JPH10307138A - 腫瘍診断剤および治療剤 - Google Patents
腫瘍診断剤および治療剤Info
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- JPH10307138A JPH10307138A JP9134341A JP13434197A JPH10307138A JP H10307138 A JPH10307138 A JP H10307138A JP 9134341 A JP9134341 A JP 9134341A JP 13434197 A JP13434197 A JP 13434197A JP H10307138 A JPH10307138 A JP H10307138A
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- A61K51/00—Preparations containing radioactive substances for use in therapy or testing in vivo
- A61K51/02—Preparations containing radioactive substances for use in therapy or testing in vivo characterised by the carrier, i.e. characterised by the agent or material covalently linked or complexing the radioactive nucleus
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- A61K51/08—Peptides, e.g. proteins, carriers being peptides, polyamino acids, proteins
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- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
Abstract
(57)【要約】
【課題】 腫瘍細胞表面に存在するレクチンと結合して
腫瘍への高い集積能を示すリガンドを見いだし、該リガ
ンドに放射性核種を結合する事により、腫瘍の診断・治
療に有用な放射性診断剤及び治療剤を提供する事を目的
とする。 【解決手段】 腫瘍表面に存在するレクチンと特異的に
結合する分子がＮ−アセチルグルコサミンまたはマンノ
ースである糖蛋白よりなり、さらに糖蛋白としてアビジ
ンが好適に用いられる。Ｉｎ−１１１、Ｔｃ−９９ｍ等
で放射能標識された前記糖蛋白あるいはアビジンよりな
る腫瘍診断剤及びＩｎ−１１１、Ｉ−１３１等で放射能
標識された前記糖蛋白あるいはアビジンよりなる腫瘍治
療剤。
腫瘍への高い集積能を示すリガンドを見いだし、該リガ
ンドに放射性核種を結合する事により、腫瘍の診断・治
療に有用な放射性診断剤及び治療剤を提供する事を目的
とする。 【解決手段】 腫瘍表面に存在するレクチンと特異的に
結合する分子がＮ−アセチルグルコサミンまたはマンノ
ースである糖蛋白よりなり、さらに糖蛋白としてアビジ
ンが好適に用いられる。Ｉｎ−１１１、Ｔｃ−９９ｍ等
で放射能標識された前記糖蛋白あるいはアビジンよりな
る腫瘍診断剤及びＩｎ−１１１、Ｉ−１３１等で放射能
標識された前記糖蛋白あるいはアビジンよりなる腫瘍治
療剤。
Description
【０００１】
【発明の属する技術分野】本発明はヒト及び動物の腫瘍
を診断・治療するための放射性医薬品に関する。
を診断・治療するための放射性医薬品に関する。
【０００２】
【従来の技術】ヒト及び動物体内に生じた腫瘍を診断す
るため、腫瘍に集積する物質と放射性核種を結合した医
薬品の開発が進められている。放射性核種は細胞にとっ
て有害であるため、正常部位へは集積せず、腫瘍細胞の
みに結合してそのまま長時間集積する事が医薬品として
望ましい。腹腔内腫瘍のために全身性の化学療法、腹腔
内化学療法、外部からの粒子線治療、腔内への放射性コ
ロイドの点滴注入などの処置がレーシーら(Lacy et al;
Management of malignant ascites, Surg.Gynecol.Obst
et., 159:397-412頁、1984年) により試みられてきたが
十分な効果を示すアプローチではなかった。
るため、腫瘍に集積する物質と放射性核種を結合した医
薬品の開発が進められている。放射性核種は細胞にとっ
て有害であるため、正常部位へは集積せず、腫瘍細胞の
みに結合してそのまま長時間集積する事が医薬品として
望ましい。腹腔内腫瘍のために全身性の化学療法、腹腔
内化学療法、外部からの粒子線治療、腔内への放射性コ
ロイドの点滴注入などの処置がレーシーら(Lacy et al;
Management of malignant ascites, Surg.Gynecol.Obst
et., 159:397-412頁、1984年) により試みられてきたが
十分な効果を示すアプローチではなかった。
【０００３】放射性核種、化学治療剤や毒素を結合した
抗腫瘍モノクロナル抗体を使った標的療法は腫瘍特異性
が高く、正常細胞への毒性を抑え、腫瘍に対する毒性を
強くすることができた。なかでも放射能標識した抗体を
用いた腹腔内腫瘍の治療の試みが動物や患者に対して有
効であった。しかしながら、血中放射能や正常組織での
放射能標識物の非特異的取り込みが高かった為に、治療
のための放射能投与には限界があった。
抗腫瘍モノクロナル抗体を使った標的療法は腫瘍特異性
が高く、正常細胞への毒性を抑え、腫瘍に対する毒性を
強くすることができた。なかでも放射能標識した抗体を
用いた腹腔内腫瘍の治療の試みが動物や患者に対して有
効であった。しかしながら、血中放射能や正常組織での
放射能標識物の非特異的取り込みが高かった為に、治療
のための放射能投与には限界があった。
【０００４】腫瘍細胞の表面にはレクチンが存在し、レ
クチンに結合したリガンドは細胞内に移行する事がロタ
ン等(R. Lotan; Lectins in Cancer cells, Annals New
York Academy Science, 551:385-398 頁、1988年) によ
り報告されている。レクチンは糖結合性蛋白であり、結
合価が２価以上で動植物細胞を凝集し、多糖類や複合糖
質を沈降させる。その結合特異性は単糖やオリゴ糖を用
いた阻止試験で規定できるとされており、種々のレクチ
ンが知られている。腫瘍表面のレクチンを特異的に認識
する物質は腫瘍管理のために有望であると言えるが、十
分にイメージングできるほど高い取り込みを示す効果的
な物質は報告されていない。
クチンに結合したリガンドは細胞内に移行する事がロタ
ン等(R. Lotan; Lectins in Cancer cells, Annals New
York Academy Science, 551:385-398 頁、1988年) によ
り報告されている。レクチンは糖結合性蛋白であり、結
合価が２価以上で動植物細胞を凝集し、多糖類や複合糖
質を沈降させる。その結合特異性は単糖やオリゴ糖を用
いた阻止試験で規定できるとされており、種々のレクチ
ンが知られている。腫瘍表面のレクチンを特異的に認識
する物質は腫瘍管理のために有望であると言えるが、十
分にイメージングできるほど高い取り込みを示す効果的
な物質は報告されていない。
【０００５】
【発明が解決しようとする課題】本発明は、腫瘍細胞表
面に存在するレクチンと結合し、腫瘍表面から腫瘍細胞
内部へ移行できるリガンドが腫瘍の診断・治療に有用な
キャリアーとなることを期待されながらも、適当なリガ
ンドが見いだされていなかった状況に鑑み、レクチンと
結合して腫瘍への高い集積能を示すリガンドを見いだ
し、当該リガンドに放射性核種を結合する事により、腫
瘍の診断・治療に有用な放射性診断剤及び治療剤を提供
する事を目的とする。
面に存在するレクチンと結合し、腫瘍表面から腫瘍細胞
内部へ移行できるリガンドが腫瘍の診断・治療に有用な
キャリアーとなることを期待されながらも、適当なリガ
ンドが見いだされていなかった状況に鑑み、レクチンと
結合して腫瘍への高い集積能を示すリガンドを見いだ
し、当該リガンドに放射性核種を結合する事により、腫
瘍の診断・治療に有用な放射性診断剤及び治療剤を提供
する事を目的とする。
【０００６】
【課題を解決するための手段】かかる課題を達成するた
め、本発明者らは鋭意研究を行った結果、腫瘍表面のレ
クチンと結合できる分子を有する糖蛋白を見いだし、本
発明を完成した。すなわち、本発明はレクチンと特異的
に結合する分子を有する糖蛋白を有効成分として含有す
る腫瘍診断剤または治療剤である。本発明の他の態様
は、レクチンと特異的に結合する分子がＮ−アセチルグ
ルコサミンまたはマンノースである糖蛋白よりなり、さ
らに糖蛋白としてアビジンが好適に用いられる。本発明
の他の態様はＩｎ−１１１、Ｔｃ−９９ｍまたはＩ−１
２３より選ばれる１つで放射能標識された前記糖蛋白あ
るいはアビジンよりなる腫瘍診断剤またはＩｎ−１１
１、Ｉ−１３１またはＩ−１２５より選ばれる１つで放
射能標識された前記糖蛋白あるいはアビジンよりなる腫
瘍治療剤である。
め、本発明者らは鋭意研究を行った結果、腫瘍表面のレ
クチンと結合できる分子を有する糖蛋白を見いだし、本
発明を完成した。すなわち、本発明はレクチンと特異的
に結合する分子を有する糖蛋白を有効成分として含有す
る腫瘍診断剤または治療剤である。本発明の他の態様
は、レクチンと特異的に結合する分子がＮ−アセチルグ
ルコサミンまたはマンノースである糖蛋白よりなり、さ
らに糖蛋白としてアビジンが好適に用いられる。本発明
の他の態様はＩｎ−１１１、Ｔｃ−９９ｍまたはＩ−１
２３より選ばれる１つで放射能標識された前記糖蛋白あ
るいはアビジンよりなる腫瘍診断剤またはＩｎ−１１
１、Ｉ−１３１またはＩ−１２５より選ばれる１つで放
射能標識された前記糖蛋白あるいはアビジンよりなる腫
瘍治療剤である。
【０００７】
【発明の実施の形態】本発明の腫瘍診断剤または治療剤
はレクチンと特異的に結合する分子を有する糖蛋白を有
効成分としてなる。特に、レクチンと結合する分子は、
好ましくは末端のＮ−アセチルグルコサミンまたはマン
ノースであり、糖蛋白としては前記の両社を併せ持つ、
高度に糖化されたアビジンが好ましい。マウス腹腔内腫
瘍によるアビジンおよびアビジンの誘導体の取り込みを
糖鎖を有しないストレプトアビジン、炭水化物を有しな
いニュートラアビジンおよびＮ−アセチルグルコサミン
とマンノースの両者を併せ持つアビジンをインビトロの
実験で比較したところ、アビジンの取り込みが最も大き
く、細胞数１０6 個において１８．２〜４７．２％であ
ったのに対し、ストレプトアビジンでは４〜４．５％、
ニュートラアビジンでは２．６〜４．８％であった。即
ち、アビジンは腫瘍表面に発現するレクチンと最も強く
結合すると考えられる。
はレクチンと特異的に結合する分子を有する糖蛋白を有
効成分としてなる。特に、レクチンと結合する分子は、
好ましくは末端のＮ−アセチルグルコサミンまたはマン
ノースであり、糖蛋白としては前記の両社を併せ持つ、
高度に糖化されたアビジンが好ましい。マウス腹腔内腫
瘍によるアビジンおよびアビジンの誘導体の取り込みを
糖鎖を有しないストレプトアビジン、炭水化物を有しな
いニュートラアビジンおよびＮ−アセチルグルコサミン
とマンノースの両者を併せ持つアビジンをインビトロの
実験で比較したところ、アビジンの取り込みが最も大き
く、細胞数１０6 個において１８．２〜４７．２％であ
ったのに対し、ストレプトアビジンでは４〜４．５％、
ニュートラアビジンでは２．６〜４．８％であった。即
ち、アビジンは腫瘍表面に発現するレクチンと最も強く
結合すると考えられる。
【０００８】さらに、レクチンと結合したアビジンが腫
瘍内部へ移行すれば放射性アイソトープ、薬物等の診断
または治療用薬剤のキャリアーとして有望である。そこ
でアビジンと特異的に結合することが知られており、そ
の解離定数が１０-15 Ｍと極めて低いことから、種々の
生化学的研究に使用されている（ヒラーらY.Hiller et
al; Biotin binding to avidin, Oligosaccharaido sid
e chainnot required for ligand association; Bioche
m. J., 248:167-171 頁、1978年）ビオチンを用いて以
下の実験を行った。
瘍内部へ移行すれば放射性アイソトープ、薬物等の診断
または治療用薬剤のキャリアーとして有望である。そこ
でアビジンと特異的に結合することが知られており、そ
の解離定数が１０-15 Ｍと極めて低いことから、種々の
生化学的研究に使用されている（ヒラーらY.Hiller et
al; Biotin binding to avidin, Oligosaccharaido sid
e chainnot required for ligand association; Bioche
m. J., 248:167-171 頁、1978年）ビオチンを用いて以
下の実験を行った。
【０００９】インビボの実験において、アビジンを投与
した後、ビオチンを投与する時、それらの投与間隔が短
い内はアビジン−ビオチン結合物と同様の蓄積を示す。
アビジンが腫瘍表面のレクチンと結合しているので後か
ら投与したビオチンが腫瘍表面のアビジンと結合し、結
果として同様の蓄積をもたらす。しかしながら、アビジ
ンとビオチンの投与間隔が長くなるにつれてアビジン−
ビオチン結合物を投与した場合のような蓄積は示さなく
なる。これは、アビジンと結合したレクチンが時間の経
過とともに腫瘍内へ移行するためであり、腫瘍内部に移
行したアビジンはもはやビオチンと結合することができ
ず、このために腫瘍への蓄積を示さなくなるためである
と考えられる。このように、レクチンと結合し、腫瘍内
部に移行することができるアビジンの性質は、腫瘍診断
剤、腫瘍治療剤によって極めて有利である。
した後、ビオチンを投与する時、それらの投与間隔が短
い内はアビジン−ビオチン結合物と同様の蓄積を示す。
アビジンが腫瘍表面のレクチンと結合しているので後か
ら投与したビオチンが腫瘍表面のアビジンと結合し、結
果として同様の蓄積をもたらす。しかしながら、アビジ
ンとビオチンの投与間隔が長くなるにつれてアビジン−
ビオチン結合物を投与した場合のような蓄積は示さなく
なる。これは、アビジンと結合したレクチンが時間の経
過とともに腫瘍内へ移行するためであり、腫瘍内部に移
行したアビジンはもはやビオチンと結合することができ
ず、このために腫瘍への蓄積を示さなくなるためである
と考えられる。このように、レクチンと結合し、腫瘍内
部に移行することができるアビジンの性質は、腫瘍診断
剤、腫瘍治療剤によって極めて有利である。
【００１０】アビジンと放射性核種との結合物は、キレ
ート剤を介してアビジンに結合させるか、反応性の高い
放射性核種含有化合物をアビジンに結合させるか、また
は放射性核種をキレート剤を介してビオチンと結合させ
たものにアビジンを結合させることによって得られる。
診断剤として用いられる核種としては、Ｉｎ−１１１、
Ｔｃ−９９ｍ、Ｉｎ−１２３好適であるが、Ｃｕ−６
４、Ｇａ−６７なども使用可能である。治療剤として用
いられる核種としてはＩｎ−１１１、Ｉ−１３１、Ｉ−
１２５が好適であるが、Ｈ−３、Ｃ−１４、Ｃｕ−６
７、Ｒｅ−１８６、Ｒｅ−１８８、Ｙ−９０なども使用
可能である。
ート剤を介してアビジンに結合させるか、反応性の高い
放射性核種含有化合物をアビジンに結合させるか、また
は放射性核種をキレート剤を介してビオチンと結合させ
たものにアビジンを結合させることによって得られる。
診断剤として用いられる核種としては、Ｉｎ−１１１、
Ｔｃ−９９ｍ、Ｉｎ−１２３好適であるが、Ｃｕ−６
４、Ｇａ−６７なども使用可能である。治療剤として用
いられる核種としてはＩｎ−１１１、Ｉ−１３１、Ｉ−
１２５が好適であるが、Ｈ−３、Ｃ−１４、Ｃｕ−６
７、Ｒｅ−１８６、Ｒｅ−１８８、Ｙ−９０なども使用
可能である。
【００１１】ビオチンをＩｎ−１１１で標識する場合
は、ＤＴＰＡ（ジエチレントリアミン５酢酸）−ビス
（ビオシチンアミド）を緩衝液等に溶解し、Ｉｎ−１１
１イオンを含む溶液を混合することで調製できる。ビオ
チンをＴｃ−９９ｍで標識する場合は、ＤＴＰＡ（ジエ
チレントリアミン５酢酸）−ビス（ビオシチンアミド）
を緩衝液等に溶解し、適当な酸化還元電位を有する塩化
第一スズのごとき還元剤を加え、Ｔｃ−９９ｍイオンを
含む過テクネチウム酸溶液を混合する常套の方法により
調製できる。アビジンをＩ−１３１標識するには、例え
ば荒野ら(J. Med. Chem. 34:2609-2618 頁、1994年) の
方法に従い、Ｎ−サクシニミジル３ー（トリ−ｎ−ブチ
ルスタニル）ベンゾエートを合成し、これをザルツスキ
ーら(M. R. Zalutsky et al;Appl Radiat. Isot., 38/1
2:1051-1055 頁、1987年) の方法を用いて、ハロゲン交
換反応によりＩ−１３１を結合させた後、アビジンと結
合させればよい。
は、ＤＴＰＡ（ジエチレントリアミン５酢酸）−ビス
（ビオシチンアミド）を緩衝液等に溶解し、Ｉｎ−１１
１イオンを含む溶液を混合することで調製できる。ビオ
チンをＴｃ−９９ｍで標識する場合は、ＤＴＰＡ（ジエ
チレントリアミン５酢酸）−ビス（ビオシチンアミド）
を緩衝液等に溶解し、適当な酸化還元電位を有する塩化
第一スズのごとき還元剤を加え、Ｔｃ−９９ｍイオンを
含む過テクネチウム酸溶液を混合する常套の方法により
調製できる。アビジンをＩ−１３１標識するには、例え
ば荒野ら(J. Med. Chem. 34:2609-2618 頁、1994年) の
方法に従い、Ｎ−サクシニミジル３ー（トリ−ｎ−ブチ
ルスタニル）ベンゾエートを合成し、これをザルツスキ
ーら(M. R. Zalutsky et al;Appl Radiat. Isot., 38/1
2:1051-1055 頁、1987年) の方法を用いて、ハロゲン交
換反応によりＩ−１３１を結合させた後、アビジンと結
合させればよい。
【００１２】その他の放射性核種とアビジンまたはビオ
チンとの結合はそれぞれに適した交換反応やキレート形
成性化合物を選択して用いることにより、適宜得ること
が可能である。放射性核種標識結合物を放射性診断剤ま
たは放射性治療剤として供する場合は、上述した方法に
よって調製される標識物をさらにＨＰＬＣ法による精製
に付して不純物および未反応のインジウムイオン、沃素
イオン、過テクネチウム酸イオンを取り除いた後に使用
してもよい。
チンとの結合はそれぞれに適した交換反応やキレート形
成性化合物を選択して用いることにより、適宜得ること
が可能である。放射性核種標識結合物を放射性診断剤ま
たは放射性治療剤として供する場合は、上述した方法に
よって調製される標識物をさらにＨＰＬＣ法による精製
に付して不純物および未反応のインジウムイオン、沃素
イオン、過テクネチウム酸イオンを取り除いた後に使用
してもよい。
【００１３】放射能標識ビオチンとアビジンの結合物を
腫瘍移植マウスの腹腔に注射し、ガンマカメラで撮像す
ると、腫瘍における取り込みは２時間から２４時間にお
いて観察された。腫瘍臓器を取り出してガンマカメラで
撮像すると腫瘍での高い放射能レベルが観察され、生体
分布データと矛盾しない結果となった。腫瘍細胞をマウ
ス腹腔に移植し、放射能標識アビジンを投与したグルー
プと放射能標識しないアビジンを投与したグループに分
けて腫瘍細胞の重量と白血球数の変化を調べたところ、
放射能標識したアビジンを用いたマウスのグループは放
射能標識していないグループと比較して腫瘍重量は明ら
かに減少したが、白血球数はどちらのグループにも有意
な減少は見られなかった。したがって、本発明の治療剤
は白血球の不要な破壊なしに腫瘍を治療することができ
る。
腫瘍移植マウスの腹腔に注射し、ガンマカメラで撮像す
ると、腫瘍における取り込みは２時間から２４時間にお
いて観察された。腫瘍臓器を取り出してガンマカメラで
撮像すると腫瘍での高い放射能レベルが観察され、生体
分布データと矛盾しない結果となった。腫瘍細胞をマウ
ス腹腔に移植し、放射能標識アビジンを投与したグルー
プと放射能標識しないアビジンを投与したグループに分
けて腫瘍細胞の重量と白血球数の変化を調べたところ、
放射能標識したアビジンを用いたマウスのグループは放
射能標識していないグループと比較して腫瘍重量は明ら
かに減少したが、白血球数はどちらのグループにも有意
な減少は見られなかった。したがって、本発明の治療剤
は白血球の不要な破壊なしに腫瘍を治療することができ
る。
【００１４】放射性核種結合物は薬学的に許容される担
体と混合することにより、放射性診断剤または放射性治
療剤に調製することができる。かかる担体としては、薬
学的に許容されるアスコルビン酸、ｐ−アミノ安息香酸
などの安定化剤、水性緩衝液等のｐＨ調製剤、Ｄ−マン
ニトールなどの賦型剤、および放射化学的純度を改良す
るのに役立つクエン酸、酒石酸、マロン酸、グルコン酸
ナトリウム、グルコヘプトン酸ナトリウムなどが挙げら
れる。また、これらの担体と共に用事調製用キットの形
態でも本発明の放射性診断剤、放射性治療剤は提供が可
能である。本発明の糖蛋白、望ましくはアビジンまたは
その誘導体の放射性核種との結合物を含有してなる放射
性診断剤または放射性治療剤は腹腔内投与、胸腔内投
与、皮下（局所）注射、動脈注射のほか、静脈注射等の
一般的に用いられる非経口的手段により投与される。そ
の投与量は患者の体重、年齢、適当な放射性イメージン
グ装置および対象疾患状態等の諸条件を考慮し、イメー
ジングおよび治療が可能と考えられる放射能が決定され
る。
体と混合することにより、放射性診断剤または放射性治
療剤に調製することができる。かかる担体としては、薬
学的に許容されるアスコルビン酸、ｐ−アミノ安息香酸
などの安定化剤、水性緩衝液等のｐＨ調製剤、Ｄ−マン
ニトールなどの賦型剤、および放射化学的純度を改良す
るのに役立つクエン酸、酒石酸、マロン酸、グルコン酸
ナトリウム、グルコヘプトン酸ナトリウムなどが挙げら
れる。また、これらの担体と共に用事調製用キットの形
態でも本発明の放射性診断剤、放射性治療剤は提供が可
能である。本発明の糖蛋白、望ましくはアビジンまたは
その誘導体の放射性核種との結合物を含有してなる放射
性診断剤または放射性治療剤は腹腔内投与、胸腔内投
与、皮下（局所）注射、動脈注射のほか、静脈注射等の
一般的に用いられる非経口的手段により投与される。そ
の投与量は患者の体重、年齢、適当な放射性イメージン
グ装置および対象疾患状態等の諸条件を考慮し、イメー
ジングおよび治療が可能と考えられる放射能が決定され
る。
【００１５】ヒトを対象とする場合、Ｔｃ−９９ｍで標
識した結合物を用いた診断剤の投与量はＴｃ−９９ｍの
放射能として３７ＭＢｑ〜１１１０ＭＢｑの範囲であ
り、好ましくは１８５ＭＢｑ〜１１１０ＭＢｑである。
Ｉ−１２３、Ｉｎ−１１１の場合、も同様の範囲で使用
可能である。また、Ｉ−１３１で標識した化合物を用い
た治療剤の場合は、Ｉ−１３１の放射能として３７ＭＢ
ｑ〜３７００ＭＢｑの範囲であり、好ましくは１１１０
ＭＢｑ〜３７００ＭＢｑの範囲である。
識した結合物を用いた診断剤の投与量はＴｃ−９９ｍの
放射能として３７ＭＢｑ〜１１１０ＭＢｑの範囲であ
り、好ましくは１８５ＭＢｑ〜１１１０ＭＢｑである。
Ｉ−１２３、Ｉｎ−１１１の場合、も同様の範囲で使用
可能である。また、Ｉ−１３１で標識した化合物を用い
た治療剤の場合は、Ｉ−１３１の放射能として３７ＭＢ
ｑ〜３７００ＭＢｑの範囲であり、好ましくは１１１０
ＭＢｑ〜３７００ＭＢｑの範囲である。
【００１６】
（実施例１） 腫瘍モデルの確立 ＳＨＩＮ３（卵巣ガン細胞系）、ＬＳ１８０、ＬｏＶｏ
（結腸ガン細胞系）、およびＡＯＩ（肺ガン細胞系）の
細胞を、１０％の胎児牛血清、０．０３％Ｌ−グルタミ
ン酸とともにＲＰＭＩ１６４０培養液中で培養した。対
数増殖期細胞(subconfluent)はカルシウム、マグネシウ
ムの無い０．０２％ＥＤＴＡを含むリン酸緩衝液を使っ
て収穫した。メスのＢＡＬＢ／Ｃ ｎｕ／ｎｕマウス
に、０．２ｍｌの燐酸緩衝液に入れた３×１０6 のＬＳ
１８０、ＬｏＶｏ、１×１０7 のＳＨＩＮ３，ＡＯＩを
注射したところ、１１から２５日後に腫瘍が発現した。
腫瘍重量は０．１から０．５ｍｇであった。
（結腸ガン細胞系）、およびＡＯＩ（肺ガン細胞系）の
細胞を、１０％の胎児牛血清、０．０３％Ｌ−グルタミ
ン酸とともにＲＰＭＩ１６４０培養液中で培養した。対
数増殖期細胞(subconfluent)はカルシウム、マグネシウ
ムの無い０．０２％ＥＤＴＡを含むリン酸緩衝液を使っ
て収穫した。メスのＢＡＬＢ／Ｃ ｎｕ／ｎｕマウス
に、０．２ｍｌの燐酸緩衝液に入れた３×１０6 のＬＳ
１８０、ＬｏＶｏ、１×１０7 のＳＨＩＮ３，ＡＯＩを
注射したところ、１１から２５日後に腫瘍が発現した。
腫瘍重量は０．１から０．５ｍｇであった。
【００１７】（実施例２） ビオチンのＩｎ−１１１標
識 ３μｇのＤＴＰＡ（ジエチレントリアミン５酢酸）−ビ
ス（ビオシチンアミド）を０．３Ｍトリス塩酸緩衝液ｐ
Ｈ７．０に溶解し、１８．５ＭＢｑのＩｎ−１１１とと
もに室温で３０分間インキュベートした。放射能の９９
％以上が固定化アビジンゲルに結合したため、Ｉｎ−１
１１標識アビジンは精製なしに用いた。
識 ３μｇのＤＴＰＡ（ジエチレントリアミン５酢酸）−ビ
ス（ビオシチンアミド）を０．３Ｍトリス塩酸緩衝液ｐ
Ｈ７．０に溶解し、１８．５ＭＢｑのＩｎ−１１１とと
もに室温で３０分間インキュベートした。放射能の９９
％以上が固定化アビジンゲルに結合したため、Ｉｎ−１
１１標識アビジンは精製なしに用いた。
【００１８】アビジンのＩ−１３１直接標識 荒野ら(J. Med. Chem., 34:2609-2618頁、1994年) の方
法に従い、Ｎ−サクシニミジル３ー（トリ−ｎ−ブチル
スタニル）ベンゾエートを合成し、これをザルツスキー
ら(M. R. Zalutsky et al;Appl Radiat.Isot., 38/12:1
051-1055頁、1987年) の方法を用いて、ハロゲン交換反
応によりＩ−１３１を結合させた後、アビジンと結合さ
せて得た。
法に従い、Ｎ−サクシニミジル３ー（トリ−ｎ−ブチル
スタニル）ベンゾエートを合成し、これをザルツスキー
ら(M. R. Zalutsky et al;Appl Radiat.Isot., 38/12:1
051-1055頁、1987年) の方法を用いて、ハロゲン交換反
応によりＩ−１３１を結合させた後、アビジンと結合さ
せて得た。
【００１９】アビジンのビオチンを介した放射能標識ア
ビジン、ストレプトアビジン、ニュートラアビジンを放
射能標識したビオチンと分子量比３−１０：１で混合
し、３０分間放置して結合した。結合しなかった放射能
標識ビオチンはファルマシア社製ＰＤ１０カラムによる
クロマトグラフィーで除去した。
ビジン、ストレプトアビジン、ニュートラアビジンを放
射能標識したビオチンと分子量比３−１０：１で混合
し、３０分間放置して結合した。結合しなかった放射能
標識ビオチンはファルマシア社製ＰＤ１０カラムによる
クロマトグラフィーで除去した。
【００２０】（実施例３） インビトロでの反応性 実施例１で確立したＳＨＩＮ３、ＬＳ１８０、ＬｏＶｏ
細胞とアビジン、ストレプトアビジン、ニュートラアビ
ジンとの反応性を調べた。放射能標識したアビジン、ス
トレプトアビジン、ニュートラアビジンは５．７×４６
ｍｍの微小遠心管中で１００μｌの燐酸緩衝液になん通
りかの腫瘍細胞数とともに１時間インキュベートし、１
０，０００×ｇで遠心した後、上澄を吸引除去した。細
胞に結合した放射能の割合はオートウエルガンマカウン
タ（アロカ製ＡＲＣ３００）で測定した。その結果を図
１に示す。図１によると、アビジンはストレプトアビジ
ン、ニュートラアビジンよりも腫瘍に対する結合性が明
らかに高い。
細胞とアビジン、ストレプトアビジン、ニュートラアビ
ジンとの反応性を調べた。放射能標識したアビジン、ス
トレプトアビジン、ニュートラアビジンは５．７×４６
ｍｍの微小遠心管中で１００μｌの燐酸緩衝液になん通
りかの腫瘍細胞数とともに１時間インキュベートし、１
０，０００×ｇで遠心した後、上澄を吸引除去した。細
胞に結合した放射能の割合はオートウエルガンマカウン
タ（アロカ製ＡＲＣ３００）で測定した。その結果を図
１に示す。図１によると、アビジンはストレプトアビジ
ン、ニュートラアビジンよりも腫瘍に対する結合性が明
らかに高い。
【００２１】（実施例４） 生体分布 生体分布の実験は、ビオチンを介して放射能標識したア
ビジンを投与した場合（１ステップ法）と、アビジンを
投与した後、放射能標識したビオチンを投与した場合
（２ステップ法）の２通りを行った。 （１ステップ法）ビオチンを介してＩｎ−１１１標識し
たアビジン、ストレプトアビジン、ニュートラアビジン
を、実施例１で得た腫瘍移植マウスに注射した。放射能
の分布はグループあたり４から５匹のマウスについて２
−２４時間後に測定した。アビジンによる結果を表１に
示す。表１ではアビジンは腫瘍に効果的に蓄積し、非腫
瘍組織からは速やかに消失している。比較のためＬＳ１
８０を用いた腫瘍移植マウスに放射能標識ビオチンを結
合させたアビジン、ストレプトアビジンおよびニュート
ラアビジンを投与し、２時間後の放射能分布を調べた結
果を表２に示す。
ビジンを投与した場合（１ステップ法）と、アビジンを
投与した後、放射能標識したビオチンを投与した場合
（２ステップ法）の２通りを行った。 （１ステップ法）ビオチンを介してＩｎ−１１１標識し
たアビジン、ストレプトアビジン、ニュートラアビジン
を、実施例１で得た腫瘍移植マウスに注射した。放射能
の分布はグループあたり４から５匹のマウスについて２
−２４時間後に測定した。アビジンによる結果を表１に
示す。表１ではアビジンは腫瘍に効果的に蓄積し、非腫
瘍組織からは速やかに消失している。比較のためＬＳ１
８０を用いた腫瘍移植マウスに放射能標識ビオチンを結
合させたアビジン、ストレプトアビジンおよびニュート
ラアビジンを投与し、２時間後の放射能分布を調べた結
果を表２に示す。
【００２２】
【表１】 腹腔内腫瘍移植マウスへの放射能標識アビジ
ンの生体分布 （各々、４〜５匹のマウスでの臓器１ｇ当たりの放射能量又は比の平均値土標準 偏差）
ンの生体分布 （各々、４〜５匹のマウスでの臓器１ｇ当たりの放射能量又は比の平均値土標準 偏差）
【００２３】
【表２】 腹腔内腫瘍（ＬＳ１８０）移植マウスへの放
射能標識アビジン、ストレプトアビジン、ニュートラア
ビジンの生体分布（投与２時間後） （各々、４〜５匹のマウスでの臓器１ｇ当たりの放射能量又は比の平均値土標準 偏差）
射能標識アビジン、ストレプトアビジン、ニュートラア
ビジンの生体分布（投与２時間後） （各々、４〜５匹のマウスでの臓器１ｇ当たりの放射能量又は比の平均値土標準 偏差）
【００２４】（２ステップ法）ＬＳ１８０の腫瘍移植マ
ウスに標識していないアビジン３００μｇを注射し、１
−２４時間後にＩｎ−１１１標識ビオチン０．３μｇを
注射した。ＬＳ１８０腫瘍移植マウスの１群について
は、アビジンを注射せず、Ｉｎ−１１１標識ビオチンの
みを注射した。ビオチンを注射して２時間後グループあ
たり４ー５匹のマウスを殺して放射能分布を測定したと
ころ結果を表３に示す。正常組織、腫瘍組織ともにアビ
ジンを注射してから放射能標識ビオチンを投与するまで
の時間が長くなるに従って、腫瘍での放射能は減少し
た。次に示すように内因性ビオチンの影響は僅かであ
る。アビジンが腫瘍に対して特異的に結合しているにも
拘らずアビジン注射後２４時間に投与されたビオチンの
分布がアビジンを投与していない場合のビオチンの分布
と類似しているのは、アビジンが腫瘍に内部移行した可
能性が高い。
ウスに標識していないアビジン３００μｇを注射し、１
−２４時間後にＩｎ−１１１標識ビオチン０．３μｇを
注射した。ＬＳ１８０腫瘍移植マウスの１群について
は、アビジンを注射せず、Ｉｎ−１１１標識ビオチンの
みを注射した。ビオチンを注射して２時間後グループあ
たり４ー５匹のマウスを殺して放射能分布を測定したと
ころ結果を表３に示す。正常組織、腫瘍組織ともにアビ
ジンを注射してから放射能標識ビオチンを投与するまで
の時間が長くなるに従って、腫瘍での放射能は減少し
た。次に示すように内因性ビオチンの影響は僅かであ
る。アビジンが腫瘍に対して特異的に結合しているにも
拘らずアビジン注射後２４時間に投与されたビオチンの
分布がアビジンを投与していない場合のビオチンの分布
と類似しているのは、アビジンが腫瘍に内部移行した可
能性が高い。
【００２５】
【表３】 腹腔内腫瘍（ＬＳ１８０）移植マウスへアビ
ジンを予備標的した後、放射能標識したビオチンを投与
した場合の、ビオチン投与後２時間の放射能分布 （各々、４〜５匹のマウスでの臓器１ｇ当たりの放射能量又は比の平均値土標準 偏差）
ジンを予備標的した後、放射能標識したビオチンを投与
した場合の、ビオチン投与後２時間の放射能分布 （各々、４〜５匹のマウスでの臓器１ｇ当たりの放射能量又は比の平均値土標準 偏差）
【００２６】（参考例） 内因性ビオチンの影響 抗ヒト結腸癌モノクロナル抗体ＭＬＳ１２８の５ｍｇ／
ｍｌの濃度でリン酸緩衝液に溶解し、９μｇのＮＨＳ−
ＬＣ−ビオチン（ピアス社製）と共に４℃で２時間イン
キュベートして、ビオチン化抗体を得た。結合しなかっ
たビオチンはファルマシア社製ＰＤ１０カラムにて除去
した。３００μｇのビオチン化抗体を腫瘍移植マウス腹
腔内に予備投与した後、５０μｇのストレプトアビジン
を腹腔内に投与し、その２４時間後に放射能標識したビ
オチン抗体を投与した場合でも、ビオチンは腫瘍に結合
した。これは内因性ビオチンの影響が僅かであることを
示している。
ｍｌの濃度でリン酸緩衝液に溶解し、９μｇのＮＨＳ−
ＬＣ−ビオチン（ピアス社製）と共に４℃で２時間イン
キュベートして、ビオチン化抗体を得た。結合しなかっ
たビオチンはファルマシア社製ＰＤ１０カラムにて除去
した。３００μｇのビオチン化抗体を腫瘍移植マウス腹
腔内に予備投与した後、５０μｇのストレプトアビジン
を腹腔内に投与し、その２４時間後に放射能標識したビ
オチン抗体を投与した場合でも、ビオチンは腫瘍に結合
した。これは内因性ビオチンの影響が僅かであることを
示している。
【００２７】（実施例５） シンチグラム 画像解析のため、３．７μｇの放射能標識アビジンをＳ
ＨＩＮ３腫瘍移植マウス腹腔に注射した。ピンホールコ
リメータを装着したサール社製ガンマカメラ（Ｓｅａｒ
ｌｅ Ｒａｄｉｏｇｒａｐｈｉｃｓ Ｉｎｃ；ＰＨＯ／
ＧＡＮＭＡ ＬＦＯＢ）を用い、アビジン投与の２時間
後と２４時間後にマウスを麻酔して得た画像を図２およ
び図３に示した。また図４には臓器を取り出して並べた
状態のシンチグラムを示す。２時間後、２４時間後とも
良好な腫瘍蓄積が観察された。また、腫瘍での放射能蓄
積は臓器を取り出して観察した場合にいっそう明かとな
り、生体分布との一致が見られた。
ＨＩＮ３腫瘍移植マウス腹腔に注射した。ピンホールコ
リメータを装着したサール社製ガンマカメラ（Ｓｅａｒ
ｌｅ Ｒａｄｉｏｇｒａｐｈｉｃｓ Ｉｎｃ；ＰＨＯ／
ＧＡＮＭＡ ＬＦＯＢ）を用い、アビジン投与の２時間
後と２４時間後にマウスを麻酔して得た画像を図２およ
び図３に示した。また図４には臓器を取り出して並べた
状態のシンチグラムを示す。２時間後、２４時間後とも
良好な腫瘍蓄積が観察された。また、腫瘍での放射能蓄
積は臓器を取り出して観察した場合にいっそう明かとな
り、生体分布との一致が見られた。
【００２８】（実施例６） 治療効果１ ＳＨＩＮ３腫瘍細胞１×１０7 個をヌードマウスの腹腔
に投与し、２日後および４日後に１１．１ＭＢｑ，９．
２５ＭＢｑのＩｎ−１１１標識アビジン（１００μｇ）
を注射した。細胞移植の１３日後および１８日後にマウ
スを殺し、腫瘍重量と白血球数を測定した。放射能標識
していないアビジンを同量注射したマウスを比較のため
に使用した。結果を表４に示す。検定はｔテストを用い
た。放射能標識していないアビジンよりも、放射能標識
したアビジンを用いた方が明らかに腫瘍重量を減らした
（危険率０．０２％）。一方、白血球数には違いがな
く、不要な破壊は起こしていない（危険率０．３％）。
に投与し、２日後および４日後に１１．１ＭＢｑ，９．
２５ＭＢｑのＩｎ−１１１標識アビジン（１００μｇ）
を注射した。細胞移植の１３日後および１８日後にマウ
スを殺し、腫瘍重量と白血球数を測定した。放射能標識
していないアビジンを同量注射したマウスを比較のため
に使用した。結果を表４に示す。検定はｔテストを用い
た。放射能標識していないアビジンよりも、放射能標識
したアビジンを用いた方が明らかに腫瘍重量を減らした
（危険率０．０２％）。一方、白血球数には違いがな
く、不要な破壊は起こしていない（危険率０．３％）。
【００２９】
【表４】 Ｉｎ−１１１−アビジン投与による腫瘍の重
量と白血球数
量と白血球数
【００３０】（実施例７） 治療効果２ ＳＨＩＮ３腫瘍細胞１×１０7 をヌードマウスの腹腔に
投与し、２日後および７日後に１１．１ＭＢｑのＩ−１
３１標識アビジン（１００μｇ）を注射した。腫瘍と血
液での放射能取り込みは、３０分後それぞれ４５．８、
０．７１％ＩＤ／ｇ、２４時間後では１５．２，０．０
５％ＩＤ／ｇであった。細胞移植の１８日後マウスを殺
し、腫瘍重量を測定した。放射能標識していないアビジ
ンを同量注射したマウスを比較のために使用した。結果
を表５に示す。検定はｔテストを用いた。放射能標識し
ていないアビジンよりも、放射能標識したアビジンを用
いた方が明らかに腫瘍重量を減らした（危険率３％）。
投与し、２日後および７日後に１１．１ＭＢｑのＩ−１
３１標識アビジン（１００μｇ）を注射した。腫瘍と血
液での放射能取り込みは、３０分後それぞれ４５．８、
０．７１％ＩＤ／ｇ、２４時間後では１５．２，０．０
５％ＩＤ／ｇであった。細胞移植の１８日後マウスを殺
し、腫瘍重量を測定した。放射能標識していないアビジ
ンを同量注射したマウスを比較のために使用した。結果
を表５に示す。検定はｔテストを用いた。放射能標識し
ていないアビジンよりも、放射能標識したアビジンを用
いた方が明らかに腫瘍重量を減らした（危険率３％）。
【００３１】
【表５】 マウス腹腔への腫瘍細胞移植後、Ｉ−１３１
−アビジン処置までの日数による腫瘍重量の変化
−アビジン処置までの日数による腫瘍重量の変化
【００３２】
【発明の効果】腫瘍の治療は、腫瘍細胞だけでなく正常
細胞にとっても有害な成分を使用するため、腫瘍に対し
高い特異性を有する薬剤が求められていた。本発明のア
ビジンまたはアビジンのレクチン結合部位を有する物質
は、腫瘍表面のレクチンとの特異性が高いので放射性物
質を結合することで、腫瘍を標的とした治療を行うこと
が可能であり、また高い標的能力は腫瘍部分のイメージ
ングに極めて有用である。
細胞にとっても有害な成分を使用するため、腫瘍に対し
高い特異性を有する薬剤が求められていた。本発明のア
ビジンまたはアビジンのレクチン結合部位を有する物質
は、腫瘍表面のレクチンとの特異性が高いので放射性物
質を結合することで、腫瘍を標的とした治療を行うこと
が可能であり、また高い標的能力は腫瘍部分のイメージ
ングに極めて有用である。
【図１】 アビジン、ストレプトアビジン、ニュートラ
アビジンと腫瘍細胞ＳＨＩＮ３、ＬＳ１８０、ＬｏＶｏ
の腫瘍細胞数を変化させた場合の結合率を示す図であ
る。
アビジンと腫瘍細胞ＳＨＩＮ３、ＬＳ１８０、ＬｏＶｏ
の腫瘍細胞数を変化させた場合の結合率を示す図であ
る。
【図２】 ＳＨＩＮ３腫瘍移植マウスに、Ｉｎ−１１１
を標識したビオチンを結合したアビジンを投与後、２時
間の全身シンチグラムを示す写真（生物の形態）であ
る。
を標識したビオチンを結合したアビジンを投与後、２時
間の全身シンチグラムを示す写真（生物の形態）であ
る。
【図３】 ＳＨＩＮ３腫瘍移植マウスに、Ｉｎ−１１１
を標識したビオチンを結合したアビジンを投与後、２４
時間の全身シンチグラムを示す写真（生物の形態）であ
る。
を標識したビオチンを結合したアビジンを投与後、２４
時間の全身シンチグラムを示す写真（生物の形態）であ
る。
【図４】 ＳＨＩＮ３腫瘍移植マウスに、Ｉｎ−１１１
を標識したビオチンを結合したアビジンを投与後、２４
時間の腫瘍臓器をとりだしたシンチグラムを示す写真
（生物の形態）である。
を標識したビオチンを結合したアビジンを投与後、２４
時間の腫瘍臓器をとりだしたシンチグラムを示す写真
（生物の形態）である。
ＳＰ−−−脾臓 Ｉ−−−−腸間 Ｌ−−−−肝臓 ＳＴ−−−胃 Ｋ−−−−腎臓 Ｔ−−−−腫瘍
フロントページの続き (51)Int.Cl.6 識別記号 ＦＩ Ｇ０１Ｎ 33/574 Ａ６１Ｋ 49/00 Ａ (72)発明者 姚 正生 京都府京都市左京区聖護院川原町54 京都 大学大学院医学研究科内
Claims (13)
- 【請求項１】 レクチンと特異的に結合する分子を有す
る糖蛋白を有効成分として含有する腫瘍診断剤。 - 【請求項２】 レクチンと特異的に結合する分子がＮ−
アセチルグルコサミンまたはマンノースである糖蛋白質
よりなる請求項１記載の腫瘍診断剤。 - 【請求項３】 糖蛋白がアビジンである請求項１または
２記載の腫瘍診断剤。 - 【請求項４】 放射能標識された請求項１から３のいず
れかに記載の腫瘍診断剤。 - 【請求項５】 放射能標識されたビオチンに、アビジン
を結合した請求項３の腫瘍診断剤。 - 【請求項６】 Ｉｎ−１１１、Ｔｃ−９９ｍまたはＩ−
１２３より選ばれる１つで放射能標識された請求項４ま
たは５に記載の腫瘍診断剤。 - 【請求項７】 レクチンと特異的に結合する分子を有す
る糖蛋白を有効成分として含有する腫瘍治療剤。 - 【請求項８】 レクチンと特異的に結合する部分がＮ−
アセチルグルコサミンまたはマンノースである糖蛋白質
よりなる請求項７記載の腫瘍治療剤。 - 【請求項９】 糖蛋白がアビジンである請求項７または
８記載の腫瘍治療剤。 - 【請求項１０】 放射能標識された請求項７から９のい
ずれかに記載の腫瘍治療剤。 - 【請求項１１】 放射能標識されたビオチンに、アビジ
ンを結合した請求項９の腫瘍治療剤。 - 【請求項１２】 Ｉｎ−１１１、Ｉ−１３１またはＩ−
１２５より選ばれる１つで放射能標識された請求項１０
または１１のいずれかに記載の腫瘍治療剤。 - 【請求項１３】 請求項１ないし１２記載の糖蛋白の腫
瘍診断剤または腫瘍治療剤としての使用。
Priority Applications (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP13434197A JP3794517B2 (ja) | 1997-05-08 | 1997-05-08 | 腫瘍診断剤 |
| US09/074,593 US6066310A (en) | 1997-05-08 | 1998-05-08 | Diagnostic and therapeutic method for tumor using radiolabeled avidin |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP13434197A JP3794517B2 (ja) | 1997-05-08 | 1997-05-08 | 腫瘍診断剤 |
Related Child Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP2005345063A Division JP4339846B2 (ja) | 2005-11-30 | 2005-11-30 | 腫瘍治療剤 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH10307138A true JPH10307138A (ja) | 1998-11-17 |
| JP3794517B2 JP3794517B2 (ja) | 2006-07-05 |
Family
ID=15126095
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP13434197A Expired - Lifetime JP3794517B2 (ja) | 1997-05-08 | 1997-05-08 | 腫瘍診断剤 |
Country Status (2)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US6066310A (ja) |
| JP (1) | JP3794517B2 (ja) |
Cited By (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP2003534388A (ja) * | 2000-06-02 | 2003-11-18 | ボード・オブ・リージェンツ，ザ・ユニヴァーシティ・オヴ・テキサス・システム | エチレンジシステイン（ｅｃ）−薬物結合体 |
| WO2007097318A1 (ja) * | 2006-02-23 | 2007-08-30 | Adeka Corporation | 診断用マーカー |
| US10814013B2 (en) | 2006-10-05 | 2020-10-27 | The Board Of Regents Of The University Of Texas System | Efficient synthesis of chelators for nuclear imaging and radiotherapy: compositions and applications |
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| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US20030125283A1 (en) * | 2002-09-16 | 2003-07-03 | Gatenby Robert A. | Therapy of proliferative disorders by direct irradiation of cell nuclei with tritiated nuclear targetting agents |
Family Cites Families (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5525338A (en) * | 1992-08-21 | 1996-06-11 | Immunomedics, Inc. | Detection and therapy of lesions with biotin/avidin conjugates |
| AU601536B2 (en) * | 1986-12-30 | 1990-09-13 | Nihon Medi-Physics Co., Ltd. | High molecular compound comprising unit of asialoglycoprotein acceptor-directing compound and unit of chelate-forming compound chemically bonded thereto, and its utilization |
| US5135736A (en) * | 1988-08-15 | 1992-08-04 | Neorx Corporation | Covalently-linked complexes and methods for enhanced cytotoxicity and imaging |
| FR2650749B1 (fr) * | 1989-08-08 | 1994-09-02 | Univ Rouen | Methode de diagnostic et/ou de traitement, notamment du cancer |
| US5578287A (en) * | 1992-06-09 | 1996-11-26 | Neorx Corporation | Three-step pretargeting methods using improved biotin-active agent |
| JPH0623114A (ja) * | 1992-07-03 | 1994-02-01 | Sophia Co Ltd | パチンコ機の裏機構盤 |
-
1997
- 1997-05-08 JP JP13434197A patent/JP3794517B2/ja not_active Expired - Lifetime
-
1998
- 1998-05-08 US US09/074,593 patent/US6066310A/en not_active Expired - Lifetime
Cited By (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP2003534388A (ja) * | 2000-06-02 | 2003-11-18 | ボード・オブ・リージェンツ，ザ・ユニヴァーシティ・オヴ・テキサス・システム | エチレンジシステイン（ｅｃ）−薬物結合体 |
| WO2007097318A1 (ja) * | 2006-02-23 | 2007-08-30 | Adeka Corporation | 診断用マーカー |
| JP5116468B2 (ja) * | 2006-02-23 | 2013-01-09 | 株式会社Ａｄｅｋａ | 診断用マーカー |
| US8735177B2 (en) | 2006-02-23 | 2014-05-27 | Adeka Corporation | Diagnostic marker |
| US10814013B2 (en) | 2006-10-05 | 2020-10-27 | The Board Of Regents Of The University Of Texas System | Efficient synthesis of chelators for nuclear imaging and radiotherapy: compositions and applications |
| US10925977B2 (en) | 2006-10-05 | 2021-02-23 | Ceil>Point, LLC | Efficient synthesis of chelators for nuclear imaging and radiotherapy: compositions and applications |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| US6066310A (en) | 2000-05-23 |
| JP3794517B2 (ja) | 2006-07-05 |
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