JPH09512539A - ジヒドロジベンゾ（ｄｅ，ｈ）イソキノリン誘導体および抗癌剤としての該誘導体の使用 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 式（Ｉ）： 〔式中、Ｘ、Ｘ′、ＹおよびＹ′は、同一かまたは異なっており、それぞれ、Ｈ、ＮＯ₂、ＮＨ₂、Ｃ₁〜Ｃ₆−アルキルアミノ基、ジ−Ｃ₁〜Ｃ₆−アルキルアミノ基、ＮＨ−Ｃ₁〜Ｃ₆−アシル基、ＯＨ、Ｃ₁〜Ｃ₆−アルコキシ基、ハロゲン原子、トリハロメチル基、Ｃ₁〜Ｃ₆−アルキル基、ホルミル基、Ｃ₁〜Ｃ₆−アルキルカルボニル基、ウレイル基、Ｃ₁〜Ｃ₆−アルキルウレイル基であり、Ａは、第二級アミノ基または第三級アミノ基によって１箇所、２箇所または３箇所で中断されているＣ₄〜Ｃ₁₂−橋であり、この場合、２個の窒素原子が付加的に、Ｃ₁〜Ｃ₄−アルキレン基およびその生理学的に認容性の酸との塩によって互いに結合することができる〕で示される新規ビス−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−ジベンゾイソキノリン−１，３−ジオン。該化合物の製造法、該化合物を含有する医薬品および悪性腫瘍、主としてヒト充実性腫瘍カルチノーマを治療するための該化合物の使用法。

Description

【発明の詳細な説明】 ジヒドロジベンゾ（ＤＥ，Ｈ）イソキノリン 誘導体および抗癌剤としての該誘導体の使用 本発明は、新規ビス−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−ジベンゾイソキノリン−１， ３−ジオンおよびその塩、該化合物の製造法、該化合物を含有する医薬品および 主としてヒトの悪性の充実性腫瘍カルチノーマの治療のための該医薬品の使用に 関する。 癌腫の治療のためのビスナフタルイミドの使用は、既に公知である（例えば、 米国特許第４８７４８８３号明細書、同第５９８６０５９号明細書およびドイツ 連邦共和国特許第４２３２７３９号明細書）。更に、ジベンゾイソキノリンは、 抗癌活性を有することが記載されている（欧州特許第５３６２０８号明細書）。 本発明は、式Ｉ： 〔式中、Ｘ、Ｘ′、ＹおよびＹ′は、同一かまたは異なっており、それぞれ、Ｈ 、ＮＯ₂、ＮＨ₂、Ｃ₁〜Ｃ₆ −アルキルアミノ基、ジ−Ｃ₁〜Ｃ₆−アルキルアミノ基、ＮＨ−Ｃ₁〜Ｃ₆−アシ ル基、ＯＨ、Ｃ₁〜Ｃ₆−アルコキシ基、ハロゲン原子、トリハロメチル基、Ｃ₁ 〜Ｃ₆−アルキル基、ホルミル基、Ｃ₁〜Ｃ₆−アルキルカルボニル基、ウレイル 基、Ｃ₁〜Ｃ₆−アルキルウレイル基であり、Ａは、第二級アミノ基または第三級 アミノ基によって１箇所、２箇所または３箇所で中断されているＣ₄〜Ｃ₁₂−橋 であり、この場合、２個の窒素原子が付加的に、Ｃ₁〜Ｃ₄−アルキレン基および その生理学的に認容性の酸との塩によって互いに結合することができる〕で示さ れるビス−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−ジベンゾイソキノリン−１，３−ジオンに 関する。 本発明の化合物の１つの種類は、式Ｉのビス−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−ジベ ンゾイソキノリン−１，３−ジオンであり、この場合、Ｘ、Ｘ′、ＹおよびＹ′ の少なくとも１個は、Ｈではなく、即ち、この場合、Ｘ、Ｘ′、ＹおよびＹ′は 、同一かまたは異なっており、かつＮＯ₂、ＮＨ₂、ＮＨ−低級アシル基、Ｃ₁〜 Ｃ₆−アルキルアミノ基、ジ−Ｃ₁〜Ｃ₆−アルキルアミノ基、ＯＨ、Ｃ₁〜Ｃ₆− アルコキシ基、ハロゲン原子、トリハロメチル基、Ｃ₁〜Ｃ₆−アルキル基、ホル ミル基、Ｃ₁〜Ｃ₆−アルキルカルボニル基、ウレイル基およびＣ₁〜Ｃ₆−アルキ ルウレイル基からなる群から選択されている。 前記の種類の種々の実施態様において、Ｘ、Ｘ′、ＹおよびＹ′のいずれもＮ Ｏ₂でないことは、一般に有利である。 前記の１つのサブクラスは、式Ｉのビス−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−ジベンゾ イソキノリン−１，３−ジオンであり、この場合、Ｘ、Ｘ′、ＹおよびＹ′の少 なくとも１個は、ＮＨ₂、ＮＨ−低級アシル基、Ｃ₁〜Ｃ₆−アルキルアミノ基ま たはジ−Ｃ₁〜Ｃ₆−アルキルアミノ基である。この種類には、就中、ＸおよびＹ がＨであり；Ｘ′およびＹ′がＮＨＣＯＣＨ₃であり；−Ａ−が−ＣＨ（ＣＨ₃） −ＣＨ₂-ＮＨ−ＣＨ₂−ＣＨ₂−ＮＨ−ＣＨ₂−ＣＨ（ＣＨ₃）−であるかまたは− （ＣＨ₂）₂−ＮＨ−（ＣＨ₂）₃−ＮＨ−（ＣＨ₂）₂−式Ｉの化合物である式Ｉの 化合物が含まれている。 本発明の化合物の別の種類は、ＡがＣｎ−ＮＲ−Ｃｎ′またはＣ_n−ＮＲ−Ｃ_{n ″} −ＮＲ′−Ｃ_n′〔式中、Ｃ_n、Ｃ_n′およびＣ_n″は、同一かまたは異なってお り、かつそれぞれ、Ｃ１〜Ｃ４−アルキレン基であり、ＲおよびＲ′は、Ｈ、Ｃ １〜Ｃ４−アルキル基、ベンジル基、フェニル基であるか、ハロゲン原子または Ｃ１〜Ｃ４−アルキル基またはアミノ基によって置換されたフェニル基である〕 で示される式Ｉのビス−１，２−ジヒドロ−３−Ｈ−ジベンゾイソキノリン−１ ，３−ジオンである。 この種の化合物の１つのサブクラスは、式Ｉのビス −１，２−ジヒドロ−３Ｈ−ジベンゾイソキノリン−１，３−ジオンであり、こ の場合、２つの環系を連結している橋性分Ａは、−ＣＨ₂−ＣＨ₂−ＮＲ−ＣＨ₂ −ＣＨ₂−ＮＲ′−ＣＨ₂−ＣＨ₂または−ＣＨ₂−ＣＨ₂−ＮＲ−ＣＨ₂−ＣＨ₂− ＣＨ₂−ＮＲ′−ＣＨ₂−ＣＨ₂であり、この場合、ＲおよびＲ′は、前記により 定義されているものと同じである。前記化合物には、ＸおよびＸ′およびＲおよ びＲ′がすべてＨであるものが含まれている。 本発明の化合物Ｉは、以下の方法により合成することができる： １．式ＩＩのアントラセン−１，９−ジカルボン酸無水物と、式ＩＩＩのポリア ミンとの反応による： 酸性無水物の代わりに、相応するジカルボン酸またはハロゲン化ジカルボン 酸を使用することができる； ２．アントラセン−１，９−ジカルボキシルアミドＶ Ｉと式ＶＩＩの化合物との反応による： この場合、Ｈａｌは、ハロゲン原子、有利に臭素原子を表す； ３．−Ａが２個の窒素原子によって中断されている場合 − 式ＩＶの化合物と 式Ｖのジアミンとの反応による： この場合、Ｂ＋Ｄは、アルキレン基であり、２Ｂ＋Ｄは、炭素原子４〜１２ 個を有している。 反応１は、有機溶剤中、例えばアルコール（特にエ タノール）、アセトン、ＤＭＳＯ、ＴＨＦ、ＤＭＦ、ジオキサン、芳香族炭化水 素（特にトルエン）または任意の不活性溶剤中での化合物ＩＩと式ＩＩＩのポリ アミンの半分の当量との反応によって実施される。この反応の温度は、−２０℃ から溶剤の沸点の間でなければならない。かなり高い温度が有利である。 反応２および２は、同じ条件下で実施されるが、しかし、塩基の存在下である 。 最終生成物は、濾別されるかまたは反応混合物は、蒸発により減圧下で乾燥物 にされ、かつ残分は、常法により、結晶化またはクロマトグラフィーによって精 製される。 出発化合物ＩＩ〜ＶＩは、文献により公知の方法によって製造することができ るかまたは該化合物は、市販の生成物である。 こうして得られたビス−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−ジベンゾイソキノリン−１ ，３−ジオンは、それ自体が使用されるかまたは適当な無機酸または有機酸で酸 化して、濾過によって回収することができる製薬学的に認容性の塩、例えばメタ ンスルホン酸塩または酢酸塩を生じさせることができる。また、遊離塩基の塩を 、エチルアルコール、ジクロロメタン、エーテル等の中の遊離塩基の懸濁液を、 適当な無機酸または有機酸で酸化し、かつこうして形成された固体を濾過によっ て捕集することによって製造することもできる。 塩形成のための別の酸は、従来技術により公知であり、例えばBrana他、米国 特許第４８７４８８３号明細書を見よ。 更に、本発明には、本発明による腫瘍抑制化合物とともに製薬学的に認容性の 担持剤を含有する医薬品が含まれる。また、かかる腫瘍を有する哺乳動物への本 発明による化合物の腫瘍抑制量の投与からなる哺乳動物の腫瘍の治療のための方 法に関する。本発明による化合物は、医薬品中に配合することができ、かつ常用 の材料およびBrana他、米国特許第４８７４８８３号明細書および同第５２０６ ２４９号明細書（従って、これらの双方の内容は、本明細書中では参照のために 挿入されている）中に記載されているのと同様の方法を用いて患者に投与するこ とができる。特に米国特許第５２０６２４９号明細書、第２２段、第１０行から 第２３段の終わりまでを見よ。 本発明による化合物は、種々の癌の治療において有用な細胞毒活性を有してい る。前記化合物は、米国特許第５２０６２４９号明細書（特に第１９段から第２ ２段、第９行を見よ）中に記載されているものを含めて一般にこの技術で受け入 れられているような試験管内型および生体内型における相対的な効力について評 価することができる。この種の型の場合の効力は、ヒトの患者の場合の充実性腫 瘍の治療の際の有用性の表示であり、かつ癌、特に充実性腫瘍カルチノーマ、例 えば結腸癌、乳癌、前立腺癌および非小肺癌（non-small lung carcinoma）の治 療の際の重要な治療学的有用性を照明する。この新規化合物は、活性、毒性およ び／または溶解度に関して、従来技術の化合物よりも良好な性質を示している。 Ａ．試験管内の方法 細胞毒を、微量培養テトラゾリウム分析評価（ＭＴＴ）のような粘着細胞系の ための標準の方法を用いて測定することができる。前記の分析評価の詳細は、Ca ncer Research（４８：５８９〜６０１、１９８８）に公開されている。ＨＴ− ２９結腸癌またはＬＸ−１肺腫瘍のような腫瘍細胞の指数増殖培養物が、微量定 量プレート培養物を作るために使用される。細胞を、孔１個当たり細胞５０００ 〜２００００個で、９６個の孔プレート中（培地１５０μｌ中）に播種し、かつ ３７℃で一晩成長させる。試験化合物を、１０^-4Ｍから１９^-10Ｍで変動する１ ０倍の希釈液中に添加する。次に、この細胞を４８〜７２時間培養する。それぞ れの孔の中の変異細胞の数を測定するために、ＭＴＴ染料（塩水中の３−（４， ５−ジメチルチアゾール−２−イル）−２，５−ジフェニルテトラゾリウムブロ ミドの３ｍｇ／ｍｌの溶液５０μｌ）を添加する。この混合物を、３７℃で５時 間培養し、次に２５％の濃度のＳＤＳ（ｐＨ２）５０μｌを、それぞれの孔に添 加する。一晩の培養後に、それぞれの孔の５５０ｎｍでの 吸光度をＥＬＩＳＡリーダーを用いて読み取る。４倍の孔からのデータの平均＋ ／−ＳＤの値を計算し、この場合、式％Ｔ／Ｃ（処理された細胞／対照細胞の％ ）を使用する。 ５０％のＴ／Ｃ増殖抑制を生じる試験化合物の濃度は、ＩＣ₅₀として記載され る。 Ｂ．生体内の方法 更に、本発明による化合物を、臨床での有用性を示す生体内活性について、任 意の種々の前臨床分析評価により試験することができる。この種の分析評価は、 この分野で十分に知られているように、有利にヒト起源の腫瘍組織が移植されて いる（異種移植された）ヌードマウスを用いて実施することができる。試験化合 物を、異種移植片を有するマウスに対する投与に続いてその抗腫瘍の有効性につ いて評価する。 更に詳細には、無胸腺ヌードマウス中で増殖したヒトの腫瘍を、約５０ｍｇの 量である腫瘍片を用いて、新たな受容動物の中に移植する。移植の日を、Ｏ日と 記載する。６〜１０日後に、１用量当たりマウス５〜１０匹の群で、マウスに試 験化合物を静脈内または腹腔内注射する。この化合物を、５日間、１０日間また は１５日間、体重１ｋｇ当たり１０〜１００ｍｇの用量で毎日投与する。直径を ノギスで測定した腫瘍容積は、式： （長さ × 幅²）／２ ＝ ｍｍ³ （腫瘍容積） によって計算される。 平均腫瘍容積を、それぞれの処理群を計算し、かつ処理されていない対照腫瘍 に関して、それぞれの群について測定されたＴ／Ｃ値を計算する。このデータを 、以下のようにして評価することができる。１．０またはそれ以上のＴ／Ｃ値は 、化合物が、腫瘍増殖に対して何ら影響を及ぼさなかったことを示し、他方、１ ．０未満の値は、腫瘍の塊の若干の縮小を示す。０．１５〜０．４９の値は、適 度な活性を反映するものと考えることができ、０．０１未満〜０．１４は、優れ た活性にとって良好であると考えることができる。顕著な活性は、腫瘍物質の完 全な退縮をもたらす化合物を示す（治療後に目に見える腫瘍の塊はない）。０． ５０を上回るＴ／Ｃ値が得られる化合物は、不活性であると考えられる。 本発明は、以下の実施例の記載により更に理解することができ、部およびパー セントは、別記されない限り重量によるものである。 例１ Ｎ，Ｎ′−ビス［２−（１，２−ジヒドロ−１，３−ジオキソ−３Ｈ−ジベンズ ［ｄｅ，ｈ］イソキノリン−２−イル）エチル］−１，３−プロパンジアミン トルエン４０ｍｌ中のアントラセン−１，９−ジカルボン酸無水物１．６ｇ（ ６ミリモル）の混合物を、 トルエン１０ｍｌ中に溶解されたＮ，Ｎ′−ビス（２−アミノエチル）−１，３ −プロパンジアミン０．５ｇ（３ミリモル）で処理した。この混合物を４時間還 流させ、次に濾過した。この溶液を冷却させ、かつ形成された固体を濾過し、洗 浄し、乾燥させ、かつトルエンから再結晶させ、Ｎ，Ｎ′−ビス［２−（１，２ −ジヒドロ−１，３−ジオキソ−３Ｈ−ジベンズ［ｄｅ，ｈ］イソキノリン−２ −イル）エチル］−１，３−プロパンジアミン０．９３ｇ（５０％）が得られた 。融点１９１℃（トルエン）。¹Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ＝１．８４（ｑ，２ Ｈ，Ｊ＝６Ｈｚ，−ＣＨ₂−）；２．７４（幅広，ｓ，２Ｈ，ＮＨ）；２．８９ （ｔ，４Ｈ，Ｊ＝６Ｈｚ，ＣＨ₂）；３．０２（ｔ，４Ｈ，Ｊ＝６Ｈｚ，ＣＨ₂） ；４．３１（ｔ，４Ｈ，Ｊ＝６Ｈｚ，ＣＨ₂）；７．５４（ｍ，４Ｈ，Ｈ−５お よびＨ−９）；７．７３（ｍ，２Ｈ，Ｈ−１０）；７．８９（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８ Ｈｚ，Ｈ−８）；８．２２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ，Ｈ−４）；８．５１（ｓ， ２Ｈ，Ｈ−７）；８．５７（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ，Ｈ−６）；９．７８（ｄ， ２Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ，Ｈ−１１）ｐ．ｐ．ｍ．。分析、Ｃ₃₉Ｈ₃₂Ｎ₄Ｏ₄に関する計 算値：Ｃ７５．４６；Ｈ５．１９；Ｎ９．０２。実測値：Ｃ７５．１４；Ｈ５． ３７；Ｎ８．７８。酢酸塩融点１５５℃。メタンスルホン酸塩融点２４３℃。 例２ Ｎ，Ｎ′−ビス［２−（１，２−ジヒドロ−１，３−ジオキソ−３Ｈ−ジベンズ ［ｄｅ，ｈ］イソキノリン−２−イル）エチル］−１，２−エチレンジアミン。 例１と同様。収率６６％。融点２０３℃（ＤＭＦ−Ｈ₂Ｏ）。 例３ Ｎ，Ｎ′−ビス［３−（１，２−ジヒドロ−１，３−ジオキソ−３Ｈ−ジベンズ ［ｄｅ，ｈ］イソキノリン−２−イル）エチル］−１，４−エチレンジアミン。 例１と同様。収率４６％。融点１８３℃（トルエン）。 例４ ［３−（１，２−ジヒドロ−１，３−ジオキソ−３，４−ジベンズ［ｄｅ，ｈ］ イソキノリン−２−イル）プロピル］［４−（１，２−ジヒドロ−１，３−ジオ キソ−３，４−ジベンズ［ｄｅ，ｈ］イソキノリン−２−イル）ブチル］アミン 。 例１と同様。収率４１％。融点２４４℃（ＤＭＦ）。 例５ Ｎ，Ｎ′−ビス［２−１，２−ジヒドロ−１，３−ジオキソ−３Ｈ−ジベンｃ［ ｄｅ，ｈ］イソキノリン−２−イル）エチル］−１，４−ブタンジアミン。 例１と同様。収率４０％。融点１７９℃（トルエン）。 例６ ビス［３−（１，２−ジヒドロ−１，３−ジオキソ−３Ｈ−ジベンズ［ｄｅ，ｈ ］イソキノリン−２−イル）プロピル］メチルアミン。 例１と同様。収率３５％。融点１９４℃（トルエン）。 例７ ビス［３−（１，２−ジヒドロ−１，３−ジオキソ−３Ｈ−ジベンズ［ｄｅ，ｈ ］イソキノリン−２−イル）プロピル］アミン。 例１と同様。収率８３％。融点１８４℃（トルエン）。 例８ ［２−（１，２−ジヒドロ−１，３−ジオキソ−３Ｈ−ジベンズ［ｄｅ，ｈ］イ ソキノリン−２−イル）エチル］［３−（１，２−ジヒドロ−１，３−ジオキソ −３Ｈ−ジベンズ［ｄｅ，ｈ］イソキノリン−２−イル）プロピル］アミン。 例１と同様。収率７８％。融点２６０℃（ＤＭＦ）。 例９ ビス［２−（１，２−ジヒドロ−１，３−ジオキソ−３Ｈ−ジベンズ［ｄｅ，ｈ ］イソキノリン−２−イル）エチル］アミン。 例１と同様。収率５３％。融点２７１℃（ＤＭＦ−Ｈ₂Ｏ）。 例１０ Ｎ，Ｎ′−ビス［３−（１，２−ジヒドロ−１，３−ジオキソ−３Ｈ−ジベンズ ［ｄｅ，ｈ］イソキノリン−２−イル）プロピル］−１，２−エチレンジアミン 。 例１と同様。収率６１％。融点１８０℃（トルエン）。 例１１ Ｎ，Ｎ′−ビス［３−（１，２−ジヒドロ−１，３−ジオキソ−３Ｈ−ジベンズ ［ｄｅ，ｈ］イソキノリン−２−イル）プロピル］−１，３−プロパンジアミン 。 例１と同様。収率４１％。融点１４０℃（トルエン）。 例１２ Ｎ，Ｎ′−ビス［１，２−ジヒドロ−８−ニトロ−３Ｈ−ジベンズ［ｄｅ，ｈ］ イソキノリン−２−イル）エチル］−１，３−プロパンジアミン。 例１と同様。収率５２％。融点３４０℃を上回る（トルエン）。 例１３ Ｎ，Ｎ′−ビス［２−（１，２−ジヒドロ−８−ニトロ−３Ｈ−ジベンズ［ｄｅ ，ｈ］イソキノリン−２−イル）エチル］−１，３−エチレンジアミン。 例１と同様。収率５７％。融点３４０℃を上回る（トルエン）。 例１４ Ｎ，Ｎ′−ビス［２−（１，２−ジヒドロ−１，３−ジオキソ−３Ｈ−ジベンズ ［ｄｅ，ｈ］イソキノリン−２−イル）エチル］−Ｎ，Ｎ′−ジメチル−１，２ −エチレンジアミン。 例１と同様。収率７７％。融点２５５℃（トルエン）。 例１５ Ｎ，Ｎ′−ビス［２−（１，２−ジヒドロ−１，３−ジオキソ−３Ｈ−ジベンズ ［ｄｅ，ｈ］イソキノリン−２−イル）エチル］−１，５−ペンタンジアミン。 例１と同様。収率２５％。融点１２２℃（トルエン）。 例１６ Ｎ，Ｎ′−ビス［２−（１，２−ジヒドロ−１，３−ジオキソ−３Ｈ−ジベンズ ［ｄｅ，ｈ］イソキノリン−２−イル）エチル］ヘキサヒドロピリミジン。 Ｎ，Ｎ′−ビス［２−（１，２−ジヒドロ−１，３−ジオキソ−３Ｈ−ジベン ズ［ｄｅ，ｈ］イソキノリン−２−イル）エチル］−１，３−プロパンジアミン ０．５ｇ（０．８ミリモル）とエタノール１００ｍｌ中の３６％のホルムアルデ ヒド１ｍｌとの混合物を、７時間還流させた。固体を濾過し、洗浄し、乾燥させ 、かつトルエンから再結晶させた。Ｎ，Ｎ′−ビス［２−（１，２−ジヒドロ− １，３−ジオキソ−３Ｈ− ジベンズ［ｄｅ，ｈ］イソキノリン−２−イル）エチル］ヘキサヒドロピリミジ ン０．３ｇ（５８％）が得られた。融点２２２℃（トルエン）。 例１７ Ｎ，Ｎ′−ビス［２−（１，２−ジヒドロ−１，３−ジオキソ−３Ｈ−ジベンズ ［ｄｅ，ｈ］イソキノリン−２−イル）エチル］−１，３−プロパンジアミン トルエン５０ｍｌ中のアントラセン−１，９−ジカルボン酸ジメチルエステル １．４７ｇ（５ミリモル）の混合物を、トルエン２０ｍｌ中のＮ，Ｎ′−ビス（ ２−アミノエチル）−１，３−プロパンジアミン０．４ｇ（２．５ミリモル）で 処理する。この懸濁液を２４時間還流させ、次に室温に冷却する。固体を濾過し 、乾燥させ、かつトルエンから晶出させて、Ｎ，Ｎ′−ビス［２−（１，２−ジ ヒドロ−１，３−ジオキソ−３Ｈ−ジベンズ［ｄｅ，ｈ］イソキノリン−２−イ ル）エチル］−１，３−プロパンジアミン０．６５ｇ（４２％）を生じる。融点 １９１℃。 例１８ Ｎ，Ｎ′−ビス［２−（１，２−ジヒドロ−１，３−ジオキソ−３Ｈ−ジベンズ ［ｄｅ，ｈ］イソキノリン−２−イル）エチル］−１，３−プロパンジアミン トルエン２０ｍｌ中のＮ，Ｎ′−ビス（２−アミノエチル）−１，３−プロパ ンジアミン０．４ｇ（２．５ミリモル）を、トルエン５０ｍｌ中のアントラセン −１，９−ジカルボン酸ジクロリド１．５１ｇ（５ミリモル）の混合物に添加す る。この懸濁液を２０時間還流させ、次に室温に冷却する。固体を濾過し、乾燥 させ、かつトルエンから晶出させて、Ｎ，Ｎ′−ビス［２−（１，２−ジヒドロ −１，３−ジオキソ−３Ｈ−ジベンズ［ｄｅ，ｈ］イソキノリン−２−イル）エ チル］−１，３−プロパンジアミン０．５４ｇ（３５％）を生じる。融点１９１ ℃。 例１９ Ｎ，Ｎ′−ビス［２−（１，２−ジヒドロ−１，３−ジオキソ−３Ｈ−ジベンズ ［ｄｅ，ｈ］イソキノリン−２−イル）エチル］−１，３−プロパンジアミン Ａ．２−（２−ヒドロキシエチル）−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−ジベンズ［ｄｅ ，ｈ］イソキノリン−１，３−ジオン トルエン５０ｍｌ中のアントラセン−１，９−ジカルボン酸無水物１．５１ｇ （６ミリモル）とエタノールアミン０．４ｇ（６．５ミリモル）との混合物を５ 時間還流させ、次に室温に冷却する。固体を濾過し、乾燥させ、かつトルエンか ら晶出させて、２−（２−ヒドロキシ−エチル）−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−ジ ベンズ［ｄｅ，ｈ］イソキノリン−１，３−ジオン１．５ｇ（８５％）が生じる 。融点２１１℃。 Ｂ．２−［２−（ｐ−トルエンスルホニルオキシ）エチル］−１，２−ジヒドロ −３Ｈ−ジベンズ［ｄｅ， ｈ］イソキノリン−１，３−ジオン ピリジン１０ｍｌ中の２−（２−ヒドロキシエチル）−１，２−ジヒドロ−３ Ｈ−ジベンズ［ｄｅ，ｈ］イソキノリン−１，３−ジオン１．０１ｇの混合物を 、ｐ−トルエンスルホニルクロリド０．６９ｇ（３．６ミリモル）で処理する。 混合物を室温で２４時間撹拌し、次に冷水５０ｍｌ中に注ぎ込む。固体を捕集し 、水で洗浄し、真空中で乾燥させ、かつジメチルホルムアミド水から晶出させて 、２−［２−（ｐ−トルエンスルホニルオキシ）エチル］１，２−ジヒドロ−３ Ｈ−ジベンズ［ｄｅ，ｈ］イソキノリン−１，３−ジオン１．２ｇ（７７％）を 生じる。融点２４０℃。 Ｃ．Ｎ，Ｎ′−ビスｃ［２−（１，２−ジヒドロ−１，３−ジオキシ−３Ｈ−ジ ベンズ［ｄｅ，ｈ］イソキノリン−２−イル）エチル］−１，３−プロパンジア ミン アセトニトリル２００ｍｌ中の２−［２−（ｐ−トルエンスルホニルオキシ） エチル］−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−ジベンズ［ｄｅ，ｈ］イソキノリン−１， ３−ジオン２．２ｇ（５ミリモル）、１，３−プロパンジアミン０．４ｇ（２． ５ミリモル）の混合物を、炭酸ナトリウム０．６ｇ（５．６ミリモル）の存在下 に２４時間還流させる。この反応混合物を、真空中で濃縮する。残分を水（１０ ０ｍｌ）で処理し、かつジクロロメタンで抽出する。有機層を合わせ、硫酸マグ ネシウムで乾燥させ、濾過し、かつ真空中で濃縮する。残分をクロマトグラフィ ー処理し、この場合、ジクロロメタン、メタノール、酢酸（８０：１５：５）で 溶離する。適当な画分を合わせ、真空中で濃縮し、かつトルエンから晶出させて 、Ｎ，Ｎ′−ビス［２−（１，２−ジヒドロ−１，３−ジオキソ−３Ｈ−ジベン ズ［ｄｅ，ｈ］イソキノリン−２−イル）エチル］−１，３−プロパンジアミン ０．３ｇ（２０％）が生じル。融点１９１℃。 例２０ Ｎ，Ｎ′−ビス［２−（１，２−ジヒドロ−１，３−ジオキソ−３Ｈ−ジベンズ ［ｄｅ，ｈ］イソキノリン−２−イル）エチル］−１，３−プロパンジアミン Ａ．１，２−ジヒドロ−３Ｈ−ジベンズ［ｄｅ，ｈ］イソキノリン−１，３−ジ オン アントラセン−１，９−ジカルボン酸無水物１．５１ｇ（６ミリモル）を、水 酸化アンモニウム（２８％）１０ｍｌで処理した。１６時間の還流後に、固体を 捕集し、水で洗浄し、真空中で乾燥させ、ジメチルホルムアミド水から晶出させ て、１，２−ジヒドロ−３Ｈ−ジベンズ［ｄｅ，ｈ］イソキノリン−１，３−ジ オン１．３ｇ（８６％）が生じる。融点３１０℃。 Ｂ．Ｎ，Ｎ′−ビス［２−（１，２−ジヒドロ−１，３−ジオキソ−３Ｈ−ジベ ンズ［ｄｅ，ｈ］イソキノリン−２−イル）エチル］−１，３−プロパンジアミ ン エタノール１００ｍｌ中の１，２−ジヒドロ−３Ｈ−ジベンズ［ｄｅ，ｈ］イ ソキノリン−１，３−ジオン１．２３ｇ（５ミリモル）の混合物を、エタノール ５０ｍｌ中の水酸化カリウム２８０ｍｇ（５ミリモル）で処理する。３時間の還 流後に、エタノール５０ｍｌ中のＮ，Ｎ’−ビス（２−ブロモエチル）−１，３ −プロパンジアミン０．６５ｇ（２．５ミリモル）を添加し、全部を２４時間還 流させる。この反応混合物を、真空中で濃縮する。残分を水（１００ｍｌ）で処 理し、かつジクロロメタンで抽出する。有機層を合わせ、硫酸マグネシウムで乾 燥させ、濾過し、かつ真空中で濃縮する。残分をクロマトグラフィー処理し、こ の場合、ジクロロメタン、メタノール、酢酸（ ０：１５：５）で溶離する。適 当な画分を合わせ、真空中で濃縮し、かつトルエンから晶出させて、Ｎ，Ｎ′− ビス［２−（１，２−ジヒドロ−１，３−ジオキソ−３Ｈ−ジベンズ［ｄｅ，ｈ ］イソキノリン−２−イル）エチル］−１，３−プロパンジアミンが生じる。融 点１９１℃。 例２１ Ｎ，Ｎ′−ビス［２−（１，２−ジヒドロ−１，３−ジオキソ−３Ｈ−ジベンズ ［ｄｅ，ｈ］イソキノリン−２−イル）エチル］−１，３−プロパンジアミン Ａ．Ｎ−［２−（１，２−ジヒドロ−１，３−ジオキ ソ−３Ｈ−ジベンズ［ｄｅ，ｈ］イソキノリン−２−イル）エチル］−Ｎ′−（ ２−アミノエチル）−１，３−プロパンジアミン エタノール９９％２００ｍｌ中のＮ，Ｎ′−ビス（２−アミノエチル）−１， ３−プロパンジアミン５．０ｇ（３１ミリモル）の溶液を、エタノール１００ｍ ｌ中のアントラセン−１，９−ジカルボン酸無水物１．５ｇ（６ミリモル）で処 理し、かつ室温で２４時間撹拌する。固体をフィルター上に捕集し、エタノール で洗浄し、かつエタノールから晶出させて、Ｎ−［２−（１，２−ジヒドロ−１ ，３−ジオキソ−３Ｈ−ジベンズ［ｄｅ，ｈ］イソキノリン−２−イル）エチル ］−Ｎ′−（２−アミノエチル）−１，３−プロパンジアミン０．５ｇ（２０％ ）が生じる。融点１５０℃。 Ｂ．Ｎ，Ｎ′−ビス［２−（１，２−ジヒドロ−１，３−ジオキソ−３Ｈ−ジベ ンズ［ｄｅ，ｈ］イソキノリン−２−イル）エチル］−１，３−プロパンジアミ ン トルエン５０ｍｌ中のＮ−［２−（１，２−ジヒドロ−１，３−ジオキソ−３ Ｈ−ジベンズ［ｄｅ，ｈ］イソキノリン−２−イル）エチル］−Ｎ′−（２−ア ミノエチル）−１，３−プロパンジアミン１．０ｇ（２．５ミリモル）の混合物 を、トルエン１０ｍｌ中のアントラセン−１，９−ジカルボン酸無水物０．６２ ｇ（２．５ミリモル）で処理し、６時間還流させ、かつ室温に冷却する。固体を 捕集し、真空中で乾燥させ、かつトルエンから晶出させて、Ｎ，Ｎ′−ビス［２ −（１，２−ジヒドロ−１，３−ジオキソ−３Ｈ−ジベンズ［ｄｅ，ｈ］イソキ ノリン−２−イル）エチル］−１，３−プロパンジアミン０．８ｇ４８％が生じ る。融点１９１℃。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 シンシア ロマーダール アメリカ合衆国 01778 マサチュセーセ ツ ウエイランド コチチュエイト ロー ド 260

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １．式： 〔式中、Ｘ、Ｘ′、ＹおよびＹ′は、同一かまたは異なっており、それぞれ、Ｈ 、ＮＯ₂、ＮＨ₂、Ｃ₁〜Ｃ₆−アルキルアミノ基、ジ−Ｃ₁〜Ｃ₆−アルキルアミノ 基、ＮＨ−Ｃ₁〜Ｃ₆−アシル基、ＯＨ、Ｃ₁〜Ｃ₆−アルコキシ基、ハロゲン原子 、トリハロメチル基、Ｃ₁〜Ｃ₆−アルキル基、ホルミル基、Ｃ₁〜Ｃ₆−アルキル カルボニル基、ウレイル基、Ｃ₁〜Ｃ₆−アルキルウレイル基であり、Ａは、第二 級アミノ基または第三級アミノ基によって１箇所、２箇所または３箇所で中断さ れているＣ₄〜Ｃ₁₂−橋であり、この場合、２個の窒素原子が付加的に、Ｃ₁〜Ｃ₄ −アルキレン基およびその生理学的に認容性の酸との塩によって互いに結合す ることができる〕で示される化合物。 ２．Ｘ、Ｘ′、ＹおよびＹ′が水素原子である、請求項１に記載のビス−１，２ −ジヒドロ−３Ｈ−ジベンゾイソキノリン−１，３−ジオン。 ３．酢酸またはメタンスルホン酸の塩としての請求項１に記載のビス−１，２− ジヒドロ−３Ｈ−ジベンゾイソキノリン−１，３−ジオン。 ４．医薬品において、製薬学的に認容性の担持剤および請求項１に記載の化合物 の治療学的有効量を含有することを特徴とする、医薬品。 ５．ヒトの場合の腫瘍の治療法において、請求項１に記載の化合物の腫瘍抑制量 を、かかる腫瘍を有する患者に投与することからなる、腫瘍の治療法。 ６．請求項１に記載の式Ｉの化合物を製造するための方法において、 １．式Ｉ： で示されるアントラセン−１，９−ジカルボン酸無水物または相応する遊離酸ま たは酸ハロゲン化物を、式ＩＩ： Ｈ₂Ｎ−Ａ−ＮＨ₂ ＩＩ で示される化合物と応させるかまたは ２．アントラセン−１，９−ジカルボン酸アミドＶＩ： を、式ＶＩＩ： Ｈａｌ−Ａ−Ｈａｌ ＶＩＩ 〔式中、ｘＨａｌは、ハロゲン原子である〕で示される化合物と反応させる かまたは ３．Ａが２個の窒素原子によって中断されている場合には、式ＩＶ： で示される化合物を、式Ｖ： Ｈ₂Ｎ−Ｄ−ＮＨ₂ Ｖ 〔式中、Ｂ＋Ｄは、アルキレン基であり、従って、２Ｂ＋Ｄは、炭素原子４ 〜１２個を有する〕 で示されるジアミンと反応させる ことを特徴とする、請求項１に記載の式Ｉの化合物の製造法。