JPH10182457A

JPH10182457A - 抗アンドロゲン剤

Info

Publication number: JPH10182457A
Application number: JP8345027A
Authority: JP
Inventors: Yuichi Hashimoto; 祐一橋本
Original assignee: Individual
Current assignee: Individual
Priority date: 1996-12-25
Filing date: 1996-12-25
Publication date: 1998-07-07

Abstract

(57)【要約】【解決手段】下記式[AはC-R⁴又は窒素原子を示し；
R¹、R²、R³、及びR⁴は水素原子、フッ素原子、又はニト
ロ基を示し；Q は-[C(R⁵)(R⁶)]- で表される基（R⁵及び
R⁶は水素原子若しくはC_1-4アルキル基）又は単結合を示
し；Y はイソオキサゾリル基、ピラゾリル基、フェニル
基、インダニル基、ナフチル基、無置換のビフェニル
基、シクロヘキシル基、又は-CH(COR⁷)(COR⁸) で表され
る基（R⁷及びR⁸はC_1-4アルキル基）を示す］で表される
化合物を含む抗アンドロゲン剤。【効果】抗アンドロゲン剤として前立腺肥大症や前立
腺癌などの疾患の予防及び／又は治療に有用である。【化１】

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【発明の属する技術分野】本発明は、前立腺肥大症や前
立腺癌などの治療及び／又は予防のための医薬として用
いる抗アンドロゲン剤に関するものである。

【０００２】

【従来の技術】抗アンドロゲン剤として「クロルマジノ
ン (Chlormadinone)」などのステロイド剤や「フルタミ
ド (Flutamide)」などの非ステロイド系の抗アンドロゲ
ン剤が前立腺肥大症や前立腺癌の治療に用いられてい
る。これらの抗アンドロゲン剤のうち、「フルタミド」
は、前立腺癌組織のアンドロゲン受容体に対するアンド
ロゲンの結合を阻害することにより、細胞増殖抑制効果
や抗腫瘍効果を発揮するものと考えられている。従っ
て、アンドロゲン・アンタゴニストとして作用する化合
物は、抗アンドロゲン剤として前立腺肥大症や前立腺癌
の治療や予防に有用であることが期待される。なお、フ
タルイミド系化合物であるDIMP [N-(3,5-dimethyl-4-is
ooxazolylmethyl)phthalimide]がアンドロゲン・アンタ
ゴニスト作用を有することが報告されている（Boris,
A., et al., ACTA ENDOCRINOLOGIA, 72,pp.604-614, 19
73) 。

【０００３】

【発明が解決しようとする課題及び課題を解決するため
の手段】本発明者らは、フタルイミド系化合物の生物学
的作用に着目して鋭意研究を進め、種々の新規フタルイ
ミド系化合物を製造するとともに、それらの化合物が腫
瘍壊死因子の産生調節作用を有することを見いだした
(Miyachi, H., et al., Bioorganic & Medicinal Chemi
stry Letters, 6(19), pp.2293-2298, 1996; 特願平8-1
74108号明細書、特願平8-184129号明細書、特願平8-184
130号明細書、特願平8-234672号明細書、及び平成８年1
2月17日提出の特許願：発明の名称「フタルイミド誘導
体又はその塩、それらの製造方法及びそれらを含有する
医薬組成物」などを参照）。本発明者はこれらの化合物
及びその類似化合物についてさらに別の生物学的作用を
見いだすべく研究を継続し、その結果、下記の式で表さ
れる化合物がアンドロゲン・アンタゴニストとして作用
することができ、抗アンドロゲン剤として有用であるこ
とを見いだした。本発明はこれらの知見を基にして完成
されたものである。

【０００４】すなわち本発明は、下記の一般式(I):

【化３】［式中、A は C-R⁴ 又は窒素原子を示し；R¹、R²、R³、
及びR⁴はそれぞれ独立に水素原子、フッ素原子、又はニ
トロ基を示し；Q は-[C(R⁵)(R⁶)]- で表される基（式
中、R⁵及びR⁶はそれぞれ独立に水素原子若しくはC_1-4ア
ルキル基を示す）又は単結合を示し；Y は置換若しくは
無置換のイソオキサゾリル基、置換若しくは無置換のピ
ラゾリル基、置換若しくは無置換のフェニル基、置換若
しくは無置換のインダニル基、置換若しくは無置換のナ
フチル基、置換若しくは無置換のビフェニル基、置換若
しくは無置換のシクロヘキシル基、又は-CH(COR⁷)(CO
R⁸) で表される基（式中、R⁷及びR⁸はそれぞれ独立にC
_1-4アルキル基を示す）を示すが、ただし、A が C-R⁴
であり；R¹、R²、R³、及びR⁴が水素原子であり；Q は-C
H₂であり、かつY が置換若しくは無置換のイソオキサゾ
リル基である場合を除く］で表される化合物を含む抗ア
ンドロゲン剤を提供するものである。

【０００５】また、本発明の別の態様によれば、下記の
一般式(II):

【化４】（式中、R¹¹及びR¹²はそれぞれ独立にC_1-4アルキル基
を示す）で表される新規化合物、並びに該化合物を含む
医薬、好ましくは抗アンドロゲン剤が提供される。本発
明のさらに別の態様によれば、上記一般式(I) 又は(II)
で示される化合物を有効成分として含む医薬組成物の製
造のための上記一般式(I) 又は(II)で示される化合物の
使用；並びに、前立腺肥大症又は前立腺癌の治療方法で
あって、上記一般式(I) 又は(II)で示される化合物の有
効量を患者に投与する工程を含む方法が提供される。

【０００６】

【発明の実施の形態】上記一般式(I) において、A は C
-R⁴ 又は窒素原子を示し、R¹、R²、R³、及びR⁴はそれぞ
れ独立に水素原子、フッ素原子、又はニトロ基を示す。
好ましい化合物として、R¹、R²、R³、及びR⁴がいずれも
水素原子である化合物；R¹、R²、R³、及びR⁴がいずれも
フッ素原子である化合物；R¹、R²、及びR³が水素原子で
あり、A が窒素原子である化合物；R¹、R²、及びR³が水
素原子であり、R⁴がフッ素原子である化合物；R¹、R²、
R⁴が水素原子であり、R³がフッ素原子である化合物；並
びに、R¹、R²、R⁴が水素原子であり、R³がニトロ基であ
る化合物などを挙げることができる。

【０００７】上記一般式(I) において、Q は-[C(R⁵)
(R⁶)]- で表される基又は単結合を示し、R⁵及びR⁶はそ
れぞれ独立に水素原子又はC_1-4アルキル基を示す。R⁵及
びR⁶は同一でも異なっていてもよい。C_1-4アルキル基と
しては直鎖又は分枝鎖のいずれを用いてもよく、例え
ば、メチル基、エチル基、n-プロピル基、イソプロピル
基、n-ブチル基、tert- ブチル基などを用いることがで
きる。好ましい基としては、例えば、R⁵及びR⁶が共に水
素原子である基；R⁵がメチル基であり、R⁶が水素原子で
ある基；及び、R⁵及びR⁶が共にメチル基である基を挙げ
ることができる。Q が単結合である場合には、上記式
(I) で表される化合物は、Y で表される基がフタルイミ
ド基の窒素原子上に直接置換する化合物に相当する。

【０００８】上記一般式(I) において、Y は置換若しく
は無置換のイソオキサゾリル基、置換若しくは無置換の
ピラゾリル基、置換若しくは無置換のフェニル基、置換
若しくは無置換のインダニル基、置換若しくは無置換の
ナフチル基、置換若しくは無置換のビフェニル基、又は
置換若しくは無置換のシクロヘキシル基を示す。これら
の環状基が置換基を有する場合、環上の置換基の個数は
特に限定されず、例えば１個又は２個以上の置換基を有
していてもよい。このような環上の置換基としては、例
えば、メチル基、エチル基、n-プロピル基、イソプロピ
ル基、n-ブチル基、若しくはtert- ブチル基などの直鎖
又は分枝鎖のC_1-4アルキル基；又は、フッ素原子、塩素
原子、若しくは臭素原子などのハロゲン原子を用いるこ
とができる。例えば、これらの環状基はその環上にメチ
ル基又は塩素原子などを１個又は２個有していてもよ
い。

【０００９】これらの環状基とQ との結合、又はこれら
の環状基とフタルイミド基の窒素原子との結合様式は特
に限定されず、これらの環状基はその環上の任意の位置
でQ又はフタルイミド基の窒素原子に結合することがで
きる。好ましい置換位置を有する環状基としては、例え
ば、イソオキサゾ−ル-4- イル基、ピラゾール-4- イル
基、インダン-1- イル基、インダン-2- イル基、1-ナフ
チル基、ビフェニル-2- イル基などを挙げることができ
る。さらに、これらの基が環上に置換基を有する場合の
好ましい例としては、例えば、3,5-ジメチル- イソオキ
サゾール-4- イル基、3,5-ジメチル- ピラゾール-4- イ
ル基、2,6-ジクロロフェニル基などを挙げることができ
る。フェニル基、シクロヘキシル基、ナフチル基、ビフ
ェニル基、又はインダニル基はそれぞれ無置換の環状基
としても好適に用いることができる。

【００１０】上記の環状基に加えて、Y は-CH(COR⁷)(CO
R⁸) で表される基であってもよい。R⁷及びR⁸はそれぞれ
独立にC_1-4アルキル基を示すが、R⁷及びR⁸は同一でも異
なっていてもよい。C_1-4アルキル基としては直鎖又は分
枝鎖のアルキル基を用いることができ、例えば、メチル
基、エチル基、n-プロピル基、イソプロピル基、n-ブチ
ル基、tert- ブチル基などを用いることができる。R⁷及
びR⁸がともにメチル基であることが好ましい。

【００１１】上記一般式(I) で表される化合物は、Q が
-[C(R⁵)(R⁶)]- であってR⁵及びR⁶が異なる場合（例え
ば、R⁵がメチル基であり、R⁶が水素原子である場合）に
は、R⁵及びR⁶が結合する炭素原子は不斉炭素となる。ま
た、R⁵、R⁶、R⁷、及び／又はR⁸の種類によっては、さら
に１個又は２個以上の不斉炭素を有する場合がある。こ
のような１個若しくは２個以上の不斉炭素に基づく任意
の光学異性体又はそれらの任意の混合物、２個以上の不
斉炭素に基づく任意のジアステレオ異性体又はそれらの
任意の混合物、あるいはラセミ体などを本発明の医薬の
有効成分として用いてもよい。特に、R⁵及びR⁶が異なる
場合には、それぞれの光学異性体がは作用の程度が異な
る場合もあることが判明しているので、適宜の光学異性
体を選択することは重要である。なお、本発明の医薬の
有効成分として、上記化合物の任意の水和物や溶媒和物
を用いてもよい。

【００１２】本発明の医薬に好適な化合物群としては、
例えば、 (a) 上記式(I) の化合物において、A が窒素原子である
場合にはR¹、R²、及びR³が共に水素原子であり、A が C
-R⁴ である場合には、R¹、R²、R³、及びR⁴が共に水素原
子若しくは共にフッ素原子であるか、R¹、R²、及びR³が
水素原子でありR⁴がフッ素原子若しくはニトロ基である
か、又は、R¹、R²、及びR⁴が水素原子でありR³がフッ素
原子若しくはニトロ基である化合物； (b) 一般式(I) の化合物又は上記(a) の化合物におい
て、Y が置換若しくは無置換イソオキサゾール-4- イル
基、置換若しくは無置換ピラゾール-4- イル基、置換若
しくは無置換フェニル基、置換若しくは無置換インダン
-1- イル基、置換若しくは無置換インダン-2- イル基、
置換若しくは無置換1-ナフチル基、置換若しくは無置換
2-ビフェニル基、置換若しくは無置換シクロヘキシル
基、又は-CH(COR⁷)(COR⁸) で表される基（式中、R⁷及び
R⁸はそれぞれ独立にC_1-4アルキル基を示す）である化合
物；

【００１３】(c) 一般式(I) の化合物又は上記(a) の化
合物において、Y が置換イソオキサゾール-4- イル基、
無置換ピラゾール-4- イル基、置換若しくは無置換フェ
ニル基、無置換インダン-1- イル基、無置換インダン-2
- イル基、無置換1-ナフチル基、無置換2-ビフェニル
基、無置換シクロヘキシル基、又は-CH(COR⁷)(COR⁸) で
表される基（式中、R⁷及びR⁸はそれぞれ独立にC_1-4アル
キル基を示す）である化合物； (d) 一般式(I) の化合物又は上記(a) の化合物におい
て、Y が3,5-ジC_1-4アルキル置換イソオキサゾール-4-
イル基、3,5-ジC_1-4アルキル置換ピラゾール-4- イル
基、2,6-ジハロゲン置換フェニル基、無置換フェニル
基、無置換インダン-1-イル基、無置換インダン-2- イ
ル基、無置換1-ナフチル基、無置換2-ビフェニル基、無
置換シクロヘキシル基、又は-CH(COR⁷)(COR⁸) で表され
る基（式中、R⁷及びR⁸はそれぞれ独立にC_1-4アルキル基
を示す）である化合物；

【００１４】(e) 上記(b), (c), 又は（d)のいずれかの
化合物において、Y がピラゾリル基、フェニル基、ナフ
チル基、シクロヘキシル基、又は-CH(COR⁷)(COR⁸) で表
される基（式中、R⁷及びR⁸はそれぞれ独立にC_1-4アルキ
ル基を示す）である場合にはQが-[C(R⁵)(R⁶)]- （式
中、R⁵及びR⁶はそれぞれ独立に水素原子若しくはC_1-4ア
ルキル基を示す）であり、Y がインダニル基又はビフェ
ニル基である場合にはQ が単結合である化合物； (f) 上記(e) の化合物において、Y がピラゾリル基、又
は-CH(COR⁷)(COR⁸) で表される基（式中、R⁷及びR⁸はそ
れぞれ独立にC_1-4アルキル基を示す）である場合にはQ
が-CH₂- である化合物；又は、 (g) 上記(e) の化合物において、Y がフェニル基、ナフ
チル基、又はシクロヘキシル基である場合には、Q が-C
H(CH₃)- である化合物；などを挙げることができる。

【００１５】なお、上記一般式(I) において、A が C-R
⁴ であり；R¹、R²、R³、及びR⁴が共に水素原子であり；
Q が-CH₂であり；かつ、Y が置換若しくは無置換のイソ
オキサゾリル基、特には置換イソオキサゾリル基、例え
ば3,5-ジメチル- イソオキサゾール-4- イル基である化
合物は、本発明の抗アンドロゲン剤の範囲に包含されな
い。以下の表１に本発明の医薬に特に好適に用いられる
化合物を示すが、本発明の医薬の有効成分は下記の化合
物に限定されることはない（表中、Q が"-" と表されて
いる場合はQ が単結合であることを示し、Q について-
(R)-CH(CH₃)- 又は-(S)-CH(CH₃)- と表示されている場
合には、Q に存在する不斉炭素の立体配置がそれぞれ
(R) 又は（S)配置であることを示す）。

【００１６】

【表１】 ────────────────────────────────── 化合物No. A R¹ R² R³ Q Y ────────────────────────────────── HM-2 C-F F F F -CH₂- 3,5-dimethyl-isoxazol-4-yl HM-3 C-H H H H - indan-2-yl HM-4 C-H H H H -CH₂- 3,5-dimethyl-pyrazol-4-yl HM-5 C-H H H H - indan-1-yl HM-6 C-H H H H -CH₂- CH(COCH₃)₂ HM-8 C-H H H H -C(CH₃)₂ phenyl HM-13 C-H H H H -CH₂- 2,6-dichlorophenyl HM-14 C-F F F F - indan-2-yl HM-15 C-F F F F - indan-1-yl HM-18 C-F F F F -(R)-CH(CH₃)- phenyl HM-19 C-F F F F -(S)-CH(CH₃)- phenyl HM-20 C-F F F F -(R)-CH(CH₃)- 1-naphthyl HM-21 C-F F F F -(S)-CH(CH₃)- 1-naphthyl HM-24 C-H H H NO₂ -(R)-CH(CH₃)- phenyl HM-25 C-H H H NO₂ -(S)-CH(CH₃)- phenyl HM-26 N H H H -CH₂- 3,5-dimethyl-isoxazol-4-yl HM-27 C-F H H H -CH₂- 3,5-dimethyl-isoxazol-4-yl HM-28 C-H H H F -CH₂- 3,5-dimethyl-isoxazol-4-yl HM-29 C-H H H NO₂ -CH₂- 3,5-dimethyl-isoxazol-4-yl HM-30 C-F F F F -(R)-CH(CH₃)- cyclohexyl HM-31 C-F F F F -(S)-CH(CH₃)- cyclohexyl HM-32 C-H H H H - 3,5-dimethyl-isoxazol-4-yl HM-33 C-F F F F - 3,5-dimethyl-isoxazol-4-yl HM-34 C-H H H H - biphenyl-2-yl HM-35 C-F F F F - biphenyl-2-yl HM-36 C-F F F F -CH₂- 2,6-dichlorophenyl ──────────────────────────────────

【００１７】上記の一般式(I) で表される化合物はそれ
自体公知であるか、文献記載の方法により容易に製造で
きる。例えば、上記表中のHM-18, HM-19, HM-20, HM-2
1, HM-30 及び HM-31については、Miyachi, H., et a
l., Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters, 6(1
9), pp.2293-2298, 1996, 及びそこに引用された文献を
参照することにより容易に製造可能であり、他の化合物
も特願平8-174108号明細書、特願平8-184129号明細書、
特願平8-184130号明細書、特願平8-234672号明細書など
に記載されている。また、一部の新規物質の製造方法及
びそれらの物理化学的性状については、本件特許出願前
に出願された特許出願の明細書（平成８年12月17日提出
の特許願に添付の明細書、出願人：石原産業株式会社、
橋本祐一；出願人整理番号：P9605801；発明の名称「フ
タルイミド誘導体又はその塩、それらの製造方法及びそ
れらを含有する医薬組成物」）に記載されており、ま
た、本明細書の実施例に記載された方法によっても製造
可能である。

【００１８】本発明の別の態様により提供される一般式
(II)の化合物において、R¹¹及びR¹²はそれぞれ独立に
C_1-4アルキル基を示す。C_1-4アルキル基としては直鎖又
は分枝鎖のアルキル基を用いることができ、例えば、メ
チル基、エチル基、n-プロピル基、イソプロピル基、n-
ブチル基、tert- ブチル基などを用いることができる。
上記一般式(II)で表される化合物は、R¹¹及び／又はR
¹²の種類によっては、さらに１個又は２個以上の不斉
炭素を有する場合がある。このような１個若しくは２個
以上の不斉炭素に基づく任意の光学異性体又はそれらの
任意の混合物、２個以上の不斉炭素に基づく任意のジア
ステレオ異性体又はそれらの任意の混合物、あるいはラ
セミ体などはいずれも本発明の範囲に包含される。ま
た、上記化合物の任意の水和物や溶媒和物も本発明の範
囲に包含される。

【００１９】一般式(II)の化合物のうち、好ましい化合
物として、R¹¹及びR¹² が同時にメチル基である化合物
(HM-16)、並びにR¹¹及びR¹² が同時にイソプロピル基
である化合物 (HM-17)を挙げることができるが、本発明
の化合物はこれらに限定されることはない。また、本発
明の医薬の有効成分もこれらの化合物に限定されること
はない。本明細書の実施例には、上記化合物の製造方法
及びそれらの物理化学的性状が具体的に開示されている
ので、当業者が上記式(II)に包含される化合物を容易に
製造できることが理解されよう。

【００２０】上記式(I) 及び式(II)で表される化合物は
アンドロゲン・アンタゴニスト作用を有しているので、
上記化合物を有効成分として含む本発明の医薬は、抗ア
ンドロゲン剤として前立腺肥大症や前立腺癌の予防及び
／又は治療に有用である。もっとも、本発明の医薬を適
用すべき疾患の種類はこれらの特定の疾患に限定され
ず、一般的に抗アンドロゲン剤がその予防及び／又は治
療に有効であることが実証されている疾患、又は抗アン
ドロゲン剤の治療及び／又は予防上の有用性が示唆され
ている疾患に対しても適用可能であることはいうまでも
ない。なお、上記一般式(I) 及び式(II)に包含される化
合物の抗アンドロゲン作用は、例えば、本明細書の実施
例に記載されたアッセイ方法、またはそれらに適宜の修
飾や改変を加えた方法により容易に確認することが可能
である。

【００２１】本発明の医薬の投与形態は特に制限され
ず、経口的・非経口的に投与することができる。本発明
の医薬としては、有効成分である上記式(I) 又は式(II)
で表される化合物自体を用いてもよいが、有効成分であ
る化合物の１種又は２種以上と、薬理学的及び製剤学的
に許容しうる製剤用添加物の１種又は２種以上とを含む
医薬組成物の形態で投与することが好ましい。薬理学的
及び製剤学的に許容しうる添加物としては、例えば、賦
形剤、崩壊剤ないし崩壊補助剤、結合剤、滑沢剤、コー
ティング剤、色素、希釈剤、基剤、溶解剤ないし溶解補
助剤、等張化剤、pH調節剤、安定化剤、噴射剤、及び粘
着剤等を用いることができる。経口投与に適する製剤の
例としては、例えば、錠剤、カプセル剤、散剤、細粒
剤、顆粒剤、液剤、又はシロップ剤等を挙げることがで
き、非経口投与に適する製剤としては、例えば、注射
剤、点滴剤、坐剤、吸入剤、経皮吸収剤、経粘膜吸収
剤、又は貼付剤等を挙げることができる。また、当業者
に利用可能な種々のドラッグ・デリバリ−・システムを
応用して、本発明の医薬を前立腺内に選択的に移行さ
せ、あるいは有効成分を持続的に血中に放出させること
により、本発明の医薬の効果を高めることができる。

【００２２】本発明の医薬の投与量は特に限定されず、
有効成分である化合物の種類、治療又は予防の目的、疾
患の種類、患者の年齢や症状、投与経路などの種々の条
件に応じて適宜の投与量を選択することが可能である。
一般的には、経口投与の場合に成人一日あたり約1 mg〜
1,000 mg程度、好ましくは、約 50 mg〜500 mg程度を投
与することができる。一日投与量を一日あたり 2〜3 回
程度に分割して投与してもよく、2 〜7 日程度に一回の
割合で間欠的に単位投与量を投与することもできる。

【００２３】

【実施例】以下、実施例により本発明をさらに具体的に
説明するが、本発明の範囲はこれらの実施例に限定され
ることはない。実施例中、「HM-2」などの化合物番号
は、上記の［表１］及び［発明の実施の形態］中で言及
した化合物の番号に対応している。

【００２４】例１：本発明の医薬の有効成分の製造（参
考例） HM-2 [2-(3,5-Dimethylisoxazole-4-ylmethyl)-4,5,6,7
-tetrafluoro-1H-isoxazole-1,3-dione ］の合成テトラフルオロフタル酸無水物 (2.0 g)及び3,5-ジメチ
ル-4- アミノメチルイソオキサゾール (1.90 g) の混合
物を 190〜200 ℃で1.5 時間加熱攪拌した。放冷後、反
応混合物をクロロホルムに溶解し、シリカゲルクロマト
グラフィー（塩化メチレン：メタノール＝20:1, v/v)に
て精製した。得られた結晶をn-ヘキサン−酢酸エチルの
混合溶媒から再結晶して 1.29 g の目的物を微黄色針状
晶として得た。収率43% m.p. 144〜146 ℃ MS(FAB+) m/z: 329 (M+H⁺)¹ H-NMR (500 MHz, CDCl₃) δ：2.33 (3H, s), 2.53 (3
H, s), 4.56 (2H, s) Anal calcd. for Cl₄H₈F₄N₂O₃: C, 51.23; H, 2.46; N,
8.53, Found: C, 51.24; H, 2.26; N, 8.64.

【００２５】同様にして、下記の化合物を製造した。 HM15：m.p. 157〜158.5 ℃ MS (EI+) m/z: 335 (M⁺)¹ H-NMR (400 MHz, CDCl₃) δ：2.38〜2.44 (1H, m), 2.
45〜2.61 (1H, m), 2.97〜3.05 (1H, m), 3.35〜3.43
(1H, m), 5.85 (1H, dd, J=9.27 Hz, 5.86 Hz), 7.09
〜7.11 (1H, m), 7.15〜7.19 (1H, m), 7.25〜7.31 (2
H, m) Anal calcd. for C₁₇H₉F₄NO₂: C, 60.90; Hm 2.71; N,
4.18, Found: C, 60.98;H, 2 .63; N, 4.28.

【００２６】HM26：m.p. 38 〜140 ℃ MS (EI+) m/z: 257 (M⁺)¹ H-NMR (400 MHz, CDCl₃) δ：2.35 (3H, s), 2.54 (3
H, s), 4.61 (2H, s), 7.75 (1H, d, J=4.88 Hz), 9.09
(1H, d, J=4.88 Hz), 9.16 (1H, s) Anal calcd. for C₁₃H₁₁N₃O₃: C, 60.70; H, 4.31; N,
16.33, Found: C, 60.63; H, 4.25; N, 16.11.

【００２７】HM27：m.p. 156〜157 ℃ MS (EI+) m/z: 274 (M⁺)¹ H-NMR (400 MHz, CDCl₃) δ：2.34 (3H, s), 2.54 (3
H, s), 4.57 (2H, s), 7.40 (1H, dt, J=8.30 Hz, 2.44
Hz), 7.52 (1H, dd, J=7.07 Hz, 2.44 Hz), 7.85(1H,
dd, J=8.30 Hz, 4.40 Hz) Anal calcd. for C₁₄H₁₁FN₂O₃: C, 61.31; H, 4.04; N,
10.21, Found: C, 61.18; H, 3.98; N, 10.18.

【００２８】HM28：m.p. 128.5〜129.5 ℃ MS (EI+) m/z：274 (M⁺)¹ H-NMR (500 MHz, CDCl₃) δ：2.35 (3H, s), 2.54 (3
H, s), 4.57 (2H, s), 7.39 (1H, t, J=8.55 Hz), 7.67
(1H, d, J=7.33 Hz), 7.71〜7.74 (1H, m) Anal calcd. for C₁₄H₁₁FN₂O₃: C, 61.31; H, 4.04; N,
10.21, Found: C, 61.56; H, 4.00; N, 10.27.

【００２９】HM29：m.p. 166〜167.5 ℃ MS (EI+) m/z：301 (M⁺)¹ H-NMR (500 MHz, CDCl₃) δ：2.34 (3H, s), 2.54 (3
H, s), 4.62 (2H, s), 7.93 (1H, d, J=7.63 Hz), 8.15
(1H, s) Anal calcd. for C₁₄H₁₁N₃O₅: C, 55.82; H, 3.68; N,
13.95, Found: C, 55.60; H, 3.57; N, 13.74.

【００３０】HM32：m.p. 168〜169.5 ℃ MS (EI+) m/z：242 (M⁺)¹ H-NMR (500 MHz, CDCl₃) δ：2.21 (3H, sI, 2.36 (3
H, s), 7.83 (2H, dd, J=5.50 Hz, 3.05 Hz), 7.95 (2
H, dd, J=5.50 Hz, 3.05 Hz) Anal calcd. for C₁₃H₁₀N₂O₃: C, 64.46; H, 4.16; N,
11.56, Found: C, 64.62; H, 4.18; N, 11.37.

【００３１】HM33：m.p. 180.5〜181.5 ℃ MS (EI+) m/z：314 (M⁺)¹ H-NMR (500 MHz, CDCl₃) δ：2.19 (3H, s), 2.35 (3
H, s) Anal calcd. for C₁₃H₆F₄N₂O₃: C, 49.70; H, 1.92; N,
8.92, Found: C, 49.40; H, 2.07; N, 9.22.

【００３２】HM34：m.p. 163〜164 ℃ MS (EI+) m/z：299 (M⁺)¹ H-NMR (500 MHz, CDCl₃) δ：7.20〜7.34 (5H, m), 7.
50〜7.54 (4H, m), 7.70(2H, dd, J=5.50 Hz, 3.05 H
z), 7.81 (2H, dd, J=5.50 Hz, 3.05 Hz) Anal calcd. for C₂₀H₁₃NO₂: C, 80.25; H, 4.38; N,
4.68, Found: C, 80.32;H, 4.58; N, 4.63.

【００３３】HM35：m.p. 189〜191 ℃ MS (EI+) m/z：371 (M⁺)¹ H-NMR (500 MHz, CDCl₃) δ：7.23〜7.32 (6H, m), 7.
48〜7.53 (2H, m), 7.56〜7.59 (1H, m) Anal calcd. for C₂₀H₉F₄NO₂: C, 64.70; H, 2.44; N,
3.77, Found: C, 64.63;H, 2.61; N, 3.97.

【００３４】例２：本発明の化合物の製造 HM-16 [N-(2,6-Dimethylphenyl)-2,3,4,5,6-pentafluor
obenzanilide] の合成 2,6-ジメチルアニリン(480 mg)、トリエチルアミン (24
2 mg) 及びクロロホルム (5 ml) の混合物を氷冷に攪拌
し、ペンタフルオロベンゾイルクロライド (202 mg) の
クロロホルム (5 ml) 溶液を滴下した。反応液を氷冷下
に１時間攪拌した後、さらに攪拌を室温で一晩継続し
た。反応液を塩化メチレンで希釈した後、希塩酸、希水
酸化ナトリウム水溶液、及び飽和食塩水で順次洗浄し
た。有機相を無水硫酸マグネシウムで乾燥した後に溶媒
を留去し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィーで精製
し（塩化メチレン：メタノール＝30:1, V/V ）、得られ
た粗結晶をn-ヘキサン- 酢酸エチルの混合溶媒で再結晶
して 520 mg の目的物を無色針状晶として得た。収率83
% m.p. 170〜171 ℃ MS (EI+) m/z：315 (M+H⁺)¹ H-NMR (400 MHz, CDCl₃) δ：2.34 (6H, sI, 7.16〜7.
18 (4H, m) Anal calcd. for C₁₅H₁₀F₅NO: C, 57.15; H, 3.20; N,
4.44, Found: C, 57.42,H, 2.98; N, 4.48.

【００３５】同様にして以下の化合物を製造した。 HM17 [N-(2,6-Diisopropylphenyl)-2,3,4,5,6-pentaflu
orobenzanilide] m.p. 265〜267 ℃ MS (EI+) m/z：371 (M⁺)¹ H-NMR (400 MHz, CDCl₃) δ：1.25 (12H, d, J=6.84 H
z), 3.19 (2H, hept, J=6.84 Hz), 7.10 (1H, brsI, 7.
24 (2H, s), 7.38 (1H, t, J=7.81 Hz) Anal calcd. for C₁₉H₁₈F₅NO: C, 61.45; H, 4.89; N,
3.77, Found: C, 61.65,H, 4.60; N, 3.88.

【００３６】例３：本発明の医薬の作用 (CAT アッセ
イ) 本発明の医薬の抗アンドロゲン作用を、一過性発現アッ
セイ(CATアッセイ: Sasaki, et al., Biochemistry, 3
4, pp.370-377, 1995) を用いて評価した。アンドロゲ
ンレセプター発現ベクター、及びコンセンサスなアンド
ロゲン・レスポンスエレメント(ARE) を含む CATレポー
タープラスミドを調製し、このDNA を用いてダルベッコ
改変イーグル培地（フェノールレッド無添加、デキスト
ランコート活性炭で処理したウシ胎児血清 5% を添加）
中で培養した HeLa 細胞をリン酸カルシウム法でトラン
スフェクトした。トランスフェクトには 9 cm のペトリ
皿中で培養した細胞（40〜50% コンフルエント）に 20
μg の DNAを用い、CAT レポータープラスミド 2μg に
対して 500 ng のアンドロゲンレセプター発現ベクター
を用いた。なお、トランスフェクト効率のばらつきを標
準化するために、内部標準としてβ−ガラクトシダーゼ
発現ベクター (pCH110, ファルマシア社製, 3μg)の存
在下でアッセイを行い、ベクターとして Bluescribe M1
3+ (Stratagene社製）を使用してDNA の全量を調整し
た。

【００３７】トランスフェクトの１時間後及び培地の交
換時に培地中にテストステロン(1×10^-8M)を添加した。
リン酸カルシウムで沈殿したDNA とともに20時間培養を
継続した後、細胞を新たな培地で洗い、さらに20〜24時
間培養を継続した。凍結融解法で細胞抽出物を調製し、
β−ガラクトシダーゼ活性で標準化した後にクロラムフ
ェニコール・アセチルトランスフェラーゼ活性を測定し
た。アッセイは、被験化合物の非存在下で発現した放射
性アセチルクロラムフェニコールの放射線量を測定し、
10^-6M の被験化合物の共存させた場合にどの程度発現が
抑制されるかを放射線カウントの減少として測定し、抗
アンドロゲン作用の指標とした。抗アンドロゲン作用の
ポジティブ・コントロールとして、非ステロイド系のア
ンドロゲンアンタゴニストであるフルタミド及びDIMP
(N-(3,5-dimethyl-4-isooxazolylmethyl)phthalimide;
Boris, A., et al., ACTA ENDOCRINOLOGIA, 72, pp.604
-614, 1973)を用いた。結果を以下の表２に示す。本発
明の医薬の有効成分は、フルタミド及びDIMPよりも強い
アンドロゲン拮抗作用を有していた。

【００３８】

【表２】 ──────────────────── 被験化合物 (10^-6M) 放射線カウント数^a ──────────────────── 非存在下^b 327.90 フルタミド 241.80 DIMP 103.10 HM-17 58.70 HM-18 44.53 HM-19 54.59 HM-20 55.68 HM-21 28.65 HM-24 80.28 HM-25 57.01 HM-26 69.48 HM-30 62.92 HM-31 72.50 ────────────────────^a バックグラウンド: 31.14 カウント^b テストステロンのみ (10^-8M)

【００３９】例４：本発明の医薬の作用 (アンドロゲン
依存性細胞を用いた細胞増殖試験） MEM 培地（2% FBS及び抗生物質マイコスタチン添加）中
にアンドロゲン依存性細胞 SC-3(Kasayama, S., et a
l., Journal of Cellular Physiology, 154, pp.254-26
1, 1993) 1×10⁵/ml個をうえつけ、テストステロン(1×
10^-8M)の存在下で培養すると、４日目から細胞数が急激
に増加して６日後には細胞数が約 5.5×10⁵/ml個に達す
る（３日目に培地を交換）。一方、テストステロン無添
加で同数の細胞を培養した場合には、急激な細胞増殖は
認められず、６日目に約２倍の細胞数を与える。上記の
細胞(1×10⁵/ml個) をテストステロン(1×10^-8M)と本発
明の医薬の共存下で培養し、細胞増殖の抑制効果を測定
して本発明の医薬の抗アンドロゲン活性を評価した。培
養３日目に被験化合物を含む培地を完全に交換し、６日
目に細胞数のカウントを行った。抗アンドロゲン作用の
ポジティブ・コントロールとしてフルタミドを用いた。
独立に２回の試験を行い、表３に示す結果を得た。表
中、増殖率はコントロールの細胞数を100%として、被験
化合物存在下で培養した場合の細胞数をパーセントで示
した値である。この結果から明らかなとおり、本発明の
医薬はSC-3細胞の増殖を抑制しており、フルタミドと同
程度かそれ以上の抑制効果を有していた。

【００４０】

【表３】 ───────────────── 被験化合物濃度(M) 増殖率(%) ───────────────── コントロール^a - 100 フルタミド 1×10^-6 66 HM-16 1×10^-6 21 HM-17 1×10^-6 50 HM-18 1×10^-6 28 HM-19 1×10^-6 3 HM-20 1×10^-6 9 HM-21 1×10^-6 21 HM-25 1×10^-6 23 HM-30 1×10^-6 2 HM-31 1×10^-6 5 ─────────────────^a テストステロンのみ (10^-8M)で培養（細胞数: 434 ×10³/ml）

【００４１】

【発明の効果】本発明により提供された式(II)の化合物
はアンドロゲン・アンタゴニスト作用を有しており、抗
アンドロゲン剤などの医薬の有効成分として有用であ
る。また、式(I) 又は式(II)の化合物を有効成分として
含む本発明の医薬は、抗アンドロゲン剤として前立腺肥
大症や前立腺癌などの疾患の予防及び／又は治療に有用
である。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁶ 識別記号ＦＩＣ０７Ｃ 233/65 Ｃ０７Ｃ 233/65 Ｃ０７Ｄ 403/06 ２０９Ｃ０７Ｄ 403/06 ２０９ 413/06 ２０９ 413/06 ２０９ // Ｃ０７Ｄ 209/48 471/04 １０４Ｚ 471/04 １０４ 209/48 Ｚ

Claims

【特許請求の範囲】

【請求項１】下記の一般式(I): 【化１】［式中、A は C-R⁴ 又は窒素原子を示し；R¹、R²、R³、
及びR⁴はそれぞれ独立に水素原子、フッ素原子、又はニ
トロ基を示し；Q は-[C(R⁵)(R⁶)]- で表される基（式
中、R⁵及びR⁶はそれぞれ独立に水素原子若しくはC_1-4ア
ルキル基を示す）又は単結合を示し；Y は置換若しくは
無置換のイソオキサゾリル基、置換若しくは無置換のピ
ラゾリル基、置換若しくは無置換のフェニル基、置換若
しくは無置換のインダニル基、置換若しくは無置換のナ
フチル基、置換若しくは無置換のビフェニル基、置換若
しくは無置換のシクロヘキシル基、又は-CH(COR⁷)(CO
R⁸) で表される基（式中、R⁷及びR⁸はそれぞれ独立にC
_1-4アルキル基を示す）を示すが、A が C-R⁴ であり；R
¹、R²、R³、及びR⁴がともに水素原子であり；Q が-CH₂
であり；かつY が置換若しくは無置換のイソオキサゾリ
ル基である場合を除く］で表される化合物を含む抗アン
ドロゲン剤。
【請求項２】下記の一般式(II): 【化２】（式中、R¹¹及びR¹²はそれぞれ独立にC_1-4アルキル基
を示す）で表される化合物。
【請求項３】上記一般式(II)（R¹¹及びR¹²は上記の
とおりである）で表される化合物を含む医薬。
【請求項４】上記一般式(II)（R¹¹及びR¹²は上記の
とおりである）で表される化合物を含む抗アンドロゲン
剤。
【請求項５】有効成分である上記化合物と製剤用添加
物とを含む医薬組成物の形態の請求項１又は請求項４に
記載の抗アンドロゲン剤。
【請求項６】前立腺肥大症又は前立腺癌に適用する請
求項１又は請求項４に記載の抗アンドロゲン剤。