JPH10279515A - Production of 2-hydroxy-4-methoxyacetophenone - Google Patents
Production of 2-hydroxy-4-methoxyacetophenoneInfo
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Abstract
Description
【０００１】[0001]
【発明の属する技術分野】本発明は、２−ヒドロキシ−
４−メトキシアセトフェノンの製造方法に関する。さら
に詳しくは、医薬品および化粧品等において有用な原料
となる２−ヒドロキシ−４−メトキシアセトフェノンの
製造方法に関する。The present invention relates to 2-hydroxy-
The present invention relates to a method for producing 4-methoxyacetophenone. More specifically, the present invention relates to a method for producing 2-hydroxy-4-methoxyacetophenone, which is a useful raw material in pharmaceuticals and cosmetics.
【０００２】[0002]
【従来の技術】従来、２−ヒドロキシ−４−メトキシア
セトフェノンは、主として、２，４−ジヒドロキシアセ
トフェノンをアルカリ性水溶液中でジメチル硫酸により
メチル化させる方法によって製造されている（J. Chem.
Soc., 738〜744)。2. Description of the Related Art Hitherto, 2-hydroxy-4-methoxyacetophenone has been produced mainly by a method of methylating 2,4-dihydroxyacetophenone with dimethyl sulfate in an alkaline aqueous solution (J. Chem.
Soc., 738-744).
【０００３】しかし、前記方法では２−ヒドロキシ−４
−メトキシアセトフェノンの収率は、約５３％程度と低
く、しかも副反応により生成する２，４−ジメトキシア
セトフェノンが分離するため、減圧下での蒸留による精
製を要するという欠点がある。したがって、２−ヒドロ
キシ−４−メトキシアセトフェノンを高収率で効率よく
収得しうる工業的製造方法の確立が要望されている。However, in the above method, 2-hydroxy-4
The yield of -methoxyacetophenone is as low as about 53%. Further, since 2,4-dimethoxyacetophenone produced by a side reaction is separated, there is a disadvantage that purification by distillation under reduced pressure is required. Therefore, establishment of an industrial production method capable of efficiently obtaining 2-hydroxy-4-methoxyacetophenone in a high yield is desired.
【０００４】[0004]
【発明が解決しようとする課題】本発明は、前記従来技
術に鑑みてなされたものであり、２−ヒドロキシ−４−
メトキシアセトフェノンを簡便かつ工業的に有利に製造
しうる方法を提供することを目的とする。DISCLOSURE OF THE INVENTION The present invention has been made in view of the above-mentioned prior art, and has been made in consideration of the above-mentioned problem.
An object of the present invention is to provide a method capable of producing methoxyacetophenone simply and industrially advantageously.
【０００５】[0005]
【課題を解決するための手段】本発明者は、２−ヒドロ
キシ−４−メトキシアセトフェノンを簡便かつ工業的に
有利に製造するべく、鋭意検討を重ねたところ、驚くべ
きことに、従来法における２−ヒドロキシ−４−メトキ
シアセトフェノンの製造方法において、２，４−ジヒド
ロキシアセトフェノンとジメチル硫酸とを水またはアル
カリ性水溶液と芳香族炭化水素との２相系において相間
移動触媒の存在下に反応させることにより、前記従来法
と比較して高収率で２−ヒドロキシ−４−メトキシアセ
トフェノンを収得することができ、しかも副生成物の
２，４−ジメトキシアセトフェノンの生成を抑制し、選
択的に２−ヒドロキシ−４−メトキシアセトフェノンを
生成させることができるため、蒸留等の煩雑な操作によ
る精製を必要としないという、まったく新しい事実を見
出した。本発明は、かかる事実に基づき完成されたもの
である。Means for Solving the Problems The present inventors have conducted intensive studies to produce 2-hydroxy-4-methoxyacetophenone simply and industrially advantageously, and surprisingly found that 2 In the method for producing -hydroxy-4-methoxyacetophenone, by reacting 2,4-dihydroxyacetophenone and dimethyl sulfate in the presence of a phase transfer catalyst in a two-phase system of water or an aqueous alkaline solution and an aromatic hydrocarbon, 2-Hydroxy-4-methoxyacetophenone can be obtained in a higher yield than in the conventional method, and the production of by-product 2,4-dimethoxyacetophenone is suppressed, and 2-hydroxy-4-methoxyacetophenone is selectively produced. Since 4-methoxyacetophenone can be produced, purification by a complicated operation such as distillation is not required. That, found a fact entirely new. The present invention has been completed based on this fact.
【０００６】すなわち、本発明の要旨は、（１） ２，
４−ジヒドロキシアセトフェノンとジメチル硫酸とを反
応させて２−ヒドロキシ−４−メトキシアセトフェノン
を製造する方法において、２，４−ジヒドロキシアセト
フェノンとジメチル硫酸とを水またはアルカリ性水溶液
と芳香族炭化水素との２相系において相間移動触媒の存
在下に反応させることを特徴とする２−ヒドロキシ−４
−メトキシアセトフェノンの製造方法、（２） アルカ
リ性水溶液を添加してｐＨを８．０〜１０．５に保ちな
がら反応を行なう前記（１）記載の製造方法、ならびに
（３） 相間移動触媒がテトラ−ｎ−ブチルアンモニウ
ムブロミドである前記（１）または（２）記載の製造方
法、に関する。That is, the gist of the present invention is (1) 2,
A method for producing 2-hydroxy-4-methoxyacetophenone by reacting 4-dihydroxyacetophenone and dimethyl sulfate, the method comprising the steps of reacting 2,4-dihydroxyacetophenone and dimethyl sulfate with water or an aqueous alkaline solution and an aromatic hydrocarbon. 2-hydroxy-4 characterized by reacting in a system in the presence of a phase transfer catalyst
(2) a method for producing methoxyacetophenone, (2) the method according to (1), wherein the reaction is carried out while adding an alkaline aqueous solution to keep the pH at 8.0 to 10.5, and (3) the phase transfer catalyst is tetra- The production method according to the above (1) or (2), which is n-butylammonium bromide.
【０００７】[0007]
【発明の実施の形態】本発明の製造方法によれば、２，
４−ジヒドロキシアセトフェノンとジメチル硫酸とを反
応させて２−ヒドロキシ−４−メトキシアセトフェノン
を製造する方法において、２，４−ジヒドロキシアセト
フェノンとジメチル硫酸とを水またはアルカリ性水溶液
と芳香族炭化水素との２相系において相間移動触媒の存
在下に反応させることにより２−ヒドロキシ−４−メト
キシアセトフェノンを製造することができる。According to the manufacturing method of the present invention,
A method for producing 2-hydroxy-4-methoxyacetophenone by reacting 4-dihydroxyacetophenone and dimethyl sulfate, the method comprising the steps of reacting 2,4-dihydroxyacetophenone and dimethyl sulfate with water or an aqueous alkaline solution and an aromatic hydrocarbon. By reacting in the system in the presence of a phase transfer catalyst, 2-hydroxy-4-methoxyacetophenone can be produced.
【０００８】前記２，４−ジヒドロキシアセトフェノン
は、例えば、住友化学工業（株）製の「ＲＡＰ」として
入手することができる。[0008] The 2,4-dihydroxyacetophenone can be obtained, for example, as "RAP" manufactured by Sumitomo Chemical Co., Ltd.
【０００９】前記ジメチル硫酸は、例えば、辻本化学
（株）製の「ジメチル硫酸」として入手することができ
る。その使用量は、２，４−ジヒドロキシアセトフェノ
ン１モルに対して、通常１．０〜１．５モル、好ましく
は１．２〜１．４モルであることが望ましい。The dimethyl sulfate can be obtained, for example, as “dimethyl sulfate” manufactured by Tsujimoto Chemical Co., Ltd. The amount used is usually 1.0 to 1.5 mol, preferably 1.2 to 1.4 mol, per 1 mol of 2,4-dihydroxyacetophenone.
【００１０】本発明においては、溶媒として水またはア
ルカリ性水溶液と芳香族炭化水素を用い、２相系で相間
移動触媒の存在下に２，４−ジヒドロキシアセトフェノ
ンとジメチル硫酸とを反応させる点に１つの大きな特徴
がある。In the present invention, water or an alkaline aqueous solution and an aromatic hydrocarbon are used as a solvent, and the reaction between 2,4-dihydroxyacetophenone and dimethyl sulfate in a two-phase system in the presence of a phase transfer catalyst is one of the reasons. There are great features.
【００１１】前記芳香族炭化水素としては、例えば、ト
ルエン、キシレン、ベンゼン等が挙げられるが、なかで
も特にトルエンが好適に用いられる。かかる芳香族炭化
水素の使用量は、特に限定されないが、通常、芳香族炭
化水素１００重量部に対して、２，４−ジヒドロキシア
セトフェノンが５０〜３００重量部となるように調整す
ることが好ましい。The aromatic hydrocarbon includes, for example, toluene, xylene, benzene and the like, and among them, toluene is particularly preferably used. Although the amount of the aromatic hydrocarbon used is not particularly limited, it is usually preferable to adjust the amount of 2,4-dihydroxyacetophenone to 50 to 300 parts by weight based on 100 parts by weight of the aromatic hydrocarbon.
【００１２】前記アルカリ性水溶液としては、例えば、
水酸化ナトリウム水溶液、水酸化カリウム水溶液等が挙
げられる。かかるアルカリ性水溶液の濃度は、通常１０
〜３０重量％、好ましくは２０〜２８重量％であること
が望ましい。前記アルカリ性水溶液または水の使用量
は、特に限定されないが、通常、芳香族炭化水素１００
重量部に対して、５０〜２００重量部程度であることが
好ましい。As the alkaline aqueous solution, for example,
An aqueous sodium hydroxide solution, an aqueous potassium hydroxide solution and the like can be mentioned. The concentration of such an alkaline aqueous solution is usually 10
It is desirable that the content be 30 to 30% by weight, preferably 20 to 28% by weight. The amount of the alkaline aqueous solution or water to be used is not particularly limited.
It is preferably about 50 to 200 parts by weight based on parts by weight.
【００１３】前記相間移動触媒としては、例えば、テト
ラ−ｎ−ブチルアンモニウムブロミド、ベンジルトリエ
チルアンモニウムクロリド等が挙げられるが、触媒活性
が強いため、少量の使用でよい点から、なかでも特にテ
トラ−ｎ−ブチルアンモニウムブロミドが好適に用いら
れる。かかる相間移動触媒の使用量は、２，４−ジヒド
ロキシアセトフェノン１モルに対して、通常０．００１
〜０．０１０モルであることが好ましい。Examples of the phase transfer catalyst include tetra-n-butylammonium bromide and benzyltriethylammonium chloride. Among them, tetra-n-butylammonium bromide and benzyltriethylammonium chloride are particularly preferred because they have a high catalytic activity and can be used in small amounts. -Butyl ammonium bromide is preferably used. The amount of the phase transfer catalyst used is usually 0.001 to 1 mol of 2,4-dihydroxyacetophenone.
It is preferably from about 0.010 mol.
【００１４】本発明においては、反応溶液のｐＨを８．
０〜１０．５に保ちながら２，４−ジヒドロキシアセト
フェノンとジメチル硫酸とを反応させることが好まし
い。ｐＨを８以上とすることが好ましいのは、２，４−
ジヒドロキシアセトフェノンとジメチル硫酸との反応を
十分に進行させるためであり、ｐＨを１０．５以下とす
ることが好ましいのは、副生成物の２，４−ジメトキシ
アセトフェノンの生成を抑制するためである。In the present invention, the pH of the reaction solution is adjusted to 8.
It is preferable to react 2,4-dihydroxyacetophenone with dimethyl sulfate while keeping the temperature at 0 to 10.5. It is preferable that the pH be 8 or higher because 2,4-
The reason for making the reaction between dihydroxyacetophenone and dimethyl sulfate sufficiently proceed, and the reason why the pH is preferably set to 10.5 or less is to suppress the generation of 2,4-dimethoxyacetophenone as a by-product.
【００１５】しかしながら、反応溶液は、２，４−ジヒ
ドロキシアセトフェノンとジメチル硫酸との反応により
酸性に変化する。従って、本発明においては、適量のア
ルカリ性水溶液を滴下して反応溶液を中和し、さらにア
ルカリ性にすることによって、反応溶液のｐＨを前記範
囲に調整することが好ましい。かかるアルカリ性水溶液
としては、前記したアルカリ性水溶液と同様のものを使
用することができる。アルカリ性水溶液の滴下時間は、
反応温度等によっても異なるが、通常、０．５〜４時間
程度であればよい。However, the reaction solution changes to acidic due to the reaction between 2,4-dihydroxyacetophenone and dimethyl sulfate. Therefore, in the present invention, it is preferable to adjust the pH of the reaction solution to the above range by neutralizing the reaction solution by dropping an appropriate amount of an aqueous alkaline solution and making the reaction solution more alkaline. As the alkaline aqueous solution, the same alkaline aqueous solution as described above can be used. The dripping time of the alkaline aqueous solution is
Although it differs depending on the reaction temperature and the like, it is usually sufficient to be about 0.5 to 4 hours.
【００１６】２，４−ジヒドロキシアセトフェノンとジ
メチル硫酸とを反応させる際の温度は特に限定されない
が、通常３０〜５０℃、好ましくは３５〜４０℃である
ことが望ましい。また、２，４−ジヒドロキシアセトフ
ェノンとジメチル硫酸とを反応させる際の雰囲気は、特
に限定されず、例えば、大気であってもよく、また窒素
ガス等の不活性ガス雰囲気であってもよい。The temperature at which 2,4-dihydroxyacetophenone is reacted with dimethyl sulfate is not particularly limited, but it is usually preferably 30 to 50 ° C., and more preferably 35 to 40 ° C. The atmosphere in which 2,4-dihydroxyacetophenone is reacted with dimethyl sulfate is not particularly limited, and may be, for example, air or an inert gas atmosphere such as nitrogen gas.
【００１７】反応時間は、特に限定されず、反応が終了
するまでであればよい。反応の終了は、例えば、液体ク
ロマトグラフィーによる分析にて、前記２，４−ジヒド
ロキシアセトフェノンの残量を分析することにより確認
することができる。The reaction time is not particularly limited as long as the reaction is completed. The completion of the reaction can be confirmed, for example, by analyzing the residual amount of the 2,4-dihydroxyacetophenone by liquid chromatography analysis.
【００１８】本発明の製造方法により得られた反応生成
物は、例えば、反応終了後、得られた反応溶液を静置し
て分液し、有機層を分取することにより単離することが
できる。The reaction product obtained by the production method of the present invention can be isolated, for example, by allowing the reaction solution obtained after the reaction to stand to separate and separating the organic layer. it can.
【００１９】その後、得られた反応生成物を精密蒸留す
ることにより、目的とする２−ヒドロキシ−４−メトキ
シアセトフェノンを液状で得ることができる。Thereafter, the obtained reaction product is subjected to precision distillation to obtain the desired 2-hydroxy-4-methoxyacetophenone in a liquid state.
【００２０】また、得られた２−ヒドロキシ−４−メト
キシアセトフェノンは、反応溶液より分取した有機層の
芳香族炭化水素を一部濃縮後、ヘキサン、ヘプタン等の
脂肪族炭化水素を加えた後に冷却することにより、結晶
として取り出すこともできる。The obtained 2-hydroxy-4-methoxyacetophenone is obtained by partially concentrating the aromatic hydrocarbons of the organic layer separated from the reaction solution, and adding the aliphatic hydrocarbons such as hexane and heptane. By cooling, it can be taken out as a crystal.
【００２１】かくして、医薬品および化粧品等において
有用な原料となる２−ヒドロキシ−４−メトキシアセト
フェノンを得ることができる。Thus, 2-hydroxy-4-methoxyacetophenone, which is a useful raw material for pharmaceuticals and cosmetics, can be obtained.
【００２２】[0022]
【実施例】以下、実施例により本発明をさらに詳しく説
明するが、本発明はかかる実施例等によりなんら限定さ
れるものではない。EXAMPLES The present invention will be described in more detail with reference to the following Examples, which should not be construed as limiting the present invention.
【００２３】実施例１ 温度計、還流コンデンサー、滴下ロートおよびｐＨメー
ターを取り付けた１リットル容の五つ口フラスコに、
２，４−ジヒドロキシアセトフェノン１５０ｇ（１００
０ミリモル）、ジメチル硫酸１５０ｇ（１１９０ミリモ
ル）、テトラ−ｎ−ブチルアンモニウムブロミド０．６
ｇ（１．９ミリモル）、トルエン３００ｍｌおよび水１
５０ｍｌを仕込み、混合したのち加熱した。Example 1 A 1-liter five-necked flask equipped with a thermometer, a reflux condenser, a dropping funnel, and a pH meter was prepared as follows.
2,4-dihydroxyacetophenone 150 g (100
0 mmol), 150 g (1190 mmol) of dimethyl sulfate, 0.6 of tetra-n-butylammonium bromide
g (1.9 mmol), 300 ml toluene and 1 water
50 ml was charged, mixed and heated.
【００２４】液温が３５℃になってから、２５重量％水
酸化ナトリウム水溶液１８０ｇ（１１２５ミリモル）を
ｐＨ８．０〜１０．５に保ちながら約３時間かけて滴下
した。反応終了後、反応混合物を静置し、分液させた
後、水層を除去した。トルエン層は、水１５０ｍｌで２
回洗浄した後に、減圧下にてトルエンを２１０ｍｌ留去
した。減圧の際、トルエンの留出温度が７０〜８０℃と
なるように、圧力を調整した。トルエンの留去後、７０
〜８０℃でヘプタン３３０ｍｌを加え、約２時間で１０
℃にまで冷却し、結晶を析出させた。生成した結晶を１
０〜１５℃で濾過により分離した後、ヘプタン１２０ｍ
ｌにて洗浄し、乾燥により２−ヒドロキシ−４−メトキ
シアセトフェノン１３５ｇを得た。２−ヒドロキシ−４
−メトキシアセトフェノンの収率は２，４−ジヒドロキ
シアセトフェノンに対して８１．３％であり、液体クロ
マトグラフィーによる分析では、２−ヒドロキシ−４−
メトキシアセトフェノンの純度は９９．５％であった。After the liquid temperature reached 35 ° C., 180 g (1125 mmol) of a 25% by weight aqueous sodium hydroxide solution was added dropwise over about 3 hours while maintaining the pH at 8.0 to 10.5. After the completion of the reaction, the reaction mixture was allowed to stand and separated, and then the aqueous layer was removed. The toluene layer is made up of 2
After washing twice, 210 ml of toluene was distilled off under reduced pressure. During the pressure reduction, the pressure was adjusted so that the distillation temperature of toluene was 70 to 80 ° C. After distilling off the toluene, 70
At ~ 80 ° C, 330 ml of heptane is added, and 10 hours in about 2 hours.
It cooled to ℃ and precipitated the crystal. 1 generated crystal
After separation by filtration at 0 to 15 ° C, heptane 120m
1 and dried to obtain 135 g of 2-hydroxy-4-methoxyacetophenone. 2-hydroxy-4
The yield of -methoxyacetophenone was 81.3% based on 2,4-dihydroxyacetophenone.
The purity of methoxyacetophenone was 99.5%.
【００２５】得られた結晶が２−ヒドロキシ−４−メト
キシアセトフェノンであることは、以下の物性により確
認された。 （１）融点：50.1〜51.0℃ 〔文献値：51℃（Ann. 456, 304), 50℃（J. pr. [2]13
6 (1933)205)〕 （２）元素分析値（Ｃ9 Ｈ10Ｏ3 ） 実測値：Ｃ 65.0 ；Ｈ 6.1 〔計算値：Ｃ 65.051；Ｈ 6.065 〕The following physical properties confirmed that the obtained crystals were 2-hydroxy-4-methoxyacetophenone. (1) Melting point: 50.1-51.0 ° C [Literature: 51 ° C (Ann. 456, 304), 50 ° C (J. pr. [2] 13)
6 (1933) 205)] (2) Elemental analysis value (C 9 H 10 O 3 ) Actual value: C 65.0; H 6.1 [Calculated value: C 65.051; H 6.065]
【００２６】以上の結果より、実施例１によれば、２−
ヒドロキシ−４−メトキシアセトフェノンを簡便、かつ
高収率で工業的に有利に製造することができることがわ
かる。From the above results, according to the first embodiment, 2-
It can be seen that hydroxy-4-methoxyacetophenone can be conveniently and industrially produced at a high yield.
【００２７】[0027]
【発明の効果】本発明の２−ヒドロキシ−４−メトキシ
アセトフェノンの製造方法によれば、２−ヒドロキシ−
４−メトキシアセトフェノンを簡便、かつ高収率で工業
的に有利に製造することができるという効果が奏され
る。According to the method for producing 2-hydroxy-4-methoxyacetophenone of the present invention, 2-hydroxy-4-methoxyacetophenone is produced.
There is an effect that 4-methoxyacetophenone can be industrially advantageously produced in a simple and high yield.
Claims (3)
ジメチル硫酸とを反応させて２−ヒドロキシ−４−メト
キシアセトフェノンを製造する方法において、２，４−
ジヒドロキシアセトフェノンとジメチル硫酸とを水また
はアルカリ性水溶液と芳香族炭化水素との２相系におい
て相間移動触媒の存在下に反応させることを特徴とする
２−ヒドロキシ−４−メトキシアセトフェノンの製造方
法。1. A method for producing 2-hydroxy-4-methoxyacetophenone by reacting 2,4-dihydroxyacetophenone with dimethyl sulfate, comprising the steps of:
A method for producing 2-hydroxy-4-methoxyacetophenone, comprising reacting dihydroxyacetophenone and dimethyl sulfate in a two-phase system of water or an aqueous alkaline solution and an aromatic hydrocarbon in the presence of a phase transfer catalyst.
０〜１０．５に保ちながら反応を行なう請求項１記載の
製造方法。2. The pH is adjusted to 8. by adding an alkaline aqueous solution.
The method according to claim 1, wherein the reaction is carried out while maintaining the temperature at 0 to 10.5.
モニウムブロミドである請求項１または２記載の製造方
法。3. The method according to claim 1, wherein the phase transfer catalyst is tetra-n-butylammonium bromide.
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP9978697A JPH10279515A (en) | 1997-04-01 | 1997-04-01 | Production of 2-hydroxy-4-methoxyacetophenone |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
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| JP9978697A JPH10279515A (en) | 1997-04-01 | 1997-04-01 | Production of 2-hydroxy-4-methoxyacetophenone |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH10279515A true JPH10279515A (en) | 1998-10-20 |
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ID=14256624
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP9978697A Pending JPH10279515A (en) | 1997-04-01 | 1997-04-01 | Production of 2-hydroxy-4-methoxyacetophenone |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPH10279515A (en) |
Cited By (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN102010314A (en) * | 2010-12-09 | 2011-04-13 | 湖北美凯化工有限公司 | Method for preparing crude 2-hydroxy-4-methoxybenzophenone |
| CN105348063A (en) * | 2014-08-18 | 2016-02-24 | 合肥立方制药股份有限公司 | New method for synthesizing and refining medicinal paeonol |
| CN115650836A (en) * | 2022-10-02 | 2023-01-31 | 宜都市华阳化工有限责任公司 | Synthesis process of 2-hydroxy-4-methoxybenzophenone |
| CN116124916A (en) * | 2022-11-21 | 2023-05-16 | 成都大帝汉克生物科技有限公司 | Method for detecting p-methoxyacetophenone in feed flavoring agent |
-
1997
- 1997-04-01 JP JP9978697A patent/JPH10279515A/en active Pending
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| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
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| CN115650836B (en) * | 2022-10-02 | 2024-04-19 | 宜都市华阳化工有限责任公司 | Synthesis process of 2-hydroxy-4-methoxyl benzophenone |
| CN116124916A (en) * | 2022-11-21 | 2023-05-16 | 成都大帝汉克生物科技有限公司 | Method for detecting p-methoxyacetophenone in feed flavoring agent |
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