JPH0987291A - 新規なアラニン誘導体 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 （修正有） 【解決手段】 一般式Ｉ （Ｒ¹ はヒドロキシ、低級アルコキシ、低級アラルキル
オキシを、Ｒ² は水素、低級アルキル、低級アラルキル
を、Ｒ³ は低級アルキルを、Ｒ⁴ はヒドロキシ、低級ア
ラルキルを、Ａｒは下記のアリールを表す。 （Ｒ⁵ 、Ｒ⁶ はそれぞれ同一又は異なり水素、低級アル
キル、ヒドロキシ、低級アルコキシ、低級アラルキル、
置換されてもよいフェニル、低級アラルキルオキシ、カ
ルボキシ、ハロゲン、低級アルキルチオ、低級アルキル
スルホニル、置換されてもよいフェニルチオ、ハロ低級
アルキル、ニトロ、アミノ、アセトアミド、低級アラル
キルオキシカルボニル、低級アルコキシカルボニル低級
アルコキシを、Ｒ⁷ は水素、低級アルキル、低級アルコ
キシを表す。））の新規アラニン誘導体及びその薬理学
的に許容される塩。 【効果】 金属ペプチダーゼ、詳しくはアンジオテンシ
ン変換酵素、エンドセリン変換酵素及びエンケファリナ
ーゼの作用を特異的に阻害し鎮痛、止瀉、降圧利尿及び
心不全や高血圧の予防及び治療に有用である。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【産業上の利用分野】本発明は、金属ペプチダーゼ、更
に詳しくは、アンジオテンシン変換酵素、エンドセリン
変換酵素及びエンケファリナーゼの作用を特異的に阻害
する新規なアラニン誘導体に関する。

【０００２】

【従来の技術】アンジオテンシン変換酵素は、肺血管内
皮細胞膜や腎尿細管等に豊富に存在し、生体内でアンジ
オテンシンＩに作用し、強力な昇圧作用を有するアンジ
オテンシンIIを生成させる酵素である。従って、アンジ
オテンシン変換酵素の活性を阻害することにより臨床的
には高血圧症の予防及び治療に有効である。エンケファ
リンはオピオイド受容体と特異的に結合しモルヒネ様作
用を発現する内因性ペプチドであり（Ｎａｔｕｒｅ，２
５８，５７９，（１９７５））、下記に示すように５個
のアミノ酸よりなり、

【０００３】 Ｔｙｒ¹ −Ｇｌｙ² −Ｇｌｙ³ −Ｐｈｅ⁴ −Ａ （式中、ＡはＭｅｔ又はＬｅｕを表わす）

【０００４】エンケファリナーゼによりＧｌｙ³ −Ｐｈ
ｅ⁴ を特異的に切断され活性が失われるといわれてい
る。エンケファリナーゼ阻害剤は、このエンケファリナ
ーゼを阻害してエンケファリンの効果を持続させること
により優れた鎮痛及び止瀉作用を発揮するものであり、
チオルファン、ケラトルファン等が報告されている（Ｎ
ａｔｕｒｅ，３２０，６８１，（１９８６））。

【０００５】一方、エンケファリナーゼは心房性ナトリ
ウム利尿ホルモン（別名ＡＮＰ）のＣｙｓ⁷ −Ｐｈｅ⁸
とＳｅｒ²⁵−Ｐｈｅ²⁶結合を切断し、ＡＮＰの不活性化
に関与していることが知られている（Ｌａｎｃｅｔ，
９，５９１，（１９８９））。そこで、エンケファリナ
ーゼ阻害物質が心不全や高血圧の治療薬として動物実験
や臨床等で検討されている（Ｓｙｂｅｒｔｚ，Ｅ．Ｊ．
ｅｔ ａｌ．，Ｈｙｐｅｒｔｅｎｓｉｏｎ，１５，１５
２，（１９９０），Ｍａｖｇｕｌｉｅｓ，Ｋ．Ｂ．ｅｔ
ａｌ．，Ｋｉｄｎｅｙ Ｉｎｔ，３８，６７，（１９
９０））。

【０００６】従来の研究は主として上記の２つの酵素活
性のいずれか一方に対して選択性の優れた薬剤を開発す
ることに主眼が置かれてきた。だが、エンケファリナー
ゼとアンジオテンシン変換酵素の両方の酵素に対して同
程度の阻害活性を有する薬剤があればアンジオテンシン
IIの生成を阻止すると同時に内在性のＡＮＰの作用を有
効に促進することができ、極めて有利である。

【０００７】又、エンドセリンは豚大動脈内皮細胞の培
養上清から単離、構造決定された２１個のアミノ酸から
なる血管収縮性ペプチドである（Ｙａｎａｇｉｓａｗａ
ｅｔ ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ，３３２，４１１−４１
５（１９８８））。エンドセリンの生合成機構として、
エンドセリン前駆体から先ずビッグエンドセリン（３９
個のアミノ酸）が切出され、次いで、エンドセリン変換
酵素によりビッグエンドセリンのＴｒｐ²¹−Ｖａｌ²²結
合が特異的に切断されエンドセリンに変換される機構が
推定されている。ビッグエンドセリンはエンドセリンに
比べ、血管収縮活性が低く、又、生体ではビッグエンド
セリンがエンドセリンに変換されて作用すると考えられ
ているのでエンドセリン変換酵素阻害剤は循環器系疾
患、例えば、高血圧、虚血性心疾患あるいは腎疾患に有
効であることが期待される。

【０００８】エンドセリン変換酵素阻害剤の研究は新し
いため報告はほとんどないが、唯一知られているホスホ
ラミドンは金属キレートの作用により阻害活性を発現す
る。（特開平４−４１４３０）

【０００９】

【発明が解決しようとする課題】本発明は、金属ペプチ
ダーゼ、更に詳しくは、アンジオテンシン変換酵素、エ
ンドセリン変換酵素及びエンケファリナーゼの作用を特
異的に阻害することにより、鎮痛、止瀉、降圧利尿及び
心不全や高血圧の予防及び治療薬として著効を奏する新
規なアラニン誘導体を提供することを目的とするもので
ある。

【００１０】

【課題を解決するための手段】本発明は、一般式（Ｉ）

【００１１】

【化５】

【００１２】（式中、Ｒ¹ はヒドロキシ、低級アルコキ
シ、低級アラルキルオキシを表す。Ｒ² は水素、低級ア
ルキル、低級アラルキルを表す。Ｒ³ は低級アルキルを
表す。Ｒ⁴ はヒドロキシ、低級アラルキルを表す。Ａｒ
は下記のアリールを表す。

【００１３】

【化６】

【００１４】（式中、Ｒ⁵ 、Ｒ⁶ はそれぞれ同一又は相
異なって水素、低級アルキル、ヒドロキシ、低級アルコ
キシ、低級アラルキル、置換されてもよいフェニル、低
級アラルキルオキシ、カルボキシ、ハロゲン、低級アル
キルチオ、低級アルキルスルホニル、置換されてもよい
フェニルチオ、ハロ低級アルキル、ニトロ、アミノ、ア
セトアミド、低級アラルキルオキシカルボニル、低級ア
ルコキシカルボニル低級アルコキシを表す。Ｒ⁷ は水
素、低級アルキル、低級アルコキシを表す。））で表さ
れる新規なアラニン誘導体及びその薬理学的に許容され
る塩が優れた金属ペプチダーゼ阻害効果を有することを
見出し本発明を完成させた。

【００１５】以下、本発明について詳述する。尚、本明
細書の一般式の定義において『低級』なる用語は特に断
らない限り、炭素数が１から５個の直鎖又は分岐状の炭
素鎖を意味する。従って、前記『低級アルキル』として
は、具体的には、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソ
プロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、
ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、イソペンチル等が挙げら
れる。

【００１６】『低級アルコキシ』としては、具体的に
は、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポ
キシ、ｎ−ブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、ペンチルオ
キシ等が挙げられる。『低級アラルキル』は上記『低級
アルキル』の任意の水素がフェニル、ナフチル等のアリ
ールで置換した基を意味し、例えば、アリールとしてフ
ェニルで例示すれば具体的には、ベンジル、フェネチル
等が挙げられる。

【００１７】又、上記の化合物（Ｉ）の塩は、薬理学的
に許容される塩で次のようなものを包含しうる。即ち、
無機塩基としては、例えばアルカリ金属塩（例えばナト
リウム塩、カリウム塩等）、アルカリ土類金属塩（例え
ばカルシウム塩、マグネシウム塩等）、アンモニウム塩
等であり、有機塩基としては、例えば有機アミン塩（例
えばトリエチルアミン塩、ピリジン塩、エタノールアミ
ン塩等）そして、塩基性アミノ酸（例えばアルギニン）
等が挙げられる。

【００１８】本発明の一般式（Ｉ）及び一般式（II）で
表わされる化合物は、以下の合成方法により製造するこ
とができる。 反応（ａ）請求項２に記載の一般式（II）でＲ¹ が低級
アルコキシ、低級アラルキルオキシの場合の製造法

【００１９】

【化７】

【００２０】（式中の各記号は請求項２と同じ） 反応（ａ）は置換アラニン体（III)をトリクロロメチル
クロロホルメートと反応させ、化合物（IV）とした後、
化合物（Ｖ）と反応させることにより化合物（II）を製
造するものである。化合物（IV）の合成方法は有機溶媒
中、塩基存在下で定量的に進行する。使用するトリクロ
ロメチルクロロホルメートの量としては、化合物（III)
に対して１−１．５倍モル当量が良く、特に、１．１−
１．２倍モル当量が好ましい。使用する有機溶媒として
は、塩化メチレン、クロロホルム、ベンゼン、トルエ
ン、テトラヒドロフラン等が挙げられ、特に塩化メチレ
ンが好ましい。使用する有機溶媒の量は、化合物（III)
に対して５−３０倍量が良く、特に１０−１５倍量が好
ましい。使用する塩基としては、トリエチルアミン、ピ
リジン、ジメチルアミノピリジン等が挙げられ、特にト
リエチルアミンが好ましい。使用する塩基の量として
は、化合物（III)に対して１−１．５倍モル当量が良
く、特に、１−１．２倍モル当量が好ましい。又、化合
物（III)が塩酸塩の場合は２−３倍モル当量が良く、特
に２−２．２倍モル当量が好ましい。反応温度は、０℃
から室温が良く、反応時間は、３０−１２０分間（好ま
しくは４０−６０分間）である。このような方法で得ら
れた化合物（IV）は、単離精製することなく化合物
（Ｖ）と反応させることができる。

【００２１】化合物（IV）と化合物（Ｖ）の縮合反応は
有機溶媒中、塩基存在下で進行する。化合物（Ｖ）は化
合物（III)に対して１−１．５倍モル当量が良く、特
に、１．１−１．２倍モル当量が好ましい。使用する有
機溶媒としては、塩化メチレン、クロロホルム、ベンゼ
ン、トルエン、テトラヒドロフラン等が挙げられ、特に
塩化メチレン及びトルエンが好ましい。使用する有機溶
媒の量は、化合物（III)に対して１０−２０倍量が好ま
しい。使用する塩基としては、トリエチルアミン、ピリ
ジン、ジメチルアミノピリジン等が挙げられ、特にトリ
エチルアミンが好ましい。使用する塩基の量としては、
化合物（III)に対して１−１．５倍モル当量が好まし
い。反応温度は、特に制限はないが室温が良く、反応時
間は、１６−２４時間行うことが好ましい。

【００２２】化合物（III)は公知で、一部市販されてお
り、他は、公知の化学的方法に準じて製造される。化合
物（Ｖ）は以下の合成方法により製造される。 （１）Ｒ⁸ が低級アルコキシ、Ｒ⁹ が低級アルキルの場
合

【００２３】

【化８】

【００２４】（式中、Ｚはペプチド合成に用いられる一
般的な窒素保護基を表わす。Ｒ³ は請求項２と同じ。） 化合物（VI）をペプチド合成に用いられる一般的な窒素
保護基で保護して化合物（VII)とし、次いで、無水炭酸
カリウム、無水炭酸ナトリウムのような塩基存在下、ホ
ルマリンと反応させ化合物（VIII）とする。さらに、ク
ロル化剤でクロル化した後、対応するホスファイトと反
応させることにより化合物（IX）が得られる。このよう
にして得られた化合物（IX）を一般的な脱保護の操作を
することにより化合物（Ｖ）が得られる。尚、化合物
（Ｖ）は、化合物（III)との反応時に用時調製すること
が望ましい。

【００２５】

【化９】

【００２６】（式中、Ｔｆはトリフルオロメタンスルホ
ニルを表わす。Ｒ³ は請求項２と同じ。） 化合物（Ｘ）を塩基存在下、パラホルムアルデヒドと反
応させ化合物（XI）とする。さらに、ピリジン存在下、
無水トリフルオロメタンスルホン酸と反応させることに
より化合物（XII)とした後、化合物（VI）と反応させ化
合物（Ｖ）が得られる。 （２）Ｒ⁸ が低級アラルキル、Ｒ⁹ が低級アルキルの場
合

【００２７】

【化１０】

【００２８】（式中、Ｚはペプチド合成に用いられる一
般的な窒素保護基を表わす。Ｒ³ は請求項２と同じ。） 化合物（Ｘ）を塩化メチレン中、トリエチルアミン存在
下、トリメチルシリルクロライドと反応させた後、化合
物（XIV)と反応させ、引き続き、一般的な脱保護の操作
をすることにより化合物（Ｖ）を得ることができる。化
合物（Ｘ）は例えば、Ｄ．Ｓ．Ｋａｒａｎｅｗｓｋｙ
等、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．（１９８８），３１，２０
４−２１１の方法に従って合成できる。又、化合物（XI
V)は前記化合物（VIII）を塩化メチレン中、トリメチル
シリルブロマイドと反応させることにより得ることがで
きる。 （３）Ｒ⁸ が低級アルコキシ及び低級アラルキルオキ
シ、Ｒ⁹ が低級アルキル及び低級アラルキルの場合

【００２９】

【化１１】

【００３０】（式中、Ｒ³ は請求項２と同じ。） 化合物（VI）を酢酸エチル−水の系でホルムアルデヒド
と反応させ化合物（XV）とした後、化合物（Ｘ）をトル
エン中で反応させることにより化合物（Ｖ）が得られ
る。

【００３１】反応（ｂ）請求項１に記載の一般式（Ｉ）
の製造法 １）リン酸エステル部を選択的に脱エステルする反応 Ｒ⁸ が低級アラルキルの場合

【００３２】

【化１２】

【００３３】（式中、Ｒ¹ は低級アルコキシ及び低級ア
ラルキルオキシを表す。他の各記号は請求項２と同
じ。）

【００３４】 Ｒ⁸ が低級アルコキシ及び低級アラル
キルオキシの場合

【００３５】

【化１３】

【００３６】（式中の各記号は前記と同じ。）

【００３７】上記の反応は、選択的にリン酸部の脱エス
テル化を行う反応で化合物（II）を有機溶媒中、トリメ
チルシリルブロマイドと反応させることにより容易に進
行する。使用する有機溶媒としては、アセトニトリル、
クロロホルム、塩化メチレン等が挙げられる。トリメチ
ルシリルブロマイドの使用量は化合物（II）に対して２
−３倍モル当量が好ましい。反応温度は室温で１−２４
時間で行うのが好ましい。

【００３８】尚、Ｒ¹ が低級アルコキシ、Ｒ⁸ が低級ア
ラルキルオキシ、Ｒ⁹ が低級アラルキルの場合は、メタ
ノール中、パラジウム／炭素存在下、接触還元すること
により進行する。パラジウム含量は５−１０％が良く特
に１０％が好ましい。使用量は、化合物（II）に対して
０．１−１倍量（好ましくは０．３−０．５倍量）であ
り、反応は室温常圧ですみやかに進行する。この時、必
要量の炭酸水素ナトリウム水溶液を加えることによりリ
ン酸のナトリウム塩として得ることができる。

【００３９】２）カルボン酸エステルを脱エステルする
反応

【００４０】

【化１４】

【００４１】（式中、Ｒ¹ は低級アルコキシ及び低級ア
ラルキルオキシを表す。Ｒ⁸ は低級アラルキルを表す。
他の各記号は請求項２と同じ。）

【００４２】

【化１５】

【００４３】（式中、Ｒ¹ は低級アルコキシ及び低級ア
ラルキルオキシを表す。他の各記号は請求項２と同
じ。） 上記の反応は、Ｒ¹ をヒドロキシに変換する反応であ
り、Ｒ¹ が低級アルコキシの場合は５０−８０％含水有
機溶媒中、塩基を用いて室温で１−２４時間加水分解す
ることにより進行する。含水有機溶媒としてはメタノー
ル、エタノール、ジオキサン、テトラヒドロフラン等が
挙げられ、特に、メタノール、エタノール等のアルコー
ル類が好ましい。使用する塩基としては、水酸化ナトリ
ウム、水酸化カリウム、水酸化リチウム等が好ましく、
化合物（XVI)、（XVII) に対して１−５倍モル当量（好
ましくは２−３倍モル当量）使用することが好ましい。
又、Ｒ¹ が低級アラルキルオキシの場合は、メタノール
中、パラジウム／炭素存在下、接触還元することにより
進行する。パラジウム含量は５−１０％が良く特に１０
％が好ましい。使用量は、化合物（XVI)、（XVII) に対
して０．１−１倍量（好ましくは０．３−０．５倍量）
であり、反応は室温常圧ですみやかに進行する。

【００４４】この時、必要量の炭酸水素ナトリウム水溶
液を加えることによりカルボン酸及びリン酸のナトリウ
ム塩として得ることができる。一般式（Ｉ）及び一般式
（II）で表わされる化合物には、少なくとも１個の不斉
炭素原子が含まれており、光学異性体が存在する。本発
明化合物にはこれらの異性体の単離されたものやその混
合物が含まれる。

【００４５】上述の方法で製造された本発明化合物は抽
出、再結晶、カラムクロマトグラフィー等、通常用いら
れる化学的操作を適用して単離精製し、本発明の金属ペ
プチダーゼ阻害剤の有効成分として利用される。本化合
物は、それ自体公知の方法により、例えば錠剤、フィル
ム剤、軟膏及び硬質カプセル剤、散剤、顆粒剤、糖衣
剤、丸剤、坐剤、乳液剤、懸濁液剤、点眼剤、注射剤等
の剤型にすることが出来る。

【００４６】錠剤の形態に成形するに際しては、担体と
してこの分野で従来よりよく知られている各種のものを
広く使用することができる。賦形剤としては例えば、乳
糖、白糖、塩化ナトリウム、ブドウ糖、デンプン、炭酸
カルシウム、カオリン、結晶セルロース、ケイ酸等が挙
げられ、結合剤としては例えば、水、エタノール、プロ
パノール、単シロップ、ブドウ糖、デンプン液、ゼラチ
ン溶液、カルボキシメチルセルロース、セラック、メチ
ルセルロース、リン酸カリウム、ポリビニルピロリドン
等が挙げられる。崩壊剤としては例えば、乾燥デンプ
ン、アルギン酸ナトリウム、カンテン末、ラミナラン
末、炭酸水素ナトリウム、炭酸カルシウム、ポリオキシ
エチレンソルビタン脂肪酸エステル類、ラウリル硫酸ナ
トリウム、ステアリン酸モノグリセリド、デンプン、乳
糖等が挙げられる。崩壊抑制剤としては例えば、白糖、
ステアリン、カカオバター、水素添加油等が挙げられ
る。吸収促進剤としては例えば、第４級アンモニウム塩
基、ラウリル硫酸ナトリウム等が挙げられる。保湿剤と
しては例えば、グリセリン、デンプン等が挙げられる。
吸着剤としては例えば、デンプン、乳糖、カオリン、ベ
ントナイト、コロイド状ケイ酸等が挙げられる。滑沢剤
としては例えば、精製タルク、ステアリン酸塩、ホウ酸
末、ポリエチレングリコール等が挙げられる。さらに錠
剤は必要に応じて通常の剤皮を施した錠剤例えば、糖衣
錠、ゼラチン被包錠、腸溶被錠、フィルムコーティング
錠、あるいは二重錠、多層錠とすることができる。

【００４７】丸剤の形態に成形するに際しては、担体と
してこの分野で従来よりよく知られている各種のものを
広く使用することができる。賦形剤としては例えば、ブ
ドウ糖、乳糖、デンプン、カカオ脂、硬化植物油、カオ
リン、タルク等が挙げられる。結合剤としては例えば、
アラビアゴム末、トラガント末、ゼラチン、エタノール
等が挙げられる。崩壊剤としては例えば、ラミナラン、
カンテン等が挙げられる。

【００４８】坐剤の形態に成形するに際しては、担体と
してこの分野で従来よりよく知られている各種のものを
広く使用することができる。例えば、ポリエチレングリ
コール、カカオ脂、高級アルコール、高級アルコールの
エステル類、ゼラチン、半合成グリセライド等が挙げら
れる。

【００４９】カプセル剤は常法に従い通常、有効成分化
合物を上記で例示した各種の担体と混合して硬質ゼラチ
ンカプセル、軟質カプセル等に充填して調製される。注
射剤として調製される場合、液剤、乳剤及び懸濁剤は殺
菌され、かつ血液と等張であるのが好ましく、これらの
形態に成形するに際しては、希釈剤としてこの分野にお
いて慣用されているものをすべて使用でき、例えば水、
エチルアルコール、マクロゴール、プロピレングリコー
ル、エトキシ化イソステアリルアルコール、ポリオキシ
化イソステアリルアルコール、ポリオキシエチレンソル
ビタン脂肪酸エステル類等を使用できる。なお、この場
合等張性の溶液を調製するに充分な量の食塩、ブドウ糖
あるいはグリセリンを医薬製剤中に含有せしめてもよ
く、また通常の溶解補助剤、緩衝剤、無痛化剤等を添加
してもよい。更に必要に応じて着色剤、保存剤、香料、
風味剤、甘味剤等や他の医薬品を医薬製剤中に含有させ
ることもできる。

【００５０】点眼剤の形態に成形するに際しては、担体
としてこの分野で従来よりよく知られている各種のもの
を広く使用することができる。等張化剤としては、塩化
ナトリウム、塩化カリウム、濃グリセリン、プロピレン
グリコール等が挙げられる。緩衝剤としては、リン酸ナ
トリウム、ホウ酸、イプシロン−アミノカプロン酸、モ
ノエタノールアミン等が挙げられる。安定化剤として
は、エデト酸ナトリウム等が挙げられる。防腐剤として
は、塩化ベンザルコニウム、パラオキシ安息香酸メチ
ル、パラオキシ安息香酸エチル、パルミチン酸プロピ
ル、クロロブタノール等が挙げられる。界面活性剤とし
ては、ポリソルベート８０などが挙げられる。ｐＨ調整
剤としては、水酸化ナトリウム、塩酸等が挙げられる。

【００５１】本化合物は、一般の方法で経口又は非経口
（例えば、皮下、静脈内、直腸内）のいずれかによって
も投与できる。投与されるべき有効成分の量としては、
特に限定がなく広い範囲より選択することができる。投
与量は、各々特定の場合に個々の必要性に適合されるこ
とができるが、一般に遊離体の量として０．１ｍｇ〜１
０００ｍｇ／日の範囲の量が適当であり、これを１回
で、或いは数回に分けて投与する。

【００５２】以下、本発明を詳細に説明するため、製剤
例を挙げ、次いで、該製剤に配合される有効成分化合物
の製造のための原料化合物の製造例を参考例として、
又、上記有効成分化合物の製造例を実施例として挙げ、
更に、有効成分化合物の試験例を挙げることによりさら
に具体的に説明するが、これらが本発明を制限するもの
ではないことは言うまでもない。

【００５３】 製剤例１ 錠剤 実施例（８−３）の化合物 ５０ｇ 無水リン酸水素カルシウム ４０ｇ マンニット ７３ｇ 結晶セルロース ２５ｇ カルボキシメチルセルロースカルシウム ５ｇ ヒドロキシプロピルセルロース ５ｇ ステアリン酸マグネシウム ２ｇ ステアリン酸マグネシウム以外の成分を撹拌造粒機にて
混合し、エタノール６０ｍｌを添加して造粒する。通風
乾燥後、解砕整粒し、ステアリン酸マグネシウムを加え
て直径８ｍｍ、１錠重量２００ｍｇに打錠し、錠剤とす
る。

【００５４】 製剤例２ カプセル剤 実施例（７−１４）の化合物 ５０ｇ 無水リン酸水素カルシウム ３３ｇ 結晶セルロース ７０ｇ 低置換度ヒドロキシプロピルセルロース ２０ｇ ヒドロキシプロピルセルロース ５ｇ ステアリン酸マグネシウム ２ｇ ステアリン酸マグネシウム以外の成分を撹拌造粒機にて
混合し、エタノール８０ｍｌを添加して造粒する。通風
乾燥後、解砕整粒し、ステアリン酸マグネシウムを加え
て３号硬カプセルに１カプセル１８０ｍｇ充填し、カプ
セル剤とする。

【００５５】 製剤例３ 点眼剤 実施例（７−７）の化合物 ２．１７ ｇ 水酸化ナトリウム ０．４０ ｇ ε−アミノカプロン酸 ０．５０ ｇ メチルパラベン ０．０２６ ｇ プロピルパラベン ０．０１４ ｇ クロロブタノール ０．２５ ｇ プロピレングリコール ０．３０ ｇ ０．２Ｎ塩酸 ｐＨ５．５になるまで 精製水 １００ｍｌまで

【００５６】実施例（７−７）の化合物を１０ｍｌの精
製水に分散させ、水酸化ナトリウムを加えて撹拌溶解
し、実施例（７−７）の化合物原液を調製する。プロピ
レングリコールにメチルパラベン、プロピレングリコー
ル及びクロロブタノールを加え、約５０℃に加温して溶
解したものを約６０℃に予熱した精製水８０ｍｌに加
え、よく撹拌して溶解する。この液を室温まで冷却した
後、ε−アミノカプロン酸及び実施例（７−７）の化合
物原液を加えて溶解する。０．２Ｎ塩酸でｐＨを５．５
に調製し、精製水で１００ｍｌにメスアップし、除菌濾
過して点眼剤とする。

【００５７】 製剤例４ 注射剤 実施例（７−７）の化合物 ２．１７ ｇ 水酸化ナトリウム ０．４０ ｇ 塩化ナトリウム ０．１４ ｇ ０．２Ｎ塩酸 ｐＨ７．４になるまで 注射用水 １００ｍｌまで 実施例（７−７）の化合物を９０ｍｌの注射用水に分散
させ、水酸化ナトリウムを加えて撹拌溶解する。この液
に塩化ナトリウムを加えた後、０．２Ｎ塩酸でｐＨ７．
４に調整し、注射用水で１００ｍｌにメスアップし、除
菌濾過して注射剤とする。

【００５８】参考例１２−ブロモメチル−６−メチルナフタレン ２，６−ジメチルナフタレン３．０ｇ（１９．２ｍＭ）
の無水ベンゼン３０ｍｌ溶液にＮ−ブロモコハク酸イミ
ド３．５９ｇ（２０．２ｍＭ）、過酸化ベンゾイル４７
０ｍｇ（１．９２ｍＭ）を加え、１時間加熱還流した。
反応液を室温まで冷却後、ｎ−ヘキサンを加え析出した
結晶を濾取した。濾液を減圧濃縮し、得られた濃縮残渣
をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液：ｎ−
ヘキサン／ベンゼン＝１９／１）で精製することにより
２−ブロモメチル−６−メチルナフタレンを９９０ｍｇ
（収率２１．９％）得た。 融 点： ９６−９８℃ Ｎ．Ｍ．Ｒ．（ＣＤＣｌ₃ ）δ：2.50(s,3H),4.66(s,2
H),7.31-7.34(m,1H),7.44-7.48(m,1H),7.59(d,1H,J=0.9
8Hz),7.67-7.77(m,3H) Ｉ．Ｒ．ν_KBr ｃｍ^-1：1215,895,830,810,660,600

【００５９】参考例２２−［（４−ブロモフェニル）チオ］ベンジルアルコー
ル 工程１ ２−［（４−ブロモフェニル）チオ］ベンズアルデヒド ２−クロロベンズアルデヒド７．０ｇ（４９．８ｍ
Ｍ），ｐ−ブロモベンゼンチオール１０．３６ｇ（５
４．７８ｍＭ），無水炭酸ナトリウム６．８６ｇ（６
４．７４ｍＭ），ジメチルスルホキシド１００ｍｌ混液
を窒素雰囲気下、１００℃で１８時間撹拌した。反応液
を氷水中に注加し、エーテル抽出した。有機層を水洗
し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。得
られた濃縮残渣をベンゼン／ｎ−ヘキサンから再結晶す
ることにより２−［（４−ブロモフェニル）チオ］ベン
ズアルデヒドを１１．１８ｇ（収率７６．６％）得た。 融 点： ８０−８１℃ Ｎ．Ｍ．Ｒ．（ＣＤＣｌ₃ ）δ：7.10(dd,1H,J=7.69,1.
46Hz),7.29(d,2H,J=8.42Hz),7.32-7.48(m,2H),7.51(d,2
H,J=8.42Hz),7.86-7.93(m,1H),10.36(s,1H) Ｉ．Ｒ．ν_KBr ｃｍ^-1：3450,1680,1590,1570,1470,141
0,1210,1080,1010

【００６０】工程２ ２−［（４−ブロモフェニル）チオ］ベンジルアルコー
ル 窒素雰囲気下、水素化ホウ素リチウム６２４ｍｇ（２
８．６８ｍＭ）の無水ＴＨＦ３５ｍｌ懸濁液に工程１で
得られた２−［（４−ブロモフェニル）チオ］ベンズア
ルデヒド７ｇ（２３．９ｍＭ）の無水ＴＨＦ３５ｍｌ溶
液を氷水冷下で滴下した。滴下終了後、室温で３０分間
撹拌した。反応液を氷水中に注加し、塩酸酸性とした
後、エーテルで抽出した。有機層を水洗し、無水硫酸マ
グネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた濃縮残渣
をベンゼン／ｎ−ヘキサンから再結晶することにより２
−［（４−ブロモフェニル）チオ］ベンジルアルコール
を５．４７ｇ（収率７７．５％）得た。 融 点： ４８−５０℃ Ｎ．Ｍ．Ｒ．（ＣＤＣｌ₃ ）δ：2.04(t,1H,J=6.23Hz),
4.77(d,2H,J=5.86Hz),7.04(d,2H,J=8.43Hz),7.24-7.32
(m,1H),7.34-7.43(m,4H),7.50-7.56(m,1H) Ｉ．Ｒ．ν_KBr ｃｍ^-1：3340,3050,1600,1580,1480,146
0,1390,1200,1100,1010 ＭＳ−ＦＡＢ（ｇｌｙ）：ｍ／ｚ 294,296 （ＭＨ⁺ ）

【００６１】参考例３フェニルアラニンメチルエステル塩酸塩 フェニルアラニン５ｇ（３０．２６ｍＭ）のメタノール
５０ｍｌ懸濁液に氷水冷下、塩化チオニル３．７５ｍｌ
（５１．７ｍＭ）を滴下した。滴下終了後、３時間加熱
還流した。反応液を冷却し、減圧濃縮した。得られた濃
縮残渣をメタノール／エーテルから再結晶することによ
りフェニルアラニンメチルエステル塩酸塩を５．７７ｇ
（収率８８．４％）得た。 融 点： １６１−１６２℃（分解） Ｎ．Ｍ．Ｒ．（ＤＭＳＯ−ｄ₆ ）δ：3.11(dd,1H,J=13.
92,7.33Hz),3.24(dd,1H,J=13.92,5.49Hz),3.65(s,3H),
4.22(t,1H,J=6.41Hz),7.23-7.36(m,5H),8.80(s,3H) Ｉ．Ｒ．ν_KBr ｃｍ^-1：3000,1760,1590,1560,1500,145
0,1240,1150,1080,940,750,700

【００６２】参考例３と同様にして以下の化合物を得
た。フェニル−Ｌ−アラニンメチルエステル塩酸塩 フェニル−Ｄ−アラニンメチルエステル塩酸塩

【００６３】参考例４３−（４−メトキシフェニル）アラニンベンジルエステ
ル塩酸塩 （ＤＬ）−チロシン２．０ｇ（１１．０ｍＭ）のＤＭＦ
１６ｍｌ／水４ｍｌ混液にトリエチルアミン３．８５ｍ
ｌ（２７．６ｍＭ）を加えた後、ジ−ｔ−ブチルジカー
ボネート３．６ｇ（１６．６ｍＭ）を加え、室温で４時
間撹拌した。反応液を氷水中に注加し、５％クエン酸水
溶液で酸性とし、酢酸エチルで抽出した。有機層を水洗
し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。得
られた濃縮残渣を無水ＤＭＦ１５ｍｌで溶解し、無水炭
酸カリウム１．２４ｇ（８．９４ｍＭ）を加え、室温で
３０分間撹拌後、ベンジルブロマイド１．０６ｍｌ
（８．９４ｍＭ）を滴下した。滴下終了後、室温で１時
間撹拌した。反応液を氷水中に注加し、５％クエン酸水
溶液で酸性とし、酢酸エチルで抽出した。有機層を水洗
し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。得
られた濃縮残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー
（溶出液：クロロホルム／メタノール＝１００／１）で
精製することによりＮ−（ｔ−ブトキシカルボニル）−
３−（４−ヒドロキシフェニル）アラニンベンジルエス
テルを油状物として２．６６ｇ（収率６４．８％）得
た。

【００６４】得られたＮ−（ｔ−ブトキシカルボニル）
−３−（４−ヒドロキシフェニル）アラニンベンジルエ
ステル１．１５ｇ（３．０８ｍＭ）の無水ＤＭＦ１０ｍ
ｌ溶液に無水炭酸カリウム４７０ｍｇ（３．３９ｍＭ）
を加え、３０分間撹拌後、ヨウ化メチル０．２１ｍｌ
（３．３９ｍＭ）を室温で滴下した。滴下終了後、室温
で１６時間撹拌した。反応液を減圧濃縮し、得られた濃
縮残渣を水で希釈し、５％クエン酸水溶液で酸性とし、
エーテルで抽出した。有機層を水洗し、無水硫酸マグネ
シウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた濃縮残渣をシ
リカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液：ベンゼン
／酢酸エチル＝１９／１）で精製することによりＮ−
（ｔ−ブトキシカルボニル）−３−（４−メトキシフェ
ニル）アラニンベンジルエステルを油状物として１．０
８ｇ（収率９０．９％）得た。

【００６５】次に、Ｎ−（ｔ−ブトキシカルボニル）−
３−（４−メトキシフェニル）アラニンベンジルエステ
ルの無水ベンゼン１０ｍｌ溶液に４Ｎ−塩酸／酢酸エチ
ル溶液１０ｍｌを加え、室温で２時間撹拌した。反応液
を減圧濃縮後、メタノール／エーテルで晶出することに
より３−（４−メトキシフェニル）アラニンベンジルエ
ステル塩酸塩を８８５ｍｇ（収率９８．２％）得た。 融 点： １８４−１８６℃ Ｎ．Ｍ．Ｒ．（ＣＤ₃ ＯＤ）δ：3.14(d,2H,J=6.84Hz),
3.77(s,3H),4.28(t,1H,J=6.84Hz),5.20(d,1H,J=12.20H
z),5.26(d,1H,J=12.20Hz),6.84(d,2H,J=8.78Hz),7.07
(d,2H,J=8.79Hz),7.28-7.39(m,5H) Ｉ．Ｒ．ν_KBr ｃｍ^-1：3000,1760,1590,1560,1500,145
0,1240,1150,1080,940,750,700

【００６６】参考例４と同様にして以下の化合物を得
た。３−（４−メトキシフェニル）−Ｌ−アラニンベンジル
エステル塩酸塩 ３−（４−メトキシフェニル）−Ｄ−アラニンベンジル
エステル塩酸塩 チロシンをＢＯＣ化後、ベンジルブロマイドの代りにヨ
ウ化メチルと反応させた後、参考例４と同様にして以下
の化合物を得た。３−（４−メトキシフェニル）−Ｌ−アラニンメチルエ
ステル塩酸塩 ３−（３，４−ジメトキシフェニル）アラニンメチルエ
ステル塩酸塩 又、参考例４で得られた３−［Ｎ−（ｔ−ブトキシカル
ボニル）−４−ヒドロキシフェニル］アラニンベンジル
エステルに種々のハライドを反応させた後、脱ＢＯＣ化
することにより以下の化合物を得た。３−（４−ｎ−ブトキシフェニル）−Ｌ−アラニンベン
ジルエステル塩酸塩 ３−（４−ベンジルオキシフェニル）−Ｌ−アラニンベ
ンジルエステル塩酸塩 ３−［４−（エトキシカルボニルメトキシ）フェニル］
−Ｌ−アラニンベンジルエステル塩酸塩

【００６７】参考例５４−（メチルスルホニル）ベンジルクロライド ４−（メチルチオ）ベンジルアルコール３．０ｇ（１
９．５ｍＭ）の無水塩化メチレン３０ｍｌ溶液に塩化チ
オニル４．２５ｍｌ（５８．３ｍＭ）を滴下した後、室
温で１時間撹拌した。反応液を減圧濃縮し、トルエンで
共沸した。得られた濃縮残渣のクロロホルム３０ｍｌ溶
液にメタクロロ過安息香酸６．７１ｇ（３８．９ｍＭ）
を徐々に添加した後、室温で１時間撹拌した。不溶物を
濾別した後、濾液を減圧濃縮した。得られた濃縮残渣を
酢酸エチルに溶解し、塩基性活性アルミナ（メルク社製
Ａｒｔ．１０９７）カラムクロマトグラフィーにより
メタクロロ安息香酸を除去し、溶出液を減圧濃縮した。
得られた濃縮残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ
ー（溶出液：ベンゼン／酢酸エチル＝９／１）で精製す
ることにより４−（メチルスルホニル）ベンジルクロラ
イドを３．０ｇ（収率７５．４％）得た。 融 点： ６４−６５℃ Ｎ．Ｍ．Ｒ．（ＣＤＣｌ₃ ）δ：3.06(s,3H),4.64(s,2
H),7.60(dd,2H,J=6.59,1.96Hz),7.95(dd,2H,J=6.59,1.9
6Hz) Ｉ．Ｒ．ν_KBr ｃｍ^-1：1410,1320,1300,1140,1085,950 ＭＳ−ＦＡＢ（ＭＮＢＡ）：ｍ／ｚ 205,207(ＭＨ⁺ ）

【００６８】参考例６３−（２−メチルフェニル）アラニンベンジルエステル
塩酸塩 工程１ ジエチル（アセチルアミノ）［（２−メチルフェニル）
メチル］プロパンジオエート 窒素雰囲気下、５０％水素化ナトリウム（ｎ−ヘキサン
で洗浄）５４０ｍｇ（１１．２ｍＭ）に氷水冷下、ジエ
チルアセトアミドマロネート２．４３ｇ（１１．２ｍ
Ｍ）の無水ＤＭＦ１５ｍｌ溶液を加え室温で２．５時間
撹拌した。この反応溶液を氷水冷下、α−ブロモ−ｏ−
キシレン１．０ｍｌ（７．４６ｍＭ）に滴下した。滴下
終了後、さらに室温で１７時間撹拌した。反応液を氷水
中に注加し、４Ｎ−塩酸で中和した。析出した結晶を濾
取し、クロロホルムで溶解し、無水硫酸マグネシウムで
乾燥後、減圧濃縮した。得られた濃縮残渣を酢酸エチル
／ｎ−ヘキサンから再結晶することによりジエチル（ア
セチルアミノ）［（２−メチルフェニル）メチル］プロ
パンジオエートを１．８０５ｇ（収率７５．３％）得
た。 融 点： ８５−８９℃ Ｎ．Ｍ．Ｒ．（ＣＤＣｌ₃ ）δ：1.28(t,6H,J=7.08Hz),
2.01(s,3H),2.23(s,3H),3.70(s,2H),4.17-4.36(m,4H),
6.57(bs,1H),6.94(d,1H,J=7.08Hz),7.04-7.14(m,3H) Ｉ．Ｒ．ν_KBr ｃｍ^-1：3250,2980,1750,1640,1520,137
0,1310,1270,1220,1200,1180,1060

【００６９】工程２ ３−（２−メチルフェニル）アラニン塩酸塩 ジエチル（アセチルアミノ）［（２−メチルフェニル）
メチル］プロパンジオエート１．７８ｇ（５．５４ｍ
Ｍ）に６Ｎ−塩酸１０ｍｌを加え、１６時間加熱還流し
た。反応液を冷却後、減圧濃縮した。得られた結晶をエ
ーテルで洗浄することにより３−（２−メチルフェニ
ル）アラニン塩酸塩を１．１１ｇ（収率９２．９％）得
た。 融 点： ２１５−２１８℃ Ｎ．Ｍ．Ｒ．（ＤＭＳＯ−ｄ₆ ）δ：2.31(s,3H),3.12
(d,2H,J=6.84Hz),4.00(t,1H,J=7.33Hz),7.17-7.22(m,4
H),8.53(bs,3H) Ｉ．Ｒ．ν_KBr ｃｍ^-1：2900,1740,1495,1210

【００７０】工程３ ３−（２−メチルフェニル）アラニンベンジルエステル
塩酸塩 ３−（２−メチルフェニル）アラニン塩酸塩１．５５ｇ
（７．１９ｍＭ）を参考例４と同様にしてＢＯＣ化、ベ
ンジルエステル化、脱ＢＯＣ化することにより３−（２
−メチルフェニル）アラニンベンジルエステル塩酸塩を
２．０３ｇ（収率９２．１％）得た。 融 点： １３６−１３８℃ Ｎ．Ｍ．Ｒ．（ＣＤ₃ ＯＤ）δ：2.31(s,3H),3.14(dd,1
H,J=14.16,7.81Hz),3.24-3.32(m,1H),4.25(t,1H,J=7.81
Hz),5.12(d,1H,J=11.72Hz),5.19(d,1H,J=11.72Hz),7.09
-7.23(m,6H),7.30-7.35(m,3H) Ｉ．Ｒ．ν_KBr ｃｍ^-1：3360,2960,2900,1750,1515,125
0,1220,750

【００７１】参考例６と同様にして以下の化合物を得
た。３−（３−メチルフェニル）アラニンベンジルエステル
塩酸塩 ３−（４−メチルフェニル）アラニンベンジルエステル
塩酸塩 ３−（２−ナフチル）アラニンベンジルエステル塩酸塩 ３−（６−メチル−２−ナフチル）アラニンベンジルエ
ステル塩酸塩 ３−（４−ビフェニル）アラニンベンジルエステル塩酸
塩 ３−（３−トリフルオロメチルフェニル）アラニンベン
ジルエステル塩酸塩 ３−（４−イソプロピルフェニル）アラニンベンジルエ
ステル塩酸塩 ３−（４−ニトロフェニル）アラニンベンジルエステル
塩酸塩

【００７２】参考例７３−（３−ブロモフェニル）アラニンメチルエステル塩
酸塩 参考例６の工程１、工程２と同様にして得られた３−
（３−ブロモフェニル）アラニン塩酸塩４ｇ（１４．２
６ｍＭ）を参考例３と同様にメチルエステル化すること
により４．１６ｇ（収率９９．０％）得た。 融 点： １６２−１６３℃（分解） Ｎ．Ｍ．Ｒ．（ＤＭＳＯ−ｄ₆ ）δ：3.09-3.24(m,2H),
3.69(s,3H),4.31(t,1H,J=6.60Hz),7.24-7.33(m,2H),7.4
7-7.51(m,2H),8.73(bs,3H) Ｉ．Ｒ．ν_KBr ｃｍ^-1：3050,2800,1750,1570,1500,122
0,1070,860,780,700

【００７３】参考例７と同様にして以下の化合物を得
た。３−（４−ブロモフェニル）アラニンメチルエステル塩
酸塩 ３−（３，４−ジクロロフェニル）アラニンメチルエス
テル塩酸塩 ３−（４−ニトロフェニル）アラニンメチルエステル塩
酸塩 ３−［（２−クロロ−４−メチル）フェニル］アラニン
メチルエステル塩酸塩 ３−（４−メチルスルホニルフェニル）アラニンメチル
エステル塩酸塩

【００７４】参考例８３−（２−ベンジルフェニル）アラニンベンジルエステ
ル塩酸塩 工程１ ジエチル（アセチルアミノ）［（２−ベンジルフェニ
ル）メチル］プロパンジオエート ２−（ベンジル）ベンジルアルコール１．４ｇ（７．０
６ｍＭ），トリエチルアミン２ｍｌ（１４．１ｍＭ）の
無水塩化メチレン３０ｍｌ溶液に氷水冷下、塩化メタン
スルホニル１．１ｍｌ（１４．１ｍＭ）の塩化メチレン
５ｍｌ溶液を滴下した。滴下終了後、室温で１時間撹拌
した。反応液を飽和炭酸水素ナトリウムで洗浄し、有機
層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮することに
よりメシレートとした。

【００７５】次に、無水エタノール７０ｍｌに５０％水
素化ナトリウム３７０ｍｇ（７．７７ｍＭ）を少量ずつ
加えた後、ジエチルアセトアミドマロネート１．６９ｇ
（７．７７ｍＭ）を加え室温で１０分間撹拌した。さら
に、先に得られたメシレートを加えた後室温で１６時間
撹拌した。反応液を減圧濃縮し、得られた濃縮残渣を水
で希釈し酢酸エチルで抽出した。有機層を水洗し、無水
硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮乾固した。得られた
濃縮残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出
液：ベンゼン／酢酸エチル＝９／１）で精製することに
よりジエチル（アセチルアミノ）［（２−ベンジルフェ
ニル）メチル］プロパンジオエートを１．２５ｇ（収率
４４．５％）得た。 融 点： １２５−１２７℃ Ｎ．Ｍ．Ｒ．（ＣＤＣｌ₃ ）δ：1.27(t,6H,J=7.08Hz),
1.94(s,3H),3.73(s,2H),3.93(s,2H),4.15-4.35(m,4H),
6.61(bs,1H),6.98-7.01(m,1H),7.05-7.19(m,6H),7.22-
7.28(m,2H) Ｉ．Ｒ．ν_KBr ｃｍ^-1：3230,2980,2970,1750,1640,153
0,1320,1280,1230,1205,1195,1085,1060

【００７６】工程２ ３−（２−ベンジルフェニル）アラニン臭化水素酸塩 ジエチル（アセチルアミノ）［（２−ベンジルフェニ
ル）メチル］プロパンジオエート１．２４ｇ（３．１２
ｍＭ）に４８％臭化水素酸水溶液１２ｍｌを加え、１６
時間加熱還流した。反応液を冷却後、減圧濃縮した。得
られた結晶をエーテルで洗浄することにより３−（２−
ベンジルフェニル）アラニン臭化水素酸塩を０．９１ｇ
（収率８６．８％）得た。 融 点： ２３９−２４０℃（分解） Ｎ．Ｍ．Ｒ．（ＤＭＳＯ−ｄ₆ ）δ：3.01-3.17(m,2H),
3.99-4.03(m,3H),7.13-7.33(m,9H),8.35(bs,2H),13.77
(br,1H) Ｉ．Ｒ．ν_KBr ｃｍ^-1：3020,2930,1760,1570,1505,145
5,1190,1130,1110,760

【００７７】工程３ ３−（２−ベンジルフェニル）アラニンベンジルエステ
ル塩酸塩 ３−（２−ベンジルフェニル）アラニン臭化水素酸塩
０．９ｇ（２．６８ｍＭ）を参考例４と同様にしてＢＯ
Ｃ化、ベンジルエステル化、脱ＢＯＣ化することにより
３−（２−ベンジルフェニル）アラニンベンジルエステ
ル塩酸塩を０．９６ｇ（収率９３．４％）得た。 融 点： １５２−１５４℃ Ｎ．Ｍ．Ｒ．（ＤＭＳＯ−ｄ₆ ）δ：3.07(dd,1H,J=13.
92,9.16Hz),3.24(dd,1H,J=13.92,6.23Hz),3.98(s,2H),
4.12(dd,1H,J=9.16,6.23Hz),4.99(d,1H,J=12.46Hz),5.1
1(d,1H,J=12.45Hz),7.08-7.11(m,2H),7.14-7.29(m,9H),
7.31-7.36(m,3H),8.75(bs,3H) Ｉ．Ｒ．ν_KBr ｃｍ^-1：3030,1740,1495,1250,1225,75
0,735,700

【００７８】参考例８と同様にして以下の化合物を得
た。３−（１−ナフチル）アラニンベンジルエステル塩酸塩 ３−（２−ピリジル）アラニンベンジルエステル塩酸塩 ３−（４−メチルチオフェニル）アラニンベンジルエス
テル塩酸塩 ３−（４−ｎ−ブチルフェニル）アラニンベンジルエス
テル塩酸塩 ３−（３−チエニル）アラニンベンジルエステル塩酸塩 又、参考例８の工程２と同様な方法により得られたアラ
ニン誘導体を参考例３と同様な方法によりメチルエステ
ル化することにより以下の化合物を得た。３−［（５−クロロ−２−ニトロ）フェニル］アラニン
メチルエステル塩酸塩 ３−［（５−ブロモ−２−メトキシ）フェニル］アラニ
ンメチルエステル塩酸塩 ３−［２−［（４−ブロモフェニル）チオ］フェニル］
アラニンメチルエステル塩酸塩 ３−（４−メチルチオフェニル）アラニンメチルエステ
ル塩酸塩 ３−（２−メチルチオフェニル）アラニンメチルエステ
ル塩酸塩

【００７９】参考例９３−（６−メトキシ−２−ナフチル）アラニンベンジル
エステル塩酸塩 工程１ ２−アセタミド−３−（６−メトキシ−２−ナフチル）
プロペン酸 ６−メトキシ−２−ナフトアルデヒド５．０ｇ（２６．
９ｍＭ）の無水酢酸１５ｍｌ混液に無水酢酸ナトリウム
２．４２ｇ（２９．５ｍＭ），アセチルグリシン３．４
６ｇ（２９．５ｍＭ）を加え、２時間加熱還流した。反
応液を氷水中に注加し、析出した結晶を濾取し、水洗し
た。得られた結晶にアセトン３０ｍｌ及び水１０ｍｌを
加え、１７時間加熱還流した。反応液を減圧濃縮し、得
られた結晶を水洗後、メタノールから再結晶することに
より２−アセタミド−３−（６−メトキシ−２−ナフチ
ル）プロペン酸を２．３７ｇ（収率３０．９％）得た。 融 点： ２３５−２３６℃（分解） Ｎ．Ｍ．Ｒ．（ＤＭＳＯ−ｄ₆ ）δ：2.03(s,3H),3.89
(s,3H),7.18(dd,1H,J=9.28,2.44Hz),7.31-7.35(m,2H),
7.71-7.74(m,1H),7.79-7.85(m,2H),8.06(s,1H),9.51(s,
1H),12.61(br,1H) Ｉ．Ｒ．ν_KBr ｃｍ^-1：3280,2950,1695,1625,1525,125
5,1235,1185 ＭＳ−ＦＡＢ（ＭＮＢＡ）：ｍ／ｚ 286(ＭＨ⁺ ）

【００８０】工程２ Ｎ−アセチル−３−（６−メトキシ−２−ナフチル）ア
ラニン ２−アセタミド−３−（６−メトキシ−２−ナフチル）
プロペン酸１．５ｇ（５．２６ｍＭ）のエタノール３０
ｍｌ溶液に窒素雰囲気下、５％パラジウム炭素３００ｍ
ｇを加えた後、水素置換下、室温で２４時間撹拌した。
反応終了後、パラジウム炭素を濾別し、濾液を減圧濃縮
した。得られた結晶をエーテルで洗浄することによりＮ
−アセチル−３−（６−メトキシ−２−ナフチル）アラ
ニンを１．１８ｇ（収率７８．１％）得た。 融 点： ２０３−２０５℃ Ｎ．Ｍ．Ｒ．（ＤＭＳＯ−ｄ₆ ）δ：1.77(s,3H),2.96
(dd,1H,J=13.67,9.28Hz),3.17(dd,1H,J=13.67,5.37Hz),
3.86(s,3H),4.42-4.51(m,1H),7.12(dd,1H,J=8.79,2.44H
z),7.26(d,1H,J=2.44Hz),7.34(dd,1H,J=8.30,1.47Hz),
7.63(s,1H),7.70-7.75(m,2H),8.15(d,1H,J=8.30Hz) Ｉ．Ｒ．ν_KBr ｃｍ^-1：3330,2930,1715,1630,1610,156
0,1260,1240,1035 ＭＳ−ＦＡＢ（ｇｌｙ）：ｍ／ｚ 288(ＭＨ⁺ ）

【００８１】工程３ ３−（６−ヒドロキシ−２−ナフチル）アラニン塩酸塩 Ｎ−アセチル−３−（６−メトキシ−２−ナフチル）ア
ラニン１．１６ｇ（４．０４ｍＭ）の４Ｎ−塩酸１２ｍ
ｌ混液を１６時間加熱還流した。反応液を減圧濃縮し、
得られた結晶をエーテル洗浄し、乾燥することにより３
−（６−ヒドロキシ−２−ナフチル）アラニン塩酸塩を
１．０６ｇ（収率９８．１％）得た。 融 点： ２４６−２４７．５℃（分解） Ｎ．Ｍ．Ｒ．（ＤＭＳＯ−ｄ₆ ）δ：3.25(d,2H,J=6.35
Hz),4.20(t,1H,J=6.35Hz),7.08-7.12(m,2H),7.31(dd,1
H,J=8.79,1.46Hz),7.63-7.70(m,3H),8.45(bs,2H),9.81
(bs,1H) Ｉ．Ｒ．ν_KBr ｃｍ^-1：3320,2930,1720,1610,1520,149
0,1400,1290,1240,1220 ＭＳ−ＦＡＢ（ｇｌｙ）：ｍ／ｚ 232(ＭＨ⁺ −ＨＣ
ｌ）

【００８２】工程４ ３−（６−メトキシ−２−ナフチル）アラニンベンジル
エステル塩酸塩 ３−（６−ヒドロキシ−２−ナフチル）アラニン塩酸塩
を参考例４と同様にしてＢＯＣ化、ベンジルエステル
化、メトキシ化、脱ＢＯＣ化することにより３−（６−
メトキシ−２−ナフチル）アラニンベンジルエステル塩
酸塩を０．９４５ｇ（収率６５．４％）得た。 融 点： １９３−１９５℃ Ｎ．Ｍ．Ｒ．（ＤＭＳＯ−ｄ₆ ）δ：3.19-3.27(m,1H),
3.30-3.38(m,1H),3.88(s,3H),4.39-4.44(m,1H),5.14(s,
2H),7.14-7.18(m,3H),7.22-7.34(m,5H),7.63(s,1H),7.6
9-7.76(m,2H),8.66(br,3H) Ｉ．Ｒ．ν_KBr ｃｍ^-1：3000,2940,1740,1610,1500,125
0,1240,1200,1035,860,750

【００８３】参考例１０３−（４−ベンジロキシカルボニルフェニル）アラニン
ベンジルエステル塩酸塩 工程１ ジエチル（アセチルアミノ）［（４−シアノフェニル）
メチル］プロパンジオエート ４−シアノベンジルブロマイド２．０ｇ（１０．２ｍ
Ｍ）を参考例６の工程１と同様な方法によりジエチル
（アセチルアミノ）［（４−シアノフェニル）メチル］
プロパンジオエートを２．０２ｇ（収率５９．６％）得
た。 融 点： １６６−１６８℃ Ｎ．Ｍ．Ｒ．（ＣＤＣｌ₃ ）δ：1.30(t,6H,J=7.33Hz),
2.03(s,3H),3.73(s,2H),4.19-4.36(m,4H),6.53(bs,1H),
7.12(d,2H,J=8.79Hz),7.56(d,2H,J=8.43Hz) Ｉ．Ｒ．ν_KBr ｃｍ^-1：3240,2980,2230,1750,1645,152
0,1300,1275,1220,1210

【００８４】工程２ ３−（４−ベンジロキシカルボニルフェニル）アラニン
ベンジルエステル塩酸塩 ジエチル（アセチルアミノ）［（４−シアノフェニル）
メチル］プロパンジオエート２．０ｇ（６．０２ｍＭ）
を参考例６の工程２と同様にして３−（４−カルボキシ
フェニル）アラニンベンジルエステル塩酸塩とした後、
参考例４と同様にしてＢＯＣ化、ベンジルエステル化、
脱ＢＯＣ化することにより３−（４−ベンジロキシカル
ボニルフェニル）アラニンベンジルエステル塩酸塩を
１．８０ｇ（収率６２．５％）得た。 融 点： １７７−１７９℃ Ｎ．Ｍ．Ｒ．（ＤＭＳＯ−ｄ₆ ）δ：3.24(dd,1H,J=13.
92,8.06Hz),3.36-3.41(m,1H),4.47(dd,1H,J=8.06,5.50H
z),5.20(s,2H),5.45(s,2H),7.19-7.58(m,12H),7.97(d,2
H,J=8.06Hz),8.82(bs,3H) Ｉ．Ｒ．ν_KBr ｃｍ^-1：3150,3025,3000,2850,2800,174
0,1720,1495,1405,1280,1230,1105 ＭＳ−ＦＡＢ（ｇｌｙ）：ｍ／ｚ 390(ＭＨ⁺ −ＨＣ
ｌ）

【００８５】参考例１１３−（４−ビフェニル）−Ｌ−アラニンベンジルエステ
ル塩酸塩 工程１ Ｎ−（ｔ−ブトキシカルボニル）−３−［４−（トリフ
ルオロメタンスルホニロキシ）フェニル］−Ｌ−アラニ
ンベンジルエステル （Ｌ）−チロシン５ｇから参考例４と同様な方法で得ら
れたＮ−（ｔ−ブトキシカルボニル）−３−（４−ヒド
ロキシフェニル）−Ｌ−アラニンベンジルエステル３．
２ｇ（８．６２ｍＭ）、無水ピリジン２．１ｇ（２６．
５ｍＭ）の無水塩化メチレン５０ｍｌ溶液に０℃でトリ
フルオロメタンスルホン酸無水物２．５ｇ（８．８６ｍ
Ｍ）を徐々に滴下した。滴下終了後、０℃で３０分間撹
拌した。反応液を酢酸エチルで希釈し、水洗し、無水硫
酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた濃縮残
渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液：ｎ
−ヘキサン／酢酸エチル＝９／１）で精製することによ
りＮ−（ｔ−ブトキシカルボニル）−３−［４−（トリ
フルオロメタンスルホニロキシ）フェニル］−Ｌ−アラ
ニンベンジルエステルを４．１５ｇ（収率９５．７％）
得た。 融 点： ５８−５９℃ Ｎ．Ｍ．Ｒ．（ＣＤＣｌ₃ ）δ：1.41(s,9H),3.00-3.19
(m,2H),4.58-4.67(m,1H),5.01-5.05(m,1H),5.08(d,1H,J
=11.97Hz),5.19(d,1H,J=11.97Hz),7.10(s,4H),7.30-7.3
8(m,5H) Ｉ．Ｒ．ν_KBr ｃｍ^-1：3350,2975,1720,1500,1430,122
0,1140,1020,900,750,700

【００８６】工程２ Ｎ−（ｔ−ブトキシカルボニル）−３−（４−ビフェニ
ル）−Ｌ−アラニンベンジルエステル Ｎ−（ｔ−ブトキシカルボニル）−３−［４−（トリフ
ルオロメタンスルホニロキシ）フェニル］−Ｌ−アラニ
ンベンジルエステル３．９８ｇ（７．９ｍＭ）、フェニ
ルボロン酸２．０ｇ（１６．４ｍＭ）、無水炭酸カリウ
ム１．７ｇ（１２．３ｍＭ）の無水トルエン６０ｍｌ懸
濁液を室温で３０分間撹拌後、テトラキス（トリフェニ
ルホスフィン）パラジウム６００ｍｇ（０．５２ｍＭ）
を加え、８０−９０℃で３時間加熱撹拌した。反応液を
冷却後、酢酸エチルで希釈し、５％クエン酸水溶液、飽
和炭酸水素ナトリウム水溶液、水の順に洗浄し、無水硫
酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた濃縮残
渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液：ベ
ンゼン／酢酸エチル＝１９／１）で精製することにより
Ｎ−（ｔ−ブトキシカルボニル）−３−（４−ビフェニ
ル）−Ｌ−アラニンベンジルエステルを３．１ｇ（収率
９０．９％）得た。 融 点： ９７−９８℃ Ｎ．Ｍ．Ｒ．（ＣＤＣｌ₃ ）δ：1.42(s,9H),3.12(d,2
H,J=5.47Hz),4.65-4.70(m,1H),5.03-5.06(m,1H),5.11
(d,1H,J=12.20Hz),5.18(d,1H,J=12.20Hz),7.11(d,2H,J=
8.06Hz),7.27-7.57(m,12H)

【００８７】工程３ ３−（４−ビフェニル）−Ｌ−アラニンベンジルエステ
ル塩酸塩 Ｎ−（ｔ−ブトキシカルボニル）−３−（４−ビフェニ
ル）−Ｌ−アラニンベンジルエステル３．１ｇ（７．１
８ｍＭ）のベンゼン２０ｍｌ溶液に４Ｎ−塩酸／酢酸エ
チル溶液１０ｍｌを加え、室温で３時間撹拌した。反応
液にエーテルを加え、３０分間撹拌後、減圧濾過するこ
とにより３−（４−ビフェニル）−Ｌ−アラニンベンジ
ルエステル塩酸塩を２．６ｇ（収率９８．０％）得た。 融 点： ２１６−２１７℃（分解） Ｎ．Ｍ．Ｒ．（ＤＭＳＯ−ｄ₆ ）δ：3.14(dd,1H,J=13.
92,7.69Hz),3.21-3.31(m,1H),4.37-4.40(m,1H),5.20(s,
2H),7.23-7.67(m,14H),8.72(bs,3H) Ｉ．Ｒ．ν_KBr ｃｍ^-1：3150,2850,1750,1500,1410,138
0,1240,760,750,700 ＭＳ−ＦＡＢ（ｇｌｙ）：ｍ／ｚ 332(ＭＨ⁺ −ＨＣ
ｌ） ［α］_D ＝−19.30 °（ｃ＝1.0152, ＭｅＯＨ）

【００８８】参考例１１と同様にして以下の化合物を得
た。３−（４−ビフェニル）−Ｄ−アラニンベンジルエステ
ル塩酸塩 ３−（４−ビフェニル）−Ｌ−アラニンエチルエステル
塩酸塩 ３−［４−（４−メチルフェニル）フェニル］−Ｌ−ア
ラニンエチルエステル塩酸塩

【００８９】参考例１２Ｎ−ベンジル−３−フェニル−Ｌ−アラニンメチルエス
テル ３−フェニル−Ｌ−アラニンメチルエステル塩酸塩１ｇ
（４．６４ｍＭ）のメタノール２０ｍｌ溶液に少量のモ
レキュラシーブス３Ａ及びトリエチルアミン４７０ｍｇ
（４．６４ｍＭ）を加え３０分間撹拌後、室温でベンズ
アルデヒド５００ｍｇ（４．７１ｍＭ）を加え、１８時
間撹拌した。反応液に氷水冷下、水素化ホウ素ナトリウ
ム２００ｍｇ（５．２９ｍＭ）を徐々に添加後、室温で
１時間撹拌した。不溶物を濾過し、メタノールで洗浄
後、濾液と洗液をあわせ減圧濃縮した。得られた濃縮残
渣を塩酸酸性とした後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液
で中和し、酢酸エチルで抽出した。有機層を水洗し、無
水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた濃
縮残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出
液：ベンゼン／酢酸エチル＝１９／１〜９／１）で精製
することによりＮ−ベンジル−３−フェニル−Ｌ−アラ
ニンメチルエステルを油状物として１．１８ｇ（収率９
４．５％）得た。 Ｎ．Ｍ．Ｒ．（ＣＤＣｌ₃ ）δ：2.96(d,2H,J=7.08Hz),
3.54(t,1H,J=7.08Hz),3.63(d,1H,J=13.18Hz),3.65(s,3
H),3.81(d,1H,J=13.18Hz),7.14-7.36(m,10H) Ｉ．Ｒ．ν_NaClｃｍ^-1：1740,1500,1460,1200,1170,74
0,700 ＭＳ−ＦＡＢ（ＭＮＢＡ）：ｍ／ｚ 270(ＭＨ⁺ ） ［α］_D ＝− 3.56 °（ｃ＝0.7300, ＭｅＯＨ）

【００９０】参考例１２と同様にして以下の化合物を得
た。Ｎ−エチル−３−フェニル−Ｌ−アラニンメチルエステ
ル Ｎ−エチル−３−フェニル−Ｌ−アラニンベンジルエス
テル Ｎ−エチル−３−フェニル−Ｌ−アラニンエチルエステ
ル

【００９１】参考例１３３−［４−（アセタミド）フェニル］アラニンメチルエ
ステル塩酸塩 参考例７で得られた３−（４−ニトロフェニル）アラニ
ンメチルエステル塩酸塩１．０ｇ（３．０４ｍＭ）を参
考例４と同様にＢＯＣ化することによりＮ−（ｔ−ブト
キシカルボニル）−３−（４−ニトロフェニル）アラニ
ンメチルエステルとした。

【００９２】次に、ＢＯＣ体のメタノール１２ｍｌ溶液
に、窒素雰囲気下、１０％パラジウム炭素２４０ｍｇを
加えた後、水素置換下、室温で２４時間撹拌した。反応
終了後、パラジウム炭素を濾別し、濾液を減圧濃縮し
た。得られた濃縮残渣をシリカゲルカラムクロマトグラ
フィー（溶出液：ベンゼン／酢酸エチル＝９／１）で精
製することによりＮ−（ｔ−ブトキシカルボニル）−３
−（４−アミノフェニル）アラニンメチルエステルを９
１０ｍｇ得た。

【００９３】得られたアミノ体９１０ｍｇ（３．０９ｍ
Ｍ）、トリエチルアミン０．４７ｍｌ（３．４ｍＭ）の
無水塩化メチレン１０ｍｌ溶液に氷水冷下、塩化アセチ
ル０．２４ｍｌ（３．４ｍＭ）を滴下した。滴下終了
後、室温で３０分間撹拌後、反応液を減圧濃縮した。得
られた濃縮残渣を酢酸エチルで溶解し、希塩酸、水、飽
和炭酸水素ナトリウム水溶液、水の順に洗浄し、無水硫
酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた濃縮残
渣を参考例４と同様に脱ＢＯＣ化することにより３−
［４−（アセタミド）フェニル］アラニンメチルエステ
ル塩酸塩を７６０ｍｇ（収率７２．６％）得た。 融 点： ２１４−２１５℃（分解） Ｎ．Ｍ．Ｒ．（ＤＭＳＯ−ｄ₆ ）δ：2.04(s,3H),3.00-
3.16(m,2H),3.68(s,3H),4.22(bs,1H),7.13(d,2H,J=8.42
Hz),7.55(d,2H,J=8.43Hz),8.60(br,3H),10.06(s,1H) Ｉ．Ｒ．ν_KBr ｃｍ^-1：3000,2920,1760,1745,1665,161
0,1555,1515

【００９４】参考例１４Ｎ−（ベンジロキシカルボニル）−Ｎ−（ジエトキシホ
スホリルメチル）−イソブチルアミン 方法１ 工程１ Ｎ−（ベンジロキシカルボニル）イソブチルアミン イソブチルアミン５ｇ（６８．４ｍＭ）の水２０ｍｌ溶
液に１Ｎ−水酸化ナトリウムでｐＨ８〜９に調節しなが
ら塩化カルボベンゾキシ１１．７ｇ（６８．６ｍＭ）を
５〜１０℃で滴下した。滴下終了後、５〜１０℃で１時
間撹拌後、さらに室温で１時間撹拌した。反応液を酢酸
エチルで抽出し、５％クエン酸水溶液、飽和炭酸水素ナ
トリウム水溶液、水の順で洗浄し、無水硫酸マグネシウ
ムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた濃縮残渣をシリカ
ゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液：ベンゼン／酢
酸エチル＝９／１）で精製することによりＮ−（ベンジ
ロキシカルボニル）イソブチルアミンを１０．７７ｇ
（収率７６％）得た。 融 点： ３１−３２℃ Ｎ．Ｍ．Ｒ．（ＣＤＣｌ₃ ）δ：0.90(d,6H,J=6.59Hz),
1.71-1.81(m,1H),3.02(t,2H,J=6.59Hz),4.79(bs,1H),5.
10(s,2H),7.30-7.35(m,5H) Ｉ．Ｒ．ν_KBr ｃｍ^-1：3320,2950,1700,1550,1460,128
0,1160,1020,750,700

【００９５】工程２ Ｎ−（ベンジロキシカルボニル）−Ｎ−（ヒドロキシメ
チル）イソブチルアミン Ｎ−（ベンジロキシカルボニル）イソブチルアミン４．
０ｇ（１９．３ｍＭ）、３７％ホルムアルデヒド１４．
５ｍｌ（０．１９Ｍ）、無水炭酸カリウム２．８０ｇ
（２０．３ｍＭ）のジオキサン５０ｍｌ混液を２時間加
熱還流した。反応液を冷却後、酢酸エチルで希釈し、有
機層を水洗した。無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃
縮し、得られた濃縮残渣をシリカゲルカラムクロマトグ
ラフィー（溶出液：ベンゼン／酢酸エチル＝１９／１）
で精製することによりＮ−（ベンジロキシカルボニル）
−Ｎ−（ヒドロキシメチル）イソブチルアミンを２．８
２ｇ（収率６１．６％）得た。 Ｎ．Ｍ．Ｒ．（ＣＤＣｌ₃ ）δ：0.89(d,6H,J=6.86Hz),
1.85-1.97(m,1H),3.18(d,2H,J=6.96Hz),4.78(d,2H,J=7.
70Hz),5.16(s,2H),7.29-7.35(m,5H) Ｉ．Ｒ．ν_KBr ｃｍ^-1：3450,2950,1700,1420,1250,116
0,1020

【００９６】工程３ Ｎ−（ベンジロキシカルボニル）−Ｎ−（ジエトキシホ
スホリルメチル）−イソブチルアミン Ｎ−（ベンジロキシカルボニル）−Ｎ−（ヒドロキシメ
チル）イソブチルアミン１．５ｇ（６．３２ｍＭ）の無
水塩化メチレン溶液に、氷水冷下、塩化チオニル２．３
ｍｌ（３１．６ｍＭ）を加えた後、室温で２０時間撹拌
した。反応液を減圧濃縮乾固し、トルエンで共沸した。
濃縮残渣の無水トルエン１５ｍｌ溶液に亜リン酸トリエ
チル１．０８ｍｌ（６．３２ｍＭ）を加え、１．５時間
加熱還流した。反応液を減圧濃縮乾固し、得られた濃縮
残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液：
ｎ−ヘキサン／アセトン＝４／１）で精製することによ
りＮ−（ベンジロキシカルボニル）−Ｎ−（ジエトキシ
ホスホリルメチル）イソブチルアミンを１．０７ｇ（収
率４７．４％）得た。 Ｎ．Ｍ．Ｒ．（ＣＤＣｌ₃ ）δ：0.85-0.90(m,6H),1.28
(t,6H,J=7.08Hz),1.96(br,1H),3.29(d,2H,J=7.57Hz),3.
72-3.79(m,2H),4.08-4.14(m,4H),5.15(s,2H),7.35(s,5
H) Ｉ．Ｒ．ν_NaClｃｍ^-1：2960,1700,1470,1430,1240,120
0,1055,1030,970

【００９７】参考例１４の方法１と同様にして以下の化
合物を得た。Ｎ−（ベンジロキシカルボニル）−Ｎ−（ジエトキシホ
スホリルメチル）−ｎ−プロピルアミン Ｎ−（ベンジロキシカルボニル）−Ｎ−（ジエトキシホ
スホリルメチル）−エチルアミン

【００９８】方法２ 工程１ ヒドロキシメチルホスホン酸ジエチルエステル 亜リン酸ジエチル３ｇ（２１．７ｍＭ）、パラホルムア
ルデヒド６６０ｍｇ（２１．９ｍＭ）、トリエチルアミ
ン２２０ｍｇ（２．２ｍＭ）の混液を１２０℃で２〜３
時間加熱撹拌した。冷却後、減圧蒸留（１３０〜１４０
℃／４〜５ｍｍＨｇ）により精製することによりヒドロ
キシメチルホスホン酸ジエチルエステルを２．９ｇ（収
率８０．０％）得た。 Ｎ．Ｍ．Ｒ．（ＣＤＣｌ₃ ）δ：1.35(t,6H,J=6.96Hz),
2.26(bs,1H),3.91(d,2H,J=5.86Hz),4.14-4.20(m,4H) Ｉ．Ｒ．ν_KBr ｃｍ^-1：3400,2975,1650,1240,1030,97
0,810

【００９９】工程２ Ｎ−（ベンジロキシカルボニル）−Ｎ−（ジエトキシホ
スホリルメチル）−イソブチルアミン ヒドロキシメチルホスホン酸ジエチルエステル２．５ｇ
（１４．９ｍＭ）、無水ピリジン１．３ｇ（１６．４ｍ
Ｍ）の無水塩化メチレン３０ｍｌ溶液に窒素雰囲気下、
０〜５℃で無水トリフルオロメタンスルホン酸４．３ｇ
（１５．２ｍＭ）を徐々に滴下した。滴下終了後、０℃
で１時間撹拌した。反応液を減圧濃縮し、得られた濃縮
残渣に酢酸エチルと水を加え分液した。有機層を水洗
し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。得
られたトリフレート体を無水塩化メチレン２０ｍｌに溶
解し、窒素雰囲気下、０〜５℃でジイソプロピルエチル
アミン２ｇ（１５．５ｍＭ）、イソブチルアミン１．３
５ｇ（１８．４６ｍＭ）を順次滴下した。滴下終了後、
室温で１時間撹拌した。反応液を減圧濃縮し、得られた
濃縮残渣にエーテルを加え不溶物を濾別後、減圧濃縮し
た。得られたアミノ体及びトリエチルアミン１．５ｇ
（１４．８ｍＭ）の無水塩化メチレン２０ｍｌ溶液に窒
素雰囲気下、０〜５℃で塩化カルボベンゾキシ２．５４
ｇ（１４．９ｍＭ）を滴下した。滴下終了後、室温で２
時間撹拌した。反応液を減圧濃縮し、得られた濃縮残渣
をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液：クロ
ロホルム／酢酸エチル＝９／１〜１／１）で精製するこ
とによりＮ−（ベンジロキシカルボニル）−Ｎ−（ジエ
トキシホスホリルメチル）イソブチルアミンを２．６６
ｇ（収率５０．０％）得た。機器分析は方法１と一致し
た。

【０１００】参考例１５Ｎ−（ジベンジロキシホスホリルメチル）イソブチルア
ミン 工程１ １，３，５−トリイソブチルヘキサヒドロ−１，３，５
−トリアジン イソブチルアミン５ｇ（６８．４ｍＭ）の酢酸エチル１
００ｍｌ、水１００ｍｌ混液中に氷水冷下、３７％ホル
ムアルデヒド５．１ｍｌ（６８．４ｍＭ）を加え、氷水
冷下１時間撹拌した。反応液を分液し、有機層を水洗し
無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮することにより
１，３，５−トリイソブチルヘキサヒドロ−１，３，５
−トリアジンを５．４ｇ（収率９２．８％）得た。 Ｎ．Ｍ．Ｒ．（ＣＤＣｌ₃ ）δ：0.89(d,18H,J=6.59H
z),1.69(septet,3H,J=6.84Hz),2.20(d,6H,J=7.32Hz),3.
27(bs,6H) Ｉ．Ｒ．ν_KBr ｃｍ^-1：2960,2870,2790,1470,1460,138
0,1365,1210,1115,1015

【０１０１】工程２ Ｎ−（ジベンジロキシホスホリルメチル）イソブチルア
ミン １，３，５−トリイソブチルヘキサヒドロ−１，３，５
−トリアジン２．９５ｇ（１１．６ｍＭ）の無水トルエ
ン３０ｍｌ溶液に亜リン酸ジベンジル９．１ｇ（３４．
７ｍＭ）の無水トルエン２０ｍｌ溶液を加え７０−８０
℃で１６時間撹拌した。この反応液を減圧濃縮し、残渣
をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液：クロ
ロホルム／酢酸エチル＝１９／１）で精製することによ
りＮ−（ジベンジロキシホスホリルメチル）イソブチル
アミンを７．１２ｇ（収率５９．１％）得た。 Ｎ．Ｍ．Ｒ．（ＣＤＣｌ₃ ）δ：0.85(d,6H,J=6.96Hz),
1.66(septet,1H,J=6.60Hz),2.42(d,2H,J=6.96Hz),2.98
(d,2H,J=11.72Hz),5.02(dd,2H,J=11.72,8.06Hz),5.12(d
d,2H,J=11.72,8.79Hz),7.30-7.37(m,10H) Ｉ．Ｒ．ν_KBr ｃｍ^-1：2960,1460,1240,1220,1000,73
5,695 ＭＳ−ＦＡＢ（ＭＮＢＡ）：ｍ／ｚ 348(ＭＨ⁺ ）

【０１０２】参考例１５と同様にして以下の化合物を得
た。Ｎ−（ジベンジロキシホスホリルメチル）エチルアミン Ｎ−（ジエトキシホスホリルメチル）イソブチルアミン Ｎ−（ジエトキシホスホリルメチル）エチルアミン

【０１０３】参考例１６Ｎ−（ベンジロキシカルボニル）−［Ｎ−［エトキシ
（４−フェニルブチル）−ホスホリルメチル］］イソブ
チルアミン 工程１ （４−フェニルブチル）ホスフィン酸 次亜リン酸ナトリウム・一水和物２．７ｇ（２５．４７
ｍＭ）のエタノール２７ｍｌ懸濁液に濃硫酸０．７ｍ
ｌ、４−フェニル−１−ブテン１．１２ｇ（８．４７ｍ
Ｍ）、２，２′−アゾビスイソブチロニトリル（ＡＩＢ
Ｎ）１４０ｍｇ（０．８５ｍＭ）を加え、６時間加熱還
流後、ＡＩＢＮ９０ｍｇ（０．５５ｍＭ）を加え、さら
に１６時間加熱還流した。反応液を冷却後、不溶物を濾
別し、エタノールで洗浄した。濾液と洗液を合せ、減圧
濃縮した。得られた濃縮残渣を４Ｎ−水酸化ナトリウム
で塩基性とし、エーテル抽出した。水層を塩酸酸性と
し、酢酸エチルで抽出した。有機層を水洗し、無水硫酸
マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮することにより（４−
フェニルブチル）ホスフィン酸を粗生成物として１．３
ｇ（収率７７％）得た。 Ｎ．Ｍ．Ｒ．（ＣＤＣｌ₃ ）δ：1.55-1.83(m,6H),2.60
-2.66(m,2H),6.07(s,0.5H),7.14-7.30(m,5H),7.75(s,1
H),8.08(s,0.5H)

【０１０４】工程２ （４−フェニルブチル）ホスフィン酸エチルエステル （４−フェニルブチル）ホスフィン酸１．５６ｇ（８．
４７ｍＭ）、エタノール４３０ｍｇ（９．３３ｍＭ）の
無水ＴＨＦ２０ｍｌ溶液に窒素雰囲気下、室温でジシク
ロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）１．９５ｇ（９．
４５ｍＭ）、ジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ）１１
０ｍｇ（０．９ｍＭ）を加え、室温で２時間撹拌した。
反応液に酢酸エチル５０ｍｌを加え、不溶物を濾別し、
酢酸エチルで洗浄後、濾液と洗液を合せ、減圧濃縮し
た。得られた濃縮残渣をシリカゲルカラムクロマトグラ
フィー（溶出液：クロロホルム／酢酸エチル＝１９／
１）で精製することにより（４−フェニルブチル）ホス
フィン酸エチルエステルを油状物として５６０ｍｇ（収
率４−フェニル−１−ブテンから３１．３％）得た。 Ｎ．Ｍ．Ｒ．（ＣＤＣｌ₃ ）δ：1.35(t,3H,J=6.96Hz),
1.55-1.85(m,6H),2.64(t,2H,J=7.14Hz),3.99-4.25(m,2
H),6.10(s,0.5H),7.15-7.31(m,5H),8.05(s,0.5H) Ｉ．Ｒ．ν_KBr ｃｍ^-1：3450,2950,1500,1460,1220,103
0,960,700

【０１０５】工程３ Ｎ−（ベンジロキシカルボニル）−Ｎ−［エトキシ（４
−フェニルブチル）ホスホリルメチル］イソブチルアミ
ン 参考例１４の方法１の工程２で得られたＮ−（ベンジロ
キシカルボニル）−Ｎ−（ヒドロキシメチル）イソブチ
ルアミン１ｇ（４．２２ｍＭ）の無水アセトニトリル１
５ｍｌ溶液に室温でトリメチルシリルブロマイド１．３
ｇ（８．１９ｍＭ）の無水アセトニトリル５ｍｌ溶液を
滴下した。滴下終了後、室温で３日間撹拌した。反応液
を減圧濃縮することによりＮ−（ベンジロキシカルボニ
ル）−Ｎ−（ブロモメチル）イソブチルアミンとした。

【０１０６】一方、（４−フェニルブチル）ホスフィン
酸エチルエステル９５０ｍｇ（４．２ｍＭ）、トリエチ
ルアミン６３０ｍｇ（６．２３ｍＭ）の無水塩化メチレ
ン１０ｍｌ溶液に氷水冷下、トリメチルシリルクロライ
ド６８０ｍｇ（６．７２ｍＭ）を加え、１０分間撹拌し
た後、先に得られたＮ−（ベンジロキシカルボニル）−
Ｎ−（ブロモメチル）イソブチルアミンの無水塩化メチ
レン５ｍｌ溶液を加え、室温で４時間撹拌した。反応液
を氷水中に注加し、酢酸エチルで抽出した。有機層を水
洗し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。
得られた濃縮残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ
ー（溶出液：クロロホルム／酢酸エチル＝１９／１）で
精製することによりＮ−（ベンジロキシカルボニル）−
［Ｎ−［エトキシ（４−フェニルブチル）ホスホリルメ
チル］］イソブチルアミンを油状物として７１０ｍｇ
（収率３８％）得た。 Ｎ．Ｍ．Ｒ．（ＣＤＣｌ₃ ）δ：0.93(s,6H),1.32-1.36
(m,3H),1.62-1.78(m,6H),2.03-2.08(m,1H),2.60-2.68
(m,2H),3.22-3.35(m,2H),3.67-3.86(m,2H),4.07-4.15
(m,2H),5.19(s,2H),7.24-7.40(m,10H)¹³ Ｃ−Ｎ．Ｍ．Ｒ．（ＣＤＣｌ₃ ）δ：156.376,141.89
1,136.39,128.414,128.230,128.010,127.772,125.700,6
7.502,60.507(d,J=6.3Hz),54.814,45.105(d,J=98.4Hz),
35.304,32.444(d,J=14.9Hz),28.227,26.851,20.947,19.
829,16.584(d,J=5.0Hz) Ｉ．Ｒ．ν_NaClｃｍ^-1：3450,2950,1700,1460,1420,126
0,1200,1040,960,860,750,700

【０１０７】実施例１ （１−１）３−フェニル−Ｎ−［Ｎ−イソブチル−Ｎ−（ジエトキ
シホスホリルメチル）カルバモイル］−Ｌ−アラニンエ
チルエステル トリクロロメチルクロロホルメート４３０ｍｇ（２．１
７ｍＭ）に無水塩化メチレン５ｍｌを加えた後、Ｌ−フ
ェニルアラニンエチルエステル塩酸塩５００ｍｇ（２．
１８ｍＭ）、トリエチルアミン４５０ｍｇ（４．４５ｍ
Ｍ）の無水塩化メチレン２０ｍｌ溶液を氷水冷下で滴下
した。滴下終了後、さらに室温で３０分間撹拌した。反
応混液を減圧濃縮乾固し、得られた濃縮残渣の無水塩化
メチレン５ｍｌ懸濁液にＮ−（ジエトキシホスホリルメ
チル）イソブチルアミン４９０ｍｇ（２．１８ｍＭ）、
トリエチルアミン２３０ｍｇ（２．２７ｍＭ）の無水塩
化メチレン５ｍｌ溶液を氷水冷下で滴下した。滴下終了
後、さらに室温で２４時間撹拌した。反応混液を減圧濃
縮し、得られた濃縮残渣に水、酢酸エチルを加え分液し
た。有機層を、希塩酸、飽和炭酸水素ナトリウム水溶
液、水の順に洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、
減圧濃縮した。得られた濃縮残渣をシリカゲルカラムク
ロマトグラフィー（溶出液：クロロホルム／酢酸エチル
＝９／１）で精製することにより３−フェニル−Ｎ−
［Ｎ−イソブチル−Ｎ−（ジエトキシホスホリルメチ
ル）カルバモイル］−Ｌ−アラニンエチルエステルを無
色の結晶として７５０ｍｇ（収率７７．９％）得た。 融 点： ３６−３９℃ Ｎ．Ｍ．Ｒ．（ＣＤＣｌ₃ ）δ：0.83(d,3H,J=6.59Hz),
0.85(d,3H,J=6.59Hz),1.22(t,3H,J=6.96Hz),1.30(t,3H,
J=6.96Hz),1.32(t,3H,J=6.96Hz),1.85-1.95(m,1H),3.09
-3.19(m,4H),3.63(dd,1H,J=16.12,9.52Hz),3.75(dd,1H,
J=16.12,9.52Hz),4.13(q,6H,J=6.96Hz),4.67(dd,1H,J=1
3.56,6.23Hz),5.47(bs,1H),7.15-7.30(m,5H) Ｉ．Ｒ．ν_KBr ｃｍ^-1：3300,2950,1740,1650,1540,139
0,1270,1210,1190,1020,980,830,700 ［α］_D ＝−14.73 °（ｃ＝1.0136, ＭｅＯＨ）

【０１０８】実施例（１−１）と同様な方法により以下
の化合物を得た。 （１−２）３−フェニル−Ｎ−［Ｎ−エチル−Ｎ−（ジエトキシホ
スホリルメチル）カルバモイル］−Ｌ−アラニンエチル
エステル 収 率 ３０．５％ Ｎ．Ｍ．Ｒ．（ＣＤＣｌ₃ ）δ：1.08(t,3H,J=7.08Hz),
1.23(t,3H,J=7.08Hz),1.29(t,3H,J=7.08Hz),1.31(t,3H,
J=7.08Hz),3.03-3.18(m,2H),3.25-3.42(m,2H),3.53-3.7
1(m,2H),4.07-4.19(m,6H),4.67(dd,1H,J=13.42,6.10H
z),5.55-5.58(m,1H),7.15-7.31(m,5H) Ｉ．Ｒ．ν_NaClｃｍ^-1：3350,2975,1740,1660,1540,140
0,1240,1200,1030,980,760,710 ［α］_D ＝−15.40 °（ｃ＝0.8204, ＭｅＯＨ）

【０１０９】（１−３）３−フェニル−Ｎ−［Ｎ−イソブチル−Ｎ−（ジベンジ
ロキシホスホリルメチル）カルバモイル］−Ｌ−アラニ
ンメチルエステル 収 率 ７１．６％ Ｎ．Ｍ．Ｒ．（ＣＤＣｌ₃ ）δ：0.75(d,3H,J=6.59Hz),
0.76(d,3H,J=6.59Hz),1.75-1.86(m,1H),2.97-3.18(m,4
H),3.66-3.74(m,5H),4.65(dd,1H,J=13.55,6.22Hz),4.94
-5.08(m,4H),5.42(bs,1H),7.10-7.33(m,15H) Ｉ．Ｒ．ν_NaClｃｍ^-1：3350,2950,1740,1650,1520,122
0,1000,740,700 ［α］_D ＝−11.07 °（ｃ＝0.8860, ＭｅＯＨ）

【０１１０】（１−４）３−フェニル−Ｎ−［Ｎ−イソブチル−Ｎ−（ジベンジ
ロキシホスホリルメチル）カルバモイル］−Ｌ−アラニ
ンエチルエステル 収 率 ８４．７％ Ｎ．Ｍ．Ｒ．（ＣＤＣｌ₃ ）δ：0.76(d,3H,J=6.59Hz),
0.77(d,3H,J=6.59Hz),1.21(t,3H,J=7.08Hz),1.79-1.84
(m,1H),2.97-3.03(m,2H),3.06(d,2H,J=6.35Hz),3.61-3.
82(m,2H),4.13(q,2H,J=7.08Hz),4.64(dd,1H,J=13.43,6.
10Hz),4.94-5.09(m,4H),5.39(bs,1H),7.10-7.36(m,15H) Ｉ．Ｒ．ν_NaClｃｍ^-1：2975,1740,1680,1520,1460,139
0,1220,1010,740,700 ［α］_D ＝−10.56 °（ｃ＝0.7726, ＭｅＯＨ）

【０１１１】（１−５）３−（２−メチルフェニル）−Ｎ−［Ｎ−イソブチル−
Ｎ−（ジエトキシホスホリルメチル）カルバモイル］ア
ラニンベンジルエステル 収 率 ８７．３％ Ｎ．Ｍ．Ｒ．（ＣＤＣｌ₃ ）δ：0.82(d,3H,J=6.84Hz),
0.83(d,3H,J=6.84Hz),1.30(t,6H,J=7.08Hz),1.89(septe
t,1H,J=6.84Hz),2.32(s,3H),2.99-3.19(m,4H),3.54-3.6
4(m,1H),3.65-3.74(m,1H),4.05-4.17(m,4H),4.69(dd,1
H,J=14.41,7.57Hz),5.07(d,1H,J=12.45Hz),5.13(d,1H,J
=12.45Hz),5.71(br,1H),7.04-7.08(m,2H),7.11-7.13(m,
2H),7.20-7.24(m,2H),7.29-7.33(m,3H) Ｉ．Ｒ．ν_NaClｃｍ^-1：3330,2960,1750,1650,1540,123
5,1175,1055,1030,975,760

【０１１２】（１−６）３−（３−メチルフェニル）−Ｎ−［Ｎ−イソブチル−
Ｎ−（ジエトキシホスホリルメチル）カルバモイル］ア
ラニンベンジルエステル 収 率 ７７．１％ Ｎ．Ｍ．Ｒ．（ＣＤＣｌ₃ ）δ：0.81(d,3H,J=6.59Hz),
0.82(d,3H,J=6.59Hz),1.29(t,6H,J=7.08Hz),1.87(septe
t,1H,J=6.84Hz),2.26(s,3H),3.01-3.17(m,4H),3.62(dd,
1H,J=16.36,9.77Hz),3.73(dd,1H,J=16.36,9.28Hz),4.05
-4.16(m,4H),4.71(dd,1H,J=13.43,6.10Hz),5.08(d,1H,J
=12.21Hz),5.17(d,1H,J=12.21Hz),5.44(br,1H),6.85-6.
90(m,2H),7.02(d,1H,J=7.56Hz),7.11(t,1H,J=7.56Hz),
7.27-7.35(m,5H) Ｉ．Ｒ．ν_NaClｃｍ^-1：2960,1750,1650,1530,1240,119
0,1170,1050,1030,970 ＭＳ−ＦＡＢ（ＭＮＢＡ）：ｍ／ｚ 519(ＭＨ⁺ ）

【０１１３】（１−７）３−（４−メチルフェニル）−Ｎ−［Ｎ−イソブチル−
Ｎ−（ジエトキシホスホリルメチル）カルバモイル］ア
ラニンベンジルエステル 収 率 ８９．６％ Ｎ．Ｍ．Ｒ．（ＣＤＣｌ₃ ）δ：0.91(d,3H,J=6.83Hz),
0.92(d,3H,J=6.83Hz),1.39(t,6H,J=7.08Hz),1.97(septe
t,1H,J=6.84Hz),2.39(s,3H),3.11-3.28(m,4H),3.71(dd,
1H,J=16.11,9.52Hz),3.85(dd,1H,J=16.36,9.28Hz),4.15
-4.27(m,4H),4.81(dd,1H,J=13.68,6.11Hz),5.18(d,1H,J
=12.21Hz),5.27(d,1H,J=12.21Hz),5.54(br,1H),7.05(d,
2H,J=8.05Hz),7.13(d,2H,J=8.05Hz),7.39-7.46(m,5H) Ｉ．Ｒ．ν_NaClｃｍ^-1：3320,2960,2930,2870,1750,166
0,1520,1460,1390,1280,1240,1190,1170,1050,1030,97
0,755

【０１１４】（１−８）３−（４−イソプロピルフェニル）−Ｎ−［Ｎ−イソブ
チル−Ｎ−（ジエトキシホスホリルメチル）カルバモイ
ル］アラニンベンジルエステル 収 率 ８４．４％ Ｎ．Ｍ．Ｒ．（ＣＤＣｌ₃ ）δ：0.78(d,3H,J=6.59Hz),
0.79(d,3H,J=6.59Hz),1.21(d,6H,J=6.84Hz),1.22(t,6H,
J=7.08Hz),1.79-1.89(m,1H),2.80-2.91(m,1H),3.00-3.1
6(m,4H),3.63(dd,1H,J=16.11,9.52Hz),3.75(dd,1H,J=1
6.11,9.28Hz),4.05-4.16(m,4H),4.67-4.75(m,1H),5.09
(d,1H,J=12.21Hz),5.16(d,1H,J=12.21Hz),5.38(br,1H),
6.99(d,2H,J=8.06Hz),7.09(d,2H,J=8.06Hz),7.27-7.37
(m,5H) Ｉ．Ｒ．ν_NaClｃｍ^-1：3320,2960,1740,1650,1510,123
0,1180,1165,1050,1020,970,750

【０１１５】（１−９）３−（４−ｎ−ブチルフェニル）−Ｎ−［Ｎ−イソブチ
ル−Ｎ−（ジエトキシホスホリルメチル）カルバモイ
ル］アラニンベンジルエステル 収 率 ７０．７％ Ｎ．Ｍ．Ｒ．（ＣＤＣｌ₃ ）δ：0.79(d,3H,J=6.59Hz),
0.80(d,3H,J=6.59Hz),0.92(t,3H,J=7.33Hz),1.27-1.40
(m,8H),1.50-1.61(m,2H),1.85(septet,1H,J=6.83Hz),2.
55(t,2H,J=7.57Hz),3.01-3.16(m,4H),3.62(dd,1H,J=16.
36,9.52Hz),3.74(dd,1H,J=16.36,9.28Hz),4.06-4.16(m,
4H),4.71(dd,1H,J=13.43,6.10Hz),5.09(d,1H,J=12.21H
z),5.17(d,1H,J=12.21Hz),5.42(br,1H),6.97(d,2H,J=8.
06Hz),7.03(d,2H,J=8.06Hz),7.26-7.35(m,5H) Ｉ．Ｒ．ν_NaClｃｍ^-1：3270,2950,2920,1750,1650,154
0,1210,1180,1030,970

【０１１６】（１−１０）３−（４−ビフェニル）−Ｎ−［Ｎ−イソブチル−Ｎ−
（ジエトキシホスホリルメチル）カルバモイル］アラニ
ンベンジルエステル 収 率 ６６．０％ Ｎ．Ｍ．Ｒ．（ＣＤＣｌ₃ ）δ：0.81(d,3H,J=6.59Hz),
0.82(d,3H,J=6.59Hz),1.28(t,3H,J=7.08Hz),1.29(t,3H,
J=7.08Hz),1.81-1.97(m,1H),3.03-3.17(m,4H),3.57-3.7
9(m,2H),4.05-4.18(m,4H),4.77(dd,1H,J=13.67,6.35H
z),5.10(d,1H,J=12.21Hz),5.20(d,1H,J=12.21Hz),5.58
(br,1H),7.14(d,2H,J=8.30Hz),7.26-7.37(m,6H),7.40-
7.46(m,4H),7.52-7.56(m,2H) Ｉ．Ｒ．ν_NaClｃｍ^-1：2950,1740,1650,1520,1490,139
0,1240,1190,1170,1055,1030,970,760

【０１１７】（１−１１）３−（４−ビフェニル）−Ｎ−［Ｎ−イソブチル−Ｎ−
（ジエトキシホスホリルメチル）カルバモイル］−Ｌ−
アラニンベンジルエステル 収 率 ３８．０％ 融 点 ： ８５−８６℃ Ｎ．Ｍ．Ｒ．（ＣＤＣｌ₃ ）δ：0.81(d,3H,J=6.59Hz),
0.82(d,3H,J=6.59Hz),1.28(t,3H,J=7.08Hz),1.29(t,3H,
J=7.08Hz),1.86-2.04(m,1H),3.03-3.17(m,4H),3.62(dd,
1H,J=16.24,9.64Hz),3.75(dd,1H,J=16.24,9.15Hz),4.05
-4.17(m,4H),4.77(dd,1H,J=13.55,6.22Hz),5.10(d,1H,J
=12.21Hz),5.20(d,1H,J=12.21Hz),5.58(br,1H),7.15(d,
2H,J=8.30Hz),7.27-7.56(m,12H) Ｉ．Ｒ．ν_KBr ｃｍ^-1：3275,2950,1740,1640,1540,121
0,1180,1030,980,860,820,760,730,690 ［α］_D ＝−24.03 °（ｃ＝0.8720, ＭｅＯＨ）

【０１１８】（１−１２）３−（４−ビフェニル）−Ｎ−［Ｎ−イソブチル−Ｎ−
（ジエトキシホスホリルメチル）カルバモイル］−Ｄ−
アラニンベンジルエステル 収 率 ７１．１％ 融 点 ： ７６−７７℃ Ｎ．Ｍ．Ｒ．（ＣＤＣｌ₃ ）δ：0.81(d,3H,J=6.59Hz),
0.82(d,3H,J=6.59Hz),1.28(t,3H,J=7.08Hz),1.29(t,3H,
J=7.08Hz),1.86-1.93(m,1H),3.06-3.22(m,4H),3.62(dd,
1H,J=16.11,9.52Hz),3.75(dd,1H,J=16.11,9.03Hz),4.05
-4.17(m,4H),4.77(dd,1H,J=13.43,6.10Hz),5.10(d,1H,J
=12.21Hz),5.19(d,1H,J=12.21Hz),5.59(br,1H),7.14(d,
2H,J=8.30Hz),7.27-7.56(m,12H) Ｉ．Ｒ．ν_KBr ｃｍ^-1：3275,2950,1740,1640,1550,149
0,1420,1400,1220,1190,1040,980,760,740,700 ［α］_D ＝＋22.16 °（ｃ＝1.2240, ＭｅＯＨ）

【０１１９】（１−１３）３−（４−ビフェニル）−Ｎ−［Ｎ−イソブチル−Ｎ−
（ジベンジロキシホスホリルメチル）カルバモイル］−
Ｌ−アラニンベンジルエステル 収 率 ３７．３％ Ｎ．Ｍ．Ｒ．（ＣＤＣｌ₃ ）δ：0.74(d,3H,J=6.54Hz),
0.75(d,3H,J=6.54Hz),1.77-1.84(m,1H),2.92-3.12(m,4
H),3.60-3.82(m,2H),4.70-4.78(m,1H),4.93-5.20(m,6
H),5.50(bs,1H),7.09(d,2H,J=8.31Hz),7.26-7.44(m,20
H),7.52(d,2H,J=8.31Hz) Ｉ．Ｒ．ν_NaClｃｍ^-1：2950,1740,1660,1520,1460,122
0,1000,890,760,700 ［α］_D ＝−16.44 °（ｃ＝0.9110, ＭｅＯＨ）

【０１２０】（１−１４）３−（４−ビフェニル）−Ｎ−［Ｎ−イソブチル−Ｎ−
（ジベンジロキシホスホリルメチル）カルバモイル］−
Ｄ−アラニンベンジルエステル 収 率 ６５．２％ Ｎ．Ｍ．Ｒ．（ＣＤＣｌ₃ ）δ：0.74(d,3H,J=6.59Hz),
0.75(d,3H,J=6.59Hz),1.78-1.85(m,1H),2.98-3.12(m,4
H),3.61-3.83(m,2H),4.67-4.78(m,1H),4.94-5.20(m,6
H),5.50(bs,1H),7.03-7.53(m,24H) Ｉ．Ｒ．ν_KBr ｃｍ^-1：3350,2975,1750,1640,1540,121
0,1000,890,740,690 ［α］_D ＝＋17.15 °（ｃ＝0.8900, ＭｅＯＨ）

【０１２１】（１−１５）３−［４−（４−メチルフェニル）フェニル］−Ｎ−
［Ｎ−イソブチル−Ｎ−（ジベンジロキシホスホリルメ
チル）カルバモイル］−Ｌ−アラニンエチルエステル 収 率 ７９．３％ Ｎ．Ｍ．Ｒ．（ＣＤＣｌ₃ ）δ：0.76(d,3H,J=6.59Hz),
0.77(d,3H,J=6.59Hz),1.23(t,3H,J=7.08Hz),1.78-1.90
(m,1H),2.39(s,3H),2.98-3.12(m,4H),3.62-3.83(m,2H),
4.11-4.20(m,2H),4.63-4.71(m,1H),4.94-5.10(m,4H),5.
45(br,1H),7.16-7.47(m,18H) Ｉ．Ｒ．ν_NaClｃｍ^-1：2950,1740,1650,1500,1380,124
0,1000,800,750,700 ［α］_D ＝−11.84 °（ｃ＝0.9910, ＭｅＯＨ）

【０１２２】（１−１６）３−（４−メトキシフェニル）−Ｎ−［Ｎ−イソブチル
−Ｎ−（ジエトキシホスホリルメチル）カルバモイル］
−Ｌ−アラニンメチルエステル 収 率 ５７．２％ Ｎ．Ｍ．Ｒ．（ＣＤＣｌ₃ ）δ：0.83(d,3H,J=6.59Hz),
0.84(d,3H,J=6.59Hz),1.31(t,3H,J=7.08Hz),1.33(t,3H,
J=7.08Hz),1.85-1.93(m,1H),2.97-3.20(m,4H),3.64-4.0
7(m,8H),4.07-4.19(m,4H),4.59-4.67(m,1H),5.47(bs,1
H),6.81(d,2H,J=8.62Hz),7.07(d,2H,J=8.62Hz)¹³ Ｃ−Ｎ．Ｍ．Ｒ．（ＣＤＣｌ₃ ）δ：172.951,158.42
9,157.201,130.118,128.212,113.708,62.404,62.304(d,
J=6.85Hz),55.217,55.015,54.868,51.898,43.253(d,J=1
58.2Hz),37.082,26.924,19.865,19.810,16.308,16.235 Ｉ．Ｒ．ν_KBr ｃｍ^-1：3400,2950,1740,1650,1520,125
0,1030,970,760,720 ［α］_D ＝−17.25 °（ｃ＝1.070 , ＭｅＯＨ）

【０１２３】（１−１７）３−（４−メトキシフェニル）−Ｎ−［Ｎ−イソブチル
−Ｎ−（ジエトキシホスホリルメチル）カルバモイル］
アラニンベンジルエステル 収 率 ７４．６％ Ｎ．Ｍ．Ｒ．（ＣＤＣｌ₃ ）δ：0.82(d,3H,J=6.59Hz),
0.83(d,3H,J=6.59Hz),1.29(t,6H,J=7.08Hz),1.88(septe
t,1H,J=6.84Hz),3.02-3.18(m,4H),3.61(dd,1H,J=16.36,
9.52Hz),3.71-3.80(m,4H),4.05-4.17(m,4H),4.66-4.73
(m,1H),5.08(d,1H,J=12.21Hz),5.18(d,1H,J=12.21Hz),
5.46(br,1H),6.74(dd,2H,J=6.59,1.95Hz),6.97(dd,2H,J
=6.59,1.95Hz),7.26-7.37(m,5H) Ｉ．Ｒ．ν_NaClｃｍ^-1：3320,2960,1750,1660,1515,125
0,1180,1030,970,760

【０１２４】（１−１８）３−（４−メトキシフェニル）−Ｎ−［Ｎ−イソブチル
−Ｎ−（ジエトキシホスホリルメチル）カルバモイル］
−Ｌ−アラニンベンジルエステル 収 率 ３３．０％ Ｎ．Ｍ．Ｒ．（ＣＤＣｌ₃ ）δ：0.82(d,3H,J=6.59Hz),
0.83(d,3H,J=6.59Hz),1.31(t,6H,J=7.08Hz),1.86-1.91
(m,1H),3.04-3.13(m,4H),3.61(dd,1H,J=16.36,9.52Hz),
3.71-3.81(m,4H),4.06-4.16(m,4H),4.61-4.73(m,1H),5.
08(d,1H,J=12.20Hz),5.18(d,1H,J=12.20Hz),5.47(bs,1
H),6.74(d,2H,J=8.55Hz),6.97(d,2H,J=8.55Hz),7.28-7.
36(m,5H) Ｉ．Ｒ．ν_KBr ｃｍ^-1：3450,2950,1750,1660,1520,144
0,1260,1180,1030,970,830,700 ［α］_D ＝−17.97 °（ｃ＝1.040 , ＭｅＯＨ）

【０１２５】（１−１９）３−（４−メトキシフェニル）−Ｎ−［Ｎ−イソブチル
−Ｎ−（ジエトキシホスホリルメチル）カルバモイル］
−Ｄ−アラニンベンジルエステル 収 率 ５７．０％ 融 点 ： ５４−５６℃ Ｎ．Ｍ．Ｒ．（ＣＤＣｌ₃ ）δ：0.82(d,3H,J=6.59Hz),
0.83(d,3H,J=6.59Hz),1.30(t,6H,J=7.08Hz),1.85-1.92
(m,1H),3.03-3.13(m,4H),3.61(dd,1H,J=16.35,9.52Hz),
3.71-3.80(m,4H),4.05-4.17(m,4H),4.69(dd,1H,J=13.4
3,6.11Hz),5.08(d,1H,J=12.20Hz),5.18(d,1H,J=12.20H
z),5.48(bs,1H),6.75(d,2H,J=8.55Hz),6.97(d,2H,J=8.5
5Hz),7.28-7.36(m,5H) Ｉ．Ｒ．ν_KBr ｃｍ^-1：3300,2950,1750,1650,1550,152
0,1260,1210,1180,1030,960,820,760,700 ［α］_D ＝＋20.65 °（ｃ＝1.1460, ＭｅＯＨ）

【０１２６】（１−２０）３−（４−メトキシフェニル）−Ｎ−［Ｎ−ｎ−プロピ
ル−Ｎ−（ジエトキシホスホリルメチル）カルバモイ
ル］−Ｌ−アラニンベンジルエステル 収 率 ２５．０％ Ｎ．Ｍ．Ｒ．（ＣＤＣｌ₃ ）δ：0.83(t,3H,J=7.33Hz),
1.29(t,6H,J=6.96Hz),1.46-1.55(m,2H),3.03-3.09(m,2
H),3.17-3.25(m,2H),3.57-3.71(m,2H),3.76(s,3H),4.06
-4.16(m,4H),4.68(dd,1H,J=13.42,6.10Hz),5.08(d,1H,J
=12.33Hz),5.18(d,1H,J=12.33Hz),5.50(bs,1H),6.74(d,
2H,J=8.55Hz),6.97(d,2H,J=8.55Hz),7.28-7.36(m,5H) Ｉ．Ｒ．ν_NaClｃｍ^-1：3350,2950,1750,1660,1520,146
0,1400,1260,1180,1040,960,760,700 ［α］_D ＝−18.95 °（ｃ＝0.9740, ＭｅＯＨ）

【０１２７】（１−２１）３−（３，４−ジメトキシフェニル）−Ｎ−［Ｎ−イソ
ブチル−Ｎ−（ジエトキシホスホリルメチル）カルバモ
イル］アラニンメチルエステル 収 率 ７５．５％ Ｎ．Ｍ．Ｒ．（ＣＤＣｌ₃ ）δ：0.84(d,3H,J=6.59Hz),
0.85(d,3H,J=6.59Hz),1.27-1.38(m,6H),1.83-1.98(m,1
H),2.96-3.22(m,4H),3.55-3.79(m,5H),3.85(s,6H),4.05
-4.21(m,4H),4.59-4.68(m,1H),5.52-5.63(m,1H),6.66-
6.82(m,3H) Ｉ．Ｒ．ν_NaClｃｍ^-1：3420,2950,1740,1650,1520,147
0,1400,1240,1160 ＭＳ−ＦＡＢ（ｇｌｙ）：ｍ／ｚ 489(ＭＨ⁺ ）

【０１２８】（１−２２）３−（４−ｎ−ブトキシフェニル）−Ｎ−［Ｎ−イソブ
チル−Ｎ−（ジエトキシホスホリルメチル）カルバモイ
ル］−Ｌ−アラニンベンジルエステル 収 率 ６２．４％ Ｎ．Ｍ．Ｒ．（ＣＤＣｌ₃ ）δ：0.81(d,3H,J=6.59Hz),
0.82(d,3H,J=6.59Hz),0.97(t,3H,J=7.33Hz),1.29(t,6H,
J=7.08Hz),1.48(sextet,2H,J=7.33Hz),1.71-1.80(m,2
H),1.88(sextet,1H,J=6.84Hz),3.03-3.18(m,4H),3.61(d
d,1H,J=16.11,9.52Hz),3.76(dd,1H,J=16.11,9.28Hz),3.
90(t,2H,J=6.59Hz),4.06-4.17(m,4H),4.69(dd,1H,J=13.
18,6.35Hz),5.08(d,1H,J=12.20Hz),5.18(d,1H,J=12.20H
z),5.45(br,1H),6.74(d,2H,J=8.55Hz),6.95(d,2H,J=8.5
5Hz),7.28-7.36(m,5H) Ｉ．Ｒ．ν_NaClｃｍ^-1：2960,1750,1660,1515,1250,118
0,1060,1030,970 ＭＳ−ＦＡＢ（ＭＮＢＡ）：ｍ／ｚ 577(ＭＨ⁺ ） ［α］_D ＝−18.83 °（ｃ＝1.3212, ＭｅＯＨ）

【０１２９】（１−２３）３−（３−ブロモフェニル）−Ｎ−［Ｎ−イソブチル−
Ｎ−（ジエトキシホスホリルメチル）カルバモイル］ア
ラニンメチルエステル 収 率 ３９．７％ Ｎ．Ｍ．Ｒ．（ＣＤＣｌ₃ ）δ：0.85(d,3H,J=6.59Hz),
0.86(d,3H,J=6.59Hz),1.32(t,3H,J=7.08Hz),1.33(t,3H,
J=7.08Hz),1.90-1.95(m,1H),2.99-3.22(m,4H),3.64-3.7
2(m,5H),4.08-4.21(m,4H),4.66(dd,1H,J=12.94,6.84H
z),5.71(bs,1H),7.04-7.08(m,2H),7.33-7.38(m,2H) Ｉ．Ｒ．ν_NaClｃｍ^-1：3325,2950,1740,1650,1530,144
0,1390,1220,1030,860,760

【０１３０】（１−２４）３−（３−ブロモフェニル）−Ｎ−［Ｎ−イソブチル−
Ｎ−［エトキシ（４−フェニルブチル）ホスホリルメチ
ル］カルバモイル］アラニンメチルエステル 収 率 ３９．３％ Ｎ．Ｍ．Ｒ．（ＣＤＣｌ₃ ）δ：0.83-0.88(m,6H),1.24
-1.32(m,3H),1.69-1.93(m,7H),2.60-2.66(m,2H),3.03-
3.24(m,4H),3.41-3.58(m,1H),3.65-3.74(m,4H),4.03-4.
14(m,2H),4.62-4.69(m,1H),5.65(bs,1H),7.06-7.37(m,9
H) Ｉ．Ｒ．ν_NaClｃｍ^-1：3300,2950,1750,1640,1540,120
0,1040,960,860,760,700 ＭＳ−ＦＡＢ（ＭＮＢＡ）：ｍ／ｚ 595,597(ＭＨ⁺ ）

【０１３１】（１−２５）３−（３−ブロモフェニル）−Ｎ−［Ｎ−ｎ−プロピル
−Ｎ−（ジエトキシホスホリルメチル）カルバモイル］
アラニンメチルエステル 収 率 ３７．２％ 融 点 ： ８５−８６℃ Ｎ．Ｍ．Ｒ．（ＣＤＣｌ₃ ）δ：0.86(t,3H,J=7.32Hz),
1.32(t,3H,J=7.08Hz),1.33(t,3H,J=7.08Hz),1.51-1.59
(m,2H),2.98-3.32(m,4H),3.60-3.64(m,2H),3.72(s,3H),
4.09-4.21(m,4H),4.65(dd,1H,J=12.94,6.84Hz),5.76(b
s,1H),7.08-7.19(m,2H),7.33-7.38(m,2H) Ｉ．Ｒ．ν_KBr ｃｍ^-1：3300,2975,1760,1640,1540,148
0,1450,1400,1240,1180,1040,990,960,830,780,700

【０１３２】（１−２６）３−（４−ブロモフェニル）−Ｎ−［Ｎ−イソブチル−
Ｎ−（ジエトキシホスホリルメチル）カルバモイル］ア
ラニンメチルエステル 収 率 ６４．４％ Ｎ．Ｍ．Ｒ．（ＣＤＣｌ₃ ）δ：0.85(d,3H,J=6.59Hz),
0.86(d,3H,J=6.59Hz),1.31(t,3H,J=7.08Hz),1.32(t,3H,
J=7.08Hz),1.91(septet,1H,J=6.84Hz),3.01(dd,1H,J=1
3.92,6.60Hz),3.08-3.20(m,3H),3.59(dd,1H,J=16.36,9.
77Hz),3.65-3.98(m,4H),4.06-4.20(m,4H),4.66(dd,1H,J
=13.18,6.59Hz),5.67(br,1H),7.04(d,2H,J=8.30Hz),7.4
0(d,2H,J=8.06Hz) Ｉ．Ｒ．ν_NaClｃｍ^-1：3230,2960,1750,1650,1540,149
5,1230,1060,1030,980,760 ＭＳ−ＦＡＢ（ＭＮＢＡ）：ｍ／ｚ 507,509(ＭＨ⁺ ）

【０１３３】（１−２７）３−（３，４−ジクロロフェニル）−Ｎ−［Ｎ−イソブ
チル−Ｎ−（ジエトキシホスホリルメチル）カルバモイ
ル］アラニンメチルエステル 収 率 ５４．９％ 融 点 ： ５９−６２℃ Ｎ．Ｍ．Ｒ．（ＣＤＣｌ₃ ）δ：0.86(d,3H,J=6.59Hz),
0.87(d,3H,J=6.59Hz),1.32(t,3H,J=7.08Hz),1.33(t,3H,
J=7.08Hz),1.93(septet,1H,J=6.84Hz),2.97-3.22(m,4
H),3.62-3.67(m,2H),3.73(s,3H),4.08-4.21(m,4H),4.66
(dd,1H,J=12.70,6.84Hz),5.85(br,1H),7.02(dd,1H,J=8.
30,2.20Hz),7.28(d,1H,J=2.20Hz),7.34(d,1H,J=8.30Hz) Ｉ．Ｒ．ν_KBr ｃｍ^-1：3270,2950,1755,1640,1545,120
5,1180,1060,1035,980

【０１３４】（１−２８）３−［（３−クロロ−４−メチル）フェニル］−Ｎ−
［Ｎ−イソブチル−Ｎ−（ジエトキシホスホリルメチ
ル）カルバモイル］アラニンメチルエステル 収 率 ５０．２％ 融 点 ： ７２．５−７４℃ Ｎ．Ｍ．Ｒ．（ＣＤＣｌ₃ ）δ：0.84(d,3H,J=6.59Hz),
0.85(d,3H,J=6.59Hz),1.26-1.37(m,6H),1.82-1.98(m,1
H),2.33(s,3H),2.95-3.20(m,4H),3.61-3.74(m,5H),4.06
-4.22(m,4H),4.60-4.68(m,1H),5.55-5.72(m,1H),6.68-
6.97(m,1H),7.01-7.06(m,1H),7.23(d,1H,J=8.06Hz) Ｉ．Ｒ．ν_KBr ｃｍ^-1：3400,3300,2950,1750,1640,155
0,1440,1400,1200,1060,1030 ＭＳ−ＦＡＢ（ｇｌｙ）：ｍ／ｚ 476,478(ＭＨ⁺ ）

【０１３５】（１−２９）３−［（５−ブロモ−２−メトキシ）フェニル］−Ｎ−
［Ｎ−イソブチル−Ｎ−（ジエトキシホスホリルメチ
ル）カルバモイル］アラニンメチルエステル 収 率 ９０．６％ 融 点 ： １３４−１３７℃ Ｎ．Ｍ．Ｒ．（ＣＤＣｌ₃ ）δ：0.86(d,6H,J=6.96Hz),
1.29(t,3H,J=6.96Hz),1.31(t,3H,J=6.96Hz),1.85-2.01
(m,1H),2.96-3.22(m,4H),3.55-3.77(m,5H),3.82(s,3H),
4.06-4.20(m,4H),4.53-4.63(m,1H),5.63-5.74(m,1H),6.
73(d,1H,J=8.79Hz),7.25(d,1H,J=2.56Hz),7.31(dd,1H,J
=8.79,2.56Hz) Ｉ．Ｒ．ν_KBr ｃｍ^-1：3350,2940,1750,1640,1550,150
0,1440,1220,1060,1035

【０１３６】（１−３０）３−（２−ベンジルフェニル）−Ｎ−［Ｎ−イソブチル
−Ｎ−（ジエトキシホスホリルメチル）カルバモイル］
アラニンベンジルエステル 収 率 ７９．２％ 融 点 ： ８１−８３℃ Ｎ．Ｍ．Ｒ．（ＣＤＣｌ₃ ）δ：0.83(d,6H,J=6.59Hz),
1.28(t,3H,J=7.08Hz),1.29(t,3H,J=7.08Hz),1.82-1.98
(m,1H),2.94-3.20(m,4H),3.54-3.74(m,2H),3.96-4.17
(m,6H),4.63-4.71(m,1H),5.06(d,1H,J=12.20Hz),5.12
(d,1H,J=12.20Hz),5.70(br,1H),7.04-7.23(m,11H),7.28
-7.32(m,3H) Ｉ．Ｒ．ν_KBr ｃｍ^-1：3330,2950,1750,1650,1540,121
0,1190,1055,1030,975

【０１３７】（１−３１）３−［４−（エトキシカルボニルメトキシ）フェニル］
−Ｎ−［Ｎ−イソブチル−Ｎ−（ジエトキシホスホリル
メチル）カルバモイル］−Ｌ−アラニンベンジルエステ
ル 収 率 ７９．８％ Ｎ．Ｍ．Ｒ．（ＣＤＣｌ₃ ）δ：0.82(d,3H,J=6.59Hz),
0.83(d,3H,J=6.59Hz),1.30(t,9H,J=7.08Hz),1.89(septe
t,1H,J=6.84Hz),2.98-3.18(m,4H),3.60(dd,1H,J=16.11,
9.52Hz),3.74(dd,1H,J=16.11,9.52Hz),4.06-4.17(m,4
H),4.27(q,2H,J=7.08Hz),4.56(s,2H),4.69(dd,1H,J=13.
19,5.86Hz),5.07(d,1H,J=12.21Hz),5.18(d,1H,J=12.21H
z),5.53(br,1H),6.75(d,2H,J=8.55Hz),6.97(d,2H,J=8.5
5Hz),7.27-7.36(m,5H) Ｉ．Ｒ．ν_NaClｃｍ^-1：2960,1750,1660,1520,1200,113
0,970,760 ＭＳ−ＦＡＢ（ＭＮＢＡ）：ｍ／ｚ 607(ＭＨ⁺ ） ［α］_D ＝−17.16 °（ｃ＝0.990 , ＭｅＯＨ）

【０１３８】（１−３２）３−［４−（ベンジロキシ）フェニル］−Ｎ−［Ｎ−イ
ソブチル−Ｎ−（ジエトキシホスホリルメチル）カルバ
モイル］−Ｌ−アラニンベンジルエステル 収 率 ２８．７％ Ｎ．Ｍ．Ｒ．（ＣＤＣｌ₃ ）δ：0.81(d,3H,J=6.59Hz),
0.82(d,3H,J=6.59Hz),1.29(t,6H,J=7.08Hz),1.82-1.94
(m,1H),3.04-3.19(m,4H),3.56-3.79(m,2H),4.04-4.17
(m,4H),4.70(dd,1H,J=13.18,6.10Hz),5.01(s,2H),5.07
(d,1H,J=12.20Hz),5.18(d,1H,J=12.20Hz),5.47(bs,1H),
6.82(d,2H,J=8.54Hz),6.96(d,2H,J=8.54Hz),7.28-7.43
(m,10H) Ｉ．Ｒ．ν_NaClｃｍ^-1：2950,1750,1660,1520,1460,139
0,1240,1180,1030,980,760,700 ［α］_D ＝−18.55 °（ｃ＝0.8964, ＭｅＯＨ）

【０１３９】（１−３３）３−［４−（ベンジロキシ）フェニル］−Ｎ−［Ｎ−イ
ソブチル−Ｎ−（ジエトキシホスホリルメチル）カルバ
モイル］−Ｌ−アラニンエチルエステル 収 率 ８６．６％ Ｎ．Ｍ．Ｒ．（ＣＤＣｌ₃ ）δ：0.83(d,3H,J=6.59Hz),
0.84(d,3H,J=6.59Hz),1.22(t,3H,J=7.33Hz),1.30(t,3H,
J=7.08Hz),1.31(t,3H,J=7.08Hz),1.90(septet,1H,J=6.8
4Hz),2.98-3.19(m,4H),3.63(dd,1H,J=16.36,9.52Hz),3.
76(dd,1H,J=16.36,9.28Hz),4.06-4.19(m,6H),4.62(dd,1
H,J=13.43,6.11Hz),5.03(s,2H),5.45(br,1H),6.88(d,2
H,J=8.55Hz),7.07(d,2H,J=8.55Hz),7.30-7.44(m,5H) Ｉ．Ｒ．ν_NaClｃｍ^-1：2960,1740,1650,1510,1240,119
0,1050,1020,970 ＭＳ−ＦＡＢ（ＭＮＢＡ）：ｍ／ｚ 549(ＭＨ⁺ ） ［α］_D ＝−14.44 °（ｃ＝1.006 , ＭｅＯＨ）

【０１４０】（１−３４）３−［４−（ベンジロキシ）フェニル］−Ｎ−［Ｎ−イ
ソブチル−Ｎ−（ジベンジロキシホスホリルメチル）カ
ルバモイル］−Ｌ−アラニンベンジルエステル 収 率 ６７．４％ Ｎ．Ｍ．Ｒ．（ＣＤＣｌ₃ ）δ：0.74(d,3H,J=6.59Hz),
0.75(d,3H,J=6.59Hz),1.75-1.85(m,1H),2.91-3.08(m,4
H),3.64(dd,1H,J=16.12,9.28Hz),3.73-3.82(m,1H),4.63
-4.70(m,1H),4.93-5.08(m,7H),5.16(d,1H,J=12.21Hz),
5.41(br,1H),6.76-6.80(m,2H),6.92(d,2H,J=8.54Hz),7.
26-7.41(m,20H) Ｉ．Ｒ．ν_NaClｃｍ^-1：2960,1740,1650,1510,1455,124
0,1175,1000,750 ＭＳ−ＦＡＢ（ＭＮＢＡ）：ｍ／ｚ 735(ＭＨ⁺ ） ［α］_D ＝−13.13 °（ｃ＝1.014 , ＭｅＯＨ）

【０１４１】（１−３５）３−［２−（メチルチオ）フェニル］−Ｎ−［Ｎ−イソ
ブチル−Ｎ−（ジエトキシホスホリルメチル）カルバモ
イル］アラニンメチルエステル 収 率 ８４．９％ Ｎ．Ｍ．Ｒ．（ＣＤＣｌ₃ ）δ：0.83(d,3H,J=6.59Hz),
0.84(d,3H,J=6.59Hz),1.27(t,3H,J=7.08Hz),1.30(t,3H,
J=7.08Hz),1.92(septet,1H,J=6.84Hz),2.47(s,3H),3.03
-3.28(m,4H),3.60(dd,1H,J=16.36,9.52Hz),3.71-3.81
(m,4H),4.02-4.17(m,4H),4.63-4.71(m,1H),5.64(br,1
H),7.06-7.12(m,1H),7.16-7.24(m,3H) Ｉ．Ｒ．ν_NaClｃｍ^-1：3330,2980,2950,1740,1640,154
0,1440,1205,1195,1180,1020,980,755

【０１４２】（１−３６）３−［４−（メチルチオ）フェニル］−Ｎ−［Ｎ−イソ
ブチル−Ｎ−（ジエトキシホスホリルメチル）カルバモ
イル］アラニンメチルエステル 収 率 ７８．１％ Ｎ．Ｍ．Ｒ．（ＣＤＣｌ₃ ）δ：0.84(d,3H,J=6.59Hz),
0.85(d,3H,J=6.59Hz),1.31(t,3H,J=7.08Hz),1.32(t,3H,
J=7.08Hz),1.90(septet,1H,J=6.84Hz),2.46(s,3H),2.98
-3.20(m,4H),3.61(dd,1H,J=16.36,9.52Hz),3.68-3.77
(m,4H),4.06-4.20(m,4H),4.66(dd,1H,J=13.43,6.35Hz),
5.56(br,1H),7.07(dd,2H,J=6.35,1.95Hz),7.17(dd,2H,J
=6.35,1.95Hz) Ｉ．Ｒ．ν_NaClｃｍ^-1：3330,2960,1750,1650,1530,149
5,1230,1050,1025,970,750 ＭＳ−ＦＡＢ（ＭＮＢＡ）：ｍ／ｚ 475(ＭＨ⁺ ）

【０１４３】（１−３７）３−［２−（４−ブロモフェニルチオ）フェニル］−Ｎ
−［Ｎ−イソブチル−Ｎ−（ジエトキシホスホリルメチ
ル）カルバモイル］アラニンメチルエステル 収 率 ５７．３％ 融 点 ： ８３．５−８５．５℃ Ｎ．Ｍ．Ｒ．（ＣＤＣｌ₃ ）δ：0.85(d,6H,J=6.96Hz),
1.24-1.35(m,6H),1.85-2.00(m,1H),3.01-3.33(m,4H),3.
52-3.64(m,1H),3.68(s,3H),3.69-3.82(m,1H),4.03-4.19
(m,4H),4.66-4.75(m,1H),5.70(bs,1H),7.03(d,2H,J=8.4
3Hz),7.15-7.41(m,6H) Ｉ．Ｒ．ν_KBr ｃｍ^-1：3450,2950,1750,1655,1640,153
0,1480,1390,1230,1160 ＭＳ−ＦＡＢ（ｇｌｙ）：ｍ／ｚ 615,617(ＭＨ⁺ ）

【０１４４】（１−３８）３−［４−（ベンジロキシカルボニル）フェニル］−Ｎ
−［Ｎ−イソブチル−Ｎ−（ジエトキシホスホリルメチ
ル）カルバモイル］アラニンベンジルエステル 収 率 ４４．２％ Ｎ．Ｍ．Ｒ．（ＣＤＣｌ₃ ）δ：0.82(d,3H,J=6.59Hz),
0.83(d,3H,J=6.59Hz),1.28(t,3H,J=7.08Hz),1.29(t,3H,
J=7.08Hz),1.82-1.97(m,1H),3.01-3.24(m,4H),3.57(dd,
1H,J=16.36,9.52Hz),3.65-3.75(m,1H),4.04-4.18(m,4
H),4.75(dd,1H,J=13.43,6.35Hz),5.06(d,1H,J=12.21H
z),5.18(d,1H,J=12.21Hz),5.35(s,2H),5.72(br,1H),7.1
3(d,2H,J=8.30Hz),7.24-7.47(m,10H),7.90(d,2H,J=8.30
Hz) Ｉ．Ｒ．ν_NaClｃｍ^-1：2950,1720,1650,1530,1270,118
0,1100,1050,1020,980,755 ＭＳ−ＦＡＢ（ＭＮＢＡ）：ｍ／ｚ 639(ＭＨ⁺ ）

【０１４５】（１−３９）３−（４−ニトロフェニル）−Ｎ−［Ｎ−イソブチル−
Ｎ−（ジエトキシホスホリルメチル）カルバモイル］ア
ラニンメチルエステル 収 率 ８４．７％ Ｎ．Ｍ．Ｒ．（ＣＤＣｌ₃ ）δ：0.85(d,3H,J=6.59Hz),
0.86(d,3H,J=6.59Hz),1.27-1.38(m,6H),1.84-2.02(m,1
H),3.01-3.35(m,4H),3.51-3.70(m,2H),3.72(s,3H),4.06
-4.23(m,4H),4.67-4.78(m,1H),5.98-6.07(m,1H),7.37
(d,2H,J=8.80Hz),8.13(d,2H,J=8.80Hz) Ｉ．Ｒ．ν_NaClｃｍ^-1：3400,2950,1745,1640,1605,152
0,1390,1350,1125,1020 ＭＳ−ＦＡＢ（ｇｌｙ）：ｍ／ｚ 474(ＭＨ⁺ ）

【０１４６】（１−４０）３−（４−ニトロフェニル）−Ｎ−［Ｎ−イソブチル−
Ｎ−（ジベンジロキシホスホリルメチル）カルバモイ
ル］アラニンメチルエステル 収 率 ６４．６％ Ｎ．Ｍ．Ｒ．（ＣＤＣｌ₃ ）δ：0.77(d,3H,J=6.59Hz),
0.78(d,3H,J=6.59Hz),1.83(septet,1H,J=6.84Hz),2.94
(dd,1H,J=14.65,7.56Hz),3.01-3.13(m,2H),3.23(dd,1H,
J=13.67,5.86Hz),3.57(dd,1H,J=16.35,9.52Hz),3.65-3.
74(m,4H),4.68(dd,1H,J=13.18,6.60Hz),4.94-5.12(m,4
H),5.82(br,1H),7.26-7.38(m,12H),8.09(d,2H,J=8.79H
z) Ｉ．Ｒ．ν_NaClｃｍ^-1：3330,2960,1750,1650,1520,135
0,1220,1000,750 ＭＳ−ＦＡＢ（ＭＮＢＡ）：ｍ／ｚ 598(ＭＨ⁺ ）

【０１４７】（１−４１）３−（４−ニトロフェニル）−Ｎ−［Ｎ−イソブチル−
Ｎ−（ジベンジロキシホスホリルメチル）カルバモイ
ル］アラニンベンジルエステル 収 率 ６４．７％ 融 点 ： ９９−１００℃ Ｎ．Ｍ．Ｒ．（ＣＤＣｌ₃ ）δ：0.77(d,3H,J=6.59Hz),
0.78(d,3H,J=6.59Hz),1.78-1.88(m,1H),2.91-3.21(m,4
H),3.57(dd,1H,J=16.60,9.28Hz),3.71(dd,1H,J=16.11,
9.28Hz),4.71(dd,1H,J=12.94,6.35Hz),4.94-5.09(m,5
H),5.22(d,1H,J=11.97Hz),5.79(br,1H),7.11(d,2H,J=8.
79Hz),7.26-7.36(m,15H),7.94(d,2H,J=8.79Hz) Ｉ．Ｒ．ν_KBr ｃｍ^-1：3340,2970,1760,1640,1535,151
5,1350,1235,1180,1045,1015

【０１４８】（１−４２）３−（３−トリフルオロメチルフェニル）−Ｎ−［Ｎ−
イソブチル−Ｎ−（ジエトキシホスホリルメチル）カル
バモイル］アラニンベンジルエステル 収 率 ９３．０％ Ｎ．Ｍ．Ｒ．（ＣＤＣｌ₃ ）δ：0.82(d,3H,J=6.59Hz),
0.84(d,3H,J=6.59Hz),1.30(t,6H,J=7.08Hz),1.83-1.98
(m,1H),3.02-3.26(m,4H),3.54-3.73(m,2H),4.06-4.18
(m,4H),4.71-4.79(m,1H),5.09(d,1H,J=12.21Hz),5.17
(d,1H,J=12.21Hz),5.83(br,1H),7.23-7.39(m,7H),7.41-
7.48(m,2H) Ｉ．Ｒ．ν_KBr ｃｍ^-1：3350,2970,1745,1650,1535,133
0,1165,1125,1050,1030 ＭＳ−ＦＡＢ（ＭＮＢＡ）：ｍ／ｚ 573(ＭＨ⁺ ）

【０１４９】（１−４３）３−［（５−クロロ−２−ニトロ）フェニル］−Ｎ−
［Ｎ−イソブチル−Ｎ−（ジエトキシホスホリルメチ
ル）カルバモイル］アラニンメチルエステル 収 率 ４８．２％ Ｎ．Ｍ．Ｒ．（ＣＤＣｌ₃ ）δ：0.85(d,3H,J=6.59Hz),
0.86(d,3H,J=6.59Hz),1.32(t,3H,J=6.96Hz),1.33(t,3H,
J=6.96Hz),1.84-2.03(m,1H),3.05(dd,1H,J=14.66,7.33H
z),3.18(dd,1H,J=14.66,7.70Hz),3.24-3.35(m,1H),3.44
-3.69(m,3H),3.72(s,3H),4.08-4.23(m,4H),4.68-4.77
(m,1H),6.04-6.17(m,1H),7.36(dd,1H,J=8.79,2.20Hz),
7.46(d,1H,J=2.20Hz),7.91(d,1H,J=8.79Hz) Ｉ．Ｒ．ν_KBr ｃｍ^-1：3340,2960,1760,1640,1610,158
0,1530,1350,1220,1060,1040 ＭＳ−ＦＡＢ（ＭＮＢＡ）：ｍ／ｚ 508,510(ＭＨ⁺ ）

【０１５０】（１−４４）３−［４−（アセタミド）フェニル］−Ｎ−［Ｎ−イソ
ブチル−Ｎ−（ジベンジロキシホスホリルメチル）カル
バモイル］アラニンメチルエステル 収 率 ３８．５％ Ｎ．Ｍ．Ｒ．（ＣＤＣｌ₃ ）δ：0.77(d,3H,J=6.59Hz),
0.78(d,3H,J=6.59Hz),1.83(septet,1H,J=6.96Hz),2.13
(s,3H),2.91-3.09(m,4H),3.58-3.80(m,5H),4.62(dd,1H,
J=13.55,6.23Hz),4.93-5.09(m,4H),5.49(br,1H),7.05
(d,2H,J=8.43Hz),7.26(br,1H),7.29-7.33(m,10H),7.39
(d,2H,J=8.43Hz) Ｉ．Ｒ．ν_KBr ｃｍ^-1：3330,2960,1745,1640,1610,154
0,1415,1320,1260,1220,1000 ＭＳ−ＦＡＢ（ＭＮＢＡ）：ｍ／ｚ 610(ＭＨ⁺ ）

【０１５１】（１−４５）３−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−Ｎ−［Ｎ
−イソブチル−Ｎ−（ジベンジロキシホスホリルメチ
ル）カルバモイル］アラニンメチルエステル 収 率 ５８．６％ Ｎ．Ｍ．Ｒ．（ＣＤＣｌ₃ ）δ：0.77(d,3H,J=6.84Hz),
0.78(d,3H,J=6.84Hz),1.78-1.88(m,1H),2.93(dd,1H,J=1
4.65,7.57Hz),3.01-3.13(m,5H),3.18-3.25(m,1H),3.58
(dd,1H,J=16.60,9.52Hz),3.65-3.74(m,4H),4.67(dd,1H,
J=12.94,6.59Hz),4.95-5.12(m,4H),5.79(br,1H),7.32-
7.34(m,12H),7.82(d,2H,J=8.30Hz) Ｉ．Ｒ．ν_NaClｃｍ^-1：2960,1740,1640,1525,1305,122
0,1150,990

【０１５２】（１−４６）３−（１−ナフチル）−Ｎ−［Ｎ−イソブチル−Ｎ−
（ジエトキシホスホリルメチル）カルバモイル］アラニ
ンベンジルエステル 収 率 ８０．２％ Ｎ．Ｍ．Ｒ．（ＣＤＣｌ₃ ）δ：0.73(d,3H,J=6.59Hz),
0.75(d,3H,J=6.59Hz),1.27(t,3H,J=7.08Hz),1.28(t,3H,
J=7.08Hz),1.74-1.84(m,1H),3.03(dd,2H,J=7.57,2.20H
z),3.48-3.79(m,4H),4.03-4.18(m,4H),4.83-4.91(m,1
H),5.05(s,2H),5.65(br,1H),7.14-7.19(m,2H),7.21-7.3
3(m,5H),7.43-7.55(m,2H),7.73(d,1H,J=8.06Hz),7.82-
7.85(m,1H),8.13(d,1H,J=8.06Hz) Ｉ．Ｒ．ν_NaClｃｍ^-1：2950,1740,1650,1530,1515,124
0,1180,1055,1030 ＭＳ−ＦＡＢ（ＭＮＢＡ）：ｍ／ｚ 555(ＭＨ⁺ ）

【０１５３】（１−４７）３−（２−ナフチル）−Ｎ−［Ｎ−イソブチル−Ｎ−
（ジエトキシホスホリルメチル）カルバモイル］アラニ
ンベンジルエステル 収 率 ７６．０％ Ｎ．Ｍ．Ｒ．（ＣＤＣｌ₃ ）δ：0.75(d,3H,J=6.59Hz),
0.76(d,3H,J=6.59Hz),1.21-1.29(m,6H),1.78-1.88(m,1
H),3.00-3.16(m,2H),3.21-3.35(m,2H),3.59(dd,1H,J=1
6.36,9.77Hz),3.71(dd,1H,J=16.36,9.28Hz),4.00-4.14
(m,4H),4.83(dd,1H,J=13.43,6.11Hz),5.07(d,1H,J=12.2
1Hz),5.19(d,1H,J=12.21Hz),5.60(br,1H),7.19-7.31(m,
6H),7.42-7.45(m,2H),7.55(s,1H),7.68-7.71(m,2H),7.7
7-7.80(m,1H) Ｉ．Ｒ．ν_NaClｃｍ^-1：2950,1740,1650,1510,1240,119
0,1170,1055,1030,970,750 ＭＳ−ＦＡＢ（ＭＮＢＡ）：ｍ／ｚ 555(ＭＨ⁺ ）

【０１５４】（１−４８）３−（６−メチル−２−ナフチル）−Ｎ−［Ｎ−イソブ
チル−Ｎ−（ジエトキシホスホリルメチル）カルバモイ
ル］アラニンベンジルエステル 収 率 ６３．６％ Ｎ．Ｍ．Ｒ．（ＣＤＣｌ₃ ）δ：0.75(d,3H,J=6.59Hz),
0.76(d,3H,J=6.59Hz),1.21-1.29(m,6H),1.78-1.88(m,1
H),2.50(s,3H),2.99-3.15(m,2H),3.18-3.33(m,2H),3.59
(dd,1H,J=16.11,9.77Hz),3.71(dd,1H,J=16.11,9.03Hz),
4.00-4.14(m,4H),4.81(dd,1H,J=13.67,6.35Hz),5.07(d,
1H,J=12.21Hz),5.18(d,1H,J=12.21Hz),5.54(br,1H),7.1
6(dd,1H,J=8.54,1.71Hz),7.21-7.31(m,6H),7.49(s,1H),
7.55-7.62(m,3H) Ｉ．Ｒ．ν_NaClｃｍ^-1：2960,1740,1650,1520,1230,119
0,1170,1050,1030,970,760

【０１５５】（１−４９）３−（６−メトキシ−２−ナフチル）−Ｎ−［Ｎ−イソ
ブチル−Ｎ−（ジエトキシホスホリルメチル）カルバモ
イル］アラニンベンジルエステル 収 率 ４７．２％ Ｎ．Ｍ．Ｒ．（ＣＤＣｌ₃ ）δ：0.75(d,3H,J=6.59Hz),
0.76(d,3H,J=6.59Hz),1.22-1.29(m,6H),1.78-1.88(m,1
H),3.00-3.15(m,2H),3.17-3.31(m,2H),3.60(dd,1H,J=1
6.11,9.52Hz),3.71(dd,1H,J=16.11,9.28Hz),3.91(s,3
H),4.01-4.14(m,4H),4.80(dd,1H,J=13.43,6.10Hz),5.07
(d,1H,J=12.21Hz),5.19(d,1H,J=12.21Hz),5.55(br,1H),
7.09-7.17(m,3H),7.22-7.33(m,5H),7.16(s,1H),7.59(d,
2H,J=8.55Hz) Ｉ．Ｒ．ν_NaClｃｍ^-1：2960,1745,1650,1610,1510,149
0,1395,1270,1240,1180,1055,1030,970,760 ＭＳ−ＦＡＢ（ＭＮＢＡ）：ｍ／ｚ 585(ＭＨ⁺ ）

【０１５６】（１−５０）３−（２−ピリジル）−Ｎ−［Ｎ−イソブチル−Ｎ−
（ジエトキシホスホリルメチル）カルバモイル］アラニ
ンベンジルエステル 収 率 ６９．８％ Ｎ．Ｍ．Ｒ．（ＣＤＣｌ₃ ）δ：0.87(d,3H,J=6.59Hz),
0.88(d,3H,J=6.59Hz),1.28(t,3H,J=7.08Hz),1.29(t,3H,
J=7.08Hz),1.94-2.10(m,1H),3.12-3.38(m,4H),3.69(dd,
1H,J=16.11,9.28Hz),3.91(dd,1H,J=16.11,9.53Hz),4.06
-4.17(m,4H),4.83-4.89(m,1H),5.04(d,1H,J=12.20Hz),
5.09(d,1H,J=12.20Hz),6.85(d,1H,J=7.57Hz),6.98(d,1
H,J=7.57Hz),7.12(ddd,1H,J=7.57,4.89,0.98Hz),7.19-
7.24(m,2H),7.27-7.32(m,3H),7.51(td,1H,J=7.57,1.95H
z),8.42(ddd,1H,J=4.89,1.95,0.98Hz) Ｉ．Ｒ．ν_NaClｃｍ^-1：3330,2960,1750,1650,1520,124
0,1170,1055,1030,970 ＭＳ−ＦＡＢ（ＭＮＢＡ）：ｍ／ｚ 506(ＭＨ⁺ ）

【０１５７】（１−５１）３−（３−チエニル）−Ｎ−［Ｎ−イソブチル−Ｎ−
（ジエトキシホスホリルメチル）カルバモイル］アラニ
ンベンジルエステル 収 率 ７４．９％ 融 点 ： ５７−５９℃ Ｎ．Ｍ．Ｒ．（ＣＤＣｌ₃ ）δ：0.82(d,3H,J=6.84Hz),
0.83(d,3H,J=6.84Hz),1.24-1.35(m,6H),1.80-1.98(m,1
H),3.05-3.14(m,2H),3.16(dd,2H,J=5.86,3.41Hz),3.68
(dd,2H,J=16.11,9.28Hz),4.02-4.19(m,4H),4.73(dd,1H,
J=13.18,5.86Hz),5.15(d,1H,J=12.21Hz),5.19(d,1H,J=1
2.21Hz),5.46-5.65(m,1H),6.76-6.83(m,1H),6.90(d,1H,
J=2.93Hz),7.20(dd,1H,J=4.88,2.93Hz),7.27-7.41(m,5
H)¹³ Ｃ−Ｎ．Ｍ．Ｒ．（ＣＤＣｌ₃ ）δ：172.163,157.20
1,136.353,135.308,128.450,128.322,128.267,125.572,
122.583,66.879,62.423,62.313,55.345,54.264,43.400
(d,J=158.2Hz),32.499,27.035,19.939,19.902,16.400,1
6.308 Ｉ．Ｒ．ν_KBr ｃｍ^-1：3300,2950,2870,1740,1655,163
5,1490,1450,1390,1210,1170 ＭＳ−ＦＡＢ（ｇｌｙ）：ｍ／ｚ 511(ＭＨ⁺ ）

【０１５８】（１−５２）Ｎ−ベンジル−３−フェニル−Ｎ−［Ｎ−イソブチル−
Ｎ−（ジエトキシホスホリルメチル）カルバモイル］−
Ｌ−アラニンメチルエステル 収 率 ４２．１％ Ｎ．Ｍ．Ｒ．（ＣＤＣｌ₃ ）δ：0.75-0.81(m,6H),1.29
(t,3H,J=7.08Hz),1.30(t,3H,J=7.08Hz),1.93-2.02(m,1
H),3.10-3.18(m,3H),3.45-3.53(m,1H),3.59-3.69(m,4
H),3.76-3.91(m,2H),4.03-4.14(m,4H),4.44(d,1H,J=16.
60Hz),4.60(d,1H,J=16.60Hz),7.11-7.26(m,10H) Ｉ．Ｒ．ν_NaClｃｍ^-1：3475,2950,1740,1650,1460,142
0,1240,1050,1020,960,860,750,700 ［α］_D ＝−50.06 °（ｃ＝0.7720, ＭｅＯＨ）

【０１５９】（１−５３）Ｎ−エチル−３−フェニル−Ｎ−［Ｎ−イソブチル−Ｎ
−（ジエトキシホスホリルメチル）カルバモイル］−Ｌ
−アラニンメチルエステル 収 率 ４６．０％ Ｎ．Ｍ．Ｒ．（ＣＤＣｌ₃ ）δ：0.79(d,3H,J=6.59Hz),
0.80(d,3H,J=6.59Hz),0.93(t,3H,J=7.08Hz),1.32(t,6H,
J=7.08Hz),1.86-1.95(m,1H),2.96-3.12(m,3H),3.24-3.3
2(m,2H),3.39(dd,1H,J=14.16,6.10Hz),3.55(dd,1H,J=1
6.11,9.03Hz),3.70(s,3H),3.80(dd,1H,J=16.12,11.23H
z),4.00-4.16(m,5H),7.20-7.30(m,5H) Ｉ．Ｒ．ν_NaClｃｍ^-1：3425,2975,1740,1640,1420,123
0,1050,1020,960,700 ［α］_D ＝−44.73 °（ｃ＝0.7140, ＭｅＯＨ）

【０１６０】実施例２３−（４−ヒドロキシフェニル）−Ｎ−［Ｎ−イソブチ
ル−Ｎ−（ジエトキシホスホリルメチル）カルバモイ
ル］−Ｌ−アラニンエチルエステル 実施例（１−３３）で得られた３−［４−（ベンジロキ
シ）フェニル］−Ｎ−［Ｎ−イソブチル−Ｎ−（ジエト
キシホスホリルメチル）カルバモイル］−Ｌ−アラニン
エチルエステル１．３８ｇ（２．５２ｍＭ）のメタノー
ル１４ｍｌ溶液に、窒素雰囲気下、１０％パラジウム炭
素１４０ｍｇを加えた後、水素置換下、室温で１時間撹
拌した。再び窒素置換をし、さらに１０％パラジウム炭
素１４０ｍｇを追加し、水素置換下、室温で２時間撹拌
した。反応終了後、パラジウム炭素を濾別し、濾液を減
圧濃縮した。得られた濃縮残渣をシリカゲルカラムクロ
マトグラフィー（溶出液：クロロホルム／メタノール＝
９９／１）で精製することにより３−（４−ヒドロキシ
フェニル）−Ｎ−［Ｎ−イソブチル−Ｎ−（ジエトキシ
ホスホリルメチル）カルバモイル］−Ｌ−アラニンエチ
ルエステルを０．９９ｇ（収率８５．８％）得た。 融 点 ： １１０−１１２℃ Ｎ．Ｍ．Ｒ．（ＣＤＣｌ₃ ）δ：0.83(d,3H,J=6.84Hz),
0.84(d,3H,J=6.84Hz),1.24(t,3H,J=7.08Hz),1.31(t,6H,
J=7.08Hz),1.83-1.98(m,1H),2.96-3.18(m,4H),3.62(dd,
1H,J=16.35,9.28Hz),3.80(dd,1H,J=16.35,9.52Hz),4.05
-4.21(m,6H),4.63(dd,1H,J=13.43,6.11Hz),5.42(br,1
H),6.58(s,1H),6.71-6.76(m,2H),6.99(d,2H,J=8.30Hz) Ｉ．Ｒ．ν_KBr ｃｍ^-1：3270,2970,1735,1620,1615,159
0,1540,1520,1210,1200,1190,1060,1030,975 ＭＳ−ＦＡＢ（ＭＮＢＡ）：ｍ／ｚ 459(ＭＨ⁺ ） ［α］_D ＝−17.61 °（ｃ＝0.9840, ＭｅＯＨ）

【０１６１】実施例３３−フェニル−Ｎ−［Ｎ−イソブチル−Ｎ−（ジヒドロ
キシホスホリルメチル）カルバモイル］−Ｌ−アラニン
エチルエステル 実施例（１−１）で得られた３−フェニル−Ｎ−［Ｎ−
イソブチル−Ｎ−（ジエトキシホスホリルメチル）カル
バモイル］−Ｌ−アラニンエチルエステル３００ｍｇ
（０．６８ｍＭ）の無水アセトニトリル１０ｍｌ溶液
に、トリメチルシリルブロマイド３２０ｍｇ（２．０９
ｍＭ）の無水アセトニトリル５ｍｌ溶液を室温で３０分
間で滴下した。滴下終了後、さらに１６時間撹拌した。
反応液を減圧濃縮乾固し、得られた濃縮残渣を酢酸エチ
ルで溶解し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で抽出し
た。水層を塩酸酸性とした後、酢酸エチルで抽出した。
有機層を水洗し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧
濃縮乾固することにより３−フェニル−Ｎ−［Ｎ−イソ
ブチル−Ｎ−（ジヒドロキシホスホリルメチル）カルバ
モイル］−Ｌ−アラニンエチルエステルを２５０ｍｇ
（収率９５．４％）得た。 Ｎ．Ｍ．Ｒ．（ＣＤＣｌ₃ ）δ：0.80(d,3H,J=6.59Hz),
0.82(d,3H,J=6.59Hz),1.24(t,3H,J=7.08Hz),1.77-1.88
(m,1H),3.04(d,2H,J=7.32Hz),3.12(d,2H,J=5.62Hz),3.4
9-3.73(m,2H),4.17(q,2H,J=7.08Hz),4.65-4.69(m,1H),
7.09-7.14(m,2H),7.23-7.32(m,3H),7.58(bs,2H) Ｉ．Ｒ．ν_KBr ｃｍ^-1：3400,2950,1740,1620,1540,120
0,1010,700 ［α］_D ＝−10.75 °（ｃ＝0.6520, ＭｅＯＨ）

【０１６２】実施例（３−１）と同様な方法により以下
の化合物を得た。 （３−２）３−フェニル−Ｎ−［Ｎ−エチル−Ｎ−（ジヒドロキシ
ホスホリルメチル）カルバモイル］−Ｌ−アラニンエチ
ルエステル 収 率 ４３．４％ Ｎ．Ｍ．Ｒ．（ＣＤＣｌ₃ ）δ：1.08(t,3H,J=6.96Hz),
1.24(t,3H,J=6.96Hz),3.13(d,2H,J=5.49Hz),3.26-3.36
(m,2H),3.54-3.68(m,2H),4.13-4.20(m,2H),4.66-4.73
(m,1H),7.09-7.31(m,7H) Ｉ．Ｒ．ν_KBr ｃｍ^-1：3400,2975,1730,1630,1540,120
0,1020,740,700 ＭＳ−ＦＡＢ（ｇｌｙ）：ｍ／ｚ 359(ＭＨ⁺ ） ［α］_D ＝−14.56 °（ｃ＝0.5670, ＭｅＯＨ）

【０１６３】（３−３）３−（２−メチルフェニル）−Ｎ−［Ｎ−イソブチル−
Ｎ−（ジヒドロキシホスホリルメチル）カルバモイル］
アラニンベンジルエステル 収 率 ７４．５％ Ｎ．Ｍ．Ｒ．（ＣＤＣｌ₃ ）δ：0.81(d,6H,J=6.60Hz),
1.81(septet,1H,J=6.96Hz),2.27(s,3H),3.00-3.09(m,3
H),3.16(dd,1H,J=13.92,6.96Hz),3.50(dd,1H,J=16.12,1
1.36Hz),3.63(dd,1H,J=16.12,9.89Hz),4.69(t,1H,J=6.9
6Hz),5.11(s,2H),6.94(d,1H,J=7.33Hz),7.01-7.16(m,3
H),7.21-7.24(m,2H),7.30-7.37(m,3H) Ｉ．Ｒ．ν_KBr ｃｍ^-1：2960,1740,1635,1540,1190,101
0 ＭＳ−ＦＡＢ（ｇｌｙ）：ｍ／ｚ 463(ＭＨ⁺ ),485(Ｍ
Ｎａ⁺ )

【０１６４】（３−４）３−（３−メチルフェニル）−Ｎ−［Ｎ−イソブチル−
Ｎ−（ジヒドロキシホスホリルメチル）カルバモイル］
アラニンベンジルエステル 収 率 ８０．７％ Ｎ．Ｍ．Ｒ．（ＣＤＣｌ₃ ）δ：0.75-0.79(m,6H),1.73
-1.83(m,1H),2.24(s,3H),3.00-3.13(m,4H),3.53(dd,1H,
J=15.75,11.36Hz),3.64-3.73(m,1H),4.71(t,1H,J=5.50H
z),5.09(d,1H,J=12.09Hz),5.17(d,1H,J=12.09Hz),6.75-
6.81(m,2H),7.02(d,1H,J=7.70Hz),7.07-7.13(m,1H),7.2
6-7.36(m,5H),9.80(br,2H) Ｉ．Ｒ．ν_KBr ｃｍ^-1：2950,1740,1620,1560,1190,101
0 ＭＳ−ＦＡＢ（ｇｌｙ）：ｍ／ｚ 463(ＭＨ⁺ ）

【０１６５】（３−５）３−（４−メチルフェニル）−Ｎ−［Ｎ−イソブチル−
Ｎ−（ジヒドロキシホスホリルメチル）カルバモイル］
アラニンベンジルエステル 収 率 ８７．７％ Ｎ．Ｍ．Ｒ．（ＣＤＣｌ₃ ）δ：0.74(d,3H,J=6.59Hz),
0.77(d,3H,J=6.59Hz),1.71-1.81(m,1H),2.27(s,3H),3.0
1-3.06(m,4H),3.45-3.55(m,1H),3.63-3.73(m,1H),4.68-
4.72(m,1H),5.06(d,1H,J=12.09Hz),5.15(d,1H,J=12.09H
z),6.86(d,2H,J=8.06Hz),6.99(d,2H,J=8.06Hz),7.23-7.
38(m,5H),8.81(br,2H) Ｉ．Ｒ．ν_KBr ｃｍ^-1：3440,2960,1740,1640,1530,120
0,1010,950

【０１６６】（３−６）３−（４−イソプロピルフェニル）−Ｎ−［Ｎ−イソブ
チル−Ｎ−（ジヒドロキシホスホリルメチル）カルバモ
イル］アラニンベンジルエステル 収 率 ８４．１％ Ｎ．Ｍ．Ｒ．（ＣＤＣｌ₃ ）δ：0.70(d,3H,J=6.59Hz),
0.73(d,3H,J=6.59Hz),1.20(d,6H,J=6.96Hz),1.67-1.77
(m,1H),2.84(septet,1H,J=6.96Hz),2.99-3.14(m,4H),3.
44-3.54(m,1H),3.67(dd,1H,J=16.12,9.53Hz),4.68-4.72
(m,1H),5.09(d,1H,J=12.09Hz),5.15(d,1H,J=12.09Hz),
6.90(d,2H,J=8.06Hz),7.06(d,2H,J=8.06Hz),7.25-7.36
(m,5H),8.80(br,2H) Ｉ．Ｒ．ν_KBr ｃｍ^-1：2960,1740,1630,1530,1195,101
0 ＭＳ−ＦＡＢ（ｇｌｙ）：ｍ／ｚ 491(ＭＨ⁺ ）

【０１６７】（３−７）３−（４−ｎ−ブチルフェニル）−Ｎ−［Ｎ−イソブチ
ル−Ｎ−（ジヒドロキシホスホリルメチル）カルバモイ
ル］アラニンベンジルエステル 収 率 ８１．１％ Ｎ．Ｍ．Ｒ．（ＣＤＣｌ₃ ）δ：0.71-0.76(m,6H),0.91
(t,3H,J=7.32Hz),1.32(sextet,2H,J=7.33Hz),1.48-1.59
(m,2H),1.69-1.79(m,1H),2.53(d,2H,J=7.70Hz),3.00-3.
07(m,4H),3.44-3.54(m,1H),3.61-3.71(m,1H),4.70(bs,1
H),5.08(d,1H,J=12.09Hz),5.15(d,1H,J=12.09Hz),5.66
(br,2H),6.88(d,2H,J=8.06Hz),7.01(d,2H,J=8.06Hz),7.
26-7.34(m,5H) Ｉ．Ｒ．ν_KBr ｃｍ^-1：3450,2950,2930,2870,1740,164
0,1530,1200,1010,950 ＭＳ−ＦＡＢ（ＭＮＢＡ）：ｍ／ｚ 505(ＭＨ⁺ ) , 52
7(ＭＮａ⁺ )

【０１６８】（３−８）３−（４−ビフェニル）−Ｎ−［Ｎ−イソブチル−Ｎ−
（ジヒドロキシホスホリルメチル）カルバモイル］−Ｌ
−アラニンベンジルエステル 収 率 ８３．５％ Ｎ．Ｍ．Ｒ．（ＣＤＣｌ₃ ）δ：0.73-0.78(m,6H),1.74
-1.83(m,1H),2.97-3.15(m,4H),3.47-3.74(m,2H),4.77-
4.82(m,1H),5.09(d,1H,J=11.96Hz),5.18(d,1H,J=11.96H
z),7.04(d,2H,J=8.06Hz),7.27-7.53(m,12H) Ｉ．Ｒ．ν_KBr ｃｍ^-1：3400,2950,1730,1620,1520,118
0,1000,760,690 ＭＳ−ＦＡＢ（ｇｌｙ）：ｍ／ｚ 525(ＭＨ⁺ ) ［α］_D ＝−17.22 °（ｃ＝0.6490, ＭｅＯＨ）

【０１６９】（３−９）３−（４−ビフェニル）−Ｎ−［Ｎ−イソブチル−Ｎ−
（ジヒドロキシホスホリルメチル）カルバモイル］−Ｄ
−アラニンベンジルエステル 収 率 ７４．４％ Ｎ．Ｍ．Ｒ．（ＣＤＣｌ₃ ）δ：0.76(bs,6H),1.79(br,
1H),3.07-3.15(m,4H),3.55-3.72(m,2H),4.79(bs,1H),5.
07-5.19(m,2H),6.50(br,2H),7.02-7.52(m,14H) Ｉ．Ｒ．ν_KBr ｃｍ^-1：3450,2950,1740,1630,1540,120
0,1010,760,700 ＭＳ−ＦＡＢ（ｇｌｙ）：ｍ／ｚ 525(ＭＨ⁺ ) ［α］_D ＝＋17.56 °（ｃ＝0.7640, ＭｅＯＨ）

【０１７０】（３−１０）３−（４−メトキシフェニル）−Ｎ−［Ｎ−イソブチル
−Ｎ−（ジヒドロキシホスホリルメチル）カルバモイ
ル］−Ｌ−アラニンメチルエステル 収 率 ７６％ Ｎ．Ｍ．Ｒ．（ＣＤＣｌ₃ ）δ：0.82(d,3H,J=6.35Hz),
0.84(d,3H,J=6.35Hz),1.81-1.87(m,1H),3.05-3.07(m,4
H),3.48-3.78(m,8H),4.64-4.67(m,1H),6.25(bs,2H),6.8
2(d,2H,J=8.55Hz),7.00(d,2H,J=8.55Hz) Ｉ．Ｒ．ν_KBr ｃｍ^-1：3400,2950,1740,1620,1250,118
0,1020,840,750 ［α］_D ＝−13.72 °（ｃ＝1.1376, ＭｅＯＨ）

【０１７１】（３−１１）３−（４−メトキシフェニル）−Ｎ−［Ｎ−イソブチル
−Ｎ−（ジヒドロキシホスホリルメチル）カルバモイ
ル］アラニンベンジルエステル 収 率 ８５．４％ Ｎ．Ｍ．Ｒ．（ＣＤＣｌ₃ ）δ：0.74(d,3H,J=6.23Hz),
0.77(d,3H,J=6.23Hz),1.72-1.82(m,1H),3.04(bs,4H),3.
46-3.55(m,1H),3.64-3.75(m,4H),4.70(bs,1H),5.04(d,1
H,J=12.09Hz),5.15(d,1H,J=12.09Hz),6.71(d,2H,J=8.79
Hz),6.88(d,2H,J=8.79Hz),7.24-7.33(m,5H),9.16(br,2
H) Ｉ．Ｒ．ν_KBr ｃｍ^-1：3440,2960,1740,1615,1515,125
0,1180,1000,950 ＭＳ−ＦＡＢ（ｇｌｙ）：ｍ／ｚ 479(ＭＨ⁺ )

【０１７２】（３−１２）３−（４−メトキシフェニル）−Ｎ−［Ｎ−イソブチル
−Ｎ−（ジヒドロキシホスホリルメチル）カルバモイ
ル］−Ｄ−アラニンベンジルエステル 収 率 ８３％ Ｎ．Ｍ．Ｒ．（ＣＤＣｌ₃ ）δ：0.76(d,3H,J=6.83Hz),
0.78(d,3H,J=6.83Hz),1.73-1.82(m,1H),3.02-3.05(m,4
H),3.44-3.56(m,1H),3.65-3.75(m,4H),4.68-4.70(m,1
H),5.07(d,1H,J=12.20Hz),5.17(d,1H,J=12.20Hz),6.72
(d,2H,J=8.54Hz),6.88(d,2H,J=8.54Hz),7.27-7.35(m,5
H),7.60(bs,2H) Ｉ．Ｒ．ν_KBr ｃｍ^-1：3450,2950,1740,1620,1520,147
0,1260,1180,1010,840,760,700 ［α］_D ＝＋17.72 °（ｃ＝0.7840, ＭｅＯＨ）

【０１７３】（３−１３）３−（４−メトキシフェニル）−Ｎ−［Ｎ−ｎ−プロピ
ル−Ｎ−（ジヒドロキシホスホリルメチル）カルバモイ
ル］−Ｌ−アラニンベンジルエステル 収 率 ５３．８％ Ｎ．Ｍ．Ｒ．（ＣＤＣｌ₃ ）δ：0.79(t,3H,J=6.96Hz),
1.47-1.55(m,2H),3.05(d,2H,J=5.13Hz),3.13-3.17(m,2
H),3.53-3.66(m,2H),3.75(s,3H),4.70(bs,1H),5.09(d,1
H,J=11.92Hz),5.18(d,1H,J=11.92Hz),6.73(d,2H,J=8.61
Hz),6.87(d,2H,J=8.61Hz),7.27-7.35(m,5H) Ｉ．Ｒ．ν_KBr ｃｍ^-1：3400,2950,1740,1620,1520,125
0,1180,1010,830,750,700 ［α］_D ＝−18.55 °（ｃ＝0.7160, ＭｅＯＨ）

【０１７４】（３−１４）３−（３，４−ジメトキシフェニル）−Ｎ−［Ｎ−イソ
ブチル−Ｎ−（ジヒドロキシホスホリルメチル）カルバ
モイル］アラニンメチルエステル 収 率 ３０．３％ Ｎ．Ｍ．Ｒ．（ＣＤＣｌ₃ ）δ：0.78-0.92(m,6H),1.74
-1.92(m,1H),2.99-3.14(m,4H),3.50-3.69(m,2H),3.73
(s,3H),3.84(s,6H),4.60-4.68(m,1H),6.60-6.68(m,2H),
6.75-6.83(m,1H)¹³ Ｃ−Ｎ．Ｍ．Ｒ．（ＣＤＣｌ₃ ）δ：172.750,158.61
3,149.023,148.216,128.139,121.354,112.352,112.306,
56.464,55.840,54.887,52.357,45.481(d,J=149.5Hz),3
7.468,27.127,19.939,19.902 Ｉ．Ｒ．ν_NaClｃｍ^-1：3450,3020,2950,1740,1640,152
0,1470,1440,1260,1220,1140,1030 ＭＳ−ＦＡＢ（ＭＮＢＡ）：ｍ／ｚ 433(ＭＨ⁺ )

【０１７５】（３−１５）３−（４−ｎ−ブトキシフェニル）−Ｎ−［Ｎ−イソブ
チル−Ｎ−（ジヒドロキシホスホリルメチル）カルバモ
イル］−Ｌ−アラニンベンジルエステル 収 率 ８７．８％ Ｎ．Ｍ．Ｒ．（ＣＤＣｌ₃ ）δ：0.74-0.79(m,6H),0.96
(t,3H,J=7.33Hz),1.47(sextet,2H,J=7.33Hz),1.68-1.78
(m,3H),3.02(br,4H),3.44-3.54(m,1H),3.62-3.73(m,1
H),3.87(t,2H,J=6.59Hz),4.68(bs,1H),5.05(d,1H,J=12.
09Hz),5.16(d,1H,J=12.09Hz),6.70(d,2H,J=8.43Hz),6.8
5-7.00(m,4H),7.27-7.33(m,5H) Ｉ．Ｒ．ν_KBr ｃｍ^-1：2960,1740,1620,1515,1250,118
0,1010 ＭＳ−ＦＡＢ（ＭＮＢＡ）：ｍ／ｚ 521(ＭＨ⁺ ）, 54
3(ＭＮａ⁺ ） ［α］_D ＝−13.18 °（ｃ＝0.694 , ＭｅＯＨ）

【０１７６】（３−１６）３−（３−ブロモフェニル）−Ｎ−［Ｎ−イソブチル−
Ｎ−（ジヒドロキシホスホリルメチル）カルバモイル］
アラニンメチルエステル 収 率 ６４．８％ Ｎ．Ｍ．Ｒ．（ＣＤＣｌ₃ ）δ：0.84-0.87(m,6H),1.83
-1.91(m,1H),3.06-3.09(m,4H),3.62(d,2H,J=10.25Hz),
3.73(s,3H),4.65-4.71(m,1H),5.05(bs,2H),7.03(d,1H,J
=7.69Hz),7.15(t,1H,J=7.69Hz),7.26(s,1H),7.37(d,1H,
J=7.69Hz) Ｉ．Ｒ．ν_KBr ｃｍ^-1：3400,2950,1740,1640,1540,121
0,1000

【０１７７】（３−１７）３−（３−ブロモフェニル）−Ｎ−［Ｎ−イソブチル−
Ｎ−［ヒドロキシ（４−フェニルブチル）ホスホリルメ
チル］カルバモイル］アラニンメチルエステル 収 率 ９３．３％ Ｎ．Ｍ．Ｒ．（ＣＤＣｌ₃ ）δ：0.84(d,3H,J=6.60Hz),
0.86(d,3H,J=6.60Hz),1.70-1.93(m,7H),2.58-2.65(m,2
H),3.03-3.10(m,4H),3.58-3.62(m,2H),3.71(s,3H),4.66
-4.71(m,1H),5.21(bs,2H),7.03-7.38(m,9H) Ｉ．Ｒ．ν_KBr ｃｍ^-1：3350,2950,1740,1640,1520,120
0,1180,960,850,750,700

【０１７８】（３−１８）３−（３−ブロモフェニル）−Ｎ−［Ｎ−ｎ−プロピル
−Ｎ−（ジヒドロキシホスホリルメチル）カルバモイ
ル］アラニンメチルエステル 収 率 ６７．７％ Ｎ．Ｍ．Ｒ．（ＣＤＣｌ₃ ）δ：0.85(t,3H,J=7.33Hz),
1.49-1.57(m,2H),3.05-3.09(m,2H),3.19-3.26(m,2H),3.
62(d,2H,J=10.01Hz),3.73(s,3H),4.64-4.69(m,1H),7.05
(d,1H,J=7.33Hz),7.13-7.19(m,2H),7.38(d,1H,J=7.81H
z) Ｉ．Ｒ．ν_KBr ｃｍ^-1：3400,2975,1740,1640,1540,121
0,1010

【０１７９】（３−１９）３−（４−ブロモフェニル）−Ｎ−［Ｎ−イソブチル−
Ｎ−（ジヒドロキシホスホリルメチル）カルバモイル］
アラニンメチルエステル 収 率 ８２．５％ Ｎ．Ｍ．Ｒ．（ＣＤＣｌ₃ ）δ：0.82(d,3H,J=6.59Hz),
0.84(d,3H,J=6.59Hz),1.79-1.89(m,1H),3.00-3.14(m,4
H),3.50-3.77(m,5H),4.67(t,1H,J=5.50Hz),6.98(d,2H,J
=8.06Hz),7.40(d,2H,J=8.06Hz),7.65(br,2H) Ｉ．Ｒ．ν_KBr ｃｍ^-1：3400,2960,1740,1630,1540,121
0,1020 ＭＳ−ＦＡＢ（ｇｌｙ）：ｍ／ｚ 451,453(ＭＨ⁺ )

【０１８０】（３−２０）３−（３，４−ジクロロフェニル）−Ｎ−［Ｎ−イソブ
チル−Ｎ−（ジヒドロキシホスホリルメチル）カルバモ
イル］アラニンメチルエステル 収 率 ９３．１％ Ｎ．Ｍ．Ｒ．（ＣＤＣｌ₃ ）δ：0.85(d,6H,J=6.60Hz),
1.82-1.92(m,1H),2.99-3.15(m,4H),3.61-3.73(m,5H),4.
68(t,1H,J=5.49Hz),6.96(dd,1H,J=8.06,1.84Hz),7.21
(d,1H,J=1.84Hz),7.34(d,1H,J=8.06Hz),7.51(br,2H) Ｉ．Ｒ．ν_KBr ｃｍ^-1：3400,2950,1740,1630,1540,147
0,1200,1030,1000 ＭＳ−ＦＡＢ（ｇｌｙ）：ｍ／ｚ 441,443(ＭＨ⁺ )

【０１８１】（３−２１）３−［（３−クロロ−４−メチル）フェニル］−Ｎ−
［Ｎ−イソブチル−Ｎ−（ジヒドロキシホスホリルメチ
ル）カルバモイル］アラニンメチルエステル 収 率 ５３．１％ 融 点 ： ４３−４４℃ Ｎ．Ｍ．Ｒ．（ＣＤＣｌ₃ ）δ：0.71-0.94(m,6H),1.74
-1.96(m,1H),2.32(s,3H),2.96-3.23(m,4H),3.54-3.80
(m,5H),4.56-4.71(m,1H),6.81-6.93(m,1H),7.03-7.15
(m,1H),7.23(d,1H,J=8.06Hz)¹³ Ｃ−Ｎ．Ｍ．Ｒ．（ＣＤＣｌ₃ ）δ：172.328,158.31
9,135.950,134.410,132.979,131.806,129.624,128.982,
56.134,54.740,52.228,45.178(d,J=150.8Hz),37.120,2
8.960,26.925,19.774,19.444 Ｉ．Ｒ．ν_KBr ｃｍ^-1：3400,2955,1740,1630,1515,144
5,1395,1210,1060 ＭＳ−ＦＡＢ（ｇｌｙ）：ｍ／ｚ 421,423(ＭＨ⁺ )

【０１８２】（３−２２）３−［（５−ブロモ−２−メトキシ）フェニル］−Ｎ−
［Ｎ−イソブチル−Ｎ−（ジヒドロキシホスホリルメチ
ル）カルバモイル］アラニンメチルエステル 収 率 ７２．１％ Ｎ．Ｍ．Ｒ．（ＣＤＣｌ₃ ）δ：0.81-0.93(m,6H),1.81
-1.95(m,1H),2.99-3.14(m,4H),3.43-3.67(m,2H),3.71
(s,3H),3.81(s,3H),4.56-4.64(m,1H),6.74(d,1H,J=8.79
Hz),7.20(d,1H,J=2.56Hz),7.32(dd,1H,J=8.79,2.56Hz) Ｉ．Ｒ．ν_KBr ｃｍ^-1：3450,2950,1740,1630,1540,150
0,1490,1460,1260 ＭＳ−ＦＡＢ（ＭＮＢＡ）：ｍ／ｚ 481,483(ＭＨ⁺ )

【０１８３】（３−２３）３−（２−ベンジルフェニル）−Ｎ−［Ｎ−イソブチル
−Ｎ−（ジヒドロキシホスホリルメチル）カルバモイ
ル］アラニンベンジルエステル 収 率 ４６．３％ Ｎ．Ｍ．Ｒ．（ＣＤＣｌ₃ ）δ：0.79(d,6H,J=6.60Hz),
1.81(septet,1H,J=6.59Hz),2.93-3.15(m,4H),3.43-3.65
(m,2H),3.93(d,1H,J=16.12Hz),4.00(d,1H,J=16.12Hz),
4.62-4.67(m,1H),5.08(s,2H),6.98-7.21(m,12H),7.28-
7.38(m,4H) Ｉ．Ｒ．ν_KBr ｃｍ^-1：2960,1740,1630,1540,1500,146
0,1190,1010,950 ＭＳ−ＦＡＢ（ｇｌｙ）：ｍ／ｚ 539(ＭＨ⁺ ），561
(ＭＮａ⁺ )

【０１８４】（３−２４）３−［４−（エトキシカルボニルメトキシ）フェニル］
−Ｎ−［Ｎ−イソブチル−Ｎ−（ジヒドロキシホスホリ
ルメチル）カルバモイル］−Ｌ−アラニンベンジルエス
テル 収 率 ６３．６％ Ｎ．Ｍ．Ｒ．（ＣＤＣｌ₃ ）δ：0.75-0.80(m,6H),1.29
(t,3H,J=6.96Hz),1.75-1.85(m,1H),3.02-3.04(m,4H),3.
44-3.54(m,1H),3.61-3.70(m,1H),4.25(q,2H,J=6.96Hz),
4.53(s,2H),4.70(bs,1H),5.06(d,1H,J=12.09Hz),5.17
(d,1H,J=12.09Hz),6.50(br,2H),6.72(d,2H,J=8.80Hz),
6.88(d,2H,J=8.80Hz),7.28-7.35(m,5H) Ｉ．Ｒ．ν_KBr ｃｍ^-1：3430,2960,1740,1620,1515,120
0,1015 ＭＳ−ＦＡＢ（ｇｌｙ）：ｍ／ｚ 551(ＭＨ⁺ ） ［α］_D ＝−13.39 °（ｃ＝0.7726, ＭｅＯＨ）

【０１８５】（３−２５）３−［４−（ベンジロキシ）フェニル］−Ｎ−［Ｎ−イ
ソブチル−Ｎ−（ジヒドロキシホスホリルメチル）カル
バモイル］−Ｌ−アラニンベンジルエステル 収 率 ５３．６％ Ｎ．Ｍ．Ｒ．（ＣＤＣｌ₃ ）δ：0.76(bs,6H),1.74-1.8
3(m,1H),2.98-3.10(m,4H),3.52-3.76(m,2H),4.70(bs,1
H),4.97(s,2H),5.06(d,1H,J=12.09Hz),5.16(d,1H,J=12.
09Hz),6.77-6.95(m,4H),7.29-7.39(m,10H),8.65(br,2H) Ｉ．Ｒ．ν_KBr ｃｍ^-1：2950,1740,1620,1520,1460,139
0,1260,1180,1010,950,840,760,700 ［α］_D ＝−15.56 °（ｃ＝0.6520, ＭｅＯＨ）

【０１８６】（３−２６）３−［２−（メチルチオ）フェニル］−Ｎ−［Ｎ−イソ
ブチル−Ｎ−（ジヒドロキシホスホリルメチル）カルバ
モイル］アラニンメチルエステル 収 率 ８７．５％ Ｎ．Ｍ．Ｒ．（ＣＤＣｌ₃ ）δ：0.82(d,3H,J=6.23Hz),
0.83(d,3H,J=6.23Hz),1.82-1.93(m,1H),2.45(s,3H),2.9
7-3.16(m,3H),3.26(dd,1H,J=13.93,5.50Hz),3.41-3.52
(m,1H),3.59-3.72(m,4H),4.64-4.69(m,1H),7.07-7.24
(m,4H),9.72(bs,2H) Ｉ．Ｒ．ν_KBr ｃｍ^-1：3400,2960,1740,1630,1530,144
0,1200,1000 ＭＳ−ＦＡＢ（ｇｌｙ）：ｍ／ｚ 419(ＭＨ⁺ ),441(Ｍ
Ｎａ⁺ )

【０１８７】（３−２７）３−［４−（メチルチオ）フェニル］−Ｎ−［Ｎ−イソ
ブチル−Ｎ−（ジヒドロキシホスホリルメチル）カルバ
モイル］アラニンメチルエステル 収 率 ８１．６％ Ｎ．Ｍ．Ｒ．（ＣＤＣｌ₃ ）δ：0.81(d,3H,J=6.59Hz),
0.82(d,3H,J=6.59Hz),1.78-1.88(m,1H),2.44(s,3H),3.0
0-3.08(m,4H),3.50-3.60(m,1H),3.63-3.70(m,4H),4.64-
4.68(m,1H),7.02(d,2H,J=8.43Hz),7.16(d,2H,J=8.43H
z),9.71(br,2H) Ｉ．Ｒ．ν_KBr ｃｍ^-1：3440,2960,2930,1740,1630,153
0,1500,1205,1010 ＭＳ−ＦＡＢ（ｇｌｙ）：ｍ／ｚ 419(ＭＨ⁺ )

【０１８８】（３−２８）３−［２−（４−ブロモフェニルチオ）フェニル］−Ｎ
−［Ｎ−イソブチル−Ｎ−（ジヒドロキシホスホリルメ
チル）カルバモイル］アラニンメチルエステル 収 率 ７６．４％ 融 点 ： ６４−６６℃ Ｎ．Ｍ．Ｒ．（ＣＤＣｌ₃ ）δ：0.80-0.94(m,6H),1.82
-1.98(m,1H),3.00-3.36(m,4H),3.45-3.77(m,5H),4.64-
4.77(m,1H),7.01(d,2H,J=8.43Hz),7.16-7.42(m,6H)¹³ Ｃ−Ｎ．Ｍ．Ｒ．（ＣＤＣｌ₃ ）δ：172.896,158.77
8,138.333,135.473,133.474,134.043,132.209,131.164,
130.834,128.670,128.340,120.438,56.262,54.740,52.4
67,45.371(d,J=149.5Hz),35.964,27.017,20.764,19.921 Ｉ．Ｒ．ν_KBr ｃｍ^-1：3400,2950,1740,1630,1530,147
5,1440,1390,1200 ＭＳ−ＦＡＢ（ｇｌｙ）：ｍ／ｚ 559,561(ＭＨ⁺ )

【０１８９】（３−２９）３−［４−（ベンジロキシカルボニル）フェニル］−Ｎ
−［Ｎ−イソブチル−Ｎ−（ジヒドロキシホスホリルメ
チル）カルバモイル］アラニンベンジルエステル 収 率 ８４．７％ Ｎ．Ｍ．Ｒ．（ＣＤＣｌ₃ ）δ：0.73(d,3H,J=6.22Hz),
0.75(d,3H,J=6.22Hz),1.72-1.82(m,1H),2.96-3.12(m,4
H),3.47-3.68(m,2H),4.75(bs,1H),5.00(d,1H,J=12.09H
z),5.13(d,1H,J=12.09Hz),5.32(s,2H),6.12(br,3H),7.0
2(d,2H,J=8.06Hz),7.19-7.44(m,10H),7.85(d,2H,J=8.06
Hz) Ｉ．Ｒ．ν_KBr ｃｍ^-1：2960,1720,1620,1530,1280,118
5,1010 ＭＳ−ＦＡＢ（ｇｌｙ）：ｍ／ｚ 583(ＭＨ⁺ ）

【０１９０】（３−３０）３−（４−ニトロフェニル）−Ｎ−［Ｎ−イソブチル−
Ｎ−（ジヒドロキシホスホリルメチル）カルバモイル］
アラニンメチルエステル 収 率 ３８．０％ 融 点 ： １６３−１６４℃ Ｎ．Ｍ．Ｒ．（ＤＭＳＯ−ｄ₆ ）δ：0.73-0.84(m,6H),
1.81-1.97(m,1H),3.04-3.25(m,4H),3.36-3.48(m,2H),3.
63(s,3H),4.40-4.54(m,1H),7.51(d,2H,J=8.79Hz),8.12
(d,2H,J=8.79Hz)¹³ Ｃ−Ｎ．Ｍ．Ｒ．（ＤＭＳＯ−ｄ₆ ）δ：172.691,15
8.335,146.710,146.196,130.794,123.441,55.195,54.68
2,52.005,45.221(d,J=152.0Hz),37.501,26.573,20.101 Ｉ．Ｒ．ν_KBr ｃｍ^-1：3400,2950,1740,1640,1605,152
0,1350,1200 ＭＳ−ＦＡＢ（ｇｌｙ）：ｍ／ｚ 418(ＭＨ⁺ ）

【０１９１】（３−３１）３−（３−トリフルオロメチルフェニル）−Ｎ−［Ｎ−
イソブチル−Ｎ−（ジヒドロキシホスホリルメチル）カ
ルバモイル］アラニンベンジルエステル 収 率 ４０．６％ Ｎ．Ｍ．Ｒ．（ＣＤＣｌ₃ ）δ：0.73-0.75(m,6H),1.78
(br,1H),3.06-3.13(m,4H),3.58(br,2H),4.78(bs,1H),5.
04(d,1H,J=12.09Hz),5.11(d,1H,J=12.09Hz),7.14-7.31
(m,8H),7.43(d,1H,J=7.69Hz),8.25(br,2H) Ｉ．Ｒ．ν_KBr ｃｍ^-1：2960,1740,1630,1530,1330,126
0,1200,1160,1120,1070,1000,940 ＭＳ−ＦＡＢ（ｇｌｙ）：ｍ／ｚ 517(ＭＨ⁺ ）, 539
(ＭＮａ⁺ ）

【０１９２】（３−３２）３−［（５−クロロ−２−ニトロ）フェニル］−Ｎ−
［Ｎ−イソブチル−Ｎ−（ジヒドロキシホスホリルメチ
ル）カルバモイル］アラニンメチルエステル 収 率 ７８．１％ Ｎ．Ｍ．Ｒ．（ＣＤＣｌ₃ ）δ：0.81-0.94(m,6H),1.85
-2.02(m,1H),3.04-3.17(m,2H),3.23-3.36(m,1H),3.44-
3.67(m,3H),3.73(s,3H),4.71-4.80(m,1H),7.35-7.44(m,
2H),7.92(d,1H,J=6.79Hz) Ｉ．Ｒ．ν_KBr ｃｍ^-1：3450,2960,1740,1620,1530,140
0,1350,1210,1010 ＭＳ−ＦＡＢ（ＭＮＢＡ）：ｍ／ｚ 452,454(ＭＨ⁺ ）

【０１９３】（３−３３）３−（４−ヒドロキシフェニル）−Ｎ−［Ｎ−イソブチ
ル−Ｎ−（ジヒドロキシホスホリルメチル）カルバモイ
ル］−Ｌ−アラニンエチルエステル 収 率 ５６．０％ Ｎ．Ｍ．Ｒ．（ＣＤＣｌ₃ ）δ：0.82(d,3H,J=6.59Hz),
0.84(d,3H,J=6.59Hz),1.23(t,3H,J=7.33Hz),1.84-1.94
(m,1H),2.93-3.11(m,4H),3.44-3.54(m,1H),3.63-3.73
(m,1H),4.09-4.17(m,2H),4.55(t,1H,J=5.86Hz),6.77(d,
2H,J=8.43Hz),6.96(d,2H,J=8.43Hz),7.23(br,3H) Ｉ．Ｒ．ν_KBr ｃｍ^-1：3380,2960,1730,1615,1535,152
0,1200,1010 ＭＳ−ＦＡＢ（ｇｌｙ）：ｍ／ｚ 403(ＭＨ⁺ ） ［α］_D ＝−13.37 °（ｃ＝0.994 , ＭｅＯＨ）

【０１９４】（３−３４）３−（１−ナフチル）−Ｎ−［Ｎ−イソブチル−Ｎ−
（ジヒドロキシホスホリルメチル）カルバモイル］アラ
ニンベンジルエステル 収 率 ８１．０％ Ｎ．Ｍ．Ｒ．（ＣＤＣｌ₃ ）δ：0.56(d,3H,J=6.59Hz),
0.60(d,3H,J=6.59Hz),1.54-1.64(m,1H),2.83-2.99(m,2
H),3.43-3.69(m,4H),4.86(t,1H,J=5.86Hz),4.99(s,2H),
7.10-7.13(m,3H),7.22-7.28(m,4H),7.35-7.51(m,2H),7.
69(d,1H,J=8.06Hz),7.79-7.82(m,1H),8.03(d,1H,J=8.06
Hz),8.83(br,2H) Ｉ．Ｒ．ν_KBr ｃｍ^-1：2950,1740,1630,1530,1190,100
0,950 ＭＳ−ＦＡＢ（ｇｌｙ）：ｍ／ｚ 499(ＭＨ⁺ )

【０１９５】（３−３５）３−（６−メチル−２−ナフチル）−Ｎ−［Ｎ−イソブ
チル−Ｎ−（ジヒドロキシホスホリルメチル）カルバモ
イル］アラニンベンジルエステル 収 率 ７５．８％ Ｎ．Ｍ．Ｒ．（ＣＤＣｌ₃ ）δ：0.61-0.67(m,6H),1.68
(septet,1H,J=6.96Hz),2.47(s,3H),3.00(d,2H,J=6.23H
z),3.23(d,2H,J=5.49Hz),3.46-3.56(m,1H),3.62-3.72
(m,1H),4.81(bs,1H),5.03(d,1H,J=12.09Hz),5.15(d,1H,
J=12.09Hz),6.63(bs,3H),7.04(d,1H,J=8.43Hz),7.19-7.
28(m,6H),7.39(s,1H),7.51-7.57(m,3H) Ｉ．Ｒ．ν_KBr ｃｍ^-1：2960,1740,1640,1530,1190,101
0,950 ＭＳ−ＦＡＢ（ｇｌｙ）：ｍ／ｚ 513(ＭＨ⁺ )

【０１９６】（３−３６）３−（６−メトキシ−２−ナフチル）−Ｎ−［Ｎ−イソ
ブチル−Ｎ−（ジヒドロキシホスホリルメチル）カルバ
モイル］アラニンベンジルエステル 収 率 ７９．７％ Ｎ．Ｍ．Ｒ．（ＣＤＣｌ₃ ）δ：0.61(d,3H,J=6.96Hz),
0.64(d,3H,J=6.96Hz),1.62-1.72(m,1H),3.03(d,2H,J=6.
23Hz),3.21(d,2H,J=4.76Hz),3.48-3.67(m,2H),3.87(s,3
H),4.80(br,4H),4.99(d,1H,J=12.46Hz),5.12(d,1H,J=1
2.46Hz),7.03-7.09(m,3H),7.16-7.26(m,5H),7.36(s,1
H),7.52(d,2H,J=8.79Hz) Ｉ．Ｒ．ν_KBr ｃｍ^-1：3430,2950,1740,1635,1610,153
0,1270,1230,1200 ＭＳ−ＦＡＢ（ｇｌｙ）：ｍ／ｚ 530(ＭＨ⁺ )

【０１９７】（３−３７）３−（２−ピリジル）−Ｎ−［Ｎ−イソブチル−Ｎ−
（ジヒドロキシホスホリルメチル）カルバモイル］アラ
ニンベンジルエステル 収 率 ７６．０％ Ｎ．Ｍ．Ｒ．（ＣＤＣｌ₃ ）δ：0.76(d,3H,J=6.59Hz),
0.77(d,3H,J=6.59Hz),1.83-1.93(m,1H),3.14-3.22(m,2
H),3.54-3.57(m,4H),4.87(t,1H,J=6.96Hz),5.11(d,1H,J
=12.09Hz),5.19(d,1H,J=12.09Hz),7.28-7.37(m,5H),7.6
8-7.73(m,2H),8.13-8.19(m,1H),8.78(d,1H,J=5.50Hz),
9.52(br,3H) Ｉ．Ｒ．ν_KBr ｃｍ^-1：3320,2960,1740,1640,1540,147
0,1180,1050,990,950 ＭＳ−ＦＡＢ（ＭＮＢＡ）：ｍ／ｚ 450(ＭＨ⁺ )

【０１９８】（３−３８）３−（３−チエニル）−Ｎ−［Ｎ−イソブチル−Ｎ−
（ジヒドロキシホスホリルメチル）カルバモイル］アラ
ニンベンジルエステル 収 率 ７７．８％ Ｎ．Ｍ．Ｒ．（ＣＤＣｌ₃ ）δ：0.76(bs,6H),1.71(bs,
1H),2.81-3.19(m,4H),3.28-3.79(m,2H),4.65(bs,1H),5.
01(d,1H,J=11.72Hz),5.10(d,1H,J=11.72Hz),6.57-6.65
(m,1H),6.72-6.83(m,1H),7.04-7.14(m,1H),7.15-7.35
(m,5H)¹³ Ｃ−Ｎ．Ｍ．Ｒ．（ＣＤＣｌ₃ ）δ：171.870,158.50
3,135.730,135.070,128.542,128.505,128.432,128.304,
125.938,122.986,67.209,56.372,54.154,45.582(d,J=14
8.2Hz),32.279,27.072,19.902 Ｉ．Ｒ．ν_KBr ｃｍ^-1：3450,2960,1740,1650,1545,146
0,1405,1395,1200 ＭＳ−ＦＡＢ（ｇｌｙ）：ｍ／ｚ 455(ＭＨ⁺ )

【０１９９】実施例４ （４−１）３−（４−ビフェニル）−Ｎ−［Ｎ−イソブチル−Ｎ−
（ジヒドロキシホスホリルメチル）カルバモイル］アラ
ニンベンジルエステル ２ナトリウム塩 実施例（１−１０）で得られた３−（４−ビフェニル）
−Ｎ−［Ｎ−イソブチル−Ｎ−（ジエトキシホスホリル
メチル）カルバモイル］アラニンベンジルエステル６０
０ｍｇ（１．０５ｍＭ）の無水アセトニトリル１０ｍｌ
溶液に、トリメチルシリルブロマイド３５０ｍｇ（２．
６９ｍＭ）の無水アセトニトリル４ｍｌ溶液を室温で３
０分間で滴下した。滴下終了後、さらに１６時間撹拌し
た。反応液を減圧濃縮乾固し、得られた濃縮残渣を酢酸
エチルで溶解し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で抽出
した。析出した結晶を濾取し、水洗後、減圧乾燥するこ
とにより３−（４−ビフェニル）−Ｎ−［Ｎ−イソブチ
ル−Ｎ−（ジヒドロキシホスホリルメチル）カルバモイ
ル］アラニンベンジルエステル ２ナトリウム塩を３６
５ｍｇ（収率６２．１％）得た。 Ｎ．Ｍ．Ｒ．（ＣＤ₃ ＯＤ）δ：0.80(d,3H,J=6.59Hz),
0.87(d,3H,J=6.59Hz),1.99(septet,1H,J=6.96Hz),3.06-
3.24(m,4H),3.30-3.42(m,2H),4.46(t,1H,J=7.69Hz),5.0
3(d,1H,J=12.46Hz),5.11(d,1H,J=12.46Hz),7.14-7.17
(m,2H),7.21-7.25(m,3H),7.29-7.33(m,3H),7.39-7.50
(m,4H),7.55-7.58(m,2H) Ｉ．Ｒ．ν_KBr ｃｍ^-1：3400,2960,1740,1620,1520,151
0,1190,1070,980 ＭＳ−ＦＡＢ（ｇｌｙ）：ｍ／ｚ 569(ＭＨ⁺ ）

【０２００】実施例（４−１）と同様な方法により以下
の化合物を合成した。 （４−２）３−（２−ナフチル）−Ｎ−［Ｎ−イソブチル−Ｎ−
（ジヒドロキシホスホリルメチル）カルバモイル］アラ
ニンベンジルエステル ２ナトリウム塩 収 率 ９３．７％ 融 点 ： １８０℃（分解） Ｎ．Ｍ．Ｒ．（ＣＤ₃ ＯＤ）δ：0.77(d,3H,J=6.59Hz),
0.83(d,3H,J=6.59Hz),1.89-2.00(m,1H),3.12(dd,1H,J=1
3.92,7.33Hz),3.22-3.41(m,5H),4.55(t,1H,J=7.57Hz),
4.98(d,1H,J=12.20Hz),5.04(d,1H,J=12.20Hz),6.99-7.0
1(m,2H),7.10-7.22(m,3H),7.36-7.44(m,3H),7.67-7.81
(m,4H) Ｉ．Ｒ．ν_KBr ｃｍ^-1：3400,2960,1740,1620,1525,119
0,1075,980,750 ＭＳ−ＦＡＢ（ｇｌｙ）：ｍ／ｚ 543(ＭＨ⁺ ）

【０２０１】実施例５ （５−１）Ｎ−ベンジル−３−フェニル−Ｎ−［Ｎ−イソブチル−
Ｎ−（ジヒドロキシホスホリルメチル）カルバモイル］
−Ｌ−アラニンメチルエステル ２ナトリウム塩 実施例（１−５２）で得られたＮ−ベンジル−３−フェ
ニル−Ｎ−［Ｎ−イソブチル−Ｎ−（ジエトキシホスホ
リルメチル）カルバモイル］−Ｌ−アラニンメチルエス
テル７５０ｍｇ（１．４５ｍＭ）の無水アセトニトリル
１０ｍｌ溶液に、トリメチルシリルブロマイド５６０ｍ
ｇ（３．６６ｍＭ）の無水アセトニトリル５ｍｌ溶液を
室温で３０分間で滴下した。滴下終了後、さらに１６時
間撹拌した。反応液を減圧濃縮乾固し、得られた濃縮残
渣を酢酸エチルで希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶
液で抽出した。水層を塩酸酸性とした後、酢酸エチルで
抽出した。有機層を水洗し、無水硫酸ナトリウムで乾燥
後、減圧濃縮乾固することによりＮ−ベンジル−３−フ
ェニル−Ｎ−［Ｎ−イソブチル−Ｎ−（ジヒドロキシホ
スホリルメチル）カルバモイル］−Ｌ−アラニンメチル
エステルを５５０ｍｇ（収率８２．２％）得た。次に、
得られたリン酸５５０ｍｇ（１．１９ｍＭ）を炭酸水素
ナトリウム２００ｍｇ（２．３８ｍＭ）の水１０ｍｌ溶
液に溶解した後、ＨＰ−２０ ４０ｍｌに吸着させた。
通搭液が中性となるまで水洗した後、７０％メタノール
水溶液で溶出した。溶出液を集め、減圧濃縮することに
よりＮ−ベンジル−３−フェニル−Ｎ−［Ｎ−イソブチ
ル−Ｎ−（ジヒドロキシホスホリルメチル）カルバモイ
ル］−Ｌ−アラニンメチルエステル ２ナトリウム塩を
３００ｍｇ（収率４３．７％）得た。 Ｎ．Ｍ．Ｒ．（Ｄ₂ Ｏ）δ：0.96-0.98(m,6H),2.19-2.2
6(m,1H),3.26-3.45(m,3H),3.53-3.71(m,2H),3.78-3.97
(m,4H),4.24(dd,1H,J=14.16,7.33Hz),4.69(d,1H,J=16.6
1Hz),4.83(d,1H,J=16.61Hz),7.36-7.62(m,10H) Ｉ．Ｒ．ν_KBr ｃｍ^-1：3400,2950,1740,1620,1430,124
0,1180,1040,920,730,700 ＭＳ−ＦＡＢ（ｇｌｙ）：ｍ／ｚ 507(ＭＨ⁺ ） ［α］_D ＝−60.79 °（ｃ＝0.6840, ＭｅＯＨ）

【０２０２】実施例（５−１）と同様な方法により以下
の化合物を合成した。 （５−２）Ｎ−エチル−３−フェニル−Ｎ−［Ｎ−イソブチル−Ｎ
−（ジヒドロキシホスホリルメチル）カルバモイル］−
Ｌ−アラニンメチルエステル ２ナトリウム塩 収 率 ４７．５％ Ｎ．Ｍ．Ｒ．（Ｄ₂ Ｏ）δ：1.03(d,6H,J=6.59Hz),1.16
(t,3H,J=7.08Hz),2.12-2.17(m,1H),3.25-3.43(m,3H),3.
54-3.65(m,4H),3.76-3.86(m,1H),4.01(s,3H),4.50(dd,1
H,J=9.52,5.61Hz),7.57-7.69(m,5H) Ｉ．Ｒ．ν_KBr ｃｍ^-1：3400,2950,1740,1620,1430,116
0,1060,910,740,700 ＭＳ−ＦＡＢ（ｇｌｙ）：ｍ／ｚ 445(ＭＨ⁺ ） ［α］_D ＝−44.76 °（ｃ＝0.7230, ＭｅＯＨ）

【０２０３】実施例６ （６−１）３−［４−（アセタミド）フェニル］−Ｎ−［Ｎ−イソ
ブチル−Ｎ−（ジヒドロキシホスホリルメチル）カルバ
モイル］アラニンメチルエステル ２ナトリウム塩 実施例（１−４４）で得られた３−［４−（アセタミ
ド）フェニル］−Ｎ−［Ｎ−イソブチル−Ｎ−（ジベン
ジロキシホスホリルメチル）カルバモイル］アラニンメ
チルエステル０．４４ｇ（０．７２ｍＭ）のメタノール
９ｍｌ溶液に、炭酸水素ナトリウム１２０ｍｇ（１．４
４ｍＭ）の水２ｍｌ溶液を滴下した。窒素雰囲気下、１
０％パラジウム炭素１５０ｍｇを加えた後、水素置換
下、室温で１時間撹拌した。反応終了後、パラジウム炭
素を濾別し、濾液を減圧濃縮した。エタノールで共沸
後、エーテルで洗浄することにより３−［４−（アセタ
ミド）フェニル］−Ｎ−［Ｎ−イソブチル−Ｎ−（ジヒ
ドロキシホスホリルメチル）カルバモイル］アラニンメ
チルエステル ２ナトリウム塩を０．３３ｇ（収率９
６．６％）得た。 融 点 ： １８３−１８４℃（分解） Ｎ．Ｍ．Ｒ．（ＣＤ₃ ＯＤ）δ：0.79(d,3H,J=6.59Hz),
0.86(d,3H,J=6.59Hz),1.97(septet,1H,J=6.96Hz),2.10
(s,3H),2.92-3.38(m,6H),3.65(s,3H),4.33(dd,1H,J=8.0
6,6.59Hz),7.20(d,2H,J=8.79Hz),7.46(d,2H,J=8.79Hz) Ｉ．Ｒ．ν_KBr ｃｍ^-1：3400,2960,1735,1670,1630,151
5,1415,1225,1070,970 ＭＳ−ＦＡＢ（ｇｌｙ）：ｍ／ｚ 474(ＭＨ⁺ ）, 496
(ＭＮａ⁺ ）

【０２０４】実施例（６−１）と同様な方法により以下
の化合物を合成した。 （６−２）３−［４−（４−メチルフェニル）フェニル］−Ｎ−
［Ｎ−イソブチル−Ｎ−（ジヒドロキシホスホリルメチ
ル）カルバモイル］−Ｌ−アラニンエチルエステル 収 率 ７５．４％ Ｎ．Ｍ．Ｒ．（ＣＤＣｌ₃ ）δ：0.80(d,3H,J=6.59Hz),
0.82(d,3H,J=6.59Hz),1.26(t,3H,J=7.08Hz),1.78-1.86
(m,1H),2.38(s,3H),3.05(d,2H,J=7.56Hz),3.16(d,2H,J=
5.62Hz),3.51-3.75(m,2H),4.29(q,2H,J=7.08Hz),4.69
(t,1H,J=5.62Hz),5.50(bs,1H),7.15(d,2H,J=8.05Hz),7.
23(d,2H,J=8.30Hz),7.44(d,2H,J=8.05Hz),7.50(d,2H,J=
8.30Hz) Ｉ．Ｒ．ν_KBr ｃｍ^-1：2950,1740,1610,1520,1190,100
0,800 ＭＳ−ＦＡＢ（ＭＮＢＡ）：ｍ／ｚ 477(ＭＨ⁺ ）, 49
9(ＭＮａ⁺ ） ［α］_D ＝−13.38 °（ｃ＝0.6146, ＭｅＯＨ）

【０２０５】（６−３）３−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−Ｎ−［Ｎ
−イソブチル−Ｎ−（ジヒドロキシホスホリルメチル）
カルバモイル］アラニンメチルエステル ２ナトリウム
塩 収 率 ９６．６％ 融 点 ： １６５−１６６℃（分解） Ｎ．Ｍ．Ｒ．（ＣＤ₃ ＯＤ）δ：0.78(d,3H,J=6.60Hz),
0.84(d,3H,J=6.60Hz),1.96(septet,1H,J=6.84Hz),3.04-
3.35(m,9H),3.68(s,3H),4.41(dd,1H,J=8.79,5.86Hz),7.
56(d,2H,J=8.55Hz),7.88(d,2H,J=8.55Hz) Ｉ．Ｒ．ν_KBr ｃｍ^-1：3400,2960,1740,1630,1530,130
5,1150,1090 ＭＳ−ＦＡＢ（ｇｌｙ）：ｍ／ｚ 495(ＭＨ⁺ ）, 517
(ＭＮａ⁺ ）

【０２０６】（６−４）３−（４−アミノフェニル）−Ｎ−［Ｎ−イソブチル−
Ｎ−（ジヒドロキシホスホリルメチル）カルバモイル］
アラニンメチルエステル ２ナトリウム塩 収 率 ８９．２％ 融 点 ： １０７−１１０℃（分解） Ｎ．Ｍ．Ｒ．（ＤＭＳＯ−ｄ₆ ）δ：0.76(d,3H,J=6.59
Hz),0.77(d,3H,J=6.59Hz),1.91(septet,1H,J=6.96Hz),
2.71(d,2H,J=7.33Hz),3.01-3.14(m,4H),3.49(s,3H),4.0
1(bs,1H),6.46(d,2H,J=8.42Hz),6.85(d,2H,J=8.42Hz) Ｉ．Ｒ．ν_KBr ｃｍ^-1：3430,3350,2960,1735,1630,152
0,1205,1180,1060 ＭＳ−ＦＡＢ（ｇｌｙ）：ｍ／ｚ 432(ＭＨ⁺ ）

【０２０７】実施例７ （７−１）３−（２−メチルフェニル）−Ｎ−［Ｎ−イソブチル−
Ｎ−（ジヒドロキシホスホリルメチル）カルバモイル］
アラニン ３ナトリウム塩 実施例（３−３）で得られた３−（２−メチルフェニ
ル）−Ｎ−［Ｎ−イソブチル−Ｎ−（ジヒドロキシホス
ホリルメチル）カルバモイル］アラニンベンジルエステ
ル４１０ｍｇ（０．８９ｍＭ）のメタノール５ｍｌ溶液
に、炭酸水素ナトリウム２２０ｍｇ（２．６６ｍＭ）の
水３ｍｌ溶液を滴下した。窒素雰囲気下、１０％パラジ
ウム炭素１４０ｍｇを加えた後、水素置換下、室温で１
時間撹拌した。反応終了後、パラジウム炭素を濾別し、
濾液を減圧濃縮した。エタノールで共沸後、メタノール
／エーテルから晶出することにより３−（２−メチルフ
ェニル）−Ｎ−［Ｎ−イソブチル−Ｎ−（ジヒドロキシ
ホスホリルメチル）カルバモイル］アラニン ３ナトリ
ウム塩を３４０ｍｇ（収率８７．５％）得た。 融 点 ： ＞３００℃ Ｎ．Ｍ．Ｒ．（Ｄ₂ Ｏ）δ：1.00-1.05(m,6H),2.05-2.1
5(m,1H),2.64(s,3H),3.21(dd,1H,J=13.91,8.55Hz),3.29
-3.51(m,4H),3.56-3.65(m,1H),4.53(dd,1H,J=8.54,6.35
Hz),7.45-7.57(m,4H) Ｉ．Ｒ．ν_KBr ｃｍ^-1：3400,2960,1620,1590,1520,140
0,1085,990,980

【０２０８】実施例（７−１）と同様な方法により以下
の化合物を合成した。 （７−２）３−（３−メチルフェニル）−Ｎ−［Ｎ−イソブチル−
Ｎ−（ジヒドロキシホスホリルメチル）カルバモイル］
アラニン ３ナトリウム塩 収 率 ８７．９％ 融 点 ： ＞３００℃ Ｎ．Ｍ．Ｒ．（Ｄ₂ Ｏ）δ：0.92(d,3H,J=6.59Hz),0.93
(d,3H,J=6.59Hz),1.92-2.02(m,1H),2.51(s,3H),3.04-3.
12(m,1H),3.19-3.42(m,4H),3.55-3.67(m,1H),4.45(dd,1
H,J=8.30,5.37Hz),7.29-7.33(m,3H),7.42-7.48(m,1H)¹³ Ｃ−Ｎ．Ｍ．Ｒ．（Ｄ₂ Ｏ）δ：183.226,162.286,14
1.511,132.985,131.537,130.161,129.263,60.907,57.31
3,49.117(d,J=142.0Hz),41.177,29.021,23.465,22.328,
22.218 Ｉ．Ｒ．ν_KBr ｃｍ^-1：3400,2950,1620,1590,1530,140
0,1260,1090,990,980 ＭＳ−ＦＡＢ（ｇｌｙ）：ｍ／ｚ 439(ＭＨ⁺ ) , 461
(ＭＮａ⁺ )

【０２０９】（７−３）３−（４−メチルフェニル）−Ｎ−［Ｎ−イソブチル−
Ｎ−（ジヒドロキシホスホリルメチル）カルバモイル］
アラニン ３ナトリウム塩 収 率 ７９．１％ 融 点 ： ＞３００℃ Ｎ．Ｍ．Ｒ．（Ｄ₂ Ｏ）δ：0.98-1.03(m,6H),2.00-2.1
0(m,1H),2.58(s,3H),3.16(dd,1H,J=13.92,8.54Hz),3.26
-3.52(m,4H),3.57-3.67(m,1H),4.50(dd,1H,J=8.54,5.37
Hz),7.45-7.51(m,4H) Ｉ．Ｒ．ν_KBr ｃｍ^-1：3400,2960,1620,1595,1530,140
5,1260,1090,990,980 ＭＳ−ＦＡＢ（ｇｌｙ）：ｍ／ｚ 439(ＭＨ⁺ ) , 461
(ＭＮａ⁺ )

【０２１０】（７−４）３−（４−ｎ−ブチルフェニル）−Ｎ−［Ｎ−イソブチ
ル−Ｎ−（ジヒドロキシホスホリルメチル）カルバモイ
ル］アラニン ３ナトリウム塩 収 率 ８２．５％ 融 点 ： ＞３００℃ Ｎ．Ｍ．Ｒ．（Ｄ₂ Ｏ）δ：0.98(d,3H,J=6.60Hz),1.00
(d,3H,J=6.60Hz),1.17(t,3H,J=7.33Hz),1.52-1.65(m,2
H),1.79-1.90(m,2H),2.02(septet,1H,J=6.84Hz),2.87
(t,2H,J=7.57Hz),3.15(dd,1H,J=13.91,8.79Hz),3.25-3.
52(m,4H),3.58-3.68(m,1H),4.51(dd,1H,J=8.79,5.37H
z),7.50(s,4H) Ｉ．Ｒ．ν_KBr ｃｍ^-1：3400,2960,2930,1620,1600,153
0,1410,1090 ＭＳ−ＦＡＢ（ｇｌｙ）：ｍ／ｚ 481(ＭＨ⁺ ) , 503
(ＭＮａ⁺ )

【０２１１】（７−５）３−（４−イソプロピルフェニル）−Ｎ−［Ｎ−イソブ
チル−Ｎ−（ジヒドロキシホスホリルメチル）カルバモ
イル］アラニン ３ナトリウム塩 収 率 ９４．３％ 融 点 ： ＞３００℃ Ｎ．Ｍ．Ｒ．（Ｄ₂ Ｏ）δ：0.98(d,3H,J=6.59Hz),0.99
(d,3H,J=6.59Hz),1.49(d,6H,J=7.08Hz),1.98-2.08(m,1
H),3.11-3.52(m,6H),3.59-3.69(m,1H),4.51(dd,1H,J=8.
79,5.13Hz),7.54(s,4H) Ｉ．Ｒ．ν_KBr ｃｍ^-1：3400,2960,1620,1590,1520,140
5,1260,1080,985,975 ＭＳ−ＦＡＢ（ｇｌｙ）：ｍ／ｚ 467(ＭＨ⁺ ) , 489
(ＭＮａ⁺ )

【０２１２】（７−６）３−（４−ビフェニル）−Ｎ−［Ｎ−イソブチル−Ｎ−
（ジヒドロキシホスホリルメチル）カルバモイル］アラ
ニン ３ナトリウム塩 収 率 ７０．１％ 融 点 ： ＞３００℃ Ｎ．Ｍ．Ｒ．（Ｄ₂ Ｏ）δ：0.91-0.96(m,6H),1.92-2.0
2(m,1H),3.19-3.69(m,6H),4.61(dd,1H,J=9.04,5.37Hz),
7.68-7.72(m,3H),7.77-7.83(m,2H),7.91-8.00(m,4H) Ｉ．Ｒ．ν_KBr ｃｍ^-1：3400,1620,1590,1530,1400,109
0 ＭＳ−ＦＡＢ（ｇｌｙ）：ｍ／ｚ 501(ＭＨ⁺ ) , 523
(ＭＮａ⁺ )

【０２１３】（７−７）３−（４−ビフェニル）−Ｎ−［Ｎ−イソブチル−Ｎ−
（ジヒドロキシホスホリルメチル）カルバモイル］−Ｌ
−アラニン ３ナトリウム塩 収 率 ８８．５％ 融 点 ： ＞３００℃ Ｎ．Ｍ．Ｒ．（Ｄ₂ Ｏ）δ：0.91-0.97(m,6H),1.97(br,
1H),3.21-3.70(m,6H),4.61-4.66(m,1H),7.71-8.01(m,9
H) Ｉ．Ｒ．ν_KBr ｃｍ^-1：3400,2950,1600,1520,1410,126
0,1080,980,820,760,690 ＭＳ−ＦＡＢ（ｇｌｙ）：ｍ／ｚ 501(ＭＨ⁺ ) , 523
(ＭＮａ⁺ ) ［α］_D ＝−50.15 °（ｃ＝0.6190, ＭｅＯＨ）

【０２１４】（７−８）３−（４−ビフェニル）−Ｎ−［Ｎ−イソブチル−Ｎ−
（ジヒドロキシホスホリルメチル）カルバモイル］−Ｄ
−アラニン ３ナトリウム塩 収 率 ９８．１％ 融 点 ： ＞３００℃ Ｎ．Ｍ．Ｒ．（Ｄ₂ Ｏ）δ：1.05-1.11(m,6H),2.07-2.1
6(m,1H),3.34-3.70(m,6H),4.77(dd,1H,J=9.04,5.37Hz),
7.80-8.14(m,9H) Ｉ．Ｒ．ν_KBr ｃｍ^-1：3400,2950,1600,1520,1400,126
0,1070,760,700 ＭＳ−ＦＡＢ（ｇｌｙ）：ｍ／ｚ 501(ＭＨ⁺ ) ［α］_D ＝＋46.04 °（ｃ＝0.5940, ＭｅＯＨ）

【０２１５】（７−９）３−（４−メトキシフェニル）−Ｎ−［Ｎ−イソブチル
−Ｎ−（ジヒドロキシホスホリルメチル）カルバモイ
ル］アラニン ３ナトリウム塩 収 率 ７９．７％ 融 点 ： ＞３００℃ Ｎ．Ｍ．Ｒ．（Ｄ₂ Ｏ）δ：0.96-1.02(m,6H),1.97-2.0
7(m,1H),3.14(dd,1H,J=13.92,8.54Hz),3.25-3.51(m,4
H),3.62(br,1H),4.10(s,3H),4.50(dd,1H,J=8.55,5.37H
z),7.24(d,2H,J=8.78Hz),7.54(d,2H,J=8.78Hz) Ｉ．Ｒ．ν_KBr ｃｍ^-1：3400,2960,1615,1595,1520,140
0,1260,1090,980 ＭＳ−ＦＡＢ（ｇｌｙ）：ｍ／ｚ 455(ＭＨ⁺ ) , 477
(ＭＮａ⁺ )

【０２１６】（７−１０）３−（４−メトキシフェニル）−Ｎ−［Ｎ−イソブチル
−Ｎ−（ジヒドロキシホスホリルメチル）カルバモイ
ル］−Ｄ−アラニン ３ナトリウム塩 収 率 ９８．０％ 融 点 ： ＞３００℃ Ｎ．Ｍ．Ｒ．（Ｄ₂ Ｏ）δ：0.91(d,6H,J=6.59Hz),1.92
-1.97(m,1H),3.02-3.60(m,6H),4.02(s,3H),4.04-4.47
(m,1H),7.15(d,2H,J=8.54Hz),7.45(d,2H,J=8.54Hz) Ｉ．Ｒ．ν_KBr ｃｍ^-1：3400,2950,1600,1510,1400,124
0,1070,970,820,750 ＭＳ−ＦＡＢ（ｇｌｙ）：ｍ／ｚ 455(ＭＨ⁺ ) , 477
(ＭＮａ⁺ ) ［α］_D ＝＋67.38 °（ｃ＝0.5700, ＭｅＯＨ）

【０２１７】（７−１１）３−（４−メトキシフェニル）−Ｎ−［Ｎ−ｎ−プロピ
ル−Ｎ−（ジヒドロキシホスホリルメチル）カルバモイ
ル］−Ｌ−アラニン ３ナトリウム塩 収 率 ９５．９％ 融 点 ： ＞３００℃ Ｎ．Ｍ．Ｒ．（Ｄ₂ Ｏ）δ：0.94(t,3H,J=7.33Hz),1.52
-1.61(m,2H),3.02-3.10(m,1H),3.27-3.53(m,5H),4.02
(s,3H),4.38-4.43(m,1H),7.17(d,2H,J=8.61Hz),7.47(d,
2H,J=8.61Hz) Ｉ．Ｒ．ν_KBr ｃｍ^-1：3400,1600,1520,1410,1250,108
0,980,830 ［α］_D ＝−73.90 °（ｃ＝0.7300, ＭｅＯＨ）

【０２１８】（７−１２）３−（４−ｎ−ブトキシフェニル）−Ｎ−［Ｎ−イソブ
チル−Ｎ−（ジヒドロキシホスホリルメチル）カルバモ
イル］−Ｌ−アラニン ３ナトリウム塩 収 率 ８９．９％ 融 点 ： ＞３００℃ Ｎ．Ｍ．Ｒ．（Ｄ₂ Ｏ）δ：0.87-0.92(m,6H),1.13(t,3
H,J=7.32Hz),1.64(sextet,2H,J=7.33Hz),1.88-1.98(m,3
H),3.01-3.09(m,1H),3.13-3.52(m,5H),4.27(t,2H,J=6.6
0Hz),4.43(dd,1H,J=8.79,5.61Hz),7.16(d,2H,J=8.54H
z),7.45(d,2H,J=8.54Hz) Ｉ．Ｒ．ν_KBr ｃｍ^-1：3400,2960,1600,1515,1410,125
0,1080,980 ＭＳ−ＦＡＢ（ｇｌｙ）：ｍ／ｚ 497(ＭＨ⁺ ) , 519
(ＭＮａ⁺ ) ［α］_D ＝−46.46 °（ｃ＝1.024 , ＭｅＯＨ）

【０２１９】（７−１３）３−［（４−エトキシカルボニルメトキシ）フェニル］
−Ｎ−［Ｎ−イソブチル−Ｎ−（ジヒドロキシホスホリ
ルメチル）カルバモイル］−Ｌ−アラニン ３ナトリウ
ム塩 収 率 ８７．９％ 融 点 ： ＞３００℃ Ｎ．Ｍ．Ｒ．（Ｄ₂ Ｏ）δ：0.88-0.93(m,6H),1.47(t,3
H,J=7.08Hz),1.92-1.97(m,1H),3.06(dd,1H,J=13.92,8.5
5Hz),3.14-3.42(m,5H),4.39-4.51(m,3H),4.96(s,2H),7.
14(d,2H,J=8.54Hz),7.46(d,2H,J=8.54Hz) Ｉ．Ｒ．ν_KBr ｃｍ^-1：3350,2960,1760,1600,1515,141
0,1205,1080,980 ＭＳ−ＦＡＢ（ｇｌｙ）：ｍ／ｚ 527(ＭＨ⁺ ) , 549
(ＭＮａ⁺ ) ［α］_D ＝−53.85 °（ｃ＝0.864 , ＭｅＯＨ）

【０２２０】（７−１４）３−（２−ベンジルフェニル）−Ｎ−［Ｎ−イソブチル
−Ｎ−（ジヒドロキシホスホリルメチル）カルバモイ
ル］アラニン ３ナトリウム塩 収 率 ８７．３％ 融 点 ： ＞３００℃ Ｎ．Ｍ．Ｒ．（Ｄ₂ Ｏ）δ：1.01-1.06(m,6H),2.06-2.1
6(m,1H),3.23(dd,1H,J=14.16,8.54Hz),3.29-3.54(m,4
H),3.60-3.70(m,1H),4.41(s,2H),4.54(dd,1H,J=8.55,6.
35Hz),7.44-7.56(m,6H),7.59-7.66(m,3H) Ｉ．Ｒ．ν_KBr ｃｍ^-1：3300,2960,1595,1520,1400,111
0,1070,990 ＭＳ−ＦＡＢ（ｇｌｙ）：ｍ／ｚ 515(ＭＨ⁺ ) , 537
(ＭＮａ⁺ )

【０２２１】（７−１５）３−（４−カルボキシフェニル）−Ｎ−［Ｎ−イソブチ
ル−Ｎ−（ジヒドロキシホスホリルメチル）カルバモイ
ル］アラニン ４ナトリウム塩 収 率 ８４．９％ 融 点 ： ＞３００℃ Ｎ．Ｍ．Ｒ．（Ｄ₂ Ｏ）δ：0.94(d,3H,J=6.59Hz),0.97
(d,3H,J=6.59Hz),1.90-2.00(m,1H),3.20-3.52(m,5H),3.
59-3.69(m,1H),4.59(dd,1H,J=8.79,5.61Hz),7.63(d,2H,
J=8.30Hz),8.09(d,2H,J=8.30Hz) Ｉ．Ｒ．ν_KBr ｃｍ^-1：3370,1590,1555,1540,1405,108
0,1065 ＭＳ−ＦＡＢ（ｇｌｙ）：ｍ／ｚ 491(ＭＨ⁺ ) , 513
(ＭＮａ⁺ )

【０２２２】（７−１６）３−（１−ナフチル）−Ｎ−［Ｎ−イソブチル−Ｎ−
（ジヒドロキシホスホリルメチル）カルバモイル］アラ
ニン ３ナトリウム塩 収 率 ９０．４％ 融 点 ： ＞３００℃ Ｎ．Ｍ．Ｒ．（Ｄ₂ Ｏ）δ：0.91(d,3H,J=6.59Hz),0.96
(d,3H,J=6.59Hz),1.97(br,1H),3.26-3.50(m,3H),3.56-
3.79(m,2H),3.98(dd,1H,J=14.16,6.10Hz),4.77-4.82(m,
1H),7.84-8.02(m,4H),8.16-8.20(m,1H),8.30(d,1H,J=8.
06Hz),8.62(d,1H,J=8.30Hz)¹³ Ｃ−Ｎ．Ｍ．Ｒ．（Ｄ₂ Ｏ）δ：183.336,162.469,13
7.716,136.616,134.819,131.702,130.803,130.161,129.
373,128.878,126.916,60.316,57.221,49.337(d,J=142.0
Hz),38.647,28.892,22.255,22.108 Ｉ．Ｒ．ν_KBr ｃｍ^-1：3400,1620,1590,1520,1400,109
0,980 ＭＳ−ＦＡＢ（ｇｌｙ）：ｍ／ｚ 475(ＭＨ⁺ ) , 497
(ＭＮａ⁺ )

【０２２３】（７−１７）３−（２−ナフチル）−Ｎ−［Ｎ−イソブチル−Ｎ−
（ジヒドロキシホスホリルメチル）カルバモイル］アラ
ニン ３ナトリウム塩 収 率 ７７．４％ 融 点 ： ＞３００℃ Ｎ．Ｍ．Ｒ．（Ｄ₂ Ｏ）δ：0.68(d,3H,J=6.59Hz),0.72
(d,3H,J=6.59Hz),1.70-1.80(m,1H),3.11-3.37(m,4H),3.
46-3.64(m,2H),4.59(dd,1H,J=8.79,5.37Hz),7.66-7.76
(m,3H),7.93-8.12(m,4H)¹³ Ｃ−Ｎ．Ｍ．Ｒ．（Ｄ₂ Ｏ）δ：183.244,162.323,13
9.439,136.231,135.039,130.932,130.803,130.712,130.
638,130.547,129.190,128.658,60.778,57.148,49.346
(d,J=140.7Hz),41.581,28.856,22.126,21.943 Ｉ．Ｒ．ν_KBr ｃｍ^-1：3400,2950,1615,1590,1520,140
0,1260,1080,995,980

【０２２４】（７−１８）３−（６−メチル−２−ナフチル）−Ｎ−［Ｎ−イソブ
チル−Ｎ−（ジヒドロキシホスホリルメチル）カルバモ
イル］アラニン ３ナトリウム塩 収 率 ９３．０％ 融 点 ： ＞３００℃ Ｎ．Ｍ．Ｒ．（Ｄ₂ Ｏ）δ：0.69(d,3H,J=6.59Hz),0.73
(d,3H,J=6.59Hz),1.71-1.81(m,1H),2.67(s,3H),3.12-3.
37(m,4H),3.48-3.55(m,2H),4.57(dd,1H,J=9.04,5.37H
z),7.58-7.66(m,2H),7.88(s,1H),7.94(s,1H),7.97-8.03
(m,2H) Ｉ．Ｒ．ν_KBr ｃｍ^-1：3350,2950,1620,1590,1530,140
5,1080,980 ＭＳ−ＦＡＢ（ｇｌｙ）：ｍ／ｚ 489(ＭＨ⁺ ) , 511
(ＭＮａ⁺ )

【０２２５】（７−１９）３−（６−メトキシ−２−ナフチル）−Ｎ−［Ｎ−イソ
ブチル−Ｎ−（ジヒドロキシホスホリルメチル）カルバ
モイル］アラニン ３ナトリウム塩 収 率 ８０．６％ 融 点 ： ＞３００℃ Ｎ．Ｍ．Ｒ．（Ｄ₂ Ｏ）δ：0.70(d,3H,J=6.59Hz),0.74
(d,3H,J=6.59Hz),1.74(br,1H),3.13-3.39(m,4H),3.51-
3.58(m,2H),4.16(s,3H),4.59(dd,1H,J=9.03,5.37Hz),7.
42(dd,1H,J=9.03,2.69Hz),7.57(d,1H,J=2.69Hz),7.67(d
d,1H,J=8.30,1.71Hz),7.95(s,1H),8.00-8.08(m,2H) Ｉ．Ｒ．ν_KBr ｃｍ^-1：3400,1610,1525,1400,1270,108
0,980 ＭＳ−ＦＡＢ（ｇｌｙ）：ｍ／ｚ 505(ＭＨ⁺ ) , 527
(ＭＮａ⁺ )

【０２２６】（７−２０）３−（２−ピリジル）−Ｎ−［Ｎ−イソブチル−Ｎ−
（ジヒドロキシホスホリルメチル）カルバモイル］アラ
ニン ３ナトリウム塩 収 率 ９５．１％ 融 点 ： ＞３００℃ Ｎ．Ｍ．Ｒ．（Ｄ₂ Ｏ）δ：1.00(d,3H,J=6.59Hz),1.04
(d,3H,J=6.59Hz),2.02-2.12(m,1H),3.30-3.52(m,4H),3.
57-3.68(m,2H),4.69(dd,1H,J=9.52,5.61Hz),7.62(ddd,1
H,J=7.57,5.13,1.22Hz),7.73(d,1H,J=8.05Hz),8.12(td,
1H,J=7.57,1.71Hz),8.75(ddd,1H,J=5.13,1.69,0.73Hz)¹³ Ｃ−Ｎ．Ｍ．Ｒ．（Ｄ₂ Ｏ）δ：182.875,162.444,16
0.946,151.285,141.004,127.527,125.339,60.085,57.30
7,49.452(d,J=141.83Hz),43.383,28.942,22.319,22.189 Ｉ．Ｒ．ν_KBr ｃｍ^-1：3400,1600,1530,1405,1080,980 ＭＳ−ＦＡＢ（ｇｌｙ）：ｍ／ｚ 426(ＭＨ⁺ ) , 448
(ＭＮａ⁺ )

【０２２７】（７−２１）３−（３−チエニル）−Ｎ−［Ｎ−イソブチル−Ｎ−
（ジヒドロキシホスホリルメチル）カルバモイル］アラ
ニン ３ナトリウム塩 収 率 ９８．２％ 融 点 ： ２９０℃（分解） Ｎ．Ｍ．Ｒ．（Ｄ₂ Ｏ）δ：0.97(d,3H,J=6.60Hz),0.98
(d,3H,J=6.60Hz),1.94-2.17(m,1H),3.11-3.68(m,6H),4.
37-4.48(m,1H),7.27(d,1H,J=4.76Hz),7.42(s,1H),7.53-
7.67(m,1H)¹³ Ｃ−Ｎ．Ｍ．Ｒ．（Ｄ₂ Ｏ）δ：183.152,162.598,14
1.676,131.793,128.841,125.504,60.430,57.386,49.493
(d,J=140.8Hz),35.842,29.039,22.365,22.291 Ｉ．Ｒ．ν_KBr ｃｍ^-1：3400,1620,1600,1530,1410,126
0,1080,980 ＭＳ−ＦＡＢ（ｇｌｙ）：ｍ／ｚ 431(ＭＨ⁺ )

【０２２８】（７−２２）３−（３−トリフルオロメチルフェニル）−Ｎ−［Ｎ−
イソブチル−Ｎ−（ジヒドロキシホスホリルメチル）カ
ルバモイル］アラニン ３ナトリウム塩 収 率 ８６．６％ 融 点 ： ＞３００℃ Ｎ．Ｍ．Ｒ．（Ｄ₂ Ｏ）δ：0.95(d,3H,J=6.59Hz),0.99
(d,3H,J=6.59Hz),1.98-2.08(m,1H),3.24-3.39(m,3H),3.
44-3.67(m,3H),4.57-4.62(m,1H),7.76-7.89(m,4H) Ｉ．Ｒ．ν_KBr ｃｍ^-1：3400,1600,1530,1400,1330,117
0,1125,1075,980 ＭＳ−ＦＡＢ（ｇｌｙ）：ｍ／ｚ 493(ＭＨ⁺ ) , 515
(ＭＮａ⁺ )

【０２２９】（７−２３）３−（４−ヒドロキシフェニル）−Ｎ−［Ｎ−イソブチ
ル−Ｎ−（ジヒドロキシホスホリルメチル）カルバモイ
ル］−Ｌ−アラニン ３ナトリウム塩 収 率 １００ ％ 融 点 ： １８９℃（分解） Ｎ．Ｍ．Ｒ．（Ｄ₂ Ｏ）δ：1.00(d,3H,J=6.59Hz),1.01
(d,3H,J=6.59Hz),1.98(septet,1H,J=6.84Hz),3.17(dd,1
H,J=13.92,8.54Hz),3.29-3.44(m,3H),3.56(dd,1H,J=16.
11,8.79Hz),3.83-3.93(m,1H),4.61(dd,1H,J=8.54,5.37H
z),7.13(d,2H,J=8.54Hz),7.44(d,2H,J=8.54Hz) Ｉ．Ｒ．ν_KBr ｃｍ^-1：3430,2960,1610,1520,1260,117
0,1060 ＭＳ−ＦＡＢ（ｇｌｙ）：ｍ／ｚ 441(ＭＨ⁺ ) ［α］_D ＝−18.38 °（ｃ＝0.9300, ＭｅＯＨ）

【０２３０】（７−２４）３−（４−アミノフェニル）−Ｎ−［Ｎ−イソブチル−
Ｎ−（ジヒドロキシホスホリルメチル）カルバモイル］
アラニン ３ナトリウム塩 収 率 ９３．８％ 融 点 ： ＞３００℃ Ｎ．Ｍ．Ｒ．（Ｄ₂ Ｏ）δ：1.01(d,3H,J=6.59Hz),1.03
(d,3H,J=6.59Hz),2.07(septet,1H,J=7.08Hz),3.09(dd,1
H,J=13.91,8.30Hz),3.27-3.51(m,4H),3.59-3.69(m,1H),
4.45(dd,1H,J=8.30,5.61Hz),7.07(d,2H,J=8.30Hz),7.40
(d,2H,J=8.30Hz) Ｉ．Ｒ．ν_KBr ｃｍ^-1：3400,2970,1620,1590,1520,140
0,1090,980 ＭＳ−ＦＡＢ（ｇｌｙ）：ｍ／ｚ 440(ＭＨ⁺ )

【０２３１】実施例８ （８−１）３−フェニル−Ｎ−［Ｎ−イソブチル−Ｎ−（ジヒドロ
キシホスホリルメチル）カルバモイル］−Ｌ−アラニン 実施例（３−１）で得られた３−フェニル−Ｎ−［Ｎ−
イソブチル−Ｎ−（ジヒドロキシホスホリルメチル）カ
ルバモイル］−Ｌ−アラニンエチルエステル２５０ｍｇ
（０．６５ｍＭ）のメタノール５ｍｌ溶液に８５％水酸
化カリウム７０ｍｇ（１．０６ｍＭ）の水５ｍｌ溶液を
滴下し室温で１６時間撹拌した。反応液を水で希釈しエ
ーテルで抽出した。水層を塩酸酸性とし、酢酸エチルで
抽出した。有機層を水洗し、無水硫酸マグネシウムで乾
燥後、減圧濃縮乾固することにより３−フェニル−Ｎ−
［Ｎ−イソブチル−Ｎ−（ジヒドロキシホスホリルメチ
ル）カルバモイル］−Ｌ−アラニンを無晶型物として１
６０ｍｇ（収率６９％）得た。 Ｎ．Ｍ．Ｒ．（ＣＤＣｌ₃ ）δ：0.71-0.74(m,6H),1.71
-1.83(m,1H),2.95-3.03(m,2H),3.19-3.45(m,3H),3.61-
3.75(m,1H),4.64(bs,1H),7.17-7.24(m,5H),7.24-7.28
(m,2H) Ｉ．Ｒ．ν_KBr ｃｍ^-1：3400,2950,1700,1620,1530,120
0,1000,940,750,700 ［α］_D ＝− 6.84 °（ｃ＝1.0044, ＭｅＯＨ）

【０２３２】実施例（８−１）と同様な方法により以下
の化合物を合成した。 （８−２）３−フェニル−Ｎ−［Ｎ−エチル−Ｎ−（ジヒドロキシ
ホスホリルメチル）カルバモイル］−Ｌ−アラニン 収 率 ３２．２％ Ｎ．Ｍ．Ｒ．（ＤＭＳＯ−ｄ₆ ）δ：0.94(t,3H,J=6.96
Hz),2.84-3.05(m,2H),3.26-3.40(m,4H),4.18-4.26(m,1
H),6.70-6.75(m,1H),7.18-7.30(m,5H) Ｉ．Ｒ．ν_KBr ｃｍ^-1：3400,1720,1630,1540,1450,122
0,1020,810,750,700 ［α］_D ＝−13.13 °（ｃ＝0.4380, ＭｅＯＨ）

【０２３３】（８−３）３−（４−メトキシフェニル）−Ｎ−［Ｎ−イソブチル
−Ｎ−（ジヒドロキシホスホリルメチル）カルバモイ
ル］−Ｌ−アラニン 収 率 ５１．８％ Ｎ．Ｍ．Ｒ．（ＤＭＳＯ−ｄ₆ ）δ：0.73(d,6H,J=6.60
Hz),1.83-1.91(m,1H),2.76-2.98(m,2H),3.06-3.09(m,7
H),4.64-4.67(m,1H),6.25(bs,2H),6.82(d,2H,J=8.55H
z),7.00(d,2H,J=8.55Hz) Ｉ．Ｒ．ν_KBr ｃｍ^-1：3400,2950,1740,1620,1250,118
0,1020,840,750 ＭＳ−ＦＡＢ（ｇｌｙ）：ｍ／ｚ 389(ＭＨ⁺ ) , 411
(ＭＮａ⁺ ) ［α］_D ＝− 6.32 °（ｃ＝0.6020, ＭｅＯＨ）

【０２３４】（８−４）３−（３，４−ジメトキシフェニル）−Ｎ−［Ｎ−イソ
ブチル−Ｎ−（ジヒドロキシホスホリルメチル）カルバ
モイル］アラニン 収 率 ８７．２％ 融 点 ： ６５−６７℃ Ｎ．Ｍ．Ｒ．（ＣＤ₃ ＯＤ）δ：0.82-0.91(m,6H),1.83
-1.97(m,1H),2.90-3.27(m,4H),3.32-3.45(m,2H),3.79
(s,3H),3.83(s,3H),4.40-4.52(m,1H),6.78-6.96(m,3H)¹³ Ｃ−Ｎ．Ｍ．Ｒ．（ＣＤ₃ ＯＤ）δ：177.589,160.99
5,150.489,149.481,132.080,123.205,114.642,113.249,
57.545,56.811,56.316,45.031(d,J=145.7Hz),38.805,2
8.207,20.763,20.634 Ｉ．Ｒ．ν_KBr ｃｍ^-1：3400,2950,1620,1540,1500,147
0,1390,1260,1240 ＭＳ−ＦＡＢ（ｇｌｙ）：ｍ／ｚ 419(ＭＨ⁺ )

【０２３５】（８−５）３−（３−ブチルフェニル）−Ｎ−［Ｎ−イソブチル−
Ｎ−（ジヒドロキシホスホリルメチル）カルバモイル］
アラニン 収 率 ７３％ Ｎ．Ｍ．Ｒ．（ＤＭＳＯ−ｄ₆ ）δ：0.71-0.74(m,6H),
1.81-1.81(m,1H),2.86-3.11(m,4H),3.28-3.51(m,2H),4.
22-4.29(m,1H),6.78(bs,1H),7.19-7.27(m,2H),7.37-7.4
3(m,2H) Ｉ．Ｒ．ν_KBr ｃｍ^-1：3400,2950,1720,1620,1530,120
0,1000,940 ＭＳ−ＦＡＢ（ｇｌｙ）：ｍ／ｚ 437,439(ＭＨ⁺ ) ,
459,461(ＭＮａ⁺ )

【０２３６】（８−６）３−（３−ブロモフェニル）−Ｎ−［Ｎ−イソブチル−
Ｎ−［ヒドロキシ（４−フェニルブチル）ホスホリルメ
チル］カルバモイル］アラニン 収 率 ８０．２％ Ｎ．Ｍ．Ｒ．（ＣＤＣｌ₃ ）δ：0.75-0.83(m,6H),1.61
-1.78(m,7H),2.57-2.65(m,2H),3.00-3.30(m,5H),3.70-
3.78(m,1H),4.54-4.62(m,1H),6.78(bs,1H),7.11-7.32
(m,9H) Ｉ．Ｒ．ν_KBr ｃｍ^-1：3400,2950,1720,1620,1520,117
0,1070,960,850,700 ＭＳ−ＦＡＢ（ｇｌｙ）：ｍ／ｚ 553,555(ＭＨ⁺ ）

【０２３７】（８−７）３−（３−ブロモフェニル）−Ｎ−［Ｎ−ｎ−プロピル
−Ｎ−（ジヒドロキシホスホリルメチル）カルバモイ
ル］アラニン 収 率 ８８．６％ Ｎ．Ｍ．Ｒ．（ＤＭＳＯ−ｄ₆ ）δ：0.76(t,3H,J=7.33
Hz),1.34-1.44(m,2H),2.86-3.06(m,2H),3.16-3.26(m,2
H),3.32-3.49(m,2H),4.21-4.27(m,1H),7.20-7.25(m,2
H),7.38-7.44(m,2H) Ｉ．Ｒ．ν_KBr ｃｍ^-1：3400,2950,1740,1630,1540,120
0,1010,950,700 ＭＳ−ＦＡＢ（ｇｌｙ）：ｍ／ｚ 423,425(ＭＨ⁺ )

【０２３８】（８−８）３−（４−ブロモフェニル）−Ｎ−［Ｎ−イソブチル−
Ｎ−（ジヒドロキシホスホリルメチル）カルバモイル］
アラニン 収 率 ７３．３％ Ｎ．Ｍ．Ｒ．（ＤＭＳＯ−ｄ₆ ）δ：0.78(d,6H,J=6.83
Hz),1.91(septet,1H,J=6.84Hz),2.93(dd,1H,J=13.67,8.
79Hz),3.06(dd,1H,J=13.67,5.37Hz),3.13(d,2H,J=6.32H
z),3.34-3.53(m,2H),4.31(bs,1H),5.72(br,3H),6.86(b
s,1H),7.25(d,2H,J=8.30Hz),7.49(d,2H,J=8.30Hz)¹³ Ｃ−Ｎ．Ｍ．Ｒ．（ＤＭＳＯ−ｄ₆ ）δ：173.590,15
7.821,137.487,131.454,130.849,119.389,55.122,54.02
2,44.827(d,J=150.7Hz),36.511,26.060,19.572 Ｉ．Ｒ．ν_KBr ｃｍ^-1：3400,1960,1730,1620,1540,149
0,1200,1015 ＭＳ−ＦＡＢ（ｇｌｙ）：ｍ／ｚ 437,439(ＭＨ⁺ )

【０２３９】（８−９）３−（３，４−ジクロロフェニル）−Ｎ−［Ｎ−イソブ
チル−Ｎ−（ジヒドロキシホスホリルメチル）カルバモ
イル］アラニン 収 率 ８８．８％ Ｎ．Ｍ．Ｒ．（ＤＭＳＯ−ｄ₆ ）δ：0.72(d,3H,J=6.83
Hz),0.73(d,3H,J=6.83Hz),1.85(septet,1H,J=6.84Hz),
2.91(dd,1H,J=13.68,8.79Hz),3.01-3.17(m,3H),3.29-3.
48(m,2H),4.30(bs,1H),6.87(br,1H),7.24(dd,1H,J=8.3
0,1.95Hz),7.46-7.49(m,2H) Ｉ．Ｒ．ν_KBr ｃｍ^-1：3400,2960,1720,1630,1540,147
5,1200,1135,1035,1010,945 ＭＳ−ＦＡＢ（ｇｌｙ）：ｍ／ｚ 427,429(ＭＨ⁺ ) ,
449,451(ＭＮａ⁺ )

【０２４０】（８−１０）３−［（３−クロロ−４−メチル）フェニル］−Ｎ−
［Ｎ−イソブチル−Ｎ−（ジヒドロキシホスホリルメチ
ル）カルバモイル］アラニン 収 率 ５０．４％ Ｎ．Ｍ．Ｒ．（ＣＤＣｌ₃ ）δ：0.69-0.87(m,6H),1.64
-1.85(m,1H),2.30(s,3H),2.85-3.27(m,4H),3.61-3.77
(m,2H),4.50-4.68(m,1H),6.83-7.24(m,3H),9.07(br,3H)¹³ Ｃ−Ｎ．Ｍ．Ｒ．（ＣＤＣｌ₃ ）δ：172.493,158.52
1,135.968,134.355,132.888,131.916,129.826,129.055,
56.409,54.777,45.389(d,J=149.5Hz),37.266,29.198,2
7.127,19.682,19.590 Ｉ．Ｒ．ν_NaClｃｍ^-1：3400,2950,1720,1620,1530,122
0,1010 ＭＳ−ＦＡＢ（ｇｌｙ）：ｍ／ｚ 408,410(ＭＨ⁺ ）

【０２４１】（８−１１）３−［（５−ブロモ−２−メトキシ）フェニル］−Ｎ−
［Ｎ−イソブチル−Ｎ−（ジヒドロキシホスホリルメチ
ル）カルバモイル］アラニン 収 率 ４５．２％ Ｎ．Ｍ．Ｒ．（ＣＤＣｌ₃ ）δ：0.65-0.90(m,6H),1.72
-1.96(m,1H),2.84-3.75(m,6H),3.81(s,3H),4.48-4.67
(m,1H),6.66-6.78(m,1H),7.17-7.38(m,2H) Ｉ．Ｒ．ν_KBr ｃｍ^-1：3400,2960,1730,1630,1540,150
0,1470,1250 ＭＳ−ＦＡＢ（ＭＮＢＡ）：ｍ／ｚ 467,469(ＭＨ⁺ )

【０２４２】（８−１２）３−［２−（４−ブロモフェニルチオ）フェニル］−Ｎ
−［Ｎ−イソブチル−Ｎ−（ジヒドロキシホスホリルメ
チル）カルバモイル］アラニン 収 率 ５６．６％ 融 点 ２８３℃（分解） Ｎ．Ｍ．Ｒ．（Ｄ₂ Ｏ）δ：0.92(d,3H,J=6.96Hz),0.94
(d,3H,J=6.96Hz),1.93-2.07(m,1H),3.14-3.60(m,6H),4.
56-4.67(m,1H),7.36(d,2H,J=8.42Hz),7.41-7.71(m,6H)¹³ Ｃ−Ｎ．Ｍ．Ｒ．（Ｄ₂ Ｏ）δ：183.061,162.396,14
3.528,138.798,136.927,136.047,135.222,134.452,134.
159,131.830,130.968,122.937,60.247,57.240,49.392
(d,J=142.0Hz),39.876,29.039,22.438,22.291 Ｉ．Ｒ．ν_KBr ｃｍ^-1：3400,1600,1520,1470,1390,126
0,1070,980 ＭＳ−ＦＡＢ（ｇｌｙ）：ｍ／ｚ 545,547(ＭＨ⁺ ) ,
567,569(ＭＮａ⁺ )

【０２４３】（８−１３）３−（４−ニトロフェニル）−Ｎ−［Ｎ−イソブチル−
Ｎ−（ジヒドロキシホスホリルメチル）カルバモイル］
アラニン 収 率 ９４．８％ 融 点 ： ７５−７７℃ Ｎ．Ｍ．Ｒ．（ＣＤ₃ ＯＤ）δ：0.81(d,6H,J=6.59Hz),
1.82-1.98(m,1H),3.11-3.43(m,4H),3.53-3.67(m,2H),4.
60-4.68(m,1H),7.40(d,2H,J=8.42Hz),8.04(d,2H,J=8.42
Hz)¹³ Ｃ−Ｎ．Ｍ．Ｒ．（ＣＤ₃ ＯＤ）δ：175.297,159.87
7,148.215,146.895,131.585,124.324,56.078,52.759,4
5.800(d,J=155.7Hz),38.420,27.840,20.194,20.139 Ｉ．Ｒ．ν_KBr ｃｍ^-1：3400,2950,1720,1605,1520,135
0,1200 ＭＳ−ＦＡＢ（ｇｌｙ）：ｍ／ｚ 404(ＭＨ⁺ )

【０２４４】（８−１４）３−［（５−クロロ−２−ニトロ）フェニル］−Ｎ−
［Ｎ−イソブチル−Ｎ−（ジヒドロキシホスホリルメチ
ル）カルバモイル］アラニン 収 率 ７５．３％ Ｎ．Ｍ．Ｒ．（ＣＤＣｌ₃ ）δ：0.64-0.92(m,6H),1.66
-1.88(m,1H),3.00-3.78(m,6H),4.64-4.86(m,1H),7.36
(d,1H,J=8.79Hz),7.49(s,1H),7.92(d,1H,J=8.42Hz) Ｉ．Ｒ．ν_KBr ｃｍ^-1：3400,2950,1720,1600,1570,152
0,1340,1200 ＭＳ−ＦＡＢ（ＭＮＢＡ）：ｍ／ｚ 438,440(ＭＨ⁺ )

【０２４５】（８−１５）３−［４−（４−メチルフェニル）フェニル］−Ｎ−
［Ｎ−イソブチル−Ｎ−（ジヒドロキシホスホリルメチ
ル）カルバモイル］−Ｌ−アラニン 収 率 ６９．３％ Ｎ．Ｍ．Ｒ．（ＣＤＣｌ₃ ＋ＤＭＳＯ−ｄ₆ ）δ：0.82
(d,3H,J=6.59Hz),0.83(d,3H,J=6.59Hz),1.87-1.97(m,1
H),2.38(s,3H),3.03-3.25(m,4H),3.46-3.71(m,3H),7.23
(d,2H,J=8.06Hz),7.30(d,2H,J=8.06Hz),7.45-7.50(m,4
H) Ｉ．Ｒ．ν_KBr ｃｍ^-1：3400,2950,1720,1610,1530,119
0,1000,800 ＭＳ−ＦＡＢ（ｇｌｙ）：ｍ／ｚ 449(ＭＨ⁺ ) ［α］_D ＝− 7.41 °（ｃ＝0.6090, ＭｅＯＨ）

【０２４６】実施例９ （９−１）３−［４−（アセタミド）フェニル］−Ｎ−［Ｎ−イソ
ブチル−Ｎ−（ジヒドロキシホスホリルメチル）カルバ
モイル］アラニン 実施例（６−１）で得られた３−［４−（アセタミド）
フェニル］−Ｎ−［Ｎ−イソブチル−Ｎ−（ジヒドロキ
シホスホリルメチル）カルバモイル］アラニンメチルエ
ステル ２ナトリウム塩０．２６５ｇ（０．５６ｍＭ）
のメタノール３ｍｌ溶液に８５％水酸化カリウム０．１
１ｇ（１．６８ｍＭ）の水２ｍｌ溶液を滴下し室温で１
９時間撹拌した。反応液を減圧濃縮し、残渣を少量の水
に溶解した。これにカチオン樹脂（アンバーライト１２
０−Ｂ（Ｈ⁺ ））を少しずつ、液性がｐＨ２〜３となる
まで加え、室温で１０分間撹拌した。カラム管に樹脂ご
と移し、水でゆっくり溶出した。目的物溶出部を減圧濃
縮することにより得られた結晶をエーテルで洗浄し、濾
取、乾燥することにより３−［４−（アセタミド）フェ
ニル］−Ｎ−［Ｎ−イソブチル−Ｎ−（ジヒドロキシホ
スホリルメチル）カルバモイル］アラニンを０．１０ｇ
（収率４３．０％）得た。 融 点 ： １８５℃（分解） Ｎ．Ｍ．Ｒ．（ＤＭＳＯ−ｄ₆ ）δ：0.73(d,3H,J=6.35
Hz),0.75(d,3H,J=6.35Hz),1.87(septet,1H,J=6.84Hz),
2.02(s,3H),2.77-3.16(m,4H),3.19-3.36(m,2H),4.15(b
s,1H),7.01(br,1H),7.14(d,2H,J=8.30Hz),7.46(d,2H,J=
8.30Hz),9.88(s,1H) Ｉ．Ｒ．ν_KBr ｃｍ^-1：3250,2960,1740,1675,1600,154
0,1415,1320,1190,930 ＭＳ−ＦＡＢ（ｇｌｙ）：ｍ／ｚ 416(ＭＨ⁺ ) , 438
(ＭＮａ⁺ )

【０２４７】実施例（９−１）と同様な方法により以下
の化合物を合成した。 （９−２）３−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−Ｎ−［Ｎ
−イソブチル−Ｎ−（ジヒドロキシホスホリルメチル）
カルバモイル］アラニン 収 率 ８５．０％ 融 点 ： １７４−１７６℃（分解） Ｎ．Ｍ．Ｒ．（ＤＭＳＯ−ｄ₆ ）δ：0.68(d,3H,J=6.84
Hz),0.73(d,3H,J=6.84Hz),1.82(septet,1H,J=6.84Hz),
2.92-3.04(m,2H),3.11-3.34(m,7H),4.28(bs,1H),7.21(b
r,1H),7.53(d,2H,J=8.30Hz),7.80(d,2H,J=8.30Hz) Ｉ．Ｒ．ν_KBr ｃｍ^-1：3400,2970,1735,1600,1530,133
0,1305,1160,1045 ＭＳ−ＦＡＢ（ｇｌｙ）：ｍ／ｚ 437(ＭＨ⁺ ）, 459
(ＭＮａ⁺ )

【０２４８】（９−３）３−［２−（メチルチオ）フェニル］−Ｎ−［Ｎ−イソ
ブチル−Ｎ−（ジヒドロキシホスホリルメチル）カルバ
モイル］アラニン 収 率 ９１．６％ Ｎ．Ｍ．Ｒ．（ＤＭＳＯ−ｄ₆ ）δ：0.69(d,3H,J=6.84
Hz),0.75(d,3H,J=6.84Hz),1.81(septet,1H,J=6.84Hz),
2.45(s,3H),2.84-3.29(m,6H),4.26(bs,1H),5.99(bs,3
H),7.01-7.07(m,1H),7.17-7.25(m,3H) Ｉ．Ｒ．ν_KBr ｃｍ^-1：3400,2970,1720,1620,1520,126
5,1240,1200,1170,1070,1055,920

【０２４９】実施例１０３−［４−（メチルチオ）フェニル］−Ｎ−［Ｎ−イソ
ブチル−Ｎ−（ジヒドロキシホスホリルメチル）カルバ
モイル］アラニン ２ナトリウム塩 実施例（３−２７）で得られた３−［４−（メチルチ
オ）フェニル］−Ｎ−［Ｎ−イソブチル−Ｎ−（ジヒド
ロキシホスホリルメチル）カルバモイル］アラニンメチ
ルエステル０．５２ｇ（１．２４ｍＭ）のメタノール５
ｍｌ溶液に８５％水酸化カリウム０．２７ｇ（４．１０
ｍＭ）の水３ｍｌ溶液を滴下し室温で１時間撹拌した。
反応液を水で希釈し塩酸酸性とし、酢酸エチルで抽出し
た。この有機層をＢｒｉｎｅで洗浄し、析出した結晶を
濾取し、酢酸エチルで洗浄、乾燥することにより３−
［４−（メチルチオ）フェニル］−Ｎ−［Ｎ−イソブチ
ル−Ｎ−（ジヒドロキシホスホリルメチル）カルバモイ
ル］アラニン ２ナトリウム塩を０．３６ｇ（収率６
４．６％）得た。 融 点 ： １５４℃（分解） Ｎ．Ｍ．Ｒ．（ＤＭＳＯ−ｄ₆ ）δ：0.70(d,3H,J=6.84
Hz),0.76(d,3H,J=6.84Hz),1.82(septet,1H,J=6.84Hz),
2.43(s,3H),2.77-3.26(m,6H),4.15(bs,1H),7.12-7.21
(m,4H) Ｉ．Ｒ．ν_KBr ｃｍ^-1：3520,3400,2960,1730,1600,153
0,1230,1170,1040 ＭＳ−ＦＡＢ（ｇｌｙ）：ｍ／ｚ 449(ＭＨ⁺ ) , 471
(ＭＮａ⁺ )

【０２５０】実施例１１ （１１−１）Ｎ−ベンジル−３−フェニル−Ｎ−［Ｎ−イソブチル−
Ｎ−（ジヒドロキシホスホリルメチル）カルバモイル］
−Ｌ−アラニン ３ナトリウム塩 実施例（５−１）で得られたＮ−ベンジル−３−フェニ
ル−Ｎ−［Ｎ−イソブチル−Ｎ−（ジヒドロキシホスホ
リルメチル）カルバモイル］−Ｌ−アラニンメチルエス
テル ２ナトリウム塩２６０ｍｇ（０．５１ｍＭ）のメ
タノール５ｍｌ溶液に８５％水酸化カリウム７０ｍｇ
（１．０６ｍＭ）の水５ｍｌ溶液を滴下し室温で１９時
間撹拌した。反応液を水で希釈しエーテルで抽出した。
水層を塩酸酸性とし、酢酸エチルで抽出した。有機層を
水洗し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮乾固
することによりＮ−ベンジル−３−フェニル−Ｎ−［Ｎ
−イソブチル−Ｎ−（ジヒドロキシホスホリルメチル）
カルバモイル］−Ｌ−アラニンを２００ｍｇ（収率８
６．９％）得た。次に、得られたリン酸２００ｍｇ
（０．４５ｍＭ）を炭酸水素ナトリウム１１５ｍｇ
（１．３７ｍＭ）の水５ｍｌ溶液に溶解した後、減圧濃
縮乾固した。エタノールで共沸後、エタノール１０ｍｌ
−水４ｍｌ混液から再結晶することによりＮ−ベンジル
−３−フェニル−Ｎ−［Ｎ−イソブチル−Ｎ−（ジヒド
ロキシホスホリルメチル）カルバモイル］−Ｌ−アラニ
ン ３ナトリウム塩を１３０ｍｇ（収率４９．２％）得
た。 Ｎ．Ｍ．Ｒ．（Ｄ₂ Ｏ）δ：0.90(d,3H,J=6.59Hz),0.93
(d,3H,J=6.59Hz),2.11-2.21(m,1H),3.31(dd,1H,J=13.3
1,8.18Hz),3.40-3.64(m,4H),3.80(dd,1H,J=15.01,12.08
Hz),4.41-4.46(m,1H),4.67-4.89(m,2H),7.48-7.66(m,10
H) Ｉ．Ｒ．ν_KBr ｃｍ^-1：3400,2975,1580,1440,1400,107
0,980,700 ＭＳ−ＦＡＢ（ｇｌｙ）：ｍ／ｚ 515(ＭＨ⁺ ) ［α］_D ＝＋25.65 °（ｃ＝0.7760, ＭｅＯＨ）

【０２５１】実施例（１１−１）と同様な方法により以
下の化合物を合成した。 （１１−２）Ｎ−エチル−３−フェニル−Ｎ−［Ｎ−イソブチル−Ｎ
−（ジヒドロキシホスホリルメチル）カルバモイル］−
Ｌ−アラニン ３ナトリウム塩 収 率 ６８．０％ Ｎ．Ｍ．Ｒ．（Ｄ₂ Ｏ）δ：0.93(d,3H,J=6.59Hz),0.98
(d,3H,J=6.59Hz),1.25-1.33(m,3H),1.93-1.99(m,1H),3.
20-3.63(m,8H),4.46-4.51(m,1H),7.54-7.64(m,5H) Ｉ．Ｒ．ν_KBr ｃｍ^-1：3400,1580,1400,1060,980,700 ＭＳ−ＦＡＢ（ｇｌｙ）：ｍ／ｚ 453(ＭＨ⁺ ) , 475
(ＭＮａ⁺ ) ［α］_D ＝＋ 7.19 °（ｃ＝0.6200, ＭｅＯＨ）

【０２５２】以上の実施例に示した化合物を第１表〜第
３表に示す。

【０２５３】

【表１】

【０２５４】

【表２】

【０２５５】

【表３】

【０２５６】

【表４】

【０２５７】

【表５】

【０２５８】

【表６】

【０２５９】

【表７】

【０２６０】

【表８】

【０２６１】

【表９】

【０２６２】

【表１０】

【０２６３】

【表１１】

【０２６４】

【表１２】

【０２６５】

【表１３】

【０２６６】

【表１４】

【０２６７】

【表１５】

【０２６８】

【表１６】

【０２６９】

【表１７】

【０２７０】

【表１８】

【０２７１】

【表１９】

【０２７２】

【表２０】

【０２７３】

【発明の効果】本発明の金属ペプチダーゼ阻害剤は、優
れた金属ペプチダーゼ阻害作用を有し、しかも低毒性で
あることからヒトを含む哺乳動物に於いて鎮痛や止瀉及
び心不全や高血圧の治療薬として使用することができ
る。以下、試験例により、本発明化合物の効果について
詳細に説明する。

【０２７４】試験例１ １）試験方法 エンケファリナーゼ阻害活性の測定 エンケファリナーゼはマルフロイ（Ｍａｌｆｒｏｙ）及
びシュワーツ（Ｓｃｈｗａｒｔｚ）の方法（Ｊ．Ｂｉｏ
ｌ．Ｃｈｅｍ．ｖｏｌ．２５９，１４３６５−１４３７
０，（１９８４））に準じてラット腎臓よりミクロソー
ムフラクションを調製した後、さらにトリトンＸ−１０
０を用いて抽出することにより部分精製した。酵素活性
は、マンフォード（Ｍｕｍｆｏｒｄ）等の方法（Ｊ．Ｂ
ｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．ｖｏｌ．２５５，２２２７−２２３
０，（１９８０））に準じてスクシニル−アラニル−ア
ラニル−フェニルアラニル−（７−アミド−４−メチ
ル）クマリンを基質に蛍光分析法により測定した。即
ち、５０ｎｍｏｌｅｓの基質（Ｓｉｇｍａ社製）、酵
素、各濃度の検体及び０．０５Ｍヘペス−水酸化ナトリ
ウム緩衝液（ｐＨ７．４）からなる全量２５０μｌの混
液を３７℃で３０分間反応させた後、３０μＭのチオル
ファン（Ｓｉｇｍａ社製）１０μｌを加えて反応を停止
し、９５℃で１５分間加熱した。更に、アミノペプチダ
ーゼＭ（ブタ腎臓由来、Ｂｏｅｈｒｉｎｇｅｒ Ｍａｎ
ｎｈｅｉｍ社製）０．７５μｌを加え、５６℃で６０分
間反応させた後、励起波長３６７ｎｍ、蛍光波長４４０
ｎｍの蛍光度を測定し、生成したＡＭＣの量を算出し
た。又、検体を含む反応液の蛍光度（ａ）と検体を含ま
ない蛍光度（ｂ）とそれぞれに対する反応しない盲検の
蛍光度（ａ′及びｂ′）から阻害率を次式により求め
た。 阻害率＝（ｂ−ｂ′）−（ａ−ａ′）／（ｂ−ｂ′）×
１００（％） ＩＣ₅₀値は、酵素活性を５０％阻害するために必要な検
体の濃度（Ｍ）とした。

【０２７５】 アンジオテンシン変換酵素阻害活性の
測定 酵素活性は、Ｈａｙａｋａｒｉ等の変法（Ａｎａｌ．Ｂ
ｉｏｃｈｅｍ．ｖｏｌ．８４，３６１−３６９，（１９
７８））に準じてヒップリル−ヒスチジン−ロイシンを
基質とした吸光分析法により測定した。即ち、０．５μ
ｍｏｌｅｓの基質（ペプチド研製）、酵素（ウサギ肺由
来、Ｓｉｇｍａ社製）各濃度の検体及び０．３Ｍ塩化ナ
トリウムを含む０．０５Ｍトリス−塩酸緩衝液（ｐＨ
８．２）からなる全量２５０μｌの混液を３７℃で２０
分間反応させた後、１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液１５μ
ｌを加えて反応を停止させ、室温で３０分間放置した。
次いで、６０ｍＭリン酸ナトリウム緩衝液（ｐＨ７．
２）１ｍｌ、１％塩化シアヌルを含む２−メトキシエタ
ノール１ｍｌを加え、１５分後に３８２ｎｍで吸光度を
測定し、生成した馬尿酸の量を算出した。又、検体を含
む反応液の吸光度（ａ）と検体を含まない吸光度（ｂ）
とそれぞれに対する反応しない盲検の吸光度（ａ′及び
ｂ′）から阻害率を次式により求めた。 阻害率＝（ｂ−ｂ′）−（ａ−ａ′）／（ｂ−ｂ′）×
１００（％） ＩＣ₅₀値は、酵素活性を５０％阻害するために必要な検
体の濃度（Ｍ）とした。

【０２７６】 エンドセリン変換酵素阻害活性の測定 酵素活性は、Ｔａｋａｄａ等の方法（Ｂｉｏｃｈｅｍ．
Ｂｉｏｐｈｙｓ．Ｒｅｓ．Ｃｏｍｍｕｎ．ｖｏｌ．１８
２，１３８３−１３８８，（１９９２））に準じてブタ
腎尿細管由来の株化細胞（ＬＬＣ−ＰＫ₁ ）のミクロソ
ームフラクションを酵素とし、ヒト・ビックエンドセリ
ン−１を基質とした高速液体クロマトグラフィーを用い
た吸光分析法により測定した。即ち、０．５ｎ ｍｏｌ
ｅｓの基質（ペプチド研製）、酵素、各種濃度の検体及
び、２ｍＭパラクロロメルクリフェニルスルホン酸を含
む０．２Ｍトリス−塩酸緩衝液（ｐＨ７．０）からなる
全量５０μｌの混液を３７℃で５時間反応させた後、
０．１Ｍ ＥＤＴＡ０．５μｌを加えて反応を停止し、
８０００ｘｇで５分間遠心した。次いで、その上清１μ
ｌを逆相ＯＤＳカラム（Ｃａｐｃｅｌｌ−ｐａｋ Ｃ−
１８ ＡＧ、４．６×１５０ｍｍ、ＳＨＩＳＥＩＤＯ）
に注入し、０．１％トリフルオロ酢酸を含むアセトニト
リルの１０％から３４％さらに３４％から４５％の２段
階直線的濃度勾配をかけた水溶液で溶出し、エンドセリ
ン−１の保持時間に出てくる溶離液の２１４ｎｍでの吸
光度を測定し、生成したエンドセリン−１量を算出し
た。

【０２７７】又、検体を含む反応液の吸光度（ａ）と検
体を含まない吸光度（ｂ）から阻害率を次式により求め
た。 阻害率＝（ｂ−ａ）／ｂ×１００（％） ＩＣ₅₀値は、酵素活性を５０％阻害するために必要な検
体の濃度（Ｍ）とした。

【０２７８】２）試験結果 本試験の結果を第４表に示す。尚、供試化合物は実施例
番号で示した。供試化合物はいずれも金属ペプチダー
ゼ、更に詳しくは、アンジオテンシン変換酵素、エンド
セリン変換酵素及びエンケファリナーゼの作用を特異的
に阻害した。

【０２７９】

【表２１】

【０２８０】

【表２２】

【０２８１】試験例２ 単回投与毒性試験 １）試験方法 １群１０匹の雄性ＩＣＲマウス（４周令）に生理食塩水
に懸濁後、１Ｎ水酸化ナトリウムでｐＨ７．０−７．４
に調整した供試化合物２００ｍｇ／ｋｇの用量で腹腔内
投与し、投与後１４日目の死亡率を求めた。

【０２８２】２）試験結果 本試験の結果は第５表に示す。尚、供試化合物は実施例
番号で示した。供試化合物はいずれも死亡例は認められ
なかった。

【０２８３】

【表２３】

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁶ 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ａ６１Ｋ 31/675 ＡＢＵ Ａ６１Ｋ 31/675 ＡＢＵ Ｃ０７Ｆ 9/30 9450−4Ｈ Ｃ０７Ｆ 9/30 9/32 9450−4Ｈ 9/32 9/40 9450−4Ｈ 9/40 Ｃ 9/58 9450−4Ｈ 9/58 Ｚ 9/6553 9450−4Ｈ 9/6553 (72)発明者 豊福 初則 東京都中央区日本橋室町１−５−３ わか もと製薬株式会社内 (72)発明者 秋葉 清 東京都中央区日本橋室町１−５−３ わか もと製薬株式会社内 (72)発明者 阿形 光治 東京都中央区日本橋室町１−５−３ わか もと製薬株式会社内 (72)発明者 前田 孚 東京都中央区日本橋室町１−５−３ わか もと製薬株式会社内

Claims (15)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 一般式（Ｉ） 【化１】 （式中、Ｒ¹ はヒドロキシ、低級アルコキシ、低級アラ
   ルキルオキシを表す。Ｒ² は水素、低級アルキル、低級
   アラルキルを表す。Ｒ³ は低級アルキルを表す。Ｒ⁴ は
   ヒドロキシ、低級アラルキルを表す。Ａｒは下記のアリ
   ールを表す。 【化２】 （式中、Ｒ⁵ 、Ｒ⁶ はそれぞれ同一又は相異なって水
   素、低級アルキル、ヒドロキシ、低級アルコキシ、低級
   アラルキル、置換されてもよいフェニル、低級アラルキ
   ルオキシ、カルボキシ、ハロゲン、低級アルキルチオ、
   低級アルキルスルホニル、置換されてもよいフェニルチ
   オ、ハロ低級アルキル、ニトロ、アミノ、アセトアミ
   ド、低級アラルキルオキシカルボニル、低級アルコキシ
   カルボニル低級アルコキシを表す。Ｒ⁷ は水素、低級ア
   ルキル、低級アルコキシを表す。））で表される新規な
   アラニン誘導体及びその薬理学的に許容される塩。
2. 【請求項２】 一般式（II） 【化３】 （式中、Ｒ¹ 、Ｒ² 、Ｒ³ 及びＡｒの各記号は請求項１
   と同じ。Ｒ⁸ は低級アルコキシ、低級アラルキルオキ
   シ、低級アラルキルを表す。Ｒ⁹ は低級アルキル、低級
   アラルキルを表す。）で表わされる請求項１記載の化合
   物の中間体。
3. 【請求項３】 一般式（Ｉ） 【化４】 （式中の各記号は請求項１と同じ）で表される化合物及
   び医薬担体からなることを特徴とする医薬組成物。
4. 【請求項４】 請求項１に記載の一般式（Ｉ）の化合物
   を有効成分とする金属ペプチダーゼ阻害剤。
5. 【請求項５】 ３−（２−メチルフェニル）−Ｎ−［Ｎ
   −イソブチル−Ｎ−（ジヒドロキシホスホリルメチル）
   カルバモイル］アラニン ３ナトリウム塩 ３−（３−メチルフェニル）−Ｎ−［Ｎ−イソブチル−
   Ｎ−（ジヒドロキシホスホリルメチル）カルバモイル］
   アラニン ３ナトリウム塩 ３−（４−ｎ−ブチルフェニル）−Ｎ−［Ｎ−イソブチ
   ル−Ｎ−（ジヒドロキシホスホリルメチル）カルバモイ
   ル］アラニン ３ナトリウム塩 ３−（４−ビフェニル）−Ｎ−［Ｎ−イソブチル−Ｎ−
   （ジヒドロキシホスホリルメチル）カルバモイル］アラ
   ニン ３ナトリウム塩 ３−（４−ビフェニル）−Ｎ−［Ｎ−イソブチル−Ｎ−
   （ジヒドロキシホスホリルメチル）カルバモイル］−Ｌ
   −アラニン ３ナトリウム塩 ３−（４−メトキシフェニル）−Ｎ−［Ｎ−イソブチル
   −Ｎ−（ジヒドロキシホスホリルメチル）カルバモイ
   ル］アラニン ３ナトリウム塩 ３−（２−ベンジルフェニル）−Ｎ−［Ｎ−イソブチル
   −Ｎ−（ジヒドロキシホスホリルメチル）カルバモイ
   ル］アラニン ３ナトリウム塩 ３−（１−ナフチル）−Ｎ−［Ｎ−イソブチル−Ｎ−
   （ジヒドロキシホスホリルメチル）カルバモイル］アラ
   ニン ３ナトリウム塩 ３−（２−ナフチル）−Ｎ−［Ｎ−イソブチル−Ｎ−
   （ジヒドロキシホスホリルメチル）カルバモイル］アラ
   ニン ３ナトリウム塩 ３−（６−メチル−２−ナフチル）−Ｎ−［Ｎ−イソブ
   チル−Ｎ−（ジヒドロキシホスホリルメチル）カルバモ
   イル］アラニン ３ナトリウム塩 ３−（６−メトキシ−２−ナフチル）−Ｎ−［Ｎ−イソ
   ブチル−Ｎ−（ジヒドロキシホスホリルメチル）カルバ
   モイル］アラニン ３ナトリウム塩 ３−（３−トリフルオロメチルフェニル）−Ｎ−［Ｎ−
   イソブチル−Ｎ−（ジヒドロキシホスホリルメチル）カ
   ルバモイル］アラニン ３ナトリウム塩 ３−（４−ヒドロキシフェニル）−Ｎ−［Ｎ−イソブチ
   ル−Ｎ−（ジヒドロキシホスホリルメチル）カルバモイ
   ル］−Ｌ−アラニン ３ナトリウム塩 ３−フェニル−Ｎ−［Ｎ−イソブチル−Ｎ−（ジヒドロ
   キシホスホリルメチル）カルバモイル］−Ｌ−アラニン ３−フェニル−Ｎ−［Ｎ−エチル−Ｎ−（ジヒドロキシ
   ホスホリルメチル）カルバモイル］−Ｌ−アラニン ３−（４−メトキシフェニル）−Ｎ−［Ｎ−イソブチル
   −Ｎ−（ジヒドロキシホスホリルメチル）カルバモイ
   ル］−Ｌ−アラニン ３−（３−ブロモフェニル）−Ｎ−［Ｎ−イソブチル−
   Ｎ−（ジヒドロキシホスホリルメチル）カルバモイル］
   アラニン ３−（３−ブロモフェニル）−Ｎ−［Ｎ−イソブチル−
   Ｎ−［ヒドロキシ（４−フェニルブチル）ホスホリルメ
   チル］カルバモイル］アラニン ３−（３−ブロモフェニル）−Ｎ−［Ｎ−ｎ−プロピル
   −Ｎ−（ジヒドロキシホスホリルメチル）カルバモイ
   ル］アラニン ３−（４−ブロモフェニル）−Ｎ−［Ｎ−イソブチル−
   Ｎ−（ジヒドロキシホスホリルメチル）カルバモイル］
   アラニン ３−（３，４−ジクロロフェニル）−Ｎ−［Ｎ−イソブ
   チル−Ｎ−（ジヒドロキシホスホリルメチル）カルバモ
   イル］アラニン ３−［（３−クロロ−４−メチル）フェニル］−Ｎ−
   ［Ｎ−イソブチル−Ｎ−（ジヒドロキシホスホリルメチ
   ル）カルバモイル］アラニン ３−［２−（４−ブロモフェニルチオ）フェニル］−Ｎ
   −［Ｎ−イソブチル−Ｎ−（ジヒドロキシホスホリルメ
   チル）カルバモイル］アラニン ３−（４−ニトロフェニル）−Ｎ−［Ｎ−イソブチル−
   Ｎ−（ジヒドロキシホスホリルメチル）カルバモイル］
   アラニン ３−［（５−クロロ−２−ニトロ）フェニル］−Ｎ−
   ［Ｎ−イソブチル−Ｎ−（ジヒドロキシホスホリルメチ
   ル）カルバモイル］アラニン から選択される特許請求の範囲１項記載の化合物。
6. 【請求項６】 請求項５記載の化合物を有効成分とする
   エンケファリナーゼ阻害剤。
7. 【請求項７】 ３−（４−ビフェニル）−Ｎ−［Ｎ−イ
   ソブチル−Ｎ−（ジヒドロキシホスホリルメチル）カル
   バモイル］アラニンベンジルエステル ２ナトリウム塩 ３−（２−メチルフェニル）−Ｎ−［Ｎ−イソブチル−
   Ｎ−（ジヒドロキシホスホリルメチル）カルバモイル］
   アラニン ３ナトリウム塩 ３−（３−メチルフェニル）−Ｎ−［Ｎ−イソブチル−
   Ｎ−（ジヒドロキシホスホリルメチル）カルバモイル］
   アラニン ３ナトリウム塩 ３−（４−メチルフェニル）−Ｎ−［Ｎ−イソブチル−
   Ｎ−（ジヒドロキシホスホリルメチル）カルバモイル］
   アラニン ３ナトリウム塩 ３−（４−ｎ−ブチルフェニル）−Ｎ−［Ｎ−イソブチ
   ル−Ｎ−（ジヒドロキシホスホリルメチル）カルバモイ
   ル］アラニン ３ナトリウム塩 ３−（４−イソプロピルフェニル）−Ｎ−［Ｎ−イソブ
   チル−Ｎ−（ジヒドロキシホスホリルメチル）カルバモ
   イル］アラニン ３ナトリウム塩 ３−（４−ビフェニル）−Ｎ−［Ｎ−イソブチル−Ｎ−
   （ジヒドロキシホスホリルメチル）カルバモイル］アラ
   ニン ３ナトリウム塩 ３−（４−ビフェニル）−Ｎ−［Ｎ−イソブチル−Ｎ−
   （ジヒドロキシホスホリルメチル）カルバモイル］−Ｌ
   −アラニン ３ナトリウム塩 ３−（４−メトキシフェニル）−Ｎ−［Ｎ−イソブチル
   −Ｎ−（ジヒドロキシホスホリルメチル）カルバモイ
   ル］アラニン ３ナトリウム塩 ３−（４−メトキシフェニル）−Ｎ−［Ｎ−ｎ−プロピ
   ル−Ｎ−（ジヒドロキシホスホリルメチル）カルバモイ
   ル］−Ｌ−アラニン ３ナトリウム塩 ３−（４−ｎ−ブトキシフェニル）−Ｎ−［Ｎ−イソブ
   チル−Ｎ−（ジヒドロキシホスホリルメチル）カルバモ
   イル］−Ｌ−アラニン ３ナトリウム塩 ３−［４−（エトキシカルボニルメトキシ）フェニル］
   −Ｎ−［Ｎ−イソブチル−Ｎ−（ジヒドロキシホスホリ
   ルメチル）カルバモイル］−Ｌ−アラニン ３ナトリウ
   ム塩 ３−（１−ナフチル）−Ｎ−［Ｎ−イソブチル−Ｎ−
   （ジヒドロキシホスホリルメチル）カルバモイル］アラ
   ニン ３ナトリウム塩 ３−（２−ナフチル）−Ｎ−［Ｎ−イソブチル−Ｎ−
   （ジヒドロキシホスホリルメチル）カルバモイル］アラ
   ニン ３ナトリウム塩 ３−（６−メチル−２−ナフチル）−Ｎ−［Ｎ−イソブ
   チル−Ｎ−（ジヒドロキシホスホリルメチル）カルバモ
   イル］アラニン ３ナトリウム塩 ３−（６−メトキシ−２−ナフチル）−Ｎ−［Ｎ−イソ
   ブチル−Ｎ−（ジヒドロキシホスホリルメチル）カルバ
   モイル］アラニン ３ナトリウム塩 ３−（４−ヒドロキシフェニル）−Ｎ−［Ｎ−イソブチ
   ル−Ｎ−（ジヒドロキシホスホリルメチル）カルバモイ
   ル］−Ｌ−アラニン ３ナトリウム塩 ３−（４−アミノフェニル）−Ｎ−［Ｎ−イソブチル−
   Ｎ−（ジヒドロキシホスホリルメチル）カルバモイル］
   アラニン ３ナトリウム塩 ３−フェニル−Ｎ−［Ｎ−イソブチル−Ｎ−（ジヒドロ
   キシホスホリルメチル）カルバモイル］−Ｌ−アラニン ３−（４−メトキシフェニル）−Ｎ−［Ｎ−イソブチル
   −Ｎ−（ジヒドロキシホスホリルメチル）カルバモイ
   ル］−Ｌ−アラニン ３−（３，４−ジメトキシフェニル）−Ｎ−［Ｎ−イソ
   ブチル−Ｎ−（ジヒドロキシホスホリルメチル）カルバ
   モイル］アラニン ３−（３−ブロモフェニル）−Ｎ−［Ｎ−イソブチル−
   Ｎ−［ヒドロキシ（４−フェニルブチル）ホスホリルメ
   チル］カルバモイル］アラニン ３−（３，４−ジクロロフェニル）−Ｎ−［Ｎ−イソブ
   チル−Ｎ−（ジヒドロキシホスホリルメチル）カルバモ
   イル］アラニン ３−［（３−クロロ−４−メチル）フェニル］−Ｎ−
   ［Ｎ−イソブチル−Ｎ−（ジヒドロキシホスホリルメチ
   ル）カルバモイル］アラニン ３−［４−（４−メチルフェニル）フェニル］−Ｎ−
   ［Ｎ−イソブチル−Ｎ−（ジヒドロキシホスホリルメチ
   ル）カルバモイル］−Ｌ−アラニン ３−［４−（アセタミド）フェニル］−Ｎ−［Ｎ−イソ
   ブチル−Ｎ−（ジヒドロキシホスホリルメチル）カルバ
   モイル］アラニン から選択される特許請求の範囲第１項記載の化合物。
8. 【請求項８】 請求項７記載の化合物を有効成分とする
   アンジオテンシン変換酵素阻害剤。
9. 【請求項９】 ３−（２−メチルフェニル）−Ｎ−［Ｎ
   −イソブチル−Ｎ−（ジヒドロキシホスホリルメチル）
   カルバモイル］アラニン ３ナトリウム塩 ３−（３−メチルフェニル）−Ｎ−［Ｎ−イソブチル−
   Ｎ−（ジヒドロキシホスホリルメチル）カルバモイル］
   アラニン ３ナトリウム塩 ３−（４−ｎ−ブチルフェニル）−Ｎ−［Ｎ−イソブチ
   ル−Ｎ−（ジヒドロキシホスホリルメチル）カルバモイ
   ル］アラニン ３ナトリウム塩 ３−（４−ビフェニル）−Ｎ−［Ｎ−イソブチル−Ｎ−
   （ジヒドロキシホスホリルメチル）カルバモイル］アラ
   ニン ３ナトリウム塩 ３−（４−ビフェニル）−Ｎ−［Ｎ−イソブチル−Ｎ−
   （ジヒドロキシホスホリルメチル）カルバモイル］−Ｌ
   −アラニン ３ナトリウム塩 ３−（４−メトキシフェニル）−Ｎ−［Ｎ−イソブチル
   −Ｎ−（ジヒドロキシホスホリルメチル）カルバモイ
   ル］アラニン ３ナトリウム塩 ３−（１−ナフチル）−Ｎ−［Ｎ−イソブチル−Ｎ−
   （ジヒドロキシホスホリルメチル）カルバモイル］アラ
   ニン ３ナトリウム塩 ３−（２−ナフチル）−Ｎ−［Ｎ−イソブチル−Ｎ−
   （ジヒドロキシホスホリルメチル）カルバモイル］アラ
   ニン ３ナトリウム塩 ３−（６−メチル−２−ナフチル）−Ｎ−［Ｎ−イソブ
   チル−Ｎ−（ジヒドロキシホスホリルメチル）カルバモ
   イル］アラニン ３ナトリウム塩 ３−（６−メトキシ−２−ナフチル）−Ｎ−［Ｎ−イソ
   ブチル−Ｎ−（ジヒドロキシホスホリルメチル）カルバ
   モイル］アラニン ３ナトリウム塩 ３−（４−ヒドロキシフェニル）−Ｎ−［Ｎ−イソブチ
   ル−Ｎ−（ジヒドロキシホスホリルメチル）カルバモイ
   ル］−Ｌ−アラニン ３ナトリウム塩 ３−フェニル−Ｎ−［Ｎ−イソブチル−Ｎ−（ジヒドロ
   キシホスホリルメチル）カルバモイル］−Ｌ−アラニン ３−（４−メトキシフェニル）−Ｎ−［Ｎ−イソブチル
   −Ｎ−（ジヒドロキシホスホリルメチル）カルバモイ
   ル］−Ｌ−アラニン ３−（３−ブロモフェニル）−Ｎ−［Ｎ−イソブチル−
   Ｎ−［ヒドロキシ（４−フェニルブチル）ホスホリルメ
   チル］カルバモイル］アラニン ３−（３，４−ジクロロフェニル）−Ｎ−［Ｎ−イソブ
   チル−Ｎ−（ジヒドロキシホスホリルメチル）カルバモ
   イル］アラニン ３−［（３−クロロ−４−メチル）フェニル］−Ｎ−
   ［Ｎ−イソブチル−Ｎ−（ジヒドロキシホスホリルメチ
   ル）カルバモイル］アラニン から選択される特許請求の範囲第１項記載の化合物。
10. 【請求項１０】 請求項９記載の化合物を有効成分とす
    るエンケファリナーゼ及びアンジオテンシン変換酵素両
    酵素活性を同時に阻害することを特徴とする薬剤。
11. 【請求項１１】 ３−（４−ビフェニル）−Ｎ−［Ｎ−
    イソブチル−Ｎ−（ジヒドロキシホスホリルメチル）カ
    ルバモイル］アラニン ３ナトリウム塩 ３−（４−ビフェニル）−Ｎ−［Ｎ−イソブチル−Ｎ−
    （ジヒドロキシホスホリルメチル）カルバモイル］−Ｌ
    −アラニン ３ナトリウム塩 ３−（２−ベンジルフェニル）−Ｎ−［Ｎ−イソブチル
    −Ｎ−（ジヒドロキシホスホリルメチル）カルバモイ
    ル］アラニン ３ナトリウム塩 ３−（１−ナフチル）−Ｎ−［Ｎ−イソブチル−Ｎ−
    （ジヒドロキシホスホリルメチル）カルバモイル］アラ
    ニン ３ナトリウム塩 ３−（３，４−ジクロロフェニル）−Ｎ−［Ｎ−イソブ
    チル−Ｎ−（ジヒドロキシホスホリルメチル）カルバモ
    イル］アラニン ３−［（５−ブロモ−２−メトキシ）フェニル］−Ｎ−
    ［Ｎ−イソブチル−Ｎ−（ジヒドロキシホスホリルメチ
    ル）カルバモイル］アラニン から選択される特許請求の範囲第１項記載の化合物。
12. 【請求項１２】 請求項１１記載の化合物を有効成分と
    するエンドセリン変換酵素阻害剤。
13. 【請求項１３】 鎮痛，止瀉剤，利尿剤及び心不全の予
    防及び治療薬として有用な請求項６記載のエンケファリ
    ナーゼ阻害剤。
14. 【請求項１４】 降圧剤として有用な請求項８記載のア
    ンジオテンシン変換酵素阻害剤及び請求項１２項記載の
    エンドセリン変換酵素阻害剤。
15. 【請求項１５】 降圧利尿剤として有用な請求項１０記
    載の酵素阻害剤。