JPH101479A - 複素環で置換されたベンゾチオフェン化合物及び該化合物を含有する組成物 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 【課題】 骨粗鬆症の症状、高脂質血症等の心臓血管に
関連する病状及びエストロゲン依存性の癌の緩和、並び
に女性の子宮類線維腫疾患及び子宮内膜炎、及び特に再
狭窄等のヒトの大動脈平滑筋細胞増殖の抑制に有用な化
合物及び該化合物を含む医薬組成物の提供。 【解決手段】 式（I）： 【化１】 で表される化合物又はその薬学的に許容し得る塩、例え
ば、［２−（４−ヒドロキシフェニル）−６−ヒドロキ
シベンゾ［ｂ］チエン−３−イル］［２−［２−（１−
ピペリジニル）エトキシ］ピリジン−５−イル］メタノ
ンを提供する。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【発明の属する技術分野】本発明は、生物学的活性を有
する有機化合物、その化合物を含有する組成物、及び医
学的処置方法に関するものである。さらに具体的には、
本発明は、複素環で置換されたベンゾチオフェン化合
物、その化合物を含有する医薬組成物、及び骨粗鬆症、
心臓血管障害（特に高脂質血症）、ホルモン依存性の癌
（特に乳癌や子宮癌）を含む閉経後症候群に関連した状
態、及び子宮類線維腫疾患、子宮内膜炎、及び大動脈平
滑筋細胞増殖を含む必ずしも閉経後と関連しない状態を
処置する方法に関する。

【０００２】

【従来の技術及び発明が解決しようとする課題】「閉経
後症候群」なる用語は、閉経として知られる生理学的変
化に差しかかったか又は完了した女性にしばしば影響を
及ぼす様々な病理学的状態を記載するために用いられ
る。多くの病状がこの用語の使用によって意図される
が、閉経後症候群の３つの主な影響、即ち骨粗鬆症、高
脂質血症のような心臓血管の影響、及びエストロゲン依
存性の癌、特に乳癌及び子宮癌は、非常に長い期間にわ
たる医学的関心事の根源である。

【０００３】骨粗鬆症は、様々な病因から生じる一群の
疾患をいい、単位体積当たりの骨の質量の正味の損失に
よって特徴付けられる。骨質量のこの損失とその結果生
じる骨折の結果、構造上十分に体を支えている骨格が衰
弱する。最も一般的なタイプの骨粗鬆症の１つは、閉経
に関連するものである。大部分の女性は、月経停止後３
年から６年以内に骨の小柱の構成部分において骨質量の
約２０％から約６０％を損失する。この急速な損失は、
一般に骨の吸収及び形成の増加に関連するが、骨の吸収
のサイクルがより支配的であり、その結果は骨質量の正
味の減少である。骨粗鬆症は閉経後の女性にとっては一
般的で深刻な病気である。

【０００４】米国だけでも、これらの病気に悩まされて
いる女性だけでも２５００万人いると見積もられる。骨
粗鬆症の結果は個人的な損害となり、またその慢性のた
めに大きい経済的な損失を計上し、その病気の後遺症に
より広範囲で長期間の介護（入院及び在宅医療での看
護）を必要とする。年長の患者ほど、このことについて
は特に確かなことである。さらに、骨粗鬆症は生命を脅
かす状態であるとは一般に考えられていないが、老人女
性の２０％から３０％の死亡率が股関節の骨折に関連す
る。この高い死亡率のパーセントは閉経後の骨粗鬆症に
直接関連し得る。

【０００５】骨において、閉経後の骨粗鬆症の影響を最
も受け易い組織は小柱である。この組織はしばしば、海
綿状の又は網状の骨を指し、特に骨の末端近く（関節の
近く）、及び脊柱の椎骨に集中している。小柱組織は、
他の小柱組織と互いに相互連結する小さな骨状の組織、
並びに骨の表面及び中心幹を形成するより堅く密な皮質
性の組織よって特徴づけられる。小柱のこの相互に連結
した網状組織は、外部皮質性構造を側方から支持し、構
造全体にわたる生体力学的強度にとって決定的なもので
ある。閉経後の骨粗鬆症においては、骨の不全及び骨折
をもたらすのは小柱の正味の吸収及び損失である。閉経
後の女性における小柱の損失からみれば、最も一般的な
骨折が、小柱の支持に大いに依存する骨、例えば椎骨、
大腿及び前腕のような重量を支える骨の頸に関連した骨
折であるということは意外なことではない。確かに、股
関節の骨折、コリーズ（ｃｏｌｌｉｅｓ）骨折、及び脊
柱の粉砕骨折は、閉経後の骨粗鬆症の際立った特質であ
る。

【０００６】現時点で閉経後の骨粗鬆症の処置の一般に
唯一用いられる方法は、エストロゲン置換療法である。
治療は通常はうまく行くが、患者のこの治療に対する同
意は、元来低いものである。何故ならば、エストロゲン
療法は、しばしば好ましくない副作用を生ずるからであ
る。

【０００７】閉経前の時期にわたって、大部分の女性
は、同年齢の男性よりも心臓血管の病気の発生率が低
い。しかし、閉経後は女性の心臓血管の病気の発生率は
男性にみられる割合に匹敵してゆっくりと増加する。こ
の保護の損失は、エストロゲンの損失、特に、血清脂質
レベルを調節するエストロゲンの能力の損失に関連して
いる。血清脂質を調節するエストロゲンの能力の性質は
よく理解さていないが、現在までのところ、エストロゲ
ンが過剰のコレステロールを除去する肝臓の低密度脂質
（ＬＤＬ）レセプターを上方調節し得ることを示す証拠
はある。さらに、エストロゲンは、コレステロールの生
合成にある影響を及ぼし、心臓血管の健康にとって別の
有益な影響を及ぼしているようである。

【０００８】エストロゲン置換療法を受けている閉経後
の女性は、血清脂質の濃度レベルが閉経前の状態のレベ
ルに戻っていることが文献に報告されている。したがっ
て、エストロゲンは、この状態のための合理的な処置で
あるように思われよう。しかし、エストロゲン置換療法
の副作用は、多くの女性にとっては受け入れられないも
のであり、したがって、この療法の使用が制限される。
この状態のための理想的な治療は、エストロゲン投与の
ように血清脂質レベルを調節するが、副作用及びエスト
ロゲン療法に関連した危険性が全くない薬剤による治療
であろう。

【０００９】閉経後症候群に関連する第三の主な病状
は、エストロゲン依存性の乳癌、及びより低い程度での
エストロゲン依存性の他の器官の癌、特に子宮癌であ
る。このような腫瘍は、閉経後の女性だけに限られるも
のではないが、年長の閉経後の女性の群により一般的な
ものである。これらの癌の現在の化学療法は、例えばタ
モキシフェンのような抗エストロゲン化合物の使用に大
いに依存している。このような混成アゴニスト−アンタ
ゴニストは、これらの癌の処置において有益な効果を有
し、エストロゲンの副作用は生命が脅かされる緊急の状
態においては許容できるものの、理想的ではない。例え
ば、これらの薬剤は、それらが有するエストロゲン（ア
ゴニスト）の特性のために、子宮におけるある癌細胞の
群に対して刺激的影響を及ぼすことがあり、したがっ
て、ある場合には反対の効果を有することがある。これ
らの癌の処置のためのより良い治療は、繁殖する組織に
対してエストロゲンアゴニスト特性が無視し得るか又は
全く存在しない抗エストロゲン化合物による治療であろ
う。

【００１０】特に閉経後症候群の症状を緩和することが
可能な新規薬剤に対する明確な必要性に応えるべく、本
発明はベンゾチオフェン化合物、該化合物を含む医薬組
成物、及び閉経後症候群及び他のエストロゲンが関与す
る病状の処置のための、このような化合物の使用方法を
提供する。

【００１１】子宮線維症（子宮類線維腫疾患）は、昔か
らの、現在もなお存在する臨床的問題であり、子宮類線
維腫疾患、子宮肥大、子宮平滑筋腫、子宮筋層肥大、線
維増多子宮、及び繊維性子宮炎を含む様々な病名で呼ば
れている。本質的には子宮線維症は子宮の壁に不適当な
類線維組織の沈着が存在する状態である。

【００１２】この状態は女性の月経困難及び不妊症の原
因である。この原因は、エストロゲンに対する類線維組
織の不適切な応答であるという証拠が示唆されているこ
とを除けば、この状態の正確な原因は十分には分かって
はいない。このような状態はウサギにエストロゲンを３
ヶ月間毎日投与すると起こる。モルモットは４ヶ月間の
毎日の投与でこの状態になる。さらにラットにおいては
エストロゲンは同様の肥大を起こす。

【００１３】子宮線維症の最も一般的な治療には、高価
で、時には腹部の癒着及び感染などの合併症の原因にな
る外科手術が含まれる。患者の中には最初の手術が一時
的な治療のみで類線維腫が再発する者もいる。このよう
な場合、類線維腫を効果的に止める子宮摘出を行うが、
その患者は生殖能力を失う。またゴナドトロピン放出ホ
ルモン拮抗薬も投与できるが、骨粗鬆症を引き起こし得
るということから使用が加減される。したがって、子宮
線維症を処置するための新規の方法が必要とされてお
り、本発明はこの要求を満足するものである。

【００１４】子宮内膜炎は鋭い痛み、子宮内膜塊内又は
腹膜内への出血を伴う深刻な月経困難の状態であり、し
ばしば不妊症につながる。この状態の症状の原因は、正
常なホルモン制御に不適切に応答し、不適切な組織に存
在する異所性の子宮内膜の成長であるとみられる。不適
切な位置での子宮内膜の成長のために、組織は局所的な
炎症性様応答を開始し、マクロファージの浸潤及びカス
ケード様の事象が起こり、疼痛応答の開始に至ると思わ
れる。これらの疾患の厳密な病因はよくわかっておら
ず、ホルモン治療による処置も様々で、十分には明らか
にされておらず、多くの望ましくない、そしておそらく
は危険な副作用に注意しなければならない。

【００１５】この疾患の治療法の１つは、低用量のエス
トロゲンを用い、中枢のゴナドトロピン放出への負のフ
ィードバック効果を通して子宮内膜の増殖を抑制し、次
いで、卵巣のエストロゲン生産を抑制することである
が、この方法では、症状のコントロールのためにエスト
ロゲンの継続投与が必要な場合がある。このようなエス
トロゲンの使用はしばしば望ましくない副作用を招き、
子宮内膜癌の危険性さえある。

【００１６】別の治療は、プロゲスチンを継続的投与す
ることからなり、無月経を誘導し、卵巣のエストロゲン
生成を停止することによって子宮内膜の成長の退行を起
こすことができる。長期間のプロゲスチン治療の使用
は、しばしばプロゲスチンの中枢神経系の不快なＣＮＳ
副作用を伴い、卵巣の機能の抑圧による不妊症につなが
る。

【００１７】第三の治療は子宮内膜炎をコントロールす
るのに効果的な、弱いアンドロゲンの投与からなる。し
かし、アンドロゲンは深刻な男性化作用を引き起こす。
子宮内膜炎のためのこれらの治療のいくつかはまた、治
療を継続すると軽い骨損失の原因に関係してくる。従っ
て、子宮内膜炎の新しい治療の方法が望まれる。

【００１８】大動脈平滑筋細胞の増殖は、アテローム性
動脈硬化症及び再狭窄のような疾患において重要な役割
をしている。経皮経管冠動脈形成（ＰＴＣＡ）後の血管
の再狭窄は、初期及び後期に特徴的な組織の応答である
と示されている。ＰＴＣＡ後数時間〜数日の初期は血管
攣縮を伴う血栓症に起因し、後期は大動脈平滑筋細胞の
著しい増殖及び移動によって支配されるようである。細
胞運動性の増加、及びこのような筋細胞及びマクロファ
ージによる集落形成が、この疾患において重要な病因に
なっている。血管の大動脈平滑筋の著しい増殖及び移動
がＰＴＣＡ、アテローム切除術、レーザー血管形成術、
及び動脈バイパス移植手術後の、冠状動脈の再閉塞の主
要な機構であろう。オースチン（Austin）ら，"Intimal
Proliferation of Smooth Muscle Cells as an Explan
ation for Recurrent Coronary Artery Stenosis after
Percutaneous Transluminal Coronary Angioplasty
（「経皮経管冠動脈形成術後の再発性冠状動脈再狭窄の
説明としての平滑筋細胞の血管内膜増殖」）”，ジャー
ナル・オブ・ザ・アメリカン・カレッジ・オブ・カーデ
ィオロジー（Journal of the American College of Car
diology），８巻：３６９〜３７５頁（１９８５年 ８
月）を参照されたい。

【００１９】経皮経管動脈形成術（ＰＴＣＡ）、アテロ
ーム切除術、レーザー血管形成術及び動脈バイパス移植
手術などの外科的介入による動脈遮断の後に血管再狭窄
が長期間の合併症として存続する。ＰＴＣＡを受けた患
者の約３５％は術後、３〜６ヶ月以内に再閉塞が起こ
る。血管再狭窄の治療のために現在用いられている方法
には、ステントなどの器具による機械的介入、又はヘパ
リン、低分子量ヘパリン、クマリン、アスピリン、魚
油、カルシウム拮抗薬、ステロイド類、プロスタサイク
リンを含む薬理学的治療が含まれる。これらの方法は再
閉塞率を抑制できず、血管再狭窄の治療及び予防に効果
がない。ハーマンズ（Hermans）ら ,“Prevention of R
estenosis after Percutaneous Transluminal Coronary
Angioplasty：The Serch for a‘Magic Bullet’
（「経皮経管動脈形成術後の再狭窄の予防：『マジック
・ビュレット』のための検討」）”，アメリカン・ハー
ト・ジャーナル（American Heart Journal），１２２
巻：１７１〜１８７頁（１９９１年７月）を参照された
い。

【００２０】再狭窄の病因において、血液内の細胞成分
によってつくられる成長因子、及び血管再狭窄において
平滑筋の増殖を媒介する損傷動脈管壁によって細胞の著
しい増殖及び移動が起こる。

【００２１】平滑筋細胞の増殖及び／又は移動を抑制す
る薬剤は、再狭窄の治療及び予防に有用である。本発明
は大動脈平滑筋細胞増殖抑制剤としての化合物の用途、
及び、したがって再狭窄の抑制剤を提供する。

【００２２】

【課題を解決するための手段】本発明は、式（I）：

【化３】 ［式中、Ｒ¹は、水素、ヒドロキシ、Ｃ₁−Ｃ₄アルコキ
シ、−ＯＣ（Ｏ）Ｏ（Ｃ₁−Ｃ₆アルキル）、−ＯＣ
（Ｏ）（Ｃ₁−Ｃ₆アルキル）、−ＯＣ（Ｏ）Ａr（式
中、Ａrは場合により置換されているフェニルであ
る）、及び−ＯＳＯ₂（Ｃ₄−Ｃ₆直鎖アルキル）よりな
る群から選択されるものであり；Ｒ²は、水素、クロ
ロ、ブロモ、ヒドロキシ、Ｃ₁−Ｃ₄アルコキシ、−ＯＣ
（Ｏ）Ｏ（Ｃ₁−Ｃ₆アルキル）、−ＯＣ（Ｏ）（Ｃ₁−
Ｃ₆アルキル）、−ＯＣ（Ｏ）Ａr（式中、Ａrは場合に
より置換されているフェニルである）、及び−ＯＳＯ₂
（Ｃ₄−Ｃ₆直鎖アルキル）よりなる群から選択されるも
のであり；Ｒ³及びＲ⁴は、独立にＣ₁−Ｃ₄アルキルであ
るか、又はそれらが結合している窒素原子と共にピペリ
ジノ、ピロリジノ、及びヘキサメチレンイミノ環を形成
し；Ｘは、

【化４】 よりなる群から選択されるものであり；Ｙは、−ＣＯ
−、−ＣＨＯＨ−、又は−ＣＨ₂−よりなる群から選択
されるものである］で表される置換されたベンゾ［ｂ］
チオフェン化合物類又はその薬学的に許容し得る塩を提
供する。

【００２３】本発明はさらに、式（I）の化合物を含有
し、場合によりエストロゲン又はプロゲスチンを含有す
る医薬組成物に関し、また、単独で又はエストロゲンも
しくはプロゲスチンと組み合わせた、閉経後症候群、特
に骨粗鬆症、心臓血管に関連する病状及びエストロゲン
依存性の癌の症状を緩和するためのこのような化合物の
使用を提供する。

【００２４】本発明の化合物はまた、女性の子宮類線維
腫疾患及び子宮内膜炎及びヒトの大動脈平滑筋細胞増殖
の抑制にも有用である。

【００２５】本発明によって、２−アロイル−３−複素
環のベンゾ［ｂ］チオフェンの選択された群、すなわ
ち、式（I）の化合物が、閉経後症候群：骨粗鬆症、高
脂質血症、エストロゲン依存性の癌、子宮類線維腫、子
宮内膜炎、又はヒトを含む哺乳類における再狭窄の症状
及び病状の抑制に有用であることが分かった。

【００２６】本願明細書及び添付された請求の範囲を通
して使用される「Ｃ₁−Ｃ₆アルキル」なる語は、１ない
し６個の炭素原子を有する直鎖または分枝アルキル鎖を
表す。典型的なＣ₁−Ｃ₆アルキル基は、メチル、エチ
ル、ｎ−プロピル、ｎ−ヘキシル、及びｎ−ブチルを包
含する。「Ｃ₁−Ｃ₄アルコキシ」なる語は、メトキシ、
エトキシ、ｎ−プロポキシ、及びｎ−ブトキシ等を表
す。

【００２７】「場合により置換されたフェニル」は、置
換されていないフェニル及びＣ₁−Ｃ₆アルキル、Ｃ₁−
Ｃ₄アルコキシ、ヒドロキシ、ニトロ、クロロ、フルオ
ロ、及びトリクロロ−又はトリフルオロメチルから独立
に選択される１又は２個の置換基で置換されたフェニル
を表す意である。

【００２８】「溶媒和物」なる語は、溶媒分子と共に、
式（I）の化合物のような、１又はそれ以上の溶質分子
を含む会合体を表す。

【００２９】「阻害」なる用語は、進行、重篤性又は生
じた症状におけるこのような作用を、妨害すること、予
防すること、制限すること、緩慢にすること、止めるこ
と又は逆転させることを含む、一般的に受け入れられて
いる意味を含むものと定義する。このように、本発明の
方法は、医学治療的及び／又は適当なときは予防的投与
の両方を包含するものである。

【００３０】本明細書中に使用される「エストロゲン」
なる用語は、例えば１７β−エストラジオール、エスト
ロン、結合型エストロゲン（プレマリン（登録商
標）)、ウマエストロゲン、１７α−エチニルエストラ
ジオールなどのエストロゲン活性を有するステロイド化
合物を含む。本明細書に使用される「プロゲスチン」な
る用語は、例えばプロゲステロン、ノルエチルノドレ
ル、ノルゲストレル、メゲストロールアセテート、ノル
エチンドロンなどのプロゲステロン活性を有する化合物
を含む。

【００３１】本発明の化合物の範囲は上記式（I）によ
って定義され、本発明の範囲にある化合物の具体例には
以下のものが含まれるが、これらに必ずしも限定されな
い: ［２−（４−ヒドロキシフェニル）−６−ヒドロキシベ
ンゾ［ｂ］チエン−３−イル］［２−［２−（１−ピペ
リジニル）エトキシ］ピリミジン−５−イル］メタノ
ン、［２−（４−ヒドロキシフェニル）−６−ヒドロキ
シベンゾ［ｂ］チエン−３−イル］［５−［２−（１−
ピペリジニル）エトキシ］ピリミジン−２−イル］メタ
ノン、［２−（４−ヒドロキシフェニル）−６−ヒドロ
キシベンゾ［ｂ］チエン−３−イル］［２−［２−（１
−ピペリジニル）エトキシ］ピラジン−５−イル］メタ
ノン、［２−（４−ヒドロキシフェニル）−６−ヒドロ
キシベンゾ［ｂ］チエン−３−イル］［２−［２−（１
−ピペリジニル）エトキシ］ピリダジン−５−イル］メ
タノン、及び［２−（４−ヒドロキシフェニル）−６−
ヒドロキシベンゾ［ｂ］チエン−３−イル］［３−［２
−（１−ピペリジニル）エトキシ］ピリジン−６−イ
ル］メタノン。

【００３２】本発明の特に好ましい態様は、Ｒ¹及びＲ²
が−ＯＨであり、Ｒ³及びＲ⁴が一緒になってピペリジン
環を形成し、Ｘが２−，５−二置換ピリジンであり、Ｙ
が−ＣＯ−である化合物であり、その塩酸塩であるもの
など、例えば［２−（４−ヒドロキシフェニル）−６−
ヒドロキシベンゾ［ｂ］チエン−３−イル］［２−［２
−（１−ピペリジニル）エトキシ］ピリジン−５−イ
ル］メタノンである。

【００３３】本発明の化合物は、米国特許第４,１３３,
８１４号、同第４,４１８,０６８号及び同第４,３８０,
６３５号に記載されている方法のような、当業者に周知
の方法に従って製造でき、これら特許の教示は本明細書
の一部を構成する。

【００３４】一般に、本発明の化合物の製造方法は、６
−ヒドロキシル基及び２−（４−ヒドロキシフェニル）
基を有するベンゾ［ｂ］チオフェンを出発物質とする。
この出発化合物は、Ｔ．Greene，et al.,“Protective
Groups in Organic Synthsis”，Second Edition，John
Wiley ＆ Sons，New York，1991に詳述されている方法
によって保護する。保護された化合物は、次いでアシル
化され、得られた生成物を脱保護し、上記式（I）で表
される所望の生成物を形成する。このような化合物の製
造例は、上記の米国特許において提供されている。

【００３５】カルボン酸エステル又はスルホネートであ
る式（I）の化合物は、米国特許第５,３９３,７６３号
及び同第５,４８２,９４９号に記載された方法によって
製造し得る。前記方法の改変が、個々の置換基の反応性
に適応させるために必要なこともあろう。このような改
変は有機化学の分野の当業者に明らかなものであり、且
つこの当業者によって容易に確かめられよう。

【００３６】上記で示したように、基「Ｘ」で定義され
た、窒素を含む複素環基は、上の結合がエトキシ部分に
結合しており、下の結合が「Ｙ」基に結合していると読
まれるような向きとする；即ち：

【化５】 は、

【化６】 を意味する。

【００３７】

【発明の実施の形態】簡単に言えば、式（II）

【化７】 ［式中、Ｒ¹及びＲ²は上記と同意義である］で表される
化合物を、標準的なフリーデル−クラフツ条件下、式
（IIIａ）及び式（IIIｂ）

【化８】 ［式中Ｒ³及びＲ⁴は上記と同意義である］で表される活
性化されたカルボキシル化合物により、ベンゾチオフェ
ン核の３位をアシル化する。

【００３８】式（II）の化合物は、米国特許第４,１３
３,８１４号に記載された方法によって製造し得る。基
Ｒ¹及びＲ²が、式（I）の化合物を製造するためのアシ
ル化条件に適合するものでなければならないことは、有
機化学の当業者によって理解されよう；したがって、Ｒ
¹及びＲ²が−ＯＭe又はその他の適当に保護されたヒド
ロキシル基である化合物が式（II）の好ましい中間体で
ある。

【００３９】式（IIIａ）及び（IIIｂ）の化合物は、ヒ
ドロキシ基を式（IV） Ｚ−ＣＨ₂−ＣＨ₂−ＮＲ₃Ｒ₄ （IV） ［式中、ｚは、−Ｃl又は−Ｂrであり、Ｒ³及びＲ⁴は上
記と同意義である］で表される化合物により、Ｋ₂ＣＯ₃
又はＣs₂ＣＯ₃等の強塩基の存在下で、アルキル化した
後、当業者に周知の方法によって対応する酸無水物、酸
クロリド等に変換することによって、対応のヒドロキシ
酸から製造する。

【００４０】一般に、（IIIａ）型又は（IIIｂ）型の化
合物と、式（II）の化合物とのアシル化反応の条件とし
ては、ＡlＣl₃、ＢＦ₃等のルイス酸を、ハロゲン化され
た炭化水素等の適当な溶媒中、約０℃〜１００℃の温度
範囲で使用することが含まれる。

【００４１】説明のために、活性化されたカルボキシル
化合物（IIIａ）及び（IIIｂ）は、塩化アシルであると
上記で示したが、アシル化反応で使用されるこの活性化
されたカルボキシル化合物に、無水物なども加えてもよ
い。しかし、好ましいのは酸クロリドである。

【００４２】式（I）の化合物の製造の別法において
は、ハロゲンで置換された、窒素含有の、芳香族複素環
化合物は、置換反応を容易に受けるという事実を利用と
する。環の窒素に隣接するクロロ又はブロモ置換基は、
強塩基の存在下で容易にアルキルヒドロキシ部分に置換
できる。例えば、式（V）で表される化合物は、ｚがヒ
ドロキシルである式（IV）の化合物で塩素を置換するこ
とにより、式（I）の化合物へと変換できる。

【化９】

【００４３】ベンゾ［ｂ］チオフェン（式（II））の、
クロロで置換された窒素複素環カルボン酸の活性化され
たカルボキシ部分、例えば酸クロリドによる、上記フリ
ーデル−クラフツ条件下でのアシル化によって、式
（V）の化合物を製造する。この変換の例を製造例３に
記載する。

【００４４】ピリジン化合物の合成のための上記の化学
反応の順序を、ピリダジン、ピリミジン、及びピラジン
から誘導されるような、複素環を含む本願発明の他の化
合物の製造のために使用する。この合成のための出発物
質は、当業者に知られているものであり、例えば、２−
クロロ−５−カルボキシ−ピリダジンの合成は、“The
Chemistry of Heterocyclic Compound，Pyridazine
s”，Ｅd．Castle R．N.，John Wiley ＆ Sons，ＮＹ
Ｃ，p.432−433に；２−クロロ−５−シアノピリミジン
の合成は、J．Org．Chem.，29，p.1740に；２−カルボ
キシ−５−クロロピリミジンの合成は、Collect．Czec
h．Chem．Comm.，37，p.1721等に記載されている。式
（I）の化合物を得るために、これらの化合物を上記に
概説した化学反応にいかにして使用し得るかは、有機化
学の分野の当業者には明らかであろう。

【００４５】Ｙがカルビノール又はメチレンである式
（I）で表される他の化合物は、上記方法によって得ら
れた化合物のカルボニル基を、カルビノールに還元し、
所望によりさらにメチレンに還元することによって製造
し得る。カルボニル基のこのような還元は、段階的に又
はカルボニルからメチレンへと１段階で行うことができ
る。

【００４６】Ｙが−ＣＨ（ＯＨ）−である本発明の化合
物を得るために、塩化炭素、テトラヒドロフラン、エー
テル等の適当な溶媒中、約０℃〜３０℃の温度範囲で、
カルボニル化合物をＬiＡlＨ₄、ＮaＢＨ₄などで還元す
る。

【００４７】このような還元により得られるカルビノー
ル基を、トリフルオロ酢酸等の強酸を加えた塩化メチレ
ン又はＴＨＦのような適当な溶媒中、室温で、シラン
類、例えばトリエチルシランを作用させることによって
さらにメチレンに還元してもよい。

【００４８】あるいは、プロピルベンゼンのような高沸
点溶媒中、還流温度で、ＬiＡlＨ₄を用いることによっ
てカルボニル化合物を直接メチレンに還元してもよい。

【００４９】当業者が本発明を実施できるようにするた
めに、以下の説明のための例を記載する。しかし、これ
らの例は、単に説明のためのものであって、特許請求の
範囲によって定義される本発明の範囲の限定として理解
されるべきではない。

【００５０】

【実施例】製造例１ ［２−（４−ヒドロキシフェニル）−６−ヒドロキシベ
ンゾ［ｂ］チエン−３−イル］［２−［２−（１−ピペ
リジニル）エトキシ］ピリジン−５−イル］メタノンの
製造 ［２−（４−メトキシフェニル）−６−メトキシベンゾ
［ｂ］チエン−３−イル］［２−［２−（１−ピペリジ
ニル）エトキシ］ピリジン−５−イル］メタノン（１.
８ｇ，３.５８mmol）をジクロロエタン２０ｍLに溶解
し、濃ＢＣl₃３.１ｍL（３５.８mmol）を加えた。反応
混合物を窒素雰囲気下、室温で４８時間撹拌した。反応
をＭeＯＨ５ｍLでクエンチし、反応物を１時間撹拌し
た。反応物の容量を蒸発により元の容量の半分にし、Ｃ
ＨＣl₃で始めＣＨＣl₃−ＭeＯＨ（９：１）（ｖ／ｖ）
で終わる直線勾配により溶出するシリカゲルカラムクロ
マトグラフィーにかけた。所望の画分をＴＬＣにより決
定し、集め、蒸発乾固した。粗製物を再び、ＣＨＣl₃−
ＭeＯＨ（１９：１）で溶出するシリカゲルカラムクロ
マトグラフィーにかけた。標題の化合物５４０ｍgを黄
橙色の非晶質の固体として得た。 プロトン核磁気共鳴スペクトル：目的の構造に合致 ＭＳ：ｍ／ｅ＝４７５（Ｍ＋）ＦＤ

【００５１】製造例２ ［２−（４−メトキシフェニル）−６−メトキシベンゾ
［ｂ］チエン−３−イル］［２−［２−（１−ピペリジ
ニル）エトキシ］ピリジン−５−イル］メタノンの製造 ［２−（４−メトキシフェニル）−６−メトキシベンゾ
［ｂ］チエン−３−イル］［２−クロロピリジン−５−
イル］メタノン（１ｇ，２.４４mmol）をベンゼン１０
ｍLに溶解し、２−ヒドロキシエチル−１−ピペリジン
９５０ｍg（７.３２mmol）を加えた。反応混合物にナト
リウム８５ｍg（３.７mmol）を加え、この反応物を窒素
雰囲気下、室温で、ナトリウムがすべて溶解するまで撹
拌した。反応物を７０℃で２時間半加熱した後、冷却し
た。この反応溶液にＥtＯＡc１５０ｍLを加え、この反
応物を飽和Ｎa₂ＣＯ₃水溶液で３回洗浄した。有機層を
分離し、蒸発乾固した。粗製物を、ＣＨＣl₃で始めＣＨ
Ｃl₃−ＭeＯＨ（１９：１）で終わる直線勾配により溶
出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにかけた。
所望の画分をＴＬＣにより決定し、集め、蒸発乾固し
た。標題の化合物を黄色の非晶質の固体として得た。 プロトン核磁気共鳴スペクトル：目的の構造に合致

【００５２】製造例３ ［２−（４−メトキシフェニル）−６−メトキシベンゾ
［ｂ］チエン−３−イル］［２−クロロピリジン−５−
イル］メタノンの製造 ２−（メトキシフェニル）−６−メトキシベンゾ［ｂ］
チオフェン（７.８ｇ，２９mmol）をジクロロメタン２
５０ｍLに溶解した。この溶液に、ジクロロメタン２０
ｍL中の（製造例４より得た）２−クロロ−５−カルボ
キシクロロピリジンを加えた。ＡlＣl₃３１ｇ（２３２m
mol）を、６回に分け、１時間かけてこの反応物に加え
た。反応物を窒素雰囲気下、３時間半室温に置いた。反
応物を氷に注いでクエンチし、有機層を分離した。有機
層を飽和Ｎa₂ＣＯ₃水溶液５００ｍLで３回洗浄し、無水
Ｎa₂ＳＯ₄を通す濾過により乾燥し、蒸発乾固した。粗
製物を、ＥｔＯＡc−ヘキサン（１：９）で溶出するシ
リカゲルカラムクロマトグラフィーにかけた。所望の画
分をＴＬＣにより決定し、集め、蒸発乾固した。標題の
化合物を黄色の粉末として得た。 プロトン核磁気共鳴スペクトル：目的の構造に合致 ＭＳ：ｍ／ｅ＝４０９（Ｍ＋）ＦＤ 元素分析（Ｃ₂₂Ｈ₁₆ＣlＮＯ₃Ｓ）： 計算値：Ｃ，６４.４７；Ｈ，３.９；Ｎ，３.４２ 実測値：Ｃ，６４.７７；Ｈ，４.０１；Ｎ，３.１６

【００５３】製造例４ ２−クロロ−５−カルボキシクロロピリジンの製造 ２−ヒドロキシピリジン−５−カルボン酸（４ｇ，２９
mmol）をジクロロメタン１５０ｍL、ＳＯＣl₂５０ｍL、
及びＤＭＦ５滴に溶解した。反応混合物を窒素雰囲気下
で１６時間還流加熱した。反応混合物を蒸発させて、油
の固体を得、これ以上精製又は特徴付けることなしに使
用した（製造例３参照）。

【００５４】試験方法 一般的な調製手順 本発明の方法を示す試験例においては閉経後モデルを使
用し、該モデルにおける循環脂質に及ぼす種々の処置の
効果を測定した。７５日生存の雌性Sprague Dawley ラ
ット（体重範囲２００〜２２５ｇ）をチャールス・リバ
ー・ラボラトリーズ（Charles River Laboratories）
（ポーテージ（Portage），ミシガン州）から入手す
る。ラットをチャールス・リバー・ラボラトリーズで左
右の卵巣摘出する（ＯＶＸ）かＳｈａｍ外科的手法に付
し、１週間後に輸送する。到着したら、ラットを金属製
の吊りかご１つにつき、３又は４匹のグループにして入
れ、一週間自由に餌（カルシウム含有量約０.５％）と
水を随意に飲食させる。最小相対湿度４０％、室温２
２.２±１.７℃に維持する。室内の光周期は１２時間明
転し、１２時間暗転にする。

【００５５】投与レジメ組織の採集 １週間順化させた後（従って卵巣摘出後２週間であ
る）、試験化合物の毎日の投与を開始する。特記しない
限り、１７α−エチニル エストラジオール、又は試験
化合物を１％カルボキシメチルセルロース中の懸濁液と
してか又は２０％シクロデキストリン中に溶解して経口
投与する。ラットに４日間毎日投与した。投与レジメに
次いでラットを計量し、ケタミン：キシラジン（２体
積：１体積）混合物で麻酔し、血液サンプルを心臓穿刺
により採取する。次いでＣＯ₂で窒息させてラットを屠
殺し、子宮を正中切開で切除して子宮の湿重量を測定す
る。

【００５６】コレステロール分析 血液サンプルを室温で２時間凝固させ、３０００ｒｐｍ
で１０分間遠心分離して血清を得る。血液コレステロー
ルはベーリンガー・マンハインム・ダイアグノスティッ
クス（Boehringer Mannheim Diagnostics）高性能コレ
ステロール分析を用いて測定する。簡単に述べると、コ
レステロールをコレスト−４−エン−３−オン及び過酸
化水素に酸化する。次に過酸化水素をペルオキシダーゼ
の存在下でフェノール及び４−アミノフェナゾンと反応
させ、ｐ−キノン イミン 染料を生成させる。この染料
は分光光度計により５００nｍで測定する。次いで標準
曲線からコレステロール濃度を計算する。バイオメック
・オートメイテッド・ワークステーション（Biomek Aut
omated Workstation）により全分析は自動化されてい
る。

【００５７】子宮好酸球ペルオキシダーゼ（ＥＰＯ）分
析 酵素分析の時まで、子宮を４℃に保つ。次いで、０.０
０５％トリトンＸ−１００を含む５０容量の５０ｍＭト
リス緩衝液（ｐＨ８.０）中で子宮をホモジナイズす
る。トリス緩衝液中の０.０１％過酸化水素及び１０ｍ
Ｍ（終濃度）ｏ−フェニレンジアミンを加えて、吸光度
の増加を４５０ｎｍで１分間モニターする。子宮中の好
酸球の存在は、化合物のエストロゲン活性の指標であ
る。反応曲線の最初の直線部分から１５秒間隔の最大速
度を測定する。

【００５８】化合物の入手元 １７α−エチニルエストラジオールは、シグマ・ケミカ
ル社（Sigma ChemicalCo.）（セントルイス，ミズーリ
州）から入手した。

【００５９】高脂質血症：表１に示されたデータは、卵
巣除去したラット、１７−α−エチニルエストラジオー
ル（ＥＥ₂）で処置したラット、及び本発明のある化合
物で処置したラットの比較の結果を示す。ＥＥ₂は、０.
１ｍg／ｋg／日で経口投与したとき、血清コレステロー
ルの減少をもたらすが、それは子宮に刺激的効果を及ぼ
し、その結果ＥＥ₂子宮重量が卵巣除去したラットの子
宮重量に比べて実質的に増加した。エストロゲンに対す
るこの子宮の応答は当業者にはよく認識されている。

【００６０】本発明の化合物は、卵巣除去されたラット
と比べて血清コレステロールを減少させただけでなく、
子宮重量の増加も最小限にした。当業者に公知のエスト
ロゲン性化合物と比較して、子宮重量に有害な影響を及
ぼすことなく、血清コレステロールを減少する利益は、
特異であり望ましいものである。

【００６１】以下のデータに示した通り、子宮への好酸
球浸潤の応答を評価することによりエストロゲン性も評
価した。本発明の化合物は、卵巣除去されたラットの子
宮の支質層中に観察された好酸球の数に大きな増加をも
たらさなかった。ＥＥ₂は、実質的なそして予想どおり
の好酸球浸潤の増加をもたらした。

【００６２】表１に示されたデータは、各処置群につき
５〜６匹のラットの応答を反映している。

【表１】 ａ １７−α−エチニル−エストラジオール ｂ 卵巣除去対照に対する子宮重量増加の％ ｃ 好酸球ペルオキシダーゼのＶmax ｄ 卵巣除去対照に対する血清コレステロールの減少 ★ ｐ＜ .０５

【００６３】骨粗鬆症試験法 一般的な準備の後、以下、ラットを３５日間毎日処置し
（１つの処置群につき６匹）、３６日目に二酸化炭素窒
息により屠殺する。３５日という期間は、本明細書中に
記載したように測定する骨密度を最大に減少させるには
十分である。屠殺の時に子宮を切除し、外部組織を切り
離し、完全な卵巣除去に伴うエストロゲンの欠乏を確認
するために、湿重量の測定の前に流体成分を排出する。
子宮の重量は卵巣除去に応答して約７５％一律に減少す
る。次いで、子宮を１０％の中性に緩衝化されたホルマ
リン中に置き、さらなる組織学的分析に付す。

【００６４】右の大腿骨を切除し、遠位の骨幹端にデジ
タル化されたＸ線を照射し、画像分析プログラム（ＮＩ
Ｈイメージ）によって分析する。これらラットの脛骨に
近い面もまた、定量的なレントゲン断層写真術によって
スキャンする。上記の方法にしたがって、２０％ヒドロ
キシプロピルβ−シクロデキストリン中の本発明の化合
物及びエチニルエストラジオール（ＥＥ₂）を試験用ラ
ットに経口投与する。

【００６５】総括すると、試験動物の卵巣除去は、自然
のままの、ビヒクルで処置した対照と比較して、大腿骨
密度に有意の減少をもたらす。経口投与したエチニルエ
ストラジオール（ＥＥ₂）は、この損失を抑制するが、
この処置による子宮刺激の危険が常に存在する。本発明
の化合物は、一般に骨損失を用量依存的に抑制する。し
たがって、本発明の化合物は、閉経後症候群、特に骨粗
鬆症の処置に有用である。

【００６６】ＭＣＦ−７増殖分析 ＭＣＦ−７胸腺癌細胞（ＡＴＣＣ ＨＴＢ ２２）を１０
％（体積／体積）ウシ胎児血清（ＦＢＳ）、Ｌ−グルタ
ミン（２ｍＭ）、ピルビン酸ナトリウム（１ｍＭ）、Ｈ
ＥＰＥＳ（Ｎ−［２−ヒドロキシエチル］ピペラジン−
Ｎ'−［２−エタンスルホン酸］）（１０ｍＭ）、非必
須アミノ酸及びウシインシュリン（１μg／ｍl）を添加
したＭＥＭ（最小必須培地、フェノールレッド−フリ
−，シグマ，セントルイス，ミズーリ州）（保存培地）
中で保存する。分析の１０日前、ＭＣＦ−７細胞を、１
０％ＦＢＳの代わりに、１０％のデキストリンコートさ
れた木炭でストリップしたウシ胎児血清（ＤＣＣ−ＦＢ
Ｓ）を添加した保存培地（分析培地）と交換し、中に蓄
えられているステロイドを放出させる。ＭＣＦ−７細胞
を細胞分離培地（１０ｍＭ ＨＥＰＥＳ及び２ｍＭ ＥＤ
ＴＡを添加したＣａ⁺⁺／Ｍｇ⁺⁺を含まないＨＢＳＳ（フ
ェノールレッド−フリー））を用いて保存フラスコから
取り出す。細胞を分析培地で２回洗浄し、８０,０００
細胞／ｍlに調整する。約１００μl（細胞数８,００
０）を平底マイクロカルチャーウェル（コスター（Cost
ar）３５９６）に加え、５％ＣＯ₂のインキュベーター
中、３７℃で４８時間培養して、細胞を移植後に付着さ
せ平衡させる。分析培地中で薬物又は希釈剤対照として
のＤＭＳＯの連続希釈をし、５０μlを３つのマイクロ
カルチャーに移した後、５０μlの分析培地を加えて最
終の体積を２００μlにする。５％ＣＯ₂のインキュベー
ター中、３７℃でさらに４８時間培養した後、マイクロ
カルチャーに三重水素を含むチミジン（１μＣｉ／ウェ
ル）でパルスを４時間送る。培養細胞を−７０℃で２４
時間凍結し、解凍し、スケイトロン・セミオートマティ
ック・セル・ハーベスター（Skatron Semiautomatic Ce
ll Harvester）を用いてマイクロカルチャーを回収する
ことにより終了する。サンプルをウォーラック・ベータ
プレイス・βカウンター（Wallac BetaPlace β counte
r）を用いるリキッドシンチレーションによって計測す
る。製造例１の化合物は、ＩＣ₅₀が１０ｎＭであり、Ｍ
ＣＦ−７細胞増殖の有効なインヒビターである。

【００６７】ＤＭＢＡ−誘発性の乳房腫瘍の阻害 エストロゲン依存性の乳房腫瘍をハーラン・インダスト
リーズ（Harlan Industries）（インディアナポリス，
インディアナ州）から購入した雌性Ｓｐｒａｇｕｅ Ｄ
ａｗｌｅｙ ラット中に発生させる。約５５日齢でラッ
トに７,１２−ジメチルベンズ［ａ］アントラセン（Ｄ
ＭＢＡ） ２０ｍgを１回経口投与する。ＤＭＢＡ投与か
ら約６週間後に、１週間毎に乳腺を触診し腫瘍の出現を
診た。１つ又はそれ以上の腫瘍が現れたら、各腫瘍の最
長と最短の直径を測定用カリパスで測定して測定値を記
録し、実験のためにラットを選択する。腫瘍の平均の大
きさが試験群の間で等しく分布するように処置群及び対
照群の種々の腫瘍の大きさを均一に分布させる。各実験
ごとの対照群及び試験群は５から９のラットからなる。
式（I）の化合物を２％アラビアゴム中での腹腔内注
射投与か又は経口投与のいずれかで投与する。経口投与
される化合物は、０.２ｍlのコーン油中に溶解させるか
又は懸濁させる。アラビアゴム及びコーン油の対照処置
を含む各処置は、各試験用ラットに毎日１回投与するこ
とにより行う。最初の腫瘍を測定し、試験用ラットを選
択した後、前記の方法によって１週間毎に腫瘍を測定す
る。動物の処置及び測定は３から５週間続け、腫瘍の最
終領域を決定する。各化合物及び対照処置について平均
の腫瘍領域の変化を測定する。

【００６８】子宮線維症試験法 試験１ ３〜２０人の子宮線維症を有する女性に本発明の化合物
を投与する。投与する化合物の量は０.１〜１０００ｍg
／日であり、投与期間は３ヶ月である。子宮線維症に対
する効果について投与の期間中、及び投与中止後３ヶ月
間女性を観察する。

【００６９】試験２ 試験１と同じ手順で投与期間を６ヶ月にする。

【００７０】試験３ 試験１と同じ手順で投与期間を１年にする。

【００７１】試験４ Ａ．モルモットにおける類線維腫の誘導 長期的なエストロゲン刺激を用いて性的に成熟したモル
モットにおける平滑筋腫を誘導する。モルモットにエス
トラジオールを１週間当たり３〜５回、２〜４ヶ月間も
しくは腫瘍が現れるまで注射によって投与する。本発明
の化合物又は賦形剤からなる投与を毎日３〜１６週間行
った後、モルモットを屠殺して子宮を採取し、腫瘍退行
の分析を行う。

【００７２】Ｂ．ヌードマウスへのヒト子宮類線維腫組
織の移植 ヒト平滑筋腫から採取した組織を性的に成熟した虚勢雌
性ヌードマウスの腹腔及び／又は子宮筋層へ移植する。
体外移植組織の成育を誘導するために外因エストロゲン
を与える。場合によっては、移植に先立って採取した腫
瘍細胞をインビトロで培養する。胃洗浄により本発明の
化合物又は賦形剤からなる投与を毎日３〜１６週間行
い、移植組織を取り出して成長又は退行を測定する。屠
殺の際に子宮を採取し、器官の状態を調べる。

【００７３】試験５ Ａ．ヒト子宮類線維腫組織を採取し、初代非形質転換培
養としてインビトロで維持する。外科標本を、滅菌した
メッシュ又はふるいに押し通すか、あるいは周囲の組織
から梳いてばらばらにして単細胞の懸濁液を調製する。
細胞を血清１０％及び抗生物質を含む培地中で維持す
る。エストロゲン存在下と非存在下での成育速度を測定
する。細胞を、補体成分Ｃ３を生成する能力、及び成長
因子及び成長ホルモンに対する応答に関して分析する。
プロゲスチン、ＧｎＲＨ、本発明化合物及び賦形剤での
処理後のインビトロ培養の増殖応答を調べる。ステロイ
ドホルモン受容体のレベルを週ごとに分析し、重要な細
胞特性がイン ビトロで維持されているかどうか調べ
る。組織は５〜２５人の患者から得たものを使用する。
上記試験のうち少なくとも１つにおける活性は、本発明
化合物が子宮類線維腫の治療において効力を有すること
を示している。

【００７４】子宮内膜炎試験法 試験１及び２では、体外移植子宮内膜炎組織の増殖に対
する本発明化合物の１４日及び２１日投与の効果を試験
することができる。試験１ １２〜３０匹の成体ＣＤ系雌性ラットを試験用動物とし
て使用する。ラットを同数の３つの群に分ける。全ラッ
トの発情周期を監視する。発情前期の日に各雌性ラット
を外科的に手術する。各群の雌性ラットは左の子宮角を
切除し、正方形の小片に切断し、この小片を腸間膜の血
流に隣接する様々な部位に緩く縫合する。さらに、第２
群のラットは卵巣を切除する。手術の翌日、第１及び第
２群のラットに水を腹腔内に１４日間注入し、第３群の
ラットには体重１ｋg当たり１.０ｍｇの本発明化合物を
腹腔内に同じ期間注入する。１４日間処置した後、各ラ
ットを屠殺し、適用できる子宮内膜炎体外移植組織、副
腎、残存している子宮、及び卵巣を切除し、組織学的試
験のために調製する。卵巣及び副腎は計量する。

【００７５】試験２ １２〜３０匹の成体ＣＤ系雌性ラットを被験動物として
使用する。ラットを同数の２つの群に分ける。全ラット
の発情周期を監視する。発情前期の日に各雌性ラットを
外科的に手術する。各群の雌性ラットは左の子宮角を切
除し、正方形の小片に切断し、この小片を腸間膜の血流
に隣接する様々な部位に緩く縫合する。手術後約５０日
に、第１群のラットに水を腹腔内に２１日間注入し、第
２群のラットには体重１ｋg当たり１.０ｍｇの本発明化
合物を腹腔内に同じ期間注入する。２１日間処置した
後、各ラットを屠殺し、子宮内膜炎体外移植組織及び副
腎を切除して計量する。体外移植組織は増殖の指標とし
て測定する。発情周期を監視する。

【００７６】試験３ Ａ．子宮内膜炎の外科的導入 子宮内膜炎組織を自己移植してラット及び／又はウサギ
に子宮内膜炎を導入する。生殖能力が成熟している雌性
ラットの左右の卵巣を摘出し、エストロゲンを体外から
投与し、特定かつ一定のホルモンレベルに維持する。自
己の子宮内膜組織を、５〜１５０匹の動物の腹膜に移植
し、体外移植組織の増殖をエストロゲンで誘導する。本
発明化合物からなる処置は、毎日の胃洗浄により３〜１
６週間行い、移植片を取り出して成長又は退行を測定す
る。屠殺の際に無傷の子宮角を採取し子宮内膜炎の状態
を調べる。

【００７７】Ｂ．ヒト子宮内膜炎組織のヌードマウスへ
の移植 ヒト子宮内膜炎病巣の組織を性的に成熟した虚勢雌性ヌ
ードマウスの腹腔に移植する。外因性のエストロゲンを
投与し、体外移植組織の成長を誘導する。場合によって
は採取した子宮内膜炎細胞を移植に先立ってインビトロ
で培養する。本発明化合物からなる処置は、毎日の胃洗
浄により３〜１６週間行い、移植片を取り出して成長又
は退行を測定する。屠殺の際に子宮を採取し、元の子宮
内膜炎の状態を調べる。

【００７８】試験４ Ａ．ヒト子宮内膜炎病巣の組織を採取し、初代非形質転
換培養としてインビトロで維持する。外科標本を滅菌し
たメッシュ又はふるいに押し通すか、梳いて周囲の組織
から分離して単細胞の懸濁液を調製する。細胞を血清１
０％及び抗生物質を含む培地中で維持する。エストロゲ
ン存在下と非存在下での成育速度を測定する。細胞を、
補体成分Ｃ３を生成する能力、及び成長因子及び成長ホ
ルモンに対する応答に関して分析する。プロゲスチン、
ＧｎＲＨ、本発明化合物及び賦形剤での処理後のインビ
トロ培養物の増殖応答を調べる。ステロイドホルモン受
容体のレベルを週ごとに分析し、重要な細胞特性がイン
ビトロで維持されているかどうか調べる。組織は５〜２
５人の患者から得たものを使用する。上記試験のうち少
なくともいずれかにおける活性は、本発明化合物が子宮
内膜炎の治療において有用であることを示している。

【００７９】大動脈平滑筋細胞の増殖／再狭窄の抑制検
定法 本発明の化合物は大動脈平滑筋細胞の増殖を抑制する能
力を有する。この能力はウサギ大動脈から採取した培養
平滑筋細胞を用い、増殖をＤＮＡ生合成の測定によって
決定して示すことができる。細胞はロス（Ross），ジャ
ーナル・オブ・セル・バイオロジー（J．Cell．Bi
o.），５０巻，１７２頁，（１９７１年）に記載の外植
法によって得る。細胞は９６ウェルのマイクロタイター
プレートに５日間培養する。培養細胞は融合し、成育は
停止する。次に０.５〜２％血小板欠乏血漿、２ｍＭ
Ｌ−グルタミン、１００Ｕ／ｍlペニシリン、１００ｍg
／ｍlストレプトマイシン、１ｍＣ／ｍl ³Ｈ−チミジ
ン、２０ｎg／ｍl 血小板−誘導成長因子、及び種々の
濃度の本発明の化合物を含むダルベッコ（Dulbecco）改
良イーグル（Eagle）培地（ＤＭＥＭ）に細胞を移す。
本発明化合物のストック溶液をジメチルスルホキシド中
で調製し、上記分析培地中で適当な濃度（０.０１〜３
０ｍＭ）に希釈する。次いで細胞をＣＯ₂ ５％、空気９
５％の下、３７℃で２４時間培養する。２４時間後、細
胞をメタノール中で固定する。ボーニン（Bonin）ら，
エクスペリメンタル・セル・リサーチ（Exp．Cell Re
s.），１８１巻，４７５〜４８２頁 ,（１９８９年）に
記載の通り、ＤＮＡに取り込まれた³Ｈ−チミジンをシ
ンチレーション計測によって測定する。

【００８０】本発明の化合物による大動脈平滑筋細胞の
増殖の抑制はさらに、指数的に増殖する細胞における化
合物の効果を測定することによって示される。ウサギ大
動脈から採取した平滑筋細胞を１０％ウシ胎児血清、２
ｍＭ Ｌ−グルタミン、１００Ｕ／ｍlペニシリン、１
００ｍg／ｍl ストレプトマイシンを含むＤＭＥＭの１
２ウェル組織培養プレートに植種する。２４時間後、細
胞は付着し、培地を１０％血清、２ｍＭ Ｌ−グルタミ
ン、１００Ｕ／ｍlペニシリン、１００ｍg／ｍlストレ
プトマイシン、及び所望の濃度の本発明化合物を含むＤ
ＭＥＭに置き換える。細胞を４日間成育させ、トリプシ
ンで処理してＺＭ−コールターカウンターを用いて各培
地の細胞数を計数する。上記分析における活性は、本発
明化合物が再狭窄の治療に対して有効であることを示し
ている。

【００８１】本発明はまた、式（I）の化合物を使用す
る前記の方法を含んでなり、さらに効果的な量のエスト
ロゲン又はプロゲスチンを女性に投与することを含んで
なる、女性の閉経後症候群を緩和する方法を提供する。
これらの処置は、本発明の化合物がエストロゲン又はプ
ロゲスチンの望ましくない副作用を阻害しながら、患者
は各医薬の恩恵を受けるので、骨粗鬆症の処置及び血清
コレストロールの低下に特に有用である。閉経後いずれ
かの試験におけるこれらの複合処置の活性は、女性の閉
経後の症状を緩和するのにこの複合処置が有用であるこ
とを以下に示している。

【００８２】様々な形態のエストロゲン及びプロゲスチ
ンが商業的に入手可能である。エストロゲンをベースと
する薬剤には、例えばエチニルエストロゲン（０.０１
〜０.０３ｍg／日）、メストラノール（０.０５〜０.１
５ｍg／日）、及びプレマリン（登録商標）（Wyeth-Aye
rst；０.３〜２.５ｍg／日）のような結合型エストロゲ
ンホルモンが含まれる。プロゲスチンをベースとする薬
剤には、例えばプロベラ（登録商標）（アップジョン
（Upjohn）；２.５〜１０ｍg／日）のようなメドロキシ
プロゲステロン、ノルエチルノドレル（１.０〜１０.０
ｍg／日）、及びノルエチンドロン（０.５〜２.０ｍg／
日）が含まれる。好ましい、エストロゲンをベースとす
る化合物はプレマリンであり、ノルエチルノドレル及び
ノルエチンドロンは好ましいプロゲスチンをベースとす
る薬剤である。

【００８３】各エストロゲン及びプロゲスチンをベース
とする薬剤の投与の方法は、当業者に公知の方法と一致
する。本発明の方法の大部分は、式（I）の化合物を１
日に１から３回継続的に投与する。しかし、周期的治療
は子宮内膜炎の処置に特に有用であり得、又は病気の痛
みの発作の時に緊急に使用し得る。再狭窄の場合は、治
療は血管形成術のような医学的処置の後の短期間（１〜
６ヶ月）に限定してもよい。

【００８４】本明細書中に使用される「効果的な量」な
る用語は、本明細書中に記載した様々な病理学的状態の
病状を緩和することが可能である式（I）の化合物の量
を意味する。本発明に従って投与される化合物の具体的
な投与量は、勿論、例えば投与する化合物、投与経路、
患者の状態、治療している病理学的状態を含む、その症
例を取り巻く個々の状況によって決定する。典型的な１
日の投与量は、非毒性投与レベルである約０.１ｍｇ〜
約１０００ｍg／日の本発明の化合物を含み、より好ま
しくは、約２０ｍg〜約２００ｍg／日であろう。

【００８５】本発明の化合物は、広範囲の有機及び無機
の酸との薬学的に許容し得る酸及び塩基の付加塩を形成
し、薬化学においてしばしば使用される生理学的に許容
し得る塩を含む。このような塩もまた、本発明の一部を
構成する。このような塩の形成に使用される典型的な無
機の酸には、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硝酸、
硫酸、リン酸、次リン酸などが含まれる。脂肪族のモノ
及びジカルボン酸、フェニル置換されたアルカン酸、ヒ
ドロキシアルカン酸及びヒドロキシアルカン二酸、芳香
族の酸、脂肪族及び芳香族のスルホン酸などの有機の酸
から誘導される塩もまた使用し得る。従って、このよう
な薬学的に許容し得る塩には酢酸塩、フェニル酢酸塩、
トリフルオロ酢酸塩、アクリル酸塩、アスコルビン酸
塩、安息香酸塩、クロロ安息香酸塩、ジニトロ安息香酸
塩、ヒドロキシ安息香酸塩、メトキシ安息香酸塩、メチ
ル安息香酸塩、ｏ−アセトキシ安息香酸塩、ナフタレン
−２−安息香酸塩、臭化物、イソ酪酸塩、フェニル酪酸
塩、β−ヒドロキシ酪酸塩、ブチン−１，４−二酸塩、
ヘキシン−１，４−二酸塩、カプリン酸塩、カプリル酸
塩、塩化物、ケイ皮酸塩、クエン酸塩、ギ酸塩、フマル
酸塩、グリコール酸塩、ヘプタン酸塩、馬尿酸塩、乳酸
塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、ヒドロキシマレイン酸
塩、マロン酸塩、マンデル酸塩、メシラート、ニコチン
酸塩、イソニコチン酸塩、硝酸塩、シュウ酸塩、フタル
酸塩、テレフタル酸塩、リン酸塩、リン酸一水素塩、リ
ン酸二水素塩、メタリン酸塩、ピロリン酸塩、プロピオ
ル酸塩、プロピオン酸塩、フェニルプロピオン酸塩、サ
リチル酸塩、セバシン酸塩、コハク酸塩、スベリン酸
塩、硫酸塩、重硫酸塩、ピロ硫酸塩、亜硫酸塩、重亜硫
酸塩、スルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、ｐ−ブロ
モフェニルスルホン酸塩、クロロベンゼンスルホン酸
塩、エタンスルホン酸塩、２−ヒドロキシエタンスルホ
ン酸塩、メタンスルホン酸塩、ナフタレン−１−スルホ
ン酸塩、ナフタレン−２−スルホン酸塩、ｐ−トルエン
スルホン酸塩、キシレンスルホン酸塩、酒石酸塩などが
含まれる。好ましい塩は塩酸塩である。

【００８６】薬学的に許容し得る酸の付加塩は、典型的
には式（Ｉ）の化合物を等モル又は過剰量の酸と反応さ
せることによって形成する。反応成分は一般に、ジエチ
ルエーテル又はベンゼンなどの相互溶媒中で混合する。
塩は普通、約１時間から１０日以内に溶液から沈殿し、
濾過によって分離するか又は慣用の方法によって溶媒を
除去し得る。

【００８７】塩の形成に一般的に使用する塩基には、水
酸化アンモニウム及びアルカリ及びアルカリ土類金属の
水酸化物、炭酸塩、並びに脂肪族であり第１級、第２級
及び第３級のアミン、芳香族のジアミンが含まれる。付
加塩の製造に特に有用な塩基には、水酸化アンモニウ
ム、炭酸カリウム、メチルアミン、ジエチルアミン、エ
チレンジアミン及びシクロヘキシルアミンが含まれる。

【００８８】薬学的に許容し得る塩は一般に、それらが
由来する化合物と比較すると溶解度が増大しており、し
たがってより容易に液剤又はエマルジョン剤にすること
ができることが多い。

【００８９】ピペリジノ環等の塩基性の基を有する医薬
の投与のおいては慣習であるように、酸の付加塩の形態
で式（I）の化合物を投与することが一般に好ましい。
経口投与によるこのような化合物の投与も有用である。
このような目的のために、以下の経口投与の剤型は有用
である。

【００９０】本発明の化合物は、口腔、直腸、経皮、皮
下、静脈、筋肉、及び鼻腔を含む様々な経路で投与する
ことができる。これらの化合物を好ましくは、投与に先
立って製剤にし、その選択は関与する医師により決定さ
れるであろう。したがって、本発明の別の態様は、式
（I）の化合物、又はその薬学的に許容し得る塩の効果
的な量を含んでなり、場合により効果的な量のエストロ
ゲン又はプロゲスチン、及び薬学的に許容し得る担体、
希釈剤、又は賦形剤を含む医薬組成物である。

【００９１】このような製剤中、全活性成分は製剤の重
量の０.１％〜９９.９％を構成する。「薬学的に許容し
得る」なる用語は、担体、希釈剤、賦形剤及び塩が、製
剤の他の成分と適合しなければならず、製剤の受容体に
対して有毒であってはならないということを意味する。

【００９２】本発明の医薬組成物は、よく知られてい
る、容易に入手できる材料を用いて、当業者に公知の方
法によって製造し得る。例えば、式（I）の化合物は、
エストロゲン又はプロゲスチン化合物を加えるか又は加
えないで、一般的な添加剤、希釈剤、又は担体と共に調
剤することができ、錠剤、カプセル剤、懸濁剤、散剤な
どに形成することができる。このような製剤に適当な添
加剤、希釈剤、及び担体の例には次のものが含まれる：
デンプン、糖類、マンニトール及びケイ酸誘導体などの
賦形剤及び展開剤、カルボキシメチルセルロース及び他
のセルロース誘導体、アルギン酸塩、ゼラチン、及びポ
リビニル−ピロリドンなどの結合剤、グリセリンなどの
湿潤剤、炭酸カルシウム及び重炭酸ナトリウムなどの崩
壊剤、パラフィンなどの溶出遅延剤、第四級アンモニウ
ム化合物などの吸収促進剤、セチルアルコール、グリセ
リンモノステアラートなどの界面活性剤、カオリン及び
ベントナイトなどの吸着担体、タルク、ステアリン酸カ
ルシウム及びステアリン酸マグネシウム、及び固体のポ
リエチルグリコールなどの滑沢剤。

【００９３】本発明の化合物はまた、便利な経口投与の
ためのエリキシル剤又は溶液剤、あるいは、例えば筋
肉、皮下又は静脈経路による非経口投与に適当な液剤と
して調剤することができる。さらに本発明の化合物は、
薬物を持続的に解離する剤型などの製剤によく適合す
る。特定の生理学的場所においてのみ、又は好ましくは
特定の生理学的場所において、できるだけ一定期間活性
成分を放出するように医薬組成物を構成することができ
る。例えば高分子物質又はワックス類でコーティング、
薬袋、及び保護マトリックスを製造し得る。

【００９４】式（I）の化合物は一般に、単独で又は本
発明の薬学的成分と組み合わせて便利な製剤として投与
されよう。次の製剤例は単なる例示であって本発明の範
囲の限定を意図するものではない。

【００９５】製剤例 次の製剤において、「活性成分」なる用語は式（Ｉ）の
化合物、又はその塩又は溶媒和物を意味する。製剤１ ：ゼラチンカプセル 硬質ゼラチンカプセルは次の成分を用いて製造する。 成 分 量（ｍg/カプセル） 活性成分 ０.１−１０００ デンプン（ＮＦ:米国国民医薬品集） ０− ６５０ デンプン（流動性粉末） ０− ６５０ シリコーン油 ３５０センチストーク ０− １５ 上記の製剤は、与えられた合理的な変更に応じて変化さ
せてもよい。錠剤は次の成分を用いて製造する。

【００９６】製剤２ ：錠剤 成 分 量（ｍg／錠剤） 活性成分 ２.５−１０００ 微晶性セルロース ２００− ６５０ 二酸化ケイ素（ヒューム） １０− ６５０ ステアリン酸 ５− １５ 成分を混合し、圧縮して錠剤を形成する。あるいは、各
製剤中に活性成分を２５−１０００ｍg含有する錠剤を
次のように製造する。

【００９７】製剤３ ：錠剤 成 分 量（ｍg／錠剤） 活性成分 ２５−１０００ デンプン ４５ 微晶性セルロース ３５ ポリビニルピロリドン（１０％水溶液） ４ ナトリウムカルボキシメチルセルロース ４.５ ステアリン酸マグネシウム ０.５ タルク １ 活性成分、デンプン及びセルロースをＮo.４５メッシュ
Ｕ.Ｓ.シーブに通し、十分に混合する。この粉末とポリ
ビニルピロリドンの溶液を混合し、Ｎo.１４メッシュ
Ｕ.Ｓ.シーブに通す。得られた顆粒を５０〜６０℃で乾
燥し、Ｎo.１８メッシュＵ.Ｓ.シーブに通す。あらかじ
めＮo.６０メッシュＵ.Ｓ.シーブに通したナトリウムカ
ルボキシメチルセルロース、ステアリン酸マグネシウ
ム、及びタルクを顆粒に加え、混合した後、打錠機で圧
縮して錠剤を得る。各製剤の５ｍL用量中に薬物を０.１
〜１０００ｍg含有する懸濁剤を次のように製造する。

【００９８】製剤４ ：懸濁剤 成 分 量（ｍg／５ｍl） 活性成分 ０.１−１０００ｍg ナトリウムカルボキシメチルセルロース ５０ｍg シロップ １.２５ｍg 安息香酸溶液 ０.１０ｍL 香料 ｑ.ｖ. 着色料 ｑ.ｖ. 精製水を加えて５ｍｌとする 薬物をＮo.４５メッシュＵ.Ｓ.シーブに通し、ナトリウ
ムカルボキシメチルセルロース及びシロップと混合して
なめらかなペーストにする。安息香酸溶液、香料、及び
着色料を少量の水で希釈し、撹拌しながら加える。次い
で、水を加えて必要な体積にする。次の成分を含むエア
ロゾル溶液を製造する。

【００９９】製剤５ ：エアロゾル剤 成 分 量（重量％） 活性成分 ０.２５ エタノール ２５.７５ プロペラント２２（クロロジフルオロメタン） ７０.００ 活性成分をエタノールと混合し、この混合物を一部のプ
ロペラント２２に加え、−３０℃に冷却して充填機に移
す。次いで必要量をステンレススチールの容器に入れて
残りのプロペラントで希釈する。次にバルブユニットを
この容器に取り付ける。坐剤は次のように製造する。

【０１００】製剤６ ：坐剤 成 分 量（ｍg／坐剤） 活性成分 ２５０ 飽和脂肪酸グリセリド ２,０００ 活性成分をＮo.６０メッシュＵ.Ｓ.シーブに通して、あ
らかじめ必要最小限の加熱で融解した飽和脂肪酸グリセ
リドに懸濁する。次いでこの混合物を公称容量２ｇの坐
剤用の型に入れ、冷却する。次のように静脈製剤を製造
する。

【０１０１】製剤７ ：静脈内投与用液剤 成 分 量 活性成分 ５０ｍg 等張食塩水 １,０００ｍL 上記成分の溶液を患者に１分間に約１ｍLの速度で静脈
内投与する。

【０１０２】製剤８ ：配合カプセル I 成 分 量（ｍg/カプセル） 活性成分 ５０ プレマリン １ アビセル pH 101 ５０ デンプン 1500 １１７.５０ シリコーン油 ２ Tween 80 ０.５０ Ｃab−Ｏ−Ｓil ０.２５

【０１０３】製剤９ ：配合カプセル II 成 分 量（ｍg/カプセル） 活性成分 ５０ ノルエチルノドレル ５ アビセル pH 101 ８２.５０ デンプン 1500 ９０ シリコーン油 ２ Tween 80 ０.５０

【０１０４】製剤１０ ：配合錠剤 成 分 量（ｍg/錠剤） 活性成分 ５０ プレマリン １ コーンスターチ ＮＦ ５０ ポビドン，K29-32 ６ アビセル pH 101 ４１.５０ アビセル pH 102 １３６.５０ クロスポビドン XL10 ２.５０ ステアリン酸マグネシウム ０.５０ Ｃab−Ｏ−Ｓil ０.５０

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁶ 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ａ６１Ｋ 31/445 ＡＢＪ Ａ６１Ｋ 31/445 ＡＢＪ Ｃ０７Ｄ 333/56 Ｃ０７Ｄ 333/56 409/06 ２１３ 409/06 ２１３ (72)発明者 ケナン・ジョゼフ・ファヘイ アメリカ合衆国46268インディアナ州イン ディアナポリス、バード・ブランチ・ドラ イブ5047番

Claims (3)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 式（I）： 【化１】 ［式中、Ｒ¹は、水素、ヒドロキシ、Ｃ₁−Ｃ₄アルコキ
   シ、−ＯＣ（Ｏ）Ｏ（Ｃ₁−Ｃ₆アルキル）、−ＯＣ
   （Ｏ）（Ｃ₁−Ｃ₆アルキル）、−ＯＣ（Ｏ）Ａr（式
   中、Ａrは場合により置換されているフェニルであ
   る）、及び−ＯＳＯ₂（Ｃ₄−Ｃ₆直鎖アルキル）よりな
   る群から選択されるものであり；Ｒ²は、水素、クロ
   ロ、ブロモ、ヒドロキシ、Ｃ₁−Ｃ₄アルコキシ、−ＯＣ
   （Ｏ）Ｏ（Ｃ₁−Ｃ₆アルキル）、−ＯＣ（Ｏ）（Ｃ₁−
   Ｃ₆アルキル）、−ＯＣ（Ｏ）Ａr（式中、Ａrは場合に
   より置換されているフェニルである）、及び−ＯＳＯ₂
   （Ｃ₄−Ｃ₆直鎖アルキル）よりなる群から選択されるも
   のであり；Ｒ³及びＲ⁴は、独立にＣ₁−Ｃ₄アルキルから
   選択されるか、又はそれらが結合している窒素原子と共
   にピペリジノ、ピロリジノ、及びヘキサメチレンイミノ
   からなる群から選択される環を形成し；Ｘは、 【化２】 よりなる群から選択されるものであり；Ｙは、−ＣＯ
   −、−ＣＨＯＨ−、及び−ＣＨ₂−よりなる群から選択
   されるものである］で表される化合物又はその薬学的に
   許容し得る塩。
2. 【請求項２】 ［２−（４−ヒドロキシフェニル）−６
   −ヒドロキシベンゾ［ｂ］チエン−３−イル］［２−
   ［２−（１−ピペリジニル）エトキシ］ピリジン−５−
   イル］メタノン、［２−（４−ヒドロキシフェニル）−
   ６−ヒドロキシベンゾ［ｂ］チエン−３−イル］［３−
   ［２−（１−ピペリジニル）エトキシ］ピリジン−６−
   イル］メタノン ［２−（４−ヒドロキシフェニル）−６−ヒドロキシベ
   ンゾ［ｂ］チエン−３−イル］［２−［２−（１−ピペ
   リジニル）エトキシ］ピリミジン−５−イル］メタノ
   ン、［２−（４−ヒドロキシフェニル）−６−ヒドロキ
   シベンゾ［ｂ］チエン−３−イル］［５−［２−（１−
   ピペリジニル）エトキシ］ピリミジン−２−イル］メタ
   ノン、［２−（４−ヒドロキシフェニル）−６−ヒドロ
   キシベンゾ［ｂ］チエン−３−イル］［２−［２−（１
   −ピペリジニル）エトキシ］ピラジン−５−イル］メタ
   ノン、［２−（４−ヒドロキシフェニル）−６−ヒドロ
   キシベンゾ［ｂ］チエン−３−イル］［２−［２−（１
   −ピペリジニル）エトキシ］ピリダジン−５−イル］メ
   タノンよりなる群から選択される請求項１の化合物又は
   その薬学的に許容し得る塩。
3. 【請求項３】 請求項１の化合物又はその薬学的に許容
   し得る塩を、薬学的に許容し得る担体、希釈剤又は添加
   剤と組み合わせて含有する医薬組成物。