JPH09512562A - Localized polymer drug delivery system - Google Patents
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Abstract
(57)【要約】 局所作用もしくは全身作用のため皮膚に薬物を供給する局所ポリマー性薬物供給システムにつき記載する。このシステムは供給するための噴射剤フリーのエアレスポンプを使用する。 (57) [Summary] A topical polymeric drug delivery system that delivers drugs to the skin for local or systemic action is described. This system uses a propellant-free airless pump for delivery.
Description
【発明の詳細な説明】 局所性ポリマー薬物供給システム 発明の背景 本発明は、或る種の薬物を長時間にわたり非噴射剤エアロゾルポンプ装置によ り投与するための局所性ポリマー供給システムに向けられる。 薬物を調節局所供給するための徐放装置は、薬剤を連続投与するのが有益であ る場合、薬剤を供給するのに極めて有用な方法である。傷に直接噴霧するため薄 膜をエアロゾル供給する考案がフジタ等による論文［ファーマスーチカル・リサ ーチ」、第９巻（１９９２）に記載されている。しかしながら、ここに記載され た方法はエアロゾル噴射剤を含有するＣＦＣを伴う。 公知の経皮供給システムと対比したこのシステムの利点の幾つかは次のことを 包含する； （１） 塗布が容易であること； （２） 薄膜が水溶性であるため除去が容易であること； （３） 接着剤を含まないこと； （４） 速度調節膜を使用しないこと； （５） 薄膜が実質的に見えないので、患者の許容度が高いこ と；および （６） 環境に優しい噴射剤フリーのエアロゾルを使用すること。発明の要点 本発明によれば、従来の方式と対比し、長時間にわたり投与するためのポリマ ー系の成分として或る種の薬物を噴射剤フリーのエアロゾルにより供給しうるこ とが突き止められた。特に、化合物インドメタシンおよび或る種のシクロオキシ ゲナーゼＩＩ抑制剤、たとえば３−［３，４−ジフルオロフェニル］−４−［４ −（メチルスルホニル）フェニル］−２（５Ｈ）−フラノンを本発明の供給シス テムにより局所的に施して、従来の投与形態物と比較し長時間の投与を可能にす る。さらに、このシステムは特にインドメタシンおよび一般にＮＳＡＩＤに伴う 胃腸刺激を生ぜしめることなく薬物の全身供給を行うこともできる。発明の説明 噴射剤フリーのエアロゾルポンプにより薬剤を長時間にわたり局所供給するた めの新規なポリマー薬物供給システムが見出された。このシステムは、ヒドロア ルコール性溶液に可溶性か つ安定である任意の薬物に適用可能であり、フィルム形成性ポリマーと可塑剤と 結晶化抑制剤／安定剤と浸透増進剤とアルコール性もしくはヒドロアルコール性 溶液と適する薬物とを含む。 本発明の装置により治療に使用するのに適した薬物は限定はしないが次のもの を包含する： １． 蛋白質薬物、たとえばインシュリン； ２． 抗感染症薬、たとえばペニシリン、テトラサイクリン、クロルテトラサイ クリン、バシトラシン、ニスタチン、ストレプトマイシン、ネオマイシン、ポリ ミキシン、グラミシジン、オキシテトラサイクリン、クロラムフェニコールおよ びエリスロマイシンを包含する抗生物質；たとえばスルファセタミド、スルファ メチゾール、スルファメタジン、スルファジアジン、スルファメラジンおよびス ルフィソキサゾール、セフォキシチンを包含するスルホナミド類；たとえばイド キシウリジン（idoxuridine）を包含する抗ウィルス剤；並びにたとえばニトロ フラゾンおよびプロピオン酸ナトリウムを包含する他の抗感染症剤； ３． ステロイド系抗炎症剤、たとえばヒドロコーチゾン、コーチゾン、酢酸ヒ ドコーチゾン、デキサメタゾン、デキサメタ ゾン２１−燐酸塩、フルオシノロン、トリアムシノロン、メドリソン、プレドニ ゾロン、プレドニゾロン２１−燐酸塩および酢酸プレドニゾロン； ４． エストロゲン、たとえばエストロン、１７β−エストラジオール、エチニ ルエストラジオールおよびジエチルスチルベステロール： ５． プロゲステロン剤、たとえばプロゲステロン、メゲストロール、メレンゲ ストロール、クロルマジノン、エチステロン、ノルエチノドレル、１９−ノル− プロゲステロン、ノルエチンドロン、メドロキシプロゲステロンおよび１７β− ヒドロキシ−プロゲステロン； ６． 体液剤、たとえばプロスタグランジン（たとえばＰＧＥ1、ＰＧＥ2および ＰＦＧ2）； ７． 解熱鎮痛剤、たとえばアスピリン、サリチル酸ナトリウム、サリチルアミ ドおよびジフルニサール； ８． 鎮痙薬、たとえばアトロピン、メタンテリン、パパベリンおよび臭化メト スコポラミン； ９． 抗ヒスタミン剤、たとえばジフェンヒドラミン、ジメンヒドリネート、ト リペレンナミン、ペルフェナジンおよびクロ ルフェナジン； １０． 非ステロイド系抗炎症剤、たとえばインドメタシンおよびスリンダック ；並びに １１． たとえば１９９５年４月２５日付け発行の米国特許第５，４０９，９４ ４号に開示されたものおよび１９９３年１１月４日付け出願の米国特許出願第０ ８／１４７，８０４号；１９９４年１月１０日付け出願の第０８／１７９，４６ ７号；１９９４年１０月２７日付け出願の第０８／３３０，１７２号；１９９４ 年１２月２１日付け出願の第０８／３６１，２６８号；および１９９５年１月１ １日付け出願の第０８／３７１，１７９号に開示されたものなどシクロオキシゲ ナーゼII抑制剤。 上記したものと同一もしくは異なる生理学的活性を有する他の薬物も、本発明 の範囲内で薬物供給装置に使用することができる。 このシステムは、慣用手段により投与した際に激しい上部胃腸刺激および吐気 をもたらしうるインドメタシンのような薬物につき特に有用である。 このシステムは、可溶性であって炭化水素噴射剤フリーのシステムにより施用 した際に薄膜を急速形成するフィルム形成性 ポリマーの使用を含む。形成された薄膜は蒸気浸透を可能にすると共に、呼吸可 能である。クロル−フルオロ−炭素（ＣＦＣ）フリー製剤の選択は、ＣＦＣ噴射 剤の強力な環境破壊特性に基づき必須であった。炭化水素噴射剤フリーのシステ ムを用いる場合も、使用する溶剤が投与に際し急速フィルム形成を可能にするよ う充分揮発性であることが必須であった。たとえばエタノールおよびイソプロパ ノールのような低級アルカノール溶剤を用いるアルコールもしくはヒドロアルコ ール性溶液が有用であると判明し、エタノールが好適溶剤である。他の有力な溶 剤系は酢酸エチルを包含し得る。 選択されるフィルム形成性ポリマーは、用いる溶剤を考慮して決定された。ポ リマーは選択した溶剤に可溶性であることが必要である。本発明に有用であると 判明したポリマーはメタクリレート、セルロース、シロキサン、並びにメタクリ レート、セルロースおよびシロキサンのコポリマーを包含する。好適ポリマーは メタクリレートであり、ポリ（２−ヒドロキシエチルメタクリレート）（ＰＨＥ ＭＡ）が最も好適な選択である。ＰＨＥＭＡは、このシステムで形成される薄層 の品質のため最も好適であった。 さらに可塑剤も供給システムに必要である。たとえば柔軟性のような所望の機 械的性質を薄層に付与するために可塑剤が使用される。適する可塑剤はツイーン ２０（ポリオキシエチレン（２０）ソルビタンモノラウレート）および高分子量 のツイーン、低分子量ポリエチレングリコール、グリセリンまたはラブラソール （ＰＥＧ−８−カプリル−カプリトリグリセリド）を包含する。好適可塑剤はツ イーンであり、ツイーン２０が最も好適である。可塑剤は一般に薄膜の全固形物 含有量の％として約１０〜５０％の量で存在させる。 供給システムの他の成分は結晶化抑制剤／安定剤および／または浸透増進剤で ある。これらは薬物供給を調整するために使用される。適する化合物は置換シク ロデキストリン、たとえばヒドロキシルプロピルβ−シクロデキストリン（ＨＰ ＢＣＤ）、ヒドロキシエチルβ−シクロデキストリン、ジエチルβ−シクロデキ ストリン、並びにヒドロキシエチルおよびヒドロキシプロピルγ−シクロデキス トリン、さらにトランスクトール、尿素およびイソテルペンを包含する。シクロ デキストリンの選択は、特定処方で使用する薬物分子の寸法により支配される。 ヒドロキシプロピルβ−シクロデキストリン（ＨＰＢＣＤ）が好 適な結晶化抑制剤であった。 以下、実施例により本発明を例示するが、限定を意図するものでない。 実施例Ｉ フィルム形成 ＰＨＥＭＡを、５０℃まで加温されたツイーン／エタノール溶液に溶解させた 。インドメタシン遊離酸をこの溶液に添加し、完全に溶解した際に得られた溶液 をガラスペトリ皿に注ぎ入れた。このペトリ皿を倒置漏斗で覆い、溶液を室温に て蒸発乾固させた。薄層を３７℃にて１６時間にわたり減圧オーブンに入れて、 全フィルムにおける水分レベルを比較しうるようにした。熱重量測定分析により 、水分レベルは全フィルムにて３％未満であると測定された。フィルムの全固形 物含有量の比率として、インドメタシンは９〜１４％の範囲の量で存在し、ツイ ーン２０は１４〜４５％の量で存在した。ＨＰＢＣＤを含有するフィルムにて１ ：１、１：２および１：３のインドメタシン：ＨＰＢＣＤのモル比を与えるよう な量を使用した。 実施例II インドメタシンを含むフィルムのインビトロ溶解試験 各フィルムをエンハンサ セル（バンケル・インダストリース社、ＵＳＡ）に 適合する寸法まで切断し、秤量した後に試験した。フィルムをデュラポア膜フィ ルタ（ミリポア社、ＵＳＡ）で覆って、さらに機械的支持を与えた。ＵＳＰパド ル法（１００ｒ．ｐ．ｍ．）を用いる溶解試験を燐酸塩緩衝液（ｐＨ７．２）に て３７℃で行った。各試料を８時間にわたり採取し、インドメタシン濃度をＨＰ ＬＣにより定量した。ＨＰＬＣ条件 ベックマン・ウルトラスフェア５μＣ−１８（４．６×２５０ｍｍ）カラムを ４０℃にて３５％の水相（蒸留水における３％酢酸）および６５％の有機相（１ ５％アセトニトリルおよび８５％メタノール）の移動相と共に使用した。流速は １ｍＬ／ｍｉｎとした。インドメタシン試料および標準を分析する際、４−アン ドロステン−１７β−オール−３−オン（テストステロン）を内部標準として使 用した。検出は、２６０ｎｍにて測定するＵＶ分光測定法により行った。インド メタシン標準曲線は、１０μｇ／ｍＬを用いて０．５〜１０μｇ／ｍＬの範囲の テストステロンを含む標準を作成して構成した。２６０ｎｍでＵＶ検出するＨＰ ＬＣによるインドメタシン定量の検出限界は０．０５μｇ／ｍＬであると判定さ れた。測定は０．１〜１００μｇ／ｍＬの範囲にわたり直線的であった。検出の 均一性は、同じ標準を１０回注入すると共に得られたピーク面積につき相対的標 準偏差を決定して判定した。相対的標準偏差は２未満であった。 実施例III フィルム形成 ＰＨＥＭＡを５０℃まで加温されたツイーン／ＨＰＢＣＤ／エタノール溶液に 溶解させた。この溶液に３−［３，４−ジフルオロフェニル］−４−［４−（メ チルスルホニル）フェニル］−２（５Ｈ）−フラノンを添加し、完全に溶解する まで撹拌した。得られた溶液をバロワ エアレスポンプに充填し、エタノールで 所定容積にした。このポンプを計量弁（２００ｍＬ、ＶＰ３６、２０ｍｍＣＳガ スケット３／５２２、スプリング１６７４）で封止した。フィルムの全固形物含 有量の％として、３−［３，４−ジフルオロフェニル］−４−［４−（メチルス ルホニル）フェニル］−２（５Ｈ）−フラノンは１．１５〜 ４．４５％の範囲の量で存在し、ＨＰＢＣＤは１０％およびツイーン２０は１４ 〜４５％の量で存在した。ラット脚浮腫分析法 ５匹のファジー種ラット（２５０〜３００ｇ）（ハーラン・スプラグ・ドーリ ー、インジアナポリス、ＩＮ．ＵＳＡ）を用いた。背側中腰部領域に、約４×４ ｃｍの領域にわたり組成物を局所噴霧した。この投与を３日間にわたり毎日１回 行った。３日目に、局所投与してから１時間後、１本の後脚における踝より高い レベルに永久マーカーを用いて線を引き、監視すべき脚の領域を規定した。体積 測定器（ウゴ−バシル、イタリー）を用い水排除の原理に基づいて脚容積を測定 した。次いで、各動物には脚底から塩水中の１％カラギーナン溶液（ＦＭＣコー ポレーション、マイン）の５０μＬを、２５ゲージ針を有するインシュリン注射 器により脚に注射した（すなわち、脚１本当たり５００μｇのカラギーナン）。 ３時間後、脚容積を測定すると共に、脚容積の増加を計算した。５時間の血漿試 料をも採取して、血漿レベルを％脚浮腫抑制と相関させた。各動物をＣＯ2窒息 により安楽死させた。脚浮腫データをベヒクル比較群と対比し、比較群における 数値を１００％とすることにより 抑制％を計算した。局所処方物を各動物に種々異なる投与量で与えると共に、イ ンドメタシンの経口投与量およびインドメタシンの市販の局所ゲル処方物とも対 比した。代表的結果を第１表に示す。 DETAILED DESCRIPTION OF THE INVENTION Topical Polymer Drug Delivery System BACKGROUND OF THE INVENTION The present invention is directed to a topical polymer delivery system for the delivery of certain drugs by non-propellant aerosol pump devices over extended periods of time. Sustained release devices for controlled topical delivery of drugs are a very useful method of delivering drugs where continuous administration of the drug is beneficial. A device for supplying a thin film aerosol for directly spraying on a wound is described in a paper by Fujita et al. [Pharmaceutical Research], Volume 9 (1992). However, the method described herein involves CFCs containing aerosol propellants. Some of the advantages of this system over known transdermal delivery systems include: (1) Easy application; (2) Water-soluble thin film for easy removal. (3) No adhesive is included; (4) No speed control membrane is used; (5) Patient tolerance is high because the thin film is virtually invisible; and (6) Environmentally friendly jetting Use agent-free aerosols. SUMMARY OF THE INVENTION According to the present invention, it has been determined that certain drugs may be delivered by propellant-free aerosol as a component of polymer systems for long-term administration, in contrast to conventional systems. In particular, the compound indomethacin and certain cyclooxygenase II inhibitors, such as 3- [3,4-difluorophenyl] -4- [4- (methylsulfonyl) phenyl] -2 (5H) -furanone, are provided in the delivery system of the present invention. To allow longer-term administration as compared to conventional dosage forms. In addition, the system is also capable of providing a systemic delivery of the drug without causing the gastrointestinal irritation particularly associated with indomethacin and NSAIDs in general. Description of the Invention A new polymeric drug delivery system has been found for the topical delivery of drugs by propellant-free aerosol pumps over extended periods of time. This system is applicable to any drug that is soluble and stable in hydroalcoholic solutions, including film-forming polymers, plasticizers, crystallization inhibitors / stabilizers, permeation enhancers and alcoholic or hydroalcoholic solutions. And suitable drugs. Drugs suitable for use therapeutically with the device of the present invention include, but are not limited to: 1. Protein drugs such as insulin; Anti-infective agents such as antibiotics including penicillin, tetracycline, chlortetracycline, bacitracin, nystatin, streptomycin, neomycin, polymyxin, gramicidin, oxytetracycline, chloramphenicol and erythromycin; eg sulfacetamide, sulfamethizole, sulfamethazine, 2. Sulfonamides including sulfadiazine, sulfamelazine and sulfisoxazole, cefoxitin; antiviral agents including eg idoxuridine; and other anti-infective agents including eg nitrofurazone and sodium propionate; 3. Steroidal anti-inflammatory agents such as hydrocortisone, cortisone, hydrocortisone acetate, dexamethasone, dexamethasone 21-phosphate, fluocinolone, triamcinolone, medrisone, prednisolone, prednisolone 21-phosphate and prednisolone acetate; 4. Estrogens such as estrone, 17β-estradiol, ethinylestradiol and diethylstilbestrol: 5. Progesterone agents such as progesterone, megestrol, melengestrol, chlormadinone, etisterone, norethinodrel, 19-nor-progesterone, norethindrone, medroxyprogesterone and 17β-hydroxy-progesterone; 6. Body fluids such as prostaglandins (eg PGE 1 , PGE 2 and PFG 2 ); 7. Antipyretic analgesics such as aspirin, sodium salicylate, salicylamide and diflunisal; 8. Antispasmodics such as atropine, methantheline, papaverine and methscopolamine bromide; 10. Antihistamines such as diphenhydramine, dimenhydrinate, triperenamine, perphenazine and chlorphenazine; 10. Non-steroidal anti-inflammatory agents such as indomethacin and sulindac; For example, those disclosed in U.S. Pat. No. 5,409,944 issued April 25, 1995 and U.S. patent application Ser. No. 08 / 147,804 filed Nov. 4, 1993; 1994 1 No. 08 / 179,467 filed on Oct. 10; No. 08 / 330,172 filed on Oct. 27, 1994; No. 08 / 361,268 filed on Dec. 21, 1994; and Cyclooxygenase II inhibitors, such as those disclosed in application Ser. No. 08 / 371,179 filed Jan. 11, 1995. Other drugs having the same or different physiological activity as those described above can also be used in the drug delivery device within the scope of the present invention. This system is particularly useful for drugs such as indomethacin, which can result in severe upper gastrointestinal irritation and nausea when administered by conventional means. This system involves the use of a film-forming polymer that rapidly forms a thin film when applied by a soluble, hydrocarbon-propellant-free system. The thin film formed allows vapor permeation and is breathable. The choice of chloro-fluoro-carbon (CFC) free formulation was essential due to the strong environmental destructive properties of CFC propellants. Even when using a hydrocarbon propellant-free system, it was essential that the solvent used be sufficiently volatile to allow rapid film formation upon administration. Alcohol or hydroalcoholic solutions using lower alkanol solvents such as ethanol and isopropanol have been found to be useful, with ethanol being the preferred solvent. Other potential solvent systems may include ethyl acetate. The film forming polymer selected was determined by considering the solvent used. The polymer must be soluble in the solvent of choice. Polymers found to be useful in the present invention include methacrylates, celluloses, siloxanes, and copolymers of methacrylates, celluloses and siloxanes. The preferred polymer is methacrylate, with poly (2-hydroxyethylmethacrylate) (PHEMA) being the most preferred choice. PHEMA was the most preferred due to the quality of the thin layers formed with this system. In addition, plasticizers are also needed in the delivery system. Plasticizers are used to impart desired mechanical properties, such as flexibility, to the lamina. Suitable plasticizers include Tween 20 (polyoxyethylene (20) sorbitan monolaurate) and high molecular weight tweens, low molecular weight polyethylene glycols, glycerin or labrasol (PEG-8-capryl-capritriglyceride). The preferred plasticizer is tween, with tween 20 being most preferred. The plasticizer is generally present in an amount of about 10-50% as a percentage of the total solids content of the film. Other components of the delivery system are crystallization inhibitors / stabilizers and / or penetration enhancers. These are used to regulate drug supply. Suitable compounds are substituted cyclodextrins, such as hydroxylpropyl β-cyclodextrin (HP BCD), hydroxyethyl β-cyclodextrin, diethyl β-cyclodextrin, and hydroxyethyl and hydroxypropyl γ-cyclodextrin, as well as transcutol, urea and isoterpenes. Includes. The choice of cyclodextrin is dictated by the size of the drug molecule used in a particular formulation. Hydroxypropyl β-cyclodextrin (HPBCD) was the preferred crystallization inhibitor. The present invention is illustrated below by examples, but not intended to be limiting. Example I Film-forming PHEMA was dissolved in a Tween / ethanol solution warmed to 50 ° C. Indomethacin free acid was added to this solution and the solution obtained when completely dissolved was poured into a glass petri dish. The Petri dish was covered with an inverted funnel and the solution was evaporated to dryness at room temperature. The thin layer was placed in a vacuum oven at 37 ° C for 16 hours to allow comparison of moisture levels in all films. Moisture levels were determined to be less than 3% in all films by thermogravimetric analysis. Indomethacin was present in amounts ranging from 9 to 14% and Tween 20 was present in amounts from 14 to 45% as a percentage of the total solids content of the film. Amounts were used to give a 1: 1, 1: 2 and 1: 3 indomethacin: HPBCD molar ratio in the film containing HPBCD. Example II In Vitro Dissolution Testing of Films Containing Indomethacin Each film was cut to a size compatible with the Enhancer Cell (Wankel Industries, USA), weighed and tested. The film was covered with a Durapore membrane filter (Millipore, USA) to provide additional mechanical support. A dissolution test using the USP paddle method (100 rpm) was carried out at 37 ° C. in phosphate buffer (pH 7.2). Each sample was taken over 8 hours and indomethacin concentration was quantified by HP LC. HPLC conditions Beckman Ultrasphere 5 μC-18 (4.6 × 250 mm) column at 40 ° C. 35% aqueous phase (3% acetic acid in distilled water) and 65% organic phase (15% acetonitrile and 85% methanol). ) Mobile phase. The flow rate was 1 mL / min. 4-Androsten-17β-ol-3-one (testosterone) was used as an internal standard when analyzing indomethacin samples and standards. Detection was by UV spectroscopy measuring at 260 nm. The indomethacin standard curve was constructed using 10 μg / mL to make a standard containing testosterone in the range of 0.5-10 μg / mL. The detection limit of indomethacin quantitation by HP LC with UV detection at 260 nm was determined to be 0.05 μg / mL. The measurements were linear over the range 0.1-100 μg / mL. The uniformity of detection was determined by injecting the same standard 10 times and determining the relative standard deviation for the peak areas obtained. The relative standard deviation was less than 2. Example III Film Forming PHEMA was dissolved in a Tween / HPBCD / ethanol solution warmed to 50 ° C. 3- [3,4-Difluorophenyl] -4- [4- (methylsulfonyl) phenyl] -2 (5H) -furanone was added to this solution and stirred until completely dissolved. The obtained solution was filled in a Barois airless pump and made up to a predetermined volume with ethanol. The pump was sealed with a metering valve (200 mL, VP36, 20 mm CS gasket 3/522, spring 1674). As a percentage of the total solids content of the film, 3- [3,4-difluorophenyl] -4- [4- (methylsulfonyl) phenyl] -2 (5H) -furanone is 1.15 to 4.45%. HPBCD was present in amounts of 10% and Tween 20 was present in amounts of 14-45%. Rat Paw Edema Assay 5 fuzzy rats (250-300 g) (Harlan Sprague Dawley, Indianapolis, Ind. USA) were used. The dorsal mid-lumbar region was topically sprayed with the composition over an area of approximately 4 x 4 cm. This administration was performed once daily for 3 days. On day 3, one hour after topical administration, a line was drawn with a permanent marker to a level above the ankle in one hind paw to define the area of the paw to be monitored. The leg volume was measured based on the principle of water exclusion using a volume meter (Ugo-Basil, Italy). Each animal was then injected into the paw from the plantar bottom with 50 μL of a 1% carrageenan solution in saline (FMC Corporation, Mine) via an insulin syringe with a 25 gauge needle (ie, 500 μg carrageenan per paw). After 3 hours, paw volume was measured and the increase in paw volume was calculated. A 5 hour plasma sample was also taken to correlate plasma levels with% paw edema suppression. Each animal was euthanized by CO 2 asphyxiation. Paw edema data was compared to the vehicle control group and the% inhibition was calculated by setting the value in the comparison group to 100%. The topical formulation was given to each animal at different doses and compared to the oral dose of indomethacin and the commercial topical gel formulation of indomethacin. Representative results are shown in Table 1.
【手続補正書】特許法第１８４条の８ 【提出日】１９９６年３月２８日 【補正内容】 たとえばエタノールおよびイソプロパノールのような低級アルカノール溶剤を用 いるアルコールもしくはヒドロアルコール性溶液が有用であると判明し、エタノ ールが好適溶剤である。他の有力な溶剤系は酢酸エチルを包含し得る。 選択されるフィルム形成性ポリマーは、用いる溶剤を考慮して決定された。ポ リマーは選択した溶剤に可溶性であることが必要である。本発明に有用であると 判明したポリマーはメタクリレート、セルロース、シロキサン、並びにメタクリ レート、セルロースおよびシロキサンのコポリマーを包含する。好適ポリマーは メタクリレートであり、ポリ（２−ヒドロキシエチルメタクリレート）（ＰＨＥ ＭＡ）が最も好適な選択である。ＰＨＥＭＡは、このシステムで形成される薄層 の品質のため最も好適であった。 さらに可塑剤も供給システムに必要である。たとえば柔軟性のような所望の機 械的性質を薄層に付与するために可塑剤が使用される。適する可塑剤はツイーン ２０（ポリオキシエチレン（２０）ソルビタンモノラウレートの商標）および高 分子量のツイーン（商標）製品、低分子量ポリエチレングリコール、グリセリン またはラブラソール（ＰＥＧ−８−カプリル−カプリ トリグリセリドの商標）を包含する。好適可塑剤はツイーン（商標）製品であり 、ツイーン２０が最も好適である。可塑剤は一般に薄膜の全固形物含有量の％と して約１０〜５０％の量で存在させる。 供給システムの他の成分は結晶化抑制剤／安定剤および／または浸透増進剤で ある。これらは薬物供給を調整するために使用される。適する化合物は置換シク ロデキストリン、たとえばヒドロキシルプロピルβ−シクロデキストリン（ＨＰ ＢＣＤ）、ヒドロキシエチルβ−シクロデキストリン、ジエチルβ−シクロデキ ストリン、並びにヒドロキシエチルおよびヒドロキシプロピルγ−シクロデキス トリン、さらにトランスクトール、尿素およびイソテルペンを包含する。シクロ デキストリンの選択は、特定処方で使用する薬物分子の寸法により支配される。 ヒドロキシプロピルβ−シクロデキストリン（ＨＰＢＣＤ）が好適な結晶化抑制 剤であった。 以下、実施例により本発明を例示するが、限定を意図するものでない。 実施例Ｉ フィルム形成 ＰＨＥＭＡを、５０℃まで加温されたツイーン（商標）／エタノール溶液に溶 解させた。インドメタシン遊離酸をこの溶液に添加し、完全に溶解した際に得ら れた溶液をガラスペトリ皿に注ぎ入れた。このペトリ皿を倒置漏斗で覆い、溶液 を室温にて蒸発乾固させた。薄層を３７℃にて１６時間にわたり減圧オーブンに 入れて、全フィルムにおける水分レベルを比較しうるようにした。熱重量測定分 析により、水分レベルは全フィルムにて３％未満であると測定された。フィルム の全固形物含有量の比率として、インドメタシンは９〜１４％の範囲の量で存在 し、ツイーン２０（商標）は１４〜４５％の量で存在した。ＨＰＢＣＤを含有す るフィルムにて１：１、１：２および１：３のインドメタシン：ＨＰＢＣＤのモ ル比を与えるような量を使用した。 実施例II インドメタシンを含むフィルムのインビトロ溶解試験 各フィルムをエンハンサ（商標）セル（バンケル・インダストリース社、ＵＳ Ａ）に適合する寸法まで切断し、秤量した 後に試験した。フィルムをデュラポア（商標）膜フィルタ（ミリポア社、ＵＳＡ ）で覆って、さらに機械的支持を与えた。ＵＳＰパドル法（１００ｒ．ｐ．ｍ． ）を用いる溶解試験を燐酸塩緩衝液（ｐＨ７．２）にて３７℃で行った。各試料 を８時間にわたり採取し、インドメタシン濃度をＨＰＬＣにより定量した。ＨＰＬＣ条件 ベックマン・ウルトラスフェア５μＣ−１８（商標）（４．６×２５０ｍｍ） カラムを４０℃にて３５％の水相（蒸留水における３％酢酸）および６５％の有 機相（１５％アセトニトリルおよび８５％メタノール）の移動相と共に使用した 。流速は１ｍＬ／ｍｉｎとした。インドメタシン試料および標準を分析する際、 ４−アンドロステン−１７β−オール−３−オン（テストステロン）を内部標準 として使用した。検出は、２６０ｎｍにて測定するＵＶ分光測定法により行った 。インドメタシン標準曲線は、１０μｇ／ｍＬを用いて０．５〜１０μｇ／ｍＬ の範囲のテストステロンを含む標準を作成して構成した。２６０ｎｍでＵＶ検出 するＨＰＬＣによるインドメタシン定量の検出限界は０．０５μｇ／ｍＬである と判定された。測 定は０．１〜１００μｇ／ｍＬの範囲にわたり直線的であった。検出の均一性は 、同じ標準を１０回注入すると共に得られたピーク面積につき相対的標準偏差を 決定して判定した。相対的標準偏差は２未満であった。 実施例III フィルム形成 ＰＨＥＭＡを５０℃まで加温されたツイーン（商標）／ＨＰＢＣＤ／エタノー ル溶液に溶解させた。この溶液に３−［３，４−ジフルオロフェニル］−４−［ ４−（メチルスルホニル）フェニル］−２（５Ｈ）−フラノンを添加し、完全に 溶解するまで撹拌した。得られた溶液をバロワ（商標）エアレスポンプに充填し 、エタノールで所定容積にした。このポンプを計量弁（２００ｍＬ、ＶＰ３６、 ２０ｍｍＣＳガスケット３／５２２、スプリング１６７４）で封止した。フィル ムの全固形物含有量の％として、３−［３，４−ジフルオロフェニル］−４−［ ４−（メチルスルホニル）フェニル］−２（５Ｈ）−フラノンは１．１５〜４． ４５％の範囲の量で存在し、ＨＰＢＣＤは１０％およびツイーン２０（商標）は １４〜４５％の量で存在した。ラット脚浮腫分析法 ５匹のファジー種ラット（２５０〜３００ｇ）（ハーラン・スプラグ・ドーリ ー、インジアナポリス、ＩＮ．ＵＳＡ）を用いた。背側中腰部領域に、約４×４ ｃｍの領域にわたり組成物を局所噴霧した。この投与を３日間にわたり毎日１回 行った。３日目に、局所投与してから１時間後、１本の後脚における踝より高い レベルに永久マーカーを用いて線を引き、監視すべき脚の領域を規定した。 請求の範囲 １． （ａ） フィルム形成性ポリマーと、 （ｂ） 可塑剤と、 （ｃ） 結晶化抑制剤／安定剤と、 （ｄ） 浸透増進剤と、 （ｅ） アルコール性もしくはヒドロアルコール性溶液と、 （ｆ） 適する薬物と を含む、ヒドロアルコール性溶液に可溶性の薬物を投与するのに適した局所ポリ マー性供給システム。 ２． 薬物が噴射剤フリーのエアロゾルポンプにより投与されるのに適合した請 求の範囲第１項に記載のシステム。 ３． フィルム形成性ポリマーがメタクリレート、セルロースおよびシロキサン 、並びにメタクリレート、セルロースおよびシロキサンのコポリマーよりなる群 から選択される請求の範囲第１項に記載のシステム。 ４． フィルム形成性ポリマーがメタクリレートである請求の範囲第３項に記載 のシステム。 ５． メタクリレートがポリ（２−ヒドロキシエチルメタクリ レート）である請求の範囲第４項に記載のシステム。 ６． 可塑剤がツイーン（商標）、低分子量ポリグリコール、グリセリンもしく はラブラソール（商標）から選択される請求の範囲第１項に記載のシステム。 ７． 可塑剤がツイーン２０（商標）である請求の範囲第６項に記載のシステム 。 （ｅ） プロゲステロン剤、たとえばプロゲステロン、メゲストロール、メレン ゲストロール、クロルマジノン、エチステロン、ノルエチノドレル、１９−ノル −プロゲステロン、ノルエチンドロン、メドロキシプロゲステロンおよび１７β −ヒドロキシ−プロゲステロン； （ｆ） 体液剤、たとえばプロスタグランジン（たとえばＰＧＥ1、ＰＧＥ2およ びＰＦＧ2）； （ｇ） 解熱鎮痛剤、たとえばアスピリン、サリチル酸ナトリウム、サリチルア ミドおよびジフルニサール； （ｈ） 鎮痙薬、たとえばアトロピン、メタンテリン、パパベリンおよび臭化メ トスコポラミン； （ｉ） 抗ヒスタミン剤、たとえばジフェンヒドラミン、ジメンヒドリネート、 トリペレンナミン、ペルフェナジンおよびクロルフェナジン； （ｊ） 非ステロイド系抗炎症剤、たとえばインドメタシンおよびスリンダック ；並びに （ｋ） シクロオキシゲナーゼＩＩ抑制剤、たとえば３−［３，４−ジフルオロ フェニル］−４−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−２（５Ｈ）−フラノ ン よりなる群から選択される薬物の治療投与量を局所供給もしくは全身供給する方 法であって、請求の範囲第１項〜第10項のいずれか１項に記載のシステムを用い る方法。 １２． 非ステロイド系およびステロイド系抗炎症剤、抗ヒスタミン剤およびシ クロオキシゲナーゼＩＩ抑制剤よりなる群から選択される薬物の治療投与量を局 所供給もしくは全身供給する方法であって、請求の範囲第１項〜第11項のいずれ か１項に記載のシステムを用いる方法。 １３． インドメタシンの治療投与量を局所供給もしくは全身供給する方法であ って、請求の範囲第１項〜第11項のいずれか１項に記載のシステムを用いる方法 。 １４． ポリマーがポリ（２−ヒドロキシエチルメタクリレート）であり、可塑 剤がツイーン２０（商標）であり、結晶化抑制剤がヒドロキシプロピルβ−シク ロデキストリンであり、アルコール性溶液が無水エタノールであり、薬物がイン ドメタシンである請求の範囲第１項に記載の局所ポリマー性供給システム。 １５． ３−［３，４−ジフルオロフェニル］−４−［４−（メチルスルホニル ）フェニル］−２（５Ｈ）−フラノンの治 療投与量を局所供給もしくは全身供給する方法であって、請求の範囲第１項〜第 10項のいずれか１項に記載のシステムを用いる方法。 １６． ポリマーがポリ（２−ヒドロキシエチルメタクリレート）であり、可塑 剤がツイーン２０（商標）であり、結晶化抑制剤がヒドロキシプロピルβ−シク ロデキストリンであり、アルコール性溶液が無水エタノールであり、薬物が３− ［３，４−ジフルオロフェニル］−４−［４−（メチルスルホニル）フェニル］ −２（５Ｈ）−フラノンである請求の範囲第１項に記載の局所ポリマー性供給シ ステム。 １７． （ａ） フィルム形成性ポリマーと、 （ｂ） 可塑剤と、 （ｃ） 前記ポリマーのフィルム形成に有効な溶剤と、 （ｄ） （ｉ）結晶化抑制剤／安定剤および （ii）浸透増進剤 の少なくとも１種と を含む薬物を投与するための局所ポリマー性供給システム。 １８． 前記溶剤に可溶性の薬物を局所供給もしくは全身供給する際に使用する 請求の範囲第１７項に記載のシステム。[Procedure amendment] Patent Law Article 184-8 [Submission date] March 28, 1996 [Amendment content] Alcohol or hydroalcoholic solutions using lower alkanol solvents such as ethanol and isopropanol proved to be useful. However, ethanol is the preferred solvent. Other potential solvent systems may include ethyl acetate. The film forming polymer selected was determined by considering the solvent used. The polymer must be soluble in the solvent of choice. Polymers found to be useful in the present invention include methacrylates, celluloses, siloxanes, and copolymers of methacrylates, celluloses and siloxanes. The preferred polymer is methacrylate, with poly (2-hydroxyethylmethacrylate) (PHEMA) being the most preferred choice. PHEMA was the most preferred due to the quality of the thin layers formed with this system. In addition, plasticizers are also needed in the delivery system. Plasticizers are used to impart desired mechanical properties, such as flexibility, to the lamina. Suitable plasticizers are Tween 20 (trademark of polyoxyethylene (20) sorbitan monolaurate) and high molecular weight Tween ™ products, low molecular weight polyethylene glycols, glycerin or labrasol (trademark of PEG-8-capryl-capritriglyceride). Includes. The preferred plasticizer is the Tween ™ product, with Tween 20 being the most preferred. The plasticizer is generally present in an amount of about 10-50% as a percentage of the total solids content of the film. Other components of the delivery system are crystallization inhibitors / stabilizers and / or penetration enhancers. These are used to regulate drug supply. Suitable compounds are substituted cyclodextrins, such as hydroxylpropyl β-cyclodextrin (HP BCD), hydroxyethyl β-cyclodextrin, diethyl β-cyclodextrin, and hydroxyethyl and hydroxypropyl γ-cyclodextrin, as well as transcutol, urea and isoterpenes. Includes. The choice of cyclodextrin is dictated by the size of the drug molecule used in a particular formulation. Hydroxypropyl β-cyclodextrin (HPBCD) was the preferred crystallization inhibitor. The present invention is illustrated below by examples, but not intended to be limiting. Example I Film-forming PHEMA was dissolved in a Tween ™ / ethanol solution warmed to 50 ° C. Indomethacin free acid was added to this solution and the solution obtained when completely dissolved was poured into a glass petri dish. The Petri dish was covered with an inverted funnel and the solution was evaporated to dryness at room temperature. The thin layer was placed in a vacuum oven at 37 ° C for 16 hours to allow comparison of moisture levels in all films. Moisture levels were determined to be less than 3% in all films by thermogravimetric analysis. Indomethacin was present in an amount in the range of 9-14% and Tween 20 ™ was present in an amount of 14-45% as a percentage of the total solids content of the film. Amounts were used to give indomethacin: HPBCD molar ratios of 1: 1, 1: 2 and 1: 3 in the HPBCD containing film. Example II In Vitro Dissolution Testing of Films Containing Indomethacin Each film was cut to a size compatible with an Enhancer ™ cell (Wankel Industries, Inc., USA), weighed and tested. The film was covered with a Durapore ™ membrane filter (Millipore, USA) to provide additional mechanical support. A dissolution test using the USP paddle method (100 rpm) was performed at 37 ° C. in phosphate buffer (pH 7.2). Each sample was taken over 8 hours and the indomethacin concentration was quantified by HPLC. HPLC conditions Beckman Ultrasphere 5 [mu] C-18 (TM) (4.6 x 250 mm) column at 40 <0> C with 35% aqueous phase (3% acetic acid in distilled water) and 65% organic phase (15% acetonitrile and 85%). % Methanol). The flow rate was 1 mL / min. 4-Androsten-17β-ol-3-one (testosterone) was used as an internal standard when analyzing indomethacin samples and standards. Detection was by UV spectroscopy measuring at 260 nm. The indomethacin standard curve was constructed using 10 μg / mL to create a standard containing testosterone in the range of 0.5-10 μg / mL. The detection limit of the indomethacin quantitation by HPLC with UV detection at 260 nm was determined to be 0.05 μg / mL. The measurements were linear over the range 0.1-100 μg / mL. The uniformity of detection was determined by injecting the same standard 10 times and determining the relative standard deviation for the peak areas obtained. The relative standard deviation was less than 2. Example III Film Forming PHEMA was dissolved in a Tween ™ / HPBCD / ethanol solution warmed to 50 ° C. 3- [3,4-Difluorophenyl] -4- [4- (methylsulfonyl) phenyl] -2 (5H) -furanone was added to this solution and stirred until completely dissolved. The obtained solution was filled in a Barois (trademark) airless pump and made up to a predetermined volume with ethanol. The pump was sealed with a metering valve (200 mL, VP36, 20 mm CS gasket 3/522, spring 1674). 3- [3,4-difluorophenyl] -4- [4- (methylsulfonyl) phenyl] -2 (5H) -furanone as a percentage of the total solids content of the film is 1.15-4. It was present in amounts ranging from 45%, HPBCD was present in 10% and Tween 20 ™ was present in amounts of 14-45%. Rat Paw Edema Assay 5 fuzzy rats (250-300 g) (Harlan Sprague Dawley, Indianapolis, Ind. USA) were used. The dorsal mid-lumbar region was topically sprayed with the composition over an area of approximately 4 x 4 cm. This administration was performed once daily for 3 days. On day 3, one hour after topical administration, a line was drawn with a permanent marker to a level above the ankle in one hind paw to define the area of the paw to be monitored. Claims 1. (A) a film-forming polymer, (b) a plasticizer, (c) a crystallization inhibitor / stabilizer, (d) a penetration enhancer, (e) an alcoholic or hydroalcoholic solution, (f) ) A topical polymeric delivery system suitable for administering a drug soluble in a hydroalcoholic solution, including a suitable drug. 2. The system according to claim 1, wherein the drug is adapted to be delivered by a propellant-free aerosol pump. 3. The system of claim 1 wherein the film forming polymer is selected from the group consisting of methacrylates, celluloses and siloxanes, and copolymers of methacrylates, celluloses and siloxanes. 4. The system of claim 3 wherein the film forming polymer is methacrylate. 5. The system of claim 4 wherein the methacrylate is poly (2-hydroxyethylmethacrylate). 6. The system of claim 1 wherein the plasticizer is selected from Tween ™, low molecular weight polyglycol, glycerin or Labrasol ™. 7. 7. The system of claim 6 wherein the plasticizer is Tween 20 ™. (E) Progesterone agents such as progesterone, megestrol, melengestrol, chlormadinone, ethisterone, norethinodrel, 19-nor-progesterone, norethindrone, medroxyprogesterone and 17β-hydroxy-progesterone; (f) body fluids such as prostaglandins. (Eg PGE 1 , PGE 2 and PFG 2 ); (g) Antipyretic analgesics such as aspirin, sodium salicylate, salicylamide and diflunisal; (h) Antispasmodics such as atropine, methantheline, papaverine and methscopolamine bromide; (i ) Antihistamines such as diphenhydramine, dimenhydrinate, triperenamine, perphenazine and chlorphenazine; (j) non-steroidal A group consisting of inflammatory agents such as indomethacin and sulindac; and (k) cyclooxygenase II inhibitors such as 3- [3,4-difluorophenyl] -4- [4- (methylsulfonyl) phenyl] -2 (5H) -furanone A method for local or systemic delivery of a therapeutic dose of a drug selected from: using the system according to any one of claims 1-10. 12. A method for locally or systemically supplying a therapeutic dose of a drug selected from the group consisting of non-steroidal and steroidal anti-inflammatory agents, antihistamines and cyclooxygenase II inhibitors, wherein the method is defined by Claims 1 to 11. A method of using the system according to claim 1. 13. A method of local or systemic delivery of a therapeutic dose of indomethacin, which method uses the system of any one of claims 1-11. 14． The polymer is poly (2-hydroxyethylmethacrylate), the plasticizer is Tween 20 ™, the crystallization inhibitor is hydroxypropyl β-cyclodextrin, the alcoholic solution is absolute ethanol, and the drug is indomethacin. The topical polymeric delivery system of claim 1 wherein: 15. A method for local or systemic delivery of a therapeutic dose of 3- [3,4-difluorophenyl] -4- [4- (methylsulfonyl) phenyl] -2 (5H) -furanone, the method comprising the steps of: A method of using the system according to any one of items 1 to 10. 16. The polymer is poly (2-hydroxyethylmethacrylate), the plasticizer is Tween 20 ™, the crystallization inhibitor is hydroxypropyl β-cyclodextrin, the alcoholic solution is absolute ethanol, and the drug is 3 A topical polymeric delivery system according to claim 1 which is- [3,4-difluorophenyl] -4- [4- (methylsulfonyl) phenyl] -2 (5H) -furanone. 17． (A) a film-forming polymer, (b) a plasticizer, (c) a solvent effective for forming a film of the polymer, (d) (i) a crystallization inhibitor / stabilizer, and (ii) a penetration enhancer A topical polymeric delivery system for administering a drug comprising at least one of: 18. 18. The system according to claim 17, which is used for local or systemic delivery of the solvent-soluble drug.
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ， ＤＫ，ＥＳ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，ＬＵ，Ｍ Ｃ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ， ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＫＥ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＺ，ＵＧ)， ＡＭ，ＡＵ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＮ，Ｃ Ｚ，ＥＥ，ＦＩ，ＧＥ，ＨＵ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＧ，ＫＲ ，ＫＺ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＴ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＮ， ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＧ，ＳＩ，Ｓ Ｋ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＳ，ＵＺ (72)発明者 クラス，ソフイー・ドロシー カナダ国、ケベツク・アシユ・９・アシ ユ・３・エル・１、カークランド、トラン ス−カナダ・ハイウエイ・16711 (72)発明者 クウオン，エリザベス カナダ国、ケベツク・アシユ・９・アシ ユ・３・エル・１、カークランド、トラン ス−カナダ・ハイウエイ・16711 (72)発明者 マイスナー，デイル カナダ国、ケベツク・アシユ・９・アシ ユ・３・エル・１、カークランド、トラン ス−カナダ・ハイウエイ・16711 (72)発明者 ベイダス，エリザベス・ビー カナダ国、ケベツク・アシユ・９・アシ ユ・３・エル・１、カークランド、トラン ス−カナダ・ハイウエイ・16711────────────────────────────────────────────────── ─── Continuation of front page (81) Designated countries EP (AT, BE, CH, DE, DK, ES, FR, GB, GR, IE, IT, LU, M C, NL, PT, SE), OA (BF, BJ, CF, CG , CI, CM, GA, GN, ML, MR, NE, SN, TD, TG), AP (KE, MW, SD, SZ, UG), AM, AU, BB, BG, BR, BY, CA, CN, C Z, EE, FI, GE, HU, IS, JP, KG, KR , KZ, LK, LR, LT, LV, MD, MG, MN, MX, NO, NZ, PL, RO, RU, SG, SI, S K, TJ, TM, TT, UA, US, UZ (72) Inventor Class, Sophie Dorothy Quebec, Ashyu, 9, Ash, Canada Yo 3 El 1, Kirkland, Trang Su-Canada Highway 16711 (72) Inventor Kuon, Elizabeth Quebec, Ashyu, 9, Ash, Canada Yo 3 El 1, Kirkland, Trang Su-Canada Highway 16711 (72) Inventor Meissner, Dale Quebec, Ashyu, 9, Ash, Canada Yo 3 El 1, Kirkland, Trang Su-Canada Highway 16711 (72) Inventor Beidas, Elizabeth Bee Quebec, Ashyu, 9, Ash, Canada Yo 3 El 1, Kirkland, Trang Su-Canada Highway 16711
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