55(1H, d, J=7.6Hz), 7.62(1H,
s), 7.77(1H, d, J=8.6Hz),7.86(1H, d, J=8.6Hz), 8.1
3(1H, s)Nuclear magnetic resonance spectrum (CDCl 3 ) δ: 1.30
(9H, s), 1.47 (9H, s), 2.13 (2H, m), 3.13 (1H, dd, J =
6.6, 13.9Hz), 3.52 (5H, m), 3.79 (1H, br), 4.87 (1H,
m), 6.83 (2H, d, J = 8.6Hz), 7.21 (2H, d, J = 8.3Hz), 7.4
3 (1H, d, J = 7.6Hz), 7.55 (1H, d, J = 7.6Hz), 7.62 (1H,
s), 7.77 (1H, d, J = 8.6Hz), 7.86 (1H, d, J = 8.6Hz), 8.1
3 (1H, s)
【００８４】［実施例３２］ ２−［４−［［（３Ｓ）
−１−（tert−ブトキシカルボニル）−３−ピロリジニ
ル］オキシ］フェニル］−３−（７−シアノ−２−ナフ
チル）プロピオン酸ベンジルエステルの製造方法 ２−［４−［（３Ｓ）−１−（tert−ブトキシカルボニ
ル）−３−ピロリジニル］オキシ］フェニル酢酸ベンジ
ルエステル 2.1ｇ（5ミリモル）と７−ブロモメチル−
２−ナフタレンカルボニトリル 1.5ｇ（6ミリモル）を
ジメチルホルムアミド 15mlに溶解させ、０℃まで冷却
した。次いで60％水素化ナトリウム 0.2ｇ（5.5ミリモ
ル）を加えて同温にて３時間撹拌した。酢酸エチルエス
テル 30mlで希釈し、水 10mlで３回洗浄した。得られた
有機層を減圧濃縮した後、残渣をシリカゲルカラムクロ
マトグラフィーに付して表記化合物2.6ｇ（90％）を得
た。Example 32 2- [4-[[(3S)
Method for producing -1- (tert-butoxycarbonyl) -3-pyrrolidinyl] oxy] phenyl] -3- (7-cyano-2-naphthyl) propionic acid benzyl ester 2- [4-[(3S) -1- ( tert-butoxycarbonyl) -3-pyrrolidinyl] oxy] phenylacetic acid benzyl ester 2.1 g (5 mmol) and 7-bromomethyl-
1.5 g (6 mmol) of 2-naphthalenecarbonitrile was dissolved in 15 ml of dimethylformamide and cooled to 0 ° C. Then, 0.2 g (5.5 mmol) of 60% sodium hydride was added, and the mixture was stirred at the same temperature for 3 hours. The mixture was diluted with 30 ml of ethyl acetate and washed three times with 10 ml of water. After concentrating the obtained organic layer under reduced pressure, the residue was subjected to silica gel column chromatography to obtain 2.6 g (90%) of the title compound.
【００８５】核磁気共鳴スペクトル（CDCl3）δ：1.47
(9H, s), 2.11(2H, m), 3.17(1H, dd),3.51(5H, m), 3.
93(1H, br), 4.83(1H, m), 4.92(1H, d, J=13.2Hz),5.1
0(1H, d, J=9.9Hz), 6.83(2H, d, J=8.6Hz), 7.05-8.30
(7H, m),7.39(1H, d, J=8.2Hz), 7.52(1H, d, J=9.9H
z), 7.55(1H, s),7.72(1H, d, J=8.6Hz), 7.83(1H, d,
J=8.6Hz), 7.99(1H, s)Nuclear magnetic resonance spectrum (CDCl 3 ) δ: 1.47
(9H, s), 2.11 (2H, m), 3.17 (1H, dd), 3.51 (5H, m), 3.
93 (1H, br), 4.83 (1H, m), 4.92 (1H, d, J = 13.2Hz), 5.1
0 (1H, d, J = 9.9Hz), 6.83 (2H, d, J = 8.6Hz), 7.05-8.30
(7H, m), 7.39 (1H, d, J = 8.2Hz), 7.52 (1H, d, J = 9.9H
z), 7.55 (1H, s), 7.72 (1H, d, J = 8.6Hz), 7.83 (1H, d,
J = 8.6Hz), 7.99 (1H, s)
【００８６】［実施例３３］ ２−［４−［（３Ｓ）−
１−ベンジル−３−ピロリジニル］オキシ］フェニル酢
酸エチルエステルの製造方法 ｐ−ヒドロキシフェニル酢酸エチルエステル 9.1ｇ（4
9.5ミリモル）をジメチルホルムアミド 120mlに溶解
し、60％水素化ナトリウム 2.0ｇ（49.5ミリモル）を室
温にて加えた。４０分後、（３Ｒ）−１−ベンジル−３
−メタンスルホニルオキシピロリジン 11.5ｇ（45ミリ
モル）を加えて、直ちに１３５℃の油浴にて加熱した。
内温が１１０℃にて１５分間加熱した後、室温まで冷却
し、次いで溶媒を減圧濃縮し、残渣に酢酸エチルエステ
ル 120mlを加えて溶解した。10％水酸化カリウム水溶
液 24mlにて３回洗浄し、有機層を減圧濃縮した後、残
渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付して表記
化合物 10.9ｇ（71％）を得た。Example 33 2- [4-[(3S)-]
Method for producing 1-benzyl-3-pyrrolidinyl] oxy] phenylacetic acid ethyl ester p-hydroxyphenylacetic acid ethyl ester 9.1 g (4
9.5 mmol) was dissolved in 120 ml of dimethylformamide, and 2.0 g (49.5 mmol) of 60% sodium hydride was added at room temperature. After 40 minutes, (3R) -1-benzyl-3
-11.5 g (45 mmol) of methanesulfonyloxypyrrolidine was added, and the mixture was immediately heated in a 135 ° C oil bath.
After heating at an internal temperature of 110 ° C. for 15 minutes, the mixture was cooled to room temperature, then the solvent was concentrated under reduced pressure, and the residue was dissolved by adding 120 ml of ethyl acetate. After washing three times with 24 ml of 10% aqueous potassium hydroxide solution and concentrating the organic layer under reduced pressure, the residue was subjected to silica gel column chromatography to obtain 10.9 g (71%) of the title compound.
【００８７】核磁気共鳴スペクトル（CDCl3）δ：1.24
(3H, t, J=6.9Hz), 1.98(1H, m),2.29(1H, m), 2.60(1
H, m), 2.74(2H, m), 2.98(1H, dd, 6.3, 6.3Hz),3.52
(2H, s), 3.67(2H, dd, 12.9, 12.9Hz), 4.13(2H, q, J
=6.9Hz),4.80(1H, m), 6.78(2H, d, J=8.6Hz), 7.15(2
H, d, J=8.9Hz),7.24-7.35(5H, m) 元素分析 C21H25NO3: 計算値；C.74.31 ; H.7.42 ; N. 4.13 実測値；C.73.82 ; H.7.36 ; N. 4.01 FABMS（m/z)：340（M＋+1） 赤外吸収スペクトル νmax(KBr)cm-1：2984, 2800, 17
32, 1614, 1512, 1296,1244,1148, 1028 旋光度［α］24 Ｄ＝＋7.8゜(c=1.0, CHCl3)Nuclear magnetic resonance spectrum (CDCl 3 ) δ: 1.24
(3H, t, J = 6.9Hz), 1.98 (1H, m), 2.29 (1H, m), 2.60 (1
H, m), 2.74 (2H, m), 2.98 (1H, dd, 6.3, 6.3Hz), 3.52
(2H, s), 3.67 (2H, dd, 12.9, 12.9Hz), 4.13 (2H, q, J
= 6.9Hz), 4.80 (1H, m), 6.78 (2H, d, J = 8.6Hz), 7.15 (2H
H, d, J = 8.9 Hz), 7.24-7.35 (5H, m) Elemental analysis C 21 H 25 NO 3 : Calculated value; C. 74.31; H. 7.42; N. 4.13 Actual value; C. 73.82; H. 7.36; N. 4.01 FABMS (m / z): 340 (M + +1) Infrared absorption spectrum νmax (KBr) cm -1 : 2984, 2800, 17
32, 1614, 1512, 1296, 1244, 1148, 1028 Optical rotation [α] 24 D = +7.8 ゜ (c = 1.0, CHCl 3 )
【００８８】［実施例３４］ ２−［４−［（３Ｓ）−
１−ベンジル−３−ピロリジニル］オキシ］フェニル酢
酸エチルエステルの製造方法 ｐ−ヒドロキシフェニル酢酸エチルエステル 9.9g（55
ミリモル）をジメチルホルムアミド 120mlに溶解させ、
60％水素化ナトリウム 2.2g（55ミリモル）を室温にて
加えた。４０分後、（３Ｒ）−１−ベンジル−３−メタ
ンスルホニルオキシピロリジン 12.8g（50ミリモル）を
加えて、直ちに１３５℃の油浴にて加熱した。内温が１
１０℃にて１５分間加熱した後、室温まで冷却し、次い
で溶媒を減圧留去し、残渣に酢酸エチルエステル 120ml
を加えて溶解した。10％水酸化カリウム水溶液 24mlに
て３回洗浄した。この有機層を減圧濃縮し、得られた残
渣を実施例３３の化合物を評品とした逆相系液体クロマ
トグラフィーにて分析した結果、表記化合物を純度82％
にて12.2g（72％）得た。Example 34 2- [4-[(3S)-]
Method for producing 1-benzyl-3-pyrrolidinyl] oxy] phenylacetic acid ethyl ester 9.9 g of p-hydroxyphenylacetic acid ethyl ester (55 g)
Mmol) in 120 ml of dimethylformamide,
2.2 g (55 mmol) of 60% sodium hydride were added at room temperature. Forty minutes later, 12.8 g (50 mmol) of (3R) -1-benzyl-3-methanesulfonyloxypyrrolidine was added, and the mixture was immediately heated in a 135 ° C. oil bath. Internal temperature is 1
After heating at 10 ° C. for 15 minutes, the mixture was cooled to room temperature, and then the solvent was distilled off under reduced pressure.
Was added and dissolved. Washed three times with 24 ml of 10% aqueous potassium hydroxide solution. The organic layer was concentrated under reduced pressure, and the obtained residue was analyzed by reversed-phase liquid chromatography using the compound of Example 33 as an evaluation. As a result, the title compound was 82% pure
To obtain 12.2 g (72%).
【００８９】［実施例３５］ ２−［４−［［（３Ｓ）
−１−ベンジル−３−ピロリジニル］オキシ］フェニ
ル］−３−（７−シアノ−２−ナフチル）プロピオン酸
エチルエステルの製造方法 ２−［４−［（３Ｓ）−１−ベンジル−３−ピロリジニ
ル］オキシ］フェニル酢酸エチルエステル 1.0ｇ（3ミ
リモル）と７−ブロモメチル−２−ナフタレンカルボニ
トリル 0.9ｇ（3.6ミリモル）をジメチルホルムアミド
10mlに溶解させ、０℃まで冷却した。次いで60％水素
化ナトリウム 0.1ｇ（3.3ミリモル）を加えて同温にて
１．５時間撹拌した。酢酸エチルエステル 30mlで希釈
し、水 10mlで３回洗浄した。得られた有機層を減圧濃
縮した後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー
に付して表記化合物 0.3ｇ（20％）を得た。Example 35 2- [4-[[(3S)
Method for producing ethyl -1-benzyl-3-pyrrolidinyl] oxy] phenyl] -3- (7-cyano-2-naphthyl) propionate 2- [4-[(3S) -1-benzyl-3-pyrrolidinyl] Oxy] phenylacetic acid ethyl ester 1.0 g (3 mmol) and 7-bromomethyl-2-naphthalenecarbonitrile 0.9 g (3.6 mmol) in dimethylformamide
Dissolved in 10 ml and cooled to 0 ° C. Next, 0.1 g (3.3 mmol) of 60% sodium hydride was added, and the mixture was stirred at the same temperature for 1.5 hours. The mixture was diluted with 30 ml of ethyl acetate and washed three times with 10 ml of water. After the obtained organic layer was concentrated under reduced pressure, the residue was subjected to silica gel column chromatography to obtain 0.3 g (20%) of the title compound.
【００９０】核磁気共鳴スペクトル（CDCl3）δ：1.10
(3H, t, J=6.9Hz), 1.97(1H, m),2.28 (1H, m), 2.60
(1H, m), 2.74(2H, m), 2.97(1H, m),3.16(1H, dd, J=
6.9, 13.5Hz), 3.54(1H, dd, J=8.9, 13.5Hz),3.67(2H,
dd, J=12.9, 12.9Hz), 3.85(1H, dd, J=6.9, 8.6Hz),
3.99-4.13(2H, m), 4.79(1H, m), 6.76(2H, d, J=8.6H
z),7.20(2H, d, J=8.6Hz), 7.23-7.34(5H, m), 7.41(1
H, d, J=8.3Hz),7.54(1H, dd, J=8.6, 8.6Hz), 7.60(1
H, s), 7.76(1H, d, J=8.6Hz),7.85(1H, d, J=8.6Hz),
8.11(1H, s) 旋光度［α］22 Ｄ＝＋3.9゜(c=1.0, CHCl3)Nuclear magnetic resonance spectrum (CDCl 3 ) δ: 1.10
(3H, t, J = 6.9Hz), 1.97 (1H, m), 2.28 (1H, m), 2.60
(1H, m), 2.74 (2H, m), 2.97 (1H, m), 3.16 (1H, dd, J =
6.9, 13.5Hz), 3.54 (1H, dd, J = 8.9, 13.5Hz), 3.67 (2H,
dd, J = 12.9, 12.9Hz), 3.85 (1H, dd, J = 6.9, 8.6Hz),
3.99-4.13 (2H, m), 4.79 (1H, m), 6.76 (2H, d, J = 8.6H
z), 7.20 (2H, d, J = 8.6Hz), 7.23-7.34 (5H, m), 7.41 (1
H, d, J = 8.3Hz), 7.54 (1H, dd, J = 8.6, 8.6Hz), 7.60 (1
H, s), 7.76 (1H, d, J = 8.6Hz), 7.85 (1H, d, J = 8.6Hz),
8.11 (1H, s) Optical rotation [α] 22 D = +3.9 ゜ (c = 1.0, CHCl 3 )
【００９１】［実施例３６］ ２−［４−［［（３Ｓ）
−１−ベンジル−３−ピロリジニル］オキシ］フェニ
ル］−３−（７−シアノ−２−ナフチル）プロピオン酸
エチルエステルの製造方法 ２−［４−［（３Ｓ）−１−ベンジル−３−ピロリジニ
ル］オキシ］フェニル酢酸エチルエステル 500mg（1.5
ミリモル）をジメチルホルムアミド 5mlに溶解させ、
−１０℃まで冷却した。次いで60％水素化ナトリウム60
mg（1.5ミリモル）を加えて同温にて０．５時間撹拌し
た。この中に７−ブロモメチル−２−ナフタレンカルボ
ニトリル 370mg（1.5ミリモル）を徐々に加えて同温に
て４時間撹拌した。酢酸エチルエステル 15mlで希釈
し、水 5mlで３回洗浄した。この有機層を減圧濃縮し、
得られた残渣を実施例３５の化合物を評品とした逆相系
液体クロマトグラフィーにて分析した結果、表記化合物
480mg（64％）を得た。Example 36 2- [4-[[(3S)
Method for producing ethyl -1-benzyl-3-pyrrolidinyl] oxy] phenyl] -3- (7-cyano-2-naphthyl) propionate 2- [4-[(3S) -1-benzyl-3-pyrrolidinyl] [Oxy] phenylacetic acid ethyl ester 500 mg (1.5
Mmol) in 5 ml of dimethylformamide,
Cooled to -10 ° C. Then 60% sodium hydride 60
mg (1.5 mmol) was added, and the mixture was stirred at the same temperature for 0.5 hour. 370 mg (1.5 mmol) of 7-bromomethyl-2-naphthalenecarbonitrile was gradually added thereto, and the mixture was stirred at the same temperature for 4 hours. It was diluted with 15 ml of ethyl acetate and washed three times with 5 ml of water. The organic layer is concentrated under reduced pressure,
The obtained residue was analyzed by reversed-phase liquid chromatography using the compound of Example 35 as an evaluation.
480 mg (64%) were obtained.
【００９２】［実施例３７］ ２−［４−［［（３Ｓ）
−１−ベンジル−３−ピロリジニル］オキシ］フェニ
ル］−３−（７−シアノ−２−ナフチル）プロピオン酸
エチルエステルの製造方法 ２−［４−［（３Ｓ）−１−ベンジル−３−ピロリジニ
ル］オキシ］フェニル酢酸エチルエステル 0.5ｇ（1.5
ミリモル）と７−ブロモメチル−２−ナフタレンカルボ
ニトリル 440mg（1.8ミリモル）をジメトキシエタン 5
mlに溶解させ、０℃まで冷却した。次いで60％水素化ナ
トリウム 66mg（1.65ミリモル）を加えて同温にて５時
間撹拌した。この後実施例３６と同様に実施し、実施例
３５の化合物を評品とした逆相系液体クロマトグラフィ
ーにて分析した結果、表記化合物158mg（21％）を得
た。Example 37 2- [4-[[(3S)
Method for producing ethyl -1-benzyl-3-pyrrolidinyl] oxy] phenyl] -3- (7-cyano-2-naphthyl) propionate 2- [4-[(3S) -1-benzyl-3-pyrrolidinyl] Oxy] phenylacetic acid ethyl ester 0.5 g (1.5
Mmol) and 7-bromomethyl-2-naphthalenecarbonitrile (440 mg, 1.8 mmol) in dimethoxyethane 5
and cooled to 0 ° C. Next, 66 mg (1.65 mmol) of 60% sodium hydride was added, and the mixture was stirred at the same temperature for 5 hours. Thereafter, the reaction was carried out in the same manner as in Example 36, and analyzed by reversed-phase liquid chromatography using the compound of Example 35 as an evaluation, to obtain 158 mg (21%) of the title compound.
【００９３】［実施例３８］ ２−［４−［［（３Ｓ）
−１−ベンジル−３−ピロリジニル］オキシ］フェニ
ル］−３−（７−シアノ−２−ナフチル）プロピオン酸
エチルエステルの製造方法 ２−［４−［（３Ｓ）−１−ベンジル−３−ピロリジニ
ル］オキシ］フェニル酢酸エチルエステル 0.5ｇ（1.5
ミリモル）と７−ブロモメチル−２−ナフタレンカルボ
ニトリル 440mg（1.8ミリモル）をジエチレングリコー
ルジメチルエーテル 5mlに溶解させ、０℃まで冷却し
た。次いで60％水素化ナトリウム 66mg（1.65ミリモ
ル）を加えて同温にて５時間撹拌した。この後実施例３
６と同様に実施し、実施例３５の化合物を評品とした逆
相系液体クロマトグラフィーにて分析した結果、表記化
合物 555mg（73％）を得た。Example 38 2- [4-[[(3S)
Method for producing ethyl -1-benzyl-3-pyrrolidinyl] oxy] phenyl] -3- (7-cyano-2-naphthyl) propionate 2- [4-[(3S) -1-benzyl-3-pyrrolidinyl] Oxy] phenylacetic acid ethyl ester 0.5 g (1.5
Mmol) and 440 mg (1.8 mmol) of 7-bromomethyl-2-naphthalenecarbonitrile were dissolved in 5 ml of diethylene glycol dimethyl ether and cooled to 0 ° C. Next, 66 mg (1.65 mmol) of 60% sodium hydride was added, and the mixture was stirred at the same temperature for 5 hours. Then, Example 3
The same operation as in Example 6 was carried out, and analysis by reversed-phase liquid chromatography using the compound of Example 35 as an evaluation gave 555 mg (73%) of the title compound.
【００９４】［実施例３９］ ２−［４−［［（３Ｓ）
−１−ベンジル−３−ピロリジニル］オキシ］フェニ
ル］−３−（７−シアノ−２−ナフチル）プロピオン酸
エチルエステルの製造方法 ２−［４−［（３Ｓ）−１−ベンジル−３−ピロリジニ
ル］オキシ］フェニル酢酸エチルエステル 0.5ｇ（1.5
ミリモル）と７−ブロモメチル−２−ナフタレンカルボ
ニトリル 440mg（1.8ミリモル）をトリエチレングリコ
ールジメチルエーテル 5mlに溶解させ、０℃まで冷却
した。次いで60％水素化ナトリウム 66mg（1.65ミリモ
ル）を加えて同温にて６時間撹拌した。この後実施例３
６と同様に実施し、実施例３５の化合物を評品とした逆
相系液体クロマトグラフィーにて分析した結果、表記化
合物 647mg（85％）を得た。Example 39 2- [4-[[(3S)
Method for producing ethyl -1-benzyl-3-pyrrolidinyl] oxy] phenyl] -3- (7-cyano-2-naphthyl) propionate 2- [4-[(3S) -1-benzyl-3-pyrrolidinyl] Oxy] phenylacetic acid ethyl ester 0.5 g (1.5
Mmol) and 440 mg (1.8 mmol) of 7-bromomethyl-2-naphthalenecarbonitrile were dissolved in 5 ml of triethylene glycol dimethyl ether and cooled to 0 ° C. Next, 66 mg (1.65 mmol) of 60% sodium hydride was added, and the mixture was stirred at the same temperature for 6 hours. Then, Example 3
The reaction was carried out in the same manner as in Example 6, and analyzed by reversed-phase liquid chromatography using the compound of Example 35 as an evaluation. As a result, 647 mg (85%) of the title compound was obtained.
【００９５】［実施例４０］ ２−［４−［［（３Ｓ）
−１−ベンジル−３−ピロリジニル］オキシ］フェニ
ル］−３−（７−シアノ−２−ナフチル）プロピオン酸
エチルエステルの製造方法 ２−［４−［（３Ｓ）−１−ベンジル−３−ピロリジニ
ル］オキシ］フェニル酢酸エチルエステル 500mg（1.5
ミリモル）をジメチルホルムアミド 5mlに溶解させ、
−１０℃まで冷却した。次いでナトリウムエトキシド 1
02mg（1.5ミリモル）を加えて同温にて０．５時間撹拌
した。この中に７−ブロモメチル−２−ナフタレンカル
ボニトリル 370mg（1.5ミリモル）を徐々に加えて同温
にて３時間撹拌した。この後実施例３６と同様に実施
し、実施例３５の化合物を評品とした逆相系液体クロマ
トグラフィーにて分析した結果、表記化合物332mg（44
％）を得た。Example 40 2- [4-[[(3S)
Method for producing ethyl -1-benzyl-3-pyrrolidinyl] oxy] phenyl] -3- (7-cyano-2-naphthyl) propionate 2- [4-[(3S) -1-benzyl-3-pyrrolidinyl] [Oxy] phenylacetic acid ethyl ester 500 mg (1.5
Mmol) in 5 ml of dimethylformamide,
Cooled to -10 ° C. Then sodium ethoxide 1
02 mg (1.5 mmol) was added, and the mixture was stirred at the same temperature for 0.5 hour. 370 mg (1.5 mmol) of 7-bromomethyl-2-naphthalenecarbonitrile was gradually added thereto, and the mixture was stirred at the same temperature for 3 hours. Thereafter, this was carried out in the same manner as in Example 36, and analyzed by reversed-phase liquid chromatography using the compound of Example 35 as an evaluation. As a result, 332 mg of the title compound (44 mg) was obtained.
%).
【００９６】［実施例４１］ ２−［４−［［（３Ｓ）
−１−ベンジル−３−ピロリジニル］オキシ］フェニ
ル］−３−（７−シアノ−２−ナフチル）プロピオン酸
エチルエステルの製造方法 ２−［４−［（３Ｓ）−１−ベンジル−３−ピロリジニ
ル］オキシ］フェニル酢酸エチルエステル 500mg（1.5
ミリモル）をジメチルホルムアミド5mlに溶解させ、−
１０℃まで冷却した。次いでナトリウムアミド 60mg
（1.5ミリモル）を加えて同温にて０．５時間撹拌し
た。この中に７−ブロモメチル−２−ナフタレンカルボ
ニトリル 370mg（1.5ミリモル）を徐々に加えて同温に
て２時間撹拌した。この後実施例３６と同様に実施し、
実施例３５の化合物を評品とした逆相系液体クロマトグ
ラフィーにて分析した結果、表記化合物158mg（21％）
を得た。Example 41 2- [4-[[(3S)
Method for producing ethyl -1-benzyl-3-pyrrolidinyl] oxy] phenyl] -3- (7-cyano-2-naphthyl) propionate 2- [4-[(3S) -1-benzyl-3-pyrrolidinyl] [Oxy] phenylacetic acid ethyl ester 500 mg (1.5
Mmol) in 5 ml of dimethylformamide,
Cooled to 10 ° C. Then sodium amide 60mg
(1.5 mmol) and stirred at the same temperature for 0.5 hour. 370 mg (1.5 mmol) of 7-bromomethyl-2-naphthalenecarbonitrile was gradually added thereto, and the mixture was stirred at the same temperature for 2 hours. Thereafter, the same operation as in Example 36 was performed.
Analysis by reverse phase liquid chromatography using a compound of Example 35 as an evaluation revealed that the title compound was 158 mg (21%).
I got
【００９７】［実施例４２］ ２−［４−［［（３Ｓ）
−１−ベンジル−３−ピロリジニル］オキシ］フェニ
ル］−３−（７−シアノ−２−ナフチル）プロピオン酸
エチルエステルの製造方法 ２−［４−［（３Ｓ）−１−ベンジル−３−ピロリジニ
ル］オキシ］フェニル酢酸エチルエステル 500mg（1.5
ミリモル）と７−クロロメチル−２−ナフタレンカルボ
ニトリル 363mg（1.8ミリモル）をジメチルホルムアミ
ド 5mlに溶解させ、０℃まで冷却した。次いで60％水
素化ナトリウム 66mg（1.65ミリモル）を加えて同温に
て３時間撹拌した。この後実施例３６と同様に実施し、
実施例３５の化合物を評品とした逆相系液体クロマトグ
ラフィーにて分析した結果、表記化合物 473mg（62
％）を得た。Example 42 2- [4-[[(3S)
Method for producing ethyl -1-benzyl-3-pyrrolidinyl] oxy] phenyl] -3- (7-cyano-2-naphthyl) propionate 2- [4-[(3S) -1-benzyl-3-pyrrolidinyl] [Oxy] phenylacetic acid ethyl ester 500 mg (1.5
Mmol) and 363 mg (1.8 mmol) of 7-chloromethyl-2-naphthalenecarbonitrile were dissolved in 5 ml of dimethylformamide and cooled to 0 ° C. Next, 66 mg (1.65 mmol) of 60% sodium hydride was added, and the mixture was stirred at the same temperature for 3 hours. Thereafter, the same operation as in Example 36 was performed.
Analysis by reverse phase liquid chromatography using a compound of Example 35 as an evaluation revealed that the title compound was 473 mg (62 mg).
%).
【００９８】［実施例４３］ ２−［４−［［（３Ｓ）
−１−ベンジル−３−ピロリジニル］オキシ］フェニ
ル］−３−（７−シアノ−２−ナフチル）プロピオン酸
エチルエステルの製造方法 実施例３４で得た、２−［４−［（３Ｓ）−１−ベンジ
ル−３−ピロリジニル］オキシ］フェニル酢酸エチルエ
ステル 5.4ｇ（16ミリモル；純度82％）と７−ブロモメ
チル−２−ナフタレンカルボニトリル 4.7ｇ（19.2ミリ
モル）をトリエチレングリコールジメチルエーテル 54m
lに溶解させ、０℃まで冷却した。次いで60％水素化ナ
トリウム 704mg（17.6ミリモル）を加えて同温にて８
時間撹拌した。酢酸エチルエステル 108mlで希釈し、
水 216mlで３回洗浄した。得られた有機層を減圧濃縮し
た後、実施例３５の化合物を評品とした逆相系液体クロ
マトグラフィーにて分析した結果、表記化合物 6.4ｇ
（79％）を得た。Example 43 2- [4-[[(3S)
Method for producing ethyl -1-benzyl-3-pyrrolidinyl] oxy] phenyl] -3- (7-cyano-2-naphthyl) propionate 2- [4-[(3S) -1 obtained in Example 34. -Benzyl-3-pyrrolidinyl] oxy] phenylacetic acid ethyl ester 5.4 g (16 mmol; purity 82%) and 7-bromomethyl-2-naphthalenecarbonitrile 4.7 g (19.2 mmol) were added to 54 g of triethylene glycol dimethyl ether.
and cooled to 0 ° C. Next, 704 mg (17.6 mmol) of 60% sodium hydride was added and the mixture was added at the same temperature for 8 hours.
Stirred for hours. Dilute with ethyl acetate 108 ml,
Washed three times with 216 ml of water. The obtained organic layer was concentrated under reduced pressure, and analyzed by reversed-phase liquid chromatography using the compound of Example 35 as an evaluation. As a result, 6.4 g of the title compound was obtained.
(79%).
【００９９】［実施例４４］ （２Ｓ）−２−［４−
［［（３Ｓ）−１−（tert−ブトキシカルボニル）−３
−ピロリジニル］オキシ］フェニル］−３−（７−シア
ノ−２−ナフチル）プロピオン酸エチルエステルの製造
方法 実施例２８で得た、２−［４−［［（３Ｓ）−１−（te
rt−ブトキシカルボニル）−３−ピロリジニル］オキ
シ］フェニル］−３−（７−シアノ−２−ナフチル）プ
ロピオン酸エチルエステル 11.3g（21.9ミリモル；純度
61％）をエタノール 40mlに加熱溶解させ、撹拌しなが
ら室温まで冷却し、結晶を析出させた。次いでこの中
に、ナトリウムエトキシド 235mg（3.28ミリモル）を加
えて同温にて３０分間撹拌し、さらにナトリウムエトキ
シド 235mg（3.28ミリモル）を加えて、１８時間撹拌
した。結晶を濾取後、エタノール 10ml洗浄した。得ら
れた結晶のジアステレオマー純度は92.8％であった。Example 44 (2S) -2- [4-
[[(3S) -1- (tert-butoxycarbonyl) -3
Method for producing ethyl -pyrrolidinyl] oxy] phenyl] -3- (7-cyano-2-naphthyl) propionate 2- [4-[[(3S) -1- (te
rt-butoxycarbonyl) -3-pyrrolidinyl] oxy] phenyl] -3- (7-cyano-2-naphthyl) propionic acid ethyl ester 11.3 g (21.9 mmol; purity)
(61%) was dissolved by heating in 40 ml of ethanol, and cooled to room temperature with stirring to precipitate crystals. Next, 235 mg (3.28 mmol) of sodium ethoxide was added thereto, and the mixture was stirred at the same temperature for 30 minutes. Further, 235 mg (3.28 mmol) of sodium ethoxide was added, and the mixture was stirred for 18 hours. The crystals were collected by filtration and washed with 10 ml of ethanol. The diastereomer purity of the obtained crystals was 92.8%.
【０１００】この結晶を酢酸エチルエステル 250mlに溶
解し、水 50mlにて３回洗浄した。有機層を減圧濃縮し
た後、得られた残渣をエタノール 120ml、100mlにて２
度再結晶し、標記化合物を9.23g（82％）得た。ジアス
テレオマー純度は99.8％であった。The crystals were dissolved in 250 ml of ethyl acetate and washed three times with 50 ml of water. After concentrating the organic layer under reduced pressure, the obtained residue was diluted with ethanol (120 ml, 100 ml).
After recrystallization, 9.23 g (82%) of the title compound was obtained. Diastereomer purity was 99.8%.
Claims (16)
ロゲン化させることを特徴とする、一般式（Ｖ） 【化２】 ［式中、Ｘはハロゲン原子を意味する。］で表わされる
化合物の製法。1. A compound of the formula (IV) Wherein the compound represented by the formula is halogenated in an alkyl nitrile solvent, wherein the compound is represented by the general formula (V): [Wherein, X represents a halogen atom. ] The manufacturing method of the compound represented by this.
ルニトリル系溶媒中でハロゲン化させることを特徴とす
る、一般式（Ｖ） 【化４】 ［式中、Ｘはハロゲン原子を意味する。］で表わされる
化合物の製法。2. A compound of the formula (IV) Wherein the compound represented by the formula (I) is halogenated in the presence of a radical initiator in an alkyl nitrile-based solvent. [Wherein, X represents a halogen atom. ] The manufacturing method of the compound represented by this.
ロゲン化させ、一般式（Ｖ） 【化６】 ［式中、Ｘはハロゲン原子を意味する。］で表わされる
化合物を得た後に、一般式（Ｖ）で表わされる化合物を
芳香族炭化水素類で抽出し、次いで、一般式（III） 【化７】 ［式中、Ｒ１は窒素原子の保護基を意味する。Ｒ３は水
素原子、アラルキル基または炭素数１〜６のアルキル基
を意味する。］で表わされる化合物またはその塩と非プ
ロトン性極性溶媒を加えた芳香族炭化水素類との混合溶
媒中で塩基存在下反応させることにより、一般式（VI） 【化８】 ［式中、Ｒ１およびＲ３は前記に同じ。］で表わされる
化合物またはその塩の製法。3. A compound of the formula (IV) Is halogenated in an alkyl nitrile solvent to obtain a compound represented by the general formula (V): [Wherein, X represents a halogen atom. After obtaining the compound represented by the general formula (V), the compound represented by the general formula (V) is extracted with an aromatic hydrocarbon, and then the compound represented by the general formula (III) is obtained. [Wherein, R 1 represents a protecting group for a nitrogen atom. R 3 represents a hydrogen atom, an aralkyl group or an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms. And a salt thereof and an aromatic hydrocarbon to which an aprotic polar solvent is added, in the presence of a base to give a compound of the general formula (VI): [Wherein, R 1 and R 3 are the same as described above. ] Or a salt thereof.
ルニトリル系溶媒中でハロゲン化させ、一般式（Ｖ） 【化１０】 ［式中、Ｘはハロゲン原子を意味する。］で表わされる
化合物を得た後に、一般式（Ｖ）で表わされる化合物を
芳香族炭化水素類で抽出し、次いで、一般式（III） 【化１１】 ［式中、Ｒ１は窒素原子の保護基を意味する。Ｒ３は水
素原子、アラルキル基または炭素数１〜６のアルキル基
を意味する。］で表わされる化合物またはその塩と非プ
ロトン性極性溶媒を加えた芳香族炭化水素類との混合溶
媒中で塩基存在下反応させることにより、一般式（VI） 【化１２】 ［式中、Ｒ１およびＲ３は前記に同じ。］で表わされる
化合物またはその塩の製法。4. A compound of the formula (IV) Is halogenated in an alkyl nitrile solvent in the presence of a radical initiator to obtain a compound represented by the general formula (V): [Wherein, X represents a halogen atom. After obtaining the compound represented by the general formula (V), the compound represented by the general formula (V) is extracted with an aromatic hydrocarbon, and then the compound represented by the general formula (III) [Wherein, R 1 represents a protecting group for a nitrogen atom. R 3 represents a hydrogen atom, an aralkyl group or an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms. And a salt thereof and an aromatic hydrocarbon to which an aprotic polar solvent has been added in the presence of a base to give a compound represented by the general formula (VI): [Wherein, R 1 and R 3 are the same as described above. ] Or a salt thereof.
ロゲン化させ、一般式（Ｖ） 【化１４】 ［式中、Ｘはハロゲン原子を意味する。］で表わされる
化合物を得た後に、一般式（Ｖ）で表わされる化合物を
芳香族炭化水素類で抽出し、次いで、一般式（３） 【化１５】 ［式中、Ｒ１は窒素原子の保護基を意味する。Ｒ３は水
素原子、アラルキル基または炭素数１〜６のアルキル基
を意味する。］で表わされる化合物またはその塩と非プ
ロトン性極性溶媒を加えた芳香族炭化水素類との混合溶
媒中で塩基存在下反応させることにより、一般式（６） 【化１６】 ［式中、Ｒ１およびＲ３は前記に同じ。］で表わされる
化合物またはその塩の製法。5. A compound of the formula (IV) Is halogenated in an alkyl nitrile solvent to obtain a compound represented by the general formula (V): [Wherein, X represents a halogen atom. After obtaining the compound represented by the general formula (V), the compound represented by the general formula (V) is extracted with an aromatic hydrocarbon, and then the compound represented by the general formula (3) is obtained. [Wherein, R 1 represents a protecting group for a nitrogen atom. R 3 represents a hydrogen atom, an aralkyl group or an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms. And a salt thereof and an aromatic hydrocarbon to which an aprotic polar solvent has been added in the presence of a base to obtain a compound represented by the general formula (6): [Wherein, R 1 and R 3 are the same as described above. ] Or a salt thereof.
ルニトリル系溶媒中でハロゲン化反応させ、一般式
（Ｖ） 【化１８】 ［式中、Ｘはハロゲン原子を意味する。］で表わされる
化合物を得た後に、一般式（Ｖ）で表わされる化合物を
芳香族炭化水素類で抽出し、次いで、一般式（３） 【化１９】 ［式中、Ｒ１は窒素原子の保護基を意味する。Ｒ３は水
素原子、アラルキル基または炭素数１〜６のアルキル基
を意味する。］で表わされる化合物またはその塩と非プ
ロトン性極性溶媒を加えた芳香族炭化水素類との混合溶
媒中で塩基存在下反応させることにより、一般式（６） 【化２０】 ［式中、Ｒ１およびＲ３は前記に同じ。］で表わされる
化合物またはその塩の製法。6. A compound of the formula (IV) Is halogenated in an alkyl nitrile solvent in the presence of a radical initiator to obtain a compound represented by the general formula (V): [Wherein, X represents a halogen atom. After obtaining the compound represented by the general formula (V), the compound represented by the general formula (V) is extracted with an aromatic hydrocarbon, and then the compound represented by the general formula (3) [Wherein, R 1 represents a protecting group for a nitrogen atom. R 3 represents a hydrogen atom, an aralkyl group or an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms. And a salt thereof and an aromatic hydrocarbon to which an aprotic polar solvent has been added in the presence of a base to obtain a compound represented by the general formula (6): [Wherein, R 1 and R 3 are the same as described above. ] Or a salt thereof.
ルである請求項１から請求項６のいずれか１項に記載の
製法。7. The method according to claim 1, wherein the alkyl nitrile solvent is acetonitrile.
ものである請求項１から請求項７のいずれか１項に記載
の製法。8. The process according to claim 1, wherein the halogenation is based on the addition of a halogenating agent.
ドである請求項８に記載の製法。9. The method according to claim 8, wherein the halogenating agent is N-bromosuccinimide.
イソブチロニトリルである請求項２、請求項４、請求項
６、請求項７、請求項８または請求項９に記載の製法。10. The method according to claim 2, wherein the radical initiator is 2,2′-azobisisobutyronitrile.
求項３から請求項１０のいずれか１項に記載の製法。11. The method according to claim 3, wherein the aromatic hydrocarbon is toluene.
炭化水素類との混合溶媒がＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミ
ドを加えたトルエンである請求項３から請求項１１のい
ずれか１項に記載の製法。12. The method according to claim 3, wherein the mixed solvent with an aromatic hydrocarbon to which an aprotic polar solvent has been added is toluene to which N, N-dimethylformamide has been added. Manufacturing method.
項１２のいずれか１項に記載の製法。13. The method according to any one of claims 3 to 12, wherein the base is a strong base.
る請求項１３に記載の製法。14. The method according to claim 13, wherein the strong base is sodium hydride.
−［４−［［１−（tert−ブトキシカルボニル）−３−
ピロリジニル］オキシ］フェニル］−３−（７−シアノ
−２−ナフチル）プロピオン酸エチルエステルである請
求項３、請求項４、請求項７、請求項８、請求項９、請
求項１０、請求項１１、請求項１２、請求項１３または
請求項１４に記載の製法。15. A compound represented by the general formula (VI):
-[4-[[1- (tert-butoxycarbonyl) -3-
Claim 3, Claim 4, Claim 7, Claim 8, Claim 9, Claim 10, Claim 10, which is ethyl pyrrolidinyl] oxy] phenyl] -3- (7-cyano-2-naphthyl) propionate. The method according to claim 11, claim 12, claim 13 or claim 14.
−［４−［［（３Ｓ）−１−（tert−ブトキシカルボニ
ル）−３−ピロリジニル］オキシ］フェニル］−３−
（７−シアノ−２−ナフチル）プロピオン酸エチルエス
テルである請求項５から請求項１４のいずれか１項に記
載の製法。16. A compound represented by the general formula (6):
-[4-[[(3S) -1- (tert-butoxycarbonyl) -3-pyrrolidinyl] oxy] phenyl] -3-
The process according to any one of claims 5 to 14, which is (7-cyano-2-naphthyl) propionic acid ethyl ester.
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP10057654A JPH10310572A (en) | 1997-03-12 | 1998-03-10 | Production of 2-phenyl-3-naphthylpropionic acid derivative |
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP5735797 | 1997-03-12 | ||
| JP9-57357 | 1997-03-12 | ||
| JP10057654A JPH10310572A (en) | 1997-03-12 | 1998-03-10 | Production of 2-phenyl-3-naphthylpropionic acid derivative |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH10310572A true JPH10310572A (en) | 1998-11-24 |
Family
ID=26398391
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP10057654A Pending JPH10310572A (en) | 1997-03-12 | 1998-03-10 | Production of 2-phenyl-3-naphthylpropionic acid derivative |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPH10310572A (en) |
-
1998
- 1998-03-10 JP JP10057654A patent/JPH10310572A/en active Pending
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