JPH09504799A

JPH09504799A - 尿素誘導体

Info

Publication number: JPH09504799A
Application number: JP7513589A
Authority: JP
Inventors: ペルボーニ，アルチデ; ペンタスグリア，ジョルジオ; アンドレオツティ，ダニエレ; アレクサンダーウィンダース，ジョン
Original assignee: グラクソ、ウェルカム、ソシエタ、ペル、アツィオーニ
Priority date: 1993-11-10
Filing date: 1994-11-09
Publication date: 1997-05-13
Also published as: AU8106494A; WO1995013278A1; GB9323137D0; EP0728135A1; US5693634A

Abstract

(57)【要約】Ｒは水素またはＣ_1-6アルキルを表し、Ｒ₁は水素またはＣ_1-6アルキルを表し、Ｒ₂は水素、あるいは場合により置換されたアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキルまたはヘテロ環式基を表して、抗菌活性を有する式（Ｉ）の化合物とその塩および代謝上化学変化しやすいエステル。

Description

【発明の詳細な説明】尿素誘導体本発明は、抗菌活性を有する尿素誘導体、それらの製造方法、それらを含有した組成物および医学上のそれらの用途に関する。欧州特許出願公開第０４１６９５３Ａ２号明細書は、抗菌活性を有する１０‐ （１‐ヒドロキシエチル）‐１１‐オキソ‐１‐アザトリシクロ〔７．２．０．０^3,8〕ウンデカ‐２‐エン‐２‐カルボン酸およびそのある４‐換誘導体について開示している。欧州特許出願公開第０４２２５９６Ａ２号明細書は下記一般式の化合物について開示している：上記式中、Ｒ¹は特に１‐ヒドロキシエチル基であり、ＣＯ₂Ｒ²は場合によりエステル化されたカルボキシ基であり、環Ｂは場合により置換された環式基である。環Ｂは特にシクロヘキサン環である。化合物は抗菌活性を有している。この公報はＢが非置換シクロヘキサン環である化合物について特に開示しているが、シクロヘキサン環が置換された具体的化合物については開示がない。欧州特許出願第０５０７３１３Ａ１号明細書は下記式の化合物について特に開示している：上記式中、Ｒ¹は特に場合により置換された低級アルキル基であり、ＣＯ₂Ｒ²はエステル化されていてもよいカルボキシ基であり、環Ａは特にシクロヘキサン環であり、Ｒ^aは基Ｗ^aＵ^a〔ここで、Ｗ^aは結合、イオウ（モノまたはジオキシドの形である）、酸素、ＮＨ（置換されていてもよい）、あるいはイオウ（モノまたはジオキシドの形である）、酸素またはＮＨ（置換されていてもよい）で遮断されていてもよい直鎖または分岐低級アルキレンまたはアルケニレン基であり、Ｕ^a はカルバモイル、置換されていてもよいアシル、置換されていてもよいアルキルアンモニウム、あるいは下記式の基：は置換されていてもよい四級化含窒素ヘテロ環式基であり、Ｒ^dは置換されていてもよいアルキル基である）である〕であり、上記化合物は抗菌活性を有している。この一群の好ましい化合物は１０‐（１‐ヒドロキシエチル）‐１１‐オキソ‐１‐アザトリシクロ〔７．２．０．０^3,8〕ウンデカ‐２‐エン‐２‐カルボン酸、基Ｒ^aが（ＣＨ₂）_mＫ^a（ＣＨ₂）_nＵ^aである誘導体（Ｋ^aはＣＨ₂、Ｏ、ＳまたはＮＨであり、ｍおよびｎは各々０〜３の整数であり、Ｕ^aはＮ結合四級アンモニウム基である）であるとされている。我々は、今般、１０‐（１‐ヒドロキシエチル）‐１１‐オキソ‐１‐アザトリシクロ〔７．２．０．０^3,8〕ウンデカ‐２‐エン‐２‐カルボン酸の４位である尿素基の導入が抗菌剤として特に有用な活性プロフィルのある化合物を与えることを見出した。したがって本発明によれば、我々は下記一般式（Ｉ）の化合物：〔上記式中、Ｒは水素またはＣ_1-6アルキルを表し、Ｒ₁は水素またはＣ_1-6アルキルを表し、Ｒ₂は水素、または場合により置換されたアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキルもしくはヘテロ環式基を表す〕とその塩および代謝上化学変化しやすいエステルを提供する。式（Ｉ）で示されたような確定された立体化学配置に加えて、この分子は８位に別の不斉炭素原子を、そして４位に更に一つの不斉炭素を有している。これらの追加不斉中心から生じるその混合物を含めたすべての立体異性体が式（Ｉ）の化合物の範囲内に属することは明らかであろう。式（Ｉ）の化合物は互変異性形としても存在し、このような互変異性体およびその誘導体も本発明の範囲内に属する。式（Ｉ）の化合物の塩には医学上有用な塩基付加塩があり、このような塩は生理学上許容されるカチオンを有する塩基で形成される。好ましいカチオンにはアルカリ金属（例えば、ナトリウムまたはカリウム）、アルカリ土類金属（例えば、カルシウム）、アミノ酸（例えば、リジンおよびアルギニン）および有機塩基（例えば、プロカイン、フェニルベンジルアミン、ジベンジルエチレンジアミン、エタノールアミン、ジエタノールアミンおよびＮ‐メチルグルコサミン）が含まれる。カチオンが生理学上許容されない塩基から誘導される塩も本発明の他の化合物の製造および／または単離用の中間体として有用であり、これらの塩も本発明の一部を形成する。基Ｒ₂が塩基性中心を有しているとき、このような化合物の酸付加塩とカルボン酸基で形成された分子内塩も本発明に含まれる。式（Ｉ）の化合物が、適切な代謝上化学変化しやすいエステルの代謝によりインビボで産生されてもよいことは明らかであろう。適切な代謝上化学変化しやすいエステルの例にはアシルオキシメチルまたは１‐アシルオキシエチルのようなアシルオキシアルキルエステル、例えばピバロイルオキシメチル、１‐ピバロイルオキシエチル、アセトキシメチル、１‐アセトキシエチル、１‐（１‐メトキシ‐１‐メチル）エチルカルボニルオキシエチル、１‐ベンゾイルオキシエチル、イソプロポキシカルボニルオキシメチル、１‐イソプロポキシカルボニルオキシエチル、シクロヘキシルカルボニルオキシメチル、１‐シクロヘキシルカルボニルオキシエチルエステル、シクロヘキシルオキシカルボニルオキシメチル、１ ‐シクロヘキシルオキシカルボニルオキシエチル、１‐（４‐テトラヒドロピラニルオキシ）カルボニルオキシエチル、１‐（４‐テトラヒドロピラニル）カルボニルオキシエチルまたは３‐フタリジルがある。式（Ｉ）の化合物、その塩およびその代謝上化学変化しやすいエステルは溶媒和物（例えば、水和物）を形成していてもよく、本発明にはすべてのこのような溶媒和物を含む。Ｒ、Ｒ₁および／またはＲ₂がＣ_1-6アルキル基であるとき、それらは直鎖または分岐基、例えばメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｔ‐ブチル、ペンチル、イソペンチルまたはヘキシルであってよい。Ｒ₂がアルケニルであるとき、これは直鎖でもまたは分岐鎖基でもよいＣ_3-6アルケニル基、例えばアリルであってよい。Ｒ₂がアルキニルであるとき、これは直鎖または分岐鎖Ｃ_3-6アルキニル基、例えばプロパルギルであってよい。Ｒ₂が置換アルキル、アルケニルまたはアルキニル基であるとき、それは場合により置換されたアリールまたはアリールオキシ、アジド、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、トリ（Ｃ_1- ₄ アルキル）アンモニウム、Ｃ_1-4アルコキシ、ＮＲ₃Ｒ₄（ここで、Ｒ₃およびＲ₄ は独立して水素またはＣ_1-4アルキルを表す）、ＮＲ₃Ｒ₈（ここで、Ｒ₈はアシルである）、ＣＯＲ₅（ここで、Ｒ₅はヒドロキシ、Ｃ_1-4アルコキシまたはＮＲ₃Ｒ₄ である）、ＣＯ₂Ｒ₆（ここで、Ｒ₆はＣ_1-4アルコキシまたはＮＲ₃Ｒ₄である）またはＳＯ₂Ｒ₆から選択される１以上の置換基で置換されている。基または基の一部として場合により置換されたアリールという用語は、本明細書において、単または二環式アリール基を意味する。適切な単環式アリール基にはフェニル、あるいは酸素、イオウまたは窒素から選択される１〜３のヘテロ原子を含んだ５‐６員ヘテロアリール基がある。このようなヘテロアリール基の例にはフラニル、チエニル、イミダゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、パラゾリル、ピリジニル、ピリジニウム、ピリダジニル、ピリミジニルまたはチアジアゾリルがある。適切なビシクロアリール基は炭素、酸素、イオウおよび窒素から選択される９または１０環員を含んでいるが、但し少くとも６つは炭素原子である。このような基の例にはナフチル、インデニル、キノリニル、ベンゾフラニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾオキサゾリル、インドリル、ベンゾチアゾリルまたはフタルイミドイルがある。Ｒ₂がヘテロアリール基であるとき、それはヘテロアリール基の炭素原子員で尿素基の窒素原子に結合されていてよい。Ｒ₂が置換アリール基であるかまたはそれを含んでいるとき、それはＣ_1-4アルキル、ハロゲン、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、スクシンイミドまたは（ＣＨ₂）_nＲ₇から選択される１以上の基で置換されており、ここでｎは０または１〜４の整数であり、Ｒ₇はヒドロキシ、Ｃ_1-4 アルコキシ、ＮＲ₃Ｒ₄、ＮＲ₃Ｒ₈、ＣＯＲ₅、ＣＯ₂Ｒ₆、ＳＯ₂Ｒ₆またはＳ（Ｏ）_mＲ₉であり、ここでｍは０、１または２であり、Ｒ₉はＣ_1-4アルキルであるか、またはＲ₉はｍが２であるとき基ＮＲ₃Ｒ₄である。Ｒ₂が場合により置換されたヘテロ環式基であるとき、これは酸素、イオウまたは窒素から選択される単一のヘテロ原子を含んだ炭素結合５‐７員飽和ヘテロ環式基である。このような基の例にはテトラヒドロピラニル、例えば４‐テトラヒドロピラニルまたはピペリジニル、例えば４‐ピペリジニル、およびそのＮ‐ 置換誘導体、例えば４‐アルキルまたは４‐アシル誘導体がある。Ｒ₂が場合により置換されたシクロアルキル基であるとき、それはシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルまたはシクロヘプチルのようなＣ_3-7モノシクロアルキル基であり、これらはＣ_1-4アルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシまたは（ＣＨ₂）_nＲ₇から選択される１以上の基で置換されていてもよい。Ｒ₈がアシルであるとき、これは例えばＣ_1-6アルカノイル、アロイル、例えばベンゾイル、またはＣ_1-6アルコキシカルボニルである。ハロゲンという用語は、本明細書において、特に断らない限りフッ素、塩素、臭素またはヨウ素を意味する。別の態様において、本発明はＲが水素またはＣ_1-6メチルを表し、Ｒ₁が水素またはＣ_1-6メチルを表し、Ｒ₂が場合により置換されたアルキル、アリール、シクロアルキルまたはフェニルアルキル基を表す式（Ｉ）の化合物を提供する。一般式（Ｉ）には少くとも４つの立体異性体およびその混合物があり、これらは下記式（１ａ、１ｂ、１ｃおよび１ｄ）で表される。黒塗りくさび形結合は結合が紙面の上にあることを示す。破線結合は結合が紙面の下にあることを示す。Ｒ₂が場合により置換されたアルキル基であるとき、好ましくはこれはＣ_1-4アルキル基、例えばメチル、エチルまたはｔ‐ブチルであり、これは場合によってヒドロキシ、ハロ、アジド、トリメチルアンモニウム、ＣＯＲ₅（ここで、Ｒ₅はＯＨ、Ｃ_1-4アルコキシまたはＮＲ₃Ｒ₄（例えば、ジメチルアミノ）である）、ＮＲ₃Ｒ₈（例えば、アセチルアミノ、ベンゾイルアミノまたはｔ‐ブトキシカルボニルアミノ）、場合により置換されたフェニル、場合により置換されたフェノキシ、場合により置換されたピリジルまたは１，２‐オキサゾリルから選択される基で場合により置換されていてもよい。このようなＲ₂基の例にはメチル、エチル、ｔ‐ブチル、エチル（ヒドロキシ、ハロ、例えば塩素、アジド、ジメチルアミノ、トリメチルアンモニウム、カルボキシ、エトキシカルボニルで置換されている）、さらにはフェニル（ハロゲン、例えば塩素またはフッ素あるいはＳＯ₂ ＮＲ₃Ｒ₄から選択される１または２つの基で場合により置換されている）、フェノキシ、ピリジル、Ｎ‐メチルピリジニウムまたは１，２‐オキサゾリルで置換されたＣ_1-2アルキル、例えばメチルまたはエチルがある。Ｒ₂が場合により置換された単環式アリール基であるとき、これは好ましくはフェニル基〔この基は、Ｃ_1-4アルキル、例えばメチルまたはイソプロピル、ハロ、例えば臭素、塩素またはフッ素、トリフルオロメチル、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、アルコキシ、例えばメトキシ、ＣＯＲ₅、例えばＣＯ₂ＨまたはＣＯＮ（ＣＨ₃）₂、ＮＨＲ₈（例えばＣＨ₃ＣＯＣＮ）、トリメチルアンモニウム、Ｓ（Ｏ）_mＣＨ₃、ＳＯ₂ＮＲ₃Ｒ₄、例えばＳＯ₂Ｎ（ＣＨ₃）₂あるいはスクシンイミドから選択される１〜３つの基で場合により置換されている〕、ピリジル〔これはハロゲン、例えば塩素または臭素、トリフルオロメチル、フェニル、ヒドロキシ、アルコキシ、例えばメトキシ、オキソあるいはアルキル、例えばメチルで場合により置換されている〕、Ｎ‐メチルピリジニウム、場合により置換されたピリミジニル、例えばウラシリル、Ｎ‐メチルウラシリル、Ｎ，Ｎ‐ジメチルウラシリルまたは２‐チオウラシリル、場合により置換されたフリル、例えばフリルまたはメチルフリル、場合により置換されたチエニル、例えばチエニルまたはメチルチエニル、ピロール、例えばＮ‐メチルピロール、ピラゾリルまたは１，５‐ ジメチルピラゾリルあるいはチアジアゾリルである。Ｒ₂がヘテロ環式基であるとき、これは好ましくは場合により窒素原子上でアルキル、例えばプロピル、アルカノイル、例えばホルミルまたはアセチル、またはアリルオキシカルボニル基により置換された４‐ピペリジニル基であるか、あるいは４‐テトラヒドロピラニル基である。好ましいＲおよびＲ₁基の例には水素またはメチルがある。好ましいＲ₂基の例には水素、メチル、エチル、ｔ‐ブチル、アリル、プロパルギル、アジドエチル、ヒドロキシエチル、クロロエチル、ジメチルアミノエチル、トリメチルアンモニウムエチル、１‐カルボキシエチル、２‐エトキシカルボニルエチル、フェノキシエチル、ベンズアミドメチル、ｔ‐ブトキシカルボニルアミノメチル、ベンジル（これはクロロおよび／またはフルオロ、またはアミノスルホニルで場合により置換されている）、フェニルエチル、ピリジルメチル、ピリジルエチル、Ｎ‐メチルピリジニウムメチル、１，２‐オキサゾリルメチル、フルフリル、ピリジル、Ｎ‐メチルピリジニウム、ピリジル（これは１または２つの塩素または臭素原子、トリフルオロメチル、フェニルあるいはメトキシで置換されている）、Ｎ‐メチル‐２‐ピリドン、フリル、２‐メチルフリル、チエニル、メチルチエニル、Ｎ‐メチルピロール、チアジアゾリル、メチルチアジアゾリル、ウラシリル、Ｎ‐メチルウラシリル、Ｎ，Ｎ‐ジメチルウラシリル、シクロヘキシル、シクロプロピル、４‐テトラヒドロピラニル基あるいはＮ‐ 置換４‐ピペリジニルがある。式Ｉの化合物の好ましい群は、８位の炭素原子がβ配置にあるものである。この群の中では、４位の炭素原子がα配置にある化合物が特に好ましい。式（Ｉ）の化合物の好ましい群は、Ｒがメチルまたは水素であるものである。式（Ｉ）の化合物の別の好ましい群は、Ｒ₁が水素またはメチルであるものである。Ｒ、Ｒ₁またはＲ₂のうち１つが水素以外の規定された意味を有する式（Ｉ）の化合物は、本発明の別の好ましい態様を表す。好ましいＲ₂基にはフェニル（これはヒドロキシ、メトキシ、シアノ、アセトアミドまたはメチルスルホニルで場合により置換されている）、ピリジル、ピリジルメチル、フェノキシエチル、フルフリルまたはウラシリルがある。式（Ｉ）の化合物の好ましいグループは、ＲおよびＲ₁が水素であるものを含む。このグループの中では、Ｒ₂がフェニル（これはヒドロキシ、メトキシ、シアノ、アセトアミド、メチルスルホニルで場合により置換されている）、ピリジル、ピリジルメチル、フェノキシエチル、フラニルまたはウラシリルであるものが特に好ましい。本発明による特に好ましい化合物には：（４Ｓ，８Ｓ，９Ｒ，１０Ｓ，１２Ｒ）‐４‐（フェニルアミノカルボニルアミノ）‐１０‐（１′‐ヒドロキシエチル）‐１１‐オキソ‐１‐アザトリシクロ〔７．２．０．０^3,8〕ウンデカ‐２‐エン‐２‐カルボン酸、（４Ｓ，８Ｓ，９Ｒ，１０Ｓ，１２Ｒ）‐４‐（３″‐ピリジンアミノカルボニルアミノ）‐１０‐（１′‐ヒドロキシエチル）‐１１‐オキソ‐１‐アザトリシクロ〔７．２．０．０^3,8〕ウンデカ‐２‐エン‐２‐カルボン酸、（４Ｓ，８Ｓ，９Ｒ，１０Ｓ，１２Ｒ）‐４‐〔（２″‐ヒドロキシフェニルアミノカルボニル）アミノ〕‐１０‐（１′‐ヒドロキシエチル）‐１１‐オキソ‐１‐アザトリシクロ〔７．２．０．０^3,8〕ウンデカ‐２‐エン‐２‐カルボン酸、（４Ｓ，８Ｓ，９Ｒ，１０Ｓ，１２Ｒ）‐４‐〔（４″‐メチルスルホニルフェニルアミノカルボニル）アミノ〕‐１０‐（１′‐ヒドロキシエチル）‐１１ ‐オキソ‐１‐アザトリシクロ〔７．２．０．０^3,8〕ウンデカ‐２‐エン‐２ ‐カルボン酸、（４Ｓ，８Ｓ，９Ｒ，１０Ｓ，１２Ｒ）‐４‐（ウラシル‐５′‐アミノ）カルボニルアミノ‐１０‐（１′‐ヒドロキシエチル）‐１１‐オキソ‐１‐アザトリシクロ〔７．２．０．０^3,8〕ウンデカ‐２‐エン‐２‐カルボン酸、（４Ｓ，８Ｓ，９Ｒ，１０Ｓ，１２Ｒ）‐４‐（３″‐ピコリルアミノカルボニルアミノ）‐１０‐（１′‐ヒドロキシエチル）‐１１‐オキソ‐１‐アザトリシクロ〔７．２．０．０^3,8〕ウンデカ‐２‐エン‐２‐カルボン酸、（４Ｓ，８Ｓ，９Ｒ，１０Ｓ，１２Ｒ）‐４‐（２″‐フルフリルアミノカルボニルアミノ）‐１０‐（１′‐ヒドロキシエチル）‐１１‐オキソ‐１‐アザトリシクロ〔７．２．０．０^3,8〕ウンデカ‐２‐エン‐２‐カルボン酸、（４Ｓ，８Ｓ，９Ｒ，１０Ｓ，１２Ｒ）‐４‐〔（２″‐メトキシフェニルアミノカルボニル）アミノ〕‐１０‐（１′‐ヒドロキシエチル）‐１１‐オキソ ‐１‐アザトリシクロ〔７．２．０．０^3,8〕ウンデカ‐２‐エン‐２‐カルボン酸、（４Ｓ，８Ｓ，９Ｒ，１０Ｓ，１２Ｒ）‐４‐〔（ベンジルアミノカルボニル）アミノ〕‐１０‐（１′‐ヒドロキシエチル）‐１１‐オキソ‐１‐アザトリシクロ〔７．２．０．０^3,8〕ウンデカ‐２‐エン‐２‐カルボン酸、（４Ｓ，８Ｓ，９Ｒ，１０Ｓ，１２Ｒ）‐４‐〔（３″‐シアノフェニルアミノカルボニル）アミノ〕‐１０‐（１′‐ヒドロキシエチル）‐１１‐オキソ‐ １‐アザトリシクロ〔７．２．０．０^3,8〕ウンデカ‐２‐エン‐２‐カルボン酸、（４Ｓ，８Ｓ，９Ｒ，１０Ｓ，１２Ｒ）‐４‐〔２″‐フェノキシエチルアミノカルボニル）アミノ〕‐１０‐（１′‐ヒドロキシエチル）‐１１‐オキソ‐ １‐アザトリシクロ〔７．２．０．０^3,8〕ウンデカ‐２‐エン‐２‐カルボン酸、（４Ｓ，８Ｓ，９Ｒ，１０Ｓ，１２Ｒ）‐４‐〔（４″‐アセトアミドフェニルアミノカルボニル）アミノ〕‐１０‐（１′‐ヒドロキシエチル）‐１１‐オキソ‐１‐アザトリシクロ〔７．２．０．０^3,8〕ウンデカ‐２‐エン‐２‐カルボン酸、（４Ｓ，８Ｓ，９Ｒ，１０Ｓ，１２Ｒ）‐４‐〔（４″‐シアノフェニルアミノカルボニル）アミノ〕‐１０‐（１′‐ヒドロキシエチル）‐１１‐オキソ‐ １‐アザトリシクロ〔７．２．０．０^3,8〕ウンデカ‐２‐エン‐２‐カルボン酸、およびそれらの生理学上許容される塩または代謝上化学変化しやすいエステルがある。本発明による別の好ましい化合物は：（４Ｓ，８Ｓ，９Ｒ，１０Ｓ，１２Ｒ）‐４‐（アミノカルボニル‐Ｎ‐メチルアミノ）‐１０‐（１′‐ヒドロキシエチル）‐１１‐オキソ‐１‐アザトリシクロ〔７．２．０．０^3,8〕ウンデカ‐２‐エン‐２‐カルボン酸およびその生理学上許容される塩または代謝上化学変化しやすいエステルである。本発明による化合物は広範囲の病原微生物に対して広域スペクトルの抗菌活性を示すだけでなく、すべてのβ‐ラクタマーゼに非常に高い耐性も有している。本発明による化合物は腎臓デヒドロペプチダーゼに対しても比較的安定である。このように、標準微量滴定ブロス連続希釈試験を用いると、本発明による化合物はStaphylococcs aureus、Streptococcus faecalis、Escherichia coli、Pseu domonas aeruginosa、Klebisiella pneumoniae、Proteus microbilus、Clostrid ium perfringens およびBacteriodes fragilisの株を含めた広範囲の病原微生物に対して有用なレベルの活性を示すことがわかった。本発明による化合物は、マウスで特に有利な血清半減期を示すこともわかった。したがって、本発明による化合物は人間および動物で病原菌に起因する様々な疾患を治療するために用いられる。このように、本発明のもう１つの態様によれば、我々はヒトまたは動物被治療体で全身または局所細菌感染の治療または予防のための式（Ｉ）の化合物またはその生理学上許容される塩を提供する。本発明の別の態様によれば、我々はヒトまたは動物体で全身または局所細菌感染の治療用薬剤の製造のための式（Ｉ）の化合物またはその生理学上許容される塩の使用を提供する。本発明の更に別の態様によれば、我々は式（Ｉ）の化合物またはその生理学上許容される塩の有効量を体に投与することからなる、細菌感染を抑えるためのヒトまたは非ヒト動物体の治療方法を提供する。治療用として本発明による化合物は原化合物のまま投与することも可能であるが、医薬処方物として活性成分として供されることが好ましい。本発明による化合物はヒトまたは獣医学で使用上いずれか好ましい方法で投与用に処方され、したがって本発明にはその範囲内にヒトまたは獣医学で使用上適合された本発明による化合物を含有した医薬組成物も含む。このような組成物は１種以上の適切なキャリアまたは賦形剤の補助により常法で使用向けに提供される。本発明の組成物には非経口、経口、口腔、直腸、局所、埋込み、眼、鼻または尿生殖器用に特に処方された形のものがある。本発明による化合物は注射（例えば、静脈内ボーラス注射または注入、あるいは筋肉内、皮下または髄腔内経路）によるヒトまたは獣医学での使用向けに処方され、必要であれば保存剤を加えて単位剤形、アンプルまたは他の単位用量容器あるいはマルチ用量容器で提供される。注射用組成物は油性または水性ビヒクル中懸濁液、溶液またはエマルジョンの形をとって、懸濁、安定、溶解および／または分散剤のような処方剤を含有してもよい。一方、活性成分は使用前に適切なビヒクル、例えば滅菌無発熱物質水で再調製される滅菌粉末形であってもよい。本発明による化合物は経口または経口腔投与に適した形、例えば溶液、ゲル、シロップ、洗口液または懸濁液、あるいは使用前に水または他の適切なビヒクルと場合により香味および着色剤で調製される乾燥粉末の形で、ヒトまたは獣医学用に提供してもよい。錠剤、カプセル、ロゼンジ、香錠、丸剤、ボーラス、粉末、パスタ、顆粒、ブレットまたはプレミックス製剤のような固体組成物も用いてよい。経口用の固体および液体組成物は当業界で周知の方法に従い製造される。このような組成物は、固体または液体形をとる１種以上の薬学上許容されるキャリアおよび賦形剤も含有してよい。本発明による化合物は、薬学上許容されるキャリアまたは賦形剤と一緒に活性成分の溶液、懸濁液または分散液のような液体ドレンチの形で獣医学上経口投与してもよい。本発明による化合物は、例えば、ヒトまたは獣医学用に、例えば慣用的坐薬基剤を含有した坐薬として、あるいは例えば慣用的ペッサリー基剤を含有したペッサリーとして処方してもよい。本発明による化合物は、軟膏、クリーム、ゲル、ローション、シャンプー、粉末（スプレー粉末を含む）、ペッサリー、タンポン、スプレー、浸液、エアゾール、滴剤（例えば点眼、耳または鼻剤）またはポアオン(pour-on)の形でヒトおよび獣医学上局所投与用に処方してもよい。エアゾールスプレーは、適切な噴射剤、例えばジクロロジフルオロメタン、トリクロロフルオロメタン、ジクロロテトラフルオロエタン、二酸化炭素または他の適切なガスの使用で、加圧パックからデリバリーされることが好ましい。吸入による局所投与の場合、本発明による化合物はネブライザーでヒトまたは獣医学用にデリバリーされる。局所投与用の医薬組成物は、適宜にコルチコステロイドまたは抗真菌剤のような他の活性成分も含有してよい。組成物は０．０１〜９９％の活性物質を含有する。例えば局所投与の場合、組成物は通常０．０１〜１０％、更に好ましくは０．０１〜１％の活性物質を含有する。全身投与の場合、成人治療に用いられる１日用量は５〜１００ mg/kg体重、好ましくは１０〜６０ mg/kg体重の範囲であり、例えば投与経路および患者の状態に応じて１日１〜４回投与される。組成物が投薬単位からなるとき、各単位は好ましくは２００ｍｇ〜１ｇの活性成分を含有する。治療期間は日数よりもむしろ応答速度で決められる。式（Ｉ）の化合物は、Ｒが式（Ｉ）で定義されたとおりであり、Ｒ₁₀が水素原子またはヒドロキシル保護基であり、Ｒ₁₁が水素またはカルボキシル保護基であり、Ｒ₁₂が場合により置換されたフェノキシもしくはイミダゾリル基またはハロゲン原子である下記式（II）の化合物から、アミン（III ；Ｒ₁Ｒ₂ＮＨ）（ここで、Ｒ₁およびＲ₂は前記の意味を有する）と反応させ、その後必要または所望ならばヒドロキシル保護基Ｒ₁₀およびカルボキシル保護基Ｒ₁₁を除去して製造される。反応は、好ましくは、室温〜溶媒の還流温度の範囲内の温度で、場合により三級アミン、例えばトリエチルアミンのような塩基の存在下において、ハロ炭化水素（例えば、ジクロロメタン）、エーテル（例えば、テトラヒドロフラン）、アミド（例えば、Ｎ，Ｎ‐ジメチルホルムアミド）またはアセトニトリルのような溶媒中で行われる。本発明の別の方法において、式（Ｉ）の化合物は、Ｒが式（Ｉ）で定義された意味を有して、Ｒ₁₀およびＲ₁₁が式（II）で定義されたとおりである下記アミン（IV）：を、Ｒ₂が式（Ｉ）で定義された意味を有するかまたはその保護誘導体であるイソシアネート（Ｖ）、あるいはＲ₁およびＲ₂が定義された意味を有するかまたはその保護誘導体であり、Ｒ₁₂が場合により置換されたフェノキシもしくはイミダゾリル基またはハロゲンである化合物（VI）と反応させ、その後必要または所望ならば保護基を除去して製造される。イソシアネート（Ｖ）との反応は、好ましくは、場合によりトリエチルアミンのような塩基の存在下、０〜８０℃範囲の温度において、テトラヒドロフランまたは水性テトラヒドロフラン、ハロ炭化水素（例えば、ジクロロメタン）あるいはアセトニトリルのような溶媒中で行われる。化合物（VI）との反応は、好ましくは、室温〜溶媒の還流温度の範囲内の温度で、場合により三級アミン、例えばトリエチルアミンのような塩基の存在下において、ハロ炭化水素（例えば、ジクロロメタン）、エーテル（例えば、テトラヒドロフラン）またはアミド（例えば、Ｎ，Ｎ‐ジメチルホルムアミド）のような溶媒中で行われる。Ｒ₁₂がハロゲンである式（VI）の化合物を用いて反応が行われるとき、反応は好ましくは０〜６０℃範囲の温度で行われる。ＲおよびＲ₁がＣ_1-6アルキルである式Ｉの化合物は、下記式(VII)の化合物（上記式中Ｒ、Ｒ₁およびＲ₂は式Ｉで定義された意味を有するかまたはその保護誘導体であるが、但しＲ₁および／またはＲは水素でなく、Ｒ₁₀およびＲ₁₁は式（II）で定義されたとおりであり、Ｙは酸素原子またはホスフィン基である）を環化させ、必要または所望であれば得られた化合物をその立体化学異性体への分割前または後に１以上の下記操作：ａ）１以上の保護基の除去ｂ）Ｒ₁₁が水素またはカルボキシル保護基である化合物から無機または有機塩基の塩、その酸付加塩またはその代謝上化学変化しやすいエステルへの変換に付すことにより得られる。Ｙが酸素である式(VII)の化合物の環化は、好ましくは有機ホスファイトの存在下で加熱することにより行われる。反応は、好ましくは６０〜２００℃範囲の温度において溶媒または溶媒の混合液中で行われる。適切な溶媒には適切な沸点の炭化水素、例えばトルエンまたはキシレンのような芳香族炭化水素がある。適切な有機ホスファイトには非環式および環式トリアルキルホスファイト、トリアリールホスファイトおよび混合アルキルアリールホスファイトがある。特に有用な有機ホスファイトはトリアルキルホスファイト、例えばトリエチルホスファイトまたはトリメチルホスファイトである。Ｙがホスフィン基である式(VII)の化合物の環化は、好ましくは４０〜２００ ℃の温度において溶媒中で行われる。適切な溶媒には芳香族炭化水素、例えばキシレンまたはトルエン、脂肪族炭化水素およびハロゲン化炭化水素、例えばジクロロメタン、クロロホルムおよびトリクロロエタンのような炭化水素がある。適切なホスフィン基の例はトリアリールホスフィン、例えばトリフェニルホスフィンまたはトリアルキルホスフィン、例えばトリ‐ｔ‐ブチルホスフィンである。ヒドロキシルおよびカルボキシル保護基Ｒ₁₀およびＲ₁₁は、慣用的操作でいずれの順序により除去してもよい。しかしながら、更に好ましくは、ヒドロキシル保護基Ｒ₁₀はカルボキシル保護基の除去前に除かれる。保護基のこのような除去も本発明の別の特徴である。ヒドロキシル保護基は、Protective Groups in Organic Chemistry,pages 46- 119,edited by J.F.W.Mc Omie(Plenum Press,1973)で記載されたような周知標準操作により除去される。例えばＲ₁₀がt‐ブチルジメチルシリル基であるとき、これはテトラブチルアンモニウムフルオリドおよび酢酸との処理により除去される。この方法は、好ましくはテトラヒドロフランのような溶媒中で行われる。同様に、Ｒ₁₀が４‐ニトロベンジルオキシカルボニルオキシ基であるとき、これは水素および金属触媒、例えば炭素担持パラジウムとの処理により除去される。カルボキシル保護基Ｒ₁₁も、Protective Groups in Organic Chemistry,pages 192-210,edited by J.F.W.Mc Omie(Plenum Press,1973)で記載されたような標準方法により除去される。例えばＲ₁₁がアリールメチル基を表すとき、これは水素および金属触媒、例えばパラジウムを用いて慣用的操作により除去される。基Ｒ₁₁がアリルまたは置換アリル基を表すとき、これはテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウムの存在下および場合によりトリフェニルホスフィンの存在下でアリル受容体との処理により除去されることが好ましい。適切なアリル受容体にはtert‐ブチルアミンのような立体障害アミン、モルホリンまたはチオモルホリンのような環式二級アミン、トリエチルアミンのような三級アミン、アセチルアセトン、エチルアセトアセテートまたはジメドンのような脂肪族または環式脂肪族β‐ジカルボニル化合物、酢酸、プロピオン酸、２‐エチルヘキサン酸、それらのカリウムまたはナトリウム塩のようなアルカン酸またはそのアルカリ金属塩、あるいは５，５‐ジメチル‐１，３‐シクロヘキサジエンがある。特に有用なアリル受容体は５，５‐ジメチル‐１，３‐シクロヘキサジエンである。反応は、好ましくはエーテル、例えばジエチルエーテルまたはテトラヒドロフラン、アルカノール、例えばエタノール、エステル、例えば酢酸エチル、ハロ炭化水素、例えば塩化メチレンあるいはそれらの混合液のような不活性溶媒中で行われる。反応は好ましくは０〜４０℃範囲の温度、更に具体的には室温で行われる。基Ｒ₁₁が生理学上許容されるカチオンである本発明による化合物は、Ｒ₁₁が水素である本発明による化合物から、適切な塩基との処理により製造される。好ましくは、塩は溶液中で形成され、その後必要であれば非溶媒、例えば非極性非プロトン溶媒の添加により沈殿させる。一方、ナトリウムまたはカリウム塩は、Ｒ₁₁ が水素原子を表す式（II）の化合物の溶液をジエチルエーテルのような非極性溶媒中２‐エチルヘキサン酸ナトリウムまたはカリウムの溶液で処理することにより製造される。式（IV）の化合物は公知であるか、あるいはＥＰＡＮｏ．０４１６９５３Ａ２またはＷＯ９２／１５５８６に記載された方法に従い製造される。式（II）の化合物は、ＥＰＡＮｏ．０４１６９５３Ａ２またはＷＯ９２／１５５８６に記載されたものと類似した方法でも製造される。こうして、下記エポキシド(VIII) （上記式中Ｒ₁₀はヒドロキシル保護基であり、Ｒ₁₃はＣ_1-4アルキルである）とアンモニアまたはアミンＲＮＨ₂（Ｒは式（Ｉ）で定義されたとおりである）との反応では下記アミノ誘導体（IX）を生じる。ピリジン、ルチジンまたはトリエチルアミンのような塩基の存在下におけるアミノ化合物(VIII)と適切なクロロホルメートＲ₁₂ＣＯＣｌ（Ｒ₁₂は場合により置換されたフェノキシ基である）との反応では、対応カルバメート（IX）を生じる。化合物（Ｘ）はＥＰＡＮｏ．０４１６９５３Ａ２に記載された一般的操作を用いて式（II）の化合物に変換される。上記反応において、ヒドロキシル保護基Ｒ₁₀を用いることが必要であるかまたは望ましいとき、適切なヒドロキシル保護基にはトリアルキルシリル、例えばトリメチルシリルまたはｔ‐ブチルジメチルシリルがある。上記反応で使用に適したカルボキシル保護基Ｒ₁₁には、ベンジル、ｐ‐ニトロベンジル、ｔ‐ブチルベンジルまたはトリチルのようなアリールメチル基、アリルまたは置換アリル基、あるいはトリアルキルシリルアルキル、例えばトリメチルシリルエチルがある。式（II）または（IV）の化合物を経て本発明による化合物を製造する上記方法において、アミンＲ₁Ｒ₂ＮＨまたはイソシアネートＲ₂ＮＣＯで反応基を保護しておくことが必要かもしれない。このため、Ｒ₂が一級または二級アミノ基またはヒドロキシル基を含むならば、常法で、例えばアリルオキシカルボニルまたはそのトリメチルシリル誘導体としてこの基を保護することが必要かもしれない。様々な保護基は常法で除去される。Ｙ＝Ｏである式(VII)の化合物は、基Ｒ₁₀、Ｒ、Ｒ₁、Ｒ₂が前記の意味を有する式（XI）の化合物をＲ₁₁がカルボキシル保護基である下記酸の活性誘導体(XII )で処理することにより製造される。酸(XII)の適切な活性誘導体には対応酸ハライド、例えば酸クロリドがある。酸ハライドが酸の活性誘導体(XII)として用いられるとき、反応はジクロロメタンのような非プロトン溶媒中三級有機塩基、例えばピリジンまたはトリアルキルアミンのような酸受容体の存在下で行われることが好ましい。Ｙがホスフィン基である式(VII)の化合物は、Ｌがハロゲン、例えば塩素のような脱離基である下記中間体(XIII) を塩基の存在下において対応ホスフィン、例えばトリフェニルホスフィンで処理することにより製造される。反応は三級有機塩基、例えば２，６‐ルチジンの存在下ジオキサンのような溶媒中で行われることが好ましい。式(XIII)の化合物は、下記の対応ヒドロキシ誘導体(XIV)から、ヒドロキシル基を脱離基に変換する慣用的手段により製造される。このように、例えばＬが塩素原子である式(XIII)の化合物は、ジオキサンまたはテトラヒドロフランのような非プロトン溶媒中三級有機塩基、例えば２，６‐ ルチジンの存在下で、式(XIV)の化合物を塩化チオニルで処理することにより製造される。式(XIV)の化合物は、式（XI）の化合物と、好ましくは水和物またはヘミアセタール形のグリオキシル酸エステル（XV；ＣＨＯＣＯ₂Ｒ₁₁）との反応から製造される。反応はトルエンのような非プロトン溶媒中活性モレキュラーシーブの存在下で行われることが好ましい。式（XI）の化合物は、下記式(XVI)の化合物（上記式中Ｒ₂は式（Ｉ）で定義された意味であるかまたはその保護誘導体であり、ＲおよびＲ₁は_1-6アルキル基である）の酸化により製造される。酸化は、シクロヘキサノールのような二級アルコールをシクロヘキサノンのようなケトンに変換するために当業界で知られる慣用的酸化剤を用いて行われる。このため例えば、反応は塩化メチレンのような溶媒中で塩化オキサリルおよびジメチルスルホキシドを用いて行われる。式(XVI)の化合物は、Ｒ₁₀が式（Ｘ）の定義どおりである式(XVII)の化合物と、Ｒ₁が_1-6アルキル基で、Ｒ₂が式Ｉの定義どおりである塩化カルバモイルＣｌＣＯＮＲ₁Ｒ₂との反応により製造される。式(XVII)の化合物は公知であるか、あるいはＥＰＡＮｏ．０４１６９５３Ａ２またはＷＯ９２／１５５８６に記載された方法に従い製造される。上記式（Ｉ）〜(XVII)のいずれにおいても、不斉炭素原子があって、特定の配置が示されていないとき、その式にはすべての可能な配置を含んでいる。式１ａ、１ｂ、１ｃおよび１ｄで規定されるような式（Ｉ）の化合物の特定立体異性体は、他の立体異性体を本質的に含まずに、上記一般的方法を用いて式（ II）または（IV）の適切な立体異性体から出発することにより製造される。式（II）の化合物を製造するために前記された方法では、一般的に立体異性体の混合物を与える。式（II）の化合物の個別的立体異性体は、上記方法を用いて式（Ｖ）の適切な立体異性体から出発することにより製造される。本発明がもっとよく理解されるように、下記例は説明だけのために示されている。以下の製造および例において、特に断らないかぎり、赤外線スペクトルはＦＴ ‐ＩＲ装置によりクロロホルム‐ｄ₁溶液中で測定した。プロトン磁気共鳴（¹Ｈ ‐ＮＭＲ）スペクトルはＤ₂Ｏ中溶液として３００ＭＨｚで記録された。化学シフトは、内部標準として用いられるＭｅ₄Ｓｉから低磁場側の（δ）ｐｐｍで報告されている。温度は℃である。中間体１（４Ｓ，８Ｓ，９Ｒ，１０Ｓ，１２Ｒ）‐４‐〔（Ｎ‐アリルオキシカルボニル ‐Ｎ‐メチル）アミノ〕‐１０‐〔（１′‐ｔ‐ブチルジメチルシリルオキシ）カ‐２‐エン‐２‐カルボン酸ベンジル無水塩化メチレン（１２０ｍｌ）中（３Ｓ，４Ｒ）‐３‐〔Ｒ‐１‐（t‐ブチルジメチルシリルオキシ）エチル〕‐４‐〔（２′Ｓ，６′Ｒ）‐２′‐（Ｎ ‐アリルオキシカルボニル‐Ｎ‐メチルアミノ‐１′‐オキソシクロヘキシ‐６ ‐イル）〕アゼチジン‐２‐オン（１２ｇ）の溶液に炭酸カリウム（７．５ｇ）およびピリジン（５．９ｍｌ）を窒素雰囲気下で加えた。混合液を０℃に冷却し、その後無水塩化メチレン（３０ｍｌ）中ベンジルオキサリルクロリド（１０．９ｇ）の溶液を滴下した。３時間後に混合液を冷飽和炭酸水素ナトリウム溶液（１００ｍｌ）中に注ぎ、その後酢酸エチル（２５０ｍｌ）で抽出した。有機層を塩化アンモニウム（１００ｍｌ）および塩水（５０ｍｌ）の冷溶液で洗浄し、それを乾燥して、減圧下で蒸発させた。粗製物をフラッシュクロマトグラフィー（溶出液：シクロヘキサン／酢酸エチル７：３）により精製して油状物（１６ｇ）を得、これをノナン（３００ｍｌ）に溶解した。トリエチルホスファイト（２７．８ｍｌ）を加え、溶液を一夜還流した。室温まで冷却した後、５％過酸化水素溶液（２５０ｍｌ、５％溶液）を加え、混合液を３時間撹拌し、その後酢酸エチル（２００ｍｌ）で抽出した。有機層をＨ₂Ｏ（１００ｍｌ）、塩水（５０ｍｌ）で洗浄し、その後乾燥して、減圧下で蒸発させた。フラッシュクロマトグラフィー（溶出液：シクロヘキサン／酢酸エチル７：３）後に、標題化合物を黄色油状物として得た（１０ｇ）。中間体２（４Ｓ，８Ｓ，９Ｒ，１０Ｓ，１２Ｒ）‐４‐メチルアミノ‐１０‐〔（１′‐ ｔ‐ブチルジメチルシリルオキシ）エチル〕‐１１‐オキソ‐１‐アザトリシク中間体１（２ｇ）を窒素雰囲気下で無水塩化メチレン（２５ｍｌ）に溶解し、０℃に冷却した。Ｎ，Ｎ‐ジメチルトリメチルシリルアミン（１．７ｍｌ）、トリメチルシリルトリフルオロアセテート（１．８ｍｌ）および無水塩化メチレン（１ｍｌ）中テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０．２００ｇ）の懸濁液を加えた。１５分間後、混合液を飽和炭酸水素ナトリウム溶液（２０ｍｌ）中に注ぎ、酢酸エチル（１００ｍｌ）で抽出した。有機層を乾燥し、減圧下で蒸発させた。粗製物をフラッシュクロマトグラフィー（溶出液：酢酸エチル）により精製して、黄色油状物として標題化合物（１．２ｇ）を得た。中間体３（４Ｓ，８Ｓ，９Ｒ，１０Ｓ，１２Ｒ）‐４‐〔（Ｎ‐クロロカルボニル‐Ｎ‐ メチル）アミノ〕‐１０‐〔（１′‐ｔ‐ブチルジメチルシリルオキシ）エチル〕エン‐２‐カルボン酸ベンジル無水塩化メチレン（１０ｍｌ）中中間体２（０．５００ｇ）の溶液を窒素雰囲気下で−５０℃に冷却し、その後無水塩化メチレン（４ｍｌ）中ホスゲン（トルエン中１．９３Ｍ溶液０．７５ｍｌ）およびトリエチルアミン（０．４４０ｍｌ）の溶液を滴下した。２時間後−５０℃で反応を冷飽和炭酸水素ナトリウム溶液（２０ｍｌ）で停止させ、酢酸エチル（５０ｍｌ）で抽出した。有機層を乾燥し、減圧下で蒸発させた。フラッシュクロマトグラフィー（溶出液：シクロヘキサン／酢酸エチル７：３）後に、標題化合物を黄色油状物として得た（０．４３０ｇ）。中間体４（４Ｓ，８Ｓ，９Ｒ，１０Ｓ，１２Ｒ）‐４‐〔Ｎ‐〔（Ｎ‐ベンジル‐Ｎ‐メチル）アミノカルボニル〕‐Ｎ‐メチル〕アミノ‐１０‐〔（１′‐ｔ‐ブチルジメチルシリルオキシ）エチル〕‐１１‐オキソ‐１‐アザトリシクロ〔７．２．無水トルエン（２０ｍｌ）中中間体２（０．４００ｇ）の溶液にトリエチルアミン（０．１６０ｍｌ）およびベンジルメチルカルバモイルクロリド（０．３９５ｇ）を加えた。混合液を８０℃に２４時間加温し、その後飽和塩化アンモニウム溶液（５０ｍｌ）に注ぎ、酢酸エチル（１００ｍｌ）で抽出した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム溶液（５０ｍｌ）および塩水（５０ｍｌ）で洗浄し、その後乾燥し、減圧下で蒸発させた。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（溶出液：シクロヘキサン／酢酸エチル７：３）により精製して、黄色油状物として標題化合物（０．１２０ｇ）を得た。中間体５（４Ｓ，８Ｓ，９Ｒ，１０Ｓ，１２Ｒ）‐４‐〔Ｎ‐〔（Ｎ‐ベンジル‐Ｎ‐メチル）アミノカルボニル〕‐Ｎ‐メチル〕アミノ‐１０‐（１′‐ヒドロキシエ ‐２‐エン‐２‐カルボン酸ベンジル無水テトラヒドロフラン（２０ｍｌ）中中間体４（０．３４０ｇ）の溶液に酢酸（０．１８５ｍｌ）およびテトラブチルアンモニウムフルオリド（テトラヒドロフラン中１Ｍ溶液２．１６ｍｌ）を加えた。溶液を室温で４日間撹拌し、その後酢酸エチル（１５０ｍｌ）で希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム溶液（５０ｍｌ）および塩水（５０ｍｌ）で洗浄した。有機層を乾燥し、減圧下で蒸発させた。粗製物をフラッシュクロマトグラフィー（溶出液：シクロヘキサン／酢酸エチル１：１）により精製して、白色固体物として標題化合物（０．２２５ｇ）を得た。中間体６（４Ｓ，８Ｓ，９Ｒ，１０Ｓ，１２Ｒ）‐４‐〔Ｎ‐〔Ｎ‐（２‐ピリジル）‐ Ｎ‐メチルアミノカルボニル〕‐Ｎ‐メチル〕アミノ‐１０‐〔（１′‐ｔ‐ブチルジメチルシリルオキシ）エチル〕‐１１‐オキソ‐１‐アザトリシクロ〔７．無水トルエン（２０ｍｌ）中中間体２（０．３００ｇ）の溶液にトリエチルアミン（０．３４０ｍｌ）および２‐ピリジルメチルカルバモイルクロリド（０．２１０ｇ）を加えた。混合液を４０℃で７時間および室温で一夜加温し、その後飽和塩化アンモニウム溶液（５０ｍｌ）に注ぎ、酢酸エチル（１００ｍｌ）で抽出した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム溶液（５０ｍｌ）および塩水（５０ｍｌ）で洗浄し、その後乾燥し、減圧下で蒸発させた。粗製物をフラッシュクロマトグラフィー（溶出液：シクロヘキサン／酢酸エチル１：１）により精製して、黄色油状物として標題化合物（０．２４０ｇ）を得た。中間体７（４Ｓ，８Ｓ，９Ｒ，１０Ｓ，１２Ｒ）‐４‐〔Ｎ‐〔Ｎ‐（２‐ピリジル）‐ Ｎ‐メチルアミノカルボニル〕‐Ｎ′‐メチル〕アミノ‐１０‐（１′‐ヒドロンデカ‐２‐エン‐２‐カルボン酸ベンジル無水テトラヒドロフラン（２０ｍｌ）中中間体６（０．２３０ｇ）の溶液に酢酸（０．１３０ｍｌ）およびテトラブチルアンモニウムフルオリド（テトラヒドロフラン２ｍｌ中０．４７０ｇ）を加えた。溶液を室温で４日間撹拌し、その後酢酸エチル（１５０ｍｌ）で希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム溶液（５０ｍｌ）および塩水（５０ｍｌ）で洗浄した。有機層を乾燥し、減圧下で蒸発させた。粗製物をフラッシュクロマトグラフィー（溶出液：酢酸エチル）により精製して、白色固体物として標題化合物（０．１１０ｇ）を得た。ＩＲ（ＣＤＣｌ₃）Ｖ_maxｃｍ^-1：３４０８，１７１７．中間体８（４Ｓ，８Ｓ，９Ｒ，１０Ｓ，１２Ｒ）‐４‐〔Ｎ‐〔Ｎ‐２‐（２‐ピリジルエチル）‐Ｎ′‐メチルアミノカルボニル〕‐Ｎ‐メチル〕アミノ‐１０‐〔（１′‐ｔ‐ブチルジメチルシリルオキシ）エチル〕‐１１‐オキソ‐１‐アザジル無水塩化メチレン（１０ｍｌ）中中間体３（０．１８０ｇ）の溶液にトリエチルアミン（０．０４５ｍｌ）および２‐（２‐メチルアミノエチル）ピリジン（０．０４５ｍｌ）を加えた。混合液を室温で一夜撹拌し、その後飽和塩化アンモニウム溶液（１０ｍｌ）で反応停止させ、酢酸エチル（５０ｍｌ）で抽出した。有機層を乾燥し、減圧下で蒸発させた。粗製物をフラッシュクロマトグラフィー（溶出液：シクロヘキサン／酢酸エチル２：８）により精製して、黄色油状物として標題化合物（０．２００ｇ）を得た。中間体９（４Ｓ，８Ｓ，９Ｒ，１０Ｓ，１２Ｒ）‐４‐〔Ｎ‐〔Ｎ‐２‐（２‐ピリジルエチル）‐Ｎ‐メチルアミノカルボニル〕‐Ｎ′‐メチル〕アミノ‐１０‐（１ ′‐ヒドロキシエチル）‐１１‐オキソ‐１‐アザトリシクロ〔７．２．０．０無水テトラヒドロフラン（２０ｍｌ）中中間体８（０．１９５ｇ）の溶液に酢酸（０．１０５ｍｌ）およびテトラブチルアンモニウムフルオリド（テトラヒドロフラン２ｍｌ中０．３７０ｇ）を加えた。溶液を室温で４日間撹拌し、その後酢酸エチル（１５０ｍｌ）で希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム溶液（５０ｍｌ）および塩水（５０ｍｌ）で洗浄した。有機層を乾燥し、減圧下で蒸発させた。粗製物をフラッシュクロマトグラフィー（溶出液：酢酸エチル）により精製して、白色固体物として標題化合物（０．１２０ｇ）を得た。¹ Ｈ‐ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）：８．５２（ｄ），７．５９（ｔｄ），７．４５（ｄ），７．４０‐７．１０（ｍ），５．３７（ｄ），５．２２（ｄ），５．０１（ｔ），４．２４（ｍ），４．０９（ｄｄ），３．６６（ｍ），３．１８（ｄｄ），３．０４（ｔ＋ｍ），２．９０（ｓ），２．４８（ｓ），２．３０‐１．２０（ｍ），１．３３（ｄ）．ＭＳ（ＶＧquattro-ＦＡＢ‐ＮＢＡ）ｍ／ｚ：５３３．中間体１０（４Ｓ，８Ｓ，９Ｒ，１０Ｓ，１２Ｒ）‐４‐〔（Ｎ‐アリルオキシカルボニル ‐Ｎ‐メチル）アミノ〕‐１０‐（１′‐ヒドロキシエチル）‐１１‐オキソ‐ ン酸ベンジル酢酸（３．３２ｍｌ）およびテトラブチルアンモニウムフルオリド三水和物（１２．２ｇ）を窒素雰囲気下で蒸留テトラヒドロフラン（２５０ｍｌ）中中間体１（５．５ｇ）の溶液に加えた。得られた溶液を２３℃で１８時間撹拌し、その後酢酸エチル（５００ｍｌ）で希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム溶液（４００ｍｌ）および塩水（４００ｍｌ）で洗浄した。有機層を（Ｎａ₂ＳＯ₄）乾燥し、真空下で油状物に濃縮して、これをフラッシュクロマトグラフィーによりシクロヘキサン／酢酸エチル３：７で溶出させて精製し、淡黄色油状物として標題化合物（２．６ｇ）を得た。ＩＲ（ＣＤＣｌ₃）Ｖ_maxｃｍ^-1：１７７４，１７２０および１６９１（Ｃ＝Ｏ）中間体１１（４Ｓ，８Ｓ，９Ｒ，１０Ｓ，１２Ｒ）‐４‐〔（Ｎ‐アリルオキシカルボニル ‐Ｎ‐メチル）アミノ〕‐１０‐〔１′‐（４‐ニトロベンジルオキシカルボニル）ヒドロキシエチル〕‐１１‐オキソ‐１‐アザトリシクロ〔７．２．０．４‐ジメチルアミノピリジン（１８４ｍｇ）および４‐ニトロベンジルクロロホルメート（２９６ｍｇ）を窒素雰囲気下で乾燥ジクロロメタン（３５ｍｌ）中中間体１０（６４０ｍｇ）の溶液に加えた。溶液を２３℃で１時間撹拌し、その後更に４‐ジメチルアミノピリジン（３６８ｍｇ）および４‐ニトロベンジルクロロホルメート（５９２ｍｇ）を加えた。反応混合液を２３℃で１時間撹拌し、その後酢酸エチル（１００ｍｌ）で希釈し、飽和塩化アンモニウム溶液（７０ｍｌ）、飽和炭酸水素ナトリウム溶液（７０ｍｌ）および塩水（７０ｍｌ）で洗浄した。有機層を（Ｎａ₂ＳＯ₄）乾燥し、真空下で油状物に濃縮して、これをフラッシュクロマトグラフィーによりシクロヘキサン／酢酸エチル６：４で溶出させて精製し、白色泡状物として標題化合物（７００ｍｇ）を得た。ＩＲ（ＣＤＣｌ₃）Ｖ_maxｃｍ^-1：１７７４，１７４９および１７１３（Ｃ＝Ｏ）中間体１２（４Ｓ，８Ｓ，９Ｒ，１０Ｓ，１２Ｒ）‐４‐メチルアミノ‐１０‐〔１′‐（４‐ニトロベンジルオキシカルボニル）ヒドロキシエチル〕‐１１‐オキソ‐ ン酸ベンジル乾燥ジクロロメタン（８ｍｌ）中中間体１１（７００ｍｇ）の溶液を０℃に冷却し、その後Ｎ，Ｎ‐ジメチルトリメチルシリルアミン（０．５２ｍｌ）、トリメチルシリルトリフルオロアセテート（０．５６ｍｌ）および乾燥ジクロロメタン（１ｍｌ）中テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム（６４ｍｇ）の懸濁液を窒素雰囲気下で加えた。混合液を０℃で３０分間撹拌し、その後酢酸エチル（２０ｍｌ）で希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム溶液（２０ｍｌ）および塩水（２０ｍｌ）で洗浄した。有機相を（Ｎａ₂ＳＯ₄）乾燥し、真空下で濃縮して、残渣をフラッシュクロマトグラフィーにより酢酸エチル／メタノール９８：２で溶出させて精製し、白色泡状物として標題化合物（３６０ｍｇ）を得た。中間体１３（４Ｓ，８Ｓ，９Ｒ，１０Ｓ，１２Ｒ）‐４‐〔（Ｎ‐クロロカルボニル‐Ｎ‐ メチル）アミノ〕‐１０‐〔１′‐（４‐ニトロベンジルオキシカルボニル）ヒウンデカ‐２‐エン‐２‐カルボン酸ベンジル乾燥ジクロロメタン（５ｍｌ）中中間体１２（３２０ｍｇ）およびトリエチルアミン（０．２５ｍｌ）の溶液を窒素雰囲気下で既に−７８℃に冷却されたトルエン（０．４７ｍｌ）中ホスゲンの１．９３Ｍ溶液に加えた。得られた溶液を− ５０℃で１時間撹拌し、その後酢酸エチル（１５ｍｌ）で希釈し、飽和水酸化ナトリウム溶液（１５ｍｌ）および塩水（１５ｍｌ）で洗浄した。有機層を（Ｎａ₂ ＳＯ₄）乾燥し、真空下で濃縮して、残渣をフラッシュクロマトグラフィーによりシクロヘキサン／酢酸エチル４：６で溶出させて精製し、黄色泡状物として標題化合物（０．２ｇ）を得た。ＩＲ（ヌジョール）Ｖ_maxｃｍ^-1：１７８０および１７３４（Ｃ＝Ｏ）中間体１４（４Ｓ，８Ｓ，９Ｒ，１０Ｓ，１２Ｒ）‐４‐〔Ｎ‐〔（１″‐Ｓ‐ベンジルオキシカルボニルエチル）カルバモイル〕‐（Ｎ‐メチル）アミノ‐１０‐〔１′ ‐（４‐ニトロベンジルオキシカルボニル）ヒドロキシエチル〕‐１１‐オキソボン酸ベンジルトリエチルアミン（０．０９３ｍｌ）およびＬ‐アラニンベンジルエステル（６９ｍｇ）を窒素雰囲気下で乾燥ジクロロメタン（５ｍｌ）中中間体１３（１９５ｍｇ）の溶液に加えた。得られた混合液を２３℃で２４時間撹拌し、その後酢酸エチル（２０ｍｌ）で希釈し、飽和塩化アンモニウム溶液（２０ｍｌ）および塩水（２０ｍｌ）で洗浄した。有機層を（Ｎａ₂ＳＯ₄）乾燥し、真空下で濃縮して、残渣をフラッシュクロマトグラフィーによりシクロヘキサン／酢酸エチル２：８で溶出させて精製し、無色油状物として標題化合物（１７５ｍｇ）を得た。ＩＲ（ＣＤＣｌ₃）Ｖ_maxｃｍ^-1：１７４５，１６４５（Ｃ＝Ｏ）；１６０３（Ｃ＝Ｃ）中間体１５（３Ｓ，４Ｒ）‐３‐〔（Ｒ）‐１‐（ｔ‐ブチルジメチルシリルオキシ）エチル〕‐４‐（（Ｒ）‐２′‐（（Ｓ）‐６′‐〔Ｎ‐〔（Ｎ′‐メチル‐Ｎ′‐ フェニル）アミノカルボニル〕‐Ｎ‐メチルアミノ‐１′‐ヒドロキシシクロヘキシル〕アゼチジン‐２‐オンジクロロメタン（５５ｍｌ）中中間体（３Ｓ，４Ｒ）‐３‐〔Ｒ‐１‐（ｔ‐ ブチルジメチルシリルオキシ）エチル〕‐４‐〔（２′Ｓ，６′Ｒ）‐２′‐（Ｎ‐アリルオキシカルボニル‐Ｎ‐メチルアミノ‐１′‐ヒドロキシシクロヘキサ‐６‐イル）〕アゼチジン‐２‐オン（１．４３７ｇ）の溶液に室温でトリエチルアミン（０．９０ｍｌ）およびＮ‐メチル‐Ｎ‐フェニルカルボキシクロリド（８００ｍｇ）を加えた。反応混合液を室温で４８時間おき、その後塩化アンモニウム溶液に注いだ。有機相を塩水（３×１００ｍｌ）で洗浄し、溶媒を真空下で除去して粗製物質を得、これをフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物（１．７２ｇ）を得た。ＩＲ（ヌジョール）ｃｍ^-1：１７４５，１６２８，１５９５．¹Ｈ‐ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，Ｄ₂Ｏ）：７．３５（ｔ），７．１４（ｔ），７．１２（ｄ），５．８９（ｂｓ），４．３０（ｍ），４．００（ｔｄ），３．９７（ｄｄ），３．９５（ｄ），３．７８（ｍ），３．２３（ｓ），３．１９（ｄ），２．４０（ｓ），２．２３（ｍ），１．６９（ｍ），１．６‐１．３（ｍ），１．３５（ｄ），０．９１（ｓ），０．１２（ｓ）．ＭＳ（ＦＡＢ（＋）ＮＢＡｍ／ｚ：４９０中間体１６３（３Ｓ，４Ｒ）‐３‐〔（Ｒ）‐１‐（ｔ‐ブチルジメチルシリルオキシ）エチル〕‐４‐（（Ｒ）‐２′‐（（Ｓ）‐６′‐〔Ｎ‐〔（Ｎ′‐メチル‐Ｎ′ ‐フェニル）アミノカルボニル〕‐Ｎ‐メチルアミノ‐１′‐オキソシクロヘキシル〕アゼチジン‐２‐オン乾燥ジクロロメタン（１５０ｍｌ）中塩化オキサリル（１．２３ｍｌ）の溶液に−７８℃で乾燥ジクロロメタン（４０ｍｌ）中ジメチルスルホキシド（２．０ｍｌ）を加え、１５分間後に乾燥ジクロロメタン（４０ｍｌ）中中間体１５（１．７ｇ）の溶液を加え、得られた混合液を−７８℃で撹拌下においた。１５分間後にトリエチルアミン（５．３４ｍｌ）を加え、反応混合液を０℃に加温し、飽和塩化アンモニウム溶液に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機相を塩水（３×１００ｍｌ）で洗浄し、溶媒を真空下で除去して、標題化合物（１．６７ｇ）を得た。ＩＲ（ＣＤＣｌ₃）ｃｍ^-1：１７５７，１７１８，１６５３．中間体１７（４Ｓ，８Ｓ，９Ｒ，１０Ｓ，１２Ｒ）‐４‐〔Ｎ‐〔（Ｎ′‐メチル‐Ｎ′‐ フェニル）アミノカルボニル〕メチルアミノ〕‐１０‐〔１′‐ジメチル‐ｔ‐ ブチルシリルオキシ）エチル‐１１‐オキソ‐１‐アザトリシクロ〔７．２．０．乾燥ジクロロメタン（１５ｍｌ）中中間体１６（０．９８０ｇ）の溶液に０℃ で固体炭酸カリウム、塩化アリルオキサリル（０．４７ｍｌ）およびピリジン（０．２８ｍｌ）を加え、得られた混合液を２０℃で撹拌下においた。更に塩化アリルオキサリル（０．４７ｍｌ）およびピリジン（０．２８ｍｌ）を反応完了まで加え、その後炭酸カリウムをロ去し、反応混合液を１％塩化水素冷溶液、飽和炭酸水素ナトリウムおよび塩水で洗浄した。溶媒を真空下で除去して粗製化合物を得、これをシリカゲルでフラッシュクロマトグラフィーにより精製して標題化合物（０．９０ｇ）を得た。中間体４（０．９０ｇ）をキシレン（３０ｍｌ）に溶解し、トリエチルホスファイト（１．３ｍｌ）を加え、得られた混合液を１４０℃で１４時間撹拌下においた。反応混合液を真空下で濃縮して粗製化合物を得、これをシリカゲルでフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物（０．２１ｇ）を得た。ＩＲ（ＣＤＣｌ₃）ｃｍ^-1：１７６７，１７２８，１６４１，１５９７．中間体１８（４Ｓ，８Ｓ，９Ｒ，１０Ｓ，１２Ｒ）‐４‐〔Ｎ‐〔（Ｎ′‐メチル‐Ｎ′‐ フェニル）アミノカルボニル〕メチルアミノ〕‐１０‐〔１′‐ヒドロキシエチ ‐カルボン酸アリル無水ＴＨＦ（１９ｍｌ）中中間体１７（０．２１０ｇ）の溶液に２０℃で酢酸（０．１１６ｍｌ）およびテトラブチルアンモニウムフルオリド（ＴＨＦ中１Ｍ溶液）（１．５ｍｌ）を加え、得られた混合液を２０℃で６０時間撹拌下においた。反応混合液を飽和炭酸水素ナトリウム溶液（３×５０ｍｌ）、塩化アンモニウム溶液（３×５０ｍｌ）および塩水（３×５０ｍｌ）で洗浄した。溶媒を真空下で除去して粗製化合物を得、これをシリカゲルでフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物（０．１０ｇ）を得た。ＩＲ（ＣＤＣｌ₃）ｃｍ^-1：１７６９，１７２０，１６４３．中間体１９（４Ｓ，８Ｓ，９Ｒ，１０Ｓ，１２Ｒ）‐４‐アミノ‐１０‐（１′‐ヒドロキデカ‐２‐エン‐２‐カルボン酸中間体２０（４Ｓ，８Ｓ，９Ｒ，１０Ｓ，１２Ｒ）‐４‐Ｎ‐メチルアミノ‐１０‐（１′ ‐ヒドロキシエチル）‐１１‐オキソ‐１‐アザトリシクロ〔７．２．０．例１（４Ｓ，８Ｓ，９Ｒ，１０Ｓ，１２Ｒ）‐４‐（フェニルアミノカルボニルアミノ）‐１０‐（１′‐ヒドロキシエチル）‐１１‐オキソ‐１‐アザトリシクロ（４Ｓ，８Ｓ，９Ｒ，１０Ｓ，１２Ｒ）‐４‐アミノ‐１０‐（１′‐ヒドロキシエチル）‐１１‐オキソ‐１‐アザトリシクロ〔７．２．０．０^3,8〕ウンデカ‐２‐エン‐２‐カルボン酸（１１０ｍｇ）をテトラヒドロフラン（３．５ｍｌ）および０．０２５ＭｐＨ＝７リン酸ナトリウム緩衝液（６．５ｍｌ）の混合液に０℃で溶解した。フェニルイソシアネート（２ｍｌ）を加え、混合液を１５分間撹拌した。固体ジフェニル尿素をロ過した。水性溶液を酢酸エチル（１０ｍｌ）で３回洗浄し、蒸発させてその容量を減少させ（２ｍｌ）、その後逆相カラム（techoprep 40-63 C18）に通した。標題化合物（７０ｍｇ）を水中アセトニトリルの１０％溶液で溶出させた画分を凍結乾燥することにより得た。ＩＲ（ヌジョール）Ｖ_maxｃｍ^-1：１６５３（Ｃ＝Ｏ），１７４９（Ｃ＝Ｏ β ‐ラクタム）；¹ Ｈ‐ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，Ｄ₂Ｏ）：７．２２（ｔ），７．１５（ｍ），７．０１（ｔ），５．１７（ｍ），４．０７（ｍ），４．０１（ｄｄ），３．２３（ｄｄ），３．０３（ｍ），１．８５（ｍ），１．７８（ｍ），１．７‐１．５（ｍ），１．３‐１．１６（ｍ）および１．１２（ｄ）ｐｐｍ．ＭＳ（ＶＧquattro-ＦＡＢ（＋）ＮＢＡ）ｍ／ｚ：４０８例２（４Ｓ，８Ｓ，９Ｒ，１０Ｓ，１２Ｒ）‐４‐〔（４″‐メトキシフェニルアミノカルボニル）アミノ〕‐１０‐（１′‐ヒドロキシエチル）‐１１‐オキソ‐ ン酸ナトリウム乾燥テトラヒドロフラン（６ｍｌ）中（４Ｓ，８Ｓ，９Ｒ，１０Ｓ，１２Ｒ） ‐４‐アミノ‐１０‐（１′‐ヒドロキシエチル）‐１１‐オキソ‐１‐アザトリシクロ〔７．２．０．０^3,8〕ウンデカ‐２‐エン‐２‐カルボン酸（７０ｍｇ）の溶液にトリエチルアミン（０．１５ｍｌ）を窒素下２２℃で加えた。溶液を１０分間撹拌し、その後ｐ‐メトキシフェニルイソシアネート（０．１ｍｌ）を加えた。得られた混合液を１５分間撹拌し、その後セライトでロ過した。テトラヒドロフラン（０．６ｍｌ）中２‐エチルヘキサン酸ナトリウムの０．５Ｍ溶液をロ液に加えた。１０分間後にテトラヒドロフラン溶液を部分的に濃縮し、ジエチルエーテルで処理して固体物を得、それを遠心し、酢酸エチル／ジエチルエーテル８／２で洗浄し、乾燥させて、白色固体物（６５ｍｇ）を得た。固体物を水に溶解し、酢酸エチル（１０ｍｌ）で３回洗浄し、その後逆相カラム（tech oprep 40-63 C18）に通した。標題化合物（２０ｍｇ）を水中アセトニトリルの１０％溶液で溶出させた画分を凍結乾燥することにより得た。ＩＲ（ヌジョール）Ｖ_maxｃｍ^-1：１６６４（Ｃ＝Ｏ），１７５０（Ｃ＝Ｏ β ‐ラクタム）；¹ Ｈ‐ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，Ｄ₂Ｏ）：７．０５（ｍ），６．８２（ｍ），５．１４（ｍ），４．０７（ｍ），３．９８（ｄｄ），３．６７（ｓ），３．２４（ｄｄ），３．０３（ｍ），１．８４（ｍ），１．７６（ｍ），１．６８‐１．５０（ｍ），１．２２（ｍ）および１．１２（ｄ）ｐｐｍ．ＭＳ（ＶＧquattro-ＦＡＢ（＋）ＮＢＡ）ｍ／ｚ：４３８例３（４Ｓ，８Ｓ，９Ｒ，１０Ｓ，１２Ｒ）‐４‐〔（４″‐フルオロフェニルアミノカルボニル）アミノ〕‐１０‐（１′‐ヒドロキシエチル）‐１１‐オキソ‐ ン酸ナトリウム乾燥テトラヒドロフラン（６ｍｌ）中（４Ｓ，８Ｓ，９Ｒ，１０Ｓ，１２Ｒ） ‐４‐アミノ‐１０‐（１′‐ヒドロキシエチル）‐１１‐オキソ‐１‐アザトリシクロ〔７．２．０．０^3,8〕ウンデカ‐２‐エン‐２‐カルボン酸（７５ｍｇ）の溶液にトリエチルアミン（０．１７ｍｌ）を窒素下２２℃で加えた。溶液を１０分間撹拌し、その後ｐ‐フルオロフェニルイソシアネート（０．１ｍｌ）を加えた。得られた混合液を１５分間撹拌し、その後テトラヒドロフラン（０．６ｍｌ）中２‐エチルヘキサン酸ナトリウムの０．５Ｍ溶液を加えた。テトラヒドロフラン溶液を部分的に濃縮し、ジエチルエーテルで処理して固体物を得、それを遠心し、酢酸エチル／ジエチルエーテル８／２で洗浄し、乾燥させて、白色固体物として標題化合物（４７ｍｇ）を得た。ＩＲ（ヌジョール）Ｖ_maxｃｍ^-1：１６７２（Ｃ＝Ｏ），１７５０（Ｃ＝Ｏ β ‐ラクタム）；¹ Ｈ‐ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，Ｄ₂Ｏ）：７．１０（ｍ），６．９４（ｍ），５．１４（ｍ），４．０７（ｍ），３．９８（ｄｄ），３．２４（ｄｄ），３．０３（ｍ），１．９０‐１．７０（ｍ），１．６８‐１．４６（ｍ），１．３０‐１．１４（ｍ）および１．１２（ｄ）ｐｐｍ．ＭＳ（ＶＧquattro-ＦＡＢ（＋）ＮＢＡ）ｍ／ｚ：４２６．例４（４Ｓ，８Ｓ，９Ｒ，１０Ｓ，１２Ｒ）‐４‐（ベンジルメチルアミノカルボニルメチルアミノ）‐１０‐（１′‐ヒドロキシエチル）‐１１‐オキソ‐１‐アトリウム中間体５（０．２２０ｇ）をイソプロパノール（１０ｍｌ）および水（１０ｍｌ）の混合液に溶解し、その後活性炭担持５％パラジウム（０．０２２ｇ）および炭酸水素ナトリウム（０．０３５ｇ）を加えた。混合液を３時間にわたり水素付加（１ａｔｍ）し、セライトパッドでロ過し、ジエチルエーテルで抽出した。水層を凍結乾燥して、白色固体物として標題化合物（０．１７５ｇ）を得た。ＩＲ（ＣＤＣｌ₃）Ｖ_maxｃｍ^-1：１７４９，１６５３．¹ Ｈ‐ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，Ｄ₂Ｏ）：７．２７（ｔ），７．１９（ｔ），７．１３（ｄ），４．７６（ｍ），４．３４（ｍ），４．０６（ｍ），３．９３（ｄｄ），３．１９（ｄｄ），２．８０（ｍ），２．７３（ｓ），２．５９（ｓ），２．１１（ｄｍ），１．６５（ｍ），１．５０‐１．２０（ｍ），１．０９（ｄ）．例５（４Ｓ，８Ｓ，９Ｒ，１０Ｓ，１２Ｒ）‐４‐〔Ｎ‐〔Ｎ‐（２‐ピリジル）‐ Ｎ‐メチルアミノカルボニル〕‐Ｎ‐メチル〕アミノ‐１０‐（１′‐ヒドロキデカ‐２‐エン‐２‐カルボン酸ナトリウム中間体７（０．１１０ｇ）をイソプロパノール（１０ｍｌ）および水（１０ｍｌ）の混合液に溶解し、その後活性炭担持５％パラジウム（０．０１１ｇ）および炭酸水素ナトリウム（０．０１８ｇ）を加えた。混合液を３時間にわたり水素付加（１ａｔｍ）し、セライトパッドでロ過し、ジエチルエーテルで抽出した。水層を凍結乾燥して、白色固体物として標題化合物（０．０７０ｇ）を得た。ＩＲ（ＣＤＣｌ₃）Ｖ_maxｃｍ^-1：１７５１，１６５３，１５９１．¹ Ｈ‐ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，Ｄ₂Ｏ）：８．１（ｄｄ），７．６３（ｔｄ），６．９６（ｔ），６．８６（ｄ），４．９８（ｂｍ），４．０４（ｍ），３．８９（ｄｄ），３．２０（ｄｄ），３．０６（ｍ），２．８８（ｍ），２．６６（ｓ），２．０８（ｍ），１．７２（ｍ），１．６０‐１．２０（ｍ），１．０８（ｄ）．例６（４Ｓ，８Ｓ，９Ｒ，１０Ｓ，１２Ｒ）‐４‐〔２‐（２‐ピリジルエチル）メチルアミノカルボニルメチルアミノ〕‐１０‐（１′‐ヒドロキシエチル）‐ ン‐２‐カルボン酸ナトリウム中間体９（０．１２０ｇ）をイソプロパノール（１０ｍｌ）および水（１０ｍｌ）の混合液に溶解し、その後活性炭担持５％パラジウム（０．０１２ｇ）および炭酸水素ナトリウム（０．０１９ｇ）を加えた。混合液を３時間にわたり水素付加（１ａｔｍ）し、セライトパッドでロ過し、ジエチルエーテルで抽出した。水層を凍結乾燥して、白色固体物として標題化合物（０．０８０ｇ）を得た。¹ Ｈ‐ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，Ｄ₂Ｏ）：８．２７ｎ（ｄ），７．６２（ｍ），７．２０（ｄ），７．１３（ｍ），４．７（ｍ），４．０３（ｍ），３．７９（ｄｄ），３．５２（ｍ），３．１４（ｄｄ），２．８８（ｍ），２．７４（ｓ），２．２９（ｓ），２．４０（ｍ），１．９０（ｍ），１．６０（ｍ），１．４０ ‐１．１０（ｍ），１．１０（ｄ）．ＭＳ（ＶＧquattro-ＦＡＢ‐ＮＢＡ）ｍ／ｚ：４６５．例７（４Ｓ，８Ｓ，９Ｒ，１０Ｓ，１２Ｒ）‐４‐〔Ｎ‐〔（１″‐Ｓ‐１‐カルボキシエチル）カルバモイル〕‐（Ｎ‐メチル）〕アミノ‐１０‐（１′‐ヒドロンデカ‐２‐エン‐２‐カルボン酸二ナトリウムイソプロパノール（１５ｍｌ）および水（１５ｍｌ）中中間体６（１３０ｍｇ）、炭酸水素ナトリウム（３０ｍｇ）、炭素担持１０％パラジウム（１３ｍｇ）の懸濁液を１ａｔｍで１時間にわたり水素付加した。ロ過後、溶液を真空下で半分の容量に濃縮し、凍結乾燥した。残渣をプレパラティブＨＰＬＣ（technoprep 40-63 C18 ；アセトニトリル／水１０：９０溶出）により精製して、白色固体物として標題化合物（８ｍｇ）を得た。ＩＲ（ヌジョール）Ｖ_maxｃｍ^-1：３３８９（ＯＨおよびＮＨ）；１７７０および１６１０（Ｃ＝Ｏ）¹ Ｈ‐ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，Ｄ₂Ｏ）：５．２６（ｄｄ），４．１５（ｍ），４．０６（ｄｄ），３．９７（ｑ），３．２７（ｄｄ），３．０７（ｍ），２．９４（ｓ），２．１０（ｍ），１．８６（ｍ），１．７６‐１．５４（ｍ），１．２７（ｍ），１．２３（ｄ），１．２０（ｄ）．ＭＳ（ＶＧquattro-ＦＡＢ‐ＮＢＡ）ｍ／ｚ：４４０例８（４Ｓ，８Ｓ，９Ｒ，１０Ｓ，１２Ｒ）‐４‐〔〔（フェニル‐Ｎ′‐メチル）アミノ〕カルボニル‐Ｎ‐メチルアミノ〕‐１０‐（１′‐ヒドロキシエチル）カルボン酸ナトリウム２０℃の乾燥ＴＨＦ（４ｍｌ）中中間体１８（０．１０ｇ）の溶液にテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（１０ｍｇ）およびトリエチルホスフィン（３ｍｇ）を２０℃で加えた。１０分間後にエチルヘキサン酸ナトリウム（ＴＨＦ中０．５Ｍ溶液）（０．４１ｍｌ）を加え、得られた混合液を３０分間撹拌下においた。次いで１／１ジエチルエーテル／石油（１０ｍｌ）溶液を加え、固体物をロ過し、同混合液で２回洗浄して、標題化合物（４２ｍｇ）を得た。¹ Ｈ‐ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，Ｄ₂Ｏ）：７．２７（ｍ），７．０８（ｍ），７．０４（ｍ），４．９８（ｍ），４．０５（ｍ），３．９４（ｄｄ），３．２１（ｄｄ），３．０４（ｓ），２．８３（ｍ），２．４５（ｓ），２．０３（ｍ），１．７０（ｍ），１．５６‐１．２４（ｍ），１．１４（ｍ），１．０９（ｄ）．例９（４Ｓ，８Ｓ，９Ｒ，１０Ｓ，１２Ｒ）‐４‐（３″‐ピリジンアミノカルボニルアミノ）‐１０‐（１′‐ヒドロキシエチル）‐１１‐オキソ‐１‐アザトリム（４Ｓ，８Ｓ，９Ｒ，１０Ｓ，１２Ｒ）‐４‐アミノ‐１０‐（１′‐ヒドロキシエチル）‐１１‐オキソ‐１‐アザトリシクロ〔７．２．０．０^3,8〕ウンデカ‐２‐エン‐２‐カルボン酸（１３０ｍｇ）を窒素雰囲気下室温でアセトニトリル（１５ｍｌ）に懸濁した。トリエチルアミン（７５ｍｇ）を反応混合液に加え、その後室温で１０分間撹拌した。次いで３‐ピリジンイソシアネート（０．４ｇ）を加え、混合液を更に２０分間撹拌した。次いで２‐エチルヘキサン酸ナトリウムの０．５Ｍ溶液（１．０ｍｌ）を撹拌反応混合液に加えた。撹拌を更に１０分間続け、その後溶媒の容量を真空下で半分に減少させた。次いでアセトン（１０ｍｌ）および軽油（１０ｍｌ）を反応混合液に加えた。これにより灰白色固体物の沈殿が起き、それをロ過し、酢酸エチル（２×３０ｍｌ）、ジエチルエーテル（２×３０ｍｌ）で洗浄し、乾燥させて、白色固体物として標題化合物（１０７ｍｇ）を得た。ＩＲ（ヌジョール）Ｖ_maxｃｍ^-1：３３４０‐３１９４（Ｎ‐Ｈ），１７５５（Ｃ＝Ｏ，β‐ラクタム），１６８０（Ｃ＝Ｃ，Ｃ＝Ｎ）．¹ Ｈ‐ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，Ｄ₂Ｏ）：８．３０（ｂｓ），８．０５（ｄ），７．６３（ｄ），７．２２（ｄｄ），５．１６（ｂｓ），４．０４（ｍ），３．８５（ｄｄ），３．２２（ｄｄ），３．０１（ｍ），１．８３（ｍ），１．８‐１．７（ｍ），１．６５‐１．５０（ｍ），１．３‐１．２（ｍ）および１．０９（ｄ）．例１０（４Ｓ，８Ｓ，９Ｒ，１０Ｓ，１２Ｒ）‐４‐〔（２″‐ヒドロキシフェニルアミノカルボニル）アミノ〕‐１０‐（１′‐ヒドロキシエチル）‐１１‐オキソボン酸ナトリウムアセトン（３０ｍｌ）中（４Ｓ，８Ｓ，９Ｒ，１０Ｓ，１２Ｒ）‐４‐アミノ ‐１０‐（１′‐ヒドロキシエチル）‐１１‐オキソ‐１‐アザトリシクロ〔７．２．０．０^3,8〕ウンデカ‐２‐エン‐２‐カルボン酸（２００ｍｇ）の溶液にトリエチルアミン（０．１５ｍｌ）を窒素下２２℃で加えた。溶液を１０分間撹拌し、その後ｏ‐アリルオキシカルボニルオキシフェニルイソシアネート（２４５ｍｇ）を加えた。得られた溶液を１５分間撹拌し、その後アセトン（３ｍｌ）中ジメドン（１５９ｍｇ）およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（２６ｍｇ）の溶液を加えた。得られた溶液を９０分間撹拌し、その後テトラヒドロフラン（１．５ｍｌ）中２‐エチルヘキサン酸ナトリウムの０．５Ｍ溶液（１．５ｍｌ）を加えた。１０分間後に混合液を部分的に濃縮し、１時間撹拌し、固体物を遠心し、酢酸エチルおよびエーテルで洗浄し、乾燥させて、白色固体物（１８０ｍｇ）を得た。固体物をプレパラティブＨＰＬＣ（カラム techoprep 40-63 C18）により精製した。標題化合物（３６ｍｇ）を水中１０％アセトニトリルで溶出させた画分を凍結乾燥することにより得た。ＩＲ（ヌジョール）Ｖ_maxｃｍ^-1：１５９９（Ｃ＝Ｏ），１７６１（Ｃ＝Ｏ β ‐ラクタム），３３４１（Ｏ‐Ｈ，Ｎ‐Ｈ）；¹ Ｈ‐ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，Ｄ₂Ｏ）：７．１９（ｍ），６．９６（ｍ），６．７９（ｍ），５．１８（ｍ），４．０７（ｍ），３．９９（ｄｄ），３．２３（ｄｄ），３．０４（ｍ），２．１０（ｍ），１．１２（ｄ）ｐｐｍ．例１１（４Ｓ，８Ｓ，９Ｒ，１０Ｓ，１２Ｒ）‐４‐〔（４″‐メチルスルホニルフェニルアミノカルボニル）アミノ〕‐１０‐（１′‐ヒドロキシエチル）‐１１‐ ‐カルボン酸ナトリウムアセトン（１５ｍｌ）中（４Ｓ，８Ｓ，９Ｒ，１０Ｓ，１２Ｒ）‐４‐アミノ ‐１０‐（１′‐ヒドロキシエチル）‐１１‐オキソ‐１‐アザトリシクロ〔７．２．０．０^3,8〕ウンデカ‐２‐エン‐２‐カルボン酸（１００ｍｇ）の溶液にトリエチルアミン（０．０８ｍｌ）を窒素下２２℃で加えた。溶液を１０分間撹拌し、その後ｐ‐メチルスルホニルフェニルイソシアネート（１１１ｍｇ）を加えた。得られた溶液を１５分間撹拌し、その後テトラヒドロフラン中２‐エチルヘキサン酸ナトリウムの０．５Ｍ溶液（０．７５ｍｌ）を加えた。１０分間後に混合液を部分的に濃縮し、石油エーテルで処理して固体物を得、これを遠心し、石油エーテル／アセトン２／１で洗浄し、乾燥させて、淡黄色固体物として標題化合物（１０９ｍｇ）を得た。ＩＲ（ヌジョール）Ｖ_maxｃｍ^-1：１６９３（Ｃ＝Ｏ），１７５５（Ｃ＝Ｏ β ‐ラクタム），３３３１（Ｏ‐Ｈ，Ｎ‐Ｈ）；¹ Ｈ‐ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，Ｄ₂Ｏ）：７．６９（ｄ），７．４３（ｄ），５．１９（ｍ），４．０５（ｍ），３．９５（ｄｄ），３．２２（ｄｄ），３．０７（ｓ），３．０３（ｍ），１．８８‐１．７０（ｍ），１．３０‐１．００（ｍ），１．０９（ｄ）ｐｐｍ．例１２（４Ｓ，８Ｓ，９Ｒ，１０Ｓ，１２Ｒ）‐４‐（ウラシル‐５′‐アミノ）カルボニルアミノ‐１０‐（１′‐ヒドロキシエチル）‐１１‐オキソ‐１‐アザトウムアセトニトリル（１５ｍｌ）中（４Ｓ，８Ｓ，９Ｒ，１０Ｓ，１２Ｒ）‐４‐ アミノ‐１０‐（１′‐ヒドロキシエチル）‐１１‐オキソ‐１‐アザトリシクロ〔７．２．０．０^3,8〕ウンデカ‐２‐エン‐２‐カルボン酸（１００ｍｇ）の懸濁液にトリエチルアミン（０．１０ｍｌ）を窒素下２２℃で加えた。懸濁液を５分間撹拌し、その後ウラシル‐５‐イソシアネート（７５ｍｇ）を加え、反応液を７０℃で１時間撹拌し、その後更にイソシアネート（２０ｍｇ）を加え、反応液を７０℃で更に４０分間撹拌した。得られた懸濁液を冷却し、溶媒を蒸発させ、残渣をアセトン（１５ｍｌ）に再懸濁した。２‐エチルヘキサン酸ナトリウム（ＴＨＦ中０．５Ｍ溶液０．７５ｍｌ）を加え、懸濁液をＮ₂下で３０分間撹拌し、その後ロ過し、酢酸エチルおよびジエチルエーテルで洗浄して固体物４００ｍｇを得、これをプレパラティブＨＰＬＣ（カラムtechoprep 40-63 C18）により精製して、白色固体物として標題化合物（３１ｍｇ）を得た。ＩＲ（ヌジョール）Ｖ_maxｃｍ^-1：１６６６（Ｃ＝Ｏ），１７１３（Ｃ＝Ｏ β ‐ラクタム），３３３５‐３２０２（Ｏ‐Ｈ，Ｎ‐Ｈ）；¹ Ｈ‐ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，Ｄ₂Ｏ，ｐｐｍ）：７．４７（ｂｓ），５．１０（ｂｓ），４．０６（ｍ），３．９９（ｄｄ），３．２２（ｄｄ），３．００（ｓ），１．８０‐１．７０（ｍ），１．３０‐１．１０（ｍ），１．１０（ｄ）例１３（４Ｓ，８Ｓ，９Ｒ，１０Ｓ，１２Ｒ）‐４‐（３″‐ピコリルアミノカルボニルアミノ）‐１０‐（１′‐ヒドロキシエチル）‐１１‐オキソ‐１‐アザトリム（４Ｓ，８Ｓ，９Ｒ，１０Ｓ，１２Ｒ）‐４‐アミノ‐１０‐（１′‐ヒドロキシエチル）‐１１‐オキソ‐１‐アザトリシクロ〔７．２．０．０^3,8〕ウンデカ‐２‐エン‐２‐カルボン酸（１２０ｍｇ）を窒素雰囲気下室温でアセトン（２０ｍｌ）に懸濁した。トリエチルアミン（０．２ｍｌ）を反応混合液に加え、その後室温で１０分間撹拌した。次いで３‐ピコリルアミノカルボニルイミダゾール（０．４５ｇ）を加え、混合液を５０℃で１時間撹拌した。溶液を０℃ で冷却し、２‐エチルヘキサン酸ナトリウムの０．５Ｍ溶液（０．８ｍｌ）を撹拌反応混合液に加えた。撹拌を更に１０分間続け、その後溶媒の容量を真空下で半分に減少させた。これにより灰白色固体物の沈殿が起こり、それをロ過し、酢酸エチル（２×３０ｍｌ）、ジエチルエーテル（２×３０ｍｌ）で洗浄し、乾燥させて、白色固体物として標題化合物（１２０ｍｇ）を得た。ＩＲ（ヌジョール）Ｖ_maxｃｍ^-1：３２６５（Ｎ‐Ｈ），１７５１（Ｃ＝Ｏ， β‐ラクタム）．¹ Ｈ‐ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，Ｄ₂Ｏ）：８．２（ｍ），７．５１（ｄ），７．２５（ｍ），４．９６（ｂｍ），４．３４（ｄ），４．１‐４．０（ｍ），３．８４（ｄｄ），３．１６（ｄｄ），２．９０（ｍ），１．８‐１．７（ｍ），１．６‐１．４（ｍ），１．２５（ｍ）および１．０９（ｄ）．例１４（４Ｓ，８Ｓ，９Ｒ，１０Ｓ，１２Ｒ）‐４‐（２″‐フルフリルアミノカルボニルアミノ）‐１０‐（１′‐ヒドロキシエチル）‐１１‐オキソ‐１‐アザトウム（４Ｓ，８Ｓ，９Ｒ，１０Ｓ，１２Ｒ）‐４‐アミノ‐１０‐（１′‐ヒドロキシエチル）‐１１‐オキソ‐１‐アザトリシクロ〔７．２．０．０^3,8〕ウンデカ‐２‐エン‐２‐カルボン酸（１３０ｍｇ）を窒素雰囲気下室温でアセトン（２０ｍｌ）に懸濁した。トリエチルアミン（０．２ｍｌ）を反応混合液に加え、その後室温で１０分間撹拌した。次いで２‐フルフリルアミノカルボニルイミダゾール（０．４５ｇ）を加え、混合液を５０℃で１時間撹拌した。溶液を０ ℃で冷却し、２‐エチルヘキサン酸ナトリウムの０．５Ｍ溶液（０．８ｍｌ）を撹拌反応混合液に加えた。撹拌を更に１０分間続け、その後溶媒の容量を真空下で半分に減少させた。これにより灰白色固体物の沈殿が起こり、それをロ過し、酢酸エチル（２×３０ｍｌ）、ジエチルエーテル（２×３０ｍｌ）で洗浄し、乾燥させて、白色固体物として標題化合物（６０ｍｇ）を得た。ＩＲ（ヌジョール）Ｖ_maxｃｍ^-1：３３０２（Ｎ‐Ｈ），１７５３（Ｃ＝Ｏ， β‐ラクタム）．¹ Ｈ‐ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，Ｄ₂Ｏ）：７．２５（ｍ），６．２１（ｄｄ），６．０２（ｄ），４．９５（ｍ），４．２２（ｄ），４．０４（ｍ），３．９８（ｄ），３．８５（ｄｄ），３．１６（ｄｄ），２．８９（ｍ），１．８‐１．６４（ｍ），１．６‐１．３８（ｍ），１．３‐１．０（ｍ），１．０９（ｄ）．例１５（４Ｓ，８Ｓ，９Ｒ，１０Ｓ，１２Ｒ）‐４‐〔（２″‐メトキシフェニルアミノカルボニル）アミノ〕‐１０‐（１′‐ヒドロキシエチル）‐１１‐オキソ‐ ン酸ナトリウムアセトン（１５ｍｌ）中（４Ｓ，８Ｓ，９Ｒ，１０Ｓ，１２Ｒ）‐４‐アミノ ‐１０‐（１′‐ヒドロキシエチル）‐１１‐オキソ‐１‐アザトリシクロ〔７．２．０．０^3,8〕ウンデカ‐２‐エン‐２‐カルボン酸（１００ｍｇ）の溶液にトリエチルアミン（０．１００ｍｌ）を窒素下２２℃で加え、その後ｏ‐メトキシフェニルイソシアネート（０．０７８ｍｌ）を加えた。得られた溶液を６０分間撹拌し、その後テトラヒドロフラン中２‐エチルヘキサン酸ナトリウムの０．５Ｍ溶液（０．６７ｍｌ）を加えた。１０分間後に混合液を部分的に濃縮し、石油エーテル（８ｍｌ）で処理して沈殿物を得、これをＮ₂下でロ過し、石油エーテル／アセトン２／１、その後石油エーテルで洗浄し、乾燥させて、白色固体物として標題化合物（１０２．６ｍｇ）を得た。ＩＲ（ヌジョール）Ｖ_maxｃｍ^-1：１７５３（Ｃ＝Ｏ β‐ラクタム），３３３９（Ｎ−Ｈ）；¹ Ｈ‐ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，Ｄ₂Ｏ）：７．３０（ｄ，１Ｈ），７．００（ｔ，１Ｈ），６．９２（ｄ，１Ｈ），６．３４（ｔ，１Ｈ），５．１８（ｓ，１Ｈ），４．０７（ｍ，１Ｈ），３．９９（ｄｄ，１Ｈ），３．６８（ｓ，３Ｈ），３．２２（ｄｄ，１Ｈ），３．０２（ｓ，１Ｈ），１．９０‐１．７０（ｍ，２Ｈ），１．７０‐１．５０（ｍ，２Ｈ），１．３０‐１．１０（ｍ，２Ｈ），１．１２（ｄ，３Ｈ）ｐｐｍ．例１６（４Ｓ，８Ｓ，９Ｒ，１０Ｓ，１２Ｒ）‐４‐〔（ベンジルアミノカルボニル）アミノ〕‐１０‐（１′‐ヒドロキシエチル）‐１１‐オキソ‐１‐アザトリシアセトン（１５ｍｌ）中（４Ｓ，８Ｓ，９Ｒ，１０Ｓ，１２Ｒ）‐４‐アミノ ‐１０‐（１′‐ヒドロキシエチル）‐１１‐オキソ‐１‐アザトリシクロ〔７．２．０．０^3,8〕ウンデカ‐２‐エン‐２‐カルボン酸（１００ｍｇ）の溶液にトリエチルアミン（０．１００ｍｌ）を窒素下２２℃で加えた。溶液を１０分間撹拌し、その後ベンジルイソシアネート（０．０７０ｍｌ）を加えた。得られた溶液を４０分間撹拌し、その後テトラヒドロフラン中２‐エチルヘキサン酸ナトリウムの０．５Ｍ溶液（０．７４ｍｌ）を加えた。１５分間後に混合液を部分的に濃縮し、石油エーテルで処理して沈殿物を得、これをＮ₂下でロ過し、石油エーテル／アセトン２／１、その後石油エーテルで洗浄し、乾燥させて、白色固体物として標題化合物（６７ｍｇ）を得た。ＩＲ（ヌジョール）Ｖ_maxｃｍ^-1：１７５７（Ｃ＝Ｏ β‐ラクタム），３３２０（Ｎ‐Ｈ）；¹ Ｈ‐ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，Ｄ₂Ｏ）：７．３０‐７．１０（ｍ，５Ｈ），４．９９（ｓ，１Ｈ），４．２８（ｄ，１Ｈ），４．１０‐４．００（ｍ，２Ｈ），３．８５（ｄｄ，１Ｈ），３．１７（ｄｄ，１Ｈ），２．８９（ｍ，１Ｈ），１．８４‐１．６４（ｍ，２Ｈ），１．６０‐１．４０（ｍ，２Ｈ），１．３０‐ １．１０（ｍ，２Ｈ），１．１１（ｄ，３Ｈ）ｐｐｍ．例１７（４Ｓ，８Ｓ，９Ｒ，１０Ｓ，１２Ｒ）‐４‐〔（３″‐シアノフェニルアミノカルボニル）アミノ〕‐１０‐（１′‐ヒドロキシエチル）‐１１‐オキソ‐１酸ナトリウムアセトン（１５ｍｌ）中（４Ｓ，８Ｓ，９Ｒ，１０Ｓ，１２Ｒ）‐４‐アミノ ‐１０‐（１′‐ヒドロキシエチル）‐１１‐オキソ‐１‐アザトリシクロ〔７．２．０．０^3,8〕ウンデカ‐２‐エン‐２‐カルボン酸（１００ｍｇ）の溶液にトリエチルアミン（０．１００ｍｌ）を窒素下２２℃で加え、その後ｍ‐シアノフェニルイソシアネート（８２ｍｇ）を加えた。得られた溶液を９０分間撹拌し、その後更にｍ‐シアノフェニルイソシアネート（２７ｍｇ）を加えた。混合液を３０分間撹拌し、その後ロ過して溶液を得、それにテトラヒドロフラン中２ ‐エチルヘキサン酸ナトリウムの０．５Ｍ溶液（０．６７ｍｌ）を加えた。５分間後に混合液を部分的に濃縮し、石油エーテル（７ｍｌ）で処理して沈殿物を得、これをＮ₂下でロ過し、石油エーテル／アセトン２／１、その後石油エーテルで洗浄し、乾燥させて、白色固体物として標題化合物（７３．５ｍｇ）を得た。ＩＲ（ヌジョール）Ｖ_maxｃｍ^-1：１６８０（Ｃ＝Ｏ），１７５３（Ｃ＝Ｏ β ‐ラクタム），２２５０（ＣＮ），３３００（Ｏ‐Ｈ，Ｎ‐Ｈ）；¹ Ｈ‐ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，Ｄ₂Ｏ）：７．６０（ｓ，１Ｈ），７．４１（ｍ，１Ｈ），７．３２（ｍ，２Ｈ），５．１８（ｍ，１Ｈ），４．０７（ｍ，１Ｈ），３．９７（ｄｄ，１Ｈ），３．２４（ｄｄ，１Ｈ），３．０２（ｍ，１Ｈ），１．８５（ｍ，１Ｈ），１．７６（ｍ，１Ｈ），１．７０‐１．４８（ｍ，３Ｈ），１．３０‐１．１０（ｍ，１Ｈ），１．１２（ｄ，３Ｈ）ｐｐｍ．例１８（４Ｓ，８Ｓ，９Ｒ，１０Ｓ，１２Ｒ）‐４‐〔（２″‐フェノキシエチルアミノカルボニル）アミノ〕‐１０‐（１′‐ヒドロキシエチル）‐１１‐オキソ‐ ン酸ナトリウムアセトン（１５ｍｌ）中（４Ｓ，８Ｓ，９Ｒ，１０Ｓ，１２Ｒ）‐４‐アミノ ‐１０‐（１′‐ヒドロキシエチル）‐１１‐オキソ‐１‐アザトリシクロ〔７．２．０．０^3,8〕ウンデカ‐２‐エン‐２‐カルボン酸（１００ｍｇ）の溶液にトリエチルアミン（０．１００ｍｌ）を窒素下２２℃で加え、その後フェノキシエチルイソシアネート（０．２００ｍｌ）を加えた。得られた溶液を２．５時間撹拌し、その後テトラヒドロフラン中２‐エチルヘキサン酸ナトリウムの０．５Ｍ溶液（０．７００ｍｌ）を加えた。１０分間後に混合液をＮ₂下でロ過し、酢酸エチル（２×５０ｍｌ）およびジエチルエーテル（２×５０ｍｌ）で洗浄し、その後乾燥させて、白色固体物として標題化合物（１１９．３ｍｇ）を得た。ＩＲ（ヌジョール）Ｖ_maxｃｍ^-1：１６５３（Ｃ＝Ｏ），１７５１（Ｃ＝Ｏ β ‐ラクタム），３３１０（Ｎ‐Ｈ）；¹ Ｈ‐ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，Ｄ₂Ｏ）：７．１９（ｔｄ，２Ｈ），６．８７（ｔ，１Ｈ），６．８１（ｄｄ，２Ｈ），４．９０（ｂｍ，１Ｈ），３．９２（ｍ，１Ｈ），３．８８（ｍ，２Ｈ），３．８３（ｍ，１Ｈ），３．５０（ｄｄｄ，１Ｈ），３．１７（ｄｄｄ，１Ｈ），３．０４（ｄｄ，１Ｈ），２．７７（ｍ，１Ｈ），１．７４（ｍ，１Ｈ），１．６３（ｍ，１Ｈ），１．４８（ｍ，３Ｈ），１．１３（ｍ，１Ｈ），１．０５（ｄ，３Ｈ）ｐｐｍ．例１９（４Ｓ，８Ｓ，９Ｒ，１０Ｓ，１２Ｒ）‐４‐〔（４″‐アセトアミドフェニルアミノカルボニル）アミノ〕‐１０‐（１′‐ヒドロキシエチル）‐１１‐オキルボン酸ナトリウムアセトン（１５ｍｌ）中（４Ｓ，８Ｓ，９Ｒ，１０Ｓ，１２Ｒ）‐４‐アミノ ‐１０‐（１′‐ヒドロキシエチル）‐１１‐オキソ‐１‐アザトリシクロ〔７．２．０．０^3,8〕ウンデカ‐２‐エン‐２‐カルボン酸（１００ｍｇ）の溶液にトリエチルアミン（０．１００ｍｌ）を窒素下２２℃で加え、その後ｐ‐アセトアミドフェニルイソシアネート（１００ｍｇ）を加えた。得られた溶液を３０分間撹拌し、その後Ｈ₂ＯｍＱ（３ｍｌ）を加えた。６０分間後にテトラヒドロフラン中２‐エチルヘキサン酸ナトリウムの０．５Ｍ溶液（０．６７０ｍｌ）を加え、撹拌を１０分間続け、その後混合液を部分的に濃縮し、アセトニトリルと数回共沸した。得られた固体物をアセトンに懸濁し、ロ過し、酢酸エチル（２ ×５０ｍｌ）、ジエチルエーテル（２×５０ｍｌ）で洗浄し、乾燥させて、白色固体物として標題化合物（１２３．５ｍｇ）を得た。ＩＲ（ヌジョール）Ｖ_maxｃｍ^-1：１６６１（Ｃ＝Ｏ），１７５５（Ｃ＝Ｏ β ‐ラクタム），３３０４（Ｏ‐Ｈ，Ｎ‐Ｈ）；¹ Ｈ‐ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，Ｄ₂Ｏ）：７．１９（ｄ，２Ｈ），７．１３（ｄ，２Ｈ），５．１５（ｍ，１Ｈ），４．０６（ｍ，１Ｈ），３．９６（ｄｄ，１Ｈ），３．２３（ｄｄ，１Ｈ），３．０２（ｍ，１Ｈ），１．９９（ｓ，３Ｈ），１．９０‐１．７０（ｍ，２Ｈ），１．７０‐１．４５（ｍ，３Ｈ），１．３２ ‐１．００（ｍ，１Ｈ），１．１１（ｄ，３Ｈ）ｐｐｍ．例２０（４Ｓ，８Ｓ，９Ｒ，１０Ｓ，１２Ｒ）‐４‐〔（４″‐シアノフェニルアミノカルボニル）アミノ〕‐１０‐（１′‐ヒドロキシエチル）‐１１‐オキソ‐１酸ナトリウムアセトン（１５ｍｌ）中（４Ｓ，８Ｓ，９Ｒ，１０Ｓ，１２Ｒ）‐４‐アミノ ‐１０‐（１′‐ヒドロキシエチル）‐１１‐オキソ‐１‐アザトリシクロ〔７．２．０．０^3,8〕ウンデカ‐２‐エン‐２‐カルボン酸（１００ｍｇ）の溶液にトリエチルアミン（０．１００ｍｌ）を窒素下２２℃で加え、その後ｐ‐シアノフェニルイソシアネート（０．０８１ｍｇ）を加えた。得られた溶液を６０分間撹拌し、その後テトラヒドロフラン中２‐エチルヘキサン酸ナトリウムの０．５Ｍ溶液（０．７４ｍｌ）を加えた。１０分間後に混合液を部分的に濃縮し、石油エーテル（８ｍｌ）で処理して沈殿物を得、これをＮ₂下でロ過し、石油エーテル／アセトン２／１、その後石油エーテルで洗浄し、乾燥させて、白色固体物として標題化合物（１０２．６ｍｇ）を得た。ＩＲ（ヌジョール）Ｖ_maxｃｍ^-1：１６９５（Ｃ＝Ｏ），１７４９（Ｃ＝Ｏ β ‐ラクタム），２２８０（ＣＮ），３３５２（Ｏ‐Ｈ，Ｎ‐Ｈ）；¹ Ｈ‐ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，Ｄ₂Ｏ）：７．５２（ｍ，２Ｈ），７．３１（ｍ，２Ｈ），５．１８（ｍ，１Ｈ），４．０５（ｍ，１Ｈ），３．９４（ｄｄ，１Ｈ），３．２２（ｄｄ，１Ｈ），３．００（ｍ，１Ｈ），１．８６‐１．７０（ｍ，２Ｈ），１．７０‐１．４６（ｍ，３Ｈ），１．３０‐１．００（ｍ，１Ｈ），１．０９（ｄ，３Ｈ）ｐｐｍ．例２１（４Ｓ，８Ｓ，９Ｒ，１０Ｓ，１２Ｒ）‐４‐（アミノカルボニル‐Ｎ‐メチルアミノ）‐１０‐（１′‐ヒドロキシエチル）‐１１‐オキソ‐１‐アザトリシ水（５．５ｍｌ）およびアセトン（３ｍｌ）の混合液中（４Ｓ，８Ｓ，９Ｒ，１０Ｓ，１２Ｒ）‐４‐Ｎ‐メチルアミノ‐１０‐（１′‐ヒドロキシエチル） ‐１１‐オキソ‐１‐アザトリシクロ〔７．２．０．０^3,8〕ウンデカ‐２‐カルボン酸（１１６ｍｇ）の溶液に２０℃で水（０．５ｍｌ）中炭酸水素ナトリウム（３６ｍｇ）の溶液を加え、１０分間後にトリメチルシリルイソシアネート（０．２８ｍｌ）を加えた。追加量のトリメチルシリルイソシアネート（４×０．２８ｍｌ）が完全な反応を得る上で要求された。反応混合液を真空下で濃縮して、粗製化合物を逆相カラム（techoprep 40-63 C18）に通した。標題化合物（３０ｍｇ）を水中アセトニトリルの１０％溶液で溶出させた画分を凍結乾燥することにより得た。¹ Ｈ‐ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，Ｄ₂Ｏ）：５．１４（ｂｍ），４．０６（ｍ），３．９７（ｄｄ），３．２０（ｄｄ），３．００（ｍ），２．８５（ｓ），１．９８（ｍ），１．８０（ｍ），１．７０‐１．６０（ｍ），１．１０（ｄ）．ＭＳ（ＶＧquattro-ＦＡＢ（＋）ＮＢＡ）ｍ／ｚ：３４６下記例２２〜９１を適切なイソシアネートＲ₂ＮＣＯまたはアミンＲ₂ＮＨ₂との反応により中間体１９または２０から製造した。用いられた反応条件の詳細も下記表の中に含まれている。２２（４Ｓ，８Ｓ，９Ｒ，１０Ｓ，１２Ｒ）‐４‐（４″‐トリフルオロメチルフェニルアミノカルボニルアミノ）‐１０‐（１′‐ヒドロキシエチル）‐１１‐オカルボン酸ナトリウム２３（４Ｓ，８Ｓ，９Ｒ，１０Ｓ，１２Ｒ）‐４‐〔（４″‐メチルフェニルアミノカルボニル）アミノ〕‐１０‐（１′‐ヒドロキシエチル）‐１１‐オキソ‐１酸ナトリウム２４（４Ｓ，８Ｓ，９Ｒ，１０Ｓ，１２Ｒ）‐４‐〔（４″‐ニトロフェニルアミノカルボニル）アミノ〕‐１０‐（１′‐ヒドロキシエチル）‐１１‐オキソ‐１酸ナトリウム２５（４Ｓ，８Ｓ，９Ｒ，１０Ｓ，１２Ｒ）‐４‐（４″‐クロロフェニルアミノカルボニルアミノ）‐１０‐（１′‐ヒドロキシエチル）‐１１‐オキソ‐１‐アトリウム２６（４Ｓ，８Ｓ，９Ｒ，１０Ｓ，１２Ｒ）‐４‐〔（３″‐ニトロフェニルアミノカルボニル）アミノ〕‐１０‐（１′‐ヒドロキシエチル）‐１１‐オキソ‐１酸ナトリウム２７（４Ｓ，８Ｓ，９Ｒ，１０Ｓ，１２Ｒ）‐４‐〔（４″‐ジメチルアミノスルホニルフェニルアミノカルボニル）アミノ〕‐１０‐（１′‐ヒドロキシエチル）エン‐２‐カルボン酸ナトリウム２８（４Ｓ，８Ｓ，９Ｒ，１０Ｓ，１２Ｒ）‐４‐（２″‐ジメチルアミノカルボニルフェニルアミノカルボニルアミノ）‐１０‐（１′‐ヒドロキシエチル）‐１ ‐２‐カルボン酸ナトリウム２９（４Ｓ，８Ｓ，９Ｒ，１０Ｓ，１２Ｒ）‐４‐〔（２″‐クロロフェニルアミノカルボニル）アミノ〕‐１０‐（１′‐ヒドロキシエチル）‐１１‐オキソ‐１酸ナトリウム３０（４Ｓ，８Ｓ，９Ｒ，１０Ｓ，１２Ｒ）‐４‐〔（３″‐トリフルオロメチルフェニルアミノカルボニル）アミノ〕‐１０‐（１′‐ヒドロキシエチル）‐１１２‐カルボン酸ナトリウム３１（４Ｓ，８Ｓ，９Ｒ，１０Ｓ，１２Ｒ）‐４‐〔（２″‐トリフルオロメチルフェニルアミノカルボニル）アミノ〕‐１０‐（１′‐ヒドロキシエチル）‐１１２‐カルボン酸ナトリウム３２（４Ｓ，８Ｓ，９Ｒ，１０Ｓ，１２Ｒ）‐４‐〔（４″‐トリフルオロメチルピリジ‐３″‐イルアミノカルボニル）アミノ〕‐１０‐（１′‐ヒドロキシエチ２‐エン‐２‐カルボン酸ナトリウム３３（４Ｓ，８Ｓ，９Ｒ，１０Ｓ，１２Ｒ）‐４‐〔（３″‐ジメチルアミノスルホニルフェニルアミノカルボニル）アミノ〕‐１０‐（１′‐ヒドロキシエチル）エン‐２‐カルボン酸ナトリウム３４（４Ｓ，８Ｓ，９Ｒ，１０Ｓ，１２Ｒ）‐４‐（１″，３″‐ジメチルウラシル ‐５″‐アミノ）カルボニルアミノ‐１０‐（１‐ヒドロキシエチル）‐１１‐ ‐カルボン酸ナトリウム３５（４Ｓ，８Ｓ，９Ｒ，１０Ｓ，１２Ｒ）‐４‐（２″‐メチルスルホニルオキシフェニルアミノカルボニルアミノ）‐１０‐（１′‐ヒドロキシエチル）‐１１２‐カルボン酸ナトリウム３６（４Ｓ，８Ｓ，９Ｒ，１０Ｓ，１２Ｒ）‐４‐（５″‐Ｎ‐メチル‐２″‐ピリドンアミノカルボニルアミノ）‐１０‐（１′‐ヒドロキシエチル）‐１１‐オカルボン酸ナトリウム３７（４Ｓ，８Ｓ，９Ｒ，１０Ｓ，１２Ｒ）‐４‐〔（シクロヘキシルアミノカルボニル）アミノ〕‐１０‐（１′‐ヒドロキシエチル）‐１１‐オキソ‐１‐アザリウム３８（４Ｓ，８Ｓ，９Ｒ，１０Ｓ，１２Ｒ）‐４‐〔（３″‐フリルアミノカルボニル）アミノ〕‐１０‐（１′‐ヒドロキシエチル）‐１１‐オキソ‐１‐アザトウム３９（４Ｓ，８Ｓ，９Ｒ，１０Ｓ，１２Ｒ）‐４‐〔（シクロプロピルアミノカルボニル）アミノ〕‐１０−‐１′‐ヒドロキシエチル）‐１１‐オキソ‐１‐アザリウム４０（４Ｓ，８Ｓ，９Ｒ，１０Ｓ，１２Ｒ）‐４‐〔〔３‐（Ｎ‐メチルピリジニウム）メチルアミノカルボニルアミノ〕‐１０‐（１′‐ヒドロキシエチル）‐１ ‐２‐カルボン酸ナトリウム４１（４Ｓ，８Ｓ，９Ｒ，１０Ｓ，１２Ｒ）‐４‐〔（１″‐メチル‐１Ｈ‐ピロ‐ ル‐２″‐イルアミノカルボニル）アミノ〕‐１０‐（１′‐ヒドロキシエチル）エン‐２‐カルボン酸ナトリウム４２（４Ｓ，８Ｓ，９Ｒ，１０Ｓ，１２Ｒ）‐４‐〔（４″‐クロロベンジルアミノカルボニル）アミノ〕‐１０‐（１′‐ヒドロキシエチル）‐１１‐オキソ‐１酸ナトリウム４３（４Ｓ，８Ｓ，９Ｒ，１０Ｓ，１２Ｒ）‐４‐〔（２″‐フェニルエチルアミノカルボニル）アミノ〕‐１０‐（１′‐ヒドロキシエチル）‐１１‐オキソ‐１酸ナトリウム４４（４Ｓ，８Ｓ，９Ｒ，１０Ｓ，１２Ｒ）‐４‐〔（２″‐フリルアミノカルボニル）アミノ〕‐１０‐（１′‐ヒドロキシエチル）‐１１‐オキソ‐１‐アザトウム４５（４Ｓ，８Ｓ，９Ｒ，１０Ｓ，１２Ｒ）‐４‐（３″‐チオフェンアミノカルボニルアミノ）‐１０‐（１‐ヒドロキシエチル）‐１１‐オキソ‐１‐アザトリム４６（４Ｓ，８Ｓ，９Ｒ，１０Ｓ，１２Ｒ）‐４‐（２″‐チオフェンアミノカルボニルアミノ）‐１０‐（１′‐ヒドロキシエチル）‐１１‐オキソ‐１‐アザトウム４７（４Ｓ，８Ｓ，９Ｒ，１０Ｓ，１２Ｒ）‐４‐（２″‐メチルチオフェン‐５″ ‐イルアミノカルボニルアミノ）‐１０‐（１′‐ヒドロキシエチル）‐１１‐ ‐カルボン酸ナトリウム４８（４Ｓ，８Ｓ，９Ｒ，１０Ｓ，１２Ｒ）‐４‐〔（２″‐フェニルピリジン‐５ ″‐イルアミノカルボニル）アミノ〕‐１０‐（１′‐ヒドロキシエチル）‐１ ‐２‐カルボン酸ナトリウム４９（４Ｓ，８Ｓ，９Ｒ，１０Ｓ，１２Ｒ）‐４‐〔（３″‐ブロモピリジン‐５″ ‐イルアミノカルボニル）アミノ〕‐１０‐（１′‐ヒドロキシエチル）‐１１２‐カルボン酸ナトリウム５０（４Ｓ，８Ｓ，９Ｒ，１０Ｓ，１２Ｒ）‐４‐〔（２″，３″‐ジクロロピリジン‐５″‐イルアミノカルボニル）アミノ〕‐１０‐（１′‐ヒドロキシエチル）エン‐２‐カルボン酸ナトリウム５１（４Ｓ，８Ｓ，９Ｒ，１０Ｓ，１２Ｒ）‐４‐〔（２″‐クロロピリジン‐５″ ‐イルアミノカルボニル）アミノ〕‐１０‐（１′‐ヒドロキシエチル）‐１１２‐カルボン酸ナトリウム５２（４Ｓ，８Ｓ，９Ｒ，１０Ｓ，１２Ｒ）‐４‐〔（４″‐メチル‐１″，２″，３″‐チアジアゾール‐５″‐イルアミノカルボニル）アミノ〕‐１０‐（１′ ５３（４Ｓ，８Ｓ，９Ｒ，１０Ｓ，１２Ｒ）‐４‐〔（１″，２″，３″‐チアジアゾール‐４″‐イルアミノカルボニル）アミノ〕‐１０‐（１′‐ヒドロキシエ ‐２‐エン‐２‐カルボン酸ナトリウム５４（４Ｓ，８Ｓ，９Ｒ，１０Ｓ，１２Ｒ）‐４‐〔（２″‐フェニルエチルアミノカルボニル）メチルアミノ〕‐１０‐（１′‐ヒドロキシエチル）‐１１‐オキルボン酸ナトリウム５５（４Ｓ，８Ｓ，９Ｒ，１０Ｓ，１２Ｒ）‐４‐〔（４″‐クロロベンジルアミノカルボニル）メチルアミノ〕‐１０‐（１′‐ヒドロキシエチル）‐１１‐オキルボン酸ナトリウム５６（４Ｓ，８Ｓ，９Ｒ，１０Ｓ，１２Ｒ）‐４‐〔（フェノキシエチルアミノカルボニル）メチルアミノ〕‐１０‐（１′‐ヒドロキシエチル）‐１１‐オキソ‐ ン酸ナトリウム５７（４Ｓ，８Ｓ，９Ｒ，１０Ｓ，１２Ｒ）‐４‐〔（３″‐ピコリルアミノカルボニル）メチルアミノ〕‐１０‐（１′‐ヒドロキシエチル）‐１１‐オキソ‐１酸ナトリウム５８（４Ｓ，８Ｓ，９Ｒ，１０Ｓ，１２Ｒ）‐４‐〔（エトキシカルボニルメチルアミノカルボニル）メチルアミノ〕‐１０‐（１′‐ヒドロキシエチル）‐１１‐ ‐カルボン酸ナトリウム５９（４Ｓ，８Ｓ，９Ｒ，１０Ｓ，１２Ｒ）‐４‐〔（２″‐ヒドロキシエチルアミノカルボニル）メチルアミノ〕‐１０‐（１′‐ヒドロキシエチル）‐１１‐オカルボン酸ナトリウム６０（４Ｓ，８Ｓ，９Ｒ，１０Ｓ，１２Ｒ）‐４‐（２″‐クロロエチルアミノカルボニルアミノ）‐１０‐（１′‐ヒドロキシエチル）‐１１‐オキソ‐１‐アザリウム６１（４Ｓ，８Ｓ，９Ｒ，１０Ｓ，１２Ｒ）‐４‐〔（２″‐ヒドロキシエチルアミノカルボニル）アミノ〕‐１０‐（１′‐ヒドロキシエチル）‐１１‐オキソ‐ ン酸ナトリウム６２（４Ｓ，８Ｓ，９Ｒ，１０Ｓ，１２Ｒ）‐４‐〔（５″‐エトキシカルボニルペンチルアミノカルボニル）メチルアミノ〕‐１０‐（１′‐ヒドロキシエチル）エン‐２‐カルボン酸ナトリウム６３（４Ｓ，８Ｓ，９Ｒ，１０Ｓ，１２Ｒ）‐４‐〔（２″‐トリメチルアンモニウムエチルアミノカルボニル）アミノ〕‐１０‐（１′‐ヒドロキシエチル）‐１ ‐２‐カルボン酸ナトリウム６４（４Ｓ，８Ｓ，９Ｒ，１０Ｓ，１２Ｒ）‐４‐〔（２″‐アジドエチルアミノカルボニル）アミノ〕‐１０‐（１′‐ヒドロキシエチル）‐１１‐オキソ‐１‐ ナトリウム６５（４Ｓ，８Ｓ，９Ｒ，１０Ｓ，１２Ｒ）‐４‐〔（４″‐Ｎ‐ホルミルピペリジンアミノカルボニル）メチルアミノ〕‐１０‐（１′‐ヒドロキシエチル）‐１ ‐２‐カルボン酸ナトリウム６６（４Ｓ，８Ｓ，９Ｒ，１０Ｓ，１２Ｒ）‐４‐〔（テトラヒドロピラン‐４″‐ イルアミノカルボニル）メチルアミノ〕‐１０‐（１‐ヒドロキシエチル）‐１ ‐２‐カルボン酸ナトリウム６７（４Ｓ，８Ｓ，９Ｒ，１０Ｓ，１２Ｒ）‐４‐〔４″‐（（Ｎ‐アリルオキシカルボニル）ピペリジンアミノカルボニル）メチルアミノ〕‐１０‐（１′‐ヒドウンデカ‐２‐エン‐２‐カルボン酸ナトリウム６８（４Ｓ，８Ｓ，９Ｒ，１０Ｓ，１２Ｒ）‐４‐〔（シクロヘキシルアミノカルボニル）メチルアミノ〕‐１０‐（１′‐ヒドロキシエチル）‐１１‐オキソ‐１酸ナトリウム６９（４Ｓ，８Ｓ，９Ｒ，１０Ｓ，１２Ｒ）‐４‐〔（ベンジルアミノカルボニル）メチルアミノ〕‐１０‐（１′‐ヒドロキシエチル）‐１１‐オキソ‐１‐アザリウム７０（４Ｓ，８Ｓ，９Ｒ，１０Ｓ，１２Ｒ）‐４‐〔（エチルアミノカルボニル）メチルアミノ〕‐１０‐（１′‐ヒドロキシエチル）‐１１‐オキソ‐１‐アザトウム７１（４Ｓ，８Ｓ，９Ｒ，１０Ｓ，１２Ｒ）‐４‐〔（tert‐ブチルアミノカルボニル）メチルアミノ〕‐１０‐（１′‐ヒドロキシエチル）‐１１‐オキソ‐１‐ ナトリウム７２（４Ｓ，８Ｓ，９Ｒ，１０Ｓ，１２Ｒ）‐４‐〔（シクロプロピルアミノカルボニル）メチルアミノ〕‐１０‐（１′‐ヒドロキシエチル）‐１１‐オキソ‐１酸ナトリウム７３（４Ｓ，８Ｓ，９Ｒ，１０Ｓ，１２Ｒ）‐４‐〔（４″‐アミノスルホニルベンジルアミノカルボニル）アミノ〕‐１０‐（１′‐ヒドロキシエチル）‐１１‐ ‐カルボン酸ナトリウム７４（４Ｓ，８Ｓ，９Ｒ，１０Ｓ，１２Ｒ）‐４‐〔（２″‐メトキシカルボニルフェニルアミノカルボニル）アミノ〕‐１０‐（１′‐ヒドロキシエチル）‐１１２‐カルボン酸ナトリウム７５（４Ｓ，８Ｓ，９Ｒ，１０Ｓ，１２Ｒ）‐４‐〔（２″‐イソプロピルフェニルアミノカルボニル）アミノ〕‐１０‐（１′‐ヒドロキシエチル）‐１１‐オキルボン酸ナトリウム７６（４Ｓ，８Ｓ，９Ｒ，１０Ｓ，１２Ｒ）‐４‐（４″‐ブロモフェニルアミノカルボニルアミノ）‐１０‐（１′‐ヒドロキシエチル）‐１１‐オキソ‐１‐アトリウム７７（４Ｓ，８Ｓ，９Ｒ，１０Ｓ，１２Ｒ）‐４‐（３″‐クロロ‐４″‐フルオロフェニルアミノカルボニルアミノ）‐１０‐（１‐ヒドロキシエチル）‐１１‐ ‐カルボン酸ナトリウム７８（４Ｓ，８Ｓ，９Ｒ，１０Ｓ，１２Ｒ）‐４‐（４″‐メトキシフェニルアミノカルボニルアミノ）‐１０‐（１′‐ヒドロキシエチル）‐１１‐オキソ‐１‐ ナトリウム７９（４Ｓ，８Ｓ，９Ｒ，１０Ｓ，１２Ｒ）‐４‐（３″，４″，５″‐トリメトキシフェニルアミノカルボニルアミノ）‐１０‐（１′‐ヒドロキシエチル）‐１ ‐２‐カルボン酸ナトリウム８０（４Ｓ，８Ｓ，９Ｒ，１０Ｓ，１２Ｒ）‐４‐〔（２″‐ニトロフェニルアミノカルボニル）アミノ〕‐１０‐（１′‐ヒドロキシエチル）‐１１‐オキソ‐１酸ナトリウム８１（４Ｓ，８Ｓ，９Ｒ，１０Ｓ，１２Ｒ）‐４‐〔（３″‐メチルチオフェニルアミノカルボニル）アミノ〕‐１０‐（１′‐ヒドロキシエチル）‐１１‐オキソボン酸ナトリウム８２（４Ｓ，８Ｓ，９Ｒ，１０Ｓ，１２Ｒ）‐４‐〔（２″‐メチルスルホニルフェニルアミノカルボニル）アミノ〕‐１０‐（１′‐ヒドロキシエチル）‐１１‐ ‐カルボン酸ナトリウム８３（４Ｓ，８Ｓ，９Ｒ，１０Ｓ，１２Ｒ）‐４‐〔（２″‐メチルスルフィニルフェニルアミノカルボニル）アミノ〕‐１０‐（１′‐ヒドロキシエチル）‐１１２‐カルボン酸ナトリウム８４（４Ｓ，８Ｓ，９Ｒ，１０Ｓ，１２Ｒ）‐４‐〔４″‐（Ｎ‐サクシミジル）フェニルアミノカルボニルアミノ〕‐１０‐（１′‐ヒドロキシエチル）‐１１‐ ‐カルボン酸ナトリウム８５（４Ｓ，８Ｓ，９Ｒ，１０Ｓ，１２Ｒ）‐４‐〔（２″‐クロロピリジ‐３″‐ イルアミノカルボニル）アミノ〕‐１０‐（１′‐ヒドロキシエチル）‐１１‐ ‐カルボン酸ナトリウム８６（４Ｓ，８Ｓ，９Ｒ，１０Ｓ，１２Ｒ）‐４‐〔（３″，４″‐ジメチル‐１″ ，２″‐オキサゾリル‐５‐メチルアミノカルボニル）アミノ〕‐１０‐（１′ ‐ヒドロキシエチル）‐１１‐オキソ‐１‐アザトリシクロ〔７．２．０．８７（４Ｓ，８Ｓ，９Ｒ，１０Ｓ，１２Ｒ）‐４‐（アミノカルボニルアミノ）‐１０‐（１′‐ヒドロキシエチル）‐１１‐オキソ‐１‐アザトリシクロ〔７．２．８８（４Ｓ，８Ｓ，９Ｒ，１０Ｓ，１２Ｒ）‐４‐〔（ジメチルアミノエチルアミノカルボニル）アミノ〕‐１０‐（１′‐ヒドロキシエチル）‐１１‐オキソ‐１酸ナトリウム８９（４Ｓ，８Ｓ，９Ｒ，１０Ｓ，１２Ｒ）‐４‐〔（４″‐フルオロ‐３″‐クロロベンジルアミノカルボニル）アミノ〕‐１０‐（１′‐ヒドロキシエチル）‐ ン‐２‐カルボン酸ナトリウム９０（４Ｓ，８Ｓ，９Ｒ，１０Ｓ，１２Ｒ）‐４‐〔（プロパルギルアミノカルボニル）アミノ〕‐１０‐（１′‐ヒドロキシエチル）‐１１‐オキソ‐１‐アザトウム９１（４Ｓ，８Ｓ，９Ｒ，１０Ｓ，１２Ｒ）‐４‐〔（アリルアミノカルボニル）アミノ〕‐１０‐（１′‐ヒドロキシエチル）‐１１‐オキソ‐１‐アザトリシク調剤例錠剤ｍｇ／錠剤例１の化合物３２０ラクトース１５０エチルセルロース２０ラウリル硫酸ナトリウム７ステアリン酸マグネシウム３錠剤コア５００活性成分およびラクトースを一緒に混合し、その後造粒液として水を用いて造粒する。乾燥させた顆粒をエチルセルロース、ラウリル硫酸ナトリウムおよびステアリン酸マグネシウムと混合し、錠剤コアを適切なパンチを用いて形成する。その後錠剤は慣用的技術およびコーティングを用いてコートしてもよい。例Ｂｍｇ／錠剤例１の化合物３２０圧縮糖１７０ラウリル硫酸ナトリウム７ステアリン酸マグネシウム３錠剤コア５００活性成分および賦形剤を一緒に混合し、その後適切なパンチを用いて圧縮する。必要であれば、こうして形成された錠剤は常法でコートしてもよい。顆粒ｍｇ／単位用量例１の化合物３２０ Starch 100 セルロース４０ポリメタクリレート３０ラウリル硫酸ナトリウム７ステアリン酸マグネシウム３香味剤ｑｓエタノール中活性成分の溶液を主要賦形剤の入った適切な流動層グラニュレーター中にスプレーする。こうして形成された顆粒を乾燥し、篩にかける。所望であれば、その後で顆粒を適切な腸溶性コーティングでコートして、乾燥させてもよい。次いで乾燥させた顆粒を香味剤を含めた残りの賦形剤と混合し、例えば腸溶性コーティングでコートする。こうして得られた顆粒は単一用量製剤用にカプセルなどの中に充填しても、またはマルチ用量経口液体製剤の後調製用にボトルに充填してもよい。注射用乾燥粉末活性成分（例１の化合物）５３８ｍｇ／バイアル滅菌バイアルを滅菌活性成分で充填する。バイアルヘッドスペースを滅菌窒素でパージし、ゴム栓および金属オーバーシール（クリンピングで適用する）を用いてバイアルを閉じる。製品は投与直前に注射用水（１０ｍｌ）または他の適切な注射用滅菌ビヒクルに溶解することにより調製してもよい。本発明による化合物の抗菌活性は、慣用的試験操作を用いて、容易に測定される。例えば、本発明による化合物の抗菌活性は、標準微量滴定ブロス連続希釈試験を用いて測定した。この試験では、ブロスを約１０⁵コロニー形成単位の試験生物と共にインキュベートし、試験化合物の存在下３５℃で１８時間インキュベートした。試験操作を用いて得られた結果は下記表で示され、μg/mlで最少阻害濃度（ＭＩＣ）として表示されている。本発明による化合物は治療上有用な用量で本質的に無毒性である。例えば、有害作用は本発明による化合物が治療上有用な用量レベルでマウスに投与されたとき観察されなかった。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (81)指定国ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＫＥ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＺ)，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＥ，ＨＵ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＮ，ＭＷ，ＮＬ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＩ，ＴＪ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ (72)発明者アンドレオツティ，ダニエレイタリー国ヴエローナ、ヴイア、アレツサンドロ、フレミング、２、グラクソ、ソシエタ、ペル、アツィオーニ (72)発明者ウィンダース，ジョンアレクサンダーイタリー国ヴエローナ、ヴイア、アレツサンドロ、フレミング、２、グラクソ、ソシエタ、ペル、アツィオーニ

Claims

【特許請求の範囲】１．下記一般式（Ｉ）の化合物ならびにその塩および代謝上化学変化しやすいエステル：〔上記式中、Ｒは水素またはＣ_1-6アルキルを表し、Ｒ₁は水素またはＣ_1-6アルキルを表し、Ｒ₂は水素、または場合により置換されたアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキルもしくはヘテロ環式基を表す〕。２．Ｒが水素またはメチルを表す、請求項１に記載の化合物。３．Ｒ₁水素またはメチルを表す、請求項１または２に記載の化合物。４．Ｒ₂が水素、メチル、エチル、ｔ‐ブチル、アリル、プロパルギル、アジドエチル、ヒドロキシエチル、クロロエチル、ジメチルアミノエチル、トリメチルアンモニウムエチル、１‐カルボキシエチル、２‐エトキシカルボニルエチル、フェノキシエチル、ベンズアミドメチル、ｔ‐ブトキシカルボニルアミノメチル、ベンジル（この基はクロロおよび／またはフルオロ、またはアミノスルホニルで場合により置換されていてもよい）、フェニルエチル、ピリジルメチル、ピリジルエチル、Ｎ‐メチルピリジニウムメチル、１，２‐オキサゾリルメチル、フルフリル、ピリジル、Ｎ‐メチルピリジニウム、ピリジル（この基は１または２つの塩素または臭素原子、トリフルオロメチル、フェニルあるいはメトキシで置換されていてもよい）、Ｎ‐メチル‐２‐ピリドン、フリル、２‐メチルフリル、チエニル、メチルチエニル、Ｎ‐メチルピロール、チアジアゾリル、メチルチアジアゾリル、ウラシリル、Ｎ‐メチルウラシリル、Ｎ，Ｎ‐ジメチルウラシリル、シクロヘキシル、シクロプロピル、４‐テトラヒドロピラニルまたはＮ‐ 置換４‐ピペリジニルを表す、請求項１〜３のいずれか一項に記載の化合物。５．Ｒ、Ｒ₁またはＲ₂のうち少くとも１つが水素以外である、請求項１〜４のいずれか一項に記載の化合物。６．Ｒ₂がフェニル（この基はヒドロキシ、メトキシ、シアノ、アセトアミドまたはメチルスルホニルで場合により置換されていてもよい）、ピリジル、ピリジルメチル、フェノキシエチル、フルフリルまたはウラシリルを表す、請求項１〜５のいずれか一項に記載の化合物。７．下記配置を有する、請求項１〜６のいずれか一項に記載の化合物。８．化合物：（４Ｓ，８Ｓ，９Ｒ，１０Ｓ，１２Ｒ）‐４‐（フェニルアミノカルボニルアミノ）‐１０‐（１′‐ヒドロキシエチル）‐１１‐オキソ‐１‐アザトリシクロ〔７．２．０．０^3,8〕ウンデカ‐２‐エン‐２‐カルボン酸、（４Ｓ，８Ｓ，９Ｒ，１０Ｓ，１２Ｒ）‐４‐（３″‐ピリジンアミノカルボニルアミノ）‐１０‐（１′‐ヒドロキシエチル）‐１１‐オキソ‐１‐アザトリシクロ〔７．２．０．０^3,8〕ウンデカ‐２‐エン‐２‐カルボン酸、（４Ｓ，８Ｓ，９Ｒ，１０Ｓ，１２Ｒ）‐４‐〔（２″‐ヒドロキシフェニルアミノカルボニル）アミノ〕‐１０‐（１′‐ヒドロキシエチル）‐１１‐オキソ‐１‐アザトリシクロ〔７．２．０．０^3,8〕ウンデカ‐２‐エン‐２‐カルボン酸、（４Ｓ，８Ｓ，９Ｒ，１０Ｓ，１２Ｒ）‐４‐〔（４″‐メチルスルホニルフェニルアミノカルボニル）アミノ〕‐１０‐（１′‐ヒドロキシエチル）‐１１ ‐オキソ‐１‐アザトリシクロ〔７．２．０．０^3,8〕ウンデカ‐２‐エン‐２ ‐カルボン酸、（４Ｓ，８Ｓ，９Ｒ，１０Ｓ，１２Ｒ）‐４‐（ウラシル‐５′‐アミノ）カルボニルアミノ‐１０‐（１′‐ヒドロキシエチル）‐１１‐オキソ‐１‐アザトリシクロ〔７．２．０．０^3,8〕ウンデカ‐２‐エン‐２‐カルボン酸、（４Ｓ，８Ｓ，９Ｒ，１０Ｓ，１２Ｒ）‐４‐（３″‐ピコリルアミノカルボニルアミノ）‐１０‐（１′‐ヒドロキシエチル）‐１１‐オキソ‐１‐アザトリシクロ〔７．２．０．０^3,8〕ウンデカ‐２‐エン‐２‐カルボン酸、（４Ｓ，８Ｓ，９Ｒ，１０Ｓ，１２Ｒ）‐４‐（２″‐フルフリルアミノカルボニルアミノ）‐１０‐（１′‐ヒドロキシエチル）‐１１‐オキソ‐１‐アザトリシクロ〔７．２．０．０^3,8〕ウンデカ‐２‐エン‐２‐カルボン酸、（４Ｓ，８Ｓ，９Ｒ，１０Ｓ，１２Ｒ）‐４‐〔（２″‐メトキシフェニルアミノカルボニル）アミノ〕‐１０‐（１′‐ヒドロキシエチル）‐１１‐オキソ ‐１‐アザトリシクロ〔７．２．０．０^3,8〕ウンデカ‐２‐エン‐２‐カルボン酸、（４Ｓ，８Ｓ，９Ｒ，１０Ｓ，１２Ｒ）‐４‐〔（ベンジルアミノカルボニル）アミノ〕‐１０‐（１′‐ヒドロキシエチル）‐１１‐オキソ‐１‐アザトリシクロ〔７．２．０．０^3,8〕ウンデカ‐２‐エン‐２‐カルボン酸、（４Ｓ，８Ｓ，９Ｒ，１０Ｓ，１２Ｒ）‐４‐〔（３″‐シアノフェニルアミノカルボニル）アミノ〕‐１０‐（１′‐ヒドロキシエチル）‐１１‐オキソ‐ １‐アザトリシクロ〔７．２．０．０^3,8〕ウンデカ‐２‐エン‐２‐カルボン酸、（４Ｓ，８Ｓ，９Ｒ，１０Ｓ，１２Ｒ）‐４‐〔２″‐フェノキシエチルアミノカルボニル）アミノ〕‐１０‐（１′‐ヒドロキシエチル）‐１１‐オキソ‐ １‐アザトリシクロ〔７．２．０．０^3,8〕ウンデカ‐２‐エン‐２‐カルボン酸、（４Ｓ，８Ｓ，９Ｒ，１０Ｓ，１２Ｒ）‐４‐〔（４″‐アセトアミドフェニルアミノカルボニル）アミノ〕‐１０‐（１′‐ヒドロキシエチル）‐１１‐オキソ‐１‐アザトリシクロ〔７．２．０．０^3,8〕ウンデカ‐２‐エン‐２‐カルボン酸、（４Ｓ，８Ｓ，９Ｒ，１０Ｓ，１２Ｒ）‐４‐〔（４″‐シアノフェニルアミノカルボニル）アミノ〕‐１０‐（１′‐ヒドロキシエチル）‐１１‐オキソ‐ １‐アザトリシクロ〔７．２．０．０^3,8〕ウンデカ‐２‐エン‐２‐カルボン酸、およびそれらの生理学上許容される塩および代謝上化学変化しやすいエステル。９．治療に用いられる、請求項１〜８のいずれか一項に記載の化合物。１０．全身または局所細菌感染の治療用薬剤の製造のための、請求項１〜８のいずれか一項に記載の化合物の使用。１１．一種以上の生理学上許容されるキャリアまたは賦形剤とともに請求項１〜８のいずれか一項に記載の化合物を含んでなる、医薬組成物。１２．請求項１〜８のいずれか一項に記載の化合物の有効量を体に投与することからなる、細菌感染を抑えるためのヒトまたは非ヒトの治療方法。１３．（ａ）下記式（II）の化合物（上記式中、Ｒは式（Ｉ）で定義されたとおりであり、Ｒ₁₀は水素原子またはヒドロキシル保護基であり、Ｒ₁₁は水素またはカルボキシル保護基であり、Ｒ₁₂は場合により置換されたフェノキシもしくはイミダゾリル基またはハロゲン原子である）をアミン（III ；Ｒ₁Ｒ₂ＮＨ）（ここで、Ｒ₁およびＲ₂は式（Ｉ）で定義された意味を有するかまたはその保護誘導体である）と反応させ、（ｂ）Ｒが式（Ｉ）で定義された意味を有して、Ｒ₁₀およびＲ₁₁が式（II）で定義されたとおりである下記式（IV）の化合物を、Ｒ₂が式（Ｉ）で定義された意味を有するかまたはその保護誘導体であるイソシアネート（Ｖ）、あるいはＲ₁およびＲ₂が定義された意味を有するかまたはその保護誘導体であり、Ｒ₁₂が場合により置換されたフェノキシもしくはイミダゾリル基またはハロゲンである化合物（VI）と反応させ、（ｃ）ＲおよびＲ₁がＣ_1-6アルキルである式Ｉの化合物の製造の場合には、下記式(VII)の化合物（上記式中Ｒ、Ｒ₁およびＲ₂は式Ｉで定義された意味を有するかまたはその保護誘導体であるが、但しＲ₁および／またはＲは水素でなく、Ｒ₁₀およびＲ₁₁は式（II）で定義されたとおりであり、Ｙは酸素原子またはホスフィン基である）を環化させ、必要または所望であれば得られた化合物をその立体化学異性体への分割前または後に一以上の下記操作：ａ）一以上の保護基の除去ｂ）Ｒ₁₁が水素またはカルボキシル保護基である化合物から無機または有機塩基の塩、その酸付加塩またはその代謝上化学変化しやすいエステルへの変換に付すことからなる、請求項１に記載の化合物の製造方法。