JPH09508383A

JPH09508383A - Pharmaceutical composition containing HIV protease inhibitor

Info

Publication number: JPH09508383A
Application number: JP7-520059A
Authority: JP
Inventors: アル−ラザツク，ラーマン; マーシユ，ケナン・シー; マニング，ローデス・ピー; カウル，デリツプ
Original assignee: アボツト・ラボラトリーズ
Priority date: 1994-07-29
Filing date: 1995-01-03
Publication date: 1997-08-26
Anticipated expiration: 2024-10-28

Abstract

(57)【要約】（１）：（ａ）プロピレングリコール及びポリエチレングリコールから選択される溶媒、又は（ｂ）ポリオキシエチレングリセロールトリリシノレエート、ポリエチレングリコール４０水素化ヒマシ油、分画ヤシ油、ポリオキシエチレン（２０）ソルビタンモノオレエート及び２−（２−エトキシエトキシ）エタノールから選択される溶媒、又は（ｃ）それらの混合液；並びに（２）エタノールもしくはプロピレングリコールの混合液を含有する医薬上許容し得る有機溶媒中に、ＨＩＶプロテアーゼ阻害性化合物を含む溶液を包含する医薬組成物が開示される。 (57) [Summary] (1): (a) a solvent selected from propylene glycol and polyethylene glycol, or (b) polyoxyethylene glycerol triricinoleate, polyethylene glycol 40 hydrogenated castor oil, fractionated coconut oil, polyoxyethylene (20) A solvent selected from sorbitan monooleate and 2- (2-ethoxyethoxy) ethanol, or (c) a mixture thereof; and (2) a pharmaceutically acceptable organic solvent containing a mixture of ethanol or propylene glycol. Disclosed is a pharmaceutical composition comprising a solution containing an HIV protease inhibitor compound.

Description

【発明の詳細な説明】ＨＩＶプロテアーゼ阻害剤を含有する医薬組成物技術分野ＨＩＶプロテアーゼ（特に、ＨＩＶ−１及びＨＩＶ−２プロテアーゼ）の阻害剤である化合物について、改良された経口バイオアベイラビリティを示す液体医薬組成物を開示する。特には、この組成物は、ＨＩＶプロテアーゼ阻害剤及び１以上の医薬上許容し得る有機溶媒を含有する。発明の背景新規薬剤の経口製剤においてその有用性の尺度の１つは、この製剤を経口投与した後に観察されるバイオアベイラビリティである。経口投与された場合には、様々な因子がバイオアベイラビリティに影響を及ぼし得る。これらの因子には、水溶性、消化管を通しての薬物吸収、薬量強度（ｄｏｓａｇｅｓｔｒｅｎｇｔｈ）及び初回通過効果が含まれる。水溶性は、これらの因子中の最も重要なものの一つである。薬物の水溶性が劣る場合には、しばしば、その薬物の塩もしくは他の誘導体に変換して水溶性を改善する試みがなされる。良好な水溶性を有する薬物の塩もしくは他の誘導体が得られれば、この塩もしくは誘導体の水溶液処方が最適な経口バイオアベイラビリティを示すであろうとされている。このため、この薬物の経口水溶液処方のバイオアベイラビリティが、他の経口製剤が評価される際の標準もしくは理想バイオアベイラビリティとして用いられる。近年、ＨＩＶプロテアーゼ阻害性化合物が生体外及び生体内でのＨＩＶプロテアーゼの阻害に有用であり、ＨＩＶ（ヒト免疫不全ウイルス）感染の抑制に有用であって、ＡＩＤＳ（後天性免疫不全症候群）の治療に有用であることが認められている。ＨＩＶプロテアーゼ阻害化合物は、典型的には、経口バイオアベイラビリティに劣るという特徴がある。ＨＩＶプロテアーゼ阻害化合物の例には、１９９３年５月１２日に公開された欧州特許ＥＰ５４１１６８号に開示された、Ｎ−（２（Ｒ）−ヒドロキシ−１（Ｓ）−インダニル）−２（Ｒ）−フェニルメチル−４（Ｓ）−ヒドロキシ−５− （１−（４−（３−ピリジルメチル）−２（Ｓ）−Ｎ’−（ｔ−ブチルカルボキサミド）−ピペラジニル））−ペンタンアミド及び関連化合物；１９９３年３月２３日に発行された米国特許５，１９６，４３８号に開示された、Ｎ−ｔ−ブチル−デカヒドロ−２［２（Ｒ） −ヒドロキシ−４−フェニル−３（Ｓ）−［［Ｎ−（２−キノリルカルボニル） −Ｌ−アスパラギニル］アミノ］ブチル］−（４ａＳ，８ａＳ）−イソキノリン −３（Ｓ）−カルボキサミド及び関連化合物；１９９２年５月２９日に公開されたＰＣＴ特許出願ＷＯ９２／０８７０１号に開示された、［１Ｓ−［１Ｒ^*（Ｒ^*），２Ｓ^*］］−Ｎ¹［３−［［［（１，１−ジメチルエチル）アミノ］カルボニル］（２−メチルプロピル）アミノ］−２−ヒドロキシ−１−（フェニルメチル）プロピル］−２−［（２−キノリニルカルボニル）アミノ］−ブタンジアミド及び関連化合物；並びに、１９９３年４月１５日に公開されたＰＣＴ特許出願ＷＯ９３／０７１２８号に開示された、及び関連化合物が含まれる。近年、下記式Ｉの化合物：（ここで、Ｒ₁は低級アルキル、並びにＲ₂及びＲ₃はフェニルである）がＨＩＶ−１及びＨＩＶ−２プロテアーゼの阻害剤であり、生体外及び生体内でのＨＩＶプロテアーゼの阻害に有用であって、ＨＩＶ（ヒト免疫不全ウイルス）感染の抑制に有用であり、したがって、ＡＩＤＳ（後天性免疫不全症候群）の治療に有用であることが認められた。特に、下記式IIの化合物がＨＩＶ−１及びＨＩＶ−２プロテアーゼの阻害剤として特に有用であることが見出されている。式IIの最も好ましい化合物は、（２Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−５−（Ｎ−（Ｎ−（（Ｎ−メチル−Ｎ−（（２−イソプロピル−４−チアゾリル）メチル）−アミノ）カルボニル）バリニル）アミノ）−２−（Ｎ−（（５−チアゾリル）メトキシカルボニル）アミノ）−１，６−ジフェニル−３−ヒドロキシヘキサン（化合物II I）である。化合物IIIの水への溶解度は、ｐＨ＞２でミリリットル当り約６μｇである。これは、水溶性が極端に乏しいと考えられ、したがって、遊離塩基の形態にある化合物IIIは非常に低い経口バイオアベイラビリティしか示さないものと思われる。実際、カプセル製剤中の未処理固体として投与された遊離塩基形態の化合物 IIIは、イヌにおける５ｍｇ／ｋｇの経口投与の後で、２％未満のバイオアベイラビリティを示した。化合物IIIの酸付加塩（例えば、ビス−塩酸塩、ビス−トシル酸塩、ビス−メタンスルホン酸塩等）の水への溶解度は、＜０．１ｍｇ／ｍｌである。これは遊離塩基の水溶性に比べ僅かに改善されたに過ぎない。この低水溶性では、治療量の化合物IIIの水溶液としての投与は実用的ではない。さらに、この低い水溶性からして、カプセル製剤中の未処理固体として投与された化合物IIIのビス−トシル酸塩が、イヌにおける５ｍｇ／ｍｌの経口投与の後に２％未満のバイオアベイラビリティを示しても驚くべきことではない。化合物IIIの適切な経口製剤を得るためには、化合物IIIの経口バイオアベイラビリティは少なくとも２０％であるべきである。好ましくは、製剤からの化合物 IIIの経口バイオアベイラビリティは約４０％を超えるべきであり、より好ましくは約５０％を超えるべきである。薬物の中には有機溶媒中で良好な溶解性を示すものがあるが、そのような有機溶液の投与が薬物の良好なバイオアベイラビリティにつながるとは必ずしもいえない。化合物IIIが医薬上許容し得る有機溶媒中で良好な溶解性を有することが見出された。加えて、医薬上許容し得る酸の存在下においては、有機溶媒中の化合物IIIの溶解性が高まる。予期せざることに、医薬上許容し得る有機溶媒中の化合物IIIの溶液は、イヌにおいて、約４０％ないし約１００％の経口バイオアベイラビリティを示した。発明の開示本発明によると、（１）（ａ）プロピレングリコール及びポリエチレングリコールから選択される溶媒又は（ｂ）ポリオキシエチレングリセロールトリリシノレエート、ポリエチレングリコール４０水素化ヒマシ油、分画ヤシ油、ポリオキシエチレン（２０）ソルビタンモノオレエート及び２−（２−エトキシエトキシ）エタノールから選択される溶媒又は（ｃ）それらの混合液及び（２）エタノールもしくはプロピレングリコールの混合液を含有する医薬上許容し得る有機溶媒中に、ＨＩＶプロテアーゼ阻害性化合物（好ましくは、式IIの化合物）を含む溶液を包含する医薬組成物を提示する。本発明の好ましい組成物は、（１）プロピレングリコールもしくはポリオキシエチレングリセロールトリリシノレエート又はそれらの混合液及び（２）エタノールを含有する医薬上許容し得る有機溶媒中に、ＨＩＶプロテアーゼ阻害性化合物（好ましくは、式IIの化合物）を含む溶液を包含する。本発明の溶液組成物には、他の医薬上許容し得る有機溶媒を含めることも可能である。本発明の溶液組成物には、約０％ないし約２０％（溶液全体の、好ましくは約０．２重量％ないし約１６重量％、より好ましくは約０．２重量％ないし約６重量％）の医薬上許容し得る酸又は医薬上許容し得る酸の混合物を含めることも可能である。本発明の溶液組成物には、約０％ないし約２５％（好ましくは、溶液全体の約０重量％ないし約１９重量％）の水を含めることも可能である。本発明の溶液組成物には、１以上の医薬上許容し得る油を含めることも可能である。本発明の溶液組成物には、医薬上許容し得る甘味料及び／又は医薬上許容し得る香味料（例えば、ショ糖、アルパルテーム、ソルビトール、サッカリンナトリウム等及び／又はチェリーフレーバ、人工バナナフレーバ、カラメル、チョコレートミントフレーバ、ブドウフレーバ、ワイルドチェリーフレーバ、ラズベリーフレーバ、イチゴフレーバ、柑橘類フレーバ、オレンジフレーバ、パイナップルフレーバ、シトラスライムフレーバ、シトラスクリームフレーバ、チェリーバニラフレーバー、クレーム・ド・メンテ・フレーバー等）を含めることも可能である。加えて、本発明の溶液組成物には、１以上の医薬上許容し得る界面活性剤を含めることも可能である。加えて、本発明の溶液組成物には、化学的な安定性のための酸化防止剤（例えば、アスコルビン酸、ＢＨＡ（ブチル化ヒドロキシアニソール）、ＢＨＴ（ブチル化ヒドロキシトルエン）、ビタミンＥ、ビタミンＥＰＥＧ１０００スクシネート等）を含めることも可能である。本発明の組成物は、非処理化合物II（塩基）もしくは非処理化合物II（酸付加塩）と比較して、あるいは化合物II（メタンスルホン酸付加塩）の混合水／有機溶液（５０％水、２０％エタノール、３０％プロピレングリコール）と比較した場合でさえ、化合物IIの改良された経口バイオアベイラビリティを提供する。ここで用いられる“医薬上許容し得る有機溶媒”という用語は、プロピレングリコール；ポリプロピレングリコール；ポリエチレングリコール（例えば、ポリエチレングリコール３００、ポリエチレングリコール４００、ポリエチレングリコール６００、ポリエチレングリコール９００、ポリエチレングリコール５４０（全てＵｎｉｏｎＣａｒｂｉｄｅより入手）等）；医薬上許容し得るアルコール類（例えば、エタノールもしくは２−（２−エトキシエトキシ）エタノール（ＴｒａｎｓｃｕｔＮＪ０７６７５）等）；ポリオキシエチレンヒマシ油誘導体（例えば、ポリオキシエチレングリセロールトリリシノレエーＥＬ、ＢＡＳＦＣｏｒｐ．）、ポリオキシエチレングリセ（ポリエチレングリコール４０水素化ヒマシ油）もしくは水素化ヒマシ油），ＢＡＳＦＣｏｒｐ．）等）；分画ヤシ油（例えば、カプリル酸及びカプリン酸の混合トリグリセライドピルパルミテート；イソプロピルミリステート；医薬上許容し得るシリコン流体等を指す。ここで用いられる“医薬上許容し得る酸”という用語は、（ｉ）塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸等の無機酸、（ii）有機モノ−、ジ−もしくはトリ−カルボン酸（例えば、ギ酸、酢酸、アジピン酸、アルギン酸、クエン酸、アスコルビン酸、アスパラギン酸、安息香酸、酪酸、ショウノウ酸、グルコン酸、グルクロン酸、ガラクタロン酸、グルタミン酸、ヘプタン酸、ヘキサン酸、フマル酸、乳酸、ラクトビオン酸、マロン酸、マレイン酸、ニコチン酸、シュウ酸、パモ酸、ペクチン酸、３− フェニルプロピオン酸、ピクリン酸、ピバル酸、プロピオン酸、コハク酸、酒石酸、ウンデカン酸等、又は（iii）スルホン酸（例えば、ベンゼンスルホン酸、重硫酸ナトリウム、硫酸、ショウノウスルホン酸、ドデシルスルホン酸、エタンスルホン酸、メタンスルホン酸、イセチオン酸、ナフタレンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸等）を指す。ここで用いられる“医薬上許容し得る油”という用語は、鉱油、植物油（例えば、サフラワー油、落花生油、オリーブ油、分画ヤシ油（例えば、カプリル酸及びカプリン酸の混合トリＷｉｔｔｅｎ，Ｇｅｒｍａｎｙより入手）等）を指す。ここで用いられる“医薬上許容し得る界面活性剤”という用語は、医薬上許容し得る非イオン性界面活性剤（例えば、Ｃｏｒｐ．）のようなポリエチレンポリプロピレングリコール又はポリオキシエチレン（２０）ソルビタンのモノ脂肪酸エステル（例えば、ポリオキシエチレン（２０）ソルビタンモノオ４０）、ポリオキシエチレン（２０）ソルビタンモノラウレーン性界面活性剤（例えば、ラウリル硫酸ナトリウム等）を指す。本発明の好ましい組成物は、溶液全体の約１重量％ないし約１５重量％（より好ましくは、溶液全体の約２．５重量％ないし約１０重量％）の量のＨＩＶプロテアーゼ阻害性化合物（好ましくは、式IIの化合物）を、（１）（ａ）溶液全体の約１０重量％ないし約５０重量％の量のプロピレングリコール及びポリエチレングリコールから選択される溶媒、又は（ｂ）溶液全体の約５重量％ないし約３５重量％の量のポリオキシエチレングリセロールトリリシノレエート、ポリエチレングリコール４０水素化ヒマシ油、分画ヤシ油、ポリオキシエチレン（２０）ソルビタンモノオレエート及び２−（２−エトキシエトキシ）エタノールから選択される溶媒又は（ｃ）それらの混合液並びに（２）溶液全体の約５重量％ないし約４５重量％（より好ましくは、溶液全体の重量約２０重量％ないし約３５重量％）の量のエタノールもしくはプロピレングリコールの混合液を含む医薬上許容し得る有機溶媒中に含む。本発明の組成物においては、好ましくは、医薬上許容し得る有機溶媒（エタノールを含む）は溶液全体の約５０重量％ないし約９５重量％からなる。より好ましくは、医薬上許容し得る有機溶媒は溶液全体の約７０重量％ないし約９５重量％からなる。本発明の組成物において、医薬上許容し得る溶媒の他の好ましい混合液は、プロピレングリコール（溶液全体の約４２重量％）、エタノール（溶液全体の約３２重量％）及び水（溶液全体の約１６重量％ないし約１７重量％）の混合液である。本発明の組成物において、医薬上許容し得る溶媒の好ましい混合液は、プロピレングリコール（溶液全体の約３２重量％）、エタノール（溶液全体の約３７重量％）及び水（溶液全体の約１５重量％）の混合液である。本発明の組成物において、医薬上許容し得る溶媒の他の好ましい混合液は、プロピレングリコール（溶液全体の約４４重量％ないし約４５重量％）、ポリオキシエチレングリセロールトリリシノレエート（溶液全体の約２０重量％）及びエタノール（溶液全体の約２４重量％ないし約２５重量％）の混合液である。本発明の組成物において、医薬上許容し得る溶媒の他の好ましい混合液は、プロピレングリコール（溶液全体の約３９重量％ないし約４０重量％）、ポリオキシエチレングリセロールトリリシノレエート（溶液全体の約２０重量％）及びエタノール（溶液全体の約２４重量％）の混合液である。本発明の組成物において、医薬上許容し得る溶媒の他の好ましい混合液は、プロピレングリコール（溶液全体の約４３重量％）、エタノール（溶液全体の約３３重量％）及び水（溶液全体の約１７重量％）の混合液である。本発明の組成物において、医薬上許容し得る溶媒の他の好ましい混合液は、プロピレングリコール（溶液全体の約３６重量％）、エタノール（溶液全体の約３６重量％）及び水（溶液全体の約１９重量％）の混合液である。本発明の組成物において、医薬上許容し得る溶媒の他の好ましい混合液は、プロピレングリコール（溶液全体の約３５重量％）、エタノール（溶液全体の約３５重量％）及び水（溶液全体の約１８重量％）の混合液である。本発明の組成物において、医薬上許容し得る溶媒の他の好ましい混合液は、プロピレングリコール（溶液全体の約３１重量％）、ポリオキシエチレングリセロールトリリシノレエート（溶液全体の約１０重量％）、エタノール（溶液全体の約３２重量％）及び水（溶液全体の約１４重量％）の混合液である。本発明の組成物において、医薬上許容し得る溶媒の他の好ましい混合液は、プロピレングリコール（溶液全体の約４６重量％）、エタノール（溶液全体の約２１重量％）及びポリオキシエチレングリセロールトリリシノレエート（溶液全体の約２４重量％）の混合液である。好ましい医薬上許容し得る酸はクエン酸である。本発明の最も好ましい組成物は、（１）プロピレングリコールもしくはポリオキシエチレングリセロールトリリシノレエート又はそれらの混合液及び（２）エタノールの混合液を含有する医薬上許容し得る有機溶媒中に、溶液全体の約１重量％ないし約１５重量％（より好ましくは、溶液全体の約２．５重量％ないし約１２重量％）の量の式IIIの化合物を含む溶液を包含する。本発明の最も好ましい組成物において、好ましい医薬上許容し得る溶媒及び酸は、本発明の好ましい組成物について上に記述したものである。本発明のさらにより好ましい組成物は、（１）溶液全体の約３４重量％ないし約３６重量％の量のプロピレングリコール、（２）溶液全体の約３４重量％ないし約３６重量％の量のエタノール及び（３）溶液全体の約１８重量％ないし約１９重量％の量の水の混合液を含有する医薬上許容し得る有機溶媒中に、溶液全体の約５重量％ないし約８重量％の式IIIの化合物を含む溶液を包含する。本発明のさらにより好ましい組成物はまた、溶液全体の約０．３重量％ないし約０．４重量％の量のクエン酸をも含む。本発明の別のさらにより好ましい組成物は、（１）溶液全体の約４５重量％ないし約４６重量％の量のプロピレングリコール、（２）溶液全体の約２１重量％の量のエタノール及び（３）溶液全体の約２４重量％ないし約２５重量％の量のポリオキシエチレングリセロールトリリシノレエートの混合液を含有する医薬上許容し得る有機溶媒中に、溶液全体の約７重量％ないし約８重量％の量の式III の化合物を含む溶液を包含する。このさらにより好ましい組成物はまた、溶液全体の約０．５重量％の量のクエン酸をも含む。本発明の最も優れて好ましい組成物は、（１）溶液全体の約３１重量％ないし約３２重量％の量のプロピレングリコール、（２）溶液全体の約３２重量％の量のエタノール、（３）溶液全体の約１０重量％ないし約１１重量％の量のポリオキシエチレングリセロールトリリシノレエート及び（４）溶液全体の約１４重量％ないし約１５重量％の量の水の混合液を含有する医薬上許容し得る有機溶媒中に、溶液全体の約７重量％ないし約８重量％の量の式IIIの化合物を含む溶液を包含する。このさらにより好ましい組成物はまた、溶液全体の約０．２重量％ないし約０．３重量％の量のクエン酸をも含む。式Ｉ及びIIの化合物は２以上の非対称性炭素原子を含んでおり、したがって、純粋なジアステレオマー、ジアステレオマーの混合物、ジアステレオマーラセミ体又はジアステレオマーラセミ体の混合物として存在し得る。本発明は、その範囲内に、全ての異性体を含めることを意図している。ここで用いられる“Ｒ”及び“Ｓ”配置という用語は、ＩＵＰＡＣ１９７４ＲｅｃｏｍｍｅｎｄａｔｉｏｎｓｆｏｒＳｅｃｔｉｏｎＥ，ＦｕｎｄａｍｅｎｔａｌＳｔｅｒｅｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，ＰｕｒｅＡｐｐｌ．Ｃｈｅｍ．（１９７６）４５，１３ −３０によって定義される通りである。式IIの化合物の好ましい異性体は、（２Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−５−（Ｎ−（Ｎ− （（Ｎ−メチル−Ｎ−（（２−イソプロピル−４−チアゾリル）メチル）−アミノ）カルボニル）バリニル）アミノ）−２−（Ｎ−（（５−チアゾリル）メトキシカルボニル）アミノ）−１，６−ジフェニル−３−ヒドロキシヘキサン（化合物III）である。ここで用いられる“低級アルキル”という用語は、１ないし６個の炭素原子を有する直鎖もしくは分岐鎖アルキル基を指す。これらには、メチル、エチル、ｎ −プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｎ−ペンチル、１−メチルブチル、２，２−ジメチルブチル、２−メチルペンチル、２，２−ジメチルプロピル、ｎ−ヘキシル等が含まれるが、これらに限定されるものではない。一般に、本発明の組成物は、以下の方法で調製することができる。エタノール及び（存在するのであれば）医薬上許容し得る酸及び（存在するのであれば）水及び（存在するのであれば）甘味料を混合する。この溶液に、プロピレングリコール又はポリエチレングリコール及び／又はポリオキシエチレングリセロールトリリシノレエート、ポリエチレングリコール４０水素化ヒマシ油、分画ヤシ油、ポリオキシエチレン（２０）ソルビタンモノオレエート又は２−（２−エトキシエトキシ）エタノールを、得られる溶液が透明になるまで添加する。この溶液に化合物IIIを（あらゆる他の溶媒、油又は他の添加物と共に）添加し、溶液が透明になるまで混合する。得られた溶液を、プロピレングリコール又はポリエチレングリコール及び／又はポリオキシエチレングリセロールトリリシノレエート、ポリエチレングリコール４０水素化ヒマシ油、分画ヤシ油、ポリオキシエチレン（２０）ソルビタンモノオレエート又は２−（２−エトキシエトキシ）エタノールを添加して所望の最終容積にする。あるいは、エタノール及び（存在するのであれば）医薬上許容し得る酸を混合し、次いで化合物IIIを添加する。この混合液に、プロピレングリコール又はポリエチレングリコール及び／又はポリオキシエチレングリセロールトリリシノレエート、ポリエチレングリコール４０水素化ヒマシ油、分画ヤシ油、ポリオキシエチレン（２０）ソルビタンモノオレエート又は２−（２−エトキシエトキシ）エタノールを添加し、得られる溶液が透明になるまで混合する。次いで、（存在するのであれば）水及び（存在するのであれば）甘味料を、あらゆる他の溶媒、油又は他の添加剤と共に、溶液が透明になるまで混合しながら、添加する。得られた溶液を、プロピレングリコール又はポリエチレングリコール及び／又はポリオキシエチレングリセロールトリリシノレエート、ポリエチレングリコール４０水素化ヒマシ油、分画ヤシ油、ポリオキシエチレン（２０）ソルビタンモノオレエート又は２−（２−エトキシエトキシ）エタノールを添加して所望の最終容積とする。以下の実施例は、本発明のさらなる説明に役立つであろう。特に、例５−１９は本発明に具体的に関連する。例１（非処理カプセル）５ｍｇ／ｋｇ用量に等しい量の化合物III（遊離塩基）をハードゼラチンカプセル（グレイ、サイズ０）に収容した。これらのカプセルを１０ｍｌの水と共に絶食させたイヌに投与した。例２（カプセル）５ｍｇ／ｋｇ用量に等しい量の化合物III（遊離塩基）をハードゼラチンカプセル（グレイ、サイズ０）に収容した。これらのカプセルを１０ｍｌの水と共に絶食させていないイヌに投与した。例３（カプセル）５ｍｇ／ｋｇ用量の化合物III（塩基当量）に等しい量の化合物IIIのビストシレート塩をハードゼラチンカプセル（グレイ、サイズ０）に充填した。これらのカプセルを１０ｍｌの水と共に絶食させていないイヌに投与した。例４（溶液）２モル当量のメタンスルホン酸を含有する２０％エタノール：３０％プロピレングリコール：デキストロース中５ｍｇ（遊離塩基当量）／ｍｌ溶液の塩基化合物III。成分重量％化合物III（遊離塩基）０．５プロピレングリコール（Ａｌｄｒｉｃｈ、試薬）３１．９エタノール（ＵＳＰ、２００プルーフ）１６．２メタンスルホン酸（Ａｌｄｒｉｃｈ、試薬）０．１４デキストロース３．６注射用水（ＵＳＰ）４７．６例５塩基化合物IIIの５０ｍｇ／ｍｌ溶液。成分重量％化合物III（遊離塩基）５．１プロピレングリコール（ＵＳＰ）４２．２２エタノール（ＵＳＰ、２００プルーフ、脱水）３２．２１クエン酸（ＵＳＰ、無水、粉末）３．９３注射用水（ＵＳＰ）１６．５４クエン酸（７７．０ｇ）を水（３００ｍｌ）と混合し、溶液が透明になるまで攪拌した。水を添加して溶液の容積を４００ｍｌとした。ステンレス鋼ビーカーにおいてプロピレングリコール（３００ｇ）及びエタノール（８００ｇ）を溶液が透明になるまで混合した。このプロピレングリコール／エタノール溶液に、攪拌しながら化合物III（１００．４ｇ）を添加し、溶液が透明になるまで混合した。この溶液に、最終容積が２０００ｍｌになるまでクエン酸溶液を添加した。香味料を含めるのであれば、クエン酸溶液を添加する前に化合物IIIの溶液に添加する。例６塩基化合物IIIの２５ｍｇ／ｍｌ溶液。成分重量％化合物III（遊離塩基）２．６プロピレングリコール（ＵＳＰ）４３．４エタノール（ＵＳＰ、２００プルーフ、脱水）３３．０４クエン酸（ＵＳＰ、無水、粉末）４．０注射用水（ＵＳＰ）１６．９５例７塩基化合物IIIの５０ｍｇ／ｍｌ溶液。成分重量％化合物III（遊離塩基）５．３７プロピレングリコール（ＵＳＰ）２８．８５エタノール（ＵＳＰ、２００プルーフ、脱水）４３．３５クエン酸（ＵＳＰ、無水、粉末）４．３注射用水（ＵＳＰ）１８．１４例８塩基化合物IIIの５０ｍｇ／ｍｌ溶液。成分重量％化合物III（遊離塩基）５．３プロピレングリコール（ＵＳＰ）３１エタノール（ＵＳＰ、２００プルーフ、脱水）４２．１クエン酸（ＵＳＰ、無水、粉末）３．８注射用水（ＵＳＰ）１６．０５アスパルテーム１．６０ワイルドチェリーフレーバ０．１４例９塩基化合物IIIの５０ｍｇ／ｍｌ溶液。例１０塩基化合物IIIの５０ｍｇ／ｍｌ溶液。例１１塩基化合物IIIの５０ｍｇ／ｍｌ溶液。クエン酸（１５３．６ｇ）及びエタノール（８００ｍｌ）を溶液が透明になるまで混合した。この溶液に、ポリオキシ３５ヒマシ油（４００ｇ）及び十分なプロピレングリコールを攪拌しながら溶液が透明になるまで添加した。化合物III（１００ｇ）を攪拌しながら溶液が透明になるまで添加した。プロピレングリコールを添加して溶液の最終容積を２０００ｍｌとした。代わりに、クエン酸（１５３．６ｇ）及びエタノール（８００ｍｌ）を溶液が透明になるまで混合した。化合物III（１００ｇ）を攪拌しながら溶液が透明になるまで添加した。この溶液に、ポリオキシ３５ヒマシ油（４００ｇ）及び十分なプロピレングリコールを攪拌しながら溶液が透明になるまで添加した。プロピレングリコールを添加して溶液の最終容積を２０００ｍｌとした。例１２塩基化合物IIIの５０ｍｇ／ｍｌ溶液。例１３塩基化合物IIIの１００ｍｇ／ｍｌ溶液。例１４塩基化合物IIIの１００ｍｇ／ｍｌ溶液。例１５塩基化合物IIIの１３０ｍｇ／ｍｌ溶液。成分重量％化合物III（遊離塩基）１２．０プロピレングリコール（ＵＳＰ）３２．４エタノール（ＵＳＰ、２００プルーフ、脱水）３７．０クエン酸（ＵＳＰ、無水、粉末）３．６注射用水（ＵＳＰ）１５．０例１６塩基化合物IIIの５０ｍｇ／ｍｌ溶液。例１７塩基化合物IIIの８０ｍｇ／ｍｌ溶液。例１８塩基化合物IIIの８０ｍｇ／ｍｌ溶液。水（１４．４ｍｌ）及びエタノール（４１．２ｍｌ）を混合し、クエン酸（２７６ｍｇ）を攪拌しながら添加した。サッカリンナトリウム（１．０ｇ）、フレーバ増強剤（０．１ｍｌ）、プロピレングリコール（３０．７ｍｌ）、化合物II I（８．０ｇ）、赤色色素（１０．０ｍｇ）及びチェリーフレーバ（３．７ｍｌ）を攪拌しながら順次添加した。Ｃｒｅｍｏｐｈ１００ｍｌとした。この最終溶液を、１５ｍｌバイアルに充填するまで２−８℃ で保存した。例１９塩基化合物IIIの８０ｍｇ／ｍｌ溶液。エタノール（２８．４ｍｌ）を混合し、クエン酸（５４５ｍｇ）を攪拌しながら添加した。得られた溶液を透明にするに十分なプロピレングリコールを、攪拌しながら添加した。サッカリンナトリウム（５００ｍｇ）、フレーバ増強剤（０．２（２４．５ｍｌ）、及びチョコレートミントフレーバ（０．５ｍｌ）を攪拌しながら順次添加した。得られた溶液を、プロピレングリコールを添加することにより最終容積１００ｍｌとした。この最終溶液を、１５ｍｌバイアルに充填するまで２−８℃で保存した。以下の例は化合物IIIの調製を示す。例２０（２Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−５−（Ｎ−（Ｎ−（（Ｎ−メチル−Ｎ−（（２−イソプロピル−４−チアゾリル）メチル）アミノ）カルボニル）バリニル）アミノ）− ２−（Ｎ−（（５−チアゾリル）メトキシカルボニル）アミノ）−１，６−ジフェニル−３−ヒドロキシヘキサンＡ．Ｎ−（（（ベンジル）オキシ）カルボニル）−Ｌ−フェニルアラニナール８７０ｍｌの無水ジクロロメタン中に２４．５ｍｌの無水ジメチルスルホキシドを加えた溶液をＮ₂雰囲気下で−６０℃に冷却し、内部温度を−５０℃未満に保つように、ジクロロメタン中の塩化オキザリル２Ｍ溶液１３１ｍｌで１５分間に亘って処理した。添加の後、この溶液を−６０℃で１５分間攪拌し、ジクロロメタン２００ｍｌ中５０ｇ（０．１７５モル）のＮ−（（（ベンジル）オキシ）カルボニル）−Ｌ−フェニルアラニノールの溶液で２０分かけて処理した。得られた溶液を−６０℃で１時間攪拌した後、内部温度を−５０℃未満に保つよう、トリエチルアミン９７ｍｌで１５分間に亘って処理した。添加の後、この溶液を−６０℃で１５分間攪拌し、次いで、冷却浴をつけたまま、水５５０ｍｌ中１６３ｇのクエン酸の溶液で急速に（１分間で）処理した。得られたスラリーを１０分間激しく攪拌して暖め、水で１リットルに希釈して分離した。有機層を水７００ｍｌ、次いで水５５０ｍｌとＮａＨＣＯ₃飽和水溶液１５０ｍｌとの混合液で洗浄してＭｇＳＯ₄で脱水させ、減圧下２０℃で濃縮して、淡黄色固体として所望の未精製化合物を得た。Ｂ．（２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−２，５−ビス−（Ｎ−（（（ベンジル）オキシ）カルボニル）アミノ）−３，４−ジヒドロキシ−１，６−ジフェニルヘキサン及び（２Ｓ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｓ）−２，５−ビス−（Ｎ−（（（ベンジル）オキシ）カルボニル）アミノ）−３，４−ジヒドロキシ−１，６−ジフェニルヘキサン乾燥ジクロロメタン４００ｍｌ中に７８．５ｇのＶＣｌ₃−（テトラヒドロフラン）₃及び１６ｇの亜鉛末を加えた懸濁液を、Ｎ₂雰囲気下、２５℃で１時間攪拌した。次いで、ジクロロメタン２００ｍｌ中０．１７５モルのＮ−（（（ベンジル）オキシ）カルボニル）−Ｌ−フェニルアラニナールの溶液を一度に添加し、得られた混合物を周囲温度、Ｎ₂雰囲気下で１６時間攪拌した。得られた溶液を１ＭＨＣｌ水溶液５００ｍｌに添加し、熱クロロホルム５００ｍｌで希釈し、２分間激しく振盪した。層を分離させ、有機層を１ＭＨＣｌ水溶液で洗浄して分離した。有機相を濾過することにより、固体残滓として所望の未精製生成物を得た。この残滓をアセトン１．２５リットルに加えてスラリーとし、５ｍｌの濃Ｈ₂ＳＯ₄で処理して周囲温度で１６時間攪拌した。得られた混合物を濾過し、残滓（残滓Ａ）をアセトン５０ｍｌで洗浄した。合わせた濾液を２５０ｍｌの容積に濃縮してジクロロメタン１０００ｍｌで希釈し、水で３回及び飽和食塩水で１回洗浄してＭｇＳＯ₄で脱水させ、濃縮して粘性の油を得た。この油を（塩化アセチル７１ｍｌ及びメタノール１０００ｍｌから調製された）１０００ｍｌの１ＭＨＣｌメタノール溶液中に取り、周囲温度で２時間攪拌した。得られた沈殿を濾過してメタノールで洗浄し、濾紙上で風乾することにより所望の化合物２６．７ｇを白色固体として得た。濾液を濃縮して濾過することにより、（２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−２，５−ビス−（Ｎ−（（（ベンジル）オキシ）カルボニル）アミノ）−３，４−ジヒドロキシ−１，６−ジフェニルヘキサンの第２クロップ（８．３ｇ）を得た。¹ ＨＮＭＲ（ｄ₆−ＤＭＳＯ）δ２．５９（ｄｄ，Ｊ＝１３，５Ｈｚ，２Ｈ）、２．７４（ｄｄ，Ｊ＝１３，９Ｈｚ，２Ｈ）、３．２６（ｂｒ，２Ｈ）、４．１９（ｍ，２Ｈ）、４．５４（ｍ，２Ｈ）、４。９２（ｍ、４Ｈ）、６．８２（ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，２Ｈ）、７．０−７．３５（ｍ，２０Ｈ）。質量分析：（Ｍ＋Ｈ）⁺＝５６９。残査Ａ（上述、２．６５ｇ）をテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）７５ｍｌ及び１ＭＨＣｌ水溶液７５ｍｌに懸濁させ、還流温度で２４時間加熱した。得られた溶液を減圧下で濃縮した後、残査をクロロホルム中１０％メタノールにとり、水で２回洗浄してＮａ₂ＳＯ₄で脱水させ、減圧下で濃縮して（２Ｓ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｓ）−２，５−ビス−（Ｎ−（（（ベンジル）オキシ）カルボニル）アミノ）−３，４−ジヒドロキシ−１，６−ジフェニルヘキサンを白色固体として得た。¹ ＨＮＭＲ（ｄ₆−ＤＭＳＯ）δ２．６４（ｍ，２Ｈ）、３．０４（ｍ，２Ｈ）、３．４９（ｍ，２Ｈ）、３．７８（ｍ，２Ｈ）、４．７０（ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ，２Ｈ）、４．９３（ＡＡ’，４Ｈ）、７．１−７．４（ｍ，２０Ｈ）。質量分析：（Ｍ＋Ｈ）⁺＝５６９。Ｃ．（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−３−アセトキシ−２，５−ビス−（Ｎ−（（（ベンジル）オキシ）カルボニル）アミノ）−３−ブロモ−１，６−ジフェニルヘキサン５００ｍｌの２：１ジクロロメタン／ヘキサン中に（２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−２，５−ビス−（Ｎ−（（（ベンジル）オキシ）カルボニル）アミノ）−３，４−ジヒドロキシ−１，６−ジフェニルヘキサン２５ｇ（４４ミリモル）を加えた懸濁液を、臭化α−アセトキシイソブチリル２３ｇで処理した。得られた混合物を反応液が透明になるまで周囲温度で攪拌し、ＮａＨＣＯ₃飽和水溶液２００ｍｌずつで２回洗浄してＭｇＳＯ₄で脱水させ、減圧下で濃縮することにより所望の未精製化合物３０．８ｇを得た。その一部を、９：１ジクロロメタン：酢酸エチルを用いるシリカゲルクロマトグラフィで精製して純粋な所望の化合物を白色固体として得た。¹ ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ２．２１（ｓ，３Ｈ）、２．６２（ｄｄ，Ｊ＝１３，１１Ｈｚ，１Ｈ）、２．７５（ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ，２Ｈ）、２．９５（ｂｒｄ，Ｊ＝１５Ｈｚ，１Ｈ）、４．０３（ｂｒｔ，Ｊ＝１０Ｈｚ，１Ｈ）、４．４０（ｂｒｄ，Ｊ＝１０Ｈｚ，１Ｈ）、４．６−５．０（ｍ，６Ｈ）、５．１２（ｂｒｄ，Ｊ＝１３Ｈｚ，１Ｈ）、５．３３（ｂｒｄ，Ｊ＝１１Ｈｚ，１Ｈ）、７．０−７．４（ｍ，１０Ｈ）。質量分析：（Ｍ＋ＮＨ₄）⁺＝６９０、６９２。Ｄ．（２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−２，５−ビス−（Ｎ−（（（ベンジル）オキシ）カルボニル）アミノ）−３，４−エポキシ−１，６−ジフェニルヘキサンジオキサン３７５ｍｌ中に（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−３−アセトキシ−２，５−ビス−（Ｎ−（（（ベンジル）オキシ）カルボニル）アミノ）−３−ブロモ−１，６−ジフェニルヘキサン３５．５６ｇ（５２．８ミリモル）を加えた溶液を、１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液２５５ｍｌで処理し、周囲温度で１６時間攪拌した。その間に、所望の化合物が沈殿した。得られた混合物を濾過し、残査を水で洗浄して乾燥させることにより、所望の化合物２２．２３ｇ（７６％）を白色固体として得た。¹ ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ２．７−２．９（ｍ，６Ｈ）、３．９−４．０（ｍ，２Ｈ）、４．６−４．７（ｍ，２Ｈ）、５．０３（ｍ，４Ｈ）、７．１−７．４（ｍ，１０Ｈ）。Ｅ．（２Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−２，５−ビス−（Ｎ−（（（ベンジル）オキシ）カルボニル）アミノ）−１，６−ジフェニル−３−ヒドロキシヘキサンＴＨＦ６００ｍｌ中に（２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−２，５−ビス−（Ｎ−（（（ベンジル）オキシ）カルボニル）アミノ） −３，４−エポキシ−１，６−ジフェニルヘキサン３９．２ｇ（７１．２ミリモル）を加えた混合液を、Ｎ₂雰囲気下、１３ｇ（０．３６モル）のホウ水素化ナトリウムで処理した。得られた混合液を、三フッ化酢酸２７．７ｍｌ（０．３６モル）を滴下して処理した。周囲温度で３．５時間攪拌した後、得られた混合液を１ＮＨＣｌ水溶液で停止し、水で希釈して１６時間攪拌した。得られた混合液を濾過して水で洗浄し、乾燥させて所望の化合物２２．８５ｇ（５８％）を白色固体として得た。Ｆ．（２Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−２，５−ジアミノ−１，６−ジフェニル−３−ヒドロキシヘキサン１，４−ジオキサン４００ｍｌ及び水４００ｍｌ中に例２０Ｅで得られた未精製化合物３２ｇ及び水酸化バリウム８水物５５．５ｇ（１７６ミリモル）を加えた懸濁液を、還流温度で４時間加熱した。得られた混合液を濾過し、残査をジオキサンで濯いだ。合わせた濾液を減圧下で約２００ｍｌに濃縮し、クロロホルム４００ｍｌずつで４回抽出した。合わせた有機層をＮａ₂ＳＯ₄で脱水させて濾過し、減圧下で濃縮した。残査を、最初に２％イソプロピルアミン・クロロホルム溶液、次いで２％イソプロピルアミン／２％メタノール・クロロホルム溶液を用いるシリカゲルクロマトグラフィで精製することにより、純粋な所望の化合物１０．１ｇ（８１％）を白色固体として得た。¹ ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ１．５４（ｄｔ，Ｊ＝１４，１０Ｈｚ，１Ｈ）、１．６７（ｄｔ，Ｊ＝１４，３Ｈｚ，１Ｈ）、２．５０（ｄｄ，Ｊ＝１３，８Ｈｚ，１Ｈ）、２．５８（ｄｄ，Ｊ＝１３，８Ｈｚ，１Ｈ）、２．８（ｍ，２Ｈ）、２．９１（ｄｄ，Ｊ＝１３，５Ｈｚ，１Ｈ）、３．１０（ｍ，１Ｈ）、３，７２（ｄｄｄ，Ｊ＝１１，３，２Ｈｚ，１Ｈ）、７．１−７．４（ｍ，１０Ｈ）。質量分析：（Ｍ＋Ｈ）⁺＝２８５。Ｇ．（４Ｓ，６Ｓ，１’Ｓ）−６−（１−アミノ−２−フェニルエチル）−４− ベンジル−２−フェニル−３−アザ−２−ボラ−１−オキサシクロヘキサントルエン１リットルに（２Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−２，５−ジアミノ−１，６−ジフェニル−３−ヒドロキシヘキサン１１．２８ｇ（４０ミリモル）及びフェニルホウ酸４．８８ｇ（４０ミリモル）を加えた溶液を、還流温度で加熱し、ディーン・スターク・トラップを用いて蒸留物が透明になるまで共沸により水を除去した。次いで、減圧下で溶媒を除去して所望の未精製化合物を得た。この化合物は、さらに精製することなく直ちに用いた。Ｈ．チオホルムアミドジエチルエーテル１Ｌにホルムアミド（３０．５ｍｌ、０．７６モル）を加えた溶液を入れた、冷却した（０℃）オーバーヘッド撹拌機を備えた２Ｌ３首丸底フラスコに、五硫化リン８９ｇ（０．１９モル）を少量ずつ添加した。この反応混合物を周囲温度に暖め、２時間攪拌して濾過し、減圧下で濃縮してチオホルムアミドを黄色の不快な臭のする油として得た。これを精製することなく用いた。Ｉ．２−クロロ−２−ホルミル酢酸エチル０℃に冷却した、カリウムｔ−ブトキサイド（０．５モル、１ＭＴＨＦ溶液の５００ｍｌ）及び乾燥ＴＨＦ５００ｍｌを収容する２Ｌ３首丸底フラスコに、ＴＨＦ２００ｍｌにクロロ酢酸エチル（０．５モル、５３．５ｍｌ）及びギ酸エチル（０．５モル、４０．４ｍｌ）を加えた溶液を、添加ロートから３時間かけて滴下により添加した。添加が終了した後、この反応混合物を１時間攪拌し、一晩静置した。得られた固体をジエチルエーテルで希釈し、氷浴で冷却した。その後、６ＮＨＣｌを用いてｐＨを約３に低下させた。有機層を分離し、水層をジエチルエーテルで３回洗浄した。合わせたエーテル性部分をＮａＳＯ₄で脱水させ、減圧下で濃縮した。未精製の所望の化合物を−３０℃で保存し、さらに精製することなく用いた。Ｊ．チアゾール−５−カルボン酸エチル丸底フラスコに、乾燥アセトン２５０ｍｌ、チオホルムアミド７．５ｇ（０．１２３モル）及び２−クロロ−２−ホルミル酢酸エチル１８．５４ｇ（０．１２３モル）を加えた。この反応物を還流温度で２時間加熱した。減圧下で溶媒を留去し、残査をクロマトグラフィ（ＳｉＯ₂、６ｃｍ外径カラム、１００％ＣＨＣｌ₃、Ｒ_f＝０．２５）により精製して所望の化合物１１．６ｇ（６０％）を淡黄色油として得た。ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ１．３９（ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ，３Ｈ）、４．３８（ｑ，Ｊ＝７Ｈｚ，２Ｈ）、８．５０（ｓ，１Ｈ）、８．９５（ｓ，１Ｈ）。Ｋ．５−（ヒドロキシメチル）チアゾール予め冷却した（氷浴）、ＴＨＦ２５０ｍｌに水素化リチウムアルミニウム（７６ミリモル）を加えた溶液を入れた５００ｍｌ３首フラスコに、ＴＨＦ１００ｍｌにチアゾール−５−カルボン酸エチル（１１．８２ｇ、７５．６８ミリモル）を加えた溶液を、過剰の泡立ちを避けつつ、滴下により１．５時間に亘って添加した。この反応物をさらに１時間攪拌し、水２．９ｍｌ、１５％ＮａＯＨ２．９ｍｌ及び水８．７ｍｌで慎重に処理した。固体塩を濾過し、濾液を別にした。この未精製塩を酢酸エチル１００ｍｌ中において還流温度で３０分間加熱した。得られた混合物を濾過し、２つの濾液を合わせてＮａ₂ＳＯ₄で脱水させ、減圧下で濃縮した。この生成物を、０％、２％、４％メタノール・クロロホルム溶液で順次溶出するシリカゲルクロマトグラフィにより精製して、Ｒ_f＝０．３（４％メタノール・クロロホルム溶液）の所望の化合物を得た。これは静置することにより７５％の収量で固化した。ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ４．９２（ｓ，２Ｈ）、７．７８（ｓ，１Ｈ）、８．７７（ｓ，１Ｈ）。質量分析：（Ｍ＋Ｈ）⁺＝１１６。Ｌ．（（５−チアゾリル）メチル）−（４−ニトロフェニル）カーボネート塩化メチレン１００ｍｌに５−（ヒドロキシメチル）チアゾール３．１１ｇ（２７ミリモル）及び過剰のＮ−メチルモルホリンを加えた溶液を０℃に冷却し、クロロギ酸４−ニトロフェニル８．２ｇ（４１ミリモル）で処理した。１時間攪拌した後、この反応混合液をＣＨＣｌ₃で希釈し、１ＮＨＣｌ、ＮａＨＣＯ₃飽和水溶液、及び飽和食塩水で順次洗浄してＮａＳＯ₄で脱水させ、減圧下で濃縮した。この残査をシリカゲルクロマトグラフィ（ＳｉＯ₂、１→２％ＭｅＯＨ／ＣＨＣｌ₃、４％ＭｅＯＨ／ＣＨＣｌ₃中におけるＲ_f＝０．５）によって精製して所望の化合物５．９ｇ（７８％）を黄色固体として得た。ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ５．５３（ｓ，２Ｈ）、７．３９（ｄｔ，Ｊ＝９，３Ｈｚ，２Ｈ）、８．０１（ｓ，１Ｈ）、８．２９（ｄｔ，Ｊ＝９，３Ｈｚ，２Ｈ）、８．９０（ｓ，１Ｈ）。質量分析：（Ｍ＋Ｈ）⁺＝２８１。Ｍ．（２Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−５−アミノ−２−（Ｎ−（（５−チアゾリル）メトキシカルボニル）アミノ）−１，６−ジフェニル−３−ヒドロキシヘキサン及び（２Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−２−アミノ−５−（Ｎ−（（５−チアゾリル）メトキシカルボニル）アミノ）−１，６−ジフェニル−３−ヒドロキシヘキサンＴＨＦ２０ｍｌに（２Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−２，５−ジアミノ−１，６−ジフェニル−３−ヒドロキシヘキサン５００ｍｇ（１．７６ミリモル）及び（（５−チアゾリル）メチル）−（４−ニトロフェニル）カーボネート４８０ｍｇ（１．７１ミリモル）を加えた溶液を、周囲温度で４時間攪拌した。減圧下で溶媒を除去した後、残査を、最初に２％次いで５％メタノール・クロロホルム溶液を用いるシリカゲルクロマトグラフィで精製して、２つの所望の化合物の混合物を得た。この混合物を、９３：２イソプロピルアミン：クロロホルム中における０→１→ ２％のメタノールの勾配を用いるシリカゲルクロマトグラフィ処理により、１１０ｍｇ（１６％）の（２Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−５−アミノ−２−（Ｎ−（（５−チアゾリル）メトキシカルボニル）アミノ）−１，６−ジフェニル−３−ヒドロキシヘキサン（Ｒ_f ０．４８、９６：２：２クロロホルム：メタノール：イソプロピルアミン）及び１８５ｍｇ（２８％）の（２Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）− ２−アミノ−５−（Ｎ−（（５−チアゾリル）メトキシカルボニル）アミノ）− １，６−ジフェニル−３−ヒドロキシヘキサン（Ｒ_f ０．４４、９６：２：２クロロホルム：メタノール：イソプロピルアミン）を得た。（２Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−５−アミノ−２−（Ｎ−（（５−チアゾリル）メトキシカルボニル）アミノ）−１，６−ジフェニル−３−ヒドロキシヘキサン：ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ１．３−１．６（ｍ，２Ｈ）、２．４０（ｄｄ，Ｊ＝１４，８Ｈｚ，１Ｈ）、２．７８（ｄｄ，Ｊ＝５Ｈｚ，１Ｈ）、２．８８（ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ，２Ｈ）、３．０１（ｍ，１Ｈ）、３．７２（ｂｒｑ，１Ｈ）、３．８１（ｂｒｄ，Ｊ＝１０Ｈｚ，１Ｈ）、５．２８（ｓ，２Ｈ）、５．３４（ｂｒｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，１Ｈ）、７．０７（ｂｒｄ，Ｊ＝７Ｈｚ，２Ｈ）、７．１５ −７．３５（ｍ，８Ｈ）、７．８７（ｓ，１Ｈ）、８．８０（ｓ，１Ｈ）。質量分析：（Ｍ＋Ｈ）⁺＝４２６。（２Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−２−アミノ−５−（Ｎ−（（５−チアゾリル）メトキシカルボニル）アミノ）−１，６−ジフェニル−３−ヒドロキシヘキサン：ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ １．５５（ｄｔ，Ｊ＝１４，８Ｈｚ，１Ｈ）、１．７４（ｍ，１Ｈ）、２．４４（ｄｄ，Ｊ＝１５，１Ｈｚ，１Ｈ）、２．７５−３．０（ｍ，４Ｈ）、３．４４（ｍ，１Ｈ）、４．００（ｂｒｔ，１Ｈ）、５．２８（ｍ，３Ｈ）、７．１− ７．４（ｍ，１０Ｈ）、７．８６（ｓ，１Ｈ）、８．８０（ｓ，１Ｈ）。質量分析：（Ｍ＋Ｈ）⁺＝４２６。Ｎ．（２Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−５−アミノ−２−（Ｎ−（（５−チアゾリル）メトキシカルボニル）アミノ）−１，６−ジフェニル−３−ヒドロキシヘキサン無水ＴＨＦ７００ｍｌに未精製（４Ｓ，６Ｓ，１’Ｓ）−６−（１−アミノ− ２−フェニルエチル）−４−ベンジル−２−フェニル−３−アザ−２−ボラ−１ −オキサシクロヘキサン４０ミリモルを加えた溶液を−４０℃に冷却し、乾燥ＴＨＦ３００ｍｌに（（５−チアゾリル）メチル）−（４−ニトロフェニル）カーボネート７．８３ｇ（２７．９ミリモル）を加えた溶液で滴下により１時間かけて処理した。得られた溶液を０℃で３時間、次いで周囲温度で１６時間暖めた。減圧下で溶媒を除去し、残査を酢酸エチル７００ｍｌに取り、１ＮＮａＯＨ１５０ｍｌで３回、食塩水１５０ｍｌで１回洗浄した。有機相をＮａ₂ＳＯ₄で脱水させ、減圧下で濃縮した。メタノール／クロロホルム混合液を用いるシリカゲルクロマトグラフィで残査を精製することにより、その位置異性体と混合した所望の化合物を得た。１→３％のイソプロピルアミン・クロロホルム溶液を用いる第２のクロマトグラフィにより、静置により固化する所望の化合物５．２１ｇが得られた。Ｏ．２−メチルプロパン−チオアミドジエチルエーテル４Ｌにイソブチルアミド１００ｇ（１．１５モル）を加えた懸濁液を激しく攪拌し、５１ｇ（０．１１５モル）のＰ₄Ｓ₁₀で少量ずつ処理した。得られた混合物を周囲温度で２時間攪拌して濾過し、減圧下で濃縮して未精製の所望の化合物９４．２ｇ（８０％）を得た。¹ ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆）δ１．０８（ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ，６Ｈ）、２．７８（７重項，Ｊ＝７Ｈｚ，１Ｈ）、９．０６（ｂｒ，１Ｈ）、９．３０（ｂｒ，１Ｈ）。質量分析：（Ｍ＋Ｈ）⁺＝１０４。Ｐ．４−（クロロメチル）−２−イソプロピルチアゾール塩酸塩アセトン１．６リットルに９４．０ｇ（０．９１モル）の２ −メチルプロパン−チオアミド、１１５．７ｇ（０．９１モル）の１，３−ジクロロアセトン、及び１０９．７ｇ（０．９１モル）のＭｇＳＯ₄を加えた溶液を、還流温度で３．５時間加熱した。得られた混合物を冷却して濾過し、減圧下で溶媒を除去して未精製の所望の化合物を黄色油として得た。¹ ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆）δ１．３２（ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ，６Ｈ）、３．２７（７重項，Ｊ＝７Ｈｚ，１Ｈ）、４．７８（ｓ，２Ｈ）、７．６１（ｓ，１Ｈ）。質量分析：（Ｍ＋Ｈ）⁺＝１７６。Ｑ．２−イソプロピル−４−（（（Ｎ−メチル）アミノ）メチル）チアゾール水１００ｍｌに４−（クロロメチル）−２−イソプロピルチアゾール塩酸塩４０ｇを加えた溶液を、４０％メチルアミン水溶液４００ｍｌに、攪拌しながら滴下により添加した。得られた溶液を１時間攪拌した後、減圧下で濃縮した。残査をクロロホルムに取り、Ｎａ₂ＳＯ₄で脱水させ、減圧下で濃縮した。１０％メタノール・クロロホルム溶液を用いるシリカゲルクロマトグラフィで残査を精製することにより、所望の化合物２１．３５ｇ（５５％）を得た。¹ ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆）δ１．３４（ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ，６Ｈ）、２．５６（ｓ，３Ｈ）、３．３０（７重項，Ｊ＝７Ｈｚ，１Ｈ）、４．１６（ｓ，２Ｈ）、７．６３（ｓ，１Ｈ）。質量分析：（Ｍ＋Ｈ）⁺１７１。Ｒ．Ｎ−（（（４−ニトロフェニル）オキシ）カルボニル）−Ｌ−バリンメチルエステル１．２リットルのＣＨ₂Ｃｌ₂に６６．１ｇ（０．３２８モル）のクロロギ酸４ −ニトロフェニルを加えた溶液を０℃に冷却し、Ｌ−バリンメチルエステル塩酸塩で処理した。得られた混合物を６８．９ｍｌ（０．６２６モル）の４−メチルモルホリンで、攪拌しながら、徐々に処理した。得られた溶液を徐々に周囲温度に暖め、一晩攪拌した。１０％ＮａＨＣＯ₃水溶液で３回洗浄した後、この溶液をＮａ₂ＳＯ₄で脱水させて減圧下で濃縮した。クロロホルムで溶出するシリカゲルクロマトグラフィで残査を精製することにより、所望の化合物を得た。¹ ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆）δ０．９４（ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ，３Ｈ）、０．９５（ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ，３Ｈ）、２．１２（８重項，Ｊ＝７Ｈｚ，１Ｈ）、３．６９（ｓ，３Ｈ）、４．０１（ｄｄ，Ｊ＝８，６Ｈｚ，１Ｈ）、７．４１（ｄｔ，Ｊ＝９，３Ｈｚ，２Ｈ）、８．２７（ｄｔ，Ｊ＝９，３Ｈｚ，２Ｈ）、８．５３（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ）。質量分析：（Ｍ＋ＮＨ₄）⁺＝３１４。Ｓ．Ｎ−（（Ｎ−メチル−Ｎ−（（２−イソプロピル−４−チアゾリル）メチル）アミノ）カルボニル）−Ｌ−バリンメチルエステルＴＨＦ２００ｍｌに２−イソプロピル−４−（（（Ｎ−メチル）アミノ）メチル）チアゾール１５．７ｇ（９２ミリモル）を加えた溶液を、Ｎ−（（（４−ニトロフェニル）オキシ）カルボニル）−Ｌ−バリンメチルエステル２０．５ｇ（６９ミリモル）の溶液と合わせた。得られた溶液を４−ジメチルアミノピリジン１．６ｇ及びトリエチルアミン１２．９ｍｌ（９２ミリモル）で処理して還流温度で２時間加熱し、冷却して減圧下で濃縮した。残査をＣＨ₂Ｃｌ₂に取り、５％Ｋ₂ＣＯ₃水溶液で十分洗浄し、Ｎａ₂ＳＯ₄で脱水させて減圧下で濃縮した。得られた生成混合物を、クロロホルムを溶出液として用いるシリカゲルクロマトグラフィで精製して、所望の化合物１６．３ｇ（５４％）を得た。¹ ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆）δ０．８８（ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ，３Ｈ）、０．９２（ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ，３Ｈ）、１．３２（ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ，３Ｈ）、２．０５（８重項，Ｊ＝７Ｈｚ，１Ｈ）、２．８６（ｓ，３Ｈ）、３．２５（７重項，Ｊ＝７Ｈｚ，１Ｈ）、３．６１（ｓ，３Ｈ）、３．９６（ｄｄ，Ｊ＝８，７Ｈｚ，１Ｈ）、４．４４（ＡＡ’，２Ｈ）、６．５８（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ）、７．２４（ｓ，１Ｈ）。質量分析：（Ｍ＋Ｈ）⁺＝３２８。Ｔ．Ｎ−（（Ｎ−メチル−Ｎ−（（２−イソプロピル−４−チアゾリル）メチル）アミノ）カルボニル）−Ｌ−バリンジオキサン１７ｍｌに例２０Ｓで得られた化合物１．４２ｇ（４．３ミリモル）を加えた溶液を、０．５０ＭＬｉＯＨ水溶液１７．３ｍｌで処理した。得られた溶液を周囲温度で３０分間攪拌して８．７ｍｌの１ＭＨＣｌで処理し、減圧下で濃縮した。残査をジクロロメタンに取り、水で洗浄してＮａ₂ＳＯ₄で脱水させ、減圧下で濃縮して所望の化合物１．１ｇ（８１％）を得た。質量分析：（Ｍ＋Ｈ）⁺＝３１４。Ｕ．（２Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−５−（Ｎ−（Ｎ−（（Ｎ−メチル−Ｎ−（（２−イソプロピル−４−チアゾリル）メチル）アミノ）カルボニル）バリニル）アミノ）−２−（Ｎ−（（５−チアゾリル）メトキシカルボニル）アミノ）−１，６− ジフェニル−３−ヒドロキシヘキサンＴＨＦ２ｍｌに、７０ｍｇ（０．２２３ミリモル）のＮ−（（Ｎ−メチル−Ｎ −（（２−イソプロピル−４−チアゾリル）メチル）アミノ）カルボニル）−Ｌ −バリン、７９ｍｇ（０．１８６ミリモル）の（２Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−５−アミノ−２−（Ｎ−（（５−チアゾリル）メトキシカルボニル）アミノ）−１，６− ジフェニル−３−ヒドロキシヘキサン、３０ｍｇ（０．２２３ミリモル）の１− ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物、及び５１ｍｇ（０．２６６ミリモル）のＮ−エチル−Ｎ’−ジメチルアミノプロピルカルボジイミドを加えた溶液を、周囲温度で１６時間攪拌した。得られた溶液を減圧下で濃縮し、残査を９７：３ＣＨ₂Ｃｌ₂：ＣＨ₃ＯＨを用いるシリカゲルクロマトグラフィで精製して、１００ｍｇ（７４％）の所望の化合物（Ｒ_f ０．４、９５：５ＣＨ₂Ｃｌ₂：ＣＨ₃ＯＨ）を固体として得た。ｍｐ６１−６３℃。質量分析：（Ｍ＋Ｈ）⁺＝７２１。分析．Ｃ₃₇Ｈ₄₉Ｎ₆Ｏ₅ Ｓ₂・０．５Ｈ₂Ｏについて算出：Ｃ，６０．８８；Ｈ，６．７７；Ｎ，１１．５１．検出：Ｃ，６０．６８；Ｈ，６．５３；Ｎ，１１．３６。例２１（２Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−２−アミノ−３−ヒドロキシ−５−（ｔ−ブチルオキシカルボニルアミノ）−１，６−ジフェニルヘキサン例２１Ａ（２Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−２−（Ｎ，Ｎ−ジベンジルアミノ）−３−ヒドロキシ− ５−（ｔ−ブチルオキシカルボニルアミノ）−１，６−ジフェニルヘキサンテトラヒドロフラン（２００ｍｌ）に（２Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−２−（Ｎ，Ｎ− ジベンジルアミノ）−３−ヒドロキシ−５−アミノ−１，６−ジフェニルヘキサン（１０．０ｇ、２１．６ミリモル）を加えた攪拌溶液に、Ｈ₂Ｏ（２００ｍｌ）に炭酸カリウム（６．０ｇ，４３．２ミリモル）を加えた溶液を添加した。この溶液に、テトラヒドロフラン（１０ｍｌ）にジ−ｔ−ブチルジカーボネート（５．６４ｇ、２５．９ミリモル）を加えた溶液を添加した。得られた溶液を室温で３時間攪拌した。Ｎ，Ｎ−ジメチルエチレンジアミン（１ｍｌ、８．６ミリモル）を添加し、この反応混合物を室温でさらに１時間攪拌した。酢酸エチル（４００ｍｌ）を添加して有機層を分離し、５％ＫＨ₂ＰＯ₄（２×２００ｍｌ）、水（１×２００ｍｌ）、飽和ＮａＨＣＯ₃（２×２００ｍｌ）及び水（１×２００ｍｌ）で洗浄した。その後、有機層を硫酸ナトリウムで脱水させ、減圧下で濃縮して所望の生成物を淡黄色油として得た。３００ＭＨｚ ¹ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ１．４０（ｓ，９Ｈ）、１．５８（ｓ，２Ｈ）、２．４５−２．８５（ｍ，４Ｈ）、３．０５（ｍ，１Ｈ）、３．３８（ｄ，２Ｈ）、３．６（ｍ，１Ｈ）、３．７９（ｍ，１Ｈ）、３．８７（ｄ，２Ｈ）、４．３５（ｓ，１Ｈ）、４．８５（ｂｒｓ，１Ｈ）、７．０−７．３８（ｍ，２０Ｈ）。例２１Ｂ（２Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−２−アミノ−３−ヒドロキシ−５−（ｔ−ブチルオキシカルボニルアミノ）−１，６−ジフェニルヘキサンメタノール（３５０ｍｌ）に（２Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−２−（Ｎ，Ｎ−ジベンジルアミノ）−３−ヒドロキシ−５−（ｔ− ブチルオキシカルボニルアミノ）−１，６−ジフェニルヘキサン（１２ｇ、２１．３ミリモル）を加えた攪拌溶液に、ギ酸アンモニウム（８．０５ｇ、１２８ミリモル、６．０当量）及び１０％パラジウム付着炭素（２．４ｇ）を添加した。この溶液を、窒素の存在下、６０℃で３時間、次いで７５℃で１２時間攪拌した。さらに、１ｍｌの氷酢酸に加えて、ギ酸アンモニウム（６ｇ）及び１０％パラジウム付着炭素（１．５ｇ）を添加した。反応を、還流温度で、２時間以内で完了させた。その後、反応混合物を室温に冷却し、次いで、セライト床を通して濾過した。濾過ケーキをメタノール（７５ｍｌ）で洗浄し、合わせた濾液を減圧下で濃縮した。残査を１ＮＮａＯＨ（３００ｍｌ）に取り、塩化メチレン（２× ２００ｍｌ）で抽出した。合わせた有機層を食塩水（２５０ｍｌ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水させた。この溶液を減圧下で濃縮して、静置することにより徐々に結晶化する淡色油として所望の生成物を得た（５ｇ）。フラッシュクロマトグラフィ（シリカゲル、５％メタノール・塩化メチレン溶液）によりこの生成物をさらに精製することができた。３００ＭＨｚ ¹ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ１．４２（ｓ，９Ｈ）、１．５８（ｍ，１Ｈ）、１．７０（ｍ，１Ｈ）、２．２０（ｂｒｓ，２Ｈ）、２．５２（ｍ，１Ｈ）、２．７６−２．９５（ｍ，４Ｈ）、３．５０（ｍ，１Ｈ）、３．９５（ｍ，１Ｈ）、４．８０（ｂｒｄ，１Ｈ）、７．１５− ７．３０（ｍ，１０Ｈ）。例２２（２Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−２−アミノ−３−ヒドロキシ−５−（ｔ−ブチルオキシカルボニルアミノ）−１，６−ジフェニルヘキサン調製の別法例２２Ａ（５Ｓ）−２−（ｔ−ブチルオキシカルボニルアミノ）−５−（Ｎ，Ｎ−ジベンジルアミノ）−１，６−ジフェニル−４−オキソ−２−ヘキセンｔ−ブチルメチルエーテル１００ｍｌに９．２１ｇ（２０ミリモル）の（Ｓ） −２−アミノ−５−（Ｎ，Ｎ−ジベンジルアミノ）−１，６−ジフェニル−４− オキソ−２−ヘキセン及び０．３７ｇ（３ミリモル）の４−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノピリジンを加えた溶液に、同じ溶媒（２５ｍｌ）中に４．８０ｇ（２２ミリモル）のジ−ｔ−ブチルジカーボネートを含む溶液を、シリンジポンプにより、６時間にわたって添加した。その後、さらにｔ−ブチルメチルエーテル（３ｍｌ）を添加して添加を完了させた。室温で１８時間攪拌した後、氷水浴により反応混合液を冷却した。得られた固体を吸引濾過により収集し、冷（０℃）ｔ−ブチルメチルエーテル及びヘキサンで洗浄し、減圧下で乾燥させて９．９ｇの未精製物質を白色固体として得た。この単離された物質を最小量のジクロロメタンに溶解し、シリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィにより精製した。カラムをヘキサン−酢酸エチル−ジクロロメタン（８：１：１）で溶出することにより、適当な画分を濃縮した後に、８．１ｇ（７２％）の所望の化合物が得られた。融点１９１−１９３℃。［α］_D−１８３．７°（ｃ＝１．０５、ＣＨＣｌ₃）。¹ ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃δ）：１１．６８（ｂｓ，１Ｈ）、７．０５−７．４７（ｍ，２０Ｈ）、５．２８（ｓ，１Ｈ）、４．２７（ｄ，Ｊ＝１６Ｈｚ，１Ｈ）、４．０２（ｄ，Ｊ＝１６Ｈｚ，１Ｈ）、３．５８（ｍ，４Ｈ）、３．４０（ｍ，１Ｈ）、３．１１（ｍ，１Ｈ）、２．９０（ｍ，１Ｈ）、１．４８（ｓ，９Ｈ）。例２２Ｂ（５Ｓ）−２−（ｔ−ブチルオキシカルボニルアミノ）−５−（Ｎ，Ｎ−ジベンジルアミノ）−１，６−ジフェニル−４−オキソ−２−ヘキセン調製の別法Ｎ₂存在下の、１５％酢酸エチル／ヘキサン（２リットル）に（Ｓ）−２−アミノ−５−（Ｎ，Ｎ−ジベンジルアミノ）−１，６−ジフェニル−４−オキソ− ２−ヘキセン（１００．０ｇ、０．２１７モル）を加えた懸濁液を、約４０℃に暖めた。得られた溶液を室温に冷却した後、４．０ｇ（３３ミリモル）のＮ，Ｎ −ジメチル−４−アミノピリジン及び４９．７ｇ（０．２２８モル）のジ−ｔ− ブチルジカーボネートを添加した。この反応混合物を室温で一晩攪拌した。（約１時間後、白色沈殿が形成し始めた。）この懸濁液を濾過し、沈殿をヘキサンで洗浄して、所望の生成物を無色結晶として得た。ＴＬＣ：２５％酢酸エチル／ヘキサンＲ_f ０．３８。例２２Ｃ（２Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−２−（Ｎ，Ｎ−ジベンジルアミノ）−５−（ｔ−ブチルオキシカルボニルアミノ）−３−ヒドロキシ−１，６−ジフェニルヘキサンジクロロメタン（１００ｍｌ）及び１，４−ジオキソラン（１００ｍｌ）に例２２Ａの生成物（５ｇ、８．９ミリモル）を加えた溶液を−１０℃ないし−１５ ℃に冷却し、滴下の１ＭＢＨ₃・ＴＨＦ（２６．７ｍｌ、２６．７ミリモル）で処理した。この溶液をこの温度で３時間攪拌した。透明な溶液を過剰のメタノール（２０ｍｌ）で停止し、室温で３０分間攪拌した。溶媒を減圧下で除去した。得られた白色のフォームをＴＨＦ（７５ｍｌ）に溶解し、−４０℃に冷却した。ＬＡＨの溶液（９ｍｌ、ＴＨＦ中に１Ｍ、９ミリモル）を滴下により添加した。１０分後、この溶液を水、次いで希釈ＨＣｌ水溶液で停止した。有機物を除去し、水層を酢酸エチル（３×２０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機物を洗浄し（飽和重炭酸塩水溶液、次いで食塩水）、脱水させ（Ｎａ₂ＳＯ₄）、濾過し、蒸発させて４．９ｇ（９９％）の所望の生成物を白色のフォームとして得た。或いは、ＢＨ₃・ＴＨＦ反応工程から得られた白色のフォームをＭｅＯＨ（４５ｍｌ）に溶解して＋３℃に冷却し、ＫＢＨ₄（１．４４ｇ、２６．７ミリモル）で少量ずつ処理した。ＫＢＨ₄の最後の一部を添加した後、反応物を＋４ないし＋５ ℃でさらに４時間攪拌した。この溶液を減圧下で１／２の容積に濃縮して１／１ヘキサン−ＥｔＯＡｃ（７０ｍｌ）で希釈し、ＫＨＳＯ₄の１０％溶液、ｐＨ約５を添加することにより停止した（冷却しながら、＜３０℃の温度を維持）。ＮａＯＨ（１５％水溶液）を添加してｐＨ＝１２−１３とした。濾過により不溶性の塩を除去し、濾過ケーキを７ｍｌの１／１ヘキサン／ＥｔＯＡｃで３回洗浄した。濾液及び洗浄液を分離ロートに移し、ヘキサン１５ｍｌ及びＨ₂Ｏ１５ｍｌで希釈した。有機物を除去し、水層を２０ｍｌの（１／１）ヘキサン／ＥｔＯＡｃで１回抽出した。合わせた有機物を洗浄し（飽和食塩水）、脱水させ（Ｎａ₂ ＳＯ₄）、濾過し、蒸発させて５．２ｇの所望の生成物を得た。これを、さらに精製することなく、次の反応に用いた。Ｒ_f ０．５（２５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン） ¹ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ７．３７−７．１０（ｍ，２０Ｈ）；６，７８（ｂｒ．ｓ，１Ｈ）；４．６２（ｄ，１Ｈ）；４．５０（ｓ，１Ｈ）；４．１８（ｄｄ，１Ｈ）；３．９（ｄ，２Ｈ）；３．６５（ｄｄ，２Ｈ）；３．４０（ｄ，２Ｈ）；３．００（ｍ，２Ｈ）；２．７７（ｍ，１Ｈ）；１．３９（ｓ，９Ｈ）。ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｅ５６５（Ｍ＋Ｈ）。例２２Ｄ（２Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−２−アミノ−３−ヒドロキシ−５−（ｔ−ブチルオキシカルボニルアミノ）−１，６−ジフェニルヘキサン無水ＥｔＯＨ（２リットル）に例２２Ｃの生成物（１５０ｇ、２５０ミリモル）を溶解した溶液を、１０％Ｐｄ／Ｃ（１８ｇ、予備湿潤したもの）で処理し、次いで、Ｈ₂Ｏ（２００ｍｌ）に溶解したギ酸アンモニウム（７８．６ｇ、１．２５モル）を添加した。得られた混合物を還流温度で２．５時間攪拌した。この混合物を室温に冷却し、滴虫土（ｉｎｆｕｓｏｒｉａｌｅａｒｔｈ）のパッド（２０ｇ）を通して濾過した。濾過ケーキをＥｔＯＨ（各々７０ｍｌ）で３回洗浄した。濾液を減圧下で濃縮した。残査をＥｔＯＡｃ（１Ｌ）に溶解して洗浄し（１ＮＮａＯＨ、次いでＨ₂Ｏ、次いで食塩水）、脱水させ（Ｎａ₂ＳＯ₄）、濾過し、減圧下で９５ｇの恒量（理論の９９．２％）に濃縮した。淡黄色固体（９５ｇのうちの９１．５ｇ）を熱ヘプタン（６００ｍｌ）（蒸気浴）に加えてスラリーとし、イソプロパノール（４５ｍｌ）で処理し、渦動させて溶液とした。この溶液を３時間かけて徐々に室温に冷却し、室温で２時間保持して濾過した。濾過ケーキを９／１ヘキサン−イソプロパノール（各々３０ｍｌ）で１０回洗浄して、所望の生成物をオフホワイトの微細な結晶性固体として得た。これを乾燥させて５７．５ｇの恒量とした。この未精製生成物（２０ｇ）を熱ヘプタン１４０ｍｌ／イソプロパノール１７ｍｌから再結晶した。溶液を徐々に室温に冷却した後、室温で２時間静置し、次いで濾過した。濾過ケーキを濯ぎ（５×１５ｍｌ（８／１）ヘプタン／イソプロパノール）、乾燥させて１８．５ｇの恒量とした。例２３（２Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−５−（Ｎ−（Ｎ−（（Ｎ−メチル−Ｎ−（（２−イソプロピル−４−チアゾリル）メチル）アミノ）カルボニル）バリニル）アミノ）− ２−（Ｎ−（（５−チアゾリル）メトキシカルボニル）アミノ）−１，６−ジフェニル−３−ヒドロキシヘキサン調製の別法例２３Ａ（２Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−５−（ｔ−ブチルオキシカルボニルアミノ）−２−（Ｎ −（（５−チアゾリル）メトキシカルボニル）アミノ）−１，６−ジフェニル− ３−ヒドロキシヘキサン例２２Ｄの生成物（６．０ｇ、１５．６ミリモル）を窒素雰囲気下でＤＭＦ６０ｍｌに溶解した。この攪拌溶液に、室温で、５−（ｐ−ニトロフェニルオキシカルボニルオキシメチル）チアゾール（４．６７ｇ、１５．６ミリモル）を添加し、得られた溶液を４時間攪拌した。ロータリーエバポレーターにより減圧下で溶媒を除去し、残査を１５０ｍｌのＥｔＯＡｃに溶解した。この溶液を５×７５ｍｌ１ＮＮａＯＨ、１００ｍｌ食塩水で洗浄し、Ｎａ₂ＳＯ₄で脱水させた。溶媒を除去して、８．０２ｇの僅かに黄色がかった油を得た。この物質を３０ｍｌのＥｔＯＡｃ及び４０ｍｌのヘキサンから結晶化して、６．５３ｇ（８０％）の所望の生成物を白色固体として得た。ｍｐ１１８−１２０℃。¹ ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ８．７９（ｓ，１Ｈ）、７．８３（ｓ，１Ｈ）、７．３０−７．１５（ｍ，８Ｈ）、７．０８（ｍ，２Ｈ）、５．２３（ｓ，２Ｈ）、５．１４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９Ｈｚ）、４．５２（ｍ，１Ｈ）、３．９２−３．７２（ｍ，３Ｈ）、３．６５（ｍ，１Ｈ）、２．８５（ｄ−見かけ，２Ｈ，Ｊ＝７．５Ｈｚ）、２．７２（ｄ−見かけ，２Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ）、１．６１（ｍ，２Ｈ）、１．３８（ｓ，９Ｈ）。ＣＩＭＳｍ／ｚ（５２６）（Ｍ＋Ｈ）⁺、５４３（Ｍ＋１８）⁺。例２３Ｂ（２Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−５−アミノ−２−（Ｎ−（（５−チアゾリル）メトキシカルボニル）アミノ）−１，６−ジフェニル−３−ヒドロキシヘキサン例２３Ａの生成物（６．４３ｇ、１２．２３ミリモル）を、窒素雰囲気下、室温で、ジオキサン２５ｍｌに溶解した。この攪拌溶液に２０．２５ｍｌの４ＮＨＣｌジオキサン溶液を添加すると、約１０分後に濃厚な沈殿が生成した。さらに１０ｍｌのジオキサンを添加してスラリーを緩めた。この混合物を１時間攪拌した後濾過した。生成物ビス塩酸塩の濾過ケーキを２０ｍｌのジオキサンで洗浄し、風乾させた後、水１７５ｍｌに溶解した。この溶液に酢酸エチル１７５ｍｌを添加し、２相混合物を急速に攪拌した。急速に攪拌した混合物に３ＮＮａＯＨを滴下により添加することにより、この混合物のｐＨをｐＨ＝１０に調整した。有機層を単離し、食塩水（１５０ｍｌ）で洗浄してＮａ₂ＳＯ₄で脱水させた。溶媒を除去して、５．１８ｇ（９９％）の所望の生成物を透明油として得た。¹ ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ８．８１（ｓ，１Ｈ）、７．８７（ｓ，１Ｈ）、７．３５−７．０５（ｍ，１０Ｈ）、５．３３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９．３Ｈｚ）、５．２８（ｍ，２Ｈ）、３．８１（ｍ，１Ｈ）、３．７２（ｍ，１Ｈ）、３．０１（ｍ，１Ｈ）、２．８８（ｍ，２Ｈ）、２．７８（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１３．５，５．１Ｈｚ）、２．３９（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝９．０，４．５Ｈｚ）、１．５７− １．３０（ｍ，２Ｈ）。ＣＩＭＳｍ／ｚ４２６（Ｍ＋Ｈ）⁺。例２３Ｃ（２Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−５−（Ｎ−（Ｎ−（（Ｎ−メチル−Ｎ−（（２−イソプロピル−４−チアゾリル）メチル）アミノ）カルボニル）バリニル）アミノ）− ２−（Ｎ−（（５−チアゾリル）メトキシカルボニル）アミノ）−１，６−ジフェニル−３−ヒドロキシヘキサンＮ−（（Ｎ−メチル−Ｎ−（（２−イソプロピル−４−チアゾリル）メチル）アミノ）カルボニル）−Ｌ−バリン（４．１３ｇ、１３．１８ミリモル）及びヒドロキシベンズトリアゾール（２．２３ｇ、１６．４８ミリモル）をＴＨＦ７０ｍｌに溶解し、次いで、窒素雰囲気下において、この攪拌溶液にジシクロヘキシル−カルボジイミド（２．７１ｇ、１３．１８ミリモル）を一度に添加した。この混合物を室温で４時間攪拌した後、濾過してジシクロヘキシル尿素沈殿を除去した。（２Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−５−アミノ−２−（Ｎ−（（５ −チアゾリル）メトキシカルボニル）アミノ）−１，６−ジフェニル−３−ヒドロキシヘキサン（５．１ｇ、１１．９９ミリモル）を窒素雰囲気下でＴＨＦ１００ｍｌに溶解した。この攪拌溶液にＨＯＢＴ−活性エステルの濾液を添加し、得られた溶液を室温で４時間攪拌して、ロータリーエバポレーターで溶媒を除去した。残査を酢酸エチル１５０ｍｌに溶解して２×１００ｍｌ１ＮＮａＯＨ、１００ｍｌ食塩水、１００ｍｌの１％ｗ／ｗＫＨＳＯ₄水溶液で洗浄し、ロータリーエバポレーターで溶媒を除去して残査を得た。この残査を１７５ｍｌの１ＮＨＣｌに溶解し、この溶液を濾過して少量のジシクロヘキシル尿素を除去した。濾液を酢酸エチル１７５ｍｌに添加し、この２相混合液を急速に混合した。この急速に攪拌した混合液のｐＨを、冷３ＮＮａＯＨを滴下により添加することで、ｐＨ＝７に調整した。有機層を単離して食塩水１００ｍｌで洗浄し、Ｎａ₂ＳＯ₄で脱水させ、濾過し、溶媒を除去して８．６ｇの無色のフォームを得た。この物質を４２ｍｌのＥｔＯＡｃ及び２１ｍｌのヘキサンから結晶化して７．８５ｇの所望の生成物を白色固体として得た。ｍｐ＝１２２−１２３℃。ＣＩＭＳｍ／ｚ７２１（Ｍ＋Ｈ）⁺。例２４（２Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−５−アミノ−２−（Ｎ−（（５−チアゾリル）メトキシカルボニル）アミノ）−１，６−ジフェニル−３−ヒドロキシヘキサン調製の別法別法Ａ例２０Ｆの生成物（９．５ｇ、３３．４ミリモル）及びフェニルボロン酸（４．１ｇ、３３．６ミリモル）をトルエン（１５０ｍｌ）中で混合し、共沸水を除去しながら（ディーン・スターク・トラップ）、２．５時間還流した。常圧でトルエン（１００ｍｌ）を留去した後、減圧下で残留トルエンを除去して黄色シロップを得た。このシロップをＤＭＦ（５０ｍｌ）に溶解し、−６０ ℃に冷却した。ＤＭＦ（５０ｍｌ）に５−（ｐ−ニトロフェニルオキシカルボニルオキシメチル）チアゾール（９．５ｇ、３３．５ミリモル）を加えた溶液を、４５分かけて添加した。得られた混合液を−５５±５℃で８時間、次いで−２５ ℃で１４時間攪拌した後、室温に暖めた。この反応混合液を１ＮＨＣｌ（２５０ｍｌ）で希釈し、ＣＨ₂Ｃｌ₂（２×８０ｍｌ）で洗浄した。合わせた有機層を１ＮＨＣｌ（６０ｍｌ）で逆抽出した。合わせた塩酸相を氷浴中で２℃に冷却し、濃（３７％）塩酸（３０ｍｌ）を５分かけて添加した。３０分以内に所望の生成物（ビス塩酸塩）が沈殿し始めた。このスラリーを２−５℃で３時間攪拌した後、濾過により生成物（ビス塩酸塩）を収集し、真空オーブン内において５５ −６０℃で乾燥させた。収量１１．４ｇ（６８％）。第２クロップ回収：塩酸母液を酢酸エチル（１９０ｍｌ）と共に攪拌し、Ｋ₂ＣＯ₃水溶液で中和してｐＨ９−１０とした（２００−３００ｇの２５％ｗ／ｗＫ₂ＣＯ₃を要した）。酢酸エチル層を減圧下で濃縮して油状にし、この油を１ＮＨＣｌ（９０ｍｌ）に再溶解して塩化メチレン（４５ｍｌ）で洗浄した。水層を２℃に冷却した。濃（３７％）塩酸（９．０ｍｌ）を添加して第２クロップを沈殿させた。２−５℃ で１−３時間攪拌した後、濾過により固体を収集し、真空オーブン内において５５−６０℃で乾燥させた。収量２．１ｇ（１２．６％）。ビス塩酸塩の中和：ビス塩酸塩（１０．６６ｇ、２１．４ミリモル、第１及び第２クロップの混合物）を、ＣＨ₂Ｃｌ₂（１１０ｍｌ）及び５％ＮａＨＣＯ₃（１１０ｍｌ）と共に、全ての固体が溶解するまで（２時間）攪拌した。水層を分離し、さらに５０ｍｌのＣＨ₂Ｃｌ₂で抽出した。合わせた有機抽出物をＮａ₂ＳＯ₄で脱水させて濾過し、減圧下、≦４０℃で濃縮して油状とした。この油を真空ポンプで乾燥させ、表題の化合物を黄色フォーム９．１ｇ（１００％）として得た。別法Ｂ例２０Ｆ（１５．０ｇ、０．０５３モル）をＤＭＦ（７５ｍｌ）に溶解した。ホウ酸トリイソプロピル（２４．４ｍｌ、０．１０５モル）を添加し、周囲温度で約１．５時間攪拌した。この溶液を−１０℃に冷却し、ＤＭＦ（７５ｍｌ）に５−（ｐ−ニトロフェニルオキシカルボニルオキシメチル）チアゾール（１５．０ｇ、０．０５４モル）を加えた溶液を８０分かけて添加した。この反応物を−１０℃で約１時間攪拌した後、塩化メチレン（２５０ｍｌ）で希釈し、トリエタノールアミン（２４．８ｇ）及び５％重炭酸ナトリウム水溶液（３００ｍｌ）の混合液で停止した。この２相混合液を１時間攪拌した後、層を分離し、水層をさらに塩化メチレン（５０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機層を１ＮＨＣｌ（１×３９０ｍｌ、次いで１× ９５ｍｌ）で抽出した。酸層を合わせ、氷浴で冷却し、濃塩酸（５０ｍｌ）でさらに酸性化した。これにより、生成物の白色スラリーが生じた。このスラリーを２℃で約１時間攪拌した。濾過により所望の生成物（ビス塩酸塩）を集め、真空オーブン内において５５℃で乾燥させた。収量１８．５ｇ（７０％）。例２５（２Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−５−（Ｎ−（Ｎ−（（Ｎ−メチル−Ｎ−（（２−イソプロピル−４−チアゾリル）メチル）アミノ）カルボニル）バリニル）アミノ）− ２−（Ｎ−（（５−チアゾリル）メトキシカルボニル）アミノ）−１，６−ジフェニル−３−ヒドロキシヘキサン調製の別法ＴＨＦ（１７０ｍｌ）に例２４の生成物（９．１ｇ、２１．４ミリモル）、ＨＯＢＴ（３．６ｇ、２３．５ミリモル）及びＮ−（（Ｎ−メチル−Ｎ−（（２− イソプロピル−４−チアゾリル）メチル）アミノ）カルボニル）−Ｌ−バリン（７．３７ｇ、２３．５ミリモル）を加えた溶液に、ＤＣＣ（４．８５ｇ、２３．５ミリモル）を添加した。この溶液を周囲温度で１６時間攪拌した（ＤＣＵ沈殿）。減圧下でＴＨＦを除去し、得られたペーストを冷１ＮＨＣｌ（５℃で１０６ｍｌ）と共に３時間攪拌して、未精製の生成物を溶解した。濾過によりＤＣＵを除去し、濾過ケーキを１ＮＨＣｌ（３０ｍｌ）で洗浄した。合わせたＨＣｌ濾液にＫＨ₂ＰＯ₄（３．２ｇ）を溶解した。この溶液を酢酸エチル（８０ｍｌ）と混合し、ＮａＯＨ水溶液（６０．３ｇの１０％ｗ／ｗＮａＯＨ）で中和してｐＨ７とした。水層を別の酢酸エチル２５ｍｌで抽出し、合わせた酢酸エチル抽出物をＮａＨＣＯ₃（３７ｍｌの５％ｗ／ｗＮａＨＣＯ₃）で２回洗浄した。有機層をＮａ₂ＳＯ₄（１３ｇ）で脱水させ、濾過し、減圧下において≦４５℃で濃縮した。残渣を、７０℃で、１：１酢酸エチル／ヘプタン混合液（２００ｍｌ）に溶解した。この溶液を徐々に冷却し、室温で一晩攪拌して濃厚なスラリーを得た。濾過により生成物を集め、１：１酢酸エチル／ヘプタン（２０ｍｌ）で洗浄した。この生成物を真空オーブン内において５５℃で簡単に乾燥させ、第２の結晶化の前におおよその重量を測定した（１２．８５ｇ、８３％）。１４４ｍｌの２：１酢酸エチル／ヘプタンからの第２の結晶化（〜７０℃で溶解した後、室温で１２時間攪拌）により、微細な白色固体の濃厚なスラリーが生じた。濾過により生成物を集め、１５ｍｌの２：１酢酸エチル／ヘプタンで洗浄した後、真空オーブン内において５５℃で２日間乾燥させて所望の生成物を得た。収量１１．９ｇ（７７％）。例２６（（５−チアゾリル）メチル）−（４−ニトロフェニル）カーボネート調製の別法例２６Ａ２−アミノ−５−（エトキシカルボニル）チアゾール塩酸塩ＴＨＦ（１．９Ｌ）にカリウムｔ−ブトキシド（１１０ｇ、０．９８モル）を加えた−１０℃の溶液に、ＴＨＦ（４００ｍｌ）にクロロ酢酸エチル（１００ｍｌ、０．９３４モル）及びギ酸エチル（７５ｍｌ、０．９２８モル）を加えた溶液を、機械的によく攪拌しながら、滴下により２時間かけて添加した。この濃厚溶液を約−１℃でさらに２時間攪拌した後、１ＮＨＣｌ（７５０ｍｌ）にＮａＣｌ（１５０ｇ）を加えた溶液を添加することにより反応を停止させた。この混合液を２０℃に暖め、下部水層（幾らかの沈殿塩を含む）を分離した。ロータリーエバポレーターを用いて減圧下で有機層から溶媒を除いた。油を酢酸エチル５００ｍｌに再溶解し、７５ｇのＮａ₂ＳＯ₄で１時間脱水させ、濾過し、減圧下（４０−５０℃浴温度）で濃縮して油とした。得られた未精製のクロロアルデヒド（１６１ｇ）及びチオ尿素（７０ｇ、０．９２モル）をＴＨＦ（２Ｌ）に溶解し、穏やかな還流温度（６０℃）に暖めた。暖める間にチオ尿素は溶解し、２０分以内に溶液から生成物が沈殿した。１００分後この懸濁液を室温に冷却して、氷浴で１時間冷却した。焼結ガラスのブフナーろうとで生成物を集め、２×１００ｍｌ冷ＴＨＦで洗浄した後、真空オーブン内において５０℃で一晩乾燥させた。収量：融点１８２−１８５℃（分解）の黄褐色固体としての表題の化合物１２２ｇ。¹ ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆）δ７．８６（ｓ，１Ｈ）、４．１９（ｑ，２Ｈ）、１．２１（ｔ，３Ｈ）。¹³ＣＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆）δ１７１．９、１６０．４、１４０．４、１１４．４、６１．１、１４．２。例２６Ｂ２−アミノ−５−（エトキシカルボニル）チアゾールＴＨＦ（１．３５Ｌ）にカリウムｔ−ブトキシド（１５０ｇ、１．３モル）を加えた−１０℃の溶液に、ＴＨＦ（１５０ｍｌ）にクロロ酢酸エチル（１３９ｍｌ、１．３モル）及びギ酸エチル（１０３ｍｌ、１．２７モル）を加えた溶液を、機械的によく攪拌しながら、滴下により添加した。ＴＨＦ濯ぎ液（２５ｍｌ）を５分かけて添加した。この濃厚溶液を約−５ないし０℃でさらに３時間攪拌した後、水（９６０ｍｌ）にＮａＣｌ（２４０ｇ）及び濃塩酸（９０ｍｌ）を加えた溶液を添加することにより反応を停止させた。この混合液を１５℃に暖め、下部水層を捨てた。この未精製のクロロアルデヒドのＴＨＦ溶液にチオ尿素（９７ｇ、１．２７モル）を溶解した。この溶液を６５℃に暖め、１時間還流した後、３０℃に冷却した。水１５００ｍｌにＫ₂ＣＯ₃（８８ｇ、０．６４モル）を加えた溶液を添加することにより、２つの層（水層ｐＨ＝７）が生じた。減圧下、≦４５℃でＴＨＦを除去することにより、生成物が黄色固体として沈殿した。このスラリーを１５℃に冷却し、焼結ガラスのブフナーろうとで生成物を集め、３×２００ｍｌの水で洗浄した後真空オーブン内において５５℃で２４時間乾燥させて、１５１ｇの表題の化合物を融点１５５−１５８℃の黄色固体として得た。¹ ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆）δ７．８（ｂｒｓ，２Ｈ，ＮＨ₂）、７．６２（ｓ，１Ｈ）、４．１３（ｑ，２Ｈ）、１．１８（ｔ，３Ｈ）。¹³ＣＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆）δ１７３．４、１６１．３、１４７．９、１１４．５、６０．１、１４．３。例２６Ｃ５−（エトキシカルボニル）チアゾールＤＭＦ（８３ｍｌ）及びＴＨＦ（３１７ｍｌ）の混合液に２−アミノ−５−（エトキシカルボニル）チアゾール（５０ｇ、０．２９モル）を加えた溶液を、ＤＭＦ（１３０ｍｌ）に亜硝酸イソアミル（５９ｍｌ、０．４４モル）を加えた４１℃の攪拌溶液に、滴下により８７分かけて添加した。この発熱性の添加の間に６０℃の最高温度が観察された。さらに４０分後、減圧下、４５℃でＴＨＦを除去した。この濃縮ＤＭＦ溶液を２５℃に冷却し、トルエン（４２０ｍｌ）及び水（４４０ｍｌ）で希釈した。トルエン層を３×１２０ｍｌの水で抽出した後、Ｎａ₂ＳＯ₄（５０ｇ）で１時間脱水させた。濾過後、浴温度５０℃のロータリーエバポレーター、次いで２１℃で真空ポンプを用いてトルエンを除去した。表題の化合物を含む未精製の残渣の重量は６５．６ｇであった。この物質を次の工程に直接用いた。同様に調製された物質のサンプルをカラムクロマトグラフィで精製して、黄色油を得た。¹ ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ８．９５（ｓ、１Ｈ）、８．５１（ｓ，１Ｈ）、４．３９（ｑ，２Ｈ）、１．４０（ｔ，３Ｈ）。¹³ＣＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ１６１．０、１５７．９、１４８．６、１２９．８、６１．６、１４．１。例２６Ｄ５−（ヒドロキシメチル）チアゾールＴＨＦ（６３３ｍｌ）に水素化リチウムアルミニウム（９．０ｇ）を加えたスラリーに、ＴＨＦ（５４０ｍｌ）に未精製５−（エトキシカルボニル）チアゾール（６５．６ｇ）を加えた溶液を、０−５℃で、９５分かけて添加した。さらに２５分後、５℃で、水（８．１ｍｌ）、１５％ＮａＯＨ（８．１ｍｌ）及び水（２４．３ｍｌ）を順次添加することにより反応を停止させた。Ｎａ₂ＳＯ₄で２時間脱水させた後、このスラリーを濾過し、濾過ケーキを１００ｍｌのＴＨＦで洗浄した。あわせた濾液を、減圧下、４５℃で濃縮して、褐色の油（３９ｇ）とした。この油を短路（ｓｈｏｒｔ−ｐａｔｈ）装置により分画蒸留した。生成物画分を、９７−１０４℃蒸気温度、３−５ｍｍで蒸留し、２０．５ｇの表題の化合物を濁ったオレンジ色の油として得た。¹ ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ８．７４（ｓ，１Ｈ）、７．７２（ｓ，１Ｈ）、４．８９（ｓ，２Ｈ）、３．４（ｂｒｓ，１Ｈ，ＯＨ）。¹³ＣＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ１５３．４、１４０．０、１３９．５、５６．６。例２６Ｅ５−（ｐ−ニトロフェノキシカルボニルオキシメチル）チアゾール塩酸塩蒸留した５−（ヒドロキシメチル）チアゾール（１４．１ｇ、１２３ミリモル）及びトリエチルアミン（１７．９ｍｌ、１２９ミリモル）を酢酸エチル（１４１ｍｌ）に溶解し、−１℃（氷／塩浴）に冷却した。酢酸エチル（１０６ｍｌ）にクロロギ酸４−ニトロフェニル（２６．０ｇ、１２９ミリモル）を溶解した溶液を、内部温度０−４℃で、５０分かけて滴下により添加した。酢酸エチルフラスコ濯ぎ液（２０ｍｌ）も添加した。添加を通して溶液から塩が沈殿した。この黄色混合液を０−２℃でさらに１時間４５分攪拌した後、希塩酸（水１０３ｍｌ中に３．１ｇ、３１ミリモルの濃塩酸）を一度に添加した。この混合液を１５℃ に暖めながら０．５時間攪拌した後、攪拌を停止した。有機層を５％Ｋ₂ＣＯ₃水溶液（２×７０ｍｌ）で２回洗浄した後、Ｎａ₂ＳＯ₄（３０ｇ）で脱水させた。濾過の後、この溶液をロータリーエバポレーター（浴温度４１℃）を用いて減圧下で濃縮して褐色の油（３８ｇ）とした。この未精製５−（ｐ−ニトロフェノキシカルボニルオキシメチル）チアゾールを酢酸エチル（２８２ｍｌ）に溶解した後、氷浴で２℃に冷却した。乾燥ＨＣｌガス（７．１ｇ、１９５ミリモル）を５０分ゆっくりと通気した（温度２−４℃）。２−４℃でさらに１時間４５分攪拌した後、窒素層の下で固体沈殿を焼結ガラスロート上に集め、フラスコを濾過ケーキの濯ぎに用いた冷酢酸エチル５０ｍｌで洗浄した。強力な窒素パージの下でロート上のケーキを１５分間乾燥させた後、窒素パージを行いながら真空オーブン内において５０℃で乾燥させて、２９．０５ｇの表題の化合物を融点１３１−１３５℃（分解）の褐色粉末として得た。¹ ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆）δ９．２１（ｄ，１Ｈ）、８．２７（ｍ，２Ｈ）、８．０６（ｄ，１Ｈ）、７．５２（ｍ，２Ｈ）、５．５４（ｓ，２Ｈ）。¹³ＣＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆）δ１５７．３、１５５．２、１５１．８、１４５．３、１４３．７、１３１．９、１２５．５、１２２．７、６２．１。例２６Ｆ５−（ｐ−ニトロフェノキシカルボニルオキシメチル）チアゾール５−（ｐ−ニトロフェノキシカルボニルオキシメチル）チアゾール塩酸塩（３．０ｇ）を酢酸エチル（３０ｍｌ）に加えてスラリーとし、１０−１５℃に冷却した。急速に攪拌しながら、５％炭酸カリウム水溶液（３０ｍｌ）を添加した。１５分後、攪拌を停止し、水層を分離した。Ｎａ₂ＳＯ₄（３ｇ）で有機層を脱水させ、濾過し、減圧下で溶媒を除去して、２．４９ｇの表題の化合物を徐々に固化（融点６２−６４℃）する褐色のシロップとして得た。¹ ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ８．９０（ｄ，１Ｈ）、８．２９（ｍ，２Ｈ）、８．０１（ｄ，１Ｈ）、７．３９（ｍ，２Ｈ）、５．５２（ｓ，２Ｈ）。¹³ＣＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ１５５．４、１５５．２、１５２．２、１４５．４、１４４．９、１３０．６、１２５．３、１２１．６、６１．９。例２７Ｎ−（（Ｎ−メチル−Ｎ−（（２−イソプロピル−４−チアゾリル）メチル）アミノ）カルボニル）−Ｌ−バリン調製の別法例２７Ａチオイソブチルアミド機械式撹拌機、窒素雰囲気、凝縮器、熱電対及び１５℃の水浴を備えた１リットル３首丸底フラスコに、イソブチルアミン（２６．０ｇ、０．２９８モル）、次いで五硫化リン（１９．９ｇ、０．０４５モル）及びＴＨＦ３７５ｍｌを入れた。この溶液を２０±５℃で３時間攪拌した後、６０℃に暖め、さらに３時間攪拌した。減圧下、５０℃の浴温度でＴＨＦを除去して黄色油を得た。この油を５ｇのＮａＯＨ、１０ｇのＮａＣｌ及び９０ｇの水の溶液で中和した。次に、この生成物をＥｔＯＡｃ（２×２５０ｍｌ）に抽出し、合わせた有機物を減圧下で減少させて油とした。この油を５０ｍｌのＴＨＦに溶解し、再度減圧下で溶媒を除去して所望の生成物を黄色油として得た（収量約２７ｇ、８８％）。例２７Ｂ２−イソプロピル−４−（（（Ｎ−メチル）アミノ）メチル）チアゾール例２４Ａにより得られるチオイソブチルアミドを７０ｍｌのＴＨＦに溶解し、４０ｍｌのＴＨＦに１，３−ジクロロアセトンを加えた溶液（３４．１ｇ、０．２７モル）に添加した。１０ｍｌのＴＨＦ濯ぎ液を用いてチオアミドを完全に移した。２５０ｍｌフラスコ内で、機械的に攪拌しながら、窒素雰囲気下で反応を行った。添加の間、１５±５℃浴を用いて、反応温度を２５℃未満に保った。この浴をその場に１時間保持した後取り除き、反応物を１８時間攪拌した。次に、この攪拌したクロロメチル−チアゾール溶液を、１５℃で、１リットルフラスコ中の４０％メチルアミン水溶液３７６ｍｌ（４．３７モル）に添加した。添加の間、温度を２５℃未満に維持した。３０分後、浴を取り除き、周囲温度で３時間反応物を攪拌した。減圧下、５０℃の浴を用いて溶媒を除去して最終容積３１０ｍｌとした。その後、残渣を５０ｇの１０％ＮａＯＨでｐＨ１２に塩基性化し、塩化メチレン（２×１６０ｍｌ）に抽出した。次に、合わせた有機物を１×１５０ｇの２０％塩化アンモニウム、次いで１×９０ｇの２０％塩化アンモニウムで洗浄した。その後、合わせた洗浄液を１５０ｍｌの塩化メチレンで逆抽出した。次に、合わせた生成物塩化メチレン層を２５ｇの濃塩酸及び７５ｇの水の溶液１００ｇで抽出した。その後、この酸性生成物溶液を１３５ｍｌの塩化メチレンで洗浄した。次に、この酸性生成物溶液を冷却した後、１００ｇの２０％ＮａＯＨ溶液で中和した。塩化メチレン（２ ×１３５ｍｌ）を用いて、この混合液から生成物を抽出した。減圧下で溶媒を除去して、所望の生成物を琥珀色の油として得た（収量約２８ｇ）。例２７ＣＮ−（（Ｎ−メチル−Ｎ−（（２−イソプロピル−４−チアゾリル）メチル）アミノ）カルボニル）−Ｌ−バリン・メチルエステル機械式撹拌機、窒素雰囲気、熱電対、加熱マントル及び凝縮器を備えた５００ｍｌ３首丸底フラスコに、例２７Ｂの生成物（２８．１ｇ、０．１６５モル）、フェノキシカルボニル−（Ｌ）−バリン（４１．５ｇ、０．１６５モル）及びトルエン１５５ｍｌを入れた。この溶液を還流温度（１１０℃）に暖めて３時間攪拌した後、２０±５℃に冷却し、２×６９ｍｌの１０％クエン酸、次いで１×６９ｍｌの水、１×１１６ｍｌの４％水酸化ナトリウム、１×５８ｍｌの４％水酸化ナトリウム及び最後に１×５８ｍｌの水で洗浄した。次いで、この有機生成物溶液を還流温度で１５分間活性炭３ｇで処理し、滴虫土を通して濾過して炭を除去し、炭／滴虫土ケーキを熱トルエン２５ｍｌで洗浄した。次に、溶媒を除去して、冷却することにより固化する褐色の油を得た。この褐色固体を、６０±５℃に暖めながら、３１ｍｌのＥｔＯＡｃ及び２５７ｍｌのヘプタンに溶解した。この溶液を２５℃にゆっくり冷却し、１２時間攪拌し、さらに０℃に冷却して３時間攪拌した。濾過により結晶を集め、５０ｍｌの１：９ＥｔＯＡｃ／ヘプタンで洗浄した。この固体を５０℃の真空オーブン内で１２時間乾燥させて、４１．５ｇの所望の生成物を黄褐色の固体（７６．９％）として得た。例２７ＤＮ−（（Ｎ−メチル−Ｎ−（（２−イソプロピル−４−チアゾリル）メチル）アミノ）カルボニル）−Ｌ−バリン１リットル３首フラスコに、例２７Ｃの生成物（５０ｇ、０．１５３モル）、水酸化リチウム一水和物（１３ｇ、０．３１０モル）、ＴＨＦ２００ｍｌ及び水１９０ｍｌを入れた。この濁った溶液を２時間攪拌した。水６５ｍｌに濃塩酸（３２．４ｇ、０．３２９モル）を加えた溶液を用いて反応を停止させ、減圧下でＴＨＦを除去して生成物を塩化メチレン（３× ２１０ｍｌ）に抽出した（注：必要であれば、水層のｐＨが抽出の間ｐＨ１−４に保たれるように調整すべきである）。その後、合わせた有機物を硫酸ナトリウム５０ｇで脱水させ、この硫酸ナトリウムの塩化メチレン濯ぎ液１５０ｍｌと共に濾過し、溶媒を減圧下で除去した。生成物をＴＨＦ４５０ｍｌに溶解し、再度溶媒を除去した。次に、保存のため、０．１２ｇのブチル化ヒドロキシトルエン（ＢＨＴ）を含有するＴＨＦ４７５ｍｌに生成物を溶解した。所望であれば、減圧下で溶媒を除去し、残留シロップを真空オーブン内において５５℃で乾燥させてガラス質の固体を得る。上記化合物IIIの調製プロセスは、１９９４年７月７日公開のＰＣＴ特許出願ＷＯ９４／１４４３６号に開示されており、この特許出願は参照することによりここに組込まれる。経口バイオアベイラビリティ評価の手法評価法Ａ（固形製剤）投与前に、水を随意与えた他は、イヌ（ビーグル犬、雌雄混合、体重７−１４ｋｇ）を一晩絶食させた。各々のイヌに、投与の約３０分前に、０．５ｍｇ／ｋｇのヒスタミンを皮下投与した。各々のイヌに、５ｍｇ／ｋｇ用量の薬物に相当する単一固形製剤を与えた。投与に続いて約１０ｍｌの水を与えた。各動物から、投与前、薬物投与後０．２５、０．５、１．０、１．５、２、３、４、６、８、１０及び１２時間に血液サンプルを得た。遠心により血漿を赤血球から分け、分析まで凍結（−３０℃）した。親薬物の濃度を、血漿サンプルの液−液抽出に続く、低波長紫外検出を用いる逆相ＨＰＬＣによって決定した。曲線下の親薬物面積を、実験の時間経過に亘って、台形法により算出した。各被検組成物の絶対バイオアベイラビリティを、経口投与後の曲線下の面積を、単回静脈内投与から得られたものと比較することにより算出した。各カプセルもしくはカプセル組成物を６匹のイヌを含む群において評価した；各イヌの群について平均した値を報告する。実施例の組成物に対する平均バイオアベイラビリティ・データを表１に示す。評価法Ｂ（液体製剤）投与前に、水を随意与えた他は、イヌ（ビーグル犬、雌雄混合、体重７−１４ｋｇ）を一晩絶食させた。各々のイヌに、投与の約３０分前に、０．５ｍｇ／ｋｇのヒスタミンを皮下投与した。使い捨て注射器内に計量した５ｍｇ／ｋｇの投与量を各動物の食道の背部に載せた。投与に続いて約１０ｍｌの水を与えた。各動物から、投与前、薬物投与後０．２５、０．５、１．０、１．５、２、３、４、６、８、１０及び１２時間に血液サンプルを得た。遠心により血漿を赤血球から分け、分析まで凍結（−３０℃）した。親薬物の濃度を、血漿サンプルの液− 液抽出に続く、低波長紫外検出を用いる逆相ＨＰＬＣによって決定した。曲線下の親薬物面積を、実験の時間経過に亘って、台形法により算出した。各被検組成物の絶対バイオアベイラビリティを、経口投与後の曲線下の面積を、単回静脈内投与から得られたものと比較することにより算出した。各液体組成物を６匹のイヌを含む群において評価した；各イヌの群について平均した値を報告する。実施例の組成物に対する平均バイオアベイラビリティ・データを表１に示す。評価法Ｃ（液体製剤、続いてミルク）上記評価法Ｂに記述されるように動物を選択し、ヒスタミンで予備処置を施した。プラスチック注射器内に計量した液体製剤（５ｍｇ／ｋｇ用量）を各動物の食道背部に染み込ませた。１０ｍｌアリコートのミルクも各イヌの食道背部に投与した。上記評価法Ｂに記述されるように、液体製剤／ミルクの組合せに続いて、さらなる水のアリコートを与えた。サンプリング時間、サンプル調製及びデータ解析は評価法Ｂに記述される通りである。評価法Ｄ（ミルクを伴う液体製剤）上記評価法Ｂに記述されるように動物を選択し、ヒスタミンで予備処置を施した。液体製剤（５ｍｇ／ｋｇ用量）をミルクで１０倍に希釈した。希釈した製剤をプラスチック注射器に計量し、各動物の食道背部に染み込ませた。上記評価法Ｂに記述されるように、液体製剤に続いてさらなる水のアリコートを与えた。サンプリング時間、サンプル調製及びデータ解析は評価法Ｂに記述される通りである。このデータは、溶液処方が非処置の化合物IIIよりも非常に良好なバイオアベイラビリティを示したことを示している。化合物Ｉ、II及びIIIはＨＩＶ−１及びＨＩＶ−２プロテアーゼの阻害剤である。これらはヒトにおけるＨＩＶ感染の抑制及びＡＩＤＳの治療に有用である。一回もしくは分割された用量でヒトに投与される化合物Ｉ、IIもしくはIIIの総１日用量は、例えば、１日当り０．００１ないし１０００ｍｇ／体重ｋｇの量であるが、より普通には、１日当り０．１ないし５０ｍｇ／体重ｋｇである。投与単位組成物は、１日用量を形成するそれらの約数である量を含んでいればよい。しかしながら、特定の患者に対する特定の用量レベルが、年齢、体重、一般的な健康状態、性別、食事、投与時間、排泄速度、組み合わせて投与される薬物及び治療対象の特定の疾患の重篤性を含む様々な因子に依存することは理解されるであろう。前述の事項は単に本発明を説明するものであり、本発明を開示された化合物、方法及び組成物に限定することを意図するものではない。当業者に明らかな変種及び変更は、添付の請求の範囲に定義される本発明の範囲及び本質内にあることが意図されている。Detailed Description of the Invention Pharmaceutical composition containing HIV protease inhibitor Technical field Inhibition of HIV protease (particularly HIV-1 and HIV-2 protease) Liquid medicine showing improved oral bioavailability for compounds that are agents A pharmaceutical composition is disclosed. In particular, the composition comprises an HIV protease inhibitor and 1 It contains the above pharmaceutically acceptable organic solvents.Background of the Invention One of the measures of its usefulness in the oral formulation of a new drug is to administer this formulation orally. Bioavailability observed after. If taken orally, Various factors can affect bioavailability. These factors include Water solubility, absorption of drug through digestive tract, dose strength (dose strength) h) and first pass effects are included. Water solubility is the most important of these factors one of. When a drug is poorly water-soluble, it often has a salt or Attempts are made to convert it to other derivatives to improve water solubility. Has good water solubility If a salt or other derivative of the drug is available, then this salt Aqueous formulations of cucumber derivatives will show optimal oral bioavailability Have been. Therefore, the bioavailability of an oral aqueous solution formulation of this drug , As a standard or ideal bioavailability when other oral formulations are evaluated Used. In recent years, HIV protease-inhibiting compounds have been used in in vitro and in vivo HIV protection. It is useful for the inhibition of oxidase and for the suppression of HIV (human immunodeficiency virus) infection. And was found to be useful in the treatment of AIDS (acquired immunodeficiency syndrome). Have been. HIV protease inhibitor compounds are typically used in oral bioavailers. It has a characteristic of poor ability. Examples of HIV protease inhibitor compounds were published on May 12, 1993. N- (2 (R) -hydroxy-1 (disclosed in European Patent EP 541168. S) -Indanyl) -2 (R) -phenylmethyl-4 (S) -hydroxy-5- (1- (4- (3-pyridylmethyl) -2 (S) -N '-(t-butylcarboxyl Samido) -piperazinyl))-pentanamide and related compounds; Disclosed in US Pat. No. 5,196,438 issued Mar. 23, 1993. , N-t-butyl-decahydro-2 [2 (R) -Hydroxy-4-phenyl-3 (S)-[[N- (2-quinolylcarbonyl)) -L-asparaginyl] amino] butyl]-(4aS, 8aS) -isoquinoline -3 (S) -carboxamide and related compounds; Opened in PCT patent application WO 92/08701 published May 29, 1992 Shown, [1S- [1R^*(R^*), 2S^*]]-N¹[3-[[[(1,1-di Methylethyl) amino] carbonyl] (2-methylpropyl) amino] -2-hi Droxy-1- (phenylmethyl) propyl] -2-[(2-quinolinylcarbo Nyl) amino] -butanediamide and related compounds; and Opened in PCT patent application WO 93/07128 published on April 15, 1993. Shown, And related compounds. Recently, compounds of formula I: (Where R₁Is lower alkyl, and R₂And R_ThreeIs phenyl) Is an inhibitor of HIV-1 and HIV-2 proteases, Of HIV (human immunodeficiency virus) It is useful in controlling infections and therefore cures AIDS (acquired immunodeficiency syndrome). It was found to be useful for medical treatment. In particular, the compound of formula II below acts as an inhibitor of HIV-1 and HIV-2 proteases Have been found to be particularly useful. The most preferred compound of formula II is (2S, 3S, 5S) -5- (N- (N-(( N-methyl-N-((2-isopropyl-4-thiazolyl) methyl) -amino) Carbonyl) valinyl) amino) -2- (N-((5-thiazolyl) methoxyca Rubonyl) amino) -1,6-diphenyl-3-hydroxyhexane (Compound II I). The solubility of compound III in water is about 6 μg per milliliter at pH> 2. It is considered to be extremely poorly water soluble and is therefore in the form of the free base Compound III appears to have very low oral bioavailability You. In fact, the free base form of the compound administered as an untreated solid in a capsule formulation III shows less than 2% bioavailability after 5 mg / kg oral administration in dogs Showed the ability. Acid addition salts of compound III (eg bis-hydrochloride, bis-tosylate, bis-meth The solubility of tansulphonate, etc.) in water is <0.1 mg / ml. This is play Only a slight improvement over the water solubility of the free base. With this low water solubility, a therapeutic dose Administration of compound III as an aqueous solution is not practical. In addition, this low water solubility Therefore, administered as an untreated solid in a capsule formulation Oral administration of bis-tosylate of compound III at 5 mg / ml in dogs It is not surprising to show a bioavailability of less than 2% after. To obtain a suitable oral formulation of Compound III, an oral bioavailer of Compound III The ability should be at least 20%. Preferably the compound from the formulation The oral bioavailability of III should be greater than about 40% and is more preferred Or more than about 50%. Some drugs have good solubility in organic solvents. Although solution administration does not necessarily lead to good drug bioavailability Absent. Compound III should have good solubility in pharmaceutically acceptable organic solvents Was found. In addition, in the presence of a pharmaceutically acceptable acid, The solubility of compound III is increased. Unexpectedly, in a pharmaceutically acceptable organic solvent A solution of Compound III was administered in dogs at about 40% to about 100% oral bioavailability. It showed availability.Disclosure of the invention According to the present invention, (1) (a) propylene glycol and polyethylene glycol Solvent selected from the group or (b) Polyoxy Ciethylene glycerol triricinoleate, polyethylene glycol 40 hydrogen Castor oil, fractionated coconut oil, polyoxyethylene (20) sorbitan monoolea And a solvent selected from 2- (2-ethoxyethoxy) ethanol or (c) Mix them and (2) a mixture of ethanol or propylene glycol The HIV protease inhibitor compound (preferred in a pharmaceutically acceptable organic solvent containing More preferably, a pharmaceutical composition comprising a solution containing the compound of formula II) is presented. Preferred compositions of the present invention include (1) propylene glycol or polyoxy Ethylene glycerol triricinoleate or mixtures thereof and (2) ethano In a pharmaceutically acceptable organic solvent containing a A solution containing a compound (preferably a compound of formula II). The solution composition of the present invention may also include other pharmaceutically acceptable organic solvents It is. The solution composition of the present invention comprises about 0% to about 20% (of the total solution, preferably about 0.2% to about 16% by weight, more preferably about 0.2% to about 6% %) Pharmaceutically acceptable acid or a mixture of pharmaceutically acceptable acids. Noh. The solution composition of the present invention comprises from about 0% to about 25% (preferably about about the total solution). It is also possible to include 0% to about 19% water by weight. The solution composition of the present invention may also include one or more pharmaceutically acceptable oils. is there. The solution composition of the present invention comprises a pharmaceutically acceptable sweetener and / or a pharmaceutically acceptable sweetener. Flavoring agents (eg sucrose, aspartame, sorbitol, saccharin natri) Eum and / or cherry flavor, artificial banana flavor, caramel, chocolate Tomato flavor, grape flavor, wild cherry flavor, raspberry Flavor, strawberry flavor, citrus flavor, orange flavor, pineapple Flavor, citrus lime flavor, citrus cream flavor, cherry bun Laugh flavors, creme de maintenance flavors, etc.) can also be included. You. In addition, the solution composition of the present invention contains one or more pharmaceutically acceptable surfactants. It is also possible. In addition, the solution composition of the present invention includes an antioxidant (eg, For example, ascorbic acid, BHA (butylated hydroxyanisole), BHT (butyric acid) Hydroxytoluene), Vitamin E, Vitamin E PEG1000 succinate, etc.) can be included It is. The composition of the present invention comprises untreated compound II (base) or untreated compound II (acid addition Salt) or mixed water of compound II (methanesulfonic acid addition salt) / organic Compared to solution (50% water, 20% ethanol, 30% propylene glycol) Even in cases, it provides improved oral bioavailability of Compound II. The term “pharmaceutically acceptable organic solvent” as used herein refers to propylene glycol. Recall; polypropylene glycol; polyethylene glycol (eg poly Ethylene glycol 300, polyethylene glycol 400, polyethylene glycol Cole 600, polyethylene glycol 900, polyethylene glycol 540 (All obtained from Union Carbide, etc.); Pharmaceutically acceptable alcohol (For example, ethanol or 2- (2-ethoxyethoxy) ethanol ( Transcut NJ 07675), etc.); polyoxyethylene castor oil derivatives (eg, polio) Xyethylene glycerol triricinoleate EL, BASF Corp. ), Polyoxyethylene glyce (Polyethylene glycol 40 hydrogenated castor oil) or Hydrogenated castor oil), BASF Corp. ) Etc.); Fractionated coconut oil (eg Capri Acid and capric acid mixed triglycerides Pill palmitate; Isopropyl myristate; Pharmaceutically acceptable silicone fluid Etc. As used herein, the term "pharmaceutically acceptable acid" refers to (i) hydrochloric acid, brominated water. Inorganic acids such as elementary acid and hydroiodic acid, (ii) organic mono-, di- or tri-carbohydrate Acids (eg formic acid, acetic acid, adipic acid, alginic acid, citric acid, ascorbine Acid, aspartic acid, benzoic acid, butyric acid, camphoric acid, gluconic acid, glucurone Acid, galactalonic acid, glutamic acid, heptanoic acid, hexanoic acid, fumaric acid, lactic acid , Lactobionic acid, malonic acid, maleic acid, nicotinic acid, oxalic acid, pamoic acid, Citric acid, 3- Phenylpropionic acid, picric acid, pivalic acid, propionic acid, succinic acid, tartar Acid, undecanoic acid or the like, or (iii) sulfonic acid (for example, benzenesulfonic acid, Sodium bisulfate, sulfuric acid, camphor sulfonic acid, dodecyl sulfonic acid, ethane Sulfonic acid, methanesulfonic acid, isethionic acid, naphthalenesulfonic acid, p-to Ruene sulfonic acid, etc.). The term "pharmaceutically acceptable oil" as used herein refers to mineral oils, vegetable oils (eg For example, safflower oil, peanut oil, olive oil, fractionated coconut oil (eg caprylic acid and And mixed capric acid Witten, Germany)))). The term "pharmaceutically acceptable surfactant" as used herein refers to pharmaceutically acceptable A nonionic surfactant (eg, Corp .. ) Such as polyethylene polypropylene glycol or polyoxyethylene Mono-fatty acid ester of ethylene (20) sorbitan (eg polyoxyethylene (20) Sorbitan Monoo 40), polyoxyethylene (20) sorbitan monolauret Ionic surfactant (eg, sodium lauryl sulfate). Preferred compositions of the present invention comprise from about 1% to about 15% by weight of total solution (more Preferably, the HIV solution is present in an amount of about 2.5% to about 10% by weight of the total solution. The thease-inhibiting compound (preferably the compound of formula II) is added to the whole solution (1) (a) Propylene glycol and polyethylene in an amount of about 10% to about 50% by weight of A solvent selected from glycols, or (b) from about 5% to about 3% by weight of the total solution. Polyoxyethylene glycerol triricinoleate in an amount of 5% by weight, polyethylene Lenglycol 40 hydrogenated castor oil, fractionated coconut oil, polyoxyethylene (20) Select from sorbitan monooleate and 2- (2-ethoxyethoxy) ethanol About 5% by weight of the selected solvent or (c) mixtures thereof and (2) total solution About 45% by weight (more preferably about 20% to about 35% by weight of the total solution). (Amount%) of a pharmaceutical mixture containing a mixture of ethanol or propylene glycol Included in an acceptable organic solvent. In the composition of the present invention, preferably, a pharmaceutically acceptable organic solvent (ethanol) is used. Of the total solution comprises about 50% to about 95% by weight of the total solution. More preferred Preferably, the pharmaceutically acceptable organic solvent is about 70% to about 95% by weight of the total solution. %. In the composition of the present invention, another preferable mixture of pharmaceutically acceptable solvents is Ropylene glycol (about 42% by weight of the total solution), ethanol (about 3% of the total solution) 2% by weight) and water (about 16% by weight to about 17% by weight of the total solution). You. In the composition of the present invention, a preferred mixture of pharmaceutically acceptable solvents is propene. Lenglycol (about 32% by weight of the total solution), ethanol (about 37% of the total solution) %) And water (about 15% by weight of the total solution). In the composition of the present invention, another preferable mixture of pharmaceutically acceptable solvents is Ropylene glycol (about 44% to about 45% by weight of the total solution), polyoxy Ciethylene glycerol triricinoleate (about 20% by weight of the total solution) and It is a mixture of tanols (about 24% to about 25% by weight of the total solution). In the composition of the present invention, another preferable mixture of pharmaceutically acceptable solvents is Ropylene glycol (about 39% to about 40% by weight of the total solution), polyoxy Ciethylene glycerol triricinoleate (about 20% by weight of the total solution) and It is a mixture of tanol (about 24% by weight of the total solution). In the composition of the present invention, another preferable mixture of pharmaceutically acceptable solvents is Ropylene glycol (about 43% by weight of the total solution), ethanol (about 3% of the total solution) 3% by weight) and water (about 17% by weight of the total solution). In the composition of the present invention, another preferable mixture of pharmaceutically acceptable solvents is Ropylene glycol (about 36% by weight of the total solution), ethanol (about 3% of the total solution) 6% by weight) and water (about 19% by weight of the total solution). In the composition of the present invention, another preferable mixture of pharmaceutically acceptable solvents is Ropylene glycol (about 35% by weight of the total solution), ethanol (about 3% of the total solution) 5% by weight) and water (about 18% by weight of the total solution). In the composition of the present invention, another preferable mixture of pharmaceutically acceptable solvents is Ropylene glycol (approx. 31 weight of total solution %), Polyoxyethylene glycerol triricinoleate (about 10% of the total solution) % By weight), ethanol (about 32% by weight of the total solution) and water (about 14% by weight of the total solution). %)). In the composition of the present invention, another preferable mixture of pharmaceutically acceptable solvents is Ropylene glycol (about 46% by weight of the total solution), ethanol (about 2% of the total solution) 1% by weight) and polyoxyethylene glycerol triricinoleate (whole solution) Of about 24% by weight). A preferred pharmaceutically acceptable acid is citric acid. The most preferred composition of the present invention is (1) propylene glycol or polio Xyethylene glycerol triricinoleate or a mixture thereof and (2) In a pharmaceutically acceptable organic solvent containing a mixture of tanols, about 1 % To about 15% by weight (more preferably about 2.5% to about 5% by weight of the total solution). 12% by weight) in a solution containing a compound of formula III. In the most preferred compositions of this invention, the preferred pharmaceutically acceptable solvent and acid. Are those described above for the preferred compositions of the present invention. An even more preferred composition of the invention is (1) from about 34% by weight of the total solution to Propylene glycol in an amount of about 36% by weight, (2) not about 34% by weight of the total solution Ethanol in an amount of about 36% by weight and (3) about 18% to about 1% by weight of the total solution. The entire solution in a pharmaceutically acceptable organic solvent containing a mixture of water in an amount of 9% by weight. Of a compound of formula III from about 5% to about 8% by weight. The present invention An even more preferred composition of about 0.3% to about 0.4% by weight of the total solution. It also contains citric acid in an amount of% by weight. Another even more preferred composition of the present invention comprises (1) about 45% by weight of the total solution. Propylene glycol in an amount of about 46% by weight, (2) about 21% by weight of the total solution Of ethanol and (3) an amount of about 24% to about 25% by weight of the total solution. Pharmaceutical containing a mixed solution of polyoxyethylene glycerol triricinoleate Formula III in an acceptable organic solvent in an amount of about 7% to about 8% by weight of the total solution. A solution containing a compound of This even more preferred composition also provides a total solution. It also contains citric acid in an amount of about 0.5% by weight of the body. The most preferred and preferred compositions of the present invention are (1) Propylene glycol in an amount of 31% to about 32% by weight, (2) of the total solution. Ethanol in an amount of about 32% by weight, (3) about 10% to about 11% by weight of the total solution. % Polyoxyethylene glycerol triricinoleate and (4) solution Pharmaceutically acceptable containing a mixture of water in an amount of about 14% to about 15% by weight of the total In a possible organic solvent, the compound of formula III in an amount of about 7% to about 8% by weight of the total solution. Including a solution containing a compound. This even more preferred composition also provides a solution-wide solution. It also includes citric acid in an amount of about 0.2% to about 0.3% by weight. The compounds of formula I and II contain two or more asymmetric carbon atoms and are therefore Pure diastereomer, mixture of diastereomers, diastereomer racemate It may exist as a body or a mixture of diastereomeric racemates. The present invention is It is intended to include all isomers within the box. "R" used here And the "S" configuration refer to the IUPAC 1974 Recommendati ons for Section E, Fundamental Stereo Chemistry, Pure Appl. Chem. (1976) 45, 13 As defined by -30. The preferred isomer of the compound of formula II is (2S, 3S, 5S) -5- (N- (N- ((N-methyl-N-((2-isopropyl-4-thiazolyl) methyl) -ami) No) carbonyl) valinyl) amino) -2- (N-((5-thiazolyl) methoxy) Cycarbonyl) amino) -1,6-diphenyl-3-hydroxyhexane (compound Item III). The term "lower alkyl" as used herein refers to 1 to 6 carbon atoms. It refers to a straight or branched chain alkyl group having. These include methyl, ethyl, n -Propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl, sec-butyl, n-pep Ethyl, 1-methylbutyl, 2,2-dimethylbutyl, 2-methylpentyl, 2 , 2-dimethylpropyl, n-hexyl and the like, but are not limited thereto. Not. In general, the compositions of the present invention can be prepared by the following method. ethanol And a pharmaceutically acceptable acid (if present) and water (if present) And mix the sweetener (if present). Add propylene glycol to this solution. Or polyethylene glycol and / or polyoxyethylene glycerol Liricinoleate, polyethylene glycol 40 hydrogenation Castor oil, fractionated coconut oil, polyoxyethylene (20) sorbitan monooleate Or 2- (2-ethoxyethoxy) ethanol until the resulting solution becomes transparent. Add in. To this solution was added compound III (with any other solvent, oil or other additives Together) and mix until the solution is clear. The resulting solution is Recall or polyethylene glycol and / or polyoxyethylene glycero Lutriricinoleate, polyethylene glycol 40 hydrogenated castor oil, fractionated palm Oil, polyoxyethylene (20) sorbitan monooleate or 2- (2-eth) Add xyethoxy) ethanol to the desired final volume. Alternatively, mix ethanol and a pharmaceutically acceptable acid (if present) And then compound III is added. Add propylene glycol or polyethylene glycol to this mixture. Polyethylene glycol and / or polyoxyethylene glycerol triricinole Ate, polyethylene glycol 40 hydrogenated castor oil, fractionated coconut oil, polyoxy Ethylene (20) sorbitan monooleate or 2- (2-ethoxyethoxy) Add ethanol and mix until the resulting solution is clear. Then (present Water and sweetener (if present), and any other solvent, Add with oil or other additives with mixing until the solution is clear. Get The prepared solution with propylene glycol or polyethylene glycol and / or poly Oxyethylene glycerol triricinoleate, polyethylene glycol 40 Hydrogenated castor oil, fractionated coconut oil, polyoxyethylene (20) sorbitan monoole Ate or 2- (2-ethoxyethoxy) ethanol to give desired final volume And The following examples will serve to further illustrate the present invention. In particular, Example 5-19 Are specifically related to the present invention. Example 1 (untreated capsule) Compound III (free base) in an amount equal to the 5 mg / kg dose in a hard gelatin capsule. It was housed in a cell (grey, size 0). These capsules with 10 ml of water Administered to fasted dogs. Example 2 (capsule) Compound III (free base) in an amount equal to the 5 mg / kg dose in a hard gelatin capsule. It was housed in a cell (grey, size 0). These capsules with 10 ml of water It was administered to non-fasted dogs. Example 3 (capsule) Vistocide of compound III in an amount equal to 5 mg / kg dose of compound III (base equivalent) The rate salt was filled into hard gelatin capsules (grey, size 0). these Capsules were administered to unfasted dogs with 10 ml of water. Example 4 (solution) 20% ethanol containing 2 molar equivalents of methanesulfonic acid: 30% propylene Glycol: basification of a 5 mg (free base equivalent) / ml solution in dextrose Object III.Component weight% Compound III (free base) 0.5 Propylene glycol (Aldrich, reagent) 31.9 Ethanol (USP, 200 proof) 16.2 Methanesulfonic acid (Aldrich, reagent) 0.14 Dextrose 3.6 Water for Injection (USP) 47.6 Example 5 50 mg / ml solution of base compound III.Component weight% Compound III (free base) 5.1 Propylene glycol (USP) 42.22 Ethanol (USP, 200 proof, dehydrated) 32.21 Citric acid (USP, anhydrous, powder) 3.93 Water for Injection (USP) 16.54 Mix citric acid (77.0 g) with water (300 ml) until the solution is clear Stirred. Water was added to bring the volume of the solution to 400 ml. Stainless steel beaker Solution of propylene glycol (300 g) and ethanol (800 g) in Mixed until clear. Stir this propylene glycol / ethanol solution. Add compound III (100.4 g) with stirring and mix until the solution is clear. Was. To this solution was added citric acid solution until the final volume was 2000 ml. If a flavoring agent is included, add it to the solution of compound III before adding the citric acid solution. Added. Example 6 25 mg / ml solution of base compound III.Component weight% Compound III (free base) 2.6 Propylene glycol (USP) 43.4 Ethanol (USP, 200 proof, dehydrated) 33.04 Citric acid (USP, anhydrous, powder) 4.0 Water for Injection (USP) 16.95 Example 7 50 mg / ml solution of base compound III.Component weight% Compound III (free base) 5.37 Propylene glycol (USP) 28.85 Ethanol (USP, 200 proof, dehydrated) 43.35 Citric acid (USP, anhydrous, powder) 4.3 Water for Injection (USP) 18.14 Example 8 50 mg / ml solution of base compound III.Component weight% Compound III (free base) 5.3 Propylene glycol (USP) 31 Ethanol (USP, 200 proof, dehydrated) 42.1 Citric acid (USP, anhydrous, powder) 3.8 Water for Injection (USP) 16.05 Aspartame 1.60 Wild cherry flavor 0.14 Example 9 50 mg / ml solution of base compound III. Example 10 50 mg / ml solution of base compound III. Example 11 50 mg / ml solution of base compound III. The solution becomes clear with citric acid (153.6 g) and ethanol (800 ml) Mixed up. To this solution, add polyoxy 35 castor oil (400 g) and Stir ropylene glycol While adding, the solution was added until it became clear. While stirring Compound III (100 g) From above until the solution became clear. Add propylene glycol to final solution The volume was 2000 ml. Instead, the solution was citric acid (153.6 g) and ethanol (800 ml). Mix until clear. The solution became transparent while stirring Compound III (100 g) Was added until. To this solution, polyoxy 35 castor oil (400 g) and enough Propylene glycol was added with stirring until the solution became clear. Propi Lenglycol was added to bring the final volume of the solution to 2000 ml. Example 12 50 mg / ml solution of base compound III. Example 13 100 mg / ml solution of base compound III. Example 14 100 mg / ml solution of base compound III. Example 15 130 mg / ml solution of base compound III.Component weight% Compound III (free base) 12.0 Propylene glycol (USP) 32.4 Ethanol (USP, 200 proof, dehydrated) 37.0 Citric acid (USP, anhydrous, powder) 3.6 Water for Injection (USP) 15.0 Example 16 50 mg / ml solution of base compound III. Example 17 80 mg / ml solution of base compound III. Example 18 80 mg / ml solution of base compound III. Water (14.4 ml) and ethanol (41.2 ml) were mixed and citric acid (2 76 mg) was added with stirring. Saccharin sodium (1.0 g), flah Enhancer (0.1 ml), Propylene Glycol (30.7 ml), Compound II I (8.0 g), red pigment (10.0 mg) and cherry flavor (3.7 ml) were added sequentially with stirring. Cremoph It was 100 ml. Add the final solution to 2-8 ° C. until filling into a 15 ml vial. Saved in. Example 19 80 mg / ml solution of base compound III. Ethanol (28.4 ml) was mixed and citric acid (545 mg) was stirred. Was added. Stir enough propylene glycol to make the resulting solution clear. While adding. Quick Karin sodium (500 mg), flavor enhancer (0.2 (24.5 ml) and chocolate mint flavor (0.5 ml) without stirring. And added sequentially. The resulting solution was added by adding propylene glycol. The final volume was 100 ml. This final solution is filled into 15 ml vials. And stored at 2-8 ° C. The following example illustrates the preparation of compound III. Example 20 (2S, 3S, 5S) -5- (N- (N-((N-methyl-N-((2-isop Ropyr-4-thiazolyl) methyl) amino) carbonyl) valinyl) amino)- 2- (N-((5-thiazolyl) methoxycarbonyl) amino) -1,6-diph Phenyl-3-hydroxyhexane A. N-(((benzyl) oxy) carbonyl) -L-phenylalaninal 24.5 ml anhydrous dimethylsulfoxy in 870 ml anhydrous dichloromethane Solution containing N₂Cool to -60 ° C under an atmosphere to bring the internal temperature below -50 ° C. Dichlorometa to keep It was treated with 131 ml of 2M oxalyl chloride solution in ethanol for 15 minutes. Additive This solution is then stirred at -60 ° C for 15 minutes, 50 g in 200 ml dichloromethane. (0.175 mol) of N-(((benzyl) oxy) carbonyl) -L-phenyl It was treated with a solution of luaraninol for 20 minutes. The resulting solution is at -60 ° C for 1 hour After stirring for a while, 97 ml of triethylamine was added to keep the internal temperature below -50 ° C. For 15 minutes. After the addition, stir the solution at -60 ° C for 15 minutes. Then, with the cooling bath on, quench with a solution of 163 g of citric acid in 550 ml of water. Processed quickly (1 minute). Warm the resulting slurry by stirring vigorously for 10 minutes, Dilute to 1 liter with water and separate. The organic layer is 700 ml of water, then 550 m of water l and NaHCO_ThreeWash with a mixture of 150 ml of saturated aqueous solution and wash with MgSO 4._FourDehydrated in And concentrated under reduced pressure at 20 ° C. to give the desired crude compound as a pale yellow solid.B. (2S, 3R, 4R, 5S) -2,5-bis- (N-(((benzyl) oxy) Ci) Carbonyl) amino) -3,4-dihydroxy-1,6-diphenylhexa And (2S, 3S, 4S, 5S) -2,5-bis- (N-(((benzyl) o) Xy) carbonyl) amino) -3,4-dihydroxy-1,6-diphenylhexyl Sun 78.5 g of VCl in 400 ml of dry dichloromethane_Three− (Tetrahydrof run)_ThreeAnd 16 g of zinc dust were added to the suspension,₂Stir for 1 hour at 25 ° C in the atmosphere Stirred. Then 0.175 mol of N-(((ben Dil) oxy) carbonyl) -L-phenylalaninal solution was added at once , The resulting mixture at ambient temperature, N₂The mixture was stirred under an atmosphere for 16 hours. The resulting solution Was added to 500 ml of 1M HCl aqueous solution and diluted with 500 ml of hot chloroform. Shake vigorously for 2 minutes. Separate the layers and wash the organic layer with 1M aqueous HCl. Separated. The organic phase is filtered to give the desired crude product as a solid residue. I got The residue was added to 1.25 liters of acetone to make a slurry, and 5 ml of Dark H₂SO_FourAnd stirred at ambient temperature for 16 hours. The resulting mixture is filtered, Remnants (Residue A) was washed with 50 ml of acetone. Combined filtrate to a volume of 250 ml Concentrate and dilute with 1000 ml of dichloromethane, 3 times with water and once with saturated brine. Washed with MgSO_FourIt was dried over and concentrated to give a viscous oil. This oil (acetate chloride) 1000 ml 1M (prepared from 71 ml chill and 1000 ml methanol) It was taken up in HCl methanol solution and stirred at ambient temperature for 2 hours. The resulting precipitate Filter the desired compound 26. by washing with methanol and air-drying on filter paper. 7 g was obtained as a white solid. By concentrating and filtering the filtrate, (2S, 3R , 4R, 5S) -2,5-bis- (N-(((benzyl) oxy) carbonyl) Second crop of amino) -3,4-dihydroxy-1,6-diphenylhexane (8.3 g) was obtained.¹ 1 H NMR (d₆−DMSO) δ2.59 (dd, J = 13.5 Hz, 2H), 2.74 (dd, J = 13,9 Hz, 2H), 3.26 (br, 2H), 4.1 9 (m, 2H), 4.54 (m, 2H), 4.92 (m, 4H), 6.82 (d , J = 9 Hz, 2H), 7.0-7.35 (m, 20H). Mass spectrometry: (M + H )⁺= 569. Residue A (above 2.65 g) was added to tetrahydrofuran (THF) Suspend in 75 ml and 75 ml of 1M aqueous HCl and heat at reflux temperature for 24 hours did. The resulting solution was concentrated under reduced pressure and the residue was washed with 10% methanol in chloroform. , Wash twice with water and wash with Na₂SO_FourDehydrated with water, concentrated under reduced pressure (2S , 3S, 4S, 5S) -2,5-bis- (N-(((benzyl) oxy) carbo Nyl) amino) -3,4-dihydroxy-1,6-diphenylhexane as a white solid. Obtained as body.¹ 1 H NMR (d₆-DMSO) δ 2.64 (m, 2H), 3.04 (m, 2H) 3.49 (m, 2H), 3.78 (m, 2H), 4.70 (d, J = 7 Hz, 2H), 4.93 (AA ', 4H), 7.1-7.4 (m, 20H). Mass spectrometry : (M + H)⁺= 569.C. (2S, 3R, 4S, 5S) -3-acetoxy-2,5-bis- (N-(( (Benzyl) oxy) carbonyl) amino) -3-bromo-1,6-diphenyl Hexane (2S, 3R, 4R, 5S in 500 ml 2: 1 dichloromethane / hexane. ) -2,5-Bis- (N-(((benzyl) oxy) carbonyl) amino) -3 25 g (44 mmol) of 4-dihydroxy-1,6-diphenylhexane was added. Suspension The liquid was treated with 23 g of α-acetoxyisobutyryl bromide. The resulting mixture is Stir at ambient temperature until the reaction solution is clear and_Three200 ml of saturated aqueous solution Washed twice with MgSO 4_FourDehydrated with water and concentrated under reduced pressure to remove the desired 30.8 g of purified compound was obtained. A portion of it was added to 9: 1 dichloromethane: ethyl acetate. Purify the desired compound as pure white solid by silica gel chromatography using Got as.¹ H NMR (CDCl_Three) Δ 2.21 (s, 3H), 2.62 (dd, J = 13) , 11 Hz, 1 H), 2.75 (d, J = 7 Hz, 2 H), 2.95 (br d , J = 15 Hz, 1H), 4.03 (brt, J = 10 Hz, 1H), 4.4 0 (br d, J = 10 Hz, 1H), 4.6-5.0 (m, 6H), 5.12 (Br d, J = 13 Hz, 1H), 5.33 (br d, J = 11 Hz, 1H) ), 7.0-7.4 (m, 10H). Mass spectrometry: (M + NH_Four)⁺= 690, 69 2.D. (2S, 3R, 4R, 5S) -2,5-bis- (N-(((benzyl) oxy) Ci) Carbonyl) amino) -3,4-epoxy-1,6-diphenylhexane (2S, 3R, 4S, 5S) -3-acetoxy-2 in 375 ml of dioxane. , 5-bis- (N-(((benzyl) oxy) carbonyl) amino) -3-bro A solution containing 35.56 g (52.8 mmol) of mo-1,6-diphenylhexane was added. The solution is treated with 1N aqueous sodium hydroxide solution (255 ml) and stirred at ambient temperature for 16 hours. Stirred. In the meantime, the desired compound precipitated. The resulting mixture is filtered and the residue is 22.23 g (76%) of the desired compound is washed in white by washing with water and drying. Obtained as a colored solid.¹ H NMR (CDCl_Three) Δ 2.7-2.9 (m, 6H), 3.9-4.0 (m , 2H), 4.6-4.7 (m, 2H), 5.03 (m, 4H), 7.1-7. 4 (m, 10H).E. FIG. (2S, 3S, 5S) -2,5-bis- (N-(((benzyl) oxy) ca) Rubonyl) amino) -1,6-diphenyl-3-hydroxyhexane (2S, 3R, 4R, 5S) -2,5-bis- (N- (in 600 ml of THF ((Benzyl) oxy) carbonyl) amino) -3,4-epoxy-1,6-diphenylhexane 39.2 g (71.2 millimolar) Mixed solution containing₂Under atmosphere, 13 g (0.36 mol) of borohydride Treated with thorium. The obtained mixed liquid was mixed with 27.7 ml of trifluoroacetic acid (0.36 Mol) was added dropwise for processing. The resulting mixture after stirring for 3.5 hours at ambient temperature Was quenched with 1N aqueous HCl, diluted with water and stirred for 16 hours. The resulting mixture The liquid is filtered, washed with water and dried to give 22.85 g (58%) of the desired compound in white. Obtained as a colored solid.F. (2S, 3S, 5S) -2,5-Diamino-1,6-diphenyl-3-hydr Roxyhexane Unpurified obtained in Example 20E in 400 ml of 1,4-dioxane and 400 ml of water 32 g of the compound produced and 55.5 g (176 mmol) of barium hydroxide octahydrate were added. The resulting suspension was heated at reflux temperature for 4 hours. The mixture obtained is filtered and the residue Rinse with xanthan. The combined filtrate was concentrated under reduced pressure to about 200 ml and chloroform. It was extracted 4 times with 400 ml each. The combined organic layers are₂SO_FourDehydrated and filtered And concentrated under reduced pressure. The residue is first converted into 2% isopropylamine / chloroform. Solution, then 2% isopropylamine / 2% methanol / chloroform solution Purified by silica gel chromatography using 10.1 g (81%) of the product was obtained as a white solid.¹ H NMR (CDCl_Three) Δ1.54 (dt, J = 14, 10Hz, 1H), 1 . 67 (dt, J = 14.3 Hz, 1H), 2.50 (dd, J = 13.8 Hz) , 1H), 2.58 (dd, J = 13.8 Hz, 1H), 2.8 (m, 2H), 2.91 (dd, J = 13.5 Hz, 1H), 3.10 (m, 1H), 3,72 (Ddd, J = 11,3,2 Hz, 1H), 7.1-7.4 (m, 10H). quality Quantitative analysis: (M + H)⁺= 285.G. (4S, 6S, 1'S) -6- (1-Amino-2-phenylethyl) -4- Benzyl-2-phenyl-3-aza-2-bora-1-oxacyclohexane To 1 liter of toluene, (2S, 3S, 5S) -2,5-diamino-1,6-di Phenyl-3-hydroxyhexane 11.28 g (40 mmol) and phenyl The solution containing 4.88 g (40 mmol) boric acid was heated at reflux temperature and Azeotropically remove water until the distillate is clear using a Stark trap. Was. The solvent is then removed under reduced pressure to remove the desired The crude compound was obtained. This compound was used immediately without further purification.H. Thioformamide Formamide (30.5 ml, 0.76 mol) was added to 1 L of diethyl ether. 2L3 neck round bottom with chilled (0 ° C) overhead stirrer containing 89 g (0.19 mol) of phosphorus pentasulfide was added to the flask in small portions. This reaction The mixture was warmed to ambient temperature, stirred for 2 hours, filtered and concentrated under reduced pressure to give thioform The amide was obtained as a yellow, offensive odor oil. It was used without purification.I. 2-chloro-2-formyl ethyl acetate Potassium t-butoxide (0.5 mol, 1M THF solution cooled to 0 ° C.) In a 2 L, 3 neck round bottom flask containing 500 ml) and dry THF. Ethyl chloroacetate (0.5 mol, 53.5 ml) and formic acid ether were added to 200 ml of THF. Add the solution containing chill (0.5 mol, 40.4 ml) from the addition funnel over 3 hours. Was added dropwise. After the addition was complete, the reaction mixture was stirred for 1 hour and stirred for 1 hour. Let stand overnight. The solid obtained was diluted with diethyl ether and cooled in an ice bath. That After 6N The pH was lowered to about 3 with HCl. Separate the organic layer and separate the aqueous layer with diethyl ether. Washed 3 times with tell. The combined ethereal moieties are NaSO_FourDehydrated under reduced pressure And concentrated. Store the crude desired compound at −30 ° C. without further purification. I used it.J. Thiazole-5-carboxylate ethyl In a round bottom flask, 250 ml of dry acetone and 7.5 g of thioformamide (0. 123 mol) and 18.54 g (0.12 g) of ethyl 2-chloro-2-formyl acetate. 3 mol) was added. The reaction was heated at reflux temperature for 2 hours. Distill the solvent under reduced pressure. Then, the residue is chromatographed (SiO 2₂, 6cm outer diameter column, 100% CHC l_Three, R_f= 0.25) to give 11.6 g (60%) of the desired compound in pale yellow Obtained as a colored oil. NMR (CDCl_Three) Δ 1.39 (t, J = 7 Hz, 3H), 4.38 (q, J = 7 Hz, 2H), 8.50 (s, 1H), 8.95 (s, 1H).K. 5- (hydroxymethyl) thiazole Precooled (ice bath), 250 ml of THF in lithium aluminum hydride (7 (6 mmol) was added to a 500 ml 3-necked flask containing 100 m of THF. Ethyl thiazole-5-carboxylate in 1 (11.82 g, 75.68 mmol) Was added dropwise over 1.5 hours while avoiding excessive foaming. did. The reaction was stirred for an additional hour, 2.9 ml water, 2.9% 15% NaOH. Carefully treated with ml and 8.7 ml of water. The solid salt was filtered and the filtrate was separated. This The crude salt of was heated in 100 ml of ethyl acetate at reflux temperature for 30 minutes. Profit The mixture obtained is filtered and the two filtrates are combined and combined with Na.₂SO_FourDehydrated in a vacuum Concentrated. This product was added to 0%, 2%, 4% methanol / chloroform solution in order. Purify by silica gel chromatography eluting next to R_f= 0.3 (4% The desired compound (tanol / chloroform solution) was obtained. This is by leaving it still Solidified with a yield of 75%. NMR (CDCl_Three) Δ 4.92 (s, 2H), 7.78 (s, 1H), 8.7 7 (s, 1H). Mass spectrometry: (M + H)⁺= 116.L. ((5-thiazolyl) methyl)-(4-nitrophenyl) carbonate 3.11 g of 5- (hydroxymethyl) thiazole in 100 ml of methylene chloride ( 27 mmol) and an excess of N-methylmorpholine are added to the cooled solution, It was treated with 8.2 g (41 mmol) of 4-nitrophenyl chloroformate. 1 hour disturbance After stirring, the reaction mixture was mixed with CHCl 3._ThreeDiluted with 1N HCl, NaHCO_ThreeTiredness Sequentially washed with a saturated aqueous solution and saturated saline solution and washed with NaSO_FourDehydrated and concentrated under reduced pressure did. This residue was subjected to silica gel chromatography (SiO 2₂1 → 2% MeOH / CHCl_Three4% MeOH / CHCl_ThreeR in_f= 0.5) This gave 5.9 g (78%) of the desired compound as a yellow solid. NMR (CDCl_Three) Δ 5.53 (s, 2H), 7.39 (dt, J = 9, 3H) z, 2H), 8.01 (s, 1H), 8.29 (dt, J = 9, 3Hz, 2H) , 8.90 (s, 1H). Mass spectrometry: (M + H)⁺= 281.M. (2S, 3S, 5S) -5-Amino-2- (N-((5-thiazolyl) meth) Xycarbonyl) amino) -1,6-diphenyl-3-hydroxyhexane and (2S, 3S, 5S) -2-Amino-5- (N-((5-thiazolyl) methoxy Carbonyl) amino) -1,6-diphenyl-3-hydroxyhexane (2S, 3S, 5S) -2,5-diamino-1,6-dife in 20 ml of THF Nyl-3-hydroxyhexane 500 mg (1.76 mmol) and ((5- Azolyl) methyl)-(4-nitrophenyl) carbonate 480 mg (1.7 The solution (1 mmol) was stirred at ambient temperature for 4 hours. Remove solvent under reduced pressure After that, the residue is used first with 2% and then with 5% methanol / chloroform solution. Purification by silica gel chromatography gave a mixture of the two desired compounds. This mixture was added to 93: 2 isopropylamine: chloroform in 0 → 1 → By silica gel chromatography using a gradient of 2% methanol, 11 0 mg (16%) of (2S, 3S, 5S) -5-amino-2- (N-((5-ti Azolyl) methoxycarbonyl) amino) -1,6-diphenyl-3-hydroxy Sihexane (R_f 0.48, 96: 2: 2 chloroform: methanol And 185 mg (28%) of (2S, 3S, 5S)- 2-Amino-5- (N-((5-thiazolyl) methoxycarbonyl) amino)- 1,6-diphenyl-3-hydroxyhexane (R_f 0.44, 96: 2: 2 Chloroform: methanol: isopropylamine) was obtained. (2S, 3S, 5S) -5-amino-2- (N-((5-thiazolyl) methoxy) Cycarbonyl) amino) -1,6-diphenyl-3-hydroxyhexane: NM R (CDCl_Three) Δ1.3-1.6 (m, 2H), 2.40 (dd, J = 14, 8 Hz, 1 H), 2.78 (dd, J = 5 Hz, 1 H), 2.88 (d, J = 7) Hz, 2H), 3.01 (m, 1H), 3.72 (br q, 1H), 3.81 (Br d, J = 10 Hz, 1H), 5.28 (s, 2H), 5.34 (br d, J = 9 Hz, 1H), 7.07 (br d, J = 7 Hz, 2H), 7.15 -7.35 (m, 8H), 7.87 (s, 1H), 8.80 (s, 1H). mass Analysis: (M + H)⁺= 426. (2S, 3S, 5S) -2-Amino-5- (N-((5-thiazolyl) methoxy) Cycarbonyl) amino) -1,6-diphenyl-3-hydroxyhexane: NM R (CDCl_Three) Δ 1.55 (dt, J = 14.8 Hz, 1H), 1.74 (m, 1H), 2.44 (Dd, J = 15, 1 Hz, 1H), 2.75-3.0 (m, 4H), 3.44 (M, 1H), 4.00 (brt, 1H), 5.28 (m, 3H), 7.1- 7.4 (m, 10H), 7.86 (s, 1H), 8.80 (s, 1H). Mass Analysis: (M + H)⁺= 426.N. (2S, 3S, 5S) -5-Amino-2- (N-((5-thiazolyl) meth) Xycarbonyl) amino) -1,6-diphenyl-3-hydroxyhexane Unpurified (4S, 6S, 1'S) -6- (1-amino-in 700 ml of anhydrous THF 2-Phenylethyl) -4-benzyl-2-phenyl-3-aza-2-bora-1 -The solution containing 40 mmol of oxacyclohexane was cooled to -40 ° C and dried T ((5-thiazolyl) methyl)-(4-nitrophenyl) car in 300 ml of HF A solution of 7.83 g (27.9 mmol) of Bonate was added dropwise over 1 hour. Processed. The resulting solution was warmed at 0 ° C. for 3 hours and then at ambient temperature for 16 hours. The solvent was removed under reduced pressure, the residue was taken up in 700 ml of ethyl acetate, and 1N NaOH1 was added. It was washed 3 times with 50 ml and once with 150 ml of saline. Organic phase Na₂SO_FourIt was dried over and concentrated under reduced pressure. Methanol / chloroform By purifying the residue by silica gel chromatography using the mixture, The desired compound mixed with the regioisomer was obtained. 1 to 3% isopropylamine By the second chromatography using a loroform solution, solidification by standing 5.21 g of the expected compound is obtained.O. 2-methylpropane-thioamide 100 g (1.15 mol) of isobutyramide was added to 4 L of diethyl ether. The suspension was vigorously stirred and 51 g (0.115 mol) of P_FourS_TenProcessed in small amounts Was. The resulting mixture is stirred at ambient temperature for 2 hours, filtered and concentrated under reduced pressure to an unpurified mixture. This gave 94.2 g (80%) of the desired compound made.¹ 1 H NMR (DMSO-d₆) Δ1.08 (d, J = 7 Hz, 6H), 2.78 (Septet, J = 7 Hz, 1H), 9.06 (br, 1H), 9.30 (br, 1) H). Mass spectrometry: (M + H)⁺= 104.P. 4- (chloromethyl) -2-isopropylthiazole hydrochloride 94.0 g (0.91 mol) of 2 in 1.6 liter of acetone -Methylpropane-thioamide, 115.7 g (0.91 mol) of 1,3-dicarboxylic acid Loroacetone, and 109.7 g (0.91 mol) of MgSO 4._FourThe solution containing , Heated at reflux temperature for 3.5 hours. The resulting mixture is cooled, filtered and under reduced pressure. Removal of solvent gave the crude desired compound as a yellow oil.¹ 1 H NMR (DMSO-d₆) Δ1.32 (d, J = 7 Hz, 6H), 3.27 (Septet, J = 7Hz, 1H), 4.78 (s, 2H), 7.61 (s, 1H) . Mass spectrometry: (M + H)⁺= 176.Q. 2-isopropyl-4-(((N-methyl) amino) methyl) thiazole 4- (chloromethyl) -2-isopropylthiazole hydrochloride 4 in 100 ml of water The solution added with 0 g was added dropwise to 400 ml of 40% methylamine aqueous solution with stirring. Added below. The resulting solution was stirred for 1 hour and then concentrated under reduced pressure. Remnant In chloroform and add Na₂SO_FourIt was dried over and concentrated under reduced pressure. 10% meta Purify the residue by silica gel chromatography using a solution of ethanol and chloroform. The desired compound 21.35 g (55%) was obtained.¹ 1 H NMR (DMSO-d₆) Δ1.34 (d, J = 7Hz, 6H), 2.56 (S, 3H), 3.30 (septet, J = 7Hz, 1H), 4.16 (s, 2H) , 7.63 (s, 1H). Mass spectrometry: (M + H)⁺171.R. N-(((4-nitrophenyl) oxy) carbonyl) -L-valine methyl ester 1.2 liters of CH₂Cl₂66.1 g (0.328 mol) of chloroformic acid The solution containing -nitrophenyl was cooled to 0 ° C, and L-valine methyl ester hydrochloride was added. Treated with salt. The resulting mixture was added to 68.9 ml (0.626 mol) of 4-methyl. Gradually treated with morpholine with stirring. Gradually bring the resulting solution to ambient temperature Warmed to room temperature and stirred overnight. 10% NaHCO_ThreeAfter washing three times with an aqueous solution, this solution To Na₂SO_FourIt was dried over and concentrated under reduced pressure. Silica gel eluted with chloroform The desired compound was obtained by purifying the residue by chromatography.¹ 1 H NMR (DMSO-d₆) Δ 0.94 (d, J = 7 Hz, 3H), 0.95 (D, J = 7Hz, 3H), 2.12 (8 layers Term, J = 7 Hz, 1H), 3.69 (s, 3H), 4.01 (dd, J = 8, 6) Hz, 1H), 7.41 (dt, J = 9, 3Hz, 2H), 8.27 (dt, J = 9,3 Hz, 2H), 8.53 (d, J = 8 Hz, 1H). Mass spectrometry: (M + NH_Four)⁺= 314.S. N-((N-methyl-N-((2-isopropyl-4-thiazolyl) methyl) ) Amino) carbonyl) -L-valine methyl ester 2-isopropyl-4-(((N-methyl) amino) methy! In 200 ml of THF Solution) to which 15.7 g (92 mmol) of thiazole was added was added N-(((4-ni Trophenyl) oxy) carbonyl) -L-valine methyl ester 20.5 g ( 69 mmol) solution. The resulting solution is 4-dimethylaminopyridine Treated with 1.6 g and 12.9 ml (92 mmol) triethylamine to give a reflux temperature Heated for 2 hours, cooled and concentrated under reduced pressure. CH the balance₂Cl₂Take 5% K₂CO_ThreeWash thoroughly with aqueous solution,₂SO_FourIt was dried over and concentrated under reduced pressure. Get The resulting product mixture was chromatographed on silica gel using chloroform as the eluent. The desired compound 16.3 purified by F.I. g (54%) was obtained.¹ 1 H NMR (DMSO-d₆) Δ 0.88 (d, J = 7 Hz, 3H), 0.92 (D, J = 7 Hz, 3 H), 1.32 (d, J = 7 Hz, 3 H), 2.05 (8 Multiplet, J = 7 Hz, 1H), 2.86 (s, 3H), 3.25 (Septet, J = 7 Hz, 1H), 3.61 (s, 3H), 3.96 (dd, J = 8, 7 Hz, 1H) ), 4.44 (AA ', 2H), 6.58 (d, J = 8Hz, 1H), 7.24 (S, 1H). Mass spectrometry: (M + H)⁺= 328.T. N-((N-methyl-N-((2-isopropyl-4-thiazolyl) methyl) ) Amino) carbonyl) -L-valine 1.42 g (4.3 mmol) of the compound obtained in Example 20S in 17 ml of dioxane. ) Was added to the solution was treated with 17.3 ml of 0.50 M LiOH aqueous solution. Get The resulting solution was stirred at ambient temperature for 30 minutes, treated with 8.7 ml of 1M HCl and reduced. Concentrate under pressure. The residue is taken up in dichloromethane, washed with water and washed with Na₂SO_FourDehydration with And concentrated under reduced pressure to give 1.1 g (81%) of the desired compound. Mass spectrometry: ( M + H)⁺= 314.U. (2S, 3S, 5S) -5- (N- (N-((N-methyl-N-((2-i Sopropyl-4-thiazolyl) methyl) amino) carbonyl) valinyl) amino ) -2- (N-((5-thiazolyl) methoxycarbonyl) amino) -1,6- Diphenyl-3-hydroxyhexane To 2 ml of THF, 70 mg (0.223 mmol) of N-((N-methyl-N -((2-isopropyl-4-thiazolyl) methyl) amino) carbonyl) -L -Valine, 79 mg (0.186 mmol) of (2S, 3S, 5S) -5-ami No-2- (N-((5-thiazolyl) methoxycarbonyl) amino) -1,6- Diphenyl-3-hydroxyhexane, 30 mg (0.223 mmol) 1- Hydroxybenzotriazole hydrate, and 51 mg (0.266 mmol) The solution containing N-ethyl-N'-dimethylaminopropylcarbodiimide was added to the solution. Stirred at ambient temperature for 16 hours. The resulting solution was concentrated under reduced pressure and the residue was converted to 97: 3C. H₂Cl₂: CH_ThreePurify by silica gel chromatography using OH to give 100 mg (74%) of the desired compound (R_f 0.4, 95: 5CH₂Cl₂: CH_ThreeOH ) Was obtained as a solid. mp 61-63 ° C. Mass spectrometry: (M + H)⁺= 721. analysis. C₃₇H₄₉N₆O_Five S₂・ 0.5H₂Calculated for O: C, 60.88; H, 6.77; N, 11.5. 1. Detection: C, 60.68; H, 6.53; N, 11.36. Example 21 (2S, 3S, 5S) -2-Amino-3-hydroxy-5- (t-butyloxy) Carbonylamino) -1,6-diphenylhexane Example 21A (2S, 3S, 5S) -2- (N, N-Dibenzylamino) -3-hydroxy- 5- (t-butyloxycarbonylamino) -1,6-diphenylhexane Tetrahydrofuran (200 ml) in (2S, 3S, 5S) -2- (N, N- Dibenzylamino) -3-hydroxy-5-amino-1,6-diphenylhexa H2O (10.0 g, 21.6 mmol) was added to the stirred solution.₂O (200 ml ) To which potassium carbonate (6.0 g, 43.2 mmol) was added. This Solution of di-t-butyl dicarbonate (10 ml) in tetrahydrofuran. A solution containing 5.64 g, 25.9 mmol) was added. Bring the resulting solution to room temperature For 3 hours. N, N-dimethylethylenediamine (1 ml, 8.6 mmol) was added and this The reaction mixture was stirred at room temperature for another hour. Add ethyl acetate (400 ml) And separate the organic layer, 5% KH₂PO_Four(2 x 200 ml), water (1 x 200 ml) , Saturated NaHCO_ThreeWash with (2 x 200 ml) and water (1 x 200 ml). The organic layer is then dried over sodium sulfate and concentrated under reduced pressure to give the desired product. Obtained as a pale yellow oil. 300 MHz¹H NMR (CDCl_Three) Δ 1.40 (s, 9H), 1.58 ( s, 2H), 2.45-2.85 (m, 4H), 3.05 (m, 1H), 3.3. 8 (d, 2H), 3.6 (m, 1H), 3.79 (m, 1H), 3.87 (d, 2H), 4.35 (s, 1H), 4.85 (br s, 1H), 7.0-7.3. 8 (m, 20H). Example 21B (2S, 3S, 5S) -2-Amino-3-hydroxy-5- (t-butyloxy) Carbonylamino) -1,6-diphenylhexane (2S, 3S, 5S) -2- (N, N-dibenzyl) in methanol (350 ml) Luamino) -3-hydroxy-5- (t- Butyloxycarbonylamino) -1,6-diphenylhexane (12 g, 21 . (3 mmol) was added to the stirred solution and ammonium formate (8.05 g, 128 Limol, 6.0 eq) and 10% palladium on carbon (2.4 g) were added. The solution was stirred in the presence of nitrogen for 3 hours at 60 ° C and then 12 hours at 75 ° C. . In addition to 1 ml glacial acetic acid, ammonium formate (6 g) and 10% para. Sulfur on carbon (1.5 g) was added. Complete the reaction at reflux temperature within 2 hours. Completed. Then the reaction mixture was cooled to room temperature and then filtered through a bed of Celite. I have. Wash the filter cake with methanol (75 ml) and combine the filtrates under reduced pressure. And concentrated. The residue is taken up in 1N NaOH (300 ml) and methylene chloride (2 x 200 ml). The combined organic layer was washed with brine (250 ml) and dried. It was dehydrated with sodium acidate. By concentrating this solution under reduced pressure and allowing it to stand, The desired product was obtained as a pale oil which slowly crystallized (5 g). Flash chroma This is generated by topography (silica gel, 5% methanol / methylene chloride solution) The product could be further purified. 300 MHz¹H NMR (CDCl_Three) Δ1.42 (s, 9H), 1.58 (m, 1H), 1.70 (m, 1H), 2.20 (br s, 2H), 2.52 (m, 1H), 2.76-2.95 (m, 4H), 3.50 ( m, 1H), 3.95 (m, 1H), 4.80 (br d, 1H), 7.15- 7.30 (m, 10H). Example 22 (2S, 3S, 5S) -2-Amino-3-hydroxy-5- (t-butyloxy) Carbonylamino) -1,6-diphenylhexane Alternative method for preparation Example 22A (5S) -2- (t-butyloxycarbonylamino) -5- (N, N-diben Dilamino) -1,6-diphenyl-4-oxo-2-hexene 9.21 g (20 mmol) of (S) in 100 ml of t-butyl methyl ether -2-Amino-5- (N, N-dibenzylamino) -1,6-diphenyl-4- Oxo-2-hexene and 0.37 g (3 mmol) of 4-N, N-dimethylacetate To the solution with minopyridine added, 4.80 g (22 mm) in the same solvent (25 ml). Mol) di-t-butyl dicarbonate Was added by syringe pump over 6 hours. Then, t-bu Tylmethyl ether (3 ml) was added to complete the addition. Stir at room temperature for 18 hours After stirring, the reaction mixture was cooled with an ice water bath. The solid obtained is filtered by suction Collect, wash with cold (0 ° C.) t-butyl methyl ether and hexane, and under reduced pressure. Drying gave 9.9 g of crude material as a white solid. This isolated substance Flash chromatography on silica gel, dissolved in a minimum amount of dichloromethane Purified by. The column was hexane-ethyl acetate-dichloromethane (8: 1: 1). After the appropriate fraction was concentrated by elution with 8), 8.1 g (72%) was added. The desired compound is obtained. Melting point 191-193 [deg.] C. [Α]_D-183.7 ° (c = 1.05, CHCl_Three).¹ H NMR (CDCl_Threeδ): 11.68 (bs, 1H), 7.05-7.47. (M, 20H), 5.28 (s, 1H), 4.27 (d, J = 16Hz, 1H) 4.02 (d, J = 16 Hz, 1H), 3.58 (m, 4H), 3.40 (m , 1H), 3.11 (m, 1H), 2.90 (m, 1H), 1.48 (s, 9H) ). Example 22B (5S) -2- (t-butyloxycarbonylamino) -5- (N, N-diben Dilamino) -1,6-diphenyl-4-oxo-2-hexene Alternative Method for Preparation N₂(S) -2-A in 15% ethyl acetate / hexane (2 liters) in the presence. Mino-5- (N, N-dibenzylamino) -1,6-diphenyl-4-oxo- A suspension of 2-hexene (100.0 g, 0.217 mol) was added to about 40 ° C. Warmed up. After cooling the resulting solution to room temperature, 4.0 g (33 mmol) of N, N -Dimethyl-4-aminopyridine and 49.7 g (0.228 mol) of di-t- Butyl dicarbonate was added. The reaction mixture was stirred at room temperature overnight. (about After 1 hour, a white precipitate started to form. ) The suspension is filtered and the precipitate washed with hexane to give the desired product as colorless crystals. I got it. TLC: 25% ethyl acetate / hexane R_f 0.38. Example 22C (2S, 3S, 5S) -2- (N, N-dibenzylamino) -5- (t-butyl Oxycarbonylamino) -3-hydroxy-1,6-diphenylhexane For example in dichloromethane (100 ml) and 1,4-dioxolane (100 ml) The solution of the product of 22A (5 g, 8.9 mmol) was added at -10 ° C to -15. Cool to ℃ and add 1M BH dropwise_Three-THF (26.7 ml, 26.7 mmol) Processed in. The solution was stirred at this temperature for 3 hours. Clear solution with excess methano (20 ml) and stirred at room temperature for 30 minutes. Solvent was removed under reduced pressure . The white foam obtained was dissolved in THF (75 ml) and cooled to -40 ° C. . A solution of LAH (9 ml, 1M in THF, 9 mmol) was added dropwise. . After 10 minutes, the solution was quenched with water, then dilute aqueous HCl. Remove organics The aqueous layer was then extracted with ethyl acetate (3 x 20 ml). Wash the combined organics ( Saturated bicarbonate solution, then saline), dehydrated (Na₂SO_Four), Filter and evaporate This gave 4.9 g (99%) of the desired product as a white foam. Or BH_Three-The white foam obtained from the THF reaction step was converted into MeOH (4 5 ml) and cooled to + 3 ° C, KBH_Four(1.44 g, 26.7 mmol ). KBH_FourNo reaction +4 after adding the last part of +5 Stirred for an additional 4 hours at ° C. This solution was concentrated under reduced pressure to 1/2 volume to give 1/1 Dilute with hexane-EtOAc (70 ml) and add KHSO_Four10% solution, pH approx. It was stopped by adding 5 (maintaining temperature <30 ° C. while cooling). N pH = 12-13 was added by adding aOH (15% aqueous solution). Insoluble by filtration Salt was removed and the filter cake was washed 3 times with 7 ml of 1/1 hexane / EtOAc. Was. The filtrate and the washing solution are transferred to a separating funnel, and 15 ml of hexane and H₂O 15 ml Diluted. The organics were removed and the aqueous layer was washed with 20 ml (1/1) hexane / EtOA. Extracted once with c. The combined organics were washed (saturated brine), dried (Na₂ SO_Four), Filtered and evaporated to give 5.2 g of the desired product. This Used in the next reaction without purification. R_f 0.5 (25% EtOAc / hexane)¹H NMR (CDCl_Three) Δ7 . 37-7.10 (m, 20H); 6,78 (br.s, 1H); 4.62 (d , 1H); 4.50 (s, 1H); 4.18 (dd, 1H); 3.9 (d, 2H) ); 3.65 (dd, 2H); 3.40 (d, 2H); 3.00 (m, 2H); 2.77 (m, 1H); 1.39 (s, 9H). MS (EI) m / e 565 (M + H). Example 22D (2S, 3S, 5S) -2-Amino-3-hydroxy-5- (t-butyloxy) Carbonylamino) -1,6-diphenylhexane The product of Example 22C (150 g, 250 mmol) in absolute EtOH (2 L). ) Was treated with 10% Pd / C (18 g, pre-wetted), Then H₂Ammonium formate (78.6 g, 1. 25 mol) was added. The resulting mixture was stirred at reflux temperature for 2.5 hours. this The mixture is cooled to room temperature and a pad of informus earth is used. It was filtered through (20 g). Wash the filter cake 3 times with EtOH (70 ml each) Clean The filtrate was concentrated under reduced pressure. Dissolve the residue in EtOAc (1 L) and wash (1N NaOH, then H₂O, then saline), dehydrated (Na₂SO_Four), It was filtered and concentrated under reduced pressure to a constant weight of 95 g (99.2% of theory). Pale yellow solid ( 91.5 g of 95 g) was added to hot heptane (600 ml) (steam bath) and stirred. Rally, treat with isopropanol (45 ml) and vortex To give a solution. The solution is gradually cooled to room temperature over 3 hours and then at room temperature for 2 hours. Retained and filtered. Filter cake with 9/1 hexane-isopropanol (30 each ml) for 10 times to give the desired product as an off-white fine crystalline solid. I got it. This was dried to a constant weight of 57.5 g. This crude product (20 g) was added to hot heptane 140 ml / isopropanol 17 Recrystallized from ml. The solution was gradually cooled to room temperature and then allowed to stand at room temperature for 2 hours. And filtered. Rinse the filter cake (5 x 15 ml (8/1) heptane / isopro PAN) and dried to a constant weight of 18.5 g. Example 23 (2S, 3S, 5S) -5- (N- (N-((N-methyl-N-((2-isop Ropyr-4-thiazolyl) methyl) amino) carbonyl) valinyl) amino)- 2- (N-((5-thiazolyl) methoxycarbonyl) amino) -1,6-diph Alternative method for the preparation of phenyl-3-hydroxyhexane Example 23A (2S, 3S, 5S) -5- (t-Butyloxycarbonylamino) -2- (N -((5-thiazolyl) methoxycarbonyl) amino) -1,6-diphenyl- 3-hydroxyhexane The product of Example 22D (6.0 g, 15.6 mmol) was added to DMF6 under a nitrogen atmosphere. It was dissolved in 0 ml. The stirred solution was added with 5- (p-nitrophenyloxy) at room temperature. Carbonyloxymethyl) thiazole (4.67 g, 15.6 mmol) was added. The resulting solution was stirred for 4 hours. Under reduced pressure by rotary evaporator The solvent was removed and the residue was dissolved in 150 ml EtOAc. 5 x 75 this solution Wash with ml 1N NaOH, 100 ml brine,₂SO_FourDehydrated in. The solvent was removed to give 8.02 g of a slightly yellowish oil. 30m of this substance Crystallized from l EtOAc and 40 ml hexane to give 6.53 g (80%) To give the desired product as a white solid. mp 118-120 ° C.¹ H NMR (CDCl_Three) Δ 8.79 (s, 1H), 7.83 (s, 1H), 7 . 30-7.15 (m, 8H), 7.08 (m, 2H), 5.23 (s, 2H) 5.14 (d, 1H, J = 9 Hz), 4.52 (m, 1H), 3.92-3.72 (m, 3H), 3. 65 (m, 1H), 2.85 (d-apparent, 2H, J = 7.5Hz), 2.72 (D-apparent, 2H, J = 7Hz), 1.61 (m, 2H), 1.38 (s, 9) H). CIMS m / z (526) (M + H)⁺, 543 (M + 18)⁺. Example 23B (2S, 3S, 5S) -5-Amino-2- (N-((5-thiazolyl) methoxy Carbonyl) amino) -1,6-diphenyl-3-hydroxyhexane The product of Example 23A (6.43 g, 12.23 mmol) was added to the chamber under a nitrogen atmosphere. It was dissolved in 25 ml of dioxane at warm temperature. Add 20.25 ml of 4N to this stirred solution Addition of the HCl dioxane solution produced a thick precipitate after about 10 minutes. Further 10 ml of dioxane was added to loosen the slurry. Stir this mixture for 1 hour And then filtered. Wash the product bis-hydrochloride filter cake with 20 ml dioxane. Then, it was air-dried and then dissolved in 175 ml of water. 175 ml of ethyl acetate in this solution Was added and the two phase mixture was stirred rapidly. 3N to rapidly stirred mixture Adjust the pH of this mixture to pH = 10 by adding NaOH dropwise. Arranged The organic layer was isolated, washed with brine (150 ml) and washed with Na₂SO_FourDehydrated in I let you. Removal of solvent gave 5.18 g (99%) of the desired product as a clear oil. Was.¹ H NMR (CDCl_Three) Δ 8.81 (s, 1H), 7.87 (s, 1H), 7 . 35-7.05 (m, 10H), 5.33 (d, 1H, J = 9.3Hz), 5 . 28 (m, 2H), 3.81 (m, 1H), 3.72 (m, 1H), 3.01 (M, 1H), 2.88 (m, 2H), 2.78 (dd, 1H, J = 13.5, 5.1 Hz), 2.39 (dd, 1H, J = 9.0, 4.5 Hz), 1.57- 1.30 (m, 2H). CIMS m / z 426 (M + H)⁺. Example 23C (2S, 3S, 5S) -5- (N- (N-((N-methyl-N-((2-isop Ropyr-4-thiazolyl) methyl) amino) carbonyl) valinyl) amino)- 2- (N-((5-thiazolyl) methoxycarbonyl) amino) -1,6-diph Phenyl-3-hydroxyhexane N-((N-methyl-N-((2-isopropyl-4-thia Zolyl) methyl) amino) carbonyl) -L-valine (4.13 g, 13.18) Mmol) and hydroxybenztriazole (2.23 g, 16.48 millimolar) Solution) in 70 ml of THF, and then under nitrogen atmosphere, the stirred solution Dicyclohexyl-carbodiimide (2.71 g, 13.18 mmol) was added to Added every time. The mixture was stirred at room temperature for 4 hours then filtered to dicyclohexyl. The luurea precipitate was removed. (2S, 3S, 5S) -5-amino-2- (N-((5 -Thiazolyl) methoxycarbonyl) amino) -1,6-diphenyl-3-hydr Roxyhexane (5.1 g, 11.99 mmol) was added to THF 10 under a nitrogen atmosphere. It was dissolved in 0 ml. To this stirred solution was added the HOBT-active ester filtrate to obtain The resulting solution was stirred at room temperature for 4 hours and the solvent was removed on a rotary evaporator. Was. The residue was dissolved in 150 ml of ethyl acetate and 2 x 100 ml of 1N NaOH, 100 ml saline, 100 ml 1% w / w KHSO_FourWash with aqueous solution and The solvent was removed with a rotary evaporator to obtain a residue. 175 ml of this residue Dissolve in 1N HCl and filter this solution to remove small amount of dicyclohexylurea did. The filtrate was added to 175 ml of ethyl acetate and the two-phase mixture was added. Was mixed rapidly. The pH of this rapidly stirred mixture was adjusted with cold 3N NaOH dropwise. The pH was adjusted to 7 by adding below. The organic layer is isolated and saline 100 wash with ml, Na₂SO_FourDehydrated with water, filtered, removed solvent to give 8.6g colorless Got the form of. This material was either 42 ml EtOAc and 21 ml hexane. Crystallization from the above gave 7.85 g of the desired product as a white solid. mp = 122-123 ° C. CIMS m / z 721 (M + H)⁺. Example 24 (2S, 3S, 5S) -5-Amino-2- (N-((5-thiazolyl) methoxy Carbonyl) amino) -1,6-diphenyl-3-hydroxyhexane Preparation Law Alternative A The product of Example 20F (9.5 g, 33.4 mmol) and phenylboronic acid (4 . 1 g, 33.6 mmol) was mixed in toluene (150 ml) to remove azeotropic water. While leaving (Dean Stark Trap), the mixture was refluxed for 2.5 hours. At normal pressure Ruene (100 ml) was distilled off, and residual toluene was removed under reduced pressure. A yellow syrup was obtained. Dissolve this syrup in DMF (50 ml) and -60 Cooled to ° C. 5- (p-nitrophenyloxycarbonyl) in DMF (50 ml) Luoxymethyl) thiazole (9.5 g, 33.5 mmol) was added to the solution, Added over 45 minutes. The resulting mixture is -55 ± 5 ° C for 8 hours, then -25 After stirring at ℃ for 14 hours, it was warmed to room temperature. The reaction mixture was treated with 1N HCl (25 0 ml) and dilute with CH₂Cl₂Wash with (2 x 80 ml). Combined organic layers Back-extracted with 1N HCl (60 ml). Cool the combined hydrochloric acid phases to 2 ° C in an ice bath Then, concentrated (37%) hydrochloric acid (30 ml) was added over 5 minutes. Desired within 30 minutes The product (bis hydrochloride) started to precipitate. The slurry was stirred at 2-5 ° C for 3 hours Then collect the product (bis-hydrochloride) by filtration and in a vacuum oven 55 It was dried at -60 ° C. Yield 11.4 g (68%). Second crop recovery: The hydrochloric acid mother liquor was stirred with ethyl acetate (190 ml), K₂CO_ThreeNeutralize with aqueous solution To pH 9-10 (200-300 g of 25% w / w K₂CO_ThreeTook ). The ethyl acetate layer was concentrated under reduced pressure to an oil which was converted to 1N HCl (90 m). l) It was redissolved in and washed with methylene chloride (45 ml). The aqueous layer was cooled to 2 ° C. Dark A second crop was precipitated by the addition of (37%) hydrochloric acid (9.0 ml). 2-5 ° C After stirring at room temperature for 1-3 hours, collect the solid by filtration and place in a vacuum oven for 5 hours. It was dried at 5-60 ° C. Yield 2.1 g (12.6%). Neutralization of bis hydrochloride: Bis hydrochloride (10.66 g, 21.4 mmol, mixed first and second crop) Thing), CH₂Cl₂(110 ml) and 5% NaHCO_ThreeWith (110 ml) , Stirred until all solids were dissolved (2 hours). Separate the water layer and further 50m l CH₂Cl₂Extracted. The combined organic extracts are₂SO_FourDehydrated and filtered And concentrated under reduced pressure at ≦ 40 ° C. to an oil. Dry this oil with a vacuum pump, The title compound was obtained as a yellow foam, 9.1 g (100%).Alternative B Example 20F (15.0 g, 0.053 mol) was dissolved in DMF (75 ml). Triisopropyl borate (24.4 ml, 0.105 mol) was added and ambient temperature The mixture was stirred for about 1.5 hours. This solution was cooled to −10 ° C., and 5- (p-nitrophenyl) was added to DMF (75 ml). Oxycarbonyloxymethyl) thiazole (15.0 g, 0.054 mol) The added solution was added over 80 minutes. The reaction was stirred at -10 ° C for about 1 hour. After that, dilute with methylene chloride (250 ml) and triethanolamine (24.8 g ) And 5% aqueous sodium bicarbonate solution (300 ml). This 2 After stirring the phase mixture for 1 h, the layers were separated and the aqueous layer was further diluted with methylene chloride (50 m Extracted in l). The combined organic layers were combined with 1N HCl (1 × 390 ml, then 1 × 95 ml). Combine the acid layers, cool in an ice bath, and add concentrated hydrochloric acid (50 ml). Acidified further. This resulted in a white slurry of the product. This slurry The mixture was stirred at 2 ° C for about 1 hour. Collect the desired product (bis hydrochloride salt) by filtration and vacuum Dried in oven at 55 ° C. Yield 18.5 g (70%). Example 25 (2S, 3S, 5S) -5- (N- (N-((N-methyl-N-((2-isop Ropyr-4-thiazolyl) methyl) amino) carbonyl) valinyl) amino)- 2- (N-((5-thiazolyl) methoxycarbonyl) amino) -1,6-diph Alternative method for the preparation of phenyl-3-hydroxyhexane The product of Example 24 (9.1 g, 21.4 mmol) in THF (170 ml), H OBT (3.6 g, 23.5 mmol) and N-((N-methyl-N-((2- Isopropyl-4-thiazolyl) methyl) amino) carbonyl) -L-valine ( To the solution added 7.37 g, 23.5 mmol) DCC (4.85 g, 23. 5 mmol) was added. The solution was stirred at ambient temperature for 16 hours (DCU precipitation ). The THF was removed under reduced pressure and the resulting paste was cooled to 1N HCl (10 ° C at 5 ° C). 6 ml) and stirred for 3 hours to dissolve the crude product. DCU by filtration Was removed and the filter cake was washed with 1N HCl (30 ml). Combined HCl KH in the filtrate₂PO_Four(3.2 g) was dissolved. This solution is ethyl acetate (80 ml) And neutralized with aqueous NaOH solution (60.3 g of 10% w / w NaOH). PH 7 And The aqueous layer was extracted with another 25 ml of ethyl acetate and the combined ethyl acetate extracts were combined. NaHCO_Three(37 ml of 5% w / w NaHCO 3_Three) Twice. Organic layer To Na₂SO_FourDehydrated (13 g), filtered and concentrated under reduced pressure at ≤45 ° C. Was. The residue was dissolved in a 1: 1 ethyl acetate / heptane mixture (200 ml) at 70 ° C. I understand. The solution was gradually cooled and stirred at room temperature overnight to give a thick slurry. The product was collected by filtration and washed with 1: 1 ethyl acetate / heptane (20 ml). . The product was dried briefly in a vacuum oven at 55 ° C to give a second crystallization. Approximately weighed before (12.85g, 83%). Second crystallization from 144 ml of 2: 1 ethyl acetate / heptane (melt at ~ 70 ° C) After dissolving, stir at room temperature for 12 hours) to produce a thick slurry of fine white solids. I did Collect the product by filtration and wash with 15 ml 2: 1 ethyl acetate / heptane And dried in a vacuum oven at 55 ° C. for 2 days to give the desired product. . Yield 11.9 g (77%). Example 26 Preparation of ((5-thiazolyl) methyl)-(4-nitrophenyl) carbonate Law Example 26A 2-amino-5- (ethoxycarbonyl) thiazole hydrochloride THF (1.9 L) was charged with potassium t-butoxide (110 g, 0.98 mol). To the added solution at −10 ° C., THF (400 ml) was added to ethyl chloroacetate (100 m). 1, 0.934 mol) and ethyl formate (75 ml, 0.928 mol) were added. The liquid was added dropwise over 2 hours with good mechanical stirring. This richness The solution was stirred at about -1 ° C for a further 2 hours and then added to 1N HCl (750ml) with Na. The reaction was stopped by adding a solution of Cl (150 g). This mixture The combined solution was warmed to 20 ° C. and the lower aqueous layer (containing some precipitated salts) was separated. Rotary -The solvent was removed from the organic layer under reduced pressure using an evaporator. Oil to ethyl acetate 5 Redissolve in 00 ml, 75 g Na₂SO_FourDehydrated for 1 hour, filtered, and under reduced pressure ( Concentration at 40-50 ° C bath temperature) gave an oil. The crude chloroaldehyde obtained (161 g) and thiourea (70 g, 0.92 mol) in THF It was dissolved in (2 L) and warmed to a gentle reflux temperature (60 ° C). Thiourea while warming Dissolved and within 20 minutes the product precipitated from solution. 100 minutes later this suspension Cool to warm and cool in an ice bath for 1 hour. Buchner wax of sintered glass Collect and wash with 2 × 100 ml cold THF, then in a vacuum oven at 50 ° C. Dry overnight. Yield: 122 of the title compound as a tan solid, mp 182-185 ° C (dec). g.¹ 1 H NMR (DMSO-d₆) Δ 7.86 (s, 1H), 4.19 (q, 2H) , 1.21 (t, 3H).¹³C NMR (DMSO-d₆) Δ171.9, 16 0.4, 140.4, 114.4, 61.1, 14.2. Example 26B 2-amino-5- (ethoxycarbonyl) thiazole THF (1.35 L) was charged with potassium t-butoxide (150 g, 1.3 mol). To the added solution at -10 ° C was added ethyl chloroacetate (139 m) in THF (150 ml). 1, 1.3 mol) and ethyl formate (103 ml, 1.27 mol) were added to the solution. , Was added dropwise with good mechanical stirring. THF rinse Liquid (25 ml) was added over 5 minutes. This concentrated solution is further heated at about -5 to 0 ° C. After stirring for 3 hours, water (960 ml) was added with NaCl (240 g) and concentrated hydrochloric acid (9 The reaction was stopped by adding a solution containing 0 ml). 1 of this mixture Warmed to 5 ° C. and discarded lower aqueous layer. To this crude chloroaldehyde in THF solution Thiourea (97 g, 1.27 mol) was dissolved. Warm the solution to 65 ° C. for 1 hour After refluxing for a while, it was cooled to 30 ° C. K to 1500 ml of water₂CO_Three(88g, 0.6 4 mol) was added to give two layers (aqueous layer pH = 7) Was. The THF was removed under reduced pressure at ≦ 45 ° C. to give the product as a yellow solid. Settled. This slurry is cooled to 15 ° C and produced with a Buchner funnel of sintered glass. Collect and wash with 3 x 200 ml of water and then in a vacuum oven at 55 ° C for 2 Dry for 4 hours to give 151 g of the title compound as a yellow solid, mp 155-158 ° C. Got as.¹ 1 H NMR (DMSO-d₆) Δ 7.8 (br s, 2H, NH₂), 7.62 (S, 1H), 4.13 (q, 2H), 1.18 (t, 3H).¹³C NMR ( DMSO-d₆) Δ173.4, 161.3, 147.9, 114.5, 60. 1, 14.3. Example 26C 5- (ethoxycarbonyl) thiazole 2-amino-5- (in a mixed solution of DMF (83 ml) and THF (317 ml). Ethoxycarbonyl) thiazole (50 g, 0.29 mol) was added to the solution D Isoamyl nitrite (59 ml, 0.44 mol) was added to MF (130 ml) 4 To the stirred solution at 1 ° C. was added dropwise over 87 minutes. During this exothermic addition A maximum temperature of 60 ° C. was observed. After an additional 40 minutes, remove THF at 45 ° C under reduced pressure. I left. The concentrated DMF solution was cooled to 25 ° C., toluene (420 ml) and water. It was diluted with (440 ml). After extracting the toluene layer with 3 × 120 ml of water, N a₂SO_Four(50 g) was dehydrated for 1 hour. After filtration, use a rotary bath with a bath temperature of 50 ° C. Toluene was removed using a evaporator followed by a vacuum pump at 21 ° C. Of the title The crude residue containing the compound weighed 65.6 g. Take this material to the next step Used directly. Purify sample of similarly prepared material by column chromatography A yellow oil was obtained.¹ H NMR (CDCl_Three) Δ 8.95 (s, 1H), 8.51 (s, 1H), 4 . 39 (q, 2H), 1.40 (t, 3 H).¹³C NMR (CDCl_Three) Δ161.0, 157.9, 148.6, 1 29.8, 61.6, 14.1. Example 26D 5- (hydroxymethyl) thiazole Lithium aluminum hydride (9.0 g) was added to THF (633 ml). Rally, crude 5- (ethoxycarbonyl) thiazo in THF (540 ml) Solution (65.6 g) was added at 0-5 ° C. over 95 minutes. further After 25 minutes at 5 ° C., water (8.1 ml), 15% NaOH (8.1 ml) and water (8.1 ml). The reaction was stopped by the sequential addition of 24.3 ml). Na₂SO_FourAt 2 o'clock After dehydration for a while, the slurry is filtered and the filter cake is washed with 100 ml of THF. Clean The combined filtrate was concentrated under reduced pressure at 45 ° C. to give a brown oil (39 g). Was. This oil was fractionally distilled on a short-path device. Product picture Minutes were distilled at 97-104 ° C. steam temperature, 3-5 mm to give 20.5 g of the title compound. The product was obtained as a cloudy orange oil.¹ H NMR (CDCl_Three) Δ8.74 (s, 1H), 7.72 (s, 1H), 4 . 89 (s, 2H), 3.4 (br s, 1H, OH).¹³C NMR (CDCl_Three) Δ153.4, 140.0, 139 . 5, 56.6. Example 26E 5- (p-nitrophenoxycarbonyloxymethyl) thiazole hydrochloride Distilled 5- (hydroxymethyl) thiazole (14.1 g, 123 mmol) ) And triethylamine (17.9 ml, 129 mmol) with ethyl acetate (14 1 ml) and cooled to -1 ° C (ice / salt bath). Ethyl acetate (106 ml) 4-nitrophenyl chloroformate (26.0 g, 129 mmol) dissolved in The liquid was added dropwise at an internal temperature of 0-4 ° C over 50 minutes. Ethyl acetate fla Sco rinse (20 ml) was also added. Salts precipitated from the solution throughout the addition. this The yellow mixture was stirred at 0-2 ° C for another 1 hour and 45 minutes, and then diluted with hydrochloric acid (water 103 ml). 3.1 g, 31 mmol concentrated hydrochloric acid) was added at once. This mixture is 15 ℃ After stirring for 0.5 hours while warming to 0 ° C., the stirring was stopped. Organic layer is 5% K₂CO_Threewater After washing twice with the solution (2 × 70 ml), Na₂SO_FourIt was dehydrated with (30 g). After filtration, the solution was rotary evaporated (bath temperature 41 ° C). Concentrated under reduced pressure with to give a brown oil (38 g). This crude 5- (p-ni Trophenoxycarbonyloxymethyl) thiazole was added to ethyl acetate (282 ml) ) And then cooled to 2 ° C. in an ice bath. Dry HCl gas (7.1 g, 195 m Limol) was slowly bubbled in for 50 minutes (temperature 2-4 ° C.). 1 hour at 2-4 ° C After stirring for 45 minutes, the solid precipitate was collected on a sintered glass funnel under a nitrogen layer, and The scoop was washed with 50 ml of cold ethyl acetate used to rinse the filter cake. Strong nitrogen Allow the cake on the funnel to dry under a purge for 15 minutes before performing a nitrogen purge. Dried in a vacuum oven at 50 ° C. to give 29.05 g of the title compound. Obtained as a brown powder, mp 131-135 ° C. (dec).¹ 1 H NMR (DMSO-d₆) Δ9.21 (d, 1H), 8.27 (m, 2H) , 8.06 (d, 1H), 7.52 (m, 2H), 5.54 (s, 2H).¹³C NMR (DMSO-d₆) Δ157.3, 155.2, 151.8, 145. 3, 143.7, 131.9, 125.5, 122.7, 62.1. Example 26F 5- (p-nitrophenoxycarbonyloxymethyl) thiazole 5- (p-nitrophenoxycarbonyloxymethyl) thiazole hydrochloride (3 . 0 g) to ethyl acetate (30 ml) to make a slurry, and cooled to 10-15 ° C. did. A 5% aqueous potassium carbonate solution (30 ml) was added with rapid stirring. After 15 minutes, stirring was stopped and the aqueous layer was separated. Na₂SO_FourDehydrate the organic layer with (3g) , Filter, remove solvent under reduced pressure and slowly solidify 2.49 g of the title compound. Obtained as a brown syrup that oxidizes (mp 62-64 ° C).¹ H NMR (CDCl_Three) Δ 8.90 (d, 1H), 8.29 (m, 2H), 8 . 01 (d, 1H), 7.39 (m, 2H), 5.52 (s, 2H).¹³CN MR (CDCl_Three) Δ155.4, 155.2, 152.2, 145.4, 14 4.9, 130.6, 125.3, 121.6, 61.9. Example 27 N-((N-methyl-N-((2-isopropyl-4-thiazolyl) methyl) a Mino) carbonyl) -L-valine alternative method for preparation Example 27A Thioisobutyramide 1 liter with mechanical stirrer, nitrogen atmosphere, condenser, thermocouple and 15 ° C water bath In a 3-necked round bottom flask, add isobutylamine (26.0 g, 0.298 mol), Then add phosphorus pentasulfide (19.9 g, 0.045 mol) and 375 ml of THF. Was. The solution was stirred at 20 ± 5 ° C for 3 hours, warmed to 60 ° C and stirred for another 3 hours. Stirred. THF was removed under reduced pressure at a bath temperature of 50 ° C. to give a yellow oil. 5 this oil It was neutralized with a solution of g NaOH, 10 g NaCl and 90 g water. Then this The product was extracted into EtOAc (2 x 250 ml) and the combined organics were reduced under reduced pressure. Reduced to oil. Dissolve this oil in 50 ml of THF and remove the solvent again under reduced pressure. Dried off to give the desired product as a yellow oil (yield about 27g, 88%). Example 27B 2-isopropyl-4-(((N-methyl) amino) methyl) thiazole The thioisobutyramide obtained according to Example 24A was dissolved in 70 ml of THF, A solution of 1,3-dichloroacetone in 40 ml of THF (34.1 g, 0. 27 mol). Thorough transfer of thioamide with 10 ml THF rinse. did. The reaction was carried out in a 250 ml flask under a nitrogen atmosphere with mechanical stirring. went. The reaction temperature was kept below 25 ° C. using a 15 ± 5 ° C. bath during the addition. This The bath was held in place for 1 hour then removed and the reaction stirred for 18 hours. next, This stirred chloromethyl-thiazole solution was added to a 1 liter flask at 15 ° C. It was added to 376 ml (4.37 mol) of 40% aqueous methylamine solution. Additive During that time, the temperature was maintained below 25 ° C. After 30 minutes, remove the bath and leave at ambient temperature for 3 hours The reaction was stirred. The solvent was removed under reduced pressure using a 50 ° C. bath to a final volume of 310 ml. Then the residue was basified to pH 12 with 50 g of 10% NaOH, Extracted into methylene chloride (2 x 160 ml). Next, combine the combined organic matter 1 x 15 0 g of 20% ammonium chloride, then It was washed with 1 × 90 g of 20% ammonium chloride. Then the combined cleaning solution Was back extracted with 150 ml of methylene chloride. Then the combined product methylene chloride The layers were extracted with 100 g of a solution of 25 g concentrated hydrochloric acid and 75 g water. Then this acid The sex product solution was washed with 135 ml of methylene chloride. Then, dissolve this acidic product The liquid was cooled and then neutralized with 100 g of 20% NaOH solution. Methylene chloride (2 X135 ml) was used to extract the product from this mixture. Remove solvent under reduced pressure Dried off to give the desired product as an amber oil (yield about 28g). Example 27C N-((N-methyl-N-((2-isopropyl-4-thiazolyl) methyl) a Mino) carbonyl) -L-valine methyl ester 500 with mechanical stirrer, nitrogen atmosphere, thermocouple, heating mantle and condenser In a ml 3-neck round bottom flask, the product of Example 27B (28.1 g, 0.165 mol), Phenoxycarbonyl- (L) -valine (41.5 g, 0.165 mol) and 155 ml of Ruen was added. Warm the solution to reflux temperature (110 ° C) and stir for 3 hours. After stirring, cool to 20 ± 5 ° C. and add 2 × 69 ml 10% citric acid, then 1 × 69 ml water, 1 × 116 ml 4% sodium hydroxide. Um, washed with 1 x 58 ml 4% sodium hydroxide and finally 1 x 58 ml water did. The organic product solution is then treated with 3 g of activated carbon for 15 minutes at reflux temperature, Remove the charcoal by filtration through Imago soil and add the charcoal / Iromite cake with 25 ml of hot toluene. Washed. Then the solvent was removed and a brown oil was obtained which solidified on cooling. . The brown solid was warmed to 60 ± 5 ° C. with 31 ml of EtOAc and 257 Dissolved in ml heptane. The solution is slowly cooled to 25 ° C and stirred for 12 hours The mixture was further cooled to 0 ° C. and stirred for 3 hours. Collect the crystals by filtration and Wash with 1: 9 EtOAc / Heptane. This solid was placed in a vacuum oven at 50 ° C. Dry for 12 hours to give 41.5 g of the desired product as a tan solid (76.9%). Got as. Example 27D N-((N-methyl-N-((2-isopropyl-4-thiazolyl) methyl) a Mino) carbonyl) -L-valine In a 1 liter 3-neck flask, the product of Example 27C (50 g, 0.153 mol), Lithium hydroxide monohydrate (13 g, 0.310 Mol), THF 200 ml and water 190 ml. This cloudy solution for 2 hours Stirred. A solution of concentrated hydrochloric acid (32.4 g, 0.329 mol) in 65 ml of water was added. The reaction was quenched with and the THF was removed under reduced pressure to give the product methylene chloride (3 x 210 ml) (Note: If necessary, the pH of the aqueous layer is between pH 1-4 during extraction. Should be adjusted so that After that, the combined organic substances are combined with sodium sulfate. Dehydrated with 50 g of sodium chloride and 150 ml of this methylene chloride rinse solution of sodium sulfate. Filtered and the solvent removed under reduced pressure. Dissolve the product in 450 ml of THF and The solvent was removed. Then, for storage, 0.12 g of butylated hydroxytoluene The product was dissolved in 475 ml of THF containing (BHT). Reduce if desired The solvent was removed under pressure and the residual syrup was dried in a vacuum oven at 55 ° C. To obtain a glassy solid. The preparation process of compound III is described in PCT patent application published on July 7, 1994. It is disclosed in WO94 / 14436, which is hereby incorporated by reference. Incorporated here. Oral bioavailability assessment method Evaluation method A (solid formulation) Dogs (beagle, mixed male and female, weight 7-14) (kg) was fasted overnight. Each dog received 0.5 mg / k approximately 30 minutes before administration. g histamine was administered subcutaneously. Equivalent to 5 mg / kg dose of drug for each dog To give a single solid formulation. Following administration, approximately 10 ml of water was given. From each animal , Before administration, after administration of drug 0.25, 0.5, 1.0, 1.5, 2, 3, 4, 6, 8 Blood samples were obtained at 10 and 12 hours. Separate plasma from red blood cells by centrifugation, Frozen (-30 ° C) until analysis. Determine the concentration of parent drug for liquid-liquid extraction of plasma samples Subsequent determination by reverse phase HPLC with low wavelength UV detection. Parent drug under the curve The area was calculated by the trapezoidal method over the time course of the experiment. Absolute of each test composition Bioavailability, area under the curve after oral administration, from a single intravenous administration It was calculated by comparing with the obtained one. Each capsule or capsule composition Were evaluated in groups containing 6 dogs; averaged values for each dog group were reported. Announce. The average bioavailability data for the compositions of the examples are shown in Table 1. Show.Evaluation method B (liquid formulation) Dogs (beagle, mixed male and female, weight 7-14) (kg) was fasted overnight. Each dog received 0.5 mg / k approximately 30 minutes before administration. g histamine was administered subcutaneously. Dispensing 5 mg / kg weighed in a disposable syringe A dose was placed on the back of the esophagus of each animal. Following administration, approximately 10 ml of water was given. each From animals, pre-dose, 0.25, 0.5, 1.0, 1.5, 2, 3, 4, after drug administration Blood samples were obtained at 6, 8, 10, and 12 hours. Is plasma erythrocyte by centrifugation? Separated and frozen (-30 ° C) until analysis. The concentration of the parent drug was determined by Liquid extraction followed by reverse phase HPLC with low wavelength UV detection. Under the curve The parent drug area of was calculated by the trapezoidal method over the time course of the experiment. Each test composition Absolute bioavailability of the substance, the area under the curve after oral administration, single intravenous Calculated by comparison with that obtained from administration. Add each liquid composition to 6 Were evaluated in the group containing nu; the average value is reported for each dog group. Implementation Average bioavailability data for the example compositions are shown in Table 1.Evaluation method C (liquid formulation followed by milk) Animals were selected and pretreated with histamine as described in Evaluation Method B above. Was. A liquid formulation (5 mg / kg dose), weighed in a plastic syringe, for each animal Let it soak into the back of the esophagus. Also throw a 10 ml aliquot of milk on the back of the esophagus of each dog. I gave it. Following the liquid formulation / milk combination as described in Evaluation Method B above. , Was given an additional aliquot of water. Sampling time, sample preparation and data The data analysis is as described in Evaluation Method B.Evaluation method D (liquid formulation with milk) Animals were selected and pretreated with histamine as described in Evaluation Method B above. Was. The liquid formulation (5 mg / kg dose) was diluted 10-fold with milk. Diluted formulation Was weighed into a plastic syringe and allowed to soak into the back of the esophagus of each animal. Evaluation method above The liquid formulation was followed by an additional aliquot of water as described in B. Sa Sampling time, sample preparation and data analysis are as described in Evaluation Method B. You. This data shows that the solution formulation has a much better bioavailability than untreated Compound III. It shows that it showed irritability. Compounds I, II and III are inhibitors of HIV-1 and HIV-2 proteases. You. They are useful in controlling HIV infection and treating AIDS in humans. Total of Compounds I, II or III administered to humans in single or divided doses The daily dose is, for example, 0.001 to 1000 mg / kg body weight per day. There is, but more usually, 0.1 to 50 mg / kg body weight per day. Administration Unit compositions may contain such amounts that are submultiples thereof to form the daily dose. However, a particular dose level for a particular patient may vary in age, weight, general Health status, sex, diet, administration time, excretion rate, drugs administered in combination, and It will be understood that it will depend on various factors, including the severity of the particular disease being treated. There will be. The foregoing is merely illustrative of the invention, and compounds disclosed the invention, It is not intended to be limited to methods and compositions. Variants obvious to those skilled in the art And the modifications are within the scope and nature of the invention as defined in the appended claims. Is intended.

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁶ 識別記号庁内整理番号ＦＩＡ６１Ｋ 47/14 7433−4ＣＡ６１Ｋ 47/14 Ｂ (81)指定国ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＡＵ，ＣＡ，ＪＰ，ＫＲ，ＭＸ (72)発明者マニング，ローデス・ピーアメリカ合衆国、イリノイ・60030、グレイスレイク、トールボツト・レーン・1052 (72)発明者カウル，デリツプアメリカ合衆国、イリノイ・60085、ウオーキガン、ワシントン・ストリート・ 2024、アパートメント・ナンバー・110─────────────────────────────────────────────────── ─── Continuation of the front page (51) Int.Cl. ⁶ Identification code Internal reference number FI A61K 47/14 7433-4C A61K 47/14 B (81) Designated country EP (AT, BE, CH, DE, DK) , ES, FR, GB, GR, IE, IT, LU, MC, NL, PT, SE), AU, CA, JP, KR, MX (72) Inventor Manning, Rhodes Pee, Illinois 60030 , Grace Lake, Talbot Lane 1052 (72) Inventor Kaul, Deritup United States, Illinois 60085, Wokigan, Washington Street 2024, Apartment Number 110

Claims

[Claims] 1. (1) (a) a solvent selected from propylene glycol and polyethylene glycol, or (b) polyoxyethylene glycerol triricinoleate, polyethylene glycol 40 hydrogenated castor oil, fractionated coconut oil, polyoxyethylene (20) sorbitan In a pharmaceutically acceptable organic solvent containing a solvent selected from monooleate and 2- (2-ethoxyethoxy) ethanol, or (c) a mixed solution thereof, and (2) a mixed solution of ethanol or propylene glycol. A pharmaceutical composition comprising a solution containing an HIV protease inhibitor compound. 2. (1) Propylene glycol, or polyoxyethylene glycerol triricinoleate, or a mixture thereof, and (2) a pharmaceutically acceptable organic solvent containing a mixture of ethanol, containing an HIV protease inhibitory compound The composition of claim 1 including a solution. 3. The composition of claim 1 further comprising a pharmaceutically acceptable acid. 4. The composition of claim 1 further comprising water. 5. 1 independently selected from pharmaceutically acceptable organic solvents, pharmaceutically acceptable oils, pharmaceutically acceptable sweeteners, pharmaceutically acceptable flavors, pharmaceutically acceptable surfactants and antioxidants 1 The composition according to claim 1, further comprising the above additives. 6. (1) (a) a solvent selected from propylene glycol and polyethylene glycol, or (b) polyoxyethylene glycerol triricinoleate, polyethylene glycol 40 hydrogenated castor oil, fractionated coconut oil, polyoxyethylene (20) sorbitan In a pharmaceutically acceptable organic solvent containing a solvent selected from monooleate and 2- (2-ethoxyethoxy) ethanol, or (c) a mixed solution thereof, and (2) a mixed solution of ethanol or propylene glycol. And the following formula: A pharmaceutical composition comprising a solution containing a compound of claim 1. 7. In a pharmaceutically acceptable organic solvent containing (1) propylene glycol, or polyoxyethylene glycerol triricinoleate, or a mixed solution thereof, and (2) a mixed solution of ethanol, the following formula: 7. A composition according to claim 6 which comprises a solution containing a compound of claim. 8. 7. The composition of claim 6, further comprising a pharmaceutically acceptable acid or mixture of pharmaceutically acceptable acids. 9. The composition of claim 6, further comprising water. 10. 1 independently selected from pharmaceutically acceptable organic solvents, pharmaceutically acceptable oils, pharmaceutically acceptable sweeteners, pharmaceutically acceptable flavors, pharmaceutically acceptable surfactants and antioxidants 1 The composition according to claim 6, further comprising the above additives. 11. (1) Propylene glycol in an amount of about 10% to about 50% by weight of the total solution, or polyoxyethylene glycerol triricinoleate in an amount of about 5% to about 35% by weight of the total solution, or a mixture thereof. Liquid, and (2) about 1% to about 15% by weight of the total solution in a pharmaceutically acceptable organic solvent containing a mixture of ethanol in an amount of about 5% to about 45% by weight of the total solution. The following formula for the amount of: 7. A composition according to claim 6 which comprises a solution containing a compound of claim. 12. 12. The composition of claim 11, further comprising a pharmaceutically acceptable acid in an amount of about 0.2% to about 16% by weight of the total solution. 13. (1) Propylene glycol in an amount of about 10% to about 50% by weight of the total solution, or polyoxyethylene glycerol triricinoleate in an amount of about 5% to about 35% by weight of the total solution, or a mixture thereof. Liquid, and (2) about 1% to about 15% by weight of the total solution in a pharmaceutically acceptable organic solvent containing a mixture of ethanol in an amount of about 5% to about 45% by weight of the total solution. Of (2S, 3S, 5S) -5- (N- (N-((N-methyl-N-((2-isopropyl-4-thiazolyl) methyl) amino) carbonyl) valinyl) amino) -2- The composition according to claim 11, comprising a solution containing (N-((5-thiazolyl) methoxycarbonyl) amino) -1,6-diphenyl-3-hydroxyhexane. 14． 14. The composition of claim 13, further comprising a pharmaceutically acceptable acid in an amount of about 0.2% to about 16% by weight of the total solution. 15. 15. The composition of claim 14, wherein the pharmaceutically acceptable acid is citric acid. 16. A mixture of (1) propylene glycol in an amount of about 42% by weight of the whole solution, (2) ethanol in an amount of about 32% by weight of the whole solution, and (3) water in an amount of about 17% by weight of the whole solution. In a pharmaceutically acceptable organic solvent containing about 5% by weight of the total solution of (2S, 3S, 5S) -5- (N- (N-((N-methyl-N-((2-isopropyl- 4-thiazolyl) methyl) amino) carbonyl) valinyl) amino) -2- (N-((5-thiazolyl) methoxycarbonyl) amino) -1,6-diphenyl-3-hydroxyhexane, and about 4% by weight of the total solution. 7. The composition of claim 6 including a solution containing% citric acid. 17． A mixture of (1) propylene glycol in an amount of about 32% by weight of the whole solution, (2) ethanol in an amount of about 37% by weight of the whole solution, and (3) water in an amount of about 15% by weight of the whole solution. In a pharmaceutically acceptable organic solvent containing (2S, 3S, 5S) -5- (N- (N-((N-methyl-N-((2-isopropyl- 4-thiazolyl) methyl) amino) carbonyl) valinyl) amino) -2- (N-((5-thiazolyl) methoxycarbonyl) amino) -1,6-diphenyl-3-hydroxyhexane, and about 3 weight of the total solution. 7. The composition of claim 6 including a solution containing from about 4% to about 4% by weight citric acid. 18. (1) Propylene glycol in an amount of about 44% to about 45% by weight of the total solution, (2) Ethanol in an amount of about 24% by weight of the total solution, and (3) About 20% by weight of the total solution. In a pharmaceutically acceptable organic solvent containing a mixture of polyoxyethylene glycerol triricinoleate, about 5% by weight of the total solution of (2 S, 3S, 5S) -5- (N- (N- ( (N-Methyl-N-((2-isopropyl-4-thiazolyl) methyl) amino) carbonyl) valinyl) amino) -2- (N-((5-thiazolyl) methoxycarbonyl) amino) -1,6-diphenyl 7. The composition of claim 6 including a solution containing 3-hydroxyhexane and about 5% to about 6% citric acid by weight of the total solution. 19. (1) Propylene glycol in an amount of about 39% to about 40% by weight of the total solution, (2) Ethanol in an amount of about 24% by weight of the total solution, and (3) About 20% by weight of the total solution. In a pharmaceutically acceptable organic solvent containing a mixture of polyoxyethylene glycerol triricinoleate, about 10% by weight of the total solution of (2S, 3S, 5S) -5- (N- (N-(( N-methyl-N-((2-isopropyl-4-thiazolyl) methyl) amino) carbonyl) valinyl) amino) -2- (N-((5-thiazolyl) methoxycarbonyl) amino) -1,6-diphenyl- The composition of claim 6 comprising a solution containing 3-hydroxyhexane and about 5% to about 6% by weight of the total solution of citric acid. 20. A mixture of (1) propylene glycol in an amount of about 43% by weight of the whole solution, (2) ethanol in an amount of about 33% by weight of the whole solution, and (3) water in an amount of about 17% by weight of the whole solution. In a pharmaceutically acceptable organic solvent containing from about 2% to about 3% by weight of the total solution of (2 S, 3S, 5S) -5- (N- (N-((N-methyl-N- ((2-Isopropyl-4-thiazolyl) methyl) amino) carbonyl) valinyl) amino) -2- (N-((5-thiazolyl) methoxycarbonyl) amino) -1,6-diphenyl-3-hydroxyhexane, and 7. The composition of claim 6 including a solution containing about 4% by weight of the total solution of citric acid. 21. A mixture of (1) propylene glycol in an amount of about 36% by weight of the total solution, (2) ethanol in an amount of about 36% by weight of the entire solution, and (3) water in an amount of about 19% by weight of the entire solution. In a pharmaceutically acceptable organic solvent containing about 5% by weight of the total solution of (2S, 3S, 5S) -5- (N- (N-((N-methyl-N-((2-isopropyl- 4-thiazolyl) methyl) amino) carbonyl) valinyl) amino) -2- (N-((5-thiazolyl) methoxycarbonyl) amino) -1,6-diphenyl-3-hydroxyhexane, and about 0. The composition of claim 6 comprising a solution containing 3% to about 0.4% citric acid by weight. 22. A mixture of (1) propylene glycol in an amount of about 35% by weight of the total solution, (2) ethanol in an amount of about 35% by weight of the total solution, and (3) water in an amount of about 18% by weight of the total solution. In a pharmaceutically acceptable organic solvent containing about 8% by weight of the total solution of (2S, 3S, 5S) -5- (N- (N-((N-methyl-N-((2-isopropyl- 4-thiazolyl) methyl) amino) carbonyl) valinyl) amino) -2- (N-((5-thiazolyl) methoxycarbonyl) amino) -1,6-diphenyl-3-hydroxyhexane, and about 0. The composition of claim 6 comprising a solution containing 3% to about 0.4% citric acid by weight. 23. (1) Propylene glycol in an amount of about 45% to about 46% by weight of the total solution, (2) Ethanol in an amount of about 21% by weight of the total solution, and (3) About 24% to about 25% by weight of the total solution. In a pharmaceutically acceptable organic solvent containing a mixture of polyoxyethylene glycerol triricinoleate in an amount of wt.%, From about 7 wt.% To about 8 wt.% Of the total solution (2S, 3S, 5S)- 5- (N- (N-((N-methyl-N-((2-isopropyl-4-thiazolyl) methyl) amino) carbonyl) valinyl) amino) -2- (N-((5-thiazolyl) methoxycarbonyl) 7. The composition of claim 6 which comprises a solution containing) amino) -1,6-diphenyl-3-hydroxyhexane and about 0.5% by weight of the total solution of citric acid. 24. (1) Propylene glycol in an amount of about 31% to about 32% by weight of the total solution; (2) Ethanol in an amount of about 32% by weight of the entire solution; (3) About 10% to about 11% by weight of the entire solution. % Polyoxyethylene glycerol triricinoleate and (4) a solution in a pharmaceutically acceptable organic solvent containing a mixture of water in an amount of about 14% to about 15% by weight of the total solution. About 7% to about 8% by weight of (2S, 3S, 5S) -5- (N- (N-((N-methyl-N-((2-isopropyl-4-thiazolyl) methyl) amino)) Carbonyl) valinyl) amino) -2- (N-((5-thiazolyl) methoxycarbonyl) amino) -1,6-diphenyl-3-hydroxyhexane, and about 0.2% to about 0.3% by weight of the total solution. Wt% Comprising a solution containing enoic acid pharmaceutical compositions.