JPH09507066A

JPH09507066A - プロテインキナーゼｃ阻害剤

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Publication number: JPH09507066A
Application number: JP7517479A
Authority: JP
Inventors: ヒース、ウイリアム・フランシス・ヒース・ジュニア; マクドナルド、ジョン・ハンプトン・ザ・サード; パール、ミヒャエル; リューター、ゲルト; ショッテン、テオ; シュテンツェル、ヴォルフガング
Original assignee: Eli Lilly and Co
Current assignee: Eli Lilly and Co
Priority date: 1993-12-23
Filing date: 1994-12-14
Publication date: 1997-07-15
Anticipated expiration: 2022-10-24
Also published as: EP1449529A1; EP0817627A1; DE69434294T2; DK0817627T3; AU1339895A; JP2005225896A; WO1995017182A1; EP0817627A4; JP4369397B2; ATE290378T1; PT817627E; SI0817627T1; JP4365803B2; ES2236702T3; JP3998261B2; US5668152A; HK1008183A1; ATE456367T1; JP2005225895A; JP4490400B2

Abstract

(57)【要約】本発明はアイソザイム選択性の高いプロテインキナーゼＣβ−１およびβ−２アイソザイム阻害剤を開示する。したがって、本発明はプロテインキナーゼＣアイソザイムβ−１およびβ−２を選択的に阻害するための方法を提供する。β−１およびβ−２アイソザイム選択的阻害剤として、本化合物は、糖尿病とその合併症に関連する病的状態、およびβ−１およびβ−２アイソザイムの上昇に関連する他の病的状態を治療する上で治療学的に有用である。

Description

【発明の詳細な説明】プロテインキナーゼＣ阻害剤プロテインキナーゼＣ（ＰＫＣ）はセリン／トレオニンキナーゼとして機能する密接に関連した酵素ファミリーからなる。プロテインキナーゼＣは細胞−細胞シグナリング、遺伝子発現、および細胞の分化と増殖の制御に重要な役割を果たす。現在のところ、組織分布、酵素特異性、および調節が異なる少なくとも１０種類のＰＫＣのアイソザイムが一般に知られている（Nishizuka Y.の、Annu.Rev .Biochem.58:31-44(1989)およびNishizuka Y.の、Science 258:607-614(1992)）。プロテインキナーゼＣアイソザイムは長さが５９２〜７３７アミノ酸の範囲の一本鎖ポリペプチドである。本アイソザイムはリンカーペプチドによって連結された調節ドメインと触媒ドメインを含んでいる。調節ドメインと触媒ドメインは定常領域と可変領域にさらに分けることができる。プロテインキナーゼＣの調節ドメインはＰＫＣアイソザイムに独特であるが、触媒ドメインは他のプロテインキナーゼにみられるものと非常に似ている。ＰＫＣアイソザイムはアミノ酸レベルにおいてグループ間で４０〜８０％のホモロジーを示すが、異なる種間の単一アイソザイムのホモロジーは一般に９７％以上である。プロテインキナーゼＣは、膜リン脂質ならびにカルシウム、およびホスホリパーゼ活性によって遊離されるジアシルグリセロールのようなある膜脂質を含む多くの因子によってアロステリックに制御される膜関連酵素である(Bell,R.M.およびBurns,D.J.の、J.Biol.Chem.266:4661-4664(1991)およびNishizuka,Y.の、Sci ence 258:607-614(1992))。プロテインキナーゼＣアイソザイムα、β−１、β −２、およびγは、完全に活性化するために膜リン脂質、カルシウム、およびジアシルグリセロール／ホルボールエステルを必要とする。ＰＫＣのδ、ε、η、およびθ型はその活性化様式においてカルシウム非依存性である。ＰＫＣのζおよびλ型はカルシウムとジアシルグリセロールの両者に非依存性であり、その活性化には膜リン脂質のみが必要であると考えられている。１ないし２つのプロテインキナーゼＣアイソザイムのみが、病的状態の発生に関与し得る。例えば、糖尿病でみられる血中グルコースレベルの上昇は、血管組織中のβ−２アイソザイムのアイソザイム特異的上昇をもたらす（Inoguchiらの、Proc.Natl.Acad.Sci.USA 89:11059-11065(1992)）。ヒト血小板中のβアイソザイムの糖尿病に関連した上昇は、それらのアゴニストに対する反応の変化と相関している（Bastyr III,E.J.およびLu,J.の、Diabetes 42:(Suppl 1)97A(1993) ）。ヒトビタミンＤ受容体はプロテインキナーゼＣβによって選択的にリン酸化されることが示されている。このリン酸化はこの受容体の機能の変化と関連している（Hsiehらの、Proc.Natl.Acad.Sci.USA 88:9315-9319(1991)、およびHsieh らの、J.Biol.Chem.268:15118-15126(1993)）。さらに、最近の研究結果は、α アイソザイムが赤白血病細胞の巨核球の分化に関与するのに対し、β−２アイソザイムは赤白血病細胞の増殖をもたらすことを示している（Murrayらの、J.Biol .Chem.268:15847-15853(1993)）。プロテインキナーゼＣアイソザイムの遍在性とその生理学的に重要な役割は、高いアイソザイム選択性を有するＰＫＣ阻害剤を生産する動機を与える。あるアイソザイムと病的状態との関連を証明する証拠があれば、他のＰＫＣアイソザイムに比べて１ないし２つのプロテインキナーゼＣアイソザイムを選択的に阻害する化合物が優れた治療剤であると考えるのは妥当である。このような化合物は、その特異性によって優れた効能と低毒性を示すはずである。プロテインキナーゼＣ阻害剤である化合物が知られている。あるものはプロテインキナーゼＣに対する特異性を示すことも知られている。しかし、アイソザイム選択性についてはほどんど知られていない。ＰＫＣ選択的化合物である３−［１−（３−ジメチルアミノプロピル）−インドール−３−イル］−４−（１Ｈ− インドール−３−イル）−１Ｈ−ピロール−２，５−ジオンの研究は、カルシウム依存性アイソザイムに対する選択性が低いことを示唆しているが、α、β−１、β−２、およびγ間のアイソザイム選択性はみられない（Toullecらの、J.Bio l.Chem.266:15771-15781(1991)）。Martiny-Baronらの、J.Biol.Chem.268:9194- 9197(1993)は同じ化合物を試験し、アイソザイムαおよびβ対δ、εおよびζの選択性が低いことをみいだした。Maratiny-Baronはαアイソザイムとβ−１アイソザイム間の選択性に差がないことを観察した。Willkinsonらは、Biochem.J.29 4: 335-337(1993)において、高度のアイソザイム選択性を観察できず、αアイソザイムに対する選択性が低いこと、およびβ、γおよびεがある種のビス−インドールマレイミドを同等に阻害することを示唆している。したがって、幾年にも及ぶ研究にも関わらず、治療的有効性を有するアイソザイム選択的阻害剤が依然として求められている。本発明は、本発明の化合物が高度にアイソザイム選択性であるという予期できない発見に関するものである。この化合物はプロテインキナーゼＣβ−１および β−２アイソザイムを選択的に阻害する。したがって、本発明はプロテインキナーゼＣアイソザイムβ−１およびβ−２を選択的に阻害する方法を提供するものである。β−１およびβ−２のアイソザイム選択的阻害剤であることから、この化合物は糖尿病ならびにその合併症に関連した病的状態、およびβ−１およびβ −２アイソザイムの上昇に関連した他の病的状態を治療する上で治療学的に有用である。本発明は、式Ｉ：［式中、Ｒ¹およびＲ¹'は、独立して水素、アルキル、ハロアルキル、アルケニル、アリールアルキル、アルコキシアルキル、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、モノアルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノアルキル、アシルアミノアルキル、アシルオキシアルキル、シアノアルキル、アミジノアルキル、カルボキシアルキル、アルコキシカルボニルアルキル、アミノカルボニルアルキル、または式：［式中、Ｈｅｔはヘテロサイクリル基を表し、ＷはＮＨ、Ｓ、または結合を表し、ＴはＮＨまたはＳを表し、ＶはＯ、Ｓ、ＮＨ、またはＮＣＮを表し、Ａはアルキルチオ、アミノ、モノアルキルアミノ、またはジアルキルアミノを表し、Ａｒはアリールを表す］で示される基であり、Ｒ²およびＲ²'は、独立して水素、アルキル、アルコキシアルキル、ヒドロキシアルキル、Ｃ₁−Ｃ₃アルキルチオ、Ｓ（０）Ｃ₁−Ｃ₃アルキル、もしくはＣＦ₃ であるか、またはＲ¹およびＲ²は、一緒になって−（ＣＨ₂）_r−Ｘ−ＣＨ₂−を形成することができ、Ｒ³は水素またはＣＨ₃ＣＯであり、Ｒ⁴、Ｒ⁴'、Ｒ⁵、Ｒ⁵'、Ｒ⁶、Ｒ⁶'、Ｒ⁷、およびＲ⁷'は、独立して水素、ハロゲン、アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、−ＣＯＯ（Ｃ₁−Ｃ₃アルキル）、ＣＦ₃ 、ニトロ、アミノ、アセチルアミノ、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アルキルチオ、Ｃ₁−Ｃ₃アルキルチオ、またはＳ（０）Ｃ₁−Ｃ₃アルキルであり、ＸはＣＨＲ⁸またはＮＲ⁸であり、Ｒ⁸は（ＣＨ₂）_sＲ⁹であり、Ｒ⁹は水素、ヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、トリアルキルアミノ、アジド、アシルアミノ、アルコキシカルボニル、シアノ、アミジノ、またはアミノカルボニルであり、ｎは１、２、３、４、５、または６であり、ｒは１、２、または３であり、ｓは０、１、２、または３である］で示される化合物の医薬的有効量を、そのような治療を必要とする哺乳動物に投与することを特徴とするプロテインキナーゼＣβ−１およびβ−２アイソザイムを選択的に阻害する方法を提供するものである。選択的阻害剤として、本発明はさらに式Ｉの化合物の医薬的有効量を、そのような治療が必要な哺乳動物に投与することを特徴とする糖尿病の治療法を提供する。さらに、本発明は、アイソザイム選択的ＰＫＣ阻害剤である、以下の式ＩＩ、ＩＩＩ、およびＩＶで示される新規化合物またはその医薬的に許容される塩もしくは溶媒和物を提供するものである。式ＩＩ：［式中、Ｒ¹はＲ¹'は水素、Ｃ₁−Ｃ₄アルキル、アミノアルキル、モノアルキルアミノアルキル、またはジアルキルアミノアルキルであり、Ｒ²およびＲ²'は、独立して水素、アルキル、アルコキシアルキル、ヒドロキシアルキル、Ｃ₁−Ｃ₃アルキルチオ、Ｓ（０）Ｃ₁−Ｃ₃アルキル、またはＣＦ₃であり、Ｒ³は水素またはＣＨ₃ＣＯ−であり、Ｒ⁴、Ｒ⁴'、Ｒ⁵、Ｒ⁵'、Ｒ⁶、Ｒ⁶'、Ｒ⁷、およびＲ⁷'は、独立して水素、ハロゲン、アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、−ＣＯＯ（Ｃ₁−Ｃ₃アルキル）、ＣＦ₃ 、ニトロ、アミノ、アセチルアミノ、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アルキルチオ、Ｃ₁−Ｃ₃アルキルチオ、またはＳ（０）Ｃ₁−Ｃ₃アルキルであり、Ｒ¹²は水素、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、アセチル、アリール、 −ＣＨ（アリール）₂、アミノ、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、グアニジノ、−Ｃ（＝Ｎ（アルコキシカルボニル））ＮＨ（アルコキシカルボニル）、アミジノ、ヒドロキシ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、またはヘテロサイクリル基であり、ｐおよびｑは独立して１、２、３、または４であり、ｓは０、１、２、または３であり、ｔは１または２であり、ｕは０または１である］、式ＩＩＩ：［式中、Ｒ¹'は水素、Ｃ₁−Ｃ₄アルキル、アミノアルキル、モノアルキルアミノアルキル、またはジアルキルアミノアルキルであり、Ｒ²'は、水素、アルキル、アルコキシアルキル、ヒドロキシアルキル、Ｃ₁−Ｃ₃ アルキルチオ、Ｓ（０）Ｃ₁−Ｃ₃アルキル、またはＣＦ₃であり、Ｒ³は水素またはＣＨ₃ＣＯ−であり、Ｒ⁴、Ｒ⁴'、Ｒ⁵、Ｒ⁵'、Ｒ⁶、Ｒ⁶'、Ｒ⁷、およびＲ^7'は、独立して水素、ハロゲン、アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、−ＣＯＯ（Ｃ₁−Ｃ₃アルキル）、ＣＦ₃ 、ニトロ、アミノ、アセチルアミノ、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アルキルチオ、Ｃ₁−Ｃ₃アルキルチオ、またはＳ（０）Ｃ₁−Ｃ₃アルキルであり、ＸはＣＲ⁸Ｒ⁹であり、Ｒ⁸は（ＣＨ₂）_sＲ¹⁰であり、Ｒ⁹は（ＣＨ₂）_sＲ¹¹であり、Ｒ¹⁰およびＲ¹¹は、独立してヒドロキシ、アルコキシ、カルボキシ、アシルオキシ、アミノ、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、トリアルキルアミノ、アジド、アシルアミノ、アルコキシカルボニル、シアノ、アミジノ、またはアミノカルボニルであり、ｒは１、２、または３であり、ｓは０、１、２、または３である］、および式ＩＶ：［式中、Ｒ¹はアルキルグリコース残基であり、Ｒ¹'は水素、Ｃ₁−Ｃ₄アルキル、シクロプロピルメチル、アミノアルキル、モノアルキルアミノアルキル、またはジアルキルアミノアルキルであり、Ｒ²およびＲ²'は、独立して水素、アルキル、アルコキシアルキル、ヒドロキシアルキル、Ｃ₁−Ｃ₃アルキルチオ、Ｓ（０）Ｃ₁−Ｃ₃アルキル、またはＣＦ₃であり、Ｒ³は水素またはＣＨ₃ＣＯ−であり、Ｒ⁴、Ｒ⁴'、Ｒ⁵、Ｒ⁵'、Ｒ⁶、Ｒ⁶'、Ｒ⁷、およびＲ⁷'は、独立して水素、ハロゲン、アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、−ＣＯＯ（Ｃ₁−Ｃ₃アルキル）、ＣＦ₃ 、ニトロ、アミノ、アセチルアミノ、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アルキルチオ、Ｃ₁−Ｃ₃アルキルチオ、またはＳ（０）Ｃ₁−Ｃ₃アルキルであり、ｎは１、２、３、４、５、または６である］。上記のごとく、本発明はプロテインキナーゼＣのアイソザイムを選択的に阻害する式Ｉの化合物を提供する。本発明の好ましい化合物は以下の式ＩａおよびＩｂで示される化合物である。式Ｉａ：［式中、Ｒ¹は水素、アミノアルキル、モノアルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノアルキルであり、Ｒ¹'は水素、Ｃ₁−Ｃ₄アルキル、アミノアルキル、モノアルキルアミノアルキル、またはジアルキルアミノアルキルであり、Ｒ²は水素またはメチルである］、および式Ｉｂ：Ｒ¹'は水素またはＣ₁−Ｃ₄アルキルであり、ＸはＣＲ⁸Ｒ⁹またはＮＲ⁸であり、Ｒ⁸は（ＣＨ₂）_sＲ¹⁰であり、Ｒ⁹は（ＣＨ₂）_sＲ¹¹であり、Ｒ¹⁰およびＲ¹¹は、独立して水素、ヒドロキシ、モノアルキルアミノ、またはジアルキルアミノであり、ｒは１、または２であり、ｓは１である］。先に述べたように、本発明のある化合物は新規である。本発明の好ましい新規化合物はｕが０である式ＩＩの化合物である。式ＩＩの最も好ましい新規化合物は、式ＩＩａ：Ｒ¹'は水素またはＣ₁−Ｃ₄アルキルであり、Ｒ¹²は水素またはＣ₁−Ｃ₄アルキルである］で示される化合物である。本発明の他の好ましい新規化合物は式ＩＩＩａ：［式中、Ｒ¹'は水素、アルキル、アミノアルキル、モノアルキルアミノアルキル、またはジアルキルアミノアルキルであり、ＸはＣＲ⁸Ｒ⁹であり、Ｒ⁸は（ＣＨ²）_sＲ¹⁰であり、Ｒ⁹は（ＣＨ₂）_sＲ¹¹であり、Ｒ¹⁰およびＲ¹¹は、独立してヒドロキシ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アミノ、モノアルキルアミノ、またはジアルキルアミノであり、ｒは１または２であり、ｓは０または１である］で示される化合物である。本明細書中で用いている用語「アルキル」は、単独かでまたは組合わさって、炭素数１〜７の、好ましくはメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔ−ブチル、およびペンチルのような炭素数１〜４の、直鎖または分岐鎖アルキル基を意味する。用語「Ｃ₁−Ｃ₄アルキル」は炭素数１〜４に限定されたアルキルである。用語「シクロアルキル」は、単独でかまたは組合わさって、例えばシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、およびシクロヘプチルのような炭素数３〜７のシクロアルキルを意味する。用語「アルケニル」は、１個またはそれ以上の二重結合、好ましくは１個または２個の二重結合を含む炭素数２〜７の直鎖または分岐鎖炭化水素を意味する。アルケニルの例には、エテニレン、プロペニレン、１，３ブタジエニル、および１，３，５−ヘキサトリエニルが含まれる。用語「アルコキシ」は、単独かまたは組合わさった、−Ｏ−結合によって共有結合したアルキルをいう。アルコキシ基の例にはメトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、およびｔ−ブトキシがある。アルコキシアルキルは、例えば、ｍが１〜７、好ましくは１〜４である、ＣＨ₃（ＣＨ₂）−Ｏ−（ＣＨ₂）_m−である。用語アルコキシカルボニルは、例えば、ｔ−ブトキシカルボニルまたはＢＯＣである。ハロアルキル基は１個またはそれ以上の、好ましくは１〜３個のハロゲン原子を有するアルキルであり、そのような基の例としてはＣＨ₂Ｃｌ、ＣＦ₃、ＣＨ₂ ＣＦ₃、およびＣＨ₂（ＣＦ₂）₂ＣＦ₃などがある。アシルアミノ基またはアシルアミノアルキル基のアシル部分は、炭素数が最大７の、好ましくは最大４のアルカノイル酸（例えば、アセチル、プロピオニル、またはブチリル）からか、または芳香族カルボン酸（例えば、ベンゾイル）から誘導される。アシルオキシは−Ｏ−結合によって結合したそのようなアシル（例えば、アセチルオキシまたはＣＨ₃Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−）である。アシルアミノは、例えば、ＣＨ₃（Ｃ＝Ｏ）ＮＨ−（アセチルアミノ）である。同様に、アシルアミノアルキルはＣＨ₃（Ｃ＝Ｏ）ＮＨ（ＣＨ₂）_m−である。用語「アリール」は、単独かまたは組合わさった、非置換フェニル基か、または独立してハロゲン、アルキル、ヒドロキシ、ベンジルオキシ、アルコキシ、ハロアルキル、ニトロ、アミノ、アシルアミノ、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、およびシアノから選ばれる１個またはそれ以上の、好ましくは１〜３個の置換基を有するフェニル基を意味する。用語アリールアルキルは好ましくはベンジルである。用語「ハロゲン」はフッ素、塩素、臭素、またはヨウ素を意味する。「Ｈｅｔ」または「ヘテロサイクリル」で示される複素環基は、安定であるか、飽和しているか、一部が不飽和の、または芳香族の５または６員の複素環基であることができる。複素環は、窒素、酸素ならびに硫黄からなる群から独立して選ばれる１〜３個のヘテロ原子と炭素原子とからなる。複素環基は所望により、ハロゲン、アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロアルキル、ニトロ、アミノ、アシルアミノ、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、およびアルキルスルホニルから独立して選ばれる１〜３個の置換基で置換されていてもよく、またヘテロサイクリル基が芳香族窒素含有複素環基である場合は窒素原子は酸素基を保有していてもよい。そのようなヘテロサイクリル基の例には、イミダゾリル、イミダゾリニル、チアゾリニル、ピリジル、インドリル、フリル、およびピリミジニルがあげられる。用語「アルキルグリコース残基」は、Ｃ−１位でＣ₂−Ｃ₄アルキルを介してインドリルと結合したグリコース部分を表す。アルキルグリコース残基を含んだグリコースは、好ましくはアロシル、アルトロシル、グルコシル、マンノシル、グロシル、イドシル、ガラクトシル、タロシル、アラビノシル、キシロシル、リキソシル、ラムノシル、リボシル、デオキシフラノシル、デオキシピラノシル、およびデオキシリボシルから選ばれる天然のまたは非天然の、炭素数５または６の糖である。グリコースは、置換アジド、Ｏ−アセチル化、Ｏ−メチル化、アミノ、モノ、および置換ジ−アルキルアミノもしくは置換アシルアミノであってよい。例えば、アルキルグリコース残基には、本明細書中で用いている用語「医薬的有効量」は、哺乳動物のＰＫＣアイソザイム活性を選択的に阻害することができる本発明の化合物の量を表す。当然ながら、本発明に従って投与される化合物の特定の量は、投与する化合物、投与経路、治療される特定の病的状態、および同様の考慮を含む症例を取り巻く特定の環境下で、医師によって決定されるであろう。本化合物は、経口、直腸、経皮、皮下、局所、静脈内、筋肉内、または鼻腔内経路を含む様々な経路によって投与することができる。本明細書中で用いている用語「治療」は、疾患、病的状態、または障害と戦うことを目的とした患者の管理と治療を表し、症状もしくは合併症の発現を抑制するか、症状もしくは合併症を軽減するか、または疾患、病的状態、または障害を除去するために本発明の化合物を投与することが含まれる。用語「アイソザイム選択的」とは、プロテインキナーゼＣアイソザイムα、γ 、δ、ε、ζ、およびηに比べてプロテインキナーゼＣβ−１またはβ−２アイソザイムを優先的に阻害することを意味する。一般に、本化合物は、ＰＫＣアッセイで測定されたＰＫＣβ−１またはβ−２アイソザイムを阻害するのに必要な用量とαプロテインキナーゼＣアイソザイムを同等に阻害するのに必要な用量に、少なくとも８倍、好ましくは１０倍の差が見られる。本化合物では阻害範囲にわたってこの差がみられ、ＩＣ₅₀（すなわち、５０％阻害）で例示される。したがって、本発明はβ−１またはβ−２プロテインキナーゼＣアイソザイムを選択的に阻害する方法を提供するものである。関連する用語は、「プロテインキナーゼＣβ−１およびβ−２アイソザイムを選択的に阻害する」であり、これはアイソザイム選択的阻害を表している。すなわち、あるものは他のプロテインキナーゼＣアイソザイムを阻害するために実質的に高濃度の化合物を必要とする（例えば、実施例１１は、αプロテインキナーゼＣアイソザイムに対するＩＣ₅₀が０．４５μmol／Ｌであるのに対し、β−２プロテインキナーゼＣアイソザイムは０．０４６μmol／Ｌの濃度で５０％阻害されることが開示されている）ことから、本化合物は医薬的有効量で、他のアイソザイムを最小限にしか阻害しないために、低毒性でβ−１およびβ−２プロテインキナーゼＣアイソザイムを阻害する。本化合物の合成法は、Davisらの、米国特許第５０５７６１４号に記載されている（この内容は本明細書の一部を構成する）。式ＩＩ、ＩＩＩ、およびＩＶの新規化合物は、米国特許第５０５７６１４号に記載の類似の方法、およびＥＰＯ３９７０６０（１９９０）ならびにBitらの、J.Med.Chem.36:21-29(1993)に記載されているような当該分野で知られた類似の方法によって容易に製造される。例えば、式ＩＩ、ＩＩＩ、およびＩＶの新規化合物を製造するには、インドール窒素のアルキル化を当該分野で知られた条件下で行う。通常、この反応には２つの試薬がおおよそ等モル量で含まれるが、他の比、特にアルキル化試薬が過剰である場合も作用を示す。この反応は、アルカリ金属塩、または当該分野で知られているような他のアルキル化条件を用いて極性非プロトン性溶媒中で最良に実施される。脱離基が臭素または塩素である場合は、ヨウ化カリウムのようなヨウ素塩の触媒量を加えて反応を速めることができる。好ましい反応条件には以下のものが含まれる：ジメチルホルムアミドもしくはテトラヒドロフラン中のカリウムヘキサメチルジシルアジド、ジメチルホルムアミド中の水素化ナトリウム、またはアセトニトリル中の炭酸セシウム。反応温度は、好ましくはおおよそ周囲温度からおおよそ反応混合物の還流温度である。上昇した温度を用いる場合は、一般に反応は１〜４時間で完結する。式ＩＩ、ＩＩＩ、およびＩＶの新規化合物は、Chem.Pharm.Bull.33(5)1826-18 35(1985)、Synth.Commun.,18(3)265-273(1988)、およびJ.Org.Chem.,44(4)578-5 86(1979)に記載の手順によって製造することができ、一般に工程１に記載されている。工程１上記工程において、ｒ、ｓ、およびＲ¹は先に式ＩＩ、ＩＩＩ、またはＩＶにおいて定義したものと同じであり、Ａｃはアセチルである。Ｐ₁はｔ−ブトキシカルボニルのような保護基かまたは当該分野で知られている他のインドール保護基である（T.W.GreeneとP.Wutsの、Protective Groups in Organic Synthesis、第７章、385頁）。工程１に記載の反応はパーキン縮合として知られている。この反応はHillらの、J.Med.Chem.36:21-29(1993)に記載されている。一般に、塩化オキザリルを、−７８℃〜混合物の還流温度（好ましくは０℃）で、ハロゲン化炭化水素（塩化メチレンなど）のような不活性有機溶媒中の化合物ＶＩまたはＶＩＩの無水溶液に加える。次に、揮発物を除去する。得られる固形物を乾燥ハロゲン化炭化水素溶媒（例えば塩化メチレン）に溶解し、これを塩基、好ましくはトリエチルアミンのような第４級アミンの存在下、室温で化合物ＶＩＩＩに加える。化合物ＩＸを上昇した温度（例えば１４０℃）でＤＭＦ中、アンモニア水溶液またはＮＨ₄ＯＨと反応させることによって、化合物ＩＸのアセチルオキシアルキル（ＯＡｃ）をアルコールに変換することができる。得られるアルコールを、当該分野で知られた方法に従って、アミンまたは式ＩＩＩのその他の置換体に変換することができる。例えば、窒素環境下のジクロロメタンおよびコリジン中のアルコールをジクロロメタン中のトリフラート無水物と反応させることができる。約２時間後、混合物をアンモニア水溶液で処理してアミンを形成させる。 Brennerらの、Tetrahedron 44:2887-2892(1998)に記載のアンモノリシスによって、化合物ＩＸまたはＸの無水物を、式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、またはＩＶのマレイミドに変換する。例えば、室温で、この無水物を、ＤＭＦのような不活性有機溶媒中、メタノールおよびヘキサメチルジシラザンと反応させることによって、無水物をビス−インドールマレイミドに変換することができる。化合物ＶＩ、ＶＩＩ、ならびにＶＩＩＩ、および本明細書に記載の反応に必要なあらゆる他の試薬は当該分野で知られた市販品を利用できるか、または当該分野で知られた方法によって製造することができる。例えば、化合物ＶＩは、M.Ad achiらの、Chem.Pharm.Bull.,33(5),1826-35(1985)およびK.Sasakuraらの、Synt h.Commun.,18(3),265-273(1988)に記載の技術によって製造することができる。式ＩＩ、ＩＩＩ、またはＩＶの化合物には、それらが酸性部分を有することから、その医薬的に医薬的に許容される塩基付加塩が含まれる。そのような塩には、水酸化、炭酸、ならびに重炭酸アンモニウム、アルカリ、ならびにアルカリ金属などのような無機塩基、および脂肪族アミン、芳香族アミン、脂肪族ジアミン、およびヒドロキシアルクアミンなどのような塩基性有機アミンから誘導される塩が含まれる。すなわち、本発明の塩を製造するのに有用なそのような塩基には、水酸化アンモニウム、炭酸カリウム、重炭酸ナトリウム、水酸化カルシウム、メチルアミン、ジエチルアミン、エチレンジアミン、およびシクロヘキシルアミンエタノールアミンなどが含まれる。塩基部分を有することから、式ＩＩ、ＩＩＩ、またはＩＶの化合物は、医薬的に許容される酸付加塩としても存在し得る。通常、そのような塩を形成するのに用いられる酸には、塩化水素酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硫酸、ならびにリン酸のような無機酸、およびパラ−トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、蓚酸、パラ−ブロモフェニルスルホン酸、炭酸、琥珀酸、クエン酸、安息香酸、ならびに酢酸のような有機酸、および関連する無機酸ならびに有機酸が含まれる。すなわち、そのような医薬的に許容される塩には、サルフェート、ピロサルフェート、ビサルフェート、サルファイト、ビサルファイト、ホスフェート、１水素ホスフェート、２水素ホスフェート、メタホスフェート、ピロホスフェート、クロリド、ブロミド、ヨード、アセテート、プロピオネート、デカノエート、カプリレート、アクリレート、ホルメート、イソブチレート、カプロエート、ヘプタノエート、プロピオレート、オキザレート、マロネート、サクシネート、スベレート、セバケート、フマレート、マレエート、２−ブチン−１，４ジオエート、３−ヘキシン−２，５−ジオエート、ベンゾエート、クロロベンゾエート、ヒドロキシベンゾエート、メトキシベンゾエート、フタレート、キシレンスルホネート、フェニルアセテート、フェニルプロピオネート、フェニルブチレート、クエン酸塩、乳酸塩、ヒップレート、β−ヒドロキシブチレート、グリコレート、マレエート、タートレート、メタンスルホネート、プロパンスルホネート、ナフタレン−１−スルホネート、ナフタレン−２−スルホネート、およびマンデレートなどの塩が含まれる。医薬的に許容される塩に加えて、本発明には他の塩も含まれる。それらは化合物の精製もしくは他の塩の製造において中間体として用いることができるか、あるいは同定、特徴づけ、または精製において有用である。式ＩＩ、ＩＩＩ、またはＩＶの化合物の医薬的に許容される塩は、水、メタノール、エタノール、ジメチルホルムアミド、および酢酸エチルなどを用いるような様々な溶媒和物として存在することもできる。そのような溶媒和物の混合物も製造することができる。そのような溶媒和物の供給源は、結晶化した溶媒からか、製造されるかもしくは結晶化した溶媒に固有に、またはそのような溶媒に付随して得られる。そのような溶媒は本発明の範囲内である。式ＩＩ、ＩＩＩ、またはＩＶの化合物の様々な立体異性体形が存在可能であり、例えば、式ＩＩＩにおいてＸはキラルな炭素原子を導入する。これらの化合物は通常ラセメートとして製造され、そのように好都合に用いることができるが、個々のエナンチオマーは、所望により、通常の技術によって分離するかまたは合成することができる。そのようなラセメートと個々のエナンチオマー、およびそれらの混合物は本発明の一部を構成する。本発明には、式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、およびＩＶの化合物の医薬的に許容されるプロドラッグも含まれる。プロドラッグは、化学的に修飾された薬剤であり、その作用部位において生物学的に不活性であってもよいが、１つまたはそれ以上の酵素的方法もしくは他のin vivo法によって分解するかまたは修飾することによって、親の生物活性形とすることができる。このプロドラッグは、粘膜上皮からのより容易な吸収、より良好な塩形成または溶解性、および／または全身性の安定性の改善（例えば、血しょう中の半減期の増加）が可能となるような、親と異なる薬物動態プロフィールを持つべきである。典型的には、そのような化学的修飾物には以下のものが含まれる：１）エステラーゼもしくはリパーゼによって開裂させることができるエステルもしくはアミド誘導体、２）特異的または非特異的プロテアーゼによって認識可能なペプチド、あるいは３）プロドラッグ形もしくは修飾されたプロドラッグ形が膜選択性を介して作用部位に蓄積される誘導体、またはこれら１）〜３）のあらゆる組み合せ。適切なプロドラッグ誘導体を選択し、製造するための一般的方法は、例えば、H.Bundga ardの、Design of Profrugs(1985)に記載されている。先に示したように、本発明の化合物は強力なβ−１およびβ−２アイソザイム選択的ＰＫＣ阻害剤である。したがって、これらの阻害剤は糖尿病およびその合併症に関連する病的状態、およびＰＫＣ、特に、β−１およびβ−２アイソザイムの上昇に関連した他の病的状態の治療に有用である。プロテインキナーゼＣβ−１およびβ−２は糖尿病と関連がある（Inoguchiらの、Proc.Natl.Acad.Sci.USA 89:11059-11065(1992)）。さらに、プロテインキナーゼＣ活性の過剰はインスリンシグナリング欠如と関連があり、したがって、ＩＩ型糖尿病にみられるインスリン耐性と関連がある（Karasik,A.らの、J.Biol .Chem.265:10226-10231(1990)、Chen,K.S.らの、Trans.Assoc.Am.Physicians 10 4:206-212(1991)、およびChin,J.E.らの、J.Biol.Chem.268:6338-6347(1993)）。さらに、組織中のプロテインキナーゼＣ活性が顕著に増加すると、高血糖状態に曝された場合に糖尿病の合併症を引き起こしやすいことが研究からわかっている(Lee,T.-S.らの、J.Clin.Invest.83:90-94(1989)、Lee,T.-S.らの、Proc.Natl .Acad.Sci.USA 86:5141-5145(1989)、Craven,P.A.とDeRubertis,F.R.の、J.Clin .Invest.83:1667-1675(1989)、Wolf,B.A.らの、J.Clin.Invest.87:31-38(1991) 、Tesfamariam,B.らの、J.Clin.Invest.87:1643-1648(1991)、Bastyr III,E.J. とLu,J.の、Diabetes 42:(Suppl 1)97A(1993)）。本発明の新規化合物はプロテインキナーゼＣ阻害剤として、プロテインキナーゼＣがその病態に役割を果たすことがわかっている病的状態の治療に有用である。当該分野で知られている病的状態には、糖尿病とその合併症、虚血、炎症、中枢神経系疾患、循環器病、皮膚病、アルツハイマー病、および癌が含まれる。プロテインキナーゼＣ阻害剤は好中球の酸化的バースト、Ｔリンパ球のＣＤ３ダウンレギュレーション、およびホルボール誘発足水腫のような炎症反応をブロックすることが知られている（Twoemy,B.らの、Biochem.Biophys.Res.Commun.17 1:1087-1092(1990)、Mulqueen,M.J.らの、Agents Actions 37:85-89(1992)）。したがって、ＰＫＣ阻害剤として、本発明の化合物は炎症を治療するのに有用である。プロテインキナーゼＣ活性は、中枢神経系の機能において中心的役割を果たしている（Huang,K.P.の、Trends Neurosci.12:425-432(1989)）。さらに、プロテインキナーゼＣ阻害剤は、原局性および中枢性虚血性脳傷害および脳水腫にみられる損傷を予防することが示されている(Hara,H.らの、J.Cereb.Blood Flow Met ab.10:646-653(1990)、およびShibata,S.らの、Brain Res.594:290-294(1992)) 。最近、プロテインキナーゼＣはアルツハイマー病と関連があることがわかってきた（Shimohama,S.らの、Neurology 43:1407-1413(1993)、Felsenstein,K.M.らの、Neuroscience Letters 174:173-76(1994)）。したがって、本発明の化合物はアルツハイマー病および虚血性脳傷害を治療するのに有用である。プロテインキナーゼＣ活性は、細胞増殖、腫瘍の助長、および癌に関連している（Rotenberg,S.A.とWeinstein,I.B.の、Biochem.Mol.Aspects Sel.Cancer 1:2 5-73(1991)）、およびAhmadらの、Molecular Pharmacology,43:858-862(1993)）。プロテインキナーゼＣ阻害剤の阻害剤が動物における腫瘍増殖を予防するのに有効であることが知られている（Meyer,T.らの、Int.J.Cancer 43:851-856(1989 )、およびAkinagaka,S.らの、Cancer res．51:4888-4892(1991)）。本発明の新規化合物は、他の化学療法剤と一緒に投与したとき、該化合物を有効な化合物にする多薬剤逆転（ＭＤＲ）剤としても作用する。プロテインキナーゼＣ活性は循環器病においても重要な役割を果たしている。脈管構造におけるプロテインキナーゼＣ活性の増加は血管収縮と高血圧の増大を引き起こすことが示されている。既知のプロテインキナーゼＣ阻害剤はこの増大を抑制した（Bilder,G.E.らの、J.Pharmacol.Exp.Ther.252:526-530(1990)）。プロテインキナーゼＣ阻害剤は好中球の酸化的バーストを阻害することがわかっているので、プロテインキナーゼＣ阻害剤は循環器の虚血の治療、および虚血後の心機能の改善にも有用である（Muid,R.E.らの、FEBS Lett.293:169-172(1990) 、およびSonoki,H.らの、Kokyu-To Junkan 37:669-674(1989)）。血小板機能におけるプロテインキナーゼＣの役割についても研究されており、プロテインキナーゼＣレベルの上昇がアゴニストに対する反応の増大と関連があることが示されている（Bastyr III,E.J.とLu,J.の、Diabetes 42:(Suppl.1)97A(1993)）。ＰＫＣは微小血管透過性の血小板活性因子による調節における生化学的経路に関連している（Kobayashiらの、Amer.Phys.Soc.H1214-H120(1994)）。強力なプロテインキナーゼＣ阻害剤は血小板のアゴニスト誘発凝集に影響を及ぼすことがわかっている（Toullec,D.らの、J.Biol.Chem.266:15771-15781(1991)）。プロテインキナーゼＣ阻害剤はアゴニスト誘発平滑筋細胞増殖をも妨げる（Matsumoto,H.と Sasaki,Y.の、Biochem.Biophys.Res.Common.158:105-109(1989)）。したがって、本発明の新規化合物は循環器病、アテローム性動脈硬化症、および特に、再狭窄を治療するのに有用である。プロテインキナーゼＣ活性の異常は乾せんのような皮膚疾患とも関連がある（ H orn,F.らの、J.Invest.Dermatol.88:220-222(1987)、およびPaynaud,F.とEvain- Brion,D.の、Br.J.dermatol.124:542-546(1991)）。乾せんはケラチノサイトの異常増殖を特徴としている。既知のプロテインキナーゼＣ阻害剤は、そのＰＫＣ阻害剤としての能力と並行して、ケラチノサイトの増殖を阻害することが示されている（Hegemann,L.らの、Arch.Dermatol.Res.283:456-460(1991)、Bollag,W.B .らの、J.Invest.Dermatol.100:240-246(1993)）。したがって、新規化合物はＰＫＣ阻害剤として、乾せんを治療するのに有用である。本発明の化合物のプロテインキナーゼＣβ−１およびβ−２アイソザイムを選択的に阻害する能力は、ＰＫＣ酵素アッセイによって決定された。ＰＫＣ酵素アッセイＰＫＣ酵素＝α、βＩ、βＩＩ、γ、δ、ε、η、およびζ。総量２５０μＬ中のアッセイ成分は以下の通りである：２０ｍＭＨＥＰＥＳ緩衝液（Sigma,St.Louis,Missouri）（ｐＨ７．５）中、酵素活性を最大に活性化するのに十分なジアシルグリセロール（Avanti Polar Lip ids）および１２０μｇ／ｍＬのホスファチジルセリン（Avanti Polar Lipids）からなる小胞、α、βＩ、βＩＩ、およびγ酵素のみのアッセイ用として９４０ μＭ塩化カルシウム（Sigma,St.Louis,Missouri）、全ての酵素について１ｍＭＥＧＴＡ、１０ｍＭ塩化マグネシウム（Sigma,St.Louis,Missouri）、および３０μＭ（γ−３２Ｐ）ＡＴＰ（DuPont）。全ての酵素についてヒストンＨＬ型（ Worthington）またはミエリン塩基性蛋白のいずれかを基質として使用した。プロテインキナーゼＣ酵素を加えてアッセイを開始し、３０℃で１０分間インキュベーションした後、冷トリクロロ酢酸（Amresco）０．５ｍＬ、次いで１ｍｇ／ｍＬのウシ血清アルブミン（Sigma,St.Louis,Missouri）１００μＬを加えてアッセイを止めた。ＴＯＭＴＥＣ^TM濾過システムを用いてガラス線維フィルターで減圧濾過することによって沈降物を回収し、βシンチレーションカウンターでカウントすることによって定量した。記載した方法を用いて、代表的な化合物を評価したところ、β−１およびβ− ２アイソザイムに対するＩＣ₅₀値は１０μｍ以下であることがわかった。驚くべきことに、これらの化合物はアイソザイム選択的（すなわち、本化合物はプロテインキナーゼＣアイソザイムα、γ、δ、ε、ζ、およびηに比べてプロテインキナーゼＣβ−１、β−２アイソザイムを優先的に阻害する）である。このアッセイで測定すると、一般に、本化合物のＰＫＣβ−１およびβ−２アイソザイムを阻害するのに必要な用量とαプロテインキナーゼＣアイソザイムを等しく阻害するのに必要な用量には最低１０倍の差があることがわかっている。したがって、ＰＫＣアイソザイムβ−１およびβ−２の選択的阻害剤として、本化合物はＰＫＣβアイソザイムが病因、特に、糖尿病とその合併症に役割を果たすことがわかっている病的状態を治療するのに有用である。以下の実施例および製造例は本発明をさらに例示するためにのみ示すものである。本発明の範囲は以下の実施例のみからなるとは解釈されない。以下の実施例および製造例における、融点、核磁気共鳴スペクトル、マススペクトル、シリカゲル高圧液体クロマトグラフィー、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、木炭上パラジウム、水素化ジイソブチルアルミニウム、アセトニトリル、およびテトラヒドロフランは、それぞれＭ．Ｐｔ．、ＮＭＲ、ＭＳ、ＨＰＬＣ、ＤＭＦ、Ｐｄ／Ｃ、ＤＩＢＡＬ、ＡＣＮ、およびＴＨＦと略す。用語「ＮＭＲ」および「ＭＳ」は、スペクトルが所望の構造と一致していたことを示す。用語「ＮＤ」はデータが利用できなかったことを示す。製造例１上記反応は、M.Adachiらの、Chem.Pharm.Bull.,33(5),1826-35(1985)、および K.Sasakuraらの、Synth.Commun.,18(3),265-273(1988)と類似の方法に従って行った。製造例２２−（１−（１−Ｎ（Ｈ）−ピペリジン−４−イル）−インドール−３−イル）−酢酸エチルエステル４−（１−インドリル）−ピペリジン（３００ｍｇ、１．５ｍモル）の溶液に、乾燥エタノール（３ｍＬ）および無水炭酸カリウム（４１０ｍｇ、３ｍモル）を加えた。２０分後、エチルブロモアセテート（０．１７ｍＬ、１．５ｍモル）を加えた。１２時間後、水で反応を止め、反応物を酢酸エチル（３×）で抽出し、水洗し、乾燥し、濃縮して残留物を得た。残留物をトルエン／アセトン（８０：２０）を用いるシリカゲルカラムで溶離した。溶離溶媒を留去して帯褐色油状の標記化合物（３００ｍｇ、理論値の７０％）を得た。製造例３１−（１−エチル−ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−インドール１−ピペリジン−４−イル−１Ｈ−インドール（０．６ｇ、３ｍモル）の乾燥エタノール（５ｍＬ）溶液に、無水炭酸カリウム（６８０ｍｇ、４．９ｍモル）を加えた。周囲温度で１５分間撹拌し、次いでエチルｐ−トルエンスルホネート（０．４８ｍＬ、４．５ｍモル）を加えた。反応物を撹拌しながら２４時間加熱還流し、水で反応を止め、塩化メチレン（２×）で抽出し、乾燥し、次いで留去して残留物を得た。残留物をトルエン／アセトン（５０：５０）を用いるシリカゲルクロマトグラフィーにかけ、麦藁色の物質３６０ｍｇ（理論値の５３％）を得た。製造例４１−［（１−Ｎ−シクロプロピルメチル）−ピペリジン−４−イル］−インドール４−（１−インドリル）−ピペリジン（０．６ｇ、３ｍモル）の乾燥エタノール（４ｍＬ）溶液に、無水炭酸カリウム（６８０ｍｇ、４．９ｍモル）を加えた。１５分間後、ブロモメチルシクロプロパン（０．２９ｍＬ、４．５ｍモル）を加え、一夜撹拌し続けた。さらに炭酸カリウム（０．２２ｇ）とブロモメチルシクロプロパン（０．１４ｍＬ）を加えた。３時間後、反応混合物の反応を水で止め、酢酸エチル（３×）で抽出した。混合した有機相を水洗し、乾燥し、次いで留去して塩化メチレン／エタノール（９８：２）で溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製した。溶離溶媒を留去して、標記化合物４８０ｍｇ（収率６３％）を得た。製造例５１−Ｎ−［１−Ｎ−（３−クロロプロピル）−ピペリジン−４−イル］−インドール１−（ピペリジン−４−イル）−インドール（１００ｍｇ、０．５ｍモル）の無水エタノール（２ｍＬ）溶液に、無水炭酸カリウム（７０ｍｇ、０．５ｍモル）と１−ブロモ−３−クロロプロパン（１５０ｍｇ、１ｍモル）を加えた。一夜撹拌した後、さらに１−ブロモ−３−クロロプロパン（１５０ｍｇ）を加え、２時間撹拌し続けた。混合物を留去し、残留物を塩化メチレンに溶解し、水と共に震盪させた。有機溶液を無水炭酸カリウムで乾燥して留去した。残留物を塩化メチレン／エタノール（９５：５）を用いるシリカゲルクロマトグラフィーにかけ、標記化合物（９０ｍｇ、収率６５％）を得た。製造例６［３−（４−インドール−１−イル−ピペリジン−１−イル）−プロピル］− ジメチルアミン無水エタノール（１０ｍＬ）中の１−Ｎ−［１−Ｎ−（３−クロロ−プロピル）−ピペリジン−４−イル］−インドール（９００ｍｇ、３．２５ｍモル）、無水炭酸カリウム（４４０ｍｇ、３．２５ｍモル）、および塩酸ジメチルアンモニウム（２６０ｍｇ、３．２５ｍモル）の混合物を６時間還流し、留去して水に懸濁させた。混合物を塩化メチレンで抽出し、無水炭酸カリウムで乾燥し、留去して所望の化合物１ｇ（理論値の１００％）を得た。製造例７１−ベンゾイル−４−（１−インドリル）−ピペリジン本化合物は、文献：ａ）M.Adachiらの、Chem.Pharm.Bull.,33(5),1826-35(198 5)、およびｂ）K.Sasakuraらの、Synth.Commun.,18(3),265-273(1988)に記載の合成法と類似の方法に従って製造された。製造例８１−ｔ−ブトキシカルボニル−４−（１−インドリル）−ピペリジントリエチルアミン（０．７６ｍＬ、５．４４ｍモル）を含むｔｅｒｔ−ブトキシカーボネート（５．４４ｍモル）の０℃の塩化メチレン（２０ｍＬ）溶液に、４−（１−インドリル）−ピペリジン（１．０９ｇ、５．４４ｍモル）を加えた。反応物を室温とした。４時間後、反応を飽和ＮａＨＣＯ₃および水（２×）で止め、反応物を乾燥させ、濾過して濃縮した。残留物を塩化メチレンで溶離するフラッシュクロマトグラフィーで精製し、放置すると結晶する油状の標記化合物１．２５ｇ（収率７６％）を得た。製造例９４−（１−インドリル）−ピペリジンＰｄ（ＯＨ）₂／Ｃおよび１−ベンジル−４−（１−インドリル）−ピペリジンを含む氷酢酸（１５ｍＬ）溶液をＨ₂環境下に置いた。反応温度を８０℃に上げた。１時間後、反応物を室温に冷却して濾過した。濾液を飽和ＮａＨＣＯ₃で塩基性（ｐＨ８〜９）とし、塩化メチレンで抽出した。抽出物を水洗し、乾燥させて濃縮した。この物質は以後の反応のために十分な純度を持っており、標記化合物１．０９ｇ（収率８０％）が得られた。製造例１０６，７，８，９−テトラヒドロピリド［１，２−ａ］インドール−８，８−ジカルボン酸ジエチルエーテルリチウムジイソプロピルアミド（０℃でヘキサン（１７ｍＬ）中のジイソプロピルアミン（３．８ｍＬ）および１５％ｎ−ブチルリチウムから反応系内で発生）の−７８℃のＴＨＦ（１２ｍＬ）溶液に、６，７，８，９−テトラヒドロピリド［１，２−ａ］インドール−８−カルボン酸エチルエステルのＴＨＦ溶液を滴加した。３０分後、温度を０℃にした。１時間後、エチルクロロホルメート（２．６ｍＬ）を１時間かけて加えた。反応物を１夜放置して室温とした。反応を飽和ＮＨ₄Ｃｌで止め、反応物をｔ−ブチルメチルエーテル（３×）で抽出した。抽出物を水洗し、乾燥し、濾過し、次いで濃縮して残留物を得た。残留物を１５％酢酸エチル／ヘキサンで溶離するフラッシュクロマトグラフィーで精製し、灰白色結晶の標記化合物１．２９ｇ（収率３３％）を得た（融点６９℃）。製造例１１１−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−インドール４−インドール−１−イル−ピペリジン−１−カルボン酸エチルエステル（５０ｇ、０．１８モル）の氷冷乾燥ＴＨＦ溶液（４００ｍＬ）に、ＬＡＨ（７ｇ、０．１８モル）を少量に分けて加えた。２時間後、混合物に水（７ｍＬ）、１５％水酸化ナトリウム（７ｍＬ）、および水（２１ｍＬ）を連続して加えて反応を止めた。反応混合物を濾過した。濾液を乾燥して留去した。残留物を放置して結晶し、少量のジ−ｉ−プロピルエーテルから再結晶して、標記化合物（２５ｇ、理論値の６３％）を得た。融点５８℃。製造例１２４−（インドール−１−イル）−ピペリジン−１−カルボン酸エチルエステル１−Ｎ−（１−ベンジル−ピペリジン−４−イル）−インドール（１００ｇ、０．３４４モル）の塩化メチレン（１Ｌ）溶液に、撹拌しながら、エチルクロロホルメート（９９．２ｍＬ）を滴加した。混合物を４８時間還流し、室温に冷却し、次いで濃縮した。残留物をｉ−プロパノールから結晶し、無色結晶の標記化合物（５０ｇ）収率５３％）を得た。融点１２７℃。製造例１３１−Ｎ−（１−Ｎ−（シクロプロピルメチル）−ピペリジン−４−イル）−インドール１−Ｎ−（１−ピペリジン−４−イル）−インドール（０．６ｇ、３ｍモル）の乾燥エタノール（４ｍＬ）溶液に、無水炭酸カリウム（６８０ｍｇ、４．９ｍモル）を加えた。周囲温度で１５分間撹拌した後、ブロモメチルシクロプロパン（０．２９ｍＬ、４．５ｍモル）を加えた。一夜撹拌し続けた。さらにカーボネート（０．２２ｇ）とブロモメチルシクロプロパン（０．１４ｍＬ）を加えた。３時間後、反応混合物の反応を水で止め、酢酸エチル（３×）で抽出した。混合した有機相を水洗し、乾燥し、留去して、塩化メチレン／エタノール（９８：２）で溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製した。溶離する溶媒を留去して油状の標記化合物（４８０ｍｇ、収率６３％）を得た。製造例１４１−Ｎ（１−Ｎ−ｉ−プロピル−ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−インドール１−（ピペリジン−４−イル）−インドール（０．５ｇ、２．５ｍモル）の乾燥ＤＭＦ（３ｍ）溶液に、無水炭酸カリウム（３６０ｍｇ、２．６ｍモル）を加えた。周囲温度で１５分間撹拌した後、ｉ−プロピルブロミド（０．８４ｍＬ、９ｍモル）を加えた。反応混合物を撹拌しながら２日間還流し、水で反応を止め、酢酸エチル（２×）で抽出し、次いで乾燥して留去した。残る残留物をトルエン／アセトングラジエント（９０：１０〜７０：３０）で溶離するシリカゲルクロマトグラフィーにかけた。溶離溶媒を留去し、油状の標記化合物（２２０ｍｇ、収率３６％）を得た。製造例１５１−Ｎ−［１−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−ピペリジン−４ −イル］−インドール１−Ｎ−（１−Ｎ−（トリフルオロアセト）ピペリジン−４−イル）−インドール（４００ｍｇ、１．３５ｍモル）の乾燥ＴＨＦ（３ｍＬ）溶液に、ボランメチルスルフィド（０．１５ｍＬ）コンプレックスの１０Ｎ溶液を滴加した。混合物を６０℃で３時間撹拌し、冷却し、２Ｎ水酸化ナトリウム水溶液で反応を止め、ｐＨ１０とした。混合物を水で希釈し、ｔ−ブチルメチルエーテル（２×）で抽出した。混合した有機溶液を水洗し（２×）、乾燥して留去した。残留物を放置して固化し、ヘキサンから再結晶して無色結晶の標記化合物（１９０ｍｇ、収率５０％）を得た。融点７９〜８１℃。製造例１６１−Ｎ−（１−Ｎ−（トリフルオロアセチル）ピペリジン−４−イル）−インドール１−Ｎ−（ピペリジン−４−イル）−インドール（１．０ｇ、５ｍモル）の氷冷乾燥ピリジン（５ｍＬ）溶液に、トリフルオロ酢酸無水物（０．７１ｍＬ、５ｍモル）を注意深く加えた。周囲温度で４８時間撹拌した後、すべての揮発物を留去した。残留物を再溶解し、トルエン（×２）で留去した。残留物を水に取り、ｔ−ブチルメチルエーテルで２回抽出した。混合有機相を水洗し、乾燥して留去した。残留物をエーテルでトリチュレートした。形成された結晶沈澱物を分けて捨てた。濾液を留去した後、残留物を、トルエン／アセトン９８：２で溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し、灰白色の結晶４１０ｍｇ（理論値の２８％）を得た。融点：１３０〜１３２℃。製造例１７１−Ｎ−［１−Ｎ−（２，２，３，３，４，４，４−ヘプタフルオロ−ブチル） −ピペリジン−４−イル］−インドール１−Ｎ−［１−Ｎ−２，２，３，３，４，４，４−ヘプタフルオロ）ブチルアミド−ピペリジン−４−イル］−インドール（７５０ｍｇ、１．８９ｍモル）の無水ＴＨＦ（５ｍＬ）溶液に、１０Ｎ硫化ボランメチル（０．１９ｍＬ）コンプレックス溶液を滴加えた。混合物を６０℃で３時間撹拌した。冷却後、混合物を２Ｎ水酸化ナトリウム水溶液で分解し、ｐＨ１０とし、水で希釈し、ｔ−ブチルメチルエーテルで２回抽出した。混合有機溶液を２回水洗し、乾燥して留去した。残留物を、トルエンを溶離剤に用いるシリカゲルクロマトグラフィーにかけた。溶離剤を留去し、黄色油状物４３０ｍｇ（理論値の６０％）を得た。製造例１８１−Ｎ−［１−Ｎ−２，２，３，３，４，４，４−ヘプタフルオロ）ブチルアミド−ピペリジン−４−イル］−インドール１−Ｎ−（ピペリジン−４−イル）−インドール（１．０ｇ、５ｍモル）の氷冷乾燥ピリジン（３ｍＬ）溶液に、ヘプタフルオロブチル酸クロリド（０．７５ｍＬ、５ｍモル）を注意深く加えた。周囲温度で１６時間撹拌した後、混合物の反応を水で止め、反応物を酢酸エチル（３×）で抽出した。混合有機相を水洗し、乾燥して留去した。残留物を、トルエン／アセトン９７：３で溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し、帯褐色油状物１．３４ｇ（理論値の６９％）を得た。製造例１９［ｔ−ブトキシカルボニルイミノ−（４−インドール−１−イル−ピペリジン −１−イル）−メチル］−カルバミン酸ｔ−ブチルエステル本物質は既知の方法に従って製造した（Tetrahedron Letters 1993,34(48),76 77）。１−ピペリジン−４−イル−１Ｈ−インドール（０．６ｇ、３ｍモル）、Ｎ，Ｎ−ビス−ｔ−ブトキシカルボニルチオ尿素（０．８３ｇ、３ｍモル）、およびトリエチルアミン（１．３８ｇ、９．９ｍモル）の氷冷乾燥ＤＭＦ（５ｍＬ）溶液に、無水塩化第二銅（発熱）（０．５６ｇ、３．３ｍモル）を注意深く加えた。周囲温度で３０分撹拌した後、混合物を酢酸エチルで希釈し、Ｈｙｆｌｏで濾過した。濾液を塩水と水で各２回洗浄し、乾燥して留去した。残留物をトルエン／アセトン９５：５で溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、黄色結晶０．６１ｇ（理論値の４６％）を得た。融点：１１５〜１１８℃。製造例２０１−Ｎ−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）メチレン）−インドール水素化リチウムアンモニウム（ＬＡＨ）（８５ｍｇ、２．２４ｍモル）の氷冷無水ＴＨＦ（７ｍＬ）懸濁液に、撹拌しながら、無水ＴＨＦ４ｍＬ中の４−（インドール−１−イル）メチレンピペリジン−１−カルボン酸エチルエステル（０．６４ｇ、２．２３ｍモル）を加え、次いで周囲温度で撹拌した。２時間後、さらにＬＡＨ（８５ｍｇ、２．２４ｍモル）を加え、１時間撹拌し続けた。混合物を０℃に冷却し、水（０．１７ｍＬ）、１５％水酸化ナトリウム水溶液（０．１７ｍＬ）、および水（０．５１ｍＬ）を続けて加えて反応を止め、３０分撹拌し、濾過し、留去して乾燥させた。残留物を水（４０ｍＬ）に取り、ｔ−ブチルメチルエーテル（３０ｍＬ）で抽出（２×）した。混合有機相を水洗し（２×）、乾燥して留去した。残る油状残留物は以後の反応に用いるのに十分な純度であった。製造例２１４−（インドール−１−イル）メチレン−ピペリジン−１−カルボン酸エチルエステルインドール（０．５３ｇ、４．５ｍモル）の乾燥ＤＭＦ（１５ｍＬ）溶液に、撹拌しながら、周囲温度でカリウムｔ−ブトキシド（５８０ｍｇ、５．２ｍモル）を加えた。３０分間撹拌した後、４−（メタンスルホニルオキシメチレン）− ピペリジン−１−カルボン酸エチルエステル（１．２ｇ、４．５ｍモル）を加えた。８時間後、反応混合物の反応を水で止め、反応物をｔ−ブチルエーテル（２ ×５０ｍＬ）で抽出した。混合有機相を水洗し（２×）、乾燥し、留去してトルエン／アセトン９６：４で溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製した。溶離溶媒を留去してわずかに帯青色の油状物０．９２ｇ（理論値の７１％）を得た。製造例２２２−（インドール−１−イル）ブチロラクトンインドール（９ｇ、７８ｍモル）の氷冷乾燥ＤＭＦ（８０ｍＬ）溶液を、油を含まない水素化ナトリウム（２．２５ｇ、９４ｍモル）で処理した。１時間後、２−ブロモブチロラクトン（１４．６ｍＬ、７８ｍモル）の乾燥ＴＨＦ（２０ｍＬ）溶液を滴加した。周囲温度で一夜撹拌した後、混合物を砕いた氷に注ぎ、酢酸エチル（３×）で抽出し、乾燥して留去した。残留物を、ヘキサン／酢酸エチルグラジエント（９：１〜７：３）を用いるシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーで精製した。溶離溶媒を留去して帯黄色油状物８ｇ（理論値の５２％）を得た。製造例２３２−（インドール−１−イル）−ブタン−１，４−ジオールＬＡＨ（０．８４ｇ、０．０２２モル）の氷冷乾燥ＴＨＦ（６０ｍＬ）懸濁液に、２−（インドール−１−イル）ブチロラクトン（４ｇ、０．０２ｍモル）を加えた。１時間後、混合物の反応を水（０．８４ｍＬ）、１５％水酸化ナトリウム水溶液、および水（２．５ｍＬ）を連続して加えて止めた。反応物を濾過し、濾液を乾燥して留去した。得られる無色油状の物質２．５ｇ（理論値の６１％）を次の反応に直接用いた。製造例２４１，４−（ビス）メタンスルホニルオキシ−２−（インドール−１−イル）− ブタントリエチルアミン（３．６ｍＬ、２６ｍモル）を含む２−（インドール−１− イル）−ブタン−１，４−ジオール（２ｇ、１０ｍモル）の氷冷乾燥塩化メチレン（３０ｍＬ）溶液を、メタンスルホニルクロリド（１．８６ｍＬ、１２ｍモル）で処理した。一夜撹拌した後、混合物を砕いた氷に注ぎ、塩化メチレン（３× ）で抽出し、乾燥して留去した。この粗製物質２．５ｇ（理論値の７１％）を次の反応に用いた。製造例２５１，４−ジイオド−２−インドール−１−イル−ブタン１，４−（ビス）メタンスルホニルオキシ−２−（インドール−１−イル）− ブタン（０．５ｇ、１．４ｍモル）およびヨウ化ナトリウム（１．８６ｇ、１２．５ｍモル）を含むアセトン溶液（２０ｍＬ）を４時間還流し、冷却して濾過した。濾液を留去した。残留物４００ｍｇ（理論値の７０％）を次の反応に直接用いた。製造例２６１−Ｎ−（１−ベンジル−ピロリジン−３−イル）−インドール１，４−ジオド−（２−インドール−１−イル）−ブタン（４００ｍｇ、０．９４ｍモル）のＴＨＦ（２０ｍＬ）溶液に、ベンジルアミン（０．１２ｍＬ、１．０７ｍモル）とトリエチルアミン（０．１５ｍＬ、２．９ｍモル）を連続して加えた。混合物を１時間還流して留去した。残留物をｔ−ブチルメチルエーテルに溶解した。有機相を水洗（２×）し、乾燥して留去した。油状残留物を、塩化メチレン／エタノール（９８：２）を用いるシリカゲルＨＰＬＣによって精製した。溶離する溶媒を留去し、青白い油状物１１０ｍｇ（理論値の４２％）を得た。製造例２７１−Ｎ−（１−ベンズヒドリル−アゼチジン−３−イル）−インドール２−［２−（１−ベンズヒドリル）−アゼチジン−３−イル）−２−アミノ） −フェニル］−エタノール（３．１ｇ、０．０１モル）の乾燥塩化メチレン（１００ｍＬ）溶液を−５℃に冷却し、少量に分けたピロジニウムジクロメート（ＰＤＣ）（９．３ｇ）で処理した。混合物を徐々に周囲温度とし、さらにＰＤＣ（９．３ｇ）を加えた。１時間後、混合物を乾燥シリカゲル層に通して濾過し、次いで黄色油状の溶離液（０．８５ｇ）を留去して塩化メチレンチエチルエーテルですすぎ、これをさらに精製することなく使用した（理論値の２５％）。ＭＳ製造例２８１−Ｎ−（１−Ｎ（ベンズヒドリル）−アゼチジン−３−イル）−２−（エタン−２−オール）−アナリン乾燥トルエン（１５０ｍＬ）中のメタンスルホン酸１−ベンズヒドリル−アゼチジン−３−イルエステル（１４ｇ、４４．２ｍモル）、２−（エタン−２−オール）−アナリン（１４ｇ、４４．２ｍモル）、および無水炭酸カリウムの（２．８ｇ、５０ｍモル）の混合物を４時間還流した。トルエンを留去して残留物を水と塩化メチレンに分配した。有機相を乾燥し、留去し、残る油状物をヘキサン／アセトングラジエント（９０：１０〜８５：１５）で溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製した。溶離溶媒を留去して無色油状物６ｇ（理論値の４４％）を得た。ＭＳ製造例２９メタンスルホン酸１−ベンズヒドリル−アゼチジン−３−イルエステル１−ベンズヒドリル−アゼチジン−３−オール（５０ｇ、０．２０８モル）の乾燥ピリジン（５００ｍＬ）溶液を５℃に冷却した。メタンスルホニルクロリド（１６．２ｍＬ、０．２０８モル）を３０分間かけて加えた。混合物を徐々に（１２時間）周囲温度とし、さらに２時間撹拌し続けた。溶媒を、４０〜５０℃で減圧除去した。残留物を塩化メチレンに再溶解し、水洗（２×）して乾燥した。粗製物質をｔ−ブチルメチルエーテル／石油エーテル（１５：８５）溶液でトリチュレートして精製された生成物の結晶（５３ｇ、収率８０％）を得た。融点：８５〜８７℃。ＭＳ製造例３０メチル−２−デオキシ−５−Ｏ−トシル−Ｄ−リボースメチル−２−デオキシ−５−Ｄ−リボース（８ｇ、５４ｍモル）をピリジン（６０ｍＬ）に溶解した。この溶液にトシルクロリド（１０．８６ｇ、５７ｍモル）を、０℃で１時間かけて加えた。室温で１４時間後、この溶液を濃縮し、氷水（２５０ｍＬ）で反応を止め、酢酸エチルで抽出した。抽出物を飽和ＮａＨＣＯ₃ および水で洗浄し、乾燥し、次いで濾過して濃縮した。残留物（１３．６ｇ、収量８３．５％）を直接用いた。ＮＭＲ製造例３１メチル−５−アジド−２．５ジデオキシ−Ｄ−リボースメチル−２−デオキシ−５−Ｏ−トシル−Ｄ−リボース（１３．６ｇ、４５ｍモル）のＤＭＦ（２５０ｍＬ）溶液にアジ化ナトリウム（４．４ｇ、６７ｍモル）を加えた。混合物を４時間還流し、次いで室温に冷却し、氷水（１．５ｍＬ）で反応を止めて酢酸エチルで抽出した。抽出物を水洗し、乾燥し、濃縮して油状物（６．２ｇ、収率８６％）を得た。ＮＭＲ製造例３２メチル−３−Ｏ−アセチル−５−アジド−２．５ジデオキシ−Ｄ−リボース無水酢酸（２５ｍＬ）を、メチル−５−アジド−２．５−ジデオキシ−Ｄ−リボース（６．２ｇ、３８ｍモル）のピリジン（１００ｍＬ）溶液に加えた。室温で４時間後、混合物を減圧下で濃縮した。残留物（６ｇ）をヘキサンエチルアセテート（８：２）で溶離するフラッシュクロマトグラフィーで精製した。溶離する溶媒を留去し、油状の生成物（４．９ｇ、収率６０％）を得た。ＮＭＲ製造例３３３−Ｏ−アセチル−５−アジド−２，５−ジデオキシ−Ｄ−リボシルアセテートメチル−３−Ｏ−アセチル−５−アジド−２，５−ジデオキシ−Ｄ−リボース（２．５ｇ、１１．６ｍモル）の２５℃に冷却した無水酢酸（３０ｍＬ）溶液にわずかの硫酸を含む無水酢酸（２６ｍＬ、１：５０）を加えた。４５分後、混合物を塩化メチレン（３００ｍＬ）で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ₃で反応を止め、水洗し、乾燥し、次いで濾過して濃縮した。残留物をヘキサン−エチルアセテート（８：２）で溶離するフラッシュクロマトグラフィーで精製した。製造例３４８，８−ビス（アセトキシメチレン）−６，７，８，９−テトラヒドロピリド［１，２−ａ］インドール８，８’−ビス（アセトキシメチレン）−６，７，８，９−テトラヒドロピリド［１，２−ａ］インドール−８，８’−ジカルボン酸ジエチルエステル（１．２ｇ、３．８ｍモル）のトルエン（４ｍＬ）溶液に、１Ｍ水素化ジイソブリツアルミニウムのヘキサン溶液を加えた。１時間後、無水酢酸（１５ｍＬ）を加えた。さらに１５時間後、４−ジメチルアミノピリジン（１００ｍｇ）を加え、反応温度を３時間６５℃に保った。反応物を濾過し、ｔ−ブチルメチルエーテルで洗浄した。濾液を水、ＨＣｌ水溶液、飽和ＮａＨＣＯ₃、および水で洗浄した。溶媒を留去して残留物を得、これを６０％ヘキサン／アセトンで溶離するクロマトグラフィーによって精製して標記化合物（収率４２％）を得た。実施例１３−[８,８−ビス(アセトキシメチレン)−６,７,８,９− テトラヒドロピリド[１,２−ａ]インドール−１０−イル]− ４−(１−メチル−３−インドリル)−１Ｈ−ピロール−２,５−ジオン０℃の、８,８'−ビス(アセトキシメチレン)−６,７,８,９−テトラヒドロピリド[１,２−ａ]インドール(２２０mg、０.７mmol)の塩化メチレン(２.５ml)溶液に、塩化オキサリル(０.０６７ml、０.８４mmol)を加えた。反応温度を周囲温度まで１５分間上昇させて、減圧下に濃縮した。０℃の、イソプロピル(１−メチル)インドール−３−イル)アセトイミダート塩酸塩を含む濃縮物のトルエン( ５ml)溶液に、トリエチルアミン(０.４ml、０.０２８mmol)を滴加した。その反応体を周囲温度まで温めた。１時間後、その反応体を１％水性ＨＣl(５０ml)に注ぎ入れ、トルエンで抽出し、乾燥して、濾過した。濾液をｐ−トルエンスルホン酸水和物(２６０mg、１４mmol)で処理した。１時間後、その濾液を水、飽和ＮａＨＣＯ₃で洗浄し、乾燥し、濾過し、濃縮して、残留物を得た。その残留物をt −ブチルエーテル／ヘキサンから再結晶化して、標記化合物１５０mg(収率４０％)を赤色の結晶として得た(融点２４５℃)。あるいはまた、該化合物は、ＥＰＡ０３８４３４９、Tetrahedron Lett.,３１（１６）２３５３−２３５６（１９９０）およびTetrahedron Lett.,３１（３６）５２０１−５２０４（１９９０）に記載されている方法と同様の方法で製造される。実施例２３−[８,８−ビス(ヒドロキシメチレン)−６,７,８,９− テトラヒドロピリド[１,２−ａ]インドール−１０−イル]− ４−(１−メチル−３−インドリル)−１Ｈ−ピロール−２,５−ジオンナトリウムエトキシド(０.４mmol)のエタノール(３ml)溶液に、３−[８,８'− ビス(アセトキシメチレン)−６,７,８,９−テトラヒドロピリド[１,２−ａ]インドール−１０−イル]−４−(１−メチル−３−インドリル)−１Ｈ−ピロール− ２,５−ジオン(８０mg、０.１５mmol)を加えた。２時間後、その反応体を酢酸でｐＨ４まで酸性とし、水(１０ml)で希釈して、塩化メチレンで抽出した。有機相を蒸発させて、標記化合物６０mg(収率８９％)を赤色の結晶として得た(融点２４２−２４４℃)。実施例３３−(１−[２−(５−アセトアミド−２,５−ジデオキシ−α−Ｄ− リボピラノシル)ヒドロキシエチル]−３−インドリル)−４− (１−メチル−３−インドリル)−１Ｈ−ピロール−２,５−ジオン標記化合物を実施例３７と同様の方法で製造した。 αアノマー¹Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣl₃）：１.９(３Ｈ,ｓ,ＮＡc)、２.２(２Ｈ,ｍ, Ｈ−２ab)、３.８(２Ｈ,ｍ,ＣＨ₂)、３.８５(３Ｈ,ｓ,ＮＣＨ₃)、４.２(２Ｈ,ｍ ,ＣＨ₂)、５.０５(１Ｈ,ｄ,Ｈ−１)、６.７−７.８(１０Ｈ,インドールＨ)、８. ４(１Ｈ,ｓ,ＮＨ)。実施例４３−(１−[４−(１−ベンジル)ピペリジニル]−３−インドリル)−４− (１−メチル−３−インドリル)−１Ｈ−ピロール−２,５−ジオン０℃の、１−ベンジル−４−(１−インドリル)ピペリジン(２９０mg、１mmol) の塩化メチレン(２.５ml)溶液に、塩化オキサリル(０.１０ml)を加えた。その反応体を周囲温度とした。３０分後、揮発物を減圧下に３０℃以下で除去した。残留物を塩化メチレン(２５ml)に溶解して、トリエチルアミン(４mmol)および４Ａモレキュラーシーブ(２.８ｇ)を含むイソプロピル(１−メチル)インドール−３ −イル)アセトイミダート塩酸塩(２７０mg、１mmol)の塩化メチレン(２０ml)溶液に滴加した。１８時間後、ｐ−トルエンスルホン酸(９５０mg、５mmol)を加えた。２時間後、その反応体を濾過した。濾液を飽和ＮaＨＣＯ₃、水(２×)で洗浄し、乾燥し、濾過して、濃縮した。濃縮物を、１０％アセトン／トルエンで溶離するフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物５０mg(収率１０％)を赤色の結晶として得た。質量分析。¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣl₃、２５０ＭＨz）δ２.０２−２.２６(６Ｈ,ｍ)、３.０６ (２Ｈ,ｍ)、３.６４(２Ｈ,s)、３.８４(３Ｈ,２)、４.２４(１Ｈ,ｍ)、６.６８( １Ｈ,ｍ)、６.８１(２Ｈ,ｍ)、７.１１(３Ｈ,ｍ)、７.２８(７Ｈ,ｍ)、７.６９( １Ｈ,ｓ)、７.８５(１Ｈ,ｓ)、８.５０(１Ｈ,bs)。質量分析：５１５［Ｍ⁺＋Ｈ］、計算値５１４ＦＷ。実施例５０℃の、乾燥塩化メチレン(５ml)中の[t−ブトキシカルボニルイミノ−（４− インドール−１−イル−ピペリジン−１−イル)メチル]カルバミン酸t−ブチルエステル(０.８５ｇ、１.９２mmol)の撹拌溶液に、塩化オキサリル(０.１８ml、２.１１mmol)を加えた。周囲温度で３０分後、その反応混合物を３０℃以下で濃縮し、乾燥塩化メチレン(１０ml)に溶解して、イソプロピル(１−メチル)インドール−３−イル)アセトイミダート塩酸塩(０.５４ｇ、２.０２mmol)で処理した。トリエチルアミン(０.５４ｇ、２.０２mmol)を０℃で加えた。その混合物を周囲温度で３時間撹拌した。その反応体に、ｐ−トルエンスルホン酸一水和物(１. ８ｇ、９.６mmol)を加えた。３０分後、その反応体を飽和Ｎa₂ＣＯ₃(４０ml)でクエンチした。有機相を分離し、Ｎa₂ＣＯ₃(飽和、水性)、塩水、水で洗浄し、乾燥して、蒸発させた。残留物を、トルエン／アセトン(９：１)で溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製した。溶離溶媒を蒸発させて、残留物を得た。その残留物をジイソプロピルエーテル(１５０mg)から再結晶化し、母液を後処理して、２回目の生成物(６０mg)を得た。全収量：鮮やかな橙色の結晶２１０mg(理論値の１６％)。融点：２３８−２４５℃。¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣl₃、２５０ＭＨz）δ１.４９(１８Ｈ,ｓ)、２.０２(２Ｈ, ｍ)、２.０２(４Ｈ,ｍ)、３.０９(２Ｈ,ｍ)、３.８６(３Ｈ,ｓ)、５.２９(３Ｈ, ｍ)、６.６６(２Ｈ,ｍ)、６.９１(１Ｈ,ｍ)、７.１６−７.３６(５Ｈ,ｍ)、７. ４８(１Ｈ,ｓ)、７.７５(１Ｈ,ｓ)、１０.１８(１Ｈ,bs)。質量分析：６６７［Ｍ⁺＋Ｈ］、計算値６６６ＦＷ。実施例６３−(１−[４−(１−ｔ−ブトキシカルボニル)ピペリジニル]− ３−インドリル)−４−(１−メチル−３−インドリル)− １Ｈ−ピロール−２,５−ジオン０℃の、１−t−ブトキシカルボニル−４−(１−インドリル)ピペリジン(６９０mg、２.３mmol)のエーテル(６ml)溶液に、塩化オキサリル(０.２２ml、２.５m mol)を加えた。１５分後、沈殿剤をアルゴン下に濾過し、エーテルで洗浄して、塩化メチレン(５ml)に溶解した。０℃の、トリエチルアミン(９.３mmol)および４Ａモレキュラーシーブ(２.８ｇ)を含むイソプロピル(１−メチル)インドール −３−イル)アセトイミダート塩酸塩(６１０mg、２.３mmol)の塩化メチレン(３m l)溶液に、この溶液を滴加した。その反応体を周囲温度とした。４時間後、その反応体を水でクエンチし、０.５ＮＨＣlで洗浄した。有機相を分離して、濃縮した。残留物を、０℃まで冷却したピリジン(５ml)に溶解して、モレキュラーシーブ４Ａ(７ｇ)を加えた後、無水トリフルオロ酢酸を加えた。その反応体を周囲温度として、２.５時間後、濾過した。濾液を飽和ＮaＨＣＯ₃、水(２×)で洗浄し、乾燥し、濾過して、濃縮した。残留物をトルエン(３×)から濃縮し、１０％アセトン／トルエンで溶離するフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、赤色の結晶の標記化合物３６６mg(収率３０％)を得た。¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣl₃、２５０ＭＨz)δ１.４８(９Ｈ,ｓ)、１.７４(２Ｈ,ｍ) 、２.０２(２Ｈ,ｍ)、２.８７(２Ｈ,ｍ)、３.８５(３Ｈ,ｓ)、４.２９(３Ｈ,ｍ) 、６.６９(２Ｈ,ｄ)、６.８８(１Ｈ,ｔ)、７.０７−７.３６(５Ｈ,ｍ)、７.５１ (１Ｈ,ｓ)、７.６８(１Ｈ,ｓ)、７.７５(１Ｈ,bs)。実施例７３−(１−[４−(１−ｔ−ブトキシカルボニル)ピペリジン−４−イル]− ３−インドリル)−４−(１−メチル−３−インドリル)− １Ｈ−ピロール−２,５−ジオン標記化合物を実施例６と同様の方法で製造した。¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣl₃、２５０ＭＨz）δ１.４９(９Ｈ,ｍ)、１.７９(２Ｈ,ｍ) 、２.０２(２Ｈ,ｍ)、２.８８(２Ｈ,ｍ)、４.２７(３Ｈ,ｍ)、６.７４(１Ｈ,ｍ) 、６.８５(２Ｈ,ｍ)、７.０７−７.３５(５Ｈ,ｍ)、７.５９(１Ｈ,ｓ)、７.６２ (１Ｈ,ｓ)、７.７４(１Ｈ,ｓ)、８.６７(１Ｈ,bs)。質量分析：５１０［Ｍ⁺］、計算値５１０ＦＷ。実施例８３−[１−(１−ｉ−プロピル−ピペリジン−４−イル)− １Ｈ−インドール−３−イル]−４− (１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル)ピロール−２，５−ジオン標記化合物を、３−[１−(１−シクロプロピルメチル−ピペリジン−４−イル )−１Ｈ−インドール−３−イル]−４−(１−メチル−１Ｈ−インドール−３− イル)ピロール−２，５−ジオンと同様に製造した。収率：理論値の１１％。融点：＞２５０℃。実施例９３−[８−(ヒドロキシメチル)−６,７,８,９− テトラヒドロピリド[１,２−ａ]インドール−１０−イル]− ４−(１−メチル−３−インドリル)−１Ｈ−ピロール−２,５−ジオンこの化合物をＥＰ０５４０９５６Ａ１およびＪ.Med.Chem.，３６（１）２１−２９（１９９３）に記載されているように製造した。以下の実施例を、当業者に既知であって本明細書中に記載する実施例と同様の方法で製造した。実施例１７３−(１−［３−シクロプロピルアミノ−１−プロピル]−３−インドリル)− ４−(１−メチル−３−インドリル)−１Ｈ−ピロール−２，５−ジオン０℃の、乾燥塩化メチレン(１５ml)中の乾燥トリフルオロメタンスルホン酸( １８８mg、０.６７mmol)の溶液に、ＴＨＦ(１０ml)中の３−[１−(３−ヒドロキシ−プロピル)−１Ｈ−インドール−３−イル]−４−(１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル)ピロール−２,５−ジオン(１００mg、０.２５mmol)を加えた。２時間後、シクロプロピルアミン(２００μl、５mmol)を加えて、一晩撹拌し続けた。その反応混合物を水でクエンチした。有機相を分離し、水(３×)で洗浄し、乾燥して、蒸発させた。残りの赤色の油状物質を、塩化メチレン／エタノールのグラジエント(９８：２−９５：５)で溶離するシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。溶離溶媒を蒸発させて、標記化合物を得た(７０mg 、収率６４％)。実施例１８〜２２は、本明細書中に提供する実施例および説明と同様の方法で製造される。実施例２３３−(１−[２−(β−Ｄ−２−デオキシリボピラノシル)ヒドロキシエチル]− ３−インドリル)−４−（１−メチル−３−インドリル）− １Ｈ−ピロール−２,５−ジオン３−[１−(アセトキシエチル)−３−インドリル]−４−(１−メチル−３−インドリル−２,５−フランジオン)(Ｊ.Med.Chem．１９９２，第２５巻，９９４、１ｇ、２.３mmmol)をエタノール(１００ml)に懸濁させた。ナトリウムメトキシド(５ml、エタノール中、５モル)を加えた。その混合物を周囲温度で４時間撹拌し、酢酸で酸性として、濃縮した。残留物を水でクエンチして、酢酸エチルで抽出した。有機相を乾燥し、濃縮して、残留物の３−[１−(ヒドロキシエチル)− ３−インドリル]−４−(１−メチル−３−インドリル)−２,５−フランジオン( ０.８５ｇ)を得た。その残留物を塩化メチレン(１００ml)に溶解した。モレキュラーシーブ(４ｇ、４Å)、炭酸銀(２ｇ)、および過塩素酸銀(０.２ｇ)を加えた。この混合物に、塩化メチレン(８０ml)に溶解した３，５−ジ−Ｏ−トルイル− ２−デオキシ−α−Ｄ−リボピラノシル塩化物(１ｇ、２.５mmmol)(Chem.Ber.１９６０，２７７７に記載されている)を滴加した。次いで、その混合物を周囲温度で２４時間撹拌し、濾過して、濃縮した。この混合物に、ナトリウムメタノレート溶液(１Ｎ、２０ml)を加えた。２０分後、その反応混合物を酢酸で酸性(pＨ４)として、再び濃縮した。残留物を酢酸エチルに溶解して、水(２×)で洗浄し、乾燥して、濃縮した。得られた生成物(１.４ｇ)をカラムクロマトグラフィーにより精製した(溶離液：トルエン／アセトン９：１)。溶離液を蒸発させて、残留物(６２０mg)を得、これをＤＭＦ(６ml)およびアンモニア水溶液(３３％、６m l)に溶解して、オートクレーブ中(１５０℃)で３０分間加熱した。冷却した後、その混合物を濃縮した。残留物を水で洗浄し、乾燥して、標記化合物(５１０mg 、収率４４％)を得た。¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆）：１.９および２.３(２Ｈ,ｍ,Ｈ−２'ab)、３.７ (２Ｈ,ｍ,ＣＨ₂)、３.８５(３Ｈ,ｓ,ＮＣＨ₃)、３.９(３Ｈ,ｓ,ＮＣＨ₃)、４.４ (２Ｈ,ｍ,ＣＨ₂)、４.６−５.０(４Ｈ,ｍ,糖Ｈ)、６.６−７.９(１０Ｈ,ｍ,インドールＨ)、１０.９(１Ｈ,ｓ,ＮＨ)。実施例２４３−[１−Ｎ−(３−(シクロヘキシルアミンカルボキシ)プロピル)インドール− ３−イル]−４−[１−Ｎ−(メチル)インドール−３−イル]− １Ｈ−ピロール−２,５−ジオントルエン５ml中の３−[１−Ｎ−(３−ヒドロキシプロピル)インドール−３− イル]−４−[1−Ｎ−(メチル)インドール−３−イル]−１Ｈ−ピロール−２,５ −ジオン１００mg(０.２５mmol)の溶液に、イソシアン酸シクロヘキシル３１mg( ０.２５mmol)を加えて、７０時間還流した。その混合物を蒸発させて、残留物を、塩化メチレン／エタノール９５：５を用いるシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、赤色の粉末６０mg(理論値の４６％)を得た。実施例２５および３１は、本明細書中に提供する実施例および説明と同様の方法で製造される。実施例３２＋３３３−(１−[４−(２,５−ジデオキシ−５−アジド−α−Ｄ− リボフラノシル)ヒドロキシブチル]−３−インドリル)−４− (１−メチル−３−インドリル)−１Ｈ−ピロール−２,５−ジオンおよび３−(１−[４−(２,５−ジデオキシ−５−アジドーβ−Ｄ− リボフラノシル)ヒドロキシ−ブチル]−３−インドリル)−４−(１−メチル− ３−インドリル)−１Ｈ−ピロール−２,５−ジオン−ピロール−２,５−ジオン乾燥塩化メチレン(４０ml)中の３−[１−Ｎ−(４−ヒドロキシブチル)−３− インドリル]−４−[１−Ｎ−(メチル)−３−インドリル]−１Ｈ−ピロール−２, ５−ジオン(１.３ｇ、３mmol)および３−Ｏ−アセチル−５−アジド−２,５−ジデオキシ−Ｄ−リボシル酢酸塩(０.８ｇ、３.３mmol)の溶液に、モレキュラーシーブ(３ｇ、４Å)を加えた。１時間後、その混合物を−２５℃まで冷却して、ＴＭＳ−ＯＴf(０.０５ml)を加えた。１時間後、その混合物を周囲温度まで温めて、トリエチルアミンでクエンチし、濾過し、水で洗浄し、乾燥して、濃縮した。粗生成物(１.８ｇ)をジオキサン(５０ml)に溶解して、水酸化カリウム(水５０ml 中、５ｇ)を加えた。１８時間後、その反応混合物を２Ｎ塩酸で酸性として、酢酸エチルで抽出した。有機相を水で洗浄し、乾燥して、濃縮した。得られた粗生成物(１.２ｇ)をＤＭＦ(６ml)およびアンモニア水(３３％、２５ml)に溶解して、オートクレーブ中(１４０℃)で２時間加熱した。冷却した後、その混合物を濃縮し、酢酸エチルに溶解し、水で洗浄し、乾燥して、濃縮した。アノマーをシリカゲルで精製分離して(溶離液：トルエン／エタノール(８：２))、αアノマー３１０mgおよびβアノマー３００mgを得た。 αアノマー¹Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣl₃）：１.６(２Ｈ,ｍ,ＣＨ₃)、１.９(２Ｈ,ｍ, ＣＨ₂)、２.１(２Ｈ,ｍ,Ｈ−２'ab)、３.７(２Ｈ,ｍ,ＣＨ₂)、３.８(３Ｈ,ｓ,ＮＣＨ₃)、４.２(２Ｈ,ｍ,ＣＨ₂)、５.２(１Ｈ,ｄ,Ｈ−１')、６.７−７.９(１０Ｈ,インドールＨ)。 βアノマー¹Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣl₃）：１.６(２Ｈ,ｍ,ＣＨ₂)、1．９(２Ｈ,ｍ, ＣＨ₂)、２.１(ｍ,１Ｈ−２'ａ)、２.２(１Ｈ,ｍ,Ｈ−２'ｂ)、３.８(２Ｈ,ｍ, ＣＨ₂)、３.９(３Ｈ,ｓ,ＮＣＨ₃)、４.２(２Ｈ,ｍ,ＣＨ₂)、５.１５(１Ｈ,ｄ,Ｈ −１')、６.７−７.８(１０Ｈ,インドールＨ)。実施例３４３−(１−[４−(２−ジデオキシ−β−Ｄ−リボシル)ヒドロキシブチル]− ３−インドリル)−４−(１−メチル−３−インドリル)− １Ｈ−ピロール−２，５−ジオン無水塩化メチレン(１００ml)中の３−(１−[４−ヒドロキシブチル]−３−インドリル)−４−(１−メチル−３−インドリル)−１Ｈ−ピロール−２，５−ジオン(１.２ｇ、２.８mmol)の溶液に、モレキュラーシーブ(１０ｇ、４Å)および炭酸銀(５ｇ)を加えた。その混合物を周囲温度で１時間撹拌した。無水塩化メチレン(３０ml)中の３,５−ジ−Ｏ−トルイル−α−Ｄ−２−デオキシリボピラノシル塩化物(１.３２ｇ、３.４mmol)の溶液を滴加した。１８時間後、その反応混合物を濾過して、濃縮した。残留物(３.５ｇ)をジオキサン(５０ml)に溶解した。水酸化カリウム(水５０ml中、ＫＯＨ５ｇ)を加えた。１８時間後、その反応体を２ＮＨＣlで酸性として、酢酸エチルで抽出した。有機相を水で洗浄し、乾燥して、濃縮した。残留物(１.１ｇ)をＤＭＦ(５ml)およびアンモニア水溶液(３３％、２０ml)に溶解して、オートクレーブ中(１４０℃)で２時間加熱した。通常の後処理を行った後、生成物をカラムクロマトグラフィーにより精製した（溶離液：塩化メチレン／エタノール９０：１０)。 αアノマーの収量：３２０mg(３０％)。 βアノマーの収量：４１０mg(３９％)。 βアノマー¹Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣl₃）：１．６(２Ｈ,ｍ,ＣＨ₂)、１.９(２Ｈ,ｍ, ＣＨ₂)、２_.１(ｍ,１Ｈ,Ｈ−２'ｂ)、２.２(１Ｈ,ｍ,Ｈ−２'ａ)、３.８(２Ｈ, ｍ,ＣＨ₃)、３.８５(３Ｈ,ｓ,ＮＣＨ₃)、４.２(２Ｈ,ｍ,ＣＨ₃)、５.２(１Ｈ,ｄ ,Ｈ−１')、６.７−７.７(１０Ｈ,インドールＨ)、８.５(１Ｈ,ｓ,ＮＨ)。実施例３５化合物を実施例３２、３３および３４と同様の方法で製造した。実施例３６３−(１−[２−(５−アセトアミド−２,５−ジデオキシ−β−Ｄ− リボフラノシル)ヒドロキシエチル]−３−インドリル)−４− (１−メチル−３−インドリル)−１Ｈ−ピロール−２,５−ジオン化合物を本明細書中の実施例と同様の方法で製造した。 βアノマー¹Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣl₃）：１.８(３Ｈ,ｓ,ＮＡc)、２.０(１Ｈ,ｍ, Ｈ−２ｂ)、２.２(ｍ,１Ｈ，Ｈ−２ａ)、３.７(２Ｈ,ｍ,ＣＨ₂)、３.８(３Ｈ,ｓ ,ＮＭe)、４.２(２Ｈ,ｍ,ＣＨ₂)、６００(１Ｈ,ｄ,Ｈ−１)、６.７−７.７(１０Ｈ,インドールＨ)、９.１(１Ｈ,ｓ,ＮＨ)。実施例３７３−(１−[１−アセチル−ピペリジン−４−イル]インドール−３−イル)− ４−(１−メチル−インドール−３−イル)ピロール−２,５−ジオンあらかじめ０℃まで冷却しておいたトリフルオロ酢酸(２.７ml)中のエタンチオール(０.２７ml)の溶液に、３−(１−[４−(１−t−ブトキシカルボニル)ピペリジニル]−３−インドリル)−４−(１−メチル−３−インドリル)−１Ｈ−ピロール−２,５−ジオン(１２０mg、０.２３mmol)を一定に撹拌しながら加えた。３０分後、飽和水性炭酸水素ナトリウムを慎重に加えることにより、その反応混合物をアルカリ性として、酢酸エチルで抽出した。有機相を炭酸水素ナトリウム( ２×)、塩水、水で洗浄して、硫酸ナトリウムで乾燥した。一晩撹拌した後、その溶液を濾過し、濃縮して、残留物を、トルエン／アセトン(５０：５０)で溶離するシリカゲルクロマトグラフィーにかけた。溶離溶媒を蒸発させて、橙赤色の結晶２０mg(収率１９％)を得た。融点：＞２９３℃。実施例３８３−[１−Ｎ−(１−メチレンカルボエトキシ−ピペリジン− ４−イル)インドール−３−イル]−４−(１−メチルインドール− ３−イル)−１Ｈ−ピロール−２,５−ジオン反応を、アルゴン雰囲気下、水分を排除して行った。０℃の、塩化メチレン(４ml)中の４−(１−インドリル)−１−ピペリジノ酢酸エチルエステル(５２０mg、１.８mmol)の溶液に、塩化オキサリル(０.１６５ml 、１.９mmol)を撹拌しながら加えた。１５分後、その反応体を濃縮して、残留物を乾燥塩化メチレン(１０ml)に懸濁させた。この懸濁液に、イソプロピル(１−( メチル)インドール−３−イル)アセトイミダート塩酸塩(４８０mg、１.８mmol) を加え、モレキュラーシーブ(６ｇ、０.４Å)を加えた後、塩化メチレン(２ml) 中のトリエチルアミン(１.２６ml、９mmol)の溶液を加えた。その反応体を３時間周囲温度として、０℃まで再冷却して、ｐ−トルエンスルホン酸(６８４mg、３.６mmol)を少しずつ加えた。２時間後、その反応体を濾過して、濾液をＮaＨＣＯ₃(飽和、水性)(３×)、塩水(２×)および水(１×)で洗浄し、乾燥して、濃縮した。残留物を、塩化メチレン／エタノール(９６：４)で溶離するシリカゲルクロマトグラフィーにかけた。得られた物質をエーテルから再結晶化して、標記化合物(５０mg、収率６％)を赤色の結晶として得た。融点：２４７−２５２℃。実施例３９３−[１−Ｎ−(１−Ｎ−(シクロプロピルメチレン)ピペリジン− ４−イル)インドール−３−イル]−４−(１−Ｎ−(メチル)インドール− ３−イル)−１Ｈ−ピロール−２,５−ジオン１−Ｎ−[１−Ｎ−(シクロプロピルメチレン)ピペリジン−４−イル]インドール(４６０mg、１.８１mmol)をエーテル(８ml)に懸濁させて、その懸濁液を濾過した。濾液を０℃まで冷却して、塩化オキサリル(０.１７５ml、２mmol)を徐々に加えた。３０分後、生成した沈殿を集め、少量のエーテルで洗浄して、乾燥塩化メチレン(１０ml)に再懸濁させた。この懸濁液に、イソプロピル(１−(メチル )インドール−３−イル)アセトイミダート塩酸塩(４８０mg、１.８１mmol)を加えた後、乾燥塩化メチレン(３ml)中のトリエチルアミン(１.２６ml、９.０５mmo l)を滴加した。３時間後、ｐ−トルエンスルホン酸(１.３８ｇ、７.２５mmol)を数回に分けて加えて(僅かに発熱反応)、さらに１時間撹拌し続けた。ＮaＨＣＯ₃ (飽和、水性)(２×)、水(１×)で洗浄して、水相を塩化メチレンで逆抽出することにより、その反応体をクエンチした。合わせた有機溶液を乾燥し、少量となるまで濃縮して、その溶液から標記化合物を結晶化した。集めた結晶から、標記化合物(２００mｇ、理論値の２３％)を鮮やかな橙色の粉末として得た(理論値の２３％)。融点：＞２５０℃。実施例４０３−[１−(１−エチル−ピペリジン−４−イル)インドール−３−イル]− ４−(１−メチル−インドール−３−イル)ピロール−２,５−ジオン１−(１−エチル−ピペリジン−４−イル)インドール(３５０mg、１.５３mmol )をエーテル(６ml)に溶解し、０℃まで冷却して、塩化オキサリル(０.１７５ml 、２mmol)を徐々に加えた。３０分後、生成した沈殿を集めて、乾燥塩化メチレン(１０ml)に懸濁させた。この懸濁液に、イソプロピル(１−メチル)インドール −３−イル)アセトイミダート塩酸塩(４１０mg、１.５３mmol)を加えた後、乾燥塩化メチレン(３ml)中のイソプロピル(１−メチル)インドール−３−イル)アセトイミダート(１.０７ml、７.６５mmol)を滴加した。３.５時間後、ｐ−トルエンスルホン酸(１.１６ｇ、６.１２mmol)を数回に分けて加えて(僅かに発熱反応) 、さらに１時間撹拌し続けた。標記化合物を実施例３９に記載したように単離した。ジオキサンから再結晶化して、鮮やかな橙色の結晶１８０mg(収率２６％)を得た。融点：＞２５０℃。実施例４１３−{１−[１−Ｎ−(３−Ｎ,Ｎ−(ジメチルアミノ)プロピル)ピペリジン− ４−イル]インドール−３−イル}−４−(１−メチル−インドール− ３−イル)−１Ｈ−ピロール−２,５−ジオン０℃の、乾燥塩化メチレン(１０ml)中の[３−(４−インドール−１−イル−ピペリジン−１−イル)プロピル]ジメチル−アミン(１ｇ、３.２５mmol)の撹拌溶液に、塩化オキサリル(０.３３ml、４.２mmol)を加えて、周囲温度まで１５分間温めた。その反応体を３０℃以下で濃縮し、乾燥トルエン(１０ml)に溶解して、イソプロピル(１−メチル)インドール−３−イル)アセトイミダート塩酸塩(９３０mg、３.５mmol)で処理した。トリエチルアミン(３ml、２１mmol)を０℃で徐々に加えた後、その混合物を周囲温度で１時間撹拌し、次いで、無水トリフルオロ酢酸(３ml)で処理した。５分後、その混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液( １００ml)で慎重にクエンチした。有機相を分離し、水で洗浄し、乾燥して、蒸発させた。i−ヘキサン(３×５０ml)で処理することにより、残留物を凝固させ、濾過して取り除いた。さらに、沈殿の精製を、i−プロパノール／酢酸エチル／トリエチルアミン(４７：４０：１３)で溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより行った。得られた物質をt−ブチルメチルエーテルでトリチュレートして、乾燥した。収量：赤色の粉末１００mg(収率６％)。実施例４２３−[１−(１−メチル−ピペリジン−４−イル)インドール−３−イル]− ４−(１−メチルインドール−３−イル)−１Ｈ−ピロール−２,５−ジオン反応は、不活性ガス雰囲気下、厳密に水分を排除して行う。乾燥エーテル(１.２Ｌ)中の１−(１−メチル−ピペリジン−４−イル)−１Ｈ −インドール(３８ｇ、０.１７７mol)の氷冷溶液に、内部温度が５℃を越えないような速度で塩化オキサリル(１６.７ml、０.１９５mol)を滴加した。０〜５℃ で３０分間撹拌し続けた。黄色の沈殿を吸引濾過により単離し、エーテル(８００ml)で洗浄して、塩化メチレン(１.５Ｌ)に懸濁させた。その溶液を０〜５℃まで再冷却して、イソプロピル(１−メチル)インドール−３−イル)アセトイミダート塩酸塩(４９.６ｇ、０.１８６mol)で１回処理した後、トリエチルアミン(１２３ml、０.８８５mmol)を滴加した。その反応体を周囲温度として、３時間撹拌した。無水ｐ−トルエンスルホン酸(１５２.４ｇ)を外部冷却しながら数回に分けて加え、３０分間撹拌し続けた。その混合物を飽和水性炭酸水素ナトリウム( ２Ｌ)に注ぎ入れて、振盪した。鮮やかな橙色の沈殿(３２.２ｇ)が生成し、これを吸引濾過により単離して、水、ジオキサン、およびエーテルで連続的に洗浄した。母液を蒸発させて、ジオキサン(９.４ｇ)でトリチュレートすることことにより、２回目の生成物を単離した。全収量：４１.６ｇ(理論値の５４％)。融点：３１６−３１８℃。実施例４３３−[１−(１−メチル−ピペリジン−４−イル)インドール−３−イル]−４−( １−メチル−インドール−３−イル)−１Ｈ−ピロール−２,５−ジオン塩酸塩酢酸エチル(４Ｌ)中の３−[１−(１−メチル−ピペリジン−４−イル)−１Ｈ −インドール−３−イル]−４−(１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル)ピロール−２,５−ジオン(７０ｇ、０.１６mol)の氷冷溶液を塩化水素ガスで３時間飽和した。生成した沈殿を吸引濾過により単離し、メタノール(３Ｌ)に懸濁させて、３０分間撹拌した。その混合物は均質なスラリーとなり、これを濃縮して、エーテル(５００ml)で処理した。標記化合物を結晶化して、吸引濾過により集めた。フィルターを一晩減圧乾燥した(１００℃／０.１mm)。収量：７０ｇ(理論値の９２％)。融点：２８０−２８２℃。実施例４４３−[１−(１−カルボキシアミジン−ピペリジン−４− イル)インドール−３−イル]−４−(１−メチル−インドール−３− イル)−１−ピロール−２,５−ジオン０℃の、トリフルオロ酢酸(１ml)中のエタンチオール(０.１ml)の溶液に、[t −ブトキシカルボニルイミノ−(４−{３−[４−(１−メチル−１Ｈ−インドール −３−イル)−２,５−ジオキソ−２,５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−３−イル] インドール−１−イル}ピペリジン−１−イル)メチル]カルバミン酸t−ブチルエステル(１１０mg、０.１７mmol)を加えた。３０分後、その反応混合物をさらに３０分間周囲温度とし、飽和水性炭酸水素ナトリウムでクエンチして、塩化メチレンで希釈した。有機相をＮaＨＣＯ₃(２×)、水、塩水で洗浄して、蒸発させた。橙色の非晶質固体を熱ジオキサンから再結晶化して、標記化合物(４０mg、収率５０％)を得た。融点：＞２１０℃（分解）。実施例４５３−(１−メチル−インドール−３−イル)−４−{１−[１− {２,２,２−トリフルオロ−エチル}ピペリジン−４−イル]インドール− ３−イル}−１Ｈ−ピロール−２,５−ジオン０℃の、乾燥エーテル(３ml)中の１−[１−{２,２，２−トリフルオロ−エチル}ピペリジン−４−イル]インドール(１８０mg、０.６４mmol)の撹拌溶液に、塩化オキサリル(０.０６ml、０.７mmol)を加えた。その反応混合物を周囲温度まで３０分間温めた。さらなる量の塩化オキサリル(０.０４ml、０.５mmol)を加えた。３０分後、黄色の沈殿が生成し、これを水分および空気を排除して濾過し、少量のエーテルで洗浄した。集めた沈殿を乾燥塩化メチレン(１０ml)に溶解して、イソプロピル(１−メチル)インドール−３−イル)アセトイミダート塩酸塩(１９０mg、０.７１mmol)で処理した後、トリエチルアミン(０.４４ml、３.２mmol) を０℃で徐々に加えた。周囲温度で４時間後、p−トルエンスルホン酸一水和物( ０.６１g、３.２mmol)を加えた。３０分後、その混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(４０ml)でクエンチした。有機相を分離し、水で洗浄し、乾燥して、蒸発させた。残留物を熱ジオキサンから再結晶化して、鮮やかな橙色の結晶１００ mgを得た。母液をＴＨＦから再結晶化して、２回目の生成物(６０mg)を得た。収量：鮮やかな橙色の結晶１６０mg(理論値の４９％)。融点：＞２５０℃。実施例４６３−{１−[１−(２,２,３,３,４,４,４−ヘプタフルオロ− ブチル)ピペリジン−４−イル]インドール−３−イル｝−４− (１−メチル−インドール−３−イル)−１Ｈ−ピロール−２，５−ジオン０℃の、乾燥エーテル(５ml)中の１−(４,４,４,３,３,２,２−ヘプタフルオロブチル)−４−(１−インドリル)ピペリジン(４３０mg、１.１２mmol)の撹拌溶液に、塩化オキサリル(０.１１ml、１.２３mmol)を加えた。周囲温度で１時間後、黄色の沈殿が生成した。その沈殿をアルゴン下に濾過により集め、エーテルで洗浄し、乾燥塩化メチレン(１０ml)に懸濁させて、イソプロピル(１−メチル)インドール−３−イル)アセトイミダート塩酸塩(３００mg、１.１２mmol)で処理した。この懸濁液に、乾燥塩化メチレン(３ml)中のトリエチルアミン(０.７８ml、５.６mmol)を０℃で加えた。その反応体を周囲温度で３時間撹拌して、p−トルエンスルホン酸一水和物(０.８６ｇ、４.５mmol)で処理した(僅かに発熱)。３０分後、その反応体を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(３０ml)で慎重にクエンチした。有機相を分離し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、水、塩水で洗浄し、乾燥して、蒸発させた。残留物をエーテル溶液から結晶化した。収量：鮮やかな橙色の結晶２６０mg(理論値の３８％)。融点：２３１−２３４℃。実施例４７〜６７を、本明細書中に提供する実施例および説明と同様の方法で製造した。実施例６８３−(１−メチル−インドール−３−イル)−４− [１−(１−メチル−ピペリジン−４−イルメチレン)インドール− ３−イル]−１Ｈ−ピロール−２,５−ジオン０℃の、乾燥エーテル(５ml)中の１−(１−メチル−ピペリジン−４−イル)インドール(４２０mg、１.８４mmol)の撹拌溶液に、塩化オキサリル(０.１７ml、２.０２mmol)を加えた。その結果得られた沈殿を先に記載したように単離し、先に記載した手順と同じ手順でイソプロピル−１−メチルインドール−３−アセトアミダートと反応させて、標記化合物を残留物として産生した。その残留物を、トルエン／アセトン(９５：５)で溶離するシリカゲルクロマトグラフィーにかけた。溶離液を蒸発させて、ジ−i−プロピルエーテルから再結晶化して、精製された標記化合物を得た。収量：鮮やかな橙色の結晶２１０mg(理論値の２５％)。融点：２２８℃（分解）。実施例６９３−[１−(１−Ｎ−エチカルボメート−ピペリジン−４−イル− メチレン)インドール−３−イル]−４−[１−メチインドール−３−イル]− １Ｈ−ピロール−２,５−ジオン密封容器中、ＤＭＦ(１.２ml)中に４−{３−[４−(１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル)−２,５−ジオキソ−２,５−ジヒドロ−１Ｈ−フラン−３−イル]インドール−１−イルメチル}ピペリジン−１−カルボン酸エチルエステル( １４０mg、０.２７５mmol)および３３％アンモニア水０.４mlを含む溶液を１４０℃まで２時間加熱し、冷却して、蒸発させた。残留物を塩化メチレン(２０ml) に溶解して、水(４×２５ml)で洗浄し、乾燥して、蒸発させた。鮮やかな赤色の粉末１４０mg（理論的収量）。融点：１０４−１０６℃。以下の化合物を同様の方法で製造した。実施例７１３−[１−(ベンジル−ピロリジン−４−イル)インドール−３−イル]−４− (１−メチル−インドール−３−イル]−１Ｈ−ピロール−２，５−ジオン標記化合物を実施例６６と同様に製造した。塩化メチレン／エタノールのグラジエント９９：１〜９８：２を用いるシリカゲルＨＰＬＣにより、精製を行った。収量：理論値の６％。質量分析：５００（Ｍ⁺）、３４１、３０３、２７６、１５９、９１(１００％) 。実施例７２３−[１−(ベンズヒドリル−アゼチジン−３−イル)インドール−３−イル]−４ −(１−メチル−インドール−３−イル]−１Ｈ−ピロール−２,５−ジオン標記化合物を実施例６６と同様に製造した。塩化メチレン／エタノールのグラジエント９９：１〜９８：２を用いるシリカゲルＨＰＬＣにより、精製を行った。収量：理論値の３％。融点：１０２−１０５℃。式（Ｉ）、(II)、（III）および（IV）で示される化合物は、投与前に製剤化するのが好ましい。従って、本発明のまた別の態様は、式（II）、（III）および（IV）で示される化合物、および１つまたはそれ以上の医薬的に許容され得る担体、希釈剤または賦形剤を含んでなる医薬品製剤である。本発明の医薬品製剤は、周知かつ容易に入手可能な成分を用いて、既知の手順により製造する。本発明の組成物を製造する際は、通常、活性成分を担体と混合するか、または担体により希釈するか、またはカプセル、サシェ、紙もしくは他の容器の形態であり得る担体内に充填する。担体が希釈剤として働く場合、担体は、固体、半固体、または液体の物質であってよく、これは活性成分に対してビヒクル、賦形剤または媒質として働く。従って、該組成物は、錠剤、丸剤、粉末剤、ロゼンジ剤、サシェ剤、カシェ剤、エリキシル剤、懸濁剤、乳剤、溶液剤、シロップ剤、エアゾール剤(固体として、または液体媒質中に)、軟カプセル剤並びに硬カプセル剤、坐剤、滅菌注射用溶液剤、および滅菌密封粉末剤の形にすることができる。適当な担体、賦形剤、および希釈剤の幾つかの例には、ラクトース、デキストロース、シュークロース、ソルビトール、マンニトール、デンプン、アラビアゴム、リン酸カルシウム、アルギン酸塩、トラガント、ゼラチン、ケイ酸カルシウム、微晶質セルロース、ポリビニルピロリドン、セルロース、水、シロップ、メチルセルロース、メチル並びにプロピルヒドロキシ安息香酸塩、タルク、ステアリン酸マグネシウムおよび鉱油が含まれる。該製剤にはさらに、滑沢剤、湿潤剤、乳化剤並びに懸濁化剤、保存剤、甘味料または香料が含まれる。本発明の組成物は、患者に投与した後、活性成分を迅速に、持続的に、または遅延して放出するよう、製剤化することができる。該組成物は、単位用量形態で製剤化するのが好ましく、各々の用量に、活性成分を約１〜約５００mg、さらに通常は約５〜約３００mg含む。しかし、投与される治療用量は、治療すべき病態、投与する化合物の選択、および選択された投与経路を含め、関連事情を考慮した上で、医者により決定されるであろうことから、先の用量範囲は、本発明の範囲を何ら制限しようと意図するものではないということが分かるであろう。「単位用量形態」という用語は、対象となるヒトや他の哺乳動物に対する単位的用量として適当な、物理的に独立した単位を示し、各々の単位は、所望の治療効果が得られるよう、適当な医薬品担体と共に、あらかじめ決定された量の活性物質を含む。上記製剤の他に、本発明の化合物は局所的に投与することができる。局所製剤は、軟膏剤、クリーム剤、およびゲル剤である。軟膏剤は、通例、（１）油性塩基、すなわち、白色ワセリンあるいは鉱油といったような、不揮発性油もしくは炭化水素からなる塩基、または（２）吸収性塩基、すなわち、水を吸収することができる無水物質もしくは物質(例えば、無水ラノリン)からなる塩基のいずれかを用いて製造される。慣例的には、油性または吸収性のいずれかの塩基を形成した後、所望の濃度が得られる量まで、活性成分(化合物)を加える。クリーム剤は、油／水のエマルションである。クリーム剤は、一般的には、ワックス、ワセリン、鉱油等といったような、不揮発性油、炭化水素等を含んでなる油相(内相)と、水、および付加塩といったような、あらゆる水溶性物質を含んでなる水相(連続相)とからなる。その２つの相は、乳化剤（例えば、ラウリル硫酸ナトリウムのような界面活性剤；アラビアゴムのコロイド状クレー、ビーガム等といったような親水性コロイド)の使用により安定化される。慣例的には、エマルションを形成したら、所望の濃度が得られる量まで、活性成分(化合物)を加える。ゲル剤は、油性塩基、水、または乳剤−懸濁剤塩基から選択される塩基を含んでなる。その塩基に、塩基中でマトリックスを形成するゲル化剤を加えて、その粘度を増大させる。ゲル化剤の例は、ヒドロキシプロピルセルロース、アクリル酸ポリマー等である。慣例的には、前述のゲル化剤を加える時点で、活性成分( 化合物)を所望の濃度で製剤に加える。本発明の局所製剤中に組み入れる化合物の量は重要ではなく、冒された組織領域に所望の量の化合物が送達されるであろう量で、容易に製剤を適用し得る十分な濃度範囲でありさえすればよい。冒された組織へ適用する典型的な製剤の慣例的な量は、冒された組織の大きさ、および製剤中の化合物の濃度に左右される。通例、該製剤は、冒された組織１cm²当たり約１〜約５００μgの化合物を与える量で、冒された組織に適用される。適用される化合物の量は、好ましくは約３０〜約３００μg／cm²、さらに好ましくは約５０〜約２００μg／cm²、また最も好ましくは約６０〜約１００μg／cm²の範囲である。以下の製剤例は、単に説明するだけのものであって、本発明の範囲を何ら制限しようと意図するものではない。製剤例１以下の成分を用いて、硬ゼラチンカプセル剤を製造する。量（mg／カプセル剤）活性成分２５０デンプン，乾燥２００ステアリン酸マグネシウム１０合計４６０mg 上記成分を混合して、硬ゼラチンカプセルに４６０mg量を充填する。製剤例２以下の成分を用いて、錠剤を製造する。量（mｇ／錠剤）活性成分２５０セルロース，微晶質４００二酸化ケイ素，フュームド１０ステアリン酸５合計６６５mg 各成分を混合し、圧縮して、各々の重量が６６５mgである錠剤を成形する。製剤例３以下の成分を含むエアゾール溶液を製造する。量（重量％）活性成分０.２５エタノール２９.７５プロペラント２２（クロロジフルオロメタン）７０.００合計１００.００活性成分をエタノールと混合する。その混合物をプロペラント２２の一部に加え、−３０℃まで冷却して、充填装置へ移す。次いで、必要量をステンレススチール製の容器に入れ、残りのプロペラントで希釈する。次いで、バルブ装置を容器に取り付ける。製剤例４活性成分を各々６０mg含む錠剤を以下のようにして製造する。量（mg／錠剤）活性成分６０mg デンプン４５mg 微晶質セルロース３５mg ポリビニルピロリドン（１０％水溶液として）４mg カルボキシメチルデンプンナトリウム４.５mg ステアリン酸マグネシウム０.５mg タルク１mg 合計１５０mg 活性成分、デンプンおよびセルロースを米国Ｎo.４５メッシュの篩にかけて、完全に混合する。その結果得られた粉末とポリビニルピロリドン溶液とを混合した後、これを米国Ｎo.１４メッシュの篩にかける。このようにして製造した顆粒を５０℃で乾燥し、米国Ｎo.１８メッシュの篩にかける。次いで、あらかじめ米国Ｎo.６０メッシュの篩にかけておいたカルボキシメチルデンプンナトリウム、ステアリン酸マグネシウム、およびタルクを顆粒に加え、混合した後、打錠機で圧縮して、各々の重量が１５０mgである錠剤を得る。製剤例５薬物を各々８０mg含むカプセル剤を以下のようにして製造する。量（mｇ／カプセル剤）活性成分８０mg デプン５９mg 微晶質セルロース５９mg ステアリン酸マグネシウム２mg 合計２００mg 活性成分、セルロース、デンプンおよびステアリン酸マグネシウムを混合し、米国Ｎo.４５メッシュの篩にかけて、硬ゼラチンカプセルに２００mg量を充填する。製剤例６活性成分を各々２２５mg含む坐薬を以下のようにして製造することができる。量（mｇ／坐剤）活性成分２２５mg 飽和脂肪酸グリセリド２,０００mg 合計２,２２５mg 活性成分を米国Ｎo.６０メッシュの篩にかけ、あらかじめ必要最小限の熱を用いて溶融しておいた飽和脂肪酸グリセリドに懸濁させる。次いで、その混合物を容量２ｇの坐薬型に注入して放冷する。製剤例７５ml用量につき、薬物を各々５0mg含む懸濁剤を以下のようにして製造する。量活性成分５０mg カルボキシメチルセルロースナトリウム５０mg シロップ１.２５ml 安息香酸溶液０.１０ml 香料適量着色料適量精製水を加えて５.０mlとする薬物を米国Ｎo.４５メッシュの篩にかけ、カルボキシメチルセルロースナトリウムおよびシロップと混合して、滑らかなペーストとする。安息香酸溶液、香料、および着色料を少量の水で希釈して、撹拌しながら加える。次いで、十分水を加え、所望の容量とする。製剤例８静脈注射用製剤を以下のようにして製造することができる。量活性成分２５０mg 等張生理食塩水１０００mg 先の成分の溶液を１分間につき約１mlの速度で処置を必要とする患者に静脈内投与する。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁶ 識別記号庁内整理番号ＦＩＡ６１Ｋ 31/445 ＡＢＮＡ６１Ｋ 31/445 ＡＢＮＡＤＡＡＤＡＡＤＰＡＤＰＡＤＵＡＤＵＣ０７Ｄ 401/14 ２０７ 9159−4ＣＣ０７Ｄ 401/14 ２０７ 403/14 ２０５ 9159−4Ｃ 403/14 ２０５ 405/14 ２０７ 9159−4Ｃ 405/14 ２０７ 471/04 １０４ 9283−4Ｃ 471/04 １０４Ａ 487/04 １３７ 9271−4Ｃ 487/04 １３７ (81)指定国ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＫＥ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＺ)，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＥ，ＨＵ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＫ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＮ，ＭＷ，ＮＬ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＩ，ＳＫ，ＴＪ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＺ，ＶＮ (72)発明者パール、ミヒャエルドイツ連邦共和国デー−22335ハンブルク、フンメルスブッテラー、キルヒェンヴェーク11番 (72)発明者リューター、ゲルトドイツ連邦共和国デー−21129ハンブルク、フィーアツィヒシュトゥッケン53番 (72)発明者ショッテン、テオドイツ連邦共和国デー−21444フィーアフーフェン、ヒンテルム・バッハ34番 (72)発明者シュテンツェル、ヴォルフガングドイツ連邦共和国デー−21465ラインベック、レルヒェンヴィーク８番

Claims

【特許請求の範囲】１．式：［式中、Ｒ¹およびＲ¹'は、独立して水素、アルキル、ハロアルキル、アルケニル、アリールアルキル、アルコキシアルキル、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、モノアルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノアルキル、アシルアミノアルキル、アシルオキシアルキル、シアノアルキル、アミジノアルキル、カルボキシアルキル、アルコキシカルボニルアルキル、アミノカルボニルアルキル、または式：［式中、Ｈｅｔはヘテロサイクリル基を表し、ＷはＮＨ、Ｓ、または結合を表し、ＴはＮＨまたはＳを表し、ＶはＯ、Ｓ、ＮＨ、またはＮＣＮを表し、Ａはアルキルチオ、アミノ、モノアルキルアミノ、またはジアルキルアミノを表し、Ａｒはアリールを表す］で示される基であり、Ｒ²およびＲ²'は、独立して水素、アルキル、アルコキシアルキル、ヒドロキシアルキル、Ｃ₁−Ｃ₃アルキルチオ、Ｓ（０）Ｃ₁−Ｃ₃アルキル、もしくはＣＦ₃ であるか、またはＲ¹およびＲ²は、一緒になって−（ＣＨ₂）_r−Ｘ−ＣＨ₂−を形成することができ、Ｒ³は水素またはＣＨ₃ＣＯであり、Ｒ⁴、Ｒ⁴'、Ｒ⁵、Ｒ⁵'、Ｒ⁶、Ｒ⁶'、Ｒ⁷、およびＲ⁷'は、独立して水素、ハロゲン、アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、−ＣＯＯ（Ｃ₁−Ｃ₃アルキル）、ＣＦ₃ 、ニトロ、アミノ、アセチルアミノ、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アルキルチオ、Ｃ₁−Ｃ₃アルキルチオ、またはＳ（０）Ｃ₁−Ｃ₃アルキルであり、ＸはＣＨＲ⁸またはＮＲ⁸であり、Ｒ⁸は（ＣＨ₂）_sＲ⁹であり、Ｒ⁹は水素、ヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、トリアルキルアミノ、アジド、アシルアミノ、アルコキシカルボニル、シアノ、アミジノ、またはアミノカルボニルであり、ｎは１、２、３、４、５、または６であり、ｒは１、２、または３であり、ｓは０、１、２、または３である］で示される、糖尿病を治療するための化合物。２．式：［式中、Ｒ¹およびＲ¹'は、独立して水素、アルキル、ハロアルキル、アルケニル、アリールアルキル、アルコキシアルキル、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、モノアルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノアルキル、アシルアミノアルキル、アシルオキシアルキル、シアノアルキル、アミジノアルキル、カルボキシアルキル、アルコキシカルボニルアルキル、アミノカルボニルアルキル、または式：［式中、Ｈｅｔはヘテロサイクリル基を表し、ＷはＮＨ、Ｓ、または結合を表し、ＴはＮＨまたはＳを表し、ＶはＯ、Ｓ、ＮＨ、またはＮＣＮを表し、Ａはアルキルチオ、アミノ、モノアルキルアミノ、またはジアルキルアミノを表し、Ａｒはアリールを表す］で示される基であり、Ｒ²およびＲ²'は、独立して水素、アルキル、アルコキシアルキル、ヒドロキシアルキル、Ｃ₁−Ｃ₃アルキルチオ、Ｓ（０）Ｃ₁−Ｃ₃アルキル、もしくはＣＦ₃ であるか、またはＲ¹およびＲ²は、一緒になって−（ＣＨ₂）_r−Ｘ−ＣＨ₂−を形成することができ、Ｒ³は水素またはＣＨ₃ＣＯであり、Ｒ⁴、Ｒ⁴'、Ｒ⁵、Ｒ⁵'、Ｒ⁶、Ｒ⁶'、Ｒ⁷、およびＲ⁷'は、独立して水素、ハロゲン、アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、−ＣＯＯ（Ｃ₁−Ｃ₃アルキル）、ＣＦ₃ 、ニトロ、アミノ、アセチルアミノ、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アルキルチオ、Ｃ₁−Ｃ₃アルキルチオ、またはＳ（０）Ｃ₁−Ｃ₃アルキルであり、ＸはＣＨＲ⁸またはＮＲ⁸であり、Ｒ⁸は（ＣＨ₂）_sＲ⁹であり、Ｒ⁹は水素、ヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、トリアルキルアミノ、アジド、アシルアミノ、アルコキシカルボニル、シアノ、アミジノ、またはアミノカルボニルであり、ｎは１、２、３、４、５、または６であり、ｒは１、２、または３であり、ｓは０、１、２、または３である］で示される、プロテインキナーゼＣβ−１およびβ−２アイソザイムを選択的に阻害するために用いる化合物。３．式：［式中、Ｒ¹はＲ¹'は水素、アルキル、アルコキシアルキル、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、モノアルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノアルキル、またはアシルアミノアルキルであり、Ｒ²およびＲ²'は、独立して水素、アルキル、アルコキシアルキル、ヒドロキシアルキル、またはＣＦ₃であるか、またはＲ¹およびＲ²は一緒になって−（ＣＨ₂）_rＸ（ＣＨ₂）_s−を形成することができ、ＸはＣＲ⁸Ｒ⁹であり、Ｒ⁸は（ＣＨ₂）_sＲ¹⁰であり、Ｒ⁹は（ＣＨ₂）_sＲ¹¹であり、Ｒ¹⁰およびＲ¹¹は、独立してヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、トリアルキルアミノ、アジド、アシルアミノ、アルコキシカルボニル、シアノ、アミジノ、またはアミノカルボニルであり、Ｒ¹²はアルキル、アリール、ベンジル、カルボキシ、アルコキシカルボニル、またはヘテロサイクリルであり、ｐおよびｑは２であるか、ｐが１でｑが３であるか、またはｐが１でｑが２であり、ｒは１、２、または３であり、ｓは０、１、２、または３である］で示される化合物またはその医薬的に許容される塩もしくは溶媒和物。４．式：［式中、Ｒ¹はＲ¹'は水素、Ｃ₁−Ｃ₄アルキル、アミノアルキル、モノアルキルアミノアルキル、またはジアルキルアミノアルキルであり、Ｒ²およびＲ²'は、独立して水素、アルキル、アルコキシアルキル、ヒドロキシアルキル、Ｃ₁−Ｃ₃アルキルチオ、Ｓ（０）Ｃ₁−Ｃ₃アルキル、またはＣＦ₃であり、Ｒ³は水素またはＣＨ₃ＣＯ−であり、Ｒ⁴、Ｒ⁴'、Ｒ⁵、Ｒ⁵'、Ｒ⁶、Ｒ⁶'、Ｒ⁷、およびＲ⁷'は、独立して水素、ハロゲン、アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、−ＣＯＯ（Ｃ₁−Ｃ₃アルキル）、ＣＦ₃ 、ニトロ、アミノ、アセチルアミノ、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アルキルチオ、Ｃ₁−Ｃ₃アルキルチオ、またはＳ（０）Ｃ₁−Ｃ₃アルキルであり、Ｒ¹²は水素、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、アセチル、アリール、−ＣＨ（アリール）₂、アミノ、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、グアニジノ、−Ｃ（＝Ｎ（アルコキシカルボニル））ＮＨ（アルコキシカルボニル）、アミジノ、ヒドロキシ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、またはヘテロサイクリルであり、ｐおよびｑは独立して１、２、３、または４であり、ｓは０、１、２、または３であり、ｔは１または２であり、ｕは０または１である］で示される化合物またはその医薬的に許容される塩もしくは溶媒和物。５．３−［１−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−インドール −３−イル］−４−（１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）−ピロール− ２，５−ジオンまたはその医薬的に許容される塩もしくは溶媒和物。６．式：［式中、Ｒ¹'は水素、Ｃ₁−Ｃ₄アルキル、アミノアルキル、モノアルキルアミノアルキル、またはジアルキルアミノアルキルであり、Ｒ²'は、水素、アルキル、アルコキシアルキル、ヒドロキシアルキル、Ｃ₁−Ｃ₃ アルキルチオ、Ｓ（０）Ｃ₁−Ｃ₃アルキル、またはＣＦ₃であり、Ｒ³は水素またはＣＨ₃ＣＯ−であり、Ｒ⁴、Ｒ⁴'、Ｒ⁵、Ｒ⁵'、Ｒ⁶、Ｒ⁶'、Ｒ⁷、およびＲ⁷'は、独立して水素、ハロゲン、アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、−ＣＯＯ（Ｃ₁−Ｃ₃アルキル）、ＣＦ₃ 、ニトロ、アミノ、アセチルアミノ、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アルキルチオ、Ｃ₁−Ｃ₃アルキルチオ、またはＳ（０）Ｃ₁−Ｃ₃アルキルであり、ＸはＣＲ⁸Ｒ⁹であり、Ｒ⁸は（ＣＨ₂）_sＲ¹⁰であり、Ｒ⁹は（ＣＨ₂）_sＲ¹¹であり、Ｒ¹⁰およびＲ¹¹は、独立してヒドロキシ、アルコキシ、カルボキシ、アシルオキシ、アミノ、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、トリアルキルアミノ、アジド、アシルアミノ、アルコキシカルボニル、シアノ、アミジノ、またはアミノカルボニルであり、ｒは１、２、または３であり、ｓは０、１、２、または３である］で示される化合物またはその医薬的に許容される塩もしくは溶媒和物。７．式：［式中、Ｒ¹はアルキルグリコース残基であり、Ｒ¹'は水素、Ｃ₁−Ｃ₄アルキル、シクロプロピルメチル、アミノアルキル、モノアルキルアミノアルキル、またはジアルキルアミノアルキルであり、Ｒ²およびＲ²'は、独立して水素、アルキル、アルコキシアルキル、ヒドロキシアルキル、Ｃ₁−Ｃ₃アルキルチオ、Ｓ（０）Ｃ₁−Ｃ₃アルキル、またはＣＦ₃であり、Ｒ³は水素またはＣＨ₃ＣＯ−であり、Ｒ⁴、Ｒ⁴'、Ｒ⁵、Ｒ⁵'、Ｒ⁶、Ｒ⁶'、Ｒ⁷、およびＲ⁷'は、独立して水素、ハロゲン、アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、−ＣＯＯ（Ｃ₁−Ｃ₃アルキル）、ＣＦ₃ 、ニトロ、アミノ、アセチルアミノ、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アルキルチオ、Ｃ₁−Ｃ₃アルキルチオ、またはＳ（０）Ｃ₁−Ｃ₃アルキルであり、ｎは１、２、３、４、５、または６である］で示される化合物または医薬的に許容される塩もしくは溶媒和物。８．医薬として使用する請求項３〜７のいずれかに記載の化合物。９．糖尿病を治療するための請求項３〜７のいずれかに記載の化合物。１０．プロテインキナーゼＣβ−１およびβ−２アイソザイムを選択的に阻害するのに使用する請求項３〜７のいずれかに記載の化合物。１１．活性成分である請求項３〜７のいずれかに記載の化合物を、１種またはそれ以上の医薬的に許容される担体、賦形剤もしくはその希釈剤と一緒に含有する医薬組成物。１２．式：［式中、Ｒ¹はＲ¹²は水素、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、アセチル、アリール、 −ＣＨ（アリール）₂、アミノ、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、グアニジノ、−Ｃ（＝Ｎ（アルコキシカルボニル））ＮＨ（アルコキシカルボニル）、アミジノ、ヒドロキシ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、またはヘテロサイクリルであり、ｐおよびｑは独立して１、２、３、または４であり、ｓは０、１、２、または３であり、ｔは１または２であり、ｕは０または１である］で示されるヒドロキシ−ピロリノンを加水分解し、脱水することを特徴とする請求項３〜５のいずれかに記載の化合物の製造方法。１３．式：［式中、ＸはＣＲ⁸Ｒ⁹であり、Ｒ⁸は（ＣＨ₂）_sＲ¹⁰であり、Ｒ⁹は（ＣＨ₂）_sＲ¹¹であり、Ｒ¹⁰およびＲ¹¹は、独立してヒドロキシ、アルコキシ、カルボキシ、アシルオキシ、アミノ、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、トリアルキルアミノ、アジド、アシルアミノ、アルコキシカルボニル、シアノ、アミジノ、またはアミノカルボニルであり、ｒは１、２、または３であり、ｓは０、１、２、または３である］で示されるヒドロキシ−ピロリノンを加水分解し、脱水することを特徴とする請求項６に記載の化合物の製造方法。