JPH09511927A

JPH09511927A - 歯槽骨へのビスホスホネート類のイオン導入デリバリー

Info

Publication number: JPH09511927A
Application number: JP7526974A
Authority: JP
Inventors: 壽篠田; ひろし堀内
Original assignee: Procter and Gamble Co
Current assignee: Procter and Gamble Co
Priority date: 1994-04-18
Filing date: 1995-03-24
Publication date: 1997-12-02
Also published as: WO1995028145A1; US5668120A

Abstract

(57)【要約】本発明は：ａ）リザーバーが治療される歯槽骨に最も近い露出組織と接触するように口腔の歯肉組織にリザーバーを投与する（リザーバーは負電荷状態に活性化合物を維持するｐＨを有した組成物であって、安全有効量の構造（Ｉ）を有した活性化合物〔式中：ｎは０〜７（好ましくは０〜３、更に好ましくは１）の整数である；Ｒ¹は水素、クロロ、アミノ又はヒドロキシ（好ましくは水素又はヒドロキシ）である；Ｘは‐ＮＨ‐、四級アミン、酸素、イオウ又は単結合（好ましくは‐ＮＨ‐又は単結合）である；Ｒ²は５〜７員炭素環（好ましくは６〜７員、更に好ましくはベンゼン又はシクロヘプチル）、１〜３のヘテロ原子を有する５〜７員ヘテロ環（好ましくは１又は２つの窒素原子を有する６員ヘテロ環；環窒素は四級化されていてもよい）、‐ＮＨ₂、１つのアルキル又は２つのアルキル（好ましくはＣ₁‐Ｃ₅）基で置換されて各々二級又は三級アミンを与えるアミノ、四級アミノあるいは水素である；Ｒ²が置換５〜７員炭素環又はヘテロ環であるならば、置換基は１〜約６の炭素原子を有する置換及び非置換、飽和又は不飽和アルキル、置換及び非置換アリール、置換及び非置換ベンジル、ヒドロキシ、ハロゲン、カルボニル、アルコキシ、ニトロ、アミド、アミノ、置換アミノ、カルボキシレートとそれらの組合せからなる群より選択される１以上の置換基である；各Ｒ³は独立して水素又は１〜約４の炭素原子を有する置換もしくは非置換アルキル（飽和又は不飽和）である〕又はそれらの薬学上許容される塩及びエステルを含んでいる）；及びｂ）安全有効量の電流を２つの電極に通す（１つの電極はリザーバーと接触する負電極であり、第二電極は治療されるヒト又は他の動物と接触する正電極である）ことからなる、ヒト又は他の動物の歯槽骨吸収又は歯の望ましくない動きを阻止する方法に関する。

Description

【発明の詳細な説明】歯槽骨へのビスホスホネート類のイオン導入デリバリー発明の背景あるgem-ビスホスホン酸化合物は、それらの塩及びエステルを含めて、歯槽骨喪失と望ましくない歯の動きに対して有効である。このような化合物に伴う問題は、その化合物が通常負電荷分子であって、非常に容易には口内組織に浸透できないことである。このような薬物は全身投与されてきたが、それらの吸収速度はとても乏しい。イオン導入とはイオンを含有した溶液又は他の媒体を組織と接触させて又はその極めて近くにおくことにより人の組織中にイオンをデリバリーするための技術であり、イオンを含有した溶液又は媒体は典型的には第一電極パウチ又はレセプタクルによりキャリーされる。第二又は分散電極は第一電極のやや近くにある組織に向けておかれる。イオンは、２つの電極への適度な極性の電位又は電圧の適用により、イオンキャリー媒体から組織中に移動される。制御電流は、第一及び第二電極間で十分な電圧差を設けて、回路で他に制限抵抗又は他の電流制限装置をおくことにより作られる。本発明者は、イオン導入で投与されたとき、あるビスホスホネート化合物が歯周病に伴う歯槽骨吸収を阻止して歯科矯正操作中に歯の動きを安定化させるだけでなく、それらが低投与量でもそうすることを、意外にも発見した。イオン導入で投与されるときには、投与量は全身レベルの薬物がほとんど又は全くないほど十分低いにもかかわらず、その投与量であれば局所効果を与える上で有効である。発明の要旨本発明は：ａ）リザーバーが治療される歯槽骨に最も近い露出組織と接触するように口腔の歯肉組織にリザーバーを投与する（リザーバーは負電荷状態に活性化合物を維持するｐＨを有した組成物であって、安全有効量の下記構造を有した活性化合物：〔上記式中：ｎは０〜７（好ましくは０〜３、更に好ましくは１）の整数である；Ｒ¹は水素、クロロ、アミノ又はヒドロキシ（好ましくは水素又はヒドロキシ）である；Ｘは‐ＮＨ‐、四級アミン、酸素、イオウ又は単結合（好ましくは‐ ＮＨ‐又は単結合）である；Ｒ²は５〜７員炭素環（好ましくは６〜７員、更に好ましくはベンゼン又はシクロヘプチル）、１〜３のヘテロ原子を有する５〜７員ヘテロ環（好ましくは１又は２つの窒素原子を有する６員ヘテロ環；環窒素は四級化されていてもよい）、‐ＮＨ₂１つのアルキル又は２つのアルキル（好ましくはＣ₁‐Ｃ₅）基で置換されて各々二級又は三級アミンを与えるアミノ、四級アミノあるいは水素である；Ｒ²が置換５〜７員炭素環又はヘテロ環であるならば、置換基は水素、１〜約６の炭素原子を有する置換及び非置換、飽和又は不飽和アルキル、置換及び非置換アリール、置換及び非置換ベンジル、ヒドロキシ、ハロゲン、カルボニル、アルコキシ、ニトロ、アミド、アミノ、置換アミノ、カルボキシレートとそれらの組合せからなる群より選択される１以上の置換基である；各Ｒ³は独立して水素又は１〜約４の炭素原子を有する置換もしくは非置換アルキル（飽和又は不飽和）である〕又はそれらの薬学上許容される塩及びエステルを含んでいる）；及びｂ）安全有効量の電流を２つの電極に通す（１つの電極はリザーバーと接触する負電極であり、第二電極は治療されるヒト又は他の動物と接触する正電極である）ことからなる、ヒト又は他の動物の歯槽骨吸収又は歯の望ましくない動きを阻止する方法に関する。発明の具体的な説明本発明の本質及び非本質面は下記パラグラフで記載されている。ビスホスホン酸本発明は安全有効量のgem-ビスホスホン酸化合物（“ＢＰ”）又はそれらのそれらの薬学上許容される塩及びエステルの口内組織へのイオン導入デリバリーに関する。本発明で有用な特に好ましいビスホスホネート類は、下記式の化合物：〔上記式中：ｎは０〜７（好ましくは０〜３、更に好ましくは１）の整数である；Ｒ¹は水素、クロロ、アミノ又はヒドロキシ（好ましくは水素又はヒドロキシ）である；Ｘは‐ＮＨ‐、四級アミン、酸素、イオウ又は単結合（好ましくは‐ ＮＨ‐又は単結合）である；Ｒ²は置換又は非置換５〜７員炭素環（好ましくは６〜７員、更に好ましくはベンゼン又はシクロヘプチル）、１〜３のヘテロ原子を有する置換又は非置換５〜７員ヘテロ環（好ましくは１又は２つの窒素原子を有する６員ヘテロ環；環窒素は四級化されていてもよい）、‐ＮＨ₂、１つのアルキル又は２つのアルキル（好ましくはＣ₁‐Ｃ₅）基で置換されて各々二級又は三級アミンを与えるアミノ、四級アミノあるいは水素である；Ｒ²が置換５〜７員炭素環又はヘテロ環であるならば、置換基は１〜約６の炭素原子を有する置換及び非置換、飽和又は不飽和アルキル、置換及び非置換アリール、置換及び非置換ベンジル、ヒドロキシ、ハロゲン、カルボニル、アルコキシ、ニトロ、アミド、アミノ、置換アミノ、カルボキシレートとそれらの組合せからなる群より選択される１以上の置換基である（水素が好ましい）；各Ｒ³は独立して水素又は１〜約４の炭素原子を有する置換もしくは非置換アルキル（飽和又は不飽和）である〕とそれらの薬学上許容される塩及びエステルである。本明細書で用いられる“薬学上許容される塩及びエステル”という用語は、それらが誘導される酸形と同様の一般的薬理性質を有して薬学上許容される骨活性ホスホネート類の加水分解性エステル及び塩を意味する。薬学上許容される塩には、例えばアルカリ金属（例えばナトリウム及びカリウム）、アルカリ土類金属（例えばカルシウム及びマグネシウム）、無毒性重金属（例えばスズ及びインジウム）とアンモニウム及び低分子量置換アンモニウム（例えばモノ、ジ及びトリエタノールアミン）塩がある。好ましい化合物はナトリウム、カリウム及びアンモニウム塩である。薬学上許容されるエステルには、非置換及び置換アルキル、アリール及びホスホリルエステルがある。薬学上許容されるエステルの非制限例には、例えばイソプロピル、tert‐ブチル、２‐クロロエチル、２，２，２‐トリクロロエチル、２，２，２‐トリフルオロエチル、ｐ‐トルエンスルホニルエチル、グリシル、サルコシル、ベンジル、フェニル、１，２‐ヘキサノイルグリセリル、ｐ‐ニトロフェニル、２，２‐ジメチル‐１，３‐ジオキソレン‐４‐ メチル、イソペンテニル、ｏ‐カルボメトキシフェニル、ピラロイルオキシメチルサリチリル、ジエチルアミドホスホリル、ピバロイルオキシメチル、アシルオキシメチル、プロピオニルオキシメチル、イソブチリルオキシメチル、ドデシル、オクタデシル及びイソプロピルオキシメチルがある。ビスホスホネート類で有用な置換基に関する具体例及び定義は、１９８９年１月１１日付で公開されたEbetino の欧州特許公開第２９８，５５３号明細書で記載されている（参考のため本明細書に組み込まれる）。本発明の方法で有用なビスホスホネート類とこのような化合物の製造方法は、すべて参考のため本明細書に組み込まれる下記特許文献で記載されている：１９７１年１月５日付で発行されたFrancis の米国特許第３，５５３，３１４号；１９７２年８月８日付で発行されたFrancis の米国特許第３，６８３，０８０号；１９７４年１１月５日付で発行されたWollmannらの米国特許第３，８４６，４２０号；１９７５年８月１２日付で発行されたSchindler らの米国特許第３，８９９，４９６号；１９７６年３月２日付で発行されたPlogerらの米国特許第３，９４１，７７２号；１９７６年５月１８日付で発行されたPlogerらの米国特許第３，９５７，１６０号；１９７６年６月８日付で発行されたSchmidt-Dunkerの米国特許第３，９６２，４３２号；１９７６年９月７日付で発行されたWollmannらの米国特許第３，９７９，３８５号；１９７６年１０月２６日付で発行されたPlogerらの米国特許第３，９８８，４４３号；１９７７年１０月１８日付で発行されたBlumらの米国特許第４，０５４，５９８号；１９７８年９月１２日付で発行されたFleisch らの米国特許第４，１１３，８６１号；１９７８年９月２６日付で発行されたPlogerの米国特許第４，１１７，０９０号；１９７９年１月１６日付で発行されたSchmidt-Dunk erの米国特許第４，１３４，９６９号：１９８１年５月１２日付で発行されたBl umらの米国特許第４，２６７，１０８号；１９８１年１２月８日付で発行された Jaryらの米国特許第４，３０４，７３４号；１９８２年５月１８日付で発行されたFrancis の米国特許第４，３３０，５３７号；１９８３年１０月４日付で発行されたBlumらの米国特許第４，４０７，７６１号；１９８４年９月４日付で発行されたAndrews の米国特許第４，４６９，６８６号；１９８６年３月２５日付で発行されたRosiniの米国特許第４，５７８，３７６号；１９８６年８月２６日付で発行されたBlumらの米国特許第４，６０８，３６８号；１９８６年１１月４日付で発行されたRosiniらの米国特許第４，６２１，０７７号；１９８７年８月１８日付で発行されたBosiesらの米国特許第４，６８７，７６７号；１９８７年１０月１８日付で発行されたBenedictらの米国特許第４，６８７，７６８号；１９８７年１２月８日付で発行されたStahl らの米国特許第４，７１１，８８０号；１９８８年１月１２日付で発行されたBosiesらの米国特許第４，７１９，２０３号；１９９０年５月２２日付で発行されたGallらの米国特許第４，９２７，８１４号；１９９１年２月５日付で発行されたIsomura らの米国特許第４，９９０，５０３号；１９９１年５月２８日付で発行されたKieczykowskiの米国特許第５，０１９，６５１号；１９７２年８月１７日付で公開されたWorms の西独特許公開第２，１０４，４７６号；１９７５年４月３日付で公開されたPloeger らの西独特許公開第２，３４３，１４７号；１９７５年６月２６日付で公開されたWorms らの西独特許公開第２，３６０，７９８号；１９７６年１０月７日付で公開されたSchmidt-Dunkerの西独特許公開第２，５１３，９６６号；１９７７年３月２４日付で公開されたEimersらの西独特許公開第２，５４１，９８１号；１９８５年４月４日付で公開されたBlumの西独特許公開第３，３３４，２１１号；１９７８年５月２９日付で公開されたSuzukiらの日本特許公開第７８／５９，６７４号；１９７９年１０月２２日付で公開されたSuzukiらの日本特許公開第７９／１３５，７２４号；１９８０年７月２５日付で公開されたSuzukiらの日本特許公開第８０／９８１９３号；１９８３年９月１４日付で公開されたBlumらの欧州特許公開第８８，３５９号；１９８４年２月１５日付で公開されたBreliereらの欧州特許公開第１００，７１８号；１９８６年７月２日付で公開されたBenedictらの欧州特許公開第１８６，４０５号；１９８６年１０月１５日付で公開されたBosiesらの欧州特許公開第１９７，４７８号；１９８７年７月２９日付で公開されたBene di ctらの欧州特許公開第２３０，０６８号；１９８８年７月６日付で公開されたEb etino らの欧州特許公開第２７３，５１４号；１９８８年７月１３日付で公開されたEbetino らの欧州特許公開第２７４，１５８号；１９８８年９月１４日付で公開されたSakamotoらの欧州特許公開第２８２，３０９号；１９８８年９月１４日付で公開されたIsomura らの欧州特許公開第２８２，３２０号；１９８７年６月１８日付で公開されたBinderupらのＰＣＴ特許公開第８７／０３５９８号；１９８８年１月２８日付で公開されたGallらのＰＣＴ特許公開第８８／００５９０号明細書。本発明の方法で有用な好ましい骨活性ホスホネート類には、１‐ヒドロキシエタン‐１，１‐ビスホスホン酸；ジクロロメタンビスホスホン酸；３‐アミノ‐ １‐ヒドロキシプロパン‐１，１‐ビスホスホン酸；６‐アミノ‐１‐ヒドロキシヘキサン‐１，１‐ビスホスホン酸；４‐アミノ‐１‐ヒドロキシブタン‐１，１‐ビスホスホン酸；２‐（３‐ピリジル）‐１‐ヒドロキシエタン‐１，１ ‐ビスホスホン酸：２‐（Ｎ‐イミダゾイル）‐１‐ヒドロキシエタン‐１，１ ‐ビスホスホン酸；３‐（Ｎ‐ペンチル‐Ｎ‐メチルアミノ）‐１‐ヒドロキシプロパン‐１，１‐ビスホスホン酸；３‐（Ｎ‐ピロリジノ）‐１‐ヒドロキシプロパン‐１，１‐ビスホスホン酸；Ｎ‐シクロヘプチルアミノメタンビスホスホン酸；Ｓ‐（ｐ‐クロロフェニル）チオメタンビスホスホン酸；４‐アミノ‐ １‐ヒドロキシブチリデン‐１，１‐ビスホスホン酸；（７‐ジヒドロ‐１‐ピリンジン）メタンビスホスホン酸；（７‐ジヒドロ‐１‐ピリンジン）ヒドロキシメタンビスホスホン酸；（６‐ジヒドロ‐２‐ピリンジン）ヒドロキシメタンビスホスホン酸；２‐（６‐ピロロピリジン）‐１‐ヒドロキシエタン‐１，１ ‐ビスホスホン酸；それらの薬学上許容される塩及びエステルがある。本発明の方法で有用な特に好ましい骨活性ホスホネート類には、４‐アミノ‐ １‐ヒドロキシブタン‐１，１‐ビスホスホン酸；２‐（３‐ピリジル）‐１‐ ヒドロキシエタン‐１，１‐ビスホスホン酸；３‐（Ｎ‐ペンチル‐Ｎ‐メチルアミノ）‐１‐ヒドロキシプロパン‐１，１‐ビスホスホン酸；Ｎ‐シクロヘプチルアミノメタンビスホスホン酸；Ｓ‐（ｐ‐クロロフェニル）チオメタンビスホスホン酸；（７‐ジヒドロ‐１‐ピリンジン）メタンビスホスホン酸；それらの薬学上許容される塩及びエステルがある。しかしながら、アミノエタンビスホスホン酸化合物は、最も好ましくは下記のように製造される：リゼドロネート活性成分本明細書で用いられる“リゼドロネート（risedronate）”という用語は３‐ ピリジル‐１‐ヒドロキシエチリデン‐１，１‐ビスホスホン酸を表し、下記構造を有する：化合物リゼドロネートはすべて参考のため本明細書に組み込まれる下記公開文献で更に記載されている：BenedictらからThe Procter & Gamble Co.に譲渡されて１９８６年７月２日付で公開されたＥＰＯ特許出願第１８６，４０５号；"An International Conference,Bisphosphonates: Current Status and Future Pros pects",The Royal College of Physicians,London,England,may 21-22,1990,IBC Technical Services 開催。 “リゼドロネート活性成分”という用語には、リゼドロネート、リゼドロネート塩及びリゼドロネートエステル又はそれらいずれかの混合物を含む。リゼドロネートのいかなる薬学上許容される無毒性の塩又はエステルも、本発明で有用な経口剤形でリゼドロネート活性成分として用いてよい。リゼドロネートの塩には酸付加塩、特に塩酸塩があるが、いかなる薬学上許容される無毒性の有機又は無機酸塩も用いてよい。加えて、限定されないが、アルカリ金属塩（Ｋ、Ｎａ）及びアルカリ土類金属塩（Ｃａ、Ｍｇ）を含めたカルボン酸基で形成される塩が使用でき、Ｃａ及びＮａ塩が好ましい。特に、本明細書で開示されている本発明で活性成分として使用に適したリゼドロネートの他のエステルは、限定されないが、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、アミル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル、ノニル、デシル、ラウリル、ミリスチル、セチル及びステアリルを含めた直鎖又は分岐鎖Ｃ₁‐Ｃ₁₈アルキルエステル；限定されないが、ビニル、アルキル、ウンデセニル及びリノレニルを含めた直鎖又は分岐鎖Ｃ₂−Ｃ₁₈アルケニルエステル；限定されないが、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル及びシクロオクチルを含めたＣ₃‐Ｃ₈シクロアルキルエステル；限定されないが、フェニル、トルイル、キシリル及びナフチルを含めたアリールエステル；限定されないが、メンチルを含めた脂環式エステル；限定されないが、ベンジル及びフェネチルを含めたアラルキルエステルである。一般的に言えば、リゼドロネート活性成分の適正な選択は、処方の選択されたタイプに依存している。活性成分の物理的及び化学的特性も、リゼドロネート活性成分を含有した剤形で使用に適した薬学上許容される賦形剤を選択するときに考慮されねばならない。Ｎ‐〔２‐（３‐ピコリル）〕アミノエタンＢＰの合成上記化合物は、テトラエチルビニルビスホスホネートと２‐アミノ‐３‐ピコリンとの典型的マイクル反応により製造される（H.O.House,Modern Synthetic Reaction,2nd Ed.,W.A.Benjamin Inc.,p.595-623 参照；その開示は参考のため本明細書に組み込まれる）。テトラヒドロフラン中２‐アミノ‐３‐ピコリン１．６２ｇ（１５mmol）の溶液に５℃でテトラエチルビニルビスホスホネート４．５０ｇ（１５mmol）を加える。反応混合液を室温で１６時間撹拌する。溶媒の蒸発と、シリカゲルで生成物のクロマトグラフィー（アセトン／ヘキサン、４／１）により、純粋なＮ‐〔２ ‐（３‐ピコリル）〕‐２‐アミノエタンビスホスホン酸テトラエチルを得る。ＣＤＣｌ₃中純粋なテトラエチルエステルのＰ‐３１ＮＭＲでは２２．１ｐｐｍで共鳴を示す。エステルを還流６ＮＨＣｌ中で一夜加水分解させる。生成物はＤ₂Ｏ中ｐＨ＝１２で１９．０ｐｐｍのＰ‐３１ＮＭＲシグナルを示した。Ｎ‐（２‐ピリジル）‐２‐アミノエタンＢＰ及びＮ‐〔２‐（５‐ピコリル）〕‐２‐アミノエタンＢＰも同一手法で製造される。下記一般式を有する化合物：（上記式中ｎは１〜約５の整数、好ましくはｎ＝１である；Ｘ、Ｒ²及びＲ³は前記のとおりであるが、好ましいＲ²はピリミジン及び特にピリジンであり、好ましいＲ⁴は水素、メチル、アミノ、クロロ、ニトロ、メトキシ、ヒドロキシ及びそれらの組合せからなる群より選択される１以上の置換基であり、好ましいＸは単結合であり、好ましいＲ³は水素である）は、最も好ましくは下記のように製造される：２‐（２‐ピリジル）‐１‐ヒドロキシエタン‐１，１‐ビスホスホン酸の合成還流コンデンサー及び磁気撹拌棒を装備した３首丸底フラスコに２‐ピリジン酢酸６．９４ｇ（０．０４モル）、リン酸９．８４ｇ（０．１４モル）及びクロロベンゼン１５０ｍｌを入れる。この反応混合液を沸騰水浴で加熱し、三塩化リン１６．５ｇ（０．１２モル）を撹拌しながら滴下する。この反応混合液を２‐ 1/2時間加熱したところ、粘稠黄色油状物が生成する。次いで反応混合液を氷浴で冷却し、クロロベンゼン溶液を固化した生成物からデカントする。この固化生成物を含有した反応フラスコに水１５０ｍｌを入れ、沸騰水浴で数時間加熱する。溶液に加えたところ、沈殿物が生成する。氷で１時間冷却した後、沈殿物を口取し、その後メタノール／水（１／１容量／容量）、メタノール及びエーテルで洗浄し、風乾する。生成物は熱水から再結晶させてもよい。サンプルはＰ‐３１及びＣ‐１３ＮＭＲで特徴付けられる。本発明において、活性剤の有効量とはそのイオン導入投与で意図した結果を生じるために必要な量を意味する。有効量は、特に他の因子の中で、望ましい活性剤の組織レベルにより決定されるような生理効果、活性剤のクリアランス速度及び望ましい皮内代謝に応じて変わる。イオン導入デリバリーのためキャリア中に配合される投与当たりの活性剤の量は、活性剤約０．００２〜約２０ｍｇ、好ましくは約０．０１〜約１０ｍｇ、更に好ましくは約０．１〜約５ｍｇである。イオン導入イオン導入中、荷電化合物はヒト又は動物の口内組織に付着されたリザーバーからその下にある組織中に移る。そのプロセスでは、デリバリー速度が電流、活性剤濃度及び他のイオンの存在の関数となっている。高い化合物濃度、高い電流レベル及び低いそれらイオン濃度になるほど化合物の大きな量のデリバリーとなることが、一般的に持たれた考え方である。安全有効量の電流を出す上で十分な適切な電圧が利用されるべきである。本明細書で用いられる“安全有効量”とは、健全な医学的判断の範囲内（妥当な利益／危険比）で、治療すべき症状に有意の改善を誘導する上で十分だが、しかも重篤な副作用を避ける上で十分に低い量を意味する。電流の安全有効量は、治療される具体的な症状、治療される患者の年齢及び身体条件、症状の程度、治療期間、併用療法の性質、用いられる具体的な化合物又は組成物、利用される具体的な薬学上許容されるキャリアと類似ファクターに応じて変わる。約０．０１〜約５．０ ma/cm²、好ましくは約０．１〜約１ ma/cm²、しかも更に好ましくは約１〜約４．５ ma/cm²の電流を出す電圧であれば十分である。参考のため本明細書に組み込まれる１９９１年５月２８日付で発行されたWeaverらの米国特許第５，０１９，０３４号明細書で記載されたような高電圧エレクトロポレーションも用いてよい。本発明の方法及び組成物は、従来の方法及び組成物と比較して特に有利である。従来の方法及び組成物は、典型的には浸透増強剤のような組織ダメージ又は組織変化組成物に依存していた。歯肉上皮を変化させる組織浸透増強剤とは異なり、本発明の組成物及び方法は歯肉上皮を変化させるものではなく、イオン導入デリバリー活性剤で高い組織濃度を達成する。下記用語は本書で用いられているように定義される。“イオン”とは、１以上の電子を失うか又は得て電荷を獲得した原子又は基に関する。“活性剤”とは、イオン導入でデリバリーさせるために選択される物質に関する。このため、活性剤とはデリバリー用に選択された物質及び選択された物質のイオン形、例えばデリバリーされる選択された物質のハライド塩（例えば、リゼドロネートと、カルシウムリゼドロネートのようなデリバリー用のリゼドロネートのイオン形）に関する。“患者”とは、ヒト、イヌ及びネコのような家庭動物、ウシ、ウマ、ヒツジ、ブタ、ヤギ及びウサギのような家畜、マウス及びラットのような実験動物と、エキゾチックな種類のような動物園動物を含めた動物に関する。本発明の方法及び組成物は、いずれか１つの特定なイオン導入系で実施することに限定されない。通常、イオン導入装置は少くとも２つの電極、電気エネルギー源（例えば、バッテリー）及びデリバリーされる活性剤を含有した少くとも１つのリザーバーからなる。P.Tyle,Pharmaceutical Research,3:318(1986)で開示されたもののように、いくつかのイオン導入装置が知られている。活性剤は、化学的に純粋な形でドナーコンパートメントに維持されねばならない。電極における活性剤の電気化学的反応は避けられる。活性剤のイオン導入が行われるとき、化合物は歯肉上皮、介在口内組織を通って歯槽骨中に入る。歯肉上皮が律速バリヤである状況では、脈管構造中の血流はほとんど重要でない。化合物を除去する脈管構造の能力が律速するところまで活性剤のデリバリー速度がイオン導入の場合のように、受動的デリバリーよりも高められるとき、脈管構造中の血流は重要になる。したがって、血管収縮剤を活性剤と共にイオン導入すれば、イオン導入でデリバリーされる活性剤の組織濃度を高める。活性剤対血管収縮剤の適正な濃度比を維持する能力は、活性剤及び血管収縮剤のイオン導入性と、ひいては活性剤と組み合わされた血管収縮剤の相対割合に依存する。キャリア “薬学上許容される組成物”という用語は、イオン導入でデリバリーされる活性剤の性質又はその安定性に有意又は有害な影響を与えない、塩、成形複合体、固体及び液体キャリア、イオン形等の付加物に関する。薬学上許容される組成物は、Remington's Pharmaceutical Sciences,Ed.A.F.Germaro,17th Ed.,1985,Mac k Publishing Co.,Easton,Pennsylvaniaのような当分野で一般的なテキストを参考にして製造することができる。デリバリーされる活性剤を含有した薬学上許容される組成物又はリザーバーは、イオン導入ユニットと口内組織とを接触させる上で適したいずれかの物質の形をとることができる。適切な物質には溶液、フォーム、ゲル、クリーム及びローションがあるが、それらに限定されず、ノニオン系ゲルが好ましい。イオン導入溶液には水、アルコール、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール又はそれらの混合物のような液体ビヒクルを含むことができる。このようなビヒクルは、溶液の約７０〜約９９％、好ましくは約８０〜約９８％である。それらがビヒクル成分と適合するならば、任意の剤も加えてよい。このような剤には、ポロキサマー、ナトリウムラウリルサルフェート等のような界面活性剤；メチルパラベン、塩化セチルピリジニウム等のような保存剤；香味剤及び着色剤がある。イオン導入ゲルには、適切なゲル化剤でゲル化された上記のような液体又は溶液組成物を含むことができる。このような適切なゲル化剤には、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カルボキシビニルコポリマー（カルボポール）、食用デンプン、例えばコーンスターチ及びポテトスターチ、ガム類、例えばキサンタン、カラヤ、アルギン酸、生体ポリマー、例えばキトサン、他の多糖ゲル、又はイオンをキャリーできる類似親水性水性ゲルがある。このようなゲルの具体例にはポリビニルアルコール、ポリメチルピロリジン、ポリビニルピロリドン、メチルセルロース、ポリアクリルアミド、ポリヘマス、ポリヘマ誘導体、食用デンプン、例えばコーン及びポテトスターチ等がある。選択されるマトリックスは人体組織に無刺激であって、マトリックスは組織と良好な電気的接触を得るために適切な粘度及び界面活性剤性質と、ビスホスホネートイオンのキャリア媒体として作用する能力を有しているべきである。好ましいマトリックスはデンプンである。ゲル化剤は組成物の約０．１〜約１０％、好ましくは０．２〜２％である。任意成分も加えてよい。このような任意成分には、メチルパラベンのような保存剤、フレーバー、及びソルビトールのような甘味剤がある。例えば、高いアルコール量がビヒクルとして用いられるならば、追加保存剤は不要である。所望であれば、無水ゲルも、例えば水なしにビヒクルとしてプロピレングリコールを用いて、プロピレングリコールを適切なセルロース系又は他のポリマーでゲル化することにより処方できる。イオン導入フォーミングペーストは、ナトリウムラウリルサルフェート、ナトリウムドデシルサルフェート、ポロキサマー等のような薬学上許容される起泡界面活性剤を含むことができる。ナトリウムラウリルサルフェートが用いられる場合、その濃度は約０．１〜約５％、好ましくは約０．５〜約２％である。高濃度になるほど起泡性を増加させ、低濃度になるほど起泡性を減少させる。歯磨剤処方の場合、薬学上許容される歯科研磨剤が加えられる。適切な歯科研磨剤には、参考のため本明細書に組み込まれる１９６２年１２月２５日付で発行されたCool eyらの米国特許第３，０７０，５１０号明細書で開示されたようなコロイド性二酸化ケイ素及びその他がある。場合により、二酸化チタンのような不透明剤は処方物を不透明にするために加えることができる。その不在下で、組成物は透明又は半透明である。イオン導入ローション及びクリームは、乳化剤として脂肪又は油性成分、水性成分及び界面活性剤を含むことができる。適切な脂肪成分には、ワセリン、脂肪アルコール、脂肪酸等がある。適切な界面活性剤にはナトリウムラウリルサルフェート、ソルビタンエステル、ポリオキシエチレン及びポリオキシプロピレン誘導体及びコポリマー、天然及び合成ゴム、セルロース系物質等がある。本発明で使用に適したローション又はクリームの製造は、エマルジョン製品を製造する科学及び技術に精通した者に周知である。ｐＨは、生理学的に許容できて負電荷状態にビスホスホネートを維持する範囲、好ましくは約３〜約９、更に好ましくは約５〜約８に維持されねばならない。短時間治療（例えば、２〜３分間）の場合には、広い範囲で許容される。長時間（例えば、約５分間以上）にわたり一定ｐＨを維持するためのキーは、金属電極よりもむしろ無分極電極か、又は塩橋と大表面金属電極との組合せの使用である。このような無分極電極にはＡｇ／ＡｇＣｌ及びカロメル電極がある。アノード又はカソードからドナー溶液を分離するイオン交換膜も、この目的、特に酸化感受性活性剤に用いてよい。本発明の目的に有用な好ましい組成物は約１５０ｍＭ以下の最大オスモル濃度を有し、好ましくはオスモル濃度はこの量以下である。最大イオン濃度は最大で約１５０ｍＭ、好ましくはそれ以下ある。好ましくは、活性剤イオンは最少でこのような組成物の移動イオン濃度の２５％である。任意成分本発明の方法で使用の活性剤は、単独で又は他の物質と組合せてデリバリーできる。他の物質には、他の浸透増強剤、緩衝剤、静菌剤、安定剤、酸化防止剤、他の活性剤等、抗炎症剤、抗ヒスタミン剤、抗生物質がある。好ましくは、活性剤は非全身デリバリー用である。抗生物質の具体例には、クリンダマイシン、ストレプトマイシン、バンコマイシン、テトラサイクリン、メトロニダゾール及びアジトロマイシンがある。組成物は、典型的にはイオン導入デリバリーに適したキャリアに溶解される。すべての剤形、特に溶液及びゲルにおいて、エタノールの添加（０．００１〜約４０％）は皮膚浸透性を増加させて、ビスホスホネートデリバリーを高める。香料及び／又は香味剤も、特に治療がパッチなしで口腔に適用されるときに加えることができる。局所麻酔剤（例えば、リドカイン、ベンゾカイン）も適用部位を麻痺させるために含有させてよい。局所麻酔剤を含有した組成物は、イオン導入電流が適用される前に歯肉組織に適用して、少くとも約３０秒間にわたりおかれるべきである。追加任意成分には痛み及び炎症を軽減させる抗炎症剤がある。 α‐プロピオン酸（例えば、イブプロフェン、ケトプロフェン、ナプロキセン、フルルビプロフェン）、ケトロラック、インドメタシン及びメクロフェナム酸を含めたアニオン系ＮＳＡＩＤが好ましいが、それらに制限されない。使用方法前記組成物は口内組織に直接又はパッチで適用できる。前者の場合、適用部位はその後でイオン導入治療を始めるために電極と接触させねばならない。すべての剤形は導電性でなければならない。好ましい剤形には、パッチと共に又はそれなしに適用される導電性ゲルと、パッチ内に含有される導電性溶液がある。本発明によるイオン導入治療は、約１分間〜約２４時間、好ましくは約２分間〜約２時間、更に好ましくは約３〜約３０分間、更に一層好ましくは約５〜約１０分間にわたり続ける。治療頻度は約１回／３月〜約１０回／日、好ましくは約１回／週〜約４回／日、更に好ましくは約１回〜約２回／日である。好ましくは、最少で２回の治療が行われる。本発明で使用の治療法には、患者のタイプ、年齢、体重、性別、医学的症状、症状の程度と、デリバリーされる活性剤を含めた様々なファクターの考慮事項を含む。通常の熟練した歯科医又は医者であれば、最初に比較的少ない用量を用いて、その後最大応答が得られるまで容量を増加させることにより、症状の進行を防止又は阻止する上で必要な有効量の剤を容易に決定及び処方して、投与することができる。下記例は本明細書で記載された発明の具体的態様について説明している。当業者に明らかなように、様々な変更及び修正が可能であり、記載された発明の範囲内で考えられる。例Ｉ溶液：重量％リゼドロネート０．５アルコール、９５％７．８メチルパラベン０．１５塩化セチルピリジニウム０．０５ポロキサマー４０７０．５フレーバー及び甘味剤所要量リン酸‐塩水緩衝液、０．１モル、ｐＨ７．４１００まで５０ｍＭリゼドロネートを含んだ溶液を進行性疾患の歯周炎患者の歯肉縁に適用する。０．２ミリアンペアのイオン導入電流を１０分間適用する。治療は１週間後に繰り返す。歯槽骨吸収の進行は、Ｘ線撮影評価により調べたところ、３月間で阻止される。例II ゲル：ゲルはオーラルケア分野で周知の技術を用いて処方できる。重量％エチドロネートニナトリウム（ＥＨＤＰ）１ヒドロキシプロピルメチルセルロース２メチルパラベン０．１７プロピルパラベン０．０４塩化ナトリウム０．９フレーバー及び甘味剤所要量脱イオン水ｑ．ｓ．２０ｍＭのＥＨＤＰを含んだゲルを歯周炎患者の歯肉ポケットに適用して、０．５ミリアンペアのイオン導入電流を１月間にわたり４回各々１０分間適用する。その後の臨床及びＸ線撮影評価では、歯槽骨喪失の進行が阻止されたことを証明している。例III ゲル：ゲルはオーラルケア分野で周知の技術を用いて処方できる。重量％リゼドロネート０．１４コーンスターチ３９フレーバー及び甘味剤所要量水ｑ．ｓ．実験的に誘導された歯周炎を有する動物を、歯槽骨吸収の部位に最も近い歯の頸部あたりで８ｍＭのリゼドロネートを含んだゲル５０μｌの適用により、初日に治療する。０．１ｍＡの電流をゲルに１０分間適用する。治療は３日目と再び５日目に繰り返す。最後の治療から３日後に撮影されたマイクロＸ線写真で調べたところ、骨ミネラル密度の喪失は動物口内で未治療コントロール部位と比較して防止されていることがわかる。例IV ローション：ローションはオーラルケア分野で周知の技術を用いて処方できる。重量％アレンドロネート０．２５ステアリン酸７メチルパラベン０．１５プロピルパラベン０．０５キサンタンガム０．７水酸化ナトリウム、５％溶液ｐＨ６．８まで水酸化ナトリウム０．７脱イオン水ｑ．ｓ．歯の矯正整復後に、８０ｍＭのアレンドロネートを含んだローションをその歯の歯肉縁に適用して、１ミリアンペアのイオン導入電流を３週間離して２回５分間適用する。その後の臨床評価では、歯が安定していて、その前位置への歯逆移動の兆しがないことを証明している。例Ｖフォーミングペースト：ペーストはオーラルケア分野で周知の技術を用いて処方できる。重量％リゼドロネート１コロイド性二酸化ケイ素５二酸化チタン０．２５カルボポール９３４０．３ナトリウムラウリルサルフェート１．５水酸化ナトリウム、５％溶液ｐＨ５．５までメチルパラベン０．１５プロピルパラベン０．０５フレーバー及び甘味剤所要量脱イオン水ｑ．ｓ．１年間の歯科矯正治療中に、患者のアンカー歯を１５分間の０．１ミリアンペアイオン導入電流と共に１０ｍＭのリゼドロネートを含んだフォーミングペーストの歯肉縁への適用により、１ケ月おきに治療する。この治療ではアンカー歯の位置又は安定性を変化させることなく１２ケ月間以内で望ましい歯の安定な整復を行う。

───────────────────────────────────────────────────── 【要約の続き】

Claims

【特許請求の範囲】１．ヒト又は他の動物の歯槽骨吸収又は歯の望ましくない動きを阻止する治療用の薬剤の製造に関するビスホスホネートの用法であって、治療が：ａ）リザーバーが治療される歯槽骨に最も近い露出組織と接触するように口腔の歯肉組織にリザーバーを投与する（リザーバーは負電荷状態にビスホスホネートを維持するｐＨを有した組成物であって、安全有効量の下記構造を有したビスホスホネート：〔上記式中：ｎは０〜７（好ましくは０〜３）の整数である；Ｒ¹は水素、クロロ、アミノ又はヒドロキシ（好ましくは水素又はヒドロキシ）である；Ｘは‐ＮＨ‐、四級アミン、酸素、イオウ又は単結合（好ましくは‐ＮＨ‐又は単結合）である；Ｒ²は５〜７員炭素環（好ましくは６〜７員炭素環）、１〜３のヘテロ原子を有する５〜７員ヘテロ環（好ましくは１又は２つの窒素原子を有する６員ヘテロ環；環窒素は四級化されていてもよい）、‐ＮＨ₂、１つのアルキル又は２つのアルキル（好ましくはＣ₁‐Ｃ₅）基で置換されて各々二級又は三級アミンを与えるアミノ、四級アミノあるいは水素である；Ｒ²が置換５〜７員炭素環又はヘテロ環であるならば、置換基は１〜６の炭素原子を有する置換及び非置換、飽和又は不飽和アルキル、置換及び非置換アリール、置換及び非置換ベンジル、ヒドロキシ、ハロゲン、カルボニル、アルコキシ、ニトロ、アミド、アミノ、置換アミノ、カルボキシレートとそれらの組合せから選択される１以上の置換基である；各Ｒ³は独立して水素又は１〜４の炭素原子を有する置換もしくは非置換アルキル（飽和又は不飽和）である〕又はそれらの薬学上許容される塩及びエステルを含んでいる）；ｂ）安全有効量の電流を２つの電極に通す（１つの電極はリザーバーと接触する負電極であり、第二電極は治療されるヒト又は他の動物と接触する正電極である）ことからなる用法。２．リザーバーが０．００２〜１０ｍｇのビスホスホネートを含んだオーラル組成物であり、その場合にＸは単結合であり；Ｒ²は四級アミン、ピリジン、ピリダジン、ピリミジン及びピラジンから選択され；ｎは０〜５、好ましくはｎ＝１又は２であり；Ｒ¹は水素、アミノ、ヒドロキシ又はクロロであり；Ｒ³は水素、あるいは１〜４の炭素原子を有する置換又は非置換、飽和又は不飽和アルキルであり；Ｒ²が置換されているならば、置換基は水素、１〜６の炭素原子を有する置換及び非置換、飽和又は不飽和アルキル、置換及び非置換アリール、置換及び非置換ベンジル、ヒドロキシ、ハロゲン、カルボニル、アルコキシ、ニトロ、アミド、アミノ、置換アミノ、カルボキシレートとそれらの組合せからなる群より選択される１以上の置換基であり；好ましくは、Ｒ²はピリジン、ピリミジン又は四級アミンから選択される、請求項１に記載の用法。３．リザーバーが０．００２〜１０ｍｇの下記構造を有するビスホスホネートあるいはそれらの薬学上許容される塩又はエステル：（上記式中ｎ＝１又は２；Ｒ¹は水素、クロロ、アミノ又はヒドロキシである；Ｒ⁴は水素、メチル、アミノ、クロロ、メトキシ、ヒドロキシ、ニトロ及びそれらの組合せから選択される１以上の置換基である）を含んだオーラル組成物である、請求項１又は２に記載の用法。４．ビスホスホネートが３‐ピリジル‐１‐ヒドロキシエチリデン‐１，１ ‐ビスホスホン酸あるいはそれらの薬学上許容される塩又はエステルである、請求項１〜３のいずれか一項に記載の用法。５．組成物の移動イオン濃度が最少で２５％活性化合物イオンである、請求項１〜４のいずれか一項に記載の用法。６．組成物が１５０ｍＭの最大オスモル濃度を有する、請求項１〜５のいずれか一項に記載の用法。７．リザーバーがノニオン系ゲルである、請求項１〜６のいずれか一項に記載の用法。８．リザーバーが０．０１〜１０ｍｇのビスホスホネートを含み、好ましくはリザーバーが５〜９のｐＨを有するオーラル組成物である、請求項１〜７のいずれか一項に記載の用法。９．電流の量が０．０１〜５ ma/cm²である、請求項１〜８のいずれか一項に記載の用法。１０．電流が１分間〜２時間通され、好ましくは治療頻度が１回／３月〜４回／日である、請求項１〜９のいずれか一項に記載の用法。