JPH10175913A - 光学活性２−フェノキシプロピオン酸の製造方法 - Google Patents
光学活性２−フェノキシプロピオン酸の製造方法Info
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- JPH10175913A JPH10175913A JP33987696A JP33987696A JPH10175913A JP H10175913 A JPH10175913 A JP H10175913A JP 33987696 A JP33987696 A JP 33987696A JP 33987696 A JP33987696 A JP 33987696A JP H10175913 A JPH10175913 A JP H10175913A
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Abstract
(57)【要約】
【課題】 ＲＳ−２−メチルピペラジンの光学分割に有
用なＲ−（＋）−，及びＳ−（−）−２−フェノキシプ
ロピオン酸（〔Ｒ−Ｉ〕及び〔Ｓ−Ｉ〕）を得るため
の、工業的に応用できるＲＳ−２−フェノキシプロピオ
ン酸〔Ｉ〕の光学分割法を提供することを目的とする。 【解決手段】 Ｒ−１−ベンジルアミノ−３−フェノキ
シ−２−プロパノール・Ｒ−２−フェノキシプロピオン
酸塩〔ＲＲ−III 〕又はＳ−１−ベンジルアミノ−３−
フェノキシ−２−プロパノール・Ｓ−２−フェノキシプ
ロピオン酸塩〔ＳＳ−III 〕を有機溶媒に溶解乃至懸濁
し、攪拌下に小過剰量のアルカリ水溶液を加えて複分解
し、生成したＲ−２−フェノキシプロピオン酸アルカリ
塩又はＳ−２−フェノキシプロピオン酸アルカリ塩を水
層に抽出し、抽出層を酸性にして分離したＲ−又はＳ−
２−フェノキシプロピオン酸（〔Ｒ−Ｉ〕又は〔Ｓ−
Ｉ〕）を濾過又は有機溶媒で抽出することによって、光
学的に純粋な２−フェノキシプロピオン酸（〔Ｒ−Ｉ〕
及び〔Ｓ−Ｉ〕）を製造する方法。
用なＲ−（＋）−，及びＳ−（−）−２−フェノキシプ
ロピオン酸（〔Ｒ−Ｉ〕及び〔Ｓ−Ｉ〕）を得るため
の、工業的に応用できるＲＳ−２−フェノキシプロピオ
ン酸〔Ｉ〕の光学分割法を提供することを目的とする。 【解決手段】 Ｒ−１−ベンジルアミノ−３−フェノキ
シ−２−プロパノール・Ｒ−２−フェノキシプロピオン
酸塩〔ＲＲ−III 〕又はＳ−１−ベンジルアミノ−３−
フェノキシ−２−プロパノール・Ｓ−２−フェノキシプ
ロピオン酸塩〔ＳＳ−III 〕を有機溶媒に溶解乃至懸濁
し、攪拌下に小過剰量のアルカリ水溶液を加えて複分解
し、生成したＲ−２−フェノキシプロピオン酸アルカリ
塩又はＳ−２−フェノキシプロピオン酸アルカリ塩を水
層に抽出し、抽出層を酸性にして分離したＲ−又はＳ−
２−フェノキシプロピオン酸（〔Ｒ−Ｉ〕又は〔Ｓ−
Ｉ〕）を濾過又は有機溶媒で抽出することによって、光
学的に純粋な２−フェノキシプロピオン酸（〔Ｒ−Ｉ〕
及び〔Ｓ−Ｉ〕）を製造する方法。
Description
【０００１】
【発明の属する技術分野】本発明は、それ自体医薬、農
薬、液晶材料として用いられ、さらに光学活性アミン類
を得る為の光学分割剤として新規な用途が期待される光
学活性２−フェノキシプロピオン酸の新規製造法に関す
る。医薬、農薬、化粧品、食品あるいは高性能液晶組成
品等の分野で光学活性化合物の必要性が高まって来てい
る現在、これら光学活性化合物を得る方法の一つである
光学分割法に必要な光学分割剤を提供することは極めて
重要となっている。本発明は、従来、同様目的に使用さ
れてきたアルカロイドの様な天然物と異なり、両対掌体
の利用が可能であり目的化合物のいずれの対掌体を得る
ことも容易にできる、産業上の多様なニーズに対応でき
る酸性光学分割剤の製造方法に関する。
薬、液晶材料として用いられ、さらに光学活性アミン類
を得る為の光学分割剤として新規な用途が期待される光
学活性２−フェノキシプロピオン酸の新規製造法に関す
る。医薬、農薬、化粧品、食品あるいは高性能液晶組成
品等の分野で光学活性化合物の必要性が高まって来てい
る現在、これら光学活性化合物を得る方法の一つである
光学分割法に必要な光学分割剤を提供することは極めて
重要となっている。本発明は、従来、同様目的に使用さ
れてきたアルカロイドの様な天然物と異なり、両対掌体
の利用が可能であり目的化合物のいずれの対掌体を得る
ことも容易にできる、産業上の多様なニーズに対応でき
る酸性光学分割剤の製造方法に関する。
【０００２】
【従来の技術】光学活性２−フェノキシプロピオン酸
（〔Ｒ−Ｉ〕又は〔Ｓ−Ｉ〕）を得るには、 １）Ｌ−乳酸（Ｓ−配位）をエステル化した後、２位の
ヒドロキシル基をハロゲン化又は活性エステル化しフェ
ノールのナトリウム塩と反応させ、次いでエステル残基
を加水分解して、Ｒ−（＋）−２−フェノキシプロピオ
ン酸〔Ｒ−Ｉ〕とする方法、 ２）ＲＳ−２−フェノキシプロピオン酸〔ＲＳ−Ｉ〕の
ヨヒンビンによる光学分割(E.Fourneau & G.Sandulesc
o, Bull. soc. chim. Fr., [4] 31,988(1992).)、 ３）ＲＳ−２−フェノキシプロピオン酸〔ＲＳ−Ｉ〕を
デヒドロアビエチルアミンによって光学分割して、Ｒ−
（＋）−２−フェノキシプロピオン酸〔Ｒ−Ｉ〕とする
方法[W.J.Gottstein & L.C.Cheney,J.Org.Chem.,30,207
2(1965),] 、 ４）ＲＳ−２−フェノキシプロピオン酸エステル〔ＲＳ
−Ｉ〕の酵素的光学分割（日本化学会第７１秋季年会
（１９９６）２Ｐ乃５４−５６）等が知られている。
（〔Ｒ−Ｉ〕又は〔Ｓ−Ｉ〕）を得るには、 １）Ｌ−乳酸（Ｓ−配位）をエステル化した後、２位の
ヒドロキシル基をハロゲン化又は活性エステル化しフェ
ノールのナトリウム塩と反応させ、次いでエステル残基
を加水分解して、Ｒ−（＋）−２−フェノキシプロピオ
ン酸〔Ｒ−Ｉ〕とする方法、 ２）ＲＳ−２−フェノキシプロピオン酸〔ＲＳ−Ｉ〕の
ヨヒンビンによる光学分割(E.Fourneau & G.Sandulesc
o, Bull. soc. chim. Fr., [4] 31,988(1992).)、 ３）ＲＳ−２−フェノキシプロピオン酸〔ＲＳ−Ｉ〕を
デヒドロアビエチルアミンによって光学分割して、Ｒ−
（＋）−２−フェノキシプロピオン酸〔Ｒ−Ｉ〕とする
方法[W.J.Gottstein & L.C.Cheney,J.Org.Chem.,30,207
2(1965),] 、 ４）ＲＳ−２−フェノキシプロピオン酸エステル〔ＲＳ
−Ｉ〕の酵素的光学分割（日本化学会第７１秋季年会
（１９９６）２Ｐ乃５４−５６）等が知られている。
【０００３】しかし、このような公知の方法は種々の問
題点があった。例えば、Ｌ−乳酸からはＲ−（＋）配位
の２−フェノキシプロピオン酸〔Ｒ−Ｉ〕のみが得られ
るに過ぎない。デヒドロアビエチルアミンによる光学分
割でもＲ−（＋）−２−フェノキシプロピオン酸〔Ｒ−
Ｉ〕が得られた報告のみで、対掌体は得られていない。
ヨヒンビンを用いた分割法はアルカロイドを用いる古典
的なもので、分割剤の量的な供給制限、毒性などが考え
られ工業的とはいえない。難溶性ジアステレオマー塩を
分離した母液から回収した光学的純度の低い２−フェノ
キシプロピオン酸から比較的溶解度の低いＲＳ−２−フ
ェノキシプロピオン酸〔ＲＳ−Ｉ〕を再結晶法で分離す
る光学的精製法も知られているが対掌体の収率は低い。
酵素的光学分割法では両対掌体が得られているが、現在
まで両対掌体の経済的に有効な取得法は知られていな
い。
題点があった。例えば、Ｌ−乳酸からはＲ−（＋）配位
の２−フェノキシプロピオン酸〔Ｒ−Ｉ〕のみが得られ
るに過ぎない。デヒドロアビエチルアミンによる光学分
割でもＲ−（＋）−２−フェノキシプロピオン酸〔Ｒ−
Ｉ〕が得られた報告のみで、対掌体は得られていない。
ヨヒンビンを用いた分割法はアルカロイドを用いる古典
的なもので、分割剤の量的な供給制限、毒性などが考え
られ工業的とはいえない。難溶性ジアステレオマー塩を
分離した母液から回収した光学的純度の低い２−フェノ
キシプロピオン酸から比較的溶解度の低いＲＳ−２−フ
ェノキシプロピオン酸〔ＲＳ−Ｉ〕を再結晶法で分離す
る光学的精製法も知られているが対掌体の収率は低い。
酵素的光学分割法では両対掌体が得られているが、現在
まで両対掌体の経済的に有効な取得法は知られていな
い。
【０００４】ＲＳ−２−フェノキシプロピオン酸〔ＲＳ
−Ｉ〕は工業的に利用される化合物であり、その光学活
性体、即ちＳ−（−），及びＲ−（＋）−２−フェノキ
シプロピオン酸（〔Ｓ−Ｉ〕及び〔Ｒ−Ｉ〕）も夫々公
知である。しかしながら、光学活性２−フェノキシプロ
ピオン酸（〔Ｒ−Ｉ〕又は〔Ｓ−Ｉ〕）を得る方法につ
いては上記の様に両対掌体を効率よく得る方法がなかっ
た。これは従来の技術が主として基礎分野に止まり、そ
れらの工業的規模での応用がなされなかったためと考え
られる。しかしながら、光学活性２−フェノキシプロピ
オン酸誘導体は植物ホルモン様作用を有し、あるいはペ
ニシラン酸のアミノ基修飾に用いられる等有用物への転
換もなされている。
−Ｉ〕は工業的に利用される化合物であり、その光学活
性体、即ちＳ−（−），及びＲ−（＋）−２−フェノキ
シプロピオン酸（〔Ｓ−Ｉ〕及び〔Ｒ−Ｉ〕）も夫々公
知である。しかしながら、光学活性２−フェノキシプロ
ピオン酸（〔Ｒ−Ｉ〕又は〔Ｓ−Ｉ〕）を得る方法につ
いては上記の様に両対掌体を効率よく得る方法がなかっ
た。これは従来の技術が主として基礎分野に止まり、そ
れらの工業的規模での応用がなされなかったためと考え
られる。しかしながら、光学活性２−フェノキシプロピ
オン酸誘導体は植物ホルモン様作用を有し、あるいはペ
ニシラン酸のアミノ基修飾に用いられる等有用物への転
換もなされている。
【０００５】一方、本発明者らが知る限り、光学活性２
−フェノキシプロピオン酸（〔Ｒ−Ｉ〕又は〔Ｓ−
Ｉ〕）を光学分割剤として利用している文献は未載であ
る。本発明者らは先に特願平８−７８４７６号明細書に
おいて、医薬品中間体として利用される２−メチルピペ
ラジンの光学活性フェノキシプロピオン酸による光学分
割法を提案し、又特願平８−２０４９７７号明細書にお
いて光学活性な酸性物質の光学分割に有利に利用できる
新規Ｒ−，及びＳ−１−ベンジルアミノ−３−フェノキ
シ−２−プロパノール（〔Ｒ−II〕及び〔Ｓ−II〕）の
製造法を提案した。これらアミンはヒドロキシカルボン
酸類の光学分割に有利に用いられ、又、光学活性ヒドロ
キシカルボン酸によって容易に光学分割されて両対掌体
のいずれもが得られる。上述したように２−メチルピペ
ラジンの光学分割に光学活性２−フェノキシプロピオン
酸の需要があり、同時にそれら自体の有用物への転換の
可能性が考えられたので、Ｒ−，Ｓ−いずれの２−フェ
ノキシプロピオン酸（〔Ｒ−Ｉ〕及び〔Ｓ−Ｉ〕）をも
得られる光学分割法を鋭意研究した結果、新規Ｒ−，及
びＳ−１−ベンジルアミノ−３−フェノキシ−２−プロ
パノール（〔Ｒ−II〕及び〔Ｓ−II〕）がＲＳ−２−フ
ェノキシプロピオン酸〔ＲＳ−Ｉ〕の光学分割剤として
極めて有効であり工業的規模での生産にも適することを
見出し本発明を完成するに至った。
−フェノキシプロピオン酸（〔Ｒ−Ｉ〕又は〔Ｓ−
Ｉ〕）を光学分割剤として利用している文献は未載であ
る。本発明者らは先に特願平８−７８４７６号明細書に
おいて、医薬品中間体として利用される２−メチルピペ
ラジンの光学活性フェノキシプロピオン酸による光学分
割法を提案し、又特願平８−２０４９７７号明細書にお
いて光学活性な酸性物質の光学分割に有利に利用できる
新規Ｒ−，及びＳ−１−ベンジルアミノ−３−フェノキ
シ−２−プロパノール（〔Ｒ−II〕及び〔Ｓ−II〕）の
製造法を提案した。これらアミンはヒドロキシカルボン
酸類の光学分割に有利に用いられ、又、光学活性ヒドロ
キシカルボン酸によって容易に光学分割されて両対掌体
のいずれもが得られる。上述したように２−メチルピペ
ラジンの光学分割に光学活性２−フェノキシプロピオン
酸の需要があり、同時にそれら自体の有用物への転換の
可能性が考えられたので、Ｒ−，Ｓ−いずれの２−フェ
ノキシプロピオン酸（〔Ｒ−Ｉ〕及び〔Ｓ−Ｉ〕）をも
得られる光学分割法を鋭意研究した結果、新規Ｒ−，及
びＳ−１−ベンジルアミノ−３−フェノキシ−２−プロ
パノール（〔Ｒ−II〕及び〔Ｓ−II〕）がＲＳ−２−フ
ェノキシプロピオン酸〔ＲＳ−Ｉ〕の光学分割剤として
極めて有効であり工業的規模での生産にも適することを
見出し本発明を完成するに至った。
【０００６】
【発明が解決しようとする課題】本発明者らは、ＲＳ−
２−メチルピペラジンの光学分割法による光学活性２−
メチルピペラジンの製造法に極めて好い結果を与えるＲ
−（＋）−，及びＳ−（−）−２−フェノキシプロピオ
ン酸（〔Ｒ−Ｉ〕及び〔Ｓ−Ｉ〕）（特願平８−７８４
７６号明細書）を得るため鋭意研究した結果、本発明に
到達した。すなわち、本発明者らは、光学活性２−フェ
ノキシプロピオン酸（〔Ｒ−Ｉ〕，〔Ｓ−Ｉ〕）の光学
分割剤としての有用性と必要性を認識し、更に多くの有
用な光学活性アミン類の光学分割に利用でき、又、本化
合物自体を医薬、その他の有用物に転換できる当該光学
活性２−２フェノキシプロピオン酸（〔Ｒ−Ｉ〕及び
〔Ｓ−Ｉ〕）の両対掌体を得ることに成功したものであ
る。従って、本発明は、ＲＳ−２−メチルピペラジンの
光学分割に有用なＲ−（＋）−，及びＳ−（−）−２−
フェノキシプロピオン酸（〔Ｒ−Ｉ〕及び〔Ｓ−Ｉ〕）
を得るための、工業的に応用できるＲＳ−２−フェノキ
シプロピオン酸〔ＲＳ−Ｉ〕の光学分割法を提供するこ
とを目的とする。
２−メチルピペラジンの光学分割法による光学活性２−
メチルピペラジンの製造法に極めて好い結果を与えるＲ
−（＋）−，及びＳ−（−）−２−フェノキシプロピオ
ン酸（〔Ｒ−Ｉ〕及び〔Ｓ−Ｉ〕）（特願平８−７８４
７６号明細書）を得るため鋭意研究した結果、本発明に
到達した。すなわち、本発明者らは、光学活性２−フェ
ノキシプロピオン酸（〔Ｒ−Ｉ〕，〔Ｓ−Ｉ〕）の光学
分割剤としての有用性と必要性を認識し、更に多くの有
用な光学活性アミン類の光学分割に利用でき、又、本化
合物自体を医薬、その他の有用物に転換できる当該光学
活性２−２フェノキシプロピオン酸（〔Ｒ−Ｉ〕及び
〔Ｓ−Ｉ〕）の両対掌体を得ることに成功したものであ
る。従って、本発明は、ＲＳ−２−メチルピペラジンの
光学分割に有用なＲ−（＋）−，及びＳ−（−）−２−
フェノキシプロピオン酸（〔Ｒ−Ｉ〕及び〔Ｓ−Ｉ〕）
を得るための、工業的に応用できるＲＳ−２−フェノキ
シプロピオン酸〔ＲＳ−Ｉ〕の光学分割法を提供するこ
とを目的とする。
【０００７】
【課題を解決するための手段】本発明の上記目的は、下
記各発明によって達成することができる。 （１）Ｒ−１−ベンジルアミノ−３−フェノキシ−２−
プロパノール・Ｒ−２−フェノキシプロピオン酸塩〔Ｒ
Ｒ−III 〕又はＳ−１−ベンジルアミノ−３−フェノキ
シ−２−プロパノール・Ｓ−２−フェノキシプロピオン
酸塩〔ＳＳ−III 〕をメチレンクロライド、ジクロロエ
タンその他の有機溶媒に溶解乃至懸濁し、攪拌下に小過
剰量のＮａＯＨ、ＫＯＨ等のアルカリ水溶液を加えて複
分解し、生成したＲ−２−フェノキシプロピオン酸アル
カリ塩又はＳ−２−フェノキシプロピオン酸アルカリ塩
を水層に抽出し、抽出層を酸性にして分離したＲ−又は
Ｓ−２−フェノキシプロピオン酸（〔Ｒ−Ｉ〕又は〔Ｓ
−Ｉ〕）を濾過又はメチレンクロライド等の有機溶媒で
抽出することによって、光学的に純粋な２−フェノキシ
プロピオン酸（〔Ｒ−Ｉ〕及び〔Ｓ−Ｉ〕）を製造する
方法。
記各発明によって達成することができる。 （１）Ｒ−１−ベンジルアミノ−３−フェノキシ−２−
プロパノール・Ｒ−２−フェノキシプロピオン酸塩〔Ｒ
Ｒ−III 〕又はＳ−１−ベンジルアミノ−３−フェノキ
シ−２−プロパノール・Ｓ−２−フェノキシプロピオン
酸塩〔ＳＳ−III 〕をメチレンクロライド、ジクロロエ
タンその他の有機溶媒に溶解乃至懸濁し、攪拌下に小過
剰量のＮａＯＨ、ＫＯＨ等のアルカリ水溶液を加えて複
分解し、生成したＲ−２−フェノキシプロピオン酸アル
カリ塩又はＳ−２−フェノキシプロピオン酸アルカリ塩
を水層に抽出し、抽出層を酸性にして分離したＲ−又は
Ｓ−２−フェノキシプロピオン酸（〔Ｒ−Ｉ〕又は〔Ｓ
−Ｉ〕）を濾過又はメチレンクロライド等の有機溶媒で
抽出することによって、光学的に純粋な２−フェノキシ
プロピオン酸（〔Ｒ−Ｉ〕及び〔Ｓ−Ｉ〕）を製造する
方法。
【０００８】（２）Ｒ−１−ベンジルアミノ−３−フェ
ノキシ−２−プロパノール・Ｒ−２−フェノキシプロピ
オン酸塩〔ＲＲ−III 〕又はＳ−１−ベンジルアミノ−
３−フェノキシ−２−プロパノール・Ｓ−２−フェノキ
シプロピオン酸塩〔ＳＳ−III 〕をＲＳ−２−フェノキ
シプロピオン酸〔ＲＳ−Ｉ〕とＲ−又はＳ−１−ベンジ
ルアミノ−３−フェノキシ−２−プロパノール（〔Ｒ−
II〕又は〔Ｓ−II〕）の夫々等モルを、低級アルコール
または低級ケトン、好ましくは２−プロパノール中で混
合し、加熱溶解後冷却して分離した結晶性の難溶性ジア
ステレオマー塩を濾取し、必要に応じて２−プロパノー
ルから再結晶することによって製造することを特徴とす
る上記（１）に記載の光学的に純粋な２−フェノキシプ
ロピオン酸（〔Ｒ−Ｉ〕又は〔Ｓ−Ｉ〕）を製造する方
法。
ノキシ−２−プロパノール・Ｒ−２−フェノキシプロピ
オン酸塩〔ＲＲ−III 〕又はＳ−１−ベンジルアミノ−
３−フェノキシ−２−プロパノール・Ｓ−２−フェノキ
シプロピオン酸塩〔ＳＳ−III 〕をＲＳ−２−フェノキ
シプロピオン酸〔ＲＳ−Ｉ〕とＲ−又はＳ−１−ベンジ
ルアミノ−３−フェノキシ−２−プロパノール（〔Ｒ−
II〕又は〔Ｓ−II〕）の夫々等モルを、低級アルコール
または低級ケトン、好ましくは２−プロパノール中で混
合し、加熱溶解後冷却して分離した結晶性の難溶性ジア
ステレオマー塩を濾取し、必要に応じて２−プロパノー
ルから再結晶することによって製造することを特徴とす
る上記（１）に記載の光学的に純粋な２−フェノキシプ
ロピオン酸（〔Ｒ−Ｉ〕又は〔Ｓ−Ｉ〕）を製造する方
法。
【０００９】（３）Ｒ−１−ベンジルアミノ−３−フェ
ノキシ−２−プロパノール・Ｒ−２−フェノキシプロピ
オン酸塩〔ＲＲ−III 〕又はＳ−１−ベンジルアミノ−
３−フェノキシ−２−プロパノール・Ｓ−２−フェノキ
シプロピオン酸塩〔ＳＳ−III 〕を光学的純度の低いＲ
−２−フェノキシプロピオン酸又はＳ−２−フェノキシ
プロピオン酸とＲ−又はＳ−１−ベンジルアミノ−３−
フェノキシ−２−プロパノール（〔Ｒ−II〕又は〔Ｓ−
II〕）の夫々等モルを、低級アルコールまたは低級ケト
ン、好ましくは２−プロパノール中で混合し、加熱溶解
後冷却して分離した結晶性の難溶性ジアステレオマー塩
を濾取し、必要に応じて２−プロパノールから再結晶す
ることによって製造することを特徴とする上記（１）に
記載の光学的に純粋な２−フェノキシプロピオン酸
（〔Ｒ−Ｉ〕又は〔Ｓ−Ｉ〕）を製造する方法。
ノキシ−２−プロパノール・Ｒ−２−フェノキシプロピ
オン酸塩〔ＲＲ−III 〕又はＳ−１−ベンジルアミノ−
３−フェノキシ−２−プロパノール・Ｓ−２−フェノキ
シプロピオン酸塩〔ＳＳ−III 〕を光学的純度の低いＲ
−２−フェノキシプロピオン酸又はＳ−２−フェノキシ
プロピオン酸とＲ−又はＳ−１−ベンジルアミノ−３−
フェノキシ−２−プロパノール（〔Ｒ−II〕又は〔Ｓ−
II〕）の夫々等モルを、低級アルコールまたは低級ケト
ン、好ましくは２−プロパノール中で混合し、加熱溶解
後冷却して分離した結晶性の難溶性ジアステレオマー塩
を濾取し、必要に応じて２−プロパノールから再結晶す
ることによって製造することを特徴とする上記（１）に
記載の光学的に純粋な２−フェノキシプロピオン酸
（〔Ｒ−Ｉ〕又は〔Ｓ−Ｉ〕）を製造する方法。
【００１０】（４）ＲＳ−２−フェノキシプロピオン酸
〔ＲＳ−Ｉ〕とＲ−又はＳ−１−ベンジルアミノ−３−
フェノキシ−２−プロパノール（〔Ｒ−II〕又は〔Ｓ−
II〕）の夫々等モルを、低級アルコールまたは低級ケト
ン、好ましくは２−プロパノール中で混合し、加熱溶解
後冷却して分離した結晶性の難溶性ジアステレオマー塩
を濾取し、必要に応じて２−プロパノールから再結晶し
て得られる新規Ｒ−１−ベンジルアミノ−３−フェノキ
シ−２−プロパノール・Ｒ−２−フェノキシプロピオン
酸塩〔ＲＲ−III 〕又は新規Ｓ−１−ベンジルアミノ−
３−フェノキシ−２−プロパノール・Ｓ−２−フェノキ
シプロピオン酸塩〔ＳＳ−III 〕の製造方法。
〔ＲＳ−Ｉ〕とＲ−又はＳ−１−ベンジルアミノ−３−
フェノキシ−２−プロパノール（〔Ｒ−II〕又は〔Ｓ−
II〕）の夫々等モルを、低級アルコールまたは低級ケト
ン、好ましくは２−プロパノール中で混合し、加熱溶解
後冷却して分離した結晶性の難溶性ジアステレオマー塩
を濾取し、必要に応じて２−プロパノールから再結晶し
て得られる新規Ｒ−１−ベンジルアミノ−３−フェノキ
シ−２−プロパノール・Ｒ−２−フェノキシプロピオン
酸塩〔ＲＲ−III 〕又は新規Ｓ−１−ベンジルアミノ−
３−フェノキシ−２−プロパノール・Ｓ−２−フェノキ
シプロピオン酸塩〔ＳＳ−III 〕の製造方法。
【００１１】（５）光学的純度の低いＲ−２−フェノキ
シプロピオン酸又はＳ−２−フェノキシプロピオン酸と
Ｒ−又はＳ−１−ベンジルアミノ−３−フェノキシ−２
−プロパノール（〔Ｒ−II〕又は〔Ｓ−II〕）の夫々等
モルを、上記（４）に記載した方法で処理する新規Ｒ−
１−ベンジルアミノ−３−フェノキシ−２−プロパノー
ル・Ｒ−２−フェノキシプロピオン酸塩又は新規Ｓ−１
−ベンジルアミノ−３−フェノキシ−２−プロパノール
・Ｓ−２−フェノキシプロピオン酸塩（〔ＲＲ−III 〕
又は〔ＳＳ−III 〕）の製造方法。
シプロピオン酸又はＳ−２−フェノキシプロピオン酸と
Ｒ−又はＳ−１−ベンジルアミノ−３−フェノキシ−２
−プロパノール（〔Ｒ−II〕又は〔Ｓ−II〕）の夫々等
モルを、上記（４）に記載した方法で処理する新規Ｒ−
１−ベンジルアミノ−３−フェノキシ−２−プロパノー
ル・Ｒ−２−フェノキシプロピオン酸塩又は新規Ｓ−１
−ベンジルアミノ−３−フェノキシ−２−プロパノール
・Ｓ−２−フェノキシプロピオン酸塩（〔ＲＲ−III 〕
又は〔ＳＳ−III 〕）の製造方法。
【００１２】
【発明の実施の形態】以下本発明の好ましい実施態様を
工程順に具体的に説明する。Ｒ−１−ベンジルアミノ−
３−フェノキシ−２−プロパノール〔Ｒ−II〕とＲＳ−
２−フェノキシプロピオン酸〔ＲＳ−Ｉ〕の夫々１モル
を７００〜７５０ｍｌの２−プロパノールに加え、混合
物を攪拌加熱して均一溶液とし、そのまま６０〜７０℃
で約３０分攪拌し、その後加熱を止めて攪拌しながら放
冷して、分離した難溶性ジアステレオマー塩を十分に冷
却した後、濾過、乾燥して理論値の８０〜９０％の収量
で８９〜９１％ｅｅのＲ−（＋）−２−フェノキシプロ
ピオン酸のＲ−（＋）−１−ベンジルアミノ−３−フェ
ノキシ−２−プロパノール塩〔ＲＲ−III 〕（ｍ．ｐ．
１１５−１１７℃，〔α〕D ＋１６〜１８°，２５℃
（Ｃ ５．０，ＭｅＯＨ）を得る。得られた難溶性ジア
ステレオマー塩を当該塩の重量の４倍量（容量）の２−
プロパノールから再結晶して、回収率約８５％で光学純
度９７〜９８．５％ｅｅのＲ−（＋）−２−フェノキシ
プロピオン酸のＲ−（＋）−１−ベンジルアミノ−３−
フェノキシ−２−プロパノール塩〔ＲＲ−III 〕（ｍ．
ｐ．１１６−１１７℃，〔α〕D ＋１７．０〜１８．０
０°，２５℃，Ｃ ５．０，ＭｅＯＨ）を得、必要に応
じて更にもう一度同様に再結晶して、８５〜９０％の回
収率で光学純度９９．７％ｅｅ以上のＲ−（＋）−２−
フェノキシプロピオン酸〔Ｒ−Ｉ〕のＲＲ−ジアステレ
オマー塩〔ＲＲ−III 〕を得る。
工程順に具体的に説明する。Ｒ−１−ベンジルアミノ−
３−フェノキシ−２−プロパノール〔Ｒ−II〕とＲＳ−
２−フェノキシプロピオン酸〔ＲＳ−Ｉ〕の夫々１モル
を７００〜７５０ｍｌの２−プロパノールに加え、混合
物を攪拌加熱して均一溶液とし、そのまま６０〜７０℃
で約３０分攪拌し、その後加熱を止めて攪拌しながら放
冷して、分離した難溶性ジアステレオマー塩を十分に冷
却した後、濾過、乾燥して理論値の８０〜９０％の収量
で８９〜９１％ｅｅのＲ−（＋）−２−フェノキシプロ
ピオン酸のＲ−（＋）−１−ベンジルアミノ−３−フェ
ノキシ−２−プロパノール塩〔ＲＲ−III 〕（ｍ．ｐ．
１１５−１１７℃，〔α〕D ＋１６〜１８°，２５℃
（Ｃ ５．０，ＭｅＯＨ）を得る。得られた難溶性ジア
ステレオマー塩を当該塩の重量の４倍量（容量）の２−
プロパノールから再結晶して、回収率約８５％で光学純
度９７〜９８．５％ｅｅのＲ−（＋）−２−フェノキシ
プロピオン酸のＲ−（＋）−１−ベンジルアミノ−３−
フェノキシ−２−プロパノール塩〔ＲＲ−III 〕（ｍ．
ｐ．１１６−１１７℃，〔α〕D ＋１７．０〜１８．０
０°，２５℃，Ｃ ５．０，ＭｅＯＨ）を得、必要に応
じて更にもう一度同様に再結晶して、８５〜９０％の回
収率で光学純度９９．７％ｅｅ以上のＲ−（＋）−２−
フェノキシプロピオン酸〔Ｒ−Ｉ〕のＲＲ−ジアステレ
オマー塩〔ＲＲ−III 〕を得る。
【００１３】上記のようにして得られた難溶性ジアステ
レオマー塩をアルカリ水溶液及びメチレンクロライド等
水に不溶の有機溶媒を用いて複分解し、光学的に純粋な
Ｒ−（＋）−２−フェノキシプロピオン酸〔Ｒ−Ｉ〕と
Ｒ−（＋）−１−ベンジルアミノ−３−フェノキシ−２
−プロパノール〔Ｒ−II〕を夫々定量的に回収する。こ
こで用いられるアルカリ水溶液は、フェノキシプロピオ
ン酸塩の化学量論量に対して小過剰、通常は１．２〜
１．５モル当量のＮａＯＨ、ＫＯＨ等の水溶液で濃度は
一般には２〜３モル／リットルとする。水に不溶の有機
溶媒としては、メチレンクロライド、ジクロロエタンを
用いるのが好ましいが、これらのほかクロロホルム、ト
ルエン、酢酸エチルエステル等を用いることができる。
また生成したアルカリ塩の複分解に用いられる酸として
は、塩酸、硫酸等が挙げられる。初めに得られた難溶性
ジアステレオマー塩の濾液から２−プロパノールを回収
した後、残渣を上に記載した方法で複分解し、分割剤と
光学純度６０〜７３％ｅｅのＳ−（−）−２−フェノキ
シプロピオン酸〔Ｉ〕を夫々定量的に回収することがで
きる。
レオマー塩をアルカリ水溶液及びメチレンクロライド等
水に不溶の有機溶媒を用いて複分解し、光学的に純粋な
Ｒ−（＋）−２−フェノキシプロピオン酸〔Ｒ−Ｉ〕と
Ｒ−（＋）−１−ベンジルアミノ−３−フェノキシ−２
−プロパノール〔Ｒ−II〕を夫々定量的に回収する。こ
こで用いられるアルカリ水溶液は、フェノキシプロピオ
ン酸塩の化学量論量に対して小過剰、通常は１．２〜
１．５モル当量のＮａＯＨ、ＫＯＨ等の水溶液で濃度は
一般には２〜３モル／リットルとする。水に不溶の有機
溶媒としては、メチレンクロライド、ジクロロエタンを
用いるのが好ましいが、これらのほかクロロホルム、ト
ルエン、酢酸エチルエステル等を用いることができる。
また生成したアルカリ塩の複分解に用いられる酸として
は、塩酸、硫酸等が挙げられる。初めに得られた難溶性
ジアステレオマー塩の濾液から２−プロパノールを回収
した後、残渣を上に記載した方法で複分解し、分割剤と
光学純度６０〜７３％ｅｅのＳ−（−）−２−フェノキ
シプロピオン酸〔Ｉ〕を夫々定量的に回収することがで
きる。
【００１４】更に、初めに得られた難溶性ジアステレオ
マー塩の再結晶母液（なおＲ−（＋）−１−ベンジルア
ミノ−３−フェノキシ−２−プロパノール・Ｒ−（＋）
−２−フェノキシプロピオン酸塩〔ＲＲ−III 〕約１５
％を含む）を次回の光学分割の溶媒としてそのまま用
い、Ｒ−（＋）−２−フェノキシプロピオン酸〔Ｒ−
Ｉ〕の収率、光学収率を向上することができ、また、２
回目の光学精製に用いて得られた再結晶母液を、同様に
次回の難溶性ジアステレオマー塩の再結晶にそのまま用
い、収率、光学収率を向上することができる。
マー塩の再結晶母液（なおＲ−（＋）−１−ベンジルア
ミノ−３−フェノキシ−２−プロパノール・Ｒ−（＋）
−２−フェノキシプロピオン酸塩〔ＲＲ−III 〕約１５
％を含む）を次回の光学分割の溶媒としてそのまま用
い、Ｒ−（＋）−２−フェノキシプロピオン酸〔Ｒ−
Ｉ〕の収率、光学収率を向上することができ、また、２
回目の光学精製に用いて得られた再結晶母液を、同様に
次回の難溶性ジアステレオマー塩の再結晶にそのまま用
い、収率、光学収率を向上することができる。
【００１５】上記実施態様を、Ｒ−（＋）−１−ベンジ
ルアミノ−３−フェノキシ−２−プロパノール〔Ｒ−I
I〕によるＲＳ−２−フェノキシプロピオン酸〔ＲＳ−
Ｉ〕の光学分割について説明したが、これはそのままＳ
−（−）−１−ベンジルアミノ−３−フェノキシ−２−
プロパノール〔Ｓ−II〕によるＲＳ−２−フェノキシプ
ロピオン酸〔ＲＳ−Ｉ〕の光学分割について適用するこ
とができるのはいうまでもない。更に、このようにして
得られたＲ−，又はＳ−２−フェノキシプロピオン酸
（〔Ｒ−Ｉ〕又は〔Ｓ−Ｉ〕）を光学分割剤として使用
して上記方法と全く同じ操作を行って、ＲＳ−１−ベン
ジルアミノ−３−フェノキシ−２−プロパノール〔ＲＳ
−II〕の光学分割を行うことができる。上記の各反応を
工程順に反応式で示すと下記のように表すことができ
る。
ルアミノ−３−フェノキシ−２−プロパノール〔Ｒ−I
I〕によるＲＳ−２−フェノキシプロピオン酸〔ＲＳ−
Ｉ〕の光学分割について説明したが、これはそのままＳ
−（−）−１−ベンジルアミノ−３−フェノキシ−２−
プロパノール〔Ｓ−II〕によるＲＳ−２−フェノキシプ
ロピオン酸〔ＲＳ−Ｉ〕の光学分割について適用するこ
とができるのはいうまでもない。更に、このようにして
得られたＲ−，又はＳ−２−フェノキシプロピオン酸
（〔Ｒ−Ｉ〕又は〔Ｓ−Ｉ〕）を光学分割剤として使用
して上記方法と全く同じ操作を行って、ＲＳ−１−ベン
ジルアミノ−３−フェノキシ−２−プロパノール〔ＲＳ
−II〕の光学分割を行うことができる。上記の各反応を
工程順に反応式で示すと下記のように表すことができ
る。
【００１６】
【化１】
【００１７】一般的に光学分割においては、目標の光学
純度に到達する為に再結晶を繰り返すなどジアステレオ
マー塩の精製には労力を必要とする。従って目的物の収
量は低下するが、本発明の方法によれば、光学分割剤の
基質選択性、両ジアステレオマー塩の溶解度の差におい
て、極めて有利であり、その結果、反応、分離、回収等
の工程が容易であり、工業的生産にも対応することが可
能である。即ち、難溶性ジアステレオマーは５０℃程度
で容易に溶解するが室温では濾過容易な結晶が好収量で
析出する。難溶性ジアステレオマー塩はメチレンクロラ
イドには易溶であることが分かり、又、１−ベンジルア
ミノ−３−フェノキシ−２−プロパノール〔II〕、２−
フェノキシプロピオン酸〔Ｉ〕もともに、メチレンクロ
ライドに易溶であって、このことは複分解にとって好都
合である。２−プロパノールは反応後濃縮回収して反復
使用する事ができる。
純度に到達する為に再結晶を繰り返すなどジアステレオ
マー塩の精製には労力を必要とする。従って目的物の収
量は低下するが、本発明の方法によれば、光学分割剤の
基質選択性、両ジアステレオマー塩の溶解度の差におい
て、極めて有利であり、その結果、反応、分離、回収等
の工程が容易であり、工業的生産にも対応することが可
能である。即ち、難溶性ジアステレオマーは５０℃程度
で容易に溶解するが室温では濾過容易な結晶が好収量で
析出する。難溶性ジアステレオマー塩はメチレンクロラ
イドには易溶であることが分かり、又、１−ベンジルア
ミノ−３−フェノキシ−２−プロパノール〔II〕、２−
フェノキシプロピオン酸〔Ｉ〕もともに、メチレンクロ
ライドに易溶であって、このことは複分解にとって好都
合である。２−プロパノールは反応後濃縮回収して反復
使用する事ができる。
【００１８】上述したように、難溶性ジアステレオマー
塩再結晶母液を次回の光学分割の溶媒として、又、当該
塩の光学精製の結晶母液を次回の再結晶溶媒として使用
することは、目的物の収量の向上と共に光学精製の収率
向上に、又、溶媒回収の回数を少なくするなど工程合理
化に役立つものである。
塩再結晶母液を次回の光学分割の溶媒として、又、当該
塩の光学精製の結晶母液を次回の再結晶溶媒として使用
することは、目的物の収量の向上と共に光学精製の収率
向上に、又、溶媒回収の回数を少なくするなど工程合理
化に役立つものである。
【００１９】難溶性ジアステレオマー塩分別後、母液か
ら回収された光学的に不純な２−フェノキシプロピオン
酸〔Ｉ〕（光学的純度６０〜７３％ｅｅ）から光学的に
純粋な２−フェノキシプロピオン酸（〔Ｒ−Ｉ〕又は
〔Ｓ−Ｉ〕）を得るには、基本的にはＲＳ−２−フェノ
キシプロピオン酸〔ＲＳ−Ｉ〕の場合と全く同様であ
る。即ち、Ｓ−１−ベンジルアミノ−３−フェノキシ−
２−プロパノール〔Ｓ−II〕と光学的に不純なＳ−２−
フェノキシプロピオン酸〔Ｉ〕の等モルを２−プロパノ
ール中で混合加熱溶解し、冷却して結晶した難溶性ジア
ステレオマー塩を分離し、必要に応じて再結晶精製を行
うものである。この場合得られた難溶性ジアステレオマ
ー塩の収率は理論値の９０％以上であり、一部採取して
得られたＳ−２−フェノキシプロピオン酸〔Ｓ−Ｉ〕の
光学純度も９６％ｅｅ以上であった。即ち、純粋なＳ−
２−フェノキシプロピオン酸を得るのには、一回の再結
晶で十分である。同様なことはＲ−２−フェノキシプロ
ピオン酸〔Ｒ−Ｉ〕を得る場合にも適用される。本発明
において、被分割化合物のいずれか一方の対掌体の濃度
がＲＳ−体に比して高い時、光学分割の効率が顕著に向
上することが分かった。又、光学分割剤のいずれの対掌
体も均等に利用することによって被分割化合物のいずれ
の対掌体も極めて有利に得ることができることが分かっ
た。
ら回収された光学的に不純な２−フェノキシプロピオン
酸〔Ｉ〕（光学的純度６０〜７３％ｅｅ）から光学的に
純粋な２−フェノキシプロピオン酸（〔Ｒ−Ｉ〕又は
〔Ｓ−Ｉ〕）を得るには、基本的にはＲＳ−２−フェノ
キシプロピオン酸〔ＲＳ−Ｉ〕の場合と全く同様であ
る。即ち、Ｓ−１−ベンジルアミノ−３−フェノキシ−
２−プロパノール〔Ｓ−II〕と光学的に不純なＳ−２−
フェノキシプロピオン酸〔Ｉ〕の等モルを２−プロパノ
ール中で混合加熱溶解し、冷却して結晶した難溶性ジア
ステレオマー塩を分離し、必要に応じて再結晶精製を行
うものである。この場合得られた難溶性ジアステレオマ
ー塩の収率は理論値の９０％以上であり、一部採取して
得られたＳ−２−フェノキシプロピオン酸〔Ｓ−Ｉ〕の
光学純度も９６％ｅｅ以上であった。即ち、純粋なＳ−
２−フェノキシプロピオン酸を得るのには、一回の再結
晶で十分である。同様なことはＲ−２−フェノキシプロ
ピオン酸〔Ｒ−Ｉ〕を得る場合にも適用される。本発明
において、被分割化合物のいずれか一方の対掌体の濃度
がＲＳ−体に比して高い時、光学分割の効率が顕著に向
上することが分かった。又、光学分割剤のいずれの対掌
体も均等に利用することによって被分割化合物のいずれ
の対掌体も極めて有利に得ることができることが分かっ
た。
【００２０】本発明において、難溶性ジアステレオマー
塩は一般に次のようにして得られる。即ち、１モル当量
の光学純度０〜９８％ｅｅの２−フェノキシプロピオン
酸〔Ｉ〕と当量の光学活性１−ベンジルアミノ−３−フ
ェノキシ−２−プロパノール（〔Ｒ−II〕又は〔Ｓ−I
I〕）（但し、２−フェノキシプロピオン酸〔Ｉ〕がＳ
−（−）体過剰の場合はＳ−（−）アミンを、逆の場合
はＲ−（＋）アミンを用いる）を７００〜７５０ｍｌの
２−プロパノールに加え、加熱攪拌して５０〜７０℃に
昇温し、得られた均一溶液を攪拌下放冷し、必要に応じ
て種晶を接種して析出した難溶性ジアステレオマー塩を
氷冷した後濾過し、冷２−プロパノールを用いて濾斗上
で洗い、風乾して得た。このようにして得られた難溶性
ジアステレオマー塩は文献未載の新規物質で、収率は理
論値の８５〜９０％であった。本品を必要に応じて４倍
量の２−プロパノールから１回乃至２回の再結晶により
光学精製すると回収率７０〜９５％で純粋なジアステレ
オマー塩が得られた。この時に生じた濾液は溶媒を回収
することなく、そのまま次のロットの光学分割又は光学
精製に転用される。
塩は一般に次のようにして得られる。即ち、１モル当量
の光学純度０〜９８％ｅｅの２−フェノキシプロピオン
酸〔Ｉ〕と当量の光学活性１−ベンジルアミノ−３−フ
ェノキシ−２−プロパノール（〔Ｒ−II〕又は〔Ｓ−I
I〕）（但し、２−フェノキシプロピオン酸〔Ｉ〕がＳ
−（−）体過剰の場合はＳ−（−）アミンを、逆の場合
はＲ−（＋）アミンを用いる）を７００〜７５０ｍｌの
２−プロパノールに加え、加熱攪拌して５０〜７０℃に
昇温し、得られた均一溶液を攪拌下放冷し、必要に応じ
て種晶を接種して析出した難溶性ジアステレオマー塩を
氷冷した後濾過し、冷２−プロパノールを用いて濾斗上
で洗い、風乾して得た。このようにして得られた難溶性
ジアステレオマー塩は文献未載の新規物質で、収率は理
論値の８５〜９０％であった。本品を必要に応じて４倍
量の２−プロパノールから１回乃至２回の再結晶により
光学精製すると回収率７０〜９５％で純粋なジアステレ
オマー塩が得られた。この時に生じた濾液は溶媒を回収
することなく、そのまま次のロットの光学分割又は光学
精製に転用される。
【００２１】Ｒ−（＋）−１−ベンジルアミノ−３−フ
ェノキシ−２−プロパノール・Ｒ−（＋）−２−フェノ
キシプロピオン酸塩〔ＲＲ−III 〕 〔α〕D ＋１７．０〜１８．０°（Ｃ ５．０，ＭｅＯ
Ｈ，２５℃） ｍ．ｐ．１１６〜７℃ Ｓ−（−）−１−ベンジルアミノ−３−フェノキシ−２
−プロパノール・Ｓ−（−）−２−フェノキシプロピオ
ン酸塩〔ＳＳ−III 〕 〔α〕D −１７．０〜１８．０°（Ｃ ５．０，ＭｅＯ
Ｈ，２５℃） ｍ．ｐ．１１６〜７℃
ェノキシ−２−プロパノール・Ｒ−（＋）−２−フェノ
キシプロピオン酸塩〔ＲＲ−III 〕 〔α〕D ＋１７．０〜１８．０°（Ｃ ５．０，ＭｅＯ
Ｈ，２５℃） ｍ．ｐ．１１６〜７℃ Ｓ−（−）−１−ベンジルアミノ−３−フェノキシ−２
−プロパノール・Ｓ−（−）−２−フェノキシプロピオ
ン酸塩〔ＳＳ−III 〕 〔α〕D −１７．０〜１８．０°（Ｃ ５．０，ＭｅＯ
Ｈ，２５℃） ｍ．ｐ．１１６〜７℃
【００２２】ジアステレオマー塩からの光学分割剤と光
学活性２−フェノキシプロピオン酸（〔Ｒ−Ｉ〕又は
〔Ｓ−Ｉ〕）の回収は次の様にして行われる。即ち、１
当量のジアステレオマー塩を４乃至６倍量のメチレンク
ロライドに加えて溶解し、これに１．２乃至１．５当量
のＮａＯＨ水溶液を攪拌下に注入し、しばらく攪拌後静
置し、分液する。有機層を水洗、乾燥した後、濃縮する
と光学活性１−ベンジルアミノ−３−フェノキシ−２−
プロパノール（〔Ｒ−II〕又は〔Ｓ−II〕）が定量的に
回収された。アルカリ性の水層は、メチレンクロライド
の少量で洗浄した後、塩酸酸性としオイル状又は結晶と
して分離した光学活性２−フェノキシプロピオン酸
（〔Ｒ−Ｉ〕又は〔Ｓ−Ｉ〕）をメチレンクロライドで
抽出した。抽出層は水洗、乾燥した後、濃縮すると光学
活性２−フェノキシプロピオン酸（〔Ｒ−Ｉ〕又は〔Ｓ
−Ｉ〕）が定量的に得られた。
学活性２−フェノキシプロピオン酸（〔Ｒ−Ｉ〕又は
〔Ｓ−Ｉ〕）の回収は次の様にして行われる。即ち、１
当量のジアステレオマー塩を４乃至６倍量のメチレンク
ロライドに加えて溶解し、これに１．２乃至１．５当量
のＮａＯＨ水溶液を攪拌下に注入し、しばらく攪拌後静
置し、分液する。有機層を水洗、乾燥した後、濃縮する
と光学活性１−ベンジルアミノ−３−フェノキシ−２−
プロパノール（〔Ｒ−II〕又は〔Ｓ−II〕）が定量的に
回収された。アルカリ性の水層は、メチレンクロライド
の少量で洗浄した後、塩酸酸性としオイル状又は結晶と
して分離した光学活性２−フェノキシプロピオン酸
（〔Ｒ−Ｉ〕又は〔Ｓ−Ｉ〕）をメチレンクロライドで
抽出した。抽出層は水洗、乾燥した後、濃縮すると光学
活性２−フェノキシプロピオン酸（〔Ｒ−Ｉ〕又は〔Ｓ
−Ｉ〕）が定量的に得られた。
【００２３】Ｒ−（＋）−１−ベンジルアミノ−３−フ
ェノキシ−２−プロパノール〔Ｒ−II〕 〔α〕D ＋１０．１〜１０．７°（Ｃ ５．０，ＭｅＯ
Ｈ，２５℃） ｍ．ｐ．７８〜８０℃ Ｓ−（−）−１−ベンジルアミノ−３−フェノキシ−２
−プロパノール〔Ｓ−II〕 〔α〕D −１０．１〜１０．７°（Ｃ ５．０，ＭｅＯ
Ｈ，２５℃） ｍ．ｐ．７８〜８０℃ Ｒ−（＋）−２−フェノキシプロピオン酸〔Ｒ−Ｉ〕 〔α〕D ＋４０．２°（Ｃ １．０，ＥｔＯＨ，２５
℃） 光学純度（ｅｅ）９９％以上（ダイセル社製 Chiralcel
ＯＤカラム） ｍ．ｐ．９６〜９８℃ Ｓ−（−）−２−フェノキシプロピオン酸〔Ｓ−Ｉ〕 〔α〕D −４０．５°（Ｃ １．０，ＥｔＯＨ，２５
℃） 光学純度（ｅｅ）９９％以上（ダイセル社製 Chiralcel
ＯＤカラム） ｍ．ｐ．９６〜９８℃
ェノキシ−２−プロパノール〔Ｒ−II〕 〔α〕D ＋１０．１〜１０．７°（Ｃ ５．０，ＭｅＯ
Ｈ，２５℃） ｍ．ｐ．７８〜８０℃ Ｓ−（−）−１−ベンジルアミノ−３−フェノキシ−２
−プロパノール〔Ｓ−II〕 〔α〕D −１０．１〜１０．７°（Ｃ ５．０，ＭｅＯ
Ｈ，２５℃） ｍ．ｐ．７８〜８０℃ Ｒ−（＋）−２−フェノキシプロピオン酸〔Ｒ−Ｉ〕 〔α〕D ＋４０．２°（Ｃ １．０，ＥｔＯＨ，２５
℃） 光学純度（ｅｅ）９９％以上（ダイセル社製 Chiralcel
ＯＤカラム） ｍ．ｐ．９６〜９８℃ Ｓ−（−）−２−フェノキシプロピオン酸〔Ｓ−Ｉ〕 〔α〕D −４０．５°（Ｃ １．０，ＥｔＯＨ，２５
℃） 光学純度（ｅｅ）９９％以上（ダイセル社製 Chiralcel
ＯＤカラム） ｍ．ｐ．９６〜９８℃
【００２４】最初の難溶性ジアステレオマー塩を濾別し
た濾液は濃縮して２−プロパノールを回収し、残渣は複
分解して分割剤と光学的純度の低い２−フェノキシプロ
ピオン酸を回収した。
た濾液は濃縮して２−プロパノールを回収し、残渣は複
分解して分割剤と光学的純度の低い２−フェノキシプロ
ピオン酸を回収した。
【００２５】Ｒ−（＋）−１−ベンジルアミノ−３−フ
ェノキシ−２−プロパノール〔Ｒ−II〕 〔α〕D ＋１０．１〜１０．７°（Ｃ ５．０，ＭｅＯ
Ｈ，２５℃） ｍ．ｐ．７８〜８０℃ Ｓ−（−）−１−ベンジルアミノ−３−フェノキシ−２
−プロパノール〔Ｓ−II〕 〔α〕D −１０．１〜１０．７°（Ｃ ５．０，ＭｅＯ
Ｈ，２５℃） ｍ．ｐ．７８〜８０℃ Ｒ−（＋）−２−フェノキシプロピオン酸〔Ｒ−Ｉ〕 〔α〕D ＋２３〜２８°（Ｃ １．０，ＥｔＯＨ，２５
℃） 光学純度（ｅｅ）６０〜７３％（ダイセル社製 Chiralc
el ＯＤカラム） Ｓ−（−）−２−フェノキシプロピオン酸〔Ｓ−Ｉ〕 〔α〕D −２３〜２８°（Ｃ １．０，ＥｔＯＨ，２５
℃） 光学純度（ｅｅ）６０〜７３％（ダイセル社製 Chiralc
el ＯＤカラム） 以上記載した２−フェノキシプロピオン酸〔Ｉ〕の光学
分割法は勿論上記に限定されるものではない。
ェノキシ−２−プロパノール〔Ｒ−II〕 〔α〕D ＋１０．１〜１０．７°（Ｃ ５．０，ＭｅＯ
Ｈ，２５℃） ｍ．ｐ．７８〜８０℃ Ｓ−（−）−１−ベンジルアミノ−３−フェノキシ−２
−プロパノール〔Ｓ−II〕 〔α〕D −１０．１〜１０．７°（Ｃ ５．０，ＭｅＯ
Ｈ，２５℃） ｍ．ｐ．７８〜８０℃ Ｒ−（＋）−２−フェノキシプロピオン酸〔Ｒ−Ｉ〕 〔α〕D ＋２３〜２８°（Ｃ １．０，ＥｔＯＨ，２５
℃） 光学純度（ｅｅ）６０〜７３％（ダイセル社製 Chiralc
el ＯＤカラム） Ｓ−（−）−２−フェノキシプロピオン酸〔Ｓ−Ｉ〕 〔α〕D −２３〜２８°（Ｃ １．０，ＥｔＯＨ，２５
℃） 光学純度（ｅｅ）６０〜７３％（ダイセル社製 Chiralc
el ＯＤカラム） 以上記載した２−フェノキシプロピオン酸〔Ｉ〕の光学
分割法は勿論上記に限定されるものではない。
【００２６】
【実施例】以下、本発明を実施例により更に詳細に説明
するが、本発明をこれにより限定するものではない。 （実施例１）１６．６ｇ（０．１ｍｏｌ）のＲＳ−２−
フェノキシプロピオン酸〔ＲＳ−Ｉ〕、２５．７ｇ
（０．１ｍｏｌ）のＲ−（＋）−１−ベンジルアミノ−
３−フェノキシ−２−プロパノール〔Ｒ−II〕を２−プ
ロパノール９０ｍｌに加えて加熱し、均一溶液を得た。
これにＲ−（＋）−１−ベンジルアミノ−３−フェノキ
シ−２−プロパノール・Ｒ−（＋）−２−フェノキシプ
ロピオン酸塩〔ＲＲ−III〕の結晶少量を接種し放冷し
て結晶化させた。晶出した難溶性ジアステレオマー塩を
吸引濾過し２０ｍｌの２−プロパノールで洗浄した。結
晶を乾燥して１８．２ｇ（８６％）、ｍ．ｐ．１１５〜
７℃、〔α〕D ＋１７．０８°（Ｃ ５．５，ＭｅＯ
Ｈ，２５℃）を得た。更に６０ｍｌの２−プロパノール
から再結晶して１６．６ｇ（回収率９１％）〔〔α〕D
＋１７．２３°（Ｃ ５．０４，ＭｅＯＨ，２５℃）、
ｍ．ｐ．１１６〜１１７℃〕の純粋なジアステレオマー
塩〔ＲＲ−III 〕を得た。
するが、本発明をこれにより限定するものではない。 （実施例１）１６．６ｇ（０．１ｍｏｌ）のＲＳ−２−
フェノキシプロピオン酸〔ＲＳ−Ｉ〕、２５．７ｇ
（０．１ｍｏｌ）のＲ−（＋）−１−ベンジルアミノ−
３−フェノキシ−２−プロパノール〔Ｒ−II〕を２−プ
ロパノール９０ｍｌに加えて加熱し、均一溶液を得た。
これにＲ−（＋）−１−ベンジルアミノ−３−フェノキ
シ−２−プロパノール・Ｒ−（＋）−２−フェノキシプ
ロピオン酸塩〔ＲＲ−III〕の結晶少量を接種し放冷し
て結晶化させた。晶出した難溶性ジアステレオマー塩を
吸引濾過し２０ｍｌの２−プロパノールで洗浄した。結
晶を乾燥して１８．２ｇ（８６％）、ｍ．ｐ．１１５〜
７℃、〔α〕D ＋１７．０８°（Ｃ ５．５，ＭｅＯ
Ｈ，２５℃）を得た。更に６０ｍｌの２−プロパノール
から再結晶して１６．６ｇ（回収率９１％）〔〔α〕D
＋１７．２３°（Ｃ ５．０４，ＭｅＯＨ，２５℃）、
ｍ．ｐ．１１６〜１１７℃〕の純粋なジアステレオマー
塩〔ＲＲ−III 〕を得た。
【００２７】 元素分析： Ｃ25Ｈ29ＮＯ5 （分子量：４２３．４９） 計算値： Ｃ：７０．９０％，Ｈ：６．９０％，Ｎ：
３．３１％ 実験値： Ｃ：７１．１２％，Ｈ：６．８８％，Ｎ：
３．２５％
３．３１％ 実験値： Ｃ：７１．１２％，Ｈ：６．８８％，Ｎ：
３．２５％
【００２８】核磁気共鳴吸収（ＮＭＲ） δ７．３０−６．８４（ｍ，１５Ｈ，−Ｐｈ×３），
４．５９（ｑ，１Ｈ，ＰｈＯＣＨ−）４．５３−４．２
８（ｂｒｏａｄ，１Ｈ，−ＯＨ），４．１３−４．１７
（ｍ，１Ｈ，ＯＨ−ＣＨ−ＣＨ2 Ｎ），３．８６（ｑ，
２Ｈ，ＣＨ 2 −ＮＨ），３．７１（ｑ，２Ｈ，ＣＨ 2 −
ＯＰｈ），２．８５（ｑ，２Ｈ，Ｐｈ−ＣＨ2 ），１．
５５（ｄ，３Ｈ，−ＣＨ3 ）
４．５９（ｑ，１Ｈ，ＰｈＯＣＨ−）４．５３−４．２
８（ｂｒｏａｄ，１Ｈ，−ＯＨ），４．１３−４．１７
（ｍ，１Ｈ，ＯＨ−ＣＨ−ＣＨ2 Ｎ），３．８６（ｑ，
２Ｈ，ＣＨ 2 −ＮＨ），３．７１（ｑ，２Ｈ，ＣＨ 2 −
ＯＰｈ），２．８５（ｑ，２Ｈ，Ｐｈ−ＣＨ2 ），１．
５５（ｄ，３Ｈ，−ＣＨ3 ）
【００２９】この塩をメチレンクロライド６０ｍｌに溶
解し、ＮａＯＨ２ｇを含む水４０ｍｌと攪拌してＲ−
（＋）−２−フェノキシプロピオン酸〔Ｒ−Ｉ〕を水層
に抽出した。水層をメチレンクロライドで洗った後、濃
塩酸を加え、分離してきたオイル状のＲ−（＋）−２−
フェノキシプロピオン酸〔Ｒ−Ｉ〕をメチレンクロライ
ドで抽出した。水層を更に２回抽出し、抽出層を飽和食
塩水で洗浄、無水硫酸ナトリウム乾燥の後濃縮するとＲ
−（＋）−２−フェノキシプロピオン酸〔Ｒ−Ｉ〕が結
晶状に得られた。６．５１ｇ（定量的）、ｍ．ｐ．９６
〜９８℃、〔α〕 D ＋４０．２３°（Ｃ １．０４，Ｅ
ｔＯＨ，２５℃）、光学純度（ｅｅ）９９．３２％（ダ
イセル社製 Chiralcel ＯＤカラム）。仕込みＲＳ−２
−フェノキシプロピオン酸〔ＲＳ−Ｉ〕に対する収率は
理論値の７８．４８％であった。Ｒ−（＋）−２−フェ
ノキシプロピオン酸〔Ｒ−Ｉ〕を水層に抽出した残りの
メチレンクロライド層（分割剤を含む）は水洗、乾燥、
濃縮して１０．１ｇ（定量的）のＲ−（＋）−１−ベン
ジルアミノ−３−フェノキシ−２−プロパノール〔Ｒ−
II〕〔ｍ．ｐ．７７〜７８℃，〔α〕D ＋１０．６１°
（Ｃ １．０７，ＭｅＯＨ，２５℃）〕を回収した。
解し、ＮａＯＨ２ｇを含む水４０ｍｌと攪拌してＲ−
（＋）−２−フェノキシプロピオン酸〔Ｒ−Ｉ〕を水層
に抽出した。水層をメチレンクロライドで洗った後、濃
塩酸を加え、分離してきたオイル状のＲ−（＋）−２−
フェノキシプロピオン酸〔Ｒ−Ｉ〕をメチレンクロライ
ドで抽出した。水層を更に２回抽出し、抽出層を飽和食
塩水で洗浄、無水硫酸ナトリウム乾燥の後濃縮するとＲ
−（＋）−２−フェノキシプロピオン酸〔Ｒ−Ｉ〕が結
晶状に得られた。６．５１ｇ（定量的）、ｍ．ｐ．９６
〜９８℃、〔α〕 D ＋４０．２３°（Ｃ １．０４，Ｅ
ｔＯＨ，２５℃）、光学純度（ｅｅ）９９．３２％（ダ
イセル社製 Chiralcel ＯＤカラム）。仕込みＲＳ−２
−フェノキシプロピオン酸〔ＲＳ−Ｉ〕に対する収率は
理論値の７８．４８％であった。Ｒ−（＋）−２−フェ
ノキシプロピオン酸〔Ｒ−Ｉ〕を水層に抽出した残りの
メチレンクロライド層（分割剤を含む）は水洗、乾燥、
濃縮して１０．１ｇ（定量的）のＲ−（＋）−１−ベン
ジルアミノ−３−フェノキシ−２−プロパノール〔Ｒ−
II〕〔ｍ．ｐ．７７〜７８℃，〔α〕D ＋１０．６１°
（Ｃ １．０７，ＭｅＯＨ，２５℃）〕を回収した。
【００３０】最初に難溶性ジアステレオマー塩〔ＲＲ−
III 〕を分離した濾液は減圧で２−プロパノールを回収
した後、油状残渣をメチレンクロライドに溶解しＮａＯ
Ｈ８ｇを含む８０ｍｌ水溶液で抽出、常法に従いＳ−
（−）−２−フェノキシプロピオン酸〔Ｓ−Ｉ〕を過剰
に含む２−フェノキシプロピオン酸〔Ｉ〕を得た。９．
６ｇ（定量的），光学純度（ｅｅ）７２．９％（ダイセ
ル社製 Chiralcel ＯＤカラム）。２−フェノキシプロ
ピオン酸〔Ｉ〕を分離した後のメチレンクロライド層は
定法に従って処理して分割剤Ｒ−（＋）−１−ベンジル
アミノ−３−フェノキシ−２−プロパノール〔Ｒ−II〕
〔ｍ．ｐ．７６〜７８℃、〔α〕D ＋１０．１３°（Ｃ
１．０，ＭｅＯＨ，２５℃）〕を１４．７ｇ（定量
的）回収した。
III 〕を分離した濾液は減圧で２−プロパノールを回収
した後、油状残渣をメチレンクロライドに溶解しＮａＯ
Ｈ８ｇを含む８０ｍｌ水溶液で抽出、常法に従いＳ−
（−）−２−フェノキシプロピオン酸〔Ｓ−Ｉ〕を過剰
に含む２−フェノキシプロピオン酸〔Ｉ〕を得た。９．
６ｇ（定量的），光学純度（ｅｅ）７２．９％（ダイセ
ル社製 Chiralcel ＯＤカラム）。２−フェノキシプロ
ピオン酸〔Ｉ〕を分離した後のメチレンクロライド層は
定法に従って処理して分割剤Ｒ−（＋）−１−ベンジル
アミノ−３−フェノキシ−２−プロパノール〔Ｒ−II〕
〔ｍ．ｐ．７６〜７８℃、〔α〕D ＋１０．１３°（Ｃ
１．０，ＭｅＯＨ，２５℃）〕を１４．７ｇ（定量
的）回収した。
【００３１】（実施例２）光学純度約５２％ｅｅ
〔〔α〕D −２１．１１°（Ｃ ４．０１，ＥｔＯＨ，
２５℃）〕のＳ−（−）−２−フェノキシプロピオン酸
〔Ｉ〕９５ｇ（０．５７ｍｏｌ）とＳ−（−）−１−ベ
ンジルアミノ−３−フェノキシ−２−プロパノール〔Ｓ
−II〕１４７ｇ（０．５７ｍｏｌ）を２−プロパノール
３００ｍｌに加え加熱して均一溶液を得た。冷却後Ｓ−
（−）−１−ベンジルアミノ−３−フェノキシ−２−プ
ロパノール・Ｓ−（−）−２−フェノキシプロピオン酸
塩〔ＳＳ−III 〕の結晶を少量接種して晶出させた。氷
冷して晶出完了後濾過し、２−プロパノールで洗浄し乾
燥した。収量１７９ｇ（７４．２％）、〔α〕D −１
６．８９°（Ｃ ４．０１，ＭｅＯＨ，２５℃）。この
結晶を５００ｍｌの２−プロパノールから再結晶して１
６９ｇ（回収率９４．２％）、更に４６０ｍｌの２−プ
ロパノールから再結晶して１６７．４ｇ（回収率９９
％）の純ジアステレオマー塩〔ＳＳ−III 〕を得た。
〔α〕D −１７．８°（Ｃ ４．０，ＭｅＯＨ，２５
℃）、ｍ．ｐ．１１６〜１１８℃。
〔〔α〕D −２１．１１°（Ｃ ４．０１，ＥｔＯＨ，
２５℃）〕のＳ−（−）−２−フェノキシプロピオン酸
〔Ｉ〕９５ｇ（０．５７ｍｏｌ）とＳ−（−）−１−ベ
ンジルアミノ−３−フェノキシ−２−プロパノール〔Ｓ
−II〕１４７ｇ（０．５７ｍｏｌ）を２−プロパノール
３００ｍｌに加え加熱して均一溶液を得た。冷却後Ｓ−
（−）−１−ベンジルアミノ−３−フェノキシ−２−プ
ロパノール・Ｓ−（−）−２−フェノキシプロピオン酸
塩〔ＳＳ−III 〕の結晶を少量接種して晶出させた。氷
冷して晶出完了後濾過し、２−プロパノールで洗浄し乾
燥した。収量１７９ｇ（７４．２％）、〔α〕D −１
６．８９°（Ｃ ４．０１，ＭｅＯＨ，２５℃）。この
結晶を５００ｍｌの２−プロパノールから再結晶して１
６９ｇ（回収率９４．２％）、更に４６０ｍｌの２−プ
ロパノールから再結晶して１６７．４ｇ（回収率９９
％）の純ジアステレオマー塩〔ＳＳ−III 〕を得た。
〔α〕D −１７．８°（Ｃ ４．０，ＭｅＯＨ，２５
℃）、ｍ．ｐ．１１６〜１１８℃。
【００３２】このジアステレオマー塩〔ＳＳ−III 〕を
実施例１に記載した方法に準じて処理し、Ｓ−（−）２
−フェノキシプロピオン酸〔Ｓ−Ｉ〕６４．３ｇ〔回収
率９８．２％、光学純度（ｅｅ）９９．６％（ダイセル
社製 Chiralcel ＯＤカラム）〕、Ｓ−（−）−１−ベ
ンジルアミノ−３−フェノキシ−２−プロパノール〔Ｓ
−II〕１０１ｇ（定量的）を夫々得た。最初に難溶性ジ
アステレオマー塩を分離した濾液は減圧で２−プロパノ
ールを回収した後、実施例１の記載に準じて処理し、Ｒ
−（＋）−２−フェノキシプロピオン酸〔Ｒ−Ｉ〕を過
剰に含む２−フェノキシプロピオン酸〔Ｉ〕２４．５ｇ
（定量的）と分割剤〔Ｓ−II〕３７．６ｇ（定量的）を
回収した。
実施例１に記載した方法に準じて処理し、Ｓ−（−）２
−フェノキシプロピオン酸〔Ｓ−Ｉ〕６４．３ｇ〔回収
率９８．２％、光学純度（ｅｅ）９９．６％（ダイセル
社製 Chiralcel ＯＤカラム）〕、Ｓ−（−）−１−ベ
ンジルアミノ−３−フェノキシ−２−プロパノール〔Ｓ
−II〕１０１ｇ（定量的）を夫々得た。最初に難溶性ジ
アステレオマー塩を分離した濾液は減圧で２−プロパノ
ールを回収した後、実施例１の記載に準じて処理し、Ｒ
−（＋）−２−フェノキシプロピオン酸〔Ｒ−Ｉ〕を過
剰に含む２−フェノキシプロピオン酸〔Ｉ〕２４．５ｇ
（定量的）と分割剤〔Ｓ−II〕３７．６ｇ（定量的）を
回収した。
【００３３】（実施例３）１６．６ｇ（０．１ｍｏｌ）
のＲＳ−２−フェノキシプロピオン酸〔ＲＳ−Ｉ〕、２
５．７ｇ（０．１ｍｏｌ）のＲ−（＋）−１−ベンジル
アミノ−３−フェノキシ−２−プロパノール〔Ｒ−II〕
を２−プロパノール９０ｍｌに加えて実施例１と同様に
処理し、難溶性ジアステレオマー塩〔ＲＲ−III 〕１
８．２ｇ〔収率８６％、ｍ．ｐ．１１５〜７℃、〔α〕
D −１７．０８°（Ｃ ５．５，ＭｅＯＨ，２５℃）〕
を得た。６０ｍｌの２−プロパノールから再結晶して１
６．３ｇ〔回収率８９％、〔α〕D ＋１７．４２°（Ｃ
５．２，ＭｅＯＨ，２５℃）、ｍ．ｐ．１１６〜１１
７℃〕の純粋なジアステレオマー塩〔ＲＲ−III 〕を得
た。再結晶の母液（９０ｍｌ）には１．９ｇの粗ジアス
テレオマー塩〔ＲＲ−III 〕が含まれていた。この母液
に１６．６ｇ（０．１ｍｏｌ）のＲＳ−２−フェノキシ
プロピオン酸〔ＲＳ−Ｉ〕、２５．７ｇ（０．１ｍｏ
ｌ）のＲ−（＋）−１−ベンジルアミノ−３−フェノキ
シ−２−プロパノール〔Ｒ−II〕を加え、上と同様の操
作を行った結果、２１．３ｇ（２回目仕込み量に対して
１００％）の難溶性ジアステレオマー塩〔ＲＲ−III 〕
を得た。ｍ．ｐ．１１５〜７℃、〔α〕D ＋１７．２３
°（Ｃ ５．１，ＭｅＯＨ，２５℃）。これを７０ｍｌ
の２−プロパノールから再結晶して２０．２ｇ〔回収率
９５％、〔α〕D ＋１７．４３°（Ｃ ５．１，ＭｅＯ
Ｈ，２５℃）、ｍ．ｐ．１１６〜７℃〕の純粋なジアス
テレオマー塩〔ＲＲ−III 〕を得た。このジアステレオ
マー塩を常法どうり処理して光学純度９９．７％ｅｅの
Ｒ−２−フェノキシプロピオン酸〔Ｒ−Ｉ〕と光学分割
剤〔Ｒ−II〕を夫々定量的に得た。
のＲＳ−２−フェノキシプロピオン酸〔ＲＳ−Ｉ〕、２
５．７ｇ（０．１ｍｏｌ）のＲ−（＋）−１−ベンジル
アミノ−３−フェノキシ−２−プロパノール〔Ｒ−II〕
を２−プロパノール９０ｍｌに加えて実施例１と同様に
処理し、難溶性ジアステレオマー塩〔ＲＲ−III 〕１
８．２ｇ〔収率８６％、ｍ．ｐ．１１５〜７℃、〔α〕
D −１７．０８°（Ｃ ５．５，ＭｅＯＨ，２５℃）〕
を得た。６０ｍｌの２−プロパノールから再結晶して１
６．３ｇ〔回収率８９％、〔α〕D ＋１７．４２°（Ｃ
５．２，ＭｅＯＨ，２５℃）、ｍ．ｐ．１１６〜１１
７℃〕の純粋なジアステレオマー塩〔ＲＲ−III 〕を得
た。再結晶の母液（９０ｍｌ）には１．９ｇの粗ジアス
テレオマー塩〔ＲＲ−III 〕が含まれていた。この母液
に１６．６ｇ（０．１ｍｏｌ）のＲＳ−２−フェノキシ
プロピオン酸〔ＲＳ−Ｉ〕、２５．７ｇ（０．１ｍｏ
ｌ）のＲ−（＋）−１−ベンジルアミノ−３−フェノキ
シ−２−プロパノール〔Ｒ−II〕を加え、上と同様の操
作を行った結果、２１．３ｇ（２回目仕込み量に対して
１００％）の難溶性ジアステレオマー塩〔ＲＲ−III 〕
を得た。ｍ．ｐ．１１５〜７℃、〔α〕D ＋１７．２３
°（Ｃ ５．１，ＭｅＯＨ，２５℃）。これを７０ｍｌ
の２−プロパノールから再結晶して２０．２ｇ〔回収率
９５％、〔α〕D ＋１７．４３°（Ｃ ５．１，ＭｅＯ
Ｈ，２５℃）、ｍ．ｐ．１１６〜７℃〕の純粋なジアス
テレオマー塩〔ＲＲ−III 〕を得た。このジアステレオ
マー塩を常法どうり処理して光学純度９９．７％ｅｅの
Ｒ−２−フェノキシプロピオン酸〔Ｒ−Ｉ〕と光学分割
剤〔Ｒ−II〕を夫々定量的に得た。
【００３４】（実施例４）１６．６ｇ（０．１ｍｏｌ）
のＲＳ−２−フェノキシプロピオン酸〔ＲＳ−Ｉ〕、２
５．７ｇ（０．１ｍｏｌ）のＳ−（−）−１−ベンジル
アミノ−３−フェノキシ−２−プロパノール〔Ｓ−II〕
を２−プロパノール９０ｍｌに加えて実施例１と同様に
処理し、難溶性ジアステレオマー塩〔ＳＳ−III 〕１
８．５ｇ〔収率８７％、ｍ．ｐ．１１５〜７℃、〔α〕
D −１７．１°（Ｃ ５．３，ＭｅＯＨ，２５℃）〕を
得た。６０ｍｌの２−プロパノールから再結晶して１
６．６ｇ（回収率８９％）〔〔α〕D −１７．４°（Ｃ
５．２，ＭｅＯＨ，２５℃）、ｍ．ｐ．１１６〜１１
７℃〕の純粋なジアステレオマー塩〔ＳＳ−III 〕を得
た。
のＲＳ−２−フェノキシプロピオン酸〔ＲＳ−Ｉ〕、２
５．７ｇ（０．１ｍｏｌ）のＳ−（−）−１−ベンジル
アミノ−３−フェノキシ−２−プロパノール〔Ｓ−II〕
を２−プロパノール９０ｍｌに加えて実施例１と同様に
処理し、難溶性ジアステレオマー塩〔ＳＳ−III 〕１
８．５ｇ〔収率８７％、ｍ．ｐ．１１５〜７℃、〔α〕
D −１７．１°（Ｃ ５．３，ＭｅＯＨ，２５℃）〕を
得た。６０ｍｌの２−プロパノールから再結晶して１
６．６ｇ（回収率８９％）〔〔α〕D −１７．４°（Ｃ
５．２，ＭｅＯＨ，２５℃）、ｍ．ｐ．１１６〜１１
７℃〕の純粋なジアステレオマー塩〔ＳＳ−III 〕を得
た。
【００３５】（参考例）２５．７ｇ（０．１ｍｏｌ）の
ＲＳ−１−ベンジルアミノ−３−フェノキシ−２−プロ
パノール〔ＲＳ−II〕と１６．６ｇ（０．１ｍｏｌ）の
Ｓ−（−）−２−フェノキシプロピオン酸〔Ｓ−Ｉ〕を
２−プロパノール９０ｍｌに加えて実施例１と同様に処
理し、難溶性ジアステレオマー塩〔ＳＳ−III 〕１８．
３ｇ（収率８６％）〔ｍ．ｐ．１１５〜７℃、〔α〕D
−１７．３°（Ｃ ５．１，ＭｅＯＨ，２５℃）〕を得
た。６６ｍｌの２−プロパノールから再結晶して１６．
１ｇ（回収率８８％）〔〔α〕D −１７．４°（Ｃ
５．５，ＭｅＯＨ，２５℃），ｍ．ｐ．１１６〜１１７
℃〕の純粋なジアステレオマー塩〔ＳＳ−III 〕を得
た。本品を常法どうり複分解して、分割剤〔Ｓ−Ｉ〕と
Ｓ−（−）−１−ベンジルアミノ−３−フェノキシ−２
−プロパノール〔Ｓ−II〕〔ｍ．ｐ．７８〜８０℃，
〔α〕D −１０．６°（Ｃ ５．２，ＭｅＯＨ，２５
℃）〕を夫々定量的に得た。
ＲＳ−１−ベンジルアミノ−３−フェノキシ−２−プロ
パノール〔ＲＳ−II〕と１６．６ｇ（０．１ｍｏｌ）の
Ｓ−（−）−２−フェノキシプロピオン酸〔Ｓ−Ｉ〕を
２−プロパノール９０ｍｌに加えて実施例１と同様に処
理し、難溶性ジアステレオマー塩〔ＳＳ−III 〕１８．
３ｇ（収率８６％）〔ｍ．ｐ．１１５〜７℃、〔α〕D
−１７．３°（Ｃ ５．１，ＭｅＯＨ，２５℃）〕を得
た。６６ｍｌの２−プロパノールから再結晶して１６．
１ｇ（回収率８８％）〔〔α〕D −１７．４°（Ｃ
５．５，ＭｅＯＨ，２５℃），ｍ．ｐ．１１６〜１１７
℃〕の純粋なジアステレオマー塩〔ＳＳ−III 〕を得
た。本品を常法どうり複分解して、分割剤〔Ｓ−Ｉ〕と
Ｓ−（−）−１−ベンジルアミノ−３−フェノキシ−２
−プロパノール〔Ｓ−II〕〔ｍ．ｐ．７８〜８０℃，
〔α〕D −１０．６°（Ｃ ５．２，ＭｅＯＨ，２５
℃）〕を夫々定量的に得た。
【００３６】２−フェノキシプロピオン酸光学純度分析
法 カラム：ダイセル化学製 Chiralcel-OD ４．６φｍｍ
×２５．０ｃｍ キャリア：ヘキサン：２−プロパノール＝９：１，１．
０％ギ酸含有 検出器：ＵＶ２７０ｎｍ 流速：０．５ｍｌ／ｍｉｎ 注入サンプル：２−フェノキシプロピオン酸１０ｍｇ／
５０ｍｌキャリア サンプル注入量：２０μｌ カラム温度：室温
法 カラム：ダイセル化学製 Chiralcel-OD ４．６φｍｍ
×２５．０ｃｍ キャリア：ヘキサン：２−プロパノール＝９：１，１．
０％ギ酸含有 検出器：ＵＶ２７０ｎｍ 流速：０．５ｍｌ／ｍｉｎ 注入サンプル：２−フェノキシプロピオン酸１０ｍｇ／
５０ｍｌキャリア サンプル注入量：２０μｌ カラム温度：室温
【００３７】
【発明の効果】本発明の方法によると、ＲＳ−２−メチ
ルピペラジンの光学分割に好結果を与える光学活性２−
フェノキシプロピオン酸を工業的有利に製造することが
できる。ＲＳ−２−フェノキシプロピオン酸〔ＲＳ−
Ｉ〕に対して光学活性１−ベンジルアミノ−３−フェノ
キシ−２−プロパノール（〔Ｒ−II〕又は〔Ｓ−II〕）
を用いて難溶性ジアステレオマー塩〔III 〕を高収率で
取得し、当該塩の複分解も高収率で行うことができ、こ
れより目的とする光学活性２−フェノキシプロピオン酸
（〔Ｒ−Ｉ〕及び〔Ｓ−Ｉ〕）を定量的に得ることがで
きる。本発明の方法では、光学分割剤の基質選択性、両
ジアステレオマー塩の溶解度の差において、極めて有利
であり、その結果、反応、分離、回収等の工程が容易で
あり、工業的生産にも対応することが可能である。従っ
て、光学活性２−フェノキシプロピオン酸（〔Ｒ−Ｉ〕
又は〔Ｓ−Ｉ〕）自体医薬、農薬、液晶材料として用い
られ、更に光学活性アミン類を得るための光学分割剤と
して新規な用途が期待されるので当業界に資するところ
が極めて大きい。
ルピペラジンの光学分割に好結果を与える光学活性２−
フェノキシプロピオン酸を工業的有利に製造することが
できる。ＲＳ−２−フェノキシプロピオン酸〔ＲＳ−
Ｉ〕に対して光学活性１−ベンジルアミノ−３−フェノ
キシ−２−プロパノール（〔Ｒ−II〕又は〔Ｓ−II〕）
を用いて難溶性ジアステレオマー塩〔III 〕を高収率で
取得し、当該塩の複分解も高収率で行うことができ、こ
れより目的とする光学活性２−フェノキシプロピオン酸
（〔Ｒ−Ｉ〕及び〔Ｓ−Ｉ〕）を定量的に得ることがで
きる。本発明の方法では、光学分割剤の基質選択性、両
ジアステレオマー塩の溶解度の差において、極めて有利
であり、その結果、反応、分離、回収等の工程が容易で
あり、工業的生産にも対応することが可能である。従っ
て、光学活性２−フェノキシプロピオン酸（〔Ｒ−Ｉ〕
又は〔Ｓ−Ｉ〕）自体医薬、農薬、液晶材料として用い
られ、更に光学活性アミン類を得るための光学分割剤と
して新規な用途が期待されるので当業界に資するところ
が極めて大きい。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.6 識別記号 ＦＩ // Ｃ０７Ｍ 7:00
Claims (5)
- 【請求項１】 Ｒ−１−ベンジルアミノ−３−フェノキ
シ−２−プロパノール・Ｒ−２−フェノキシプロピオン
酸塩〔ＲＲ−III 〕又はＳ−１−ベンジルアミノ−３−
フェノキシ−２−プロパノール・Ｓ−２−フェノキシプ
ロピオン酸塩〔ＳＳ−III 〕を有機溶媒に溶解乃至懸濁
し、攪拌下に小過剰量のアルカリ水溶液を加えて複分解
し、生成したＲ−２−フェノキシプロピオン酸アルカリ
塩又はＳ−２−フェノキシプロピオン酸アルカリ塩を水
層に抽出し、抽出層を酸性にして分離したＲ−又はＳ−
２−フェノキシプロピオン酸（〔Ｒ−Ｉ〕又は〔Ｓ−
Ｉ〕）を濾過又は有機溶媒で抽出することによって、光
学的に純粋な２−フェノキシプロピオン酸を製造する方
法。 - 【請求項２】 Ｒ−１−ベンジルアミノ−３−フェノキ
シ−２−プロパノール・Ｒ−２−フェノキシプロピオン
酸塩〔ＲＲ−III 〕又はＳ−１−ベンジルアミノ−３−
フェノキシ−２−プロパノール・Ｓ−２−フェノキシプ
ロピオン酸塩〔ＳＳ−III 〕を，ＲＳ−２−フェノキシ
プロピオン酸〔ＲＳ−Ｉ〕とＲ−又はＳ−１−ベンジル
アミノ−３−フェノキシ−２−プロパノール（〔Ｒ−I
I〕又は〔Ｓ−II〕）の夫々等モルを低級アルコールま
たは低級ケトン中で混合し、加熱溶解後冷却して分離し
た結晶性の難溶性ジアステレオマー塩（〔ＲＲ−III 〕
又は〔ＳＳ−III 〕）を濾取することによって製造する
ことを特徴とする請求項１に記載の光学的に純粋な２−
フェノキシプロピオン酸（〔Ｒ−Ｉ〕又は〔Ｓ−Ｉ〕）
を製造する方法。 - 【請求項３】 Ｒ−１−ベンジルアミノ−３−フェノキ
シ−２−プロパノール・Ｒ−２−フェノキシプロピオン
酸塩〔ＲＲ−III 〕又はＳ−１−ベンジルアミノ−３−
フェノキシ−２−プロパノール・Ｓ−２−フェノキシプ
ロピオン酸塩〔ＳＳ−III 〕を，光学的純度の低いＲ−
２−フェノキシプロピオン酸又はＳ−２−フェノキシプ
ロピオン酸とＲ−又はＳ−１−ベンジルアミノ−３−フ
ェノキシ−２−プロパノール（〔Ｒ−II〕又は〔Ｓ−I
I〕）の夫々等モルを低級アルコールまたは低級ケト
ン、好ましくは２−プロパノール中で混合し、加熱溶解
後冷却して分離した結晶性の難溶性ジアステレオマー塩
（〔ＲＲ−III 〕又は〔ＳＳ−III 〕）を濾取すること
によって製造することを特徴とする請求項１に記載の光
学的に純粋な２−フェノキシプロピオン酸（〔Ｒ−Ｉ〕
又は〔Ｓ−Ｉ〕）を製造する方法。 - 【請求項４】 ＲＳ−２−フェノキシプロピオン酸〔Ｒ
Ｓ−Ｉ〕とＲ−又はＳ−１−ベンジルアミノ−３−フェ
ノキシ−２−プロパノール（〔Ｒ−II〕又は〔Ｓ−I
I〕）の夫々等モルを、低級アルコールまたは低級ケト
ン中で混合し、加熱溶解後冷却して分離した結晶性の難
溶性ジアステレオマー塩を濾取して得られるＲ−１−ベ
ンジルアミノ−３−フェノキシ−２−プロパノール・Ｒ
−２−フェノキシプロピオン酸塩〔ＲＲ−III 〕又はＳ
−１−ベンジルアミノ−３−フェノキシ−２−プロパノ
ール・Ｓ−２−フェノキシプロピオン酸塩〔ＳＳ−III
〕の製造方法。 - 【請求項５】 光学的純度の低いＲ−２−フェノキシプ
ロピオン酸又はＳ−２−フェノキシプロピオン酸とＲ−
又はＳ−１−ベンジルアミノ−３−フェノキシ−２−プ
ロパノール（〔Ｒ−II〕又は〔Ｓ−II〕）の夫々等モル
を、請求項４に記載した方法で処理するＲ−１−ベンジ
ルアミノ−３−フェノキシ−２−プロパノール・Ｒ−２
−フェノキシプロピオン酸塩又はＳ−１−ベンジルアミ
ノ−３−フェノキシ−２−プロパノール・Ｓ−２−フェ
ノキシプロピオン酸塩（〔ＲＲ−III 〕又は〔ＳＳ−II
I 〕）の製造方法。
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| JP33987696A JP4093608B2 (ja) | 1996-12-19 | 1996-12-19 | 光学活性２−フェノキシプロピオン酸の製造方法 |
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| JP33987696A JP4093608B2 (ja) | 1996-12-19 | 1996-12-19 | 光学活性２−フェノキシプロピオン酸の製造方法 |
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| JPH10175913A true JPH10175913A (ja) | 1998-06-30 |
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Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP2002316952A (ja) * | 2001-04-18 | 2002-10-31 | Daito Kagaku Kk | 光学活性２−フェノキシプロピオン酸の光学精製方法 |
| WO2011115763A1 (en) * | 2010-03-15 | 2011-09-22 | The Trustees Of The University Of Pennsylvania | Inhibitors of the tumor necrosis factor receptor complex |
-
1996
- 1996-12-19 JP JP33987696A patent/JP4093608B2/ja not_active Expired - Lifetime
Cited By (3)
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