JPH09502163A

JPH09502163A - 天然産物および類縁合成化合物の心臓血管系疾患を治療する用途

Info

Publication number: JPH09502163A
Application number: JP7501103A
Authority: JP
Inventors: バシルドンローフォガリス，; コリンチャールズデューク，; キアンリ，
Original assignee: ザユニバーシテイオブシドニイ
Priority date: 1993-06-03
Filing date: 1994-06-03
Publication date: 1997-03-04
Also published as: KR960702749A; HUT74174A; PL311810A1; FI955786A7; EP0703780A4; CN1124922A; US5859067A; US5741821A; NO954479D0; NO954479L; CA2164317A1; HU9503441D0; SI9420037A; SK147995A3; BR9406747A; CZ318795A3; FI955786A0; WO1994028886A1; BG100166A; EP0703780A1

Abstract

(57)【要約】式（Ｉ）：（式中、Ａｒは、一つ以上の他の任意に置換されたフェニル環または一つ以上の５員もしくは六員の任意に置換されかつヘテロ原子が酸素である複素環リングに任意に連結されているかまたは縮合された一つ以上の任意に置換されたフェニル環を含んでなる芳香環系であり；そして該環系は１〜４個のフェニル環を含有し、かつＡｒは基Ｘによって他のＡｒに連結されてもよく、Ａｒは独立して選択され；Ｘは任意に置換されたＣ_1-20アルキレン、Ｃ_2-20アルケニレンまたはＣ_2-20アルキニレンであり；Ｒは水素；Ｃ_1-20アルケニル、Ｃ_2-20アルキニル、Ｃ_2-20アルカノイル、Ｃ_2-20アルキノイルでありそしてこれらの基は各々任意に置換されてもよく；Ｒ₁は独立して選択され、水素；任意に置換されたＣ_1-12アルキル、Ｃ_2-12アルケニル、Ｃ_2-12アルキニル；−ＣＯＯＲ′、−ＮＲ′Ｒ′、ハロゲン、−ＯＲ′、−ＣＯＲ′、−ＣＯＮＲ′Ｒ′、＝Ｏ、−ＳＲ′、−ＳＯ₃Ｒ′、−ＳＯ₂ＮＲ′Ｒ′、−ＳＯＲ′、ＳＯ₂Ｒ′、−ＮＯ₂、−ＣＮ、グリコシド、シリルであり；上記式中Ｒ′は独立して水素；各々任意に置換されたアルキル、アルケニルまたはアルキニルであり；そして二つの基Ｒ₁が連結してもよく；上記任意の置換基は、Ｃ_1-10アルキル、Ｃ_2-10アルケニル、Ｃ_2-10アルキニル；−ＣＯＯＲ″、−ＮＲ″Ｒ″、ハロゲン、−ＯＲ″、−ＣＯＲ″、−ＣＯＮＲ″Ｒ″、−ＳＲ″、＝Ｏ、−ＳＯ₃Ｒ″、−ＳＯ₂ＮＲ″Ｒ″、−ＳＯＲ″、−ＳＯ₂″、−ＮＯ₂、−ＣＮから独立して選択される一つ以上の基であり；上記式中Ｒ″は独立して、水素、アルキル、アルケニルまたはアルキニルであり；ｎは１，２または３であり；ｍは１，２，３または４である）で表される化合物またはその医薬として許容される誘導体の、Ｃａ²⁺−ＡＴＰアーゼ酵素の作用を阻害する医薬を製造する用途。式（Ｉ）で表される特定の化合物類および８−ランバンジュリルフラボンの医薬配合物は新規なものである。

Description

【発明の詳細な説明】天然産物および類縁合成化合物の心臓血管系疾患を治療する用途技術分野この発明は、天然産のフェノール化合物および類縁合成化合物の心臓血管系疾患を治療または予防する用途、ならびに新規なフェノール化合物およびそれら新規化合物の心臓血管系疾患を治療または予防する用途に関する。背景の技術心臓血管系疾患は重大な健康問題であり、オーストラリアおよび大部分の先進国では死亡の大きな原因である。カルシウムが心臓血管系の機能にとって重要であり、カルシウムイオンが心筋の収縮と血管の緊張を制御すると報告されている。特定の医薬が、衰弱している心臓を刺激するため細胞内カルシウムを増大するのに使用されている（強心薬）。従来、うっ血性心不全に用いられている多くの医薬はジギタリスから誘導されこれはキツネノテブクロのような植物中に見出される。しかしこれら医薬の細胞内カルシウムを増大する作用は間接的である。というのはこれら医薬は細胞内Ｎａ⁺を増大させるＮａ⁺，Ｋ⁺−ＡＴＰアーゼを阻害し、次に細胞外カルシウムの流入を刺激し、次いで衰弱している心臓を刺激するからである。これらの医薬は、治療に用いる強心濃度よりごくわずかに高い投与量で毒性であるから理想的でない。近年、代わりの強心薬に対する活発な研究がなされており、種々の態様の心臓血管系疾患を治療し予防するのに有効な医薬が依然として要求されている。Ｃａ²⁺はほとんどの動物の細胞中で種々の機能をもっている。細胞質空間中の遊離カルシウムイオン（Ｃａ²⁺）の濃度は、電気および非電気で興奮する細胞の両者内で細胞内メッセンジャーとして作用する。Ｃａ²⁺の重要な役割は、細胞の収縮と増殖に関連があり、特に心臓の収縮と弛緩に関連がある。Ｃａ²⁺の細胞を横切る移動はいくつかの機序で調節される。これらのプロセスを薬理学的に操作できる手段があるならば、遊離の細胞内Ｃａ²⁺のレベルを変えて細胞応答を変えることができる。細胞質空間内のＣａ²⁺の濃度に寄与しているいくつかのカルシウムプールがある。二つの大きく重要なプールは、すなわち細胞外プール、および内部ストアすなわちいわゆる筋小胞体（ＳＲ）ストアである。細胞外Ｃａ²⁺が入ってその電気化学的勾配が低下すると、細胞内Ｃａ²⁺のレベルが上昇するだけでなくＳＲストアからＣａ²⁺の放出を開始させる。この現象は細胞の急速な収縮を説明している。この細胞内Ｃａ²⁺の増大は、Ｃａ²⁺を細胞質空間から除くいくつかの機構によって補償される。すなわちＣａ²⁺−ＡＴＰアーゼに生化学的に連結されているＣａ²⁺ポンプおよびＣａ²⁺／Ｎａ⁺エスクチェンジャーによってＣａ²⁺が細胞から押出され、Ｃａ²⁺がＳＲＣａ²⁺−ＡＴＰアーゼによってＳＲストアに戻され隔離されることによって行われる。これらの除去機構はＡＴＰをエネルギー源として利用するエネルギー依存性プロセスである。この発明の発明者らは、天然産のフェノール類と類縁の合成化合物類が、原形質膜Ｃａ²⁺−ＡＴＰアーゼプロセス（以後、原形質膜Ｃａ²⁺−ＡＴＰアーゼと呼ぶ）を操作することを発見したのである。またこれらの化合物は、ＳＲＣａ²⁺ −ＡＴＰアーゼが上記原形質膜Ｃａ²⁺−ＡＴＰアーゼと類似していると考えればＳＲＣａ²⁺−ＡＴＰアーゼも変化させるかもしれないと予想される。発見された化合物は、細胞内の遊離Ｃａ²⁺のレベルを増大させる原形質膜Ｃａ²⁺−ＡＴＰアーゼを阻害することができる。同時にこれらの化合物のいくつかを選択して、ＳＲＣａ²⁺−ＡＴＰアーゼを刺激して、内部ＳＲストアへのＣａ²⁺の取込みを増大しかつ一層多くのＣａ²⁺をＳＲから放出するのに利用可能にする。これらの化合物の総合作用は、心臓細胞、特に衰弱している心臓の収縮速度と収縮力を増大することである。いくつかの非特異的薬剤が原形質膜Ｃａ²⁺−ＡＴＰアーゼを阻害すると報告されている。また、いくつかの長連鎖アルコール類、ヘミンと非ヘミンの鉄、および脂肪酸類が赤血球膜のＣａ²⁺−ＡＴＰアーゼを部分的に阻害することも報告されている。レチノイド類が抗カルモジュリン作用を有し、したがって、Ｃａ²⁺ポンプ酵素に対して間接的に作用することが報告されている。セスキテルペンラクトンのタプシガルジン（thapsigargin）が、骨格筋小胞体のＣａ²⁺−ＡＴＰアーゼの特異的阻害剤であることが発見された。発明の開示一つの態様で、この発明は、下記式（Ｉ）で表される化合物、その医薬として許容される塩もしくはエステルの、Ｃａ²⁺−ＡＴＰアーゼ酵素を阻害する用途を提供するものである。上記式中、Ａｒは、一つ以上の他の任意に置換されたフェニル環または一つ以上の五員もしくは六員の任意に置換されかつヘテロ原子が酸素である複素環リングに任意に連結されているかまたは縮合された一つ以上の任意に置換されたフェニル環を含んでなる芳香環系であり；そして該環系は１〜４個のフェニル環を含有し、かつＡｒは基Ｘによって他のＡｒに連結されてもよく、Ａｒは独立して選択され；Ｘは任意に置換されたＣ_1-20アルキレン、Ｃ_2-20アルケニレンまたはＣ_2-20アルキニレンであり；Ｒは水素；Ｃ_1-20アルキル、Ｃ_2-20アルケニル、Ｃ_2-20アルキニル、Ｃ_2-20アルカノイル、Ｃ_2-20アルケノイル、Ｃ_2-20アルキノイルでありそしてこれらの基は各々任意に置換されてもよく；Ｒ₁は独立して選択され、水素；任意に置換されたＣ_1-12アルキル、Ｃ_2-12アルケニル、Ｃ_2-12アルキニル；−ＣＯＯＲ′、−ＮＲ′Ｒ′、ハロゲン、−ＯＲ ′、−ＣＯＲ′、−ＣＯＮＲ′Ｒ′、＝Ｏ、−ＳＲ′、−ＳＯ₃Ｒ′、 −ＳＯ₂ＮＲ′Ｒ′、−ＳＯＲ′、ＳＯ₂Ｒ′、−ＮＯ₂、−ＣＮ、グリコシド、シリルであり；上記式中Ｒ′は独立して水素；各々任意に置換されたアルキル、アルケニルまたはアルキニルであり；そして二つの基Ｒ₁は連結してもよく；上記任意の置換基は、Ｃ_1-10アルキル、Ｃ_2-10アルケニル、Ｃ_2-10アルキニル；−ＣＯＯＲ″、−ＮＲ″Ｒ″、ハロゲン、−ＯＲ″、−ＣＯＲ″、−ＣＯＮＲ ″Ｒ″、−ＳＲ″、＝Ｏ、−ＳＯ₃Ｒ″、−ＳＯ₂ＮＲ″Ｒ″、−ＳＯＲ″、−ＳＯ₂Ｒ″、−ＮＯ₂、−ＣＮから独立して選択される一つ以上の基であり；上記式中Ｒ″は独立して水素、アルキル、アルケニルまたはアルキニルであり；ｎ＝１，２または３であり；ｍ＝１，２，３または４である。式（Ｉ）の化合物の用途は、好ましくは原形質膜Ｃａ²⁺−ＡＴＰアーゼを阻害する用途である。第二の態様で、この発明は、式（Ｉ）の化合物、その医薬として許容される塩またはエステルの心臓血管系疾患の治療または予防を行う用途を提供するものである。第三の態様で、この発明は、下記式（II）、（III）、（IV）、（Ｖ）、（VI ）の新規な化合物またはその医薬として許容される誘導体を提供するものである。上記式中、ｌは１，２または３であり、ｒは、ｌが１のとき７〜１４であり、ｌが２または３のとき８〜１６であり、Ｒ₂ は（1）２−ヒドロキシ（2）２−ヒドロキシ−４′−ヒドロキシ（3）２−ヒドロキシ−３−メチル（4）４−ヒドロキシ−３−メチル（5）２，４−ジヒドロキシ（6）３，５−ジヒドロキシ−４−メチル（7）２，６−ジヒドロキシ−４−メチル（8）２，４−ジヒドロキシ−３−メチル（9）３−ヒドロキシ−４−メチルである。但し、（1）Ｒ₂が２−ヒドロキシでｌが１のときｒは７〜１０ではなく、そして（2）ｌが３でＲ₂が３，５−ジヒドロキシ−４−メチルのときｎは１４ではなく、そして（3）ｌが２でＲ₂が２−ヒドロキシ−３−メチルのときｎは１０ではなく、（4）ｌが２でＲ₂が２，４−ジヒドロキシのときｒは８〜１０および１３ではなく、そして（5）ｌが２でＲ₂が４−ヒドロキシ−３−メチルのときｒは１０ではない。上記式中、ｓは８〜１６である。上記式中、ｔは６〜１５である。上記式中、ｐ＋ｑは１２である。上記式中、ｐ＋ｑは１２である。第四の態様で、この発明は下記のステップを含んでなる式（II）の化合物の製造方法を提供するものである。すなわち（ａ）ｌが１でＲ₂がＯＨの場合、（ｉ）対応する二酸を適切な試薬で処理して下記のように酸ジクロリドを生成させ、（ii）対応する酸ジクロリドを下記のようにフェノールで処理し、（iii）ジアシル基を下記のように転位させ、（iv）次いで該アシル基を還元して式（II）の化合物を得る；（ｂ）ｌが２でＲ₂がＯＨの場合、（ｉ）対応する二酸を塩化亜鉛およびレゾルシノールで処理し、次いで（ii）そのアシル基を還元して式（II）の化合物を得る；（ｃ）ｌが２でＲ₂が２−ヒドロキシ−３−メチルの場合、（ii）のステップでフェノールをｏ−クレゾールで代替したことを除いて上記（ａ）のステップ（i）〜（iv）を実施する；（ｄ）ｌが２でＲ₂が３−ヒドロキシ−４−メチルの場合、（ｉ）下記式：で表される対応するジケト化合物をニトロ化して対応するビス−３−ニトロ化合物を得て、（ii）そのビス−３−ニトロ化合物を還元してビス−３−アミノ化合物を得、次いで（iii）ジアゾ化と加水分解を行ってビス−３−ヒドロキシ化合物を得、（iv）次にそのケト基を還元して所望のビス−３−ヒドロキシ化合物を得る；（ｅ）ｌが３でＲ₂が２，６−ジヒドロキシ−４−メチルの場合、（ｉ）下記式：で表される化合物をＬＤＡで処理してジアニオンを得て、次に（ii）下記式：で表される所望の保護されたアルカンアルデヒドで処理して、下記式：で表される化合物を得、（iii）脱水脱炭酸を行い次いで還元して下記式：で表される中間生成物を得、（iv）酸化を行い、下記式：で表される化合物を得、（ｖ）次にステップ（i）で得たジアニオンで処理して下記式：で表される化合物を得、（vi）脱水脱炭酸を行い、次いで脱保護と還元を行って所望の生成物を得る；（ｆ）ｌが３でＲ₂が３，５−ジヒドロキシ−４−メチルの場合、（ｉ）テトラヒドロフラン中のα−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ−α−シアノ−（３，５−ジメトキシ−４−メチル）ベンジリデン、およびヘキサメチルホスホルアミド（ＨＭＰＡ）をリチウムジイソプロピルアミド（ＬＤＡ）で処理してアニオンを得、次に（ii）α，ω−ジブロモアルカン類で処理して下記式：で表される化合物を得、（iii）シュウ酸の３０％水溶液とともに還流して対応するジアシル化合物を得、（iv）そのアシル基を還元し、（ｖ）次いで酢酸中の臭化水素で脱メチル化を行って式（II）の化合物を得る；（ｇ）ｌが３でＲ₂が２，４−ジヒドロキシ−３−メチルの場合、（ｉ）ステップ（i）においてレゾルシノールを２−メチルレゾルシノールで代替することを除いて（ｂ）のステップ（i）と（ii）を行う；（ｈ）ｌが２でＲ₂が４−ヒドロキシ−３−メチルである場合、（ｉ）対応する二酸を、ポリリン酸の存在下オルトクレゾールで処理して対応するジアシル化合物を得、（ii）次いでそのアシル基を還元して式（II）の化合物を得る；ことからなる製造方法である。第五の態様で、この発明は下記のステップを含んでなる式（III）の化合物の製造方法を提供するものである。すなわち、（ｉ）対応する二酸を適切な試薬で処理して酸ジクロリドを得て、（ii）対応する酸ジクロリドを２−ナフトールで処理し、次に（iii）そのジアシル基を転位させ、次いで（iv）そのアシル基を還元して式（III）の化合物を得る；ことからなる製造方法である。第六の態様で、この発明は、４−アルキルレゾルシノールを、酸触媒の存在下、アセト酢酸エチルで処理して式（IV）の化合物を得ることからなる式（IV）の化合物の製造方法を提供するものである。好ましくはＡｒはフェニル、ナフタレン、アトラセン、ナフタセンまたはフェナントレンである。一層好ましくはＡｒはフェニルである。アルキル、アルケニルまたはアルキニルの炭素連鎖はすベて直鎖または分枝鎖でもよい。ハロゲンとしては臭素、塩素、フッ素またはヨウ素が挙げられる。五員もしくは六員の複素環は、飽和、部分的飽和または不飽和でもよい。医薬として許容される誘導体としては、医薬として許容されるエーテル類、エステル類および酸付加塩類が挙げられる。式（II）の化合物を製造する場合、好ましくは該酸ジクロリドは対応する二酸を塩化チオニルで処理することによって製造される。しかし、任意の他の適切な試薬を使用することができる。式（IV）の化合物を製造する場合、酸触媒は三フッ化ホウ素エーテレートなどが好ましい。好ましくは、フェニル環の必要位置へのアシル基の転位は触媒としてＣＳ₂とＡｌＣｌ₃を用いて行われる。この触媒は一般にＢＦ₃，ＺｎＣｌ₂，ＦｅＢｒ₃などのようなルイス酸でもよい。アシル基の還元は好ましくは、アマルガム化亜鉛および塩酸と任意に酢酸との混合物を用いて実施される。ニトロ化は好ましくは、硝酸と硫酸の組合せ（ＨＮＯ₃／Ｈ₂ＳＯ₄）を用いて通常の方法を用いて実施される。生成したニトロ化物を還元してアミンを得る反応は好ましくは塩化第一スズと塩酸（ＳｎＣｌ₂／ＨＣｌ）を用いて実施される。ジアゾ化は好ましくは水性Ｈ₂ＳＯ₄／ＮａＮＯ₂で処理して行われ、そして加水分解は通常１０％Ｈ₂ＳＯ₄を用いて行われる。脱水脱炭酸は好ましくはＮ−エトキシカルボニル−２−エトキシ−１，２−ジヒドロキノリンを用いて行われ、そして脱保護はｐ−ＴｓＯＨ／ＭｅＯＨを用いて行われる。他の態様で、この発明は、式（Ｉ）の化合物またはその医薬として許容される誘導体の、Ｃａ²⁺−ＡＴＰアーゼ酵素好ましくは原形質膜Ｃａ²⁺−ＡＴＰアーゼを阻害する医薬を製造する用途を提供するものである。さらに他の態様で、この発明は、式（Ｉ）の化合物またはその医薬として許容される誘導体の、心臓血管系疾患を治療もしくは予防する医薬を製造する用途を提供するものである。図面の簡単な説明図１は、合成アルキルフェノール類の赤血球原形質膜阻害作用の濃度依存性を示すグラフである。 □ ２−ノニルフェノール ● ２−オクチルフェノール ▽ ２−デシルフェノール ▲ ３−ノニルフェノール ○ ４−オクチルフェノール ■ ４−ノニルフェノール ▼ ４−デシルフェノール図２は、合成のビス（ヒドロキシフェニル）アルカン類の赤血球原形質膜阻害作用の濃度依存性を示すグラフである。 ● １，１０−ビス（２−ヒドロキシフェニル）デカン □ １，１２−ビス（２−ヒドロキシフェニル）ドデカン ○ １，１４−ビス（２−ヒドロキシフェニル）テトラデカン ▲ １−（２−ヒドロキシフェニル）−１０−（４−ヒドロキシフェニル）デカン ▽ １−（２−ヒドロキシフェニル）−１２−（４−ヒドロキシフェニル）ドデカン △ １−（２−ヒドロキシフェニル）−１４−（４−ヒドロキシフェニル）テトラデカン ■ １，１０−ビス（４−ヒドロキシフェニル）デカン ▼ １，１４−ビス（４−ヒドロキシフェニル）テトラデカン図３は、レゾルシノール誘導体の赤血球原形質膜阻害作用の濃度依存性を示すグラフである。 □ エチル３，５−ジブロモ−２，４−ジヒドロキシ−６−ノニルベンゾエート ● エチル３，５−ジブロモ−２，４−ジヒドロキシ−６−デシルベンゾエート △ エチル２，４−ジヒドロキシ−６−ノニルベンゾエート ▲ エチル２，４−ジヒドロキシ−６−デシルベンゾエート図４は、ｔｅｒｔ−ブチルフェノール類の赤血球原形質膜阻害作用の濃度依存性を示すグラフである。 ● ２，３−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−４−メトキシフェノール □ ２，６−ジ−ｔｅｒｔ−ブチルフェノール ▲ ２，４，６−トリ−ｔｅｒｔ−ブチルフェノール図５は、２−ノニルフェノール誘導体のＣａ²⁺−ＡＴＰアーゼ阻害作用の濃度依存性を示すグラフである。 ● ２−ノニルフェノール／○（＋ＣａＭ） ▼ ３−メチル−６−ノニルフェノール／▽（＋ＣａＭ） ■ ４−メチル−６−ノニルフェノール／□（＋ＣａＭ） ● ４−ニトロ−２−ノニルフェノール／○（＋ＣａＭ） ▽ ４−ブロモ−２−ニトロ−６−ノニルフェノール（＋ＣａＭ） □ ２−ブロモ−４−ニトロ−６−ノニルフェノール（＋ＣａＭ） ▲ ４−ブロモ−２−ノニルフェノール／△（＋ＣａＭ） ■ ４−ノニルレゾルシノール図６は、α，ω−ビス〔２−ヒドロキシ（３，４および５−メチル）フェニル〕アルカン類のＣａ²⁺−ＡＴＰアーゼ阻害作用の濃度依存性を示すグラフである。 ● １，８−ビス（２−ヒドロキシフェニル）オクタン／○（＋ＣａＭ） ▼ １，９−ビス（２−ヒドロキシフェニル）ノナン／▽（＋ＣａＭ） ■ １，１０−ビス（２−ヒドロキシフェニル）デカン／□（＋ＣａＭ） ▲ １，１２−ビス（２−ヒドロキシフェニル）ドデカン／△（＋ＣａＭ） ◆ １，１０−ビス（２−ヒドロキシ−３−メチルフェニル）デカン／◇（＋ＣａＭ） ● １，１０−ビス（２−ヒドロキシ−４−メチルフェニル）デカン／○（＋ＣａＭ） ■ １，１０−ビス（２−ヒドロキシ−５−メチルフェニル）デカン／□（＋ＣａＭ）図７は、α，ω−ビス〔２，４−ジヒドロキシフェニル〕アルカン類のＣａ²⁺ −ＡＴＰアーゼ阻害作用の濃度依存性を示すグラフである。 ● １，８−ビス（２，４−ジヒドロキシフェニル）オクタン／○（＋ＣａＭ） ▼ １，１０−ビス（２，４−ジヒドロキシフェニル）デカン／▽（＋ＣａＭ） ■ １，１１−ビス（２，４−ジヒドロキシフェニル）ウンデカン／□（＋ＣａＭ） ▲ １，１２−ビス（２，４−ジヒドロキシフェニル）ドデカン／△（＋ＣａＭ）図８は、α，ω−ビス〔ヒドロキシ（メチル）フェニルおよびナフチル〕デカン類のＣａ²⁺−ＡＴＰアーゼ阻害作用の濃度依存性を示すグラフである。 ◆ １，１０−ビス（３−ヒドロキシフェニル）デカン／◇（＋ＣａＭ） ● １，１０−ビス（３−ヒドロキシ−４−メチルフェニル）デカン／○（＋ＣａＭ） ▼ １，１０−ビス（４−ヒドロキシ−３−メチルフェニル）デカン／▽（＋ＣａＭ） ■ １，１０−ビス（２−ヒドロキシ−１−ナフチル）デカン／□（＋ＣａＭ） ▲ １，１−ビス（２−ヒドロキシフェニル）デカン／△（＋ＣａＭ）図９は、フェノール性天然産物のＣａ²⁺−ＡＴＰアーゼ阻害作用の濃度依存性を示すグラフである。 ● ５，７，２′，６′−テトラヒドロキシ−８−ラバンデュリルフラバノン（lavandulylflavanone） ■ ５，７，６′−トリヒドロキシ−８−ラバンデュリルフラバノン ▲ ５，２′，６′−トリヒドロキシ−８−ラバンデュリル−７−メトキシフラバノン発明を実施する態様式（Ｉ）で表される化合物には天然産の化合物と合成で製造される類縁化合物が含まれている。式（Ｉ）で表される天然産化合物は、ヤマモガシ科（Proteace ae）のオーストラリア固有の植物から標準の文献の方法にしたがって抽出した（例えば、Ritchie E.，Taylor W．C.およびVautin S．T．K.，“Chemical St udies of the Proteaceae I”，Aust．J．Chem.，１８巻、２０１５〜２０２０頁、１９６５年；Rasmussen M．ら、“Chemical studies of the Prot eaceae III”，Aust．J．Chem.，２１巻、２９８９〜３０００頁、１９６８年；およびRidley D．D．ら、“Chemical studies of the Proteaceae IV” ，Aust．J．Chem.，２３巻、１４７〜１８３頁、１９７０年参照）。長連鎖のアルキルフェノール類は、グレビレア（Grevil lea）およびパースニア（Persoonia）の植物から抽出した。構造式（II）および（III）で表される新規な化合物は、シドニーで収集したグレビレア・ロブスタ（Grevillea robusta）から抽出して単離した。検査のための証拠標本はシドニー大学薬学部で利用できる。要約すると、２Ｋｇの試料を、クロロホルム／エタノール（１：１）で浸出（percolation）を３日間行って抽出した。抽出物を減圧で濃縮した後、シリカゲル短カラム減圧クロマトグラフィー（short column vacuum chromatography）を利用してクロマトグラフィーに付した。式（Ｉ）の範囲内にある他の化合物は、文献に記載の方法で製造したかまた市販されている。合成に用いる出発材料は市販されているかまたは文献記載の方法で製造した。２−および４−置換のアルキルフェノール類とα，ω−ビス（ヒドロキシフェニル）アルカン類は発表された方法で製造した（E．MillerとW．H．Hartung，Or ganic syntheses，collective volume II、５４３〜５４５頁、１９４３年およびR．R．Readと J．Wood，Organic synthes es，collective volume III 、４４４〜４４６頁、１９５５年参照）。これらの合成法は、三つの連続段階で実施した。第一に、酸とフェノールからエステルを製造し；第二に触媒としてＡｌＣｌ₃を用いて、アシル基を、フェノール環のヒドロキシ基に対して２位と４位に転位させ、次いで第三にそのアシル基を、アマルガム化亜鉛と塩酸を用いて還元する。この転位反応は時間依存性の反応であり、一般に短い反応時間で、ヒドロキシ基に対して４位にアシル基を提供する。短カラム減圧クロマトグラフィーは、合成反応の各段階で用いて、反応混合物から生成物を分離し精製した。ＴＬＣ法も、生成物を同定し、およびカラムクロマトグラフィーに必要な溶離溶媒を決定するのに使用した。また各段階での生成物はＮＭＲとＣＩ−ＭＳの分析法で特性を決定した。３位置換フェノール誘導体は、Itokawa H．らの論文“A quantitative str ucture activity relationship for antitumor long-chain phenols fro m Ginkgo biloba L.”，Chem．Pharm．Bull.，３７巻、１６１９〜１６２１頁、１９８９年に記載されている別の方法によって製造した。この方法を用いて３−ノニルフェノールを製造し、その２位および４位の置換異性体と、Ｃａ²⁺− ＡＴＰアーゼ阻害活性を比較した。このことから、Ｃａ²⁺−ＡＴＰアーゼ阻害作用に対してフェノール環の置換が重要であることを確認することができた。ビスフェノール化合物は、エステルの製造を二つの別個のステップで実施したことを除いて上記の方法と類似の方法を用いて、製造し単離し精製した。Ｒ₂が２−ヒドロキシ−３−メチルである式（II）の化合物の場合、製造法は、K．Kakemiら、“Antioxidants III”、薬学雑誌、８６巻、９号、７９１〜７９６頁、１９６６年の方法にしたがってフェノールの代わりにオルト−クレゾールを使うことを除いてビスヒドロキシフェニルアルカン類の製造法と類似している。式（II）の３−ヒドロキシ−４−メチル化合物は、α，ω−ビス（４−メチルフェニル）−α，ω− アルカンジオン類をα，ω−ビスフェノール−α，ω−アルカンジオン類の代わりに用いることを除いて、上記Kakemiらの方法によってα，ω−ビス（３−ヒドロキシフェニル）アルカン類を製造するのに使用したのと類似の方法で製造する。式（II）の２，４−ジヒドロキシ化合物は、レゾルシノールを塩化亜鉛の存在下、対応するジカルボン酸を反応させて中間体のアルカンジオンを得て、これを還元することによって製造される。Ｒ₂が２，６−ジヒドロキシ−４−メチルである式（II）の化合物は、S．Ohta ら、“A total synthesis of grifolin”，Chem．Pharm．Bull．３６巻、６号、２２３９〜２２４３頁、１９８８年の方法によってグリフォリン（grifolin ）を製造するのに使用したのと類似の方法で製造した。ステップ(e)(i)の出発化合物は、上記引用のS．Ohtaらの方法によって得た。ステップ(e)(ii)のアルデヒドは、、式：X-CH₂-(CH₂)_r-6CH₂-OR（式中Ｒ＝Ｈ、Ｘ＝ＣｌまたはＢｒ）で表される市販の化合物を臭化（またはヨウ化）ベンジルでアルキル化してＲがＣＨ₂Ｐｈである中間生成物を得、次に加水分解してHOCH₂ (CH₂)_r-6CH₂OCH₂Phを得、次にこれを酸化してOHC（CH₂）_r-6CH₂OCH₂Phを得ることによって得ることができる。Ｒ₂が３，５−ジヒドロキシ−４−メチルである式（II）の化合物は、K．Taka hashiら、J．Org．Chem．，４８巻、１９０９〜１９１２頁、１９８３年に記載されているのと類似の方法で製造される。Ｒ₂が２，４−ジヒドロキシ−３−メチルである式（II）の化合物は、２−メチルレゾルシノールをレゾルシノールの代わりに使用することを除いて、J．von Braunら、Ber.，７４Ｂ巻、１７７２〜１７８３頁、１９４１年に記載されているのと類似の方法で製造される。式（III）の化合物は、K．Kakemiら、薬学雑誌、８６巻、７９１〜７９６頁、１９６６年の方法にしたがってα，ω−ビス（２−ヒドロキシフェニル）アルカン類を製造するのに使用したのと類似の方法で製造する。式（IV）の化合物は、S．P．Starkov，G．A．GoncharenkoおよびA．I．Panase nko，Zh．Obshch．Khim，６３巻、５号、１１１１〜１１１５頁、１９９３年の方法によって６−アルキル−７−ヒドロキシ−４−メチルクマリン類を製造するのに使用したのと類似の方法で製造される。式（Ｉ）で表される他の化合物は以下のように文献の方法によって製造した。ビスフェノール類１，１０−ビス（２−ヒドロキシフェニル）デカンと１，１０−ビス（３−ヒドロキシフェニル）デカン “Antionxidants III”，K．Kakemi，T．Arita，R．Hori，およびH．Takenaka 、薬学雑誌、８６巻、７９１〜７９６頁、１９６６年。１，１０−ビス（４−ヒドロキシフェニル）デカン “α，ω−ｄｉ−ｐ−hydroxyphenyl Alkanes” E．M．RichardsonおよびE．E．Reid，J．Am．Chem．Soc ．，６２巻、４１３〜４１５頁、１９４０年。 “Fries transformation of condensates of sebacic acid with phe nols：1,8-dibenzoyloctanes” J．P．VarmaとJ．S．Aggarwal，J．Indian Chem．Soc．，３６巻、４１〜４５頁、１９５９年。 “Synthesis of α，ω−bis（p-hydroxyalkanes）” Y．E．DoroshenkoおよびV．A．Sergeev，Zh．Organ．Khin.，１巻、９号、１６０２〜１６０４頁、１９６５年。１，１２−ビス（４−ヒドロキシフェニル）ドデカン “Synthesis of α，ω-bis（p-hydroxyalkanes）” Y．E．DoroshenkoおよびV．A．Sergeev，Zh．Organ．Khim.，１巻、９号、１６０２〜１６０４頁、１９６５年。１，１４−ビス（４−ヒドロキシフェニル）テトラデカン H．Goldmannら、J．Am．Chem．Soc．，１１０巻、２０号、６８１１〜６８１７頁、１９８８年。１，１０−ビス（４−ヒドロキシ−３−メチルフェニル）デカン P．SchlackおよびW．Koller，Ger．１０８６７１１，１９６０年８月１１日。１，１−ビス（２−ヒドロキシフェニル）デカン G．Casiraghiら、J．Chem．Soc．，Perkin Trans １，３巻、８０５〜８０８頁、１９８２年。アルキルフェノール類 “The Synthesis of aromatic hydroxyketones I．ortho and para-acyl phenols with normal Ｃ₄〜Ｃ₉ Chains．” G SandulescoおよびA．Girard，Bull．Soc．Chem．Fr.，４７巻、４号、１３００〜１３１４頁、１９３０年。 “Fungicidal activity and chemical constitution” D．Wood，J．Chem．Soc．，４３９１〜４３９３頁、１９５５年。 “Alkylation of phenol by 1-dodecane and 1-decanol．A literatur e correction．” B．Campbell，S．Donaldら、Bull．Chem．Soc.，Japan，６３巻、１２号、３６６５〜３６６９頁、１９９０年、デシルフェノールおよびドデシルフェノール。シクロヘキシルフェノール類（オルトおよびパラ） “The direct alkylation of phenol by cyclohexene in the prese nce of boron trifluoride” H．LejebureおよびE．Levas，Compt．Rend.，２２０巻、７８２〜７８４頁および８２６〜８２７頁、１９４５年。 H．LejebureおよびE．Levas，Compt．Rend.，２２１巻、３０１〜３０３頁、１９４５年。 “Syntheses of α，ω−bis（2,4-dihydroxy）compounds．” “Reaction of ａliphatic dicarboxylic acids with resorcinol”，J ．von Braunら、Ber.，７４Ｂ巻、１７７２〜１７８３頁、１９４１年。 “Fries transformations of condensates of sebacic acid with ph enols：１，８−dibenzoyloctanes ，J．P．Varmaら、J．Indian Chem．Soc．，３６巻、４１〜４５頁、１９５９年。原形質膜上に位置し、Ｃａ²⁺で刺激されたＭｇ²⁺依存性のアデノシントリホスファターゼ（Ｃａ²⁺−ＡＴＰアーゼ）は、該膜の電気化学的Ｃａ²⁺勾配に逆らってＣａ²⁺を押出す。Ｃａ²⁺−ＡＴＰアーゼは、全細胞Ｃａ²⁺濃度を調節する場合に基本的な役割を演じているのみならず、Ｃａ²⁺動員ホルモン類と神経伝達物質類の作用を変調または仲介すると報告されている（Pripic V.，Green K．C.， Blackmore P．R.およびExton J．H.，“Vasopressin-，angiotensin II-，an d α₁-adrenergic -induced inhibition of Ca²⁺ -transportation by r at liver plasma membrane vesicles”，J．Biol．Chem.，２５９巻、１３８２〜１３８５頁、１９８４年；およびRega A．F.，Garahan P．J．，“the Ca Pump of Plasma membranes”，CRC Press Inc.，フロリダ、１９８６年参照）。式（Ｉ）で表される天然および合成の化合物をヒトの赤血球原形質膜Ｃａ²⁺− ＡＴＰアーゼに作用する性能について試験した。ヒトの赤血球細胞の原形質膜中の酵素Ｃａ²⁺−ＡＴＰアーゼはすでに研究されており、そしてそのカルモジュリンによる刺激と脂質による活性化およびタンパク質分解反応とその一次構造は発表されている（CarafoliE.，”Calcium pump of the plasma membrane”， Physiological Reviews，７１巻、１２９〜１５３頁、１９９１年参照）。式（Ｉ）の化合物類のＣａ²⁺−ＡＴＰアーゼを阻害する活性を表１に示し、図１，２，３および４にグラフで説明する。カルモジュリン（ＣａＭ）の存在下（＋ＣａＭ）および非存在下（−ＣａＭ）でＣａ²⁺−ＡＴＰアーゼを阻害する合成および天然化合物の活性を以下の表１Ａに示し、図５，６，７，８，９にグラフで説明する。化合物のＣａ²⁺−ＡＴＰアーゼ阻害性の効力は、一回投与時の阻害％で示し、さらに有益な情報として投与−応答曲線から得たその化合物のＩＣ₅₀値で示す。したがって最も効力が高い化合物はグラフの左側に位置する曲線を示す化合物である。図２から、合成されたフェノール化合物中で１，１０−ビス（２−ヒドロキシフェニル）デカンおよび少し程度は低いが１，１２−ビス（２−ヒドロキシフェニル）ドデカンが最も強いＣａ²⁺−ＡＴＰアーゼ阻害性を有することが分かる。その阻害活性は天然産物の１，１４−ビス（３，５−ジヒドロキシ−４−メチルフェニル）テトラデカン（ストリアトール）の２倍であり、そして２−アルキルフェノールシリーズより優れている。アルキルフェノール類のなかで、最大の活性は２−ノニルフェノール（ＩＣ₅₀＝３０μｍ）に現われている。ノニルフェノール類とオクチルフェノール類の試験結果は、アルキルフェノール類の効力の順位が、２−アルキルフェノール類、４−分枝アルキルフェノール類次いで４ −アルキルフェノール類であることを示した。同様に、４−ドデシルレゾルシノールが試験されたアルキルレゾルシノール類中最も強力であり、そしてグリフォリンとネオグリフォリンが試験されたアルキルおよびアルケニルのレゾルシノール類のなかで最も効力が高かった。またこれらの試験結果は、強力なＣａ²⁺−ＡＴＰアーゼ阻害活性を得るのにフェノール環の２位の置換が重要であることを示した。これらの試験結果は、オルト置換化合物とパラ置換化合物との間の効力には有意差があり、一方メタ置換の化合物の活性は中間であることを示している。さらにこれらの試験結果は、合成化合物の阻害効力に対して構造の優先性があり、ビス化合物類のメチレンの最適連鎖長が１０であることを示している。合成物質中、１，１０−ビス（２−ヒドロキシフェニル）デカンおよび少し程度は低いが１，１０−ビス（２，４−ジヒドロキシフェニル）デカンが最も効力が高い原形質Ｃａ²⁺−ＡＴＰアーゼ阻害剤である。カルモジュリン（ＣａＭ）の存在下または非存在下では、一般に、合成化合物の阻害活性に有意差はなかった（表１Ａ参照）。しかし試験化合物の濃度が高い場合、原形質膜Ｃａ²⁺−ＡＴＰアーゼ阻害性は、ＣａＭが存在しないときよりわずかに高かった（図５，７，８，９参照）ことがみとめられる。このことは、これらの化合物がＣａＭ刺激剤の活性も阻害することを示している。培養血管平滑筋細胞からの⁴⁵Ｃａの流出は二つの主要機序で成立っている。すなわち一方の機序は、細胞外ナトリウム依存性でＮａ⁺−Ｃａ²⁺エクスチェンジャーによって仲介されており（Ｎａ⁺依存性Ｃａ²⁺の流出）、そして他方の機序は細胞外ナトリウムには依存していないがＣａ²⁺ポンプによって仲介されている（Ｎａ⁺非依存性Ｃａ²⁺流出）。培養中のラット胸大動脈平滑筋細胞からのカルシウム（⁴⁵Ｃａ²⁺）の流出に対するストリアトールの作用を試験した。⁴⁵Ｃａ²⁺ の流出量は、無傷の細胞（全細胞）の原形質膜Ｃａ²⁺−ＡＴＰアーゼ（プラスＮａ⁺：Ｃａ²⁺交換）の尺度である。結果は以下のとおりである。２０μＭ５分一部分阻害２０μＭ１０分一部分阻害５０μＭ３０分完全に阻害式（Ｉ）の化合物類は、原形質膜Ｃａ²⁺−ＡＴＰアーゼに対して著しい阻害活性を示すので、一般に、心臓血管系疾患を治療するのに用いるのに適している。これらの化合物は、一般にＣａ²⁺−ＡＴＰアーゼ酵素に対する作用により、またはＮａ⁺，Ｋ⁺−ＡＴＰアーゼ酵素に対する作用によって有用である。特に式（Ｉ）の化合物は、慢性心不全、狭心症、高血圧症または不整脈の治療または予防に適している。したがって他の態様で、この発明は、式（Ｉ）の化合物またはその医薬として許容される誘導体の、心臓血管系疾患を治療または予防するのに用いる医薬を製造する用途を提供するものである。上記の症状に使用するのに必要な活性化合物の有効量は、投与経路、治療中の症状、および治療を受けている宿主によって変化し、最終的に医師の判断で決まる。上記治療の場合、活性物質は医薬配合物として提供することが好ましい。この発明の医薬配合物は、活性化合物を、一種以上の医薬として許容される担体および任意に他の治療用成分とともに含有している。この発明の配合物は、単位剤形で製造することが便利であり、通常の製薬方法で製造することができる。さらにこれらの配合物は、例えば希釈剤、緩衝剤、香味剤、結合剤、崩壊剤、界面活性剤、増粘剤、潤滑剤、保存剤などのような補助成分を一種以上含有していてもよい。一般的な錠剤配合物は、１〜５０ｍｇの活性成分、５０〜２００ｍｇのラクトース、７〜２８ｍｇのトウモロコシ澱粉および０．２５〜１ｍｇのステアリン酸マグネシウムを含有している。好ましくは、錠剤配合物は、１〜５０ｍｇの活性成分、約９７ｍｇのラクトース、約１４ｍｇのトウモロコシ澱粉および約０．５ｍｇのステアリン酸マグネシウムを含有している。また式（Ｉ）で表される化合物は、Ｈ⁺，Ｋ⁺−ＡＴＰアーゼを阻害することによって潰瘍（消化性潰瘍）を治療するのに有用であり（胃壁細胞のプロトンポンプ）または色素脱失剤、抗糖尿病薬、抗血栓溶解薬、抗動脈硬化薬、抗酸化薬、抗癌薬、抗炎症薬または抗ウイルス薬として作用する。実験−合成装置薄層クロマトグラフィーのプレートは、ＵＶＳＬ−５８メネラルライトランプのマルチバンドＵＶ−２５４／３６６ｎｍで可視化した。予めコートしたＳｉゲルプレート（Merck社、品番５５５４）を利用した。分析用高性能液体クロマトグラフィーは、ＰＣ−３８００コントローラー付き Beckman １１０Ｂ solvent moduleで得た。検出は、Spectra-Physics Spectra１００可変波長検出器を用いて実施した。分析カラムは、Activon exsil １００／１０ＯＤＳ、２５０×４．６ｍｍ内径（逆相Ｃ₁₈）であった。分離用短カラムは１ｌのガラス鐘に接続された７０×６５ｍｍ内径のものであった。 ¹Ｈと¹³ＣのＮＭＲスペクトルは、溶媒としてＣＤＣｌ₃を用いテトラメチルシランを基準物質として用い、Varian Gemini３００およびJoel FX９０Ｑ（グレビロールに使用）の分光計で得た。ＵＶスペクトルは、PerKin−Elmer λ５ＵＶ／ＶＩＳ分光光度計で測定した。化学イオン化質量分析および電子衝撃質量分析のスペクトルは、Finnigan TS Q ４６分光計で得た。化学イオン化のスペクトルはすべて試薬ガスとしてメタンを使用して得た。材料酢酸エチルと石油（７０〜７５℃）は蒸留してから使用した。塩化チオニルは７５〜８０℃で蒸留した。ジクロロメタン、クロロフォルム、メタノールはＨＰＬＣグレードであった。分離用ＴＬＣと短カラムクロマトグラフィーにはMerckシリカゲル６０Ｈ（品番：７７３６）を使用した。３，４，５−トリメトキシベンズアルデヒド、ｎ−ブチルリチウム、ウンデカン二酸（undecandioic acid）、１，６−ジブロモヘキサン、１，８−ジブロモオクタン、１，１０−ジブロモデカン、１，１２−ジブロモドデカン、２−メチルレゾルシノール、１，１０−デカンジカルボン酸、および１，１２− ドデカンジカルボン酸は、Aldrich Chemical companyから購入した。Ｉ．アルキルフェノール類の合成１．２−および４−オクチルフェノールの製造１．１フェニルオクタン酸の製造このエステルは、塩化チオニル（１０ｍｌ）を、純品のフェノール（６．５ｇ）とオクタン酸（１０ｇ）の混合物に徐々に添加することによって製造した。その反応混合物を昇温して二酸化硫黄と塩化水素のガスを除いた。得られた粗混合物を９５〜１００℃／５mmHgで蒸留した。フェニルノナン酸とフェニルデカン酸を同様にして製造した。これらのエステルはそれぞれ１０５〜１１０℃／５mmHgと１２〜〜１２５℃／５mmHgで蒸留した。これらエステルの収率は８１〜８４％であった。１．２２−および４−オクタノイルフェノールの製造無水塩化アルミニウム（７ｇ）と二流化炭素（１０ｍｌ）を、還流冷却器、５０ｍｌ滴下漏斗および大型マグネチックスターラーを備えた三つ口丸底フラスコに入れた。攪拌中の懸濁液中に、フェニルオクタン酸（１０ｇ）を滴下漏斗を通じて徐々に添加した。このエステルを添加し終ったとき、塩化水素の発生がほとんどなくなるまで（約３０分間）混合物を蒸気浴上でゆるやかに還流しながら加熱した。還流冷却器を下方に傾けて二流化炭素を蒸留した。蒸気浴を、１４０℃に加熱した油浴に取替えて１４０〜１５０℃に１時間維持した。反応混合物は粘稠になり、最終的に固化して褐色樹脂状の塊になった。生成した固体を冷却させ、次に、まず濃塩酸（６ｍｌ）と水（６ｍｌ）の混合物をゆっくり添加し次に水（１０ｍｌ）を添加することによってアルミニウム錯体を分解させた。得られた混合物を一夜放置し、表面上の大きな固体部分（主として４−オクタノイルフェノール）を収集した。液体部分は酢酸エチルで抽出した。抽出物を前記固体部分と合し、得られた混合物を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、次いで蒸発させて粗混合物を得た。生成物の２−および４−オクタノイルフェノールは、それらの極性の差に基づいて短カラム減圧クロマトグラフィーで分離した。収率は２−オクタノイルフェノールが２９〜３４％で４−オクタノイルフェノールが４６〜５０％であった。次にこれら生成物の特性をＮＭＲとＣＩ−ＭＳで分析して測定した（表３と４参照）。短カラム減圧クロマトグラフィーを用いる生成物の分離粗混合物をまずジクロロメタン（１量部）に溶解し次に石油（４量部）に溶解した。得られた混合物（２５ｍｌ）を減圧下シリカゲル床（直径７０ｍｍ×３０ｍｍ）に負荷し、続けて石油（４０ｍｌ）で洗浄した。生成物を単離するのに用いた溶離剤の溶媒混合物は、ペトロリウムスピリット／酢酸エチルの９：１から１：１への段階的溶媒勾配液であった（２０個の画分）。これらの画分をＵＶを用いＴＬＣで試験して生成物間の分離度を測定した。ＮＭＲとＣＩ−ＭＳの分析を画分＃５〜１０（２−オクタノイルフェノールとして同定）および画分＃１４〜２０（４−オクタノイルフェノールとして同定）について行った。１．３２−および４−オクチルフェノールの製造アマルガム化亜鉛（１０ｇ）を、攪拌機と還流冷却器を備えた１００ｍｌの丸底フラスコに入れた。酢酸（１０ｍｌ）と濃塩酸（１０ｍｌ）の混合物を添加し、次に酢酸（５ｍｌ）に２−オクタノイルフェノール（２ｇ）（または４−オクタノイルフェノール）を溶解した溶液を添加した。その混合物を攪拌し２日間還流した。２０％ｗ／ｖＮａＣｌ水溶液（２０ｍｌ）を添加し、その混合物を石油（２０ｍｌ）で抽出した。得られた石油部分を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、次に短カラム減圧クロマトグラフィーで精製した。収率は８２〜８４％であった。使用したクロマトグラフィー法は先に記載したのと同じであった。生成物の特性はＮＭＲとＣＩ−ＭＳで分析して測定した（表３と４参照）。注１．亜鉛は、反応フラスコ中で、塩化第二水銀（０．２ｇ）の水（１５ｍｌ）溶液で亜鉛をおおい、３０分間ときどき攪拌することによってアマルガム化した。溶液は流出させ、得られた亜鉛を水で一回すすいだ。２．２０％ｗ／ｖＮａＣｌ水溶液は水性相のイオン強度を増大させるために添加し、その結果オクチルフェノールを有機相中に抽出することができた。ノニルフェノールとデシルフェノールをオクチルフェノールについて述べたのと同様にして製造した。各段階の生成物もＮＭＲとＣＩ−ＭＳで分析することによって特性を決定した（表３と４参照）。２．３−ノニルフェノールの製造２．１３−ベンジルオキシベンズアルデヒドの製造１００ｍｌの丸底フラスコ中に、３−ヒドロキシベンズアルデヒド（５ｇ）、塩化ベンジル（６ｇ）、ヨウ化ナトリウム（８ｇ）および炭酸カリウム（１０ｇ）を入れた。その反応混合物を密封し１日間攪拌した。得られた粗生成物を酢酸エチル（２０ｍｌ）で抽出した。有機部分を蒸留水（２０ｍｌ）で２回洗浄し、すべての水溶性物質を除去した。酢酸エチル部分を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発させて粗製固体を得た。その固体を、オクチルフェノールについて述べたカラムクロマトグラフィー法で精製した。生成物をＮＭＲとＣＩ−ＭＳで分析して同定した（表３と４参照）。２．２３−ノニルフェノールの製造グリニヤール試薬を、乾燥ジエチルエーテル（５ｍｌ）中でマグネシウム（２４８ｍｇ）と１−ブロモオクタン（１．８ｇ）で製造した。少量の固体ヨウ素を添加して反応を開始させて次いでさらにエーテル（１０ｍｌ）を加えた。反応混合物をすべてのマグネシウムが溶解するまで攪拌し、次にその反応混合物に、３ −ベンジルオキシベンズアルデヒド（１０ｇ）を添加した。得られた反応混合物を室温で４時間還流した。次に氷水を加えた。有機相を分離し、１．５Ｍ硫酸（２×２５ｍｌ）、１０％炭酸カリウム（２×２５ｍｌ）、水（２０ｍｌ）、飽和ＮａＣｌ溶液中の１Ｍ塩酸（２０ｍｌ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、次いで蒸発させて生成物を得た（収率７９％）。生成物の一部（５００ｍｇ）を、濃硫酸（１０滴）含有酢酸エチル（５０ｍｌ）中の１０％パラジウム−炭（１３０ｍｇ）で接触還元を行うことによって水素化した。反応混合物を室温で１日間攪拌した。得られた混合物を濾過し、蒸発させ、次にカラムクロマトグラフィー法で精製した。生成物をＮＭＲとＣＩ−ＭＳで分析して同定した（表３と４参照）。 II．α，ω−ビス（ヒドロキシフェニル）アルカン類の合成１．ビスフェニルデカン二酸の製造製造、単離および精製の方法は、エステルの製造がフェニルオクタン酸について述べたときは１ステップであったのに代わって上記のように二つの別個のステップで行われたことを除いて、オクチルフェノールについて述べたのと類似の方法であった。第一に、ジカルボン酸（５ｇ）と塩化チオニル（２０ｍｌ）の混合物を６０〜７０℃で２時間還流することによって酸ジクロリドを製造した。次に塩化チオニルを蒸発によって除き、残った生成物をトルエン（５ｍｌ）に溶解した。トルエンを蒸発させて痕跡の塩化チオニルをすべて除去した。第二に、フェノール（酸ジクロリドの２倍モル量）を酸ジクロリドに添加した。その混合物を加熱して塩化水素ガスを放出させた。生成物を冷却させて固化させ次にカラムクロマトグラフィー法で精製した。エステルの収率は９６〜９８％であった。２．１，１０−ビス（ヒドロキシフェニル）デカン−１，１０−ジオン類の製造３．１，１０−ビス（２−ヒドロキシフェニル）デカンの製造生成物の特性決定はＮＭＲとＣＩ−ＭＳの分析によって行った（ＮＭＲとＣＩ −ＭＳの測定結果の表３と４を参照）。 III．α，ω−ビス［２−ヒドロキシ−（３−、４−または５−メチル）フェニル〕アルカン類の合成これらの化合物は、“Antioxidants III”、K．Kakemi,Y．Arita ，R．Hori およびH．Takenaka 、薬学雑誌８６巻、７９１〜７９６頁、１９６６年に記載されているK．Kakemiらの方法にしたがって次のようにして製造した。脂肪族ジカルボン酸クロリド（１ｍｏｌｅ）（例えば塩化セバコイル）を、無水ＡｌＣｌ₃（２．５ｍｏｌｅ）を含有するテトラクロロエタンにフェノール（２．２ｍｏｌｅ）を溶解した溶液に加えた。その混合物を７０〜８０℃で５〜６時間混合した。生成物を、氷水と濃塩酸（１：１）で分解した。有機層を分離し、減圧下で濃縮した。残留物を酢酸エチルで抽出し、水で２回洗浄した。溶媒を除去した後、生成物を勾配クロマトグラフィーに付して対応するジケトンを単離し、このジケトンをクレメンゼン還元反応に付して標題の化合物を得た。生成物を、石油または石油−酢酸エチルから再結晶して無色の結晶固体を得た。この方法を同様に、ビス（２−ヒドロキシ−１−ナフチル）デカンを製造するのに利用した。 IV．１，１０−ビス（４−ヒドロキシ−３−メチルフェニル）デカンこの化合物は、“Aromatic aliphatic diketones”でSchlackとKollerが報告した方法（P．SchlackおよびW．Koller，Ger．１０８６７１１、１９６０年８月１１日）によって製造した。標題の化合物は、オルト−クレゾール（２．２ｍｏｌｅ）を、ポリリン酸（３ｍｏｌｅ）の存在下、セバシン酸（１ｍｏｌｅ）で処理することによって製造した。得られた混合物を８０℃で４時間攪拌し、冷却後氷水中に注入した。沈澱を濾過し、酢酸エチルに溶解し、次に水で３回洗浄した。溶媒を蒸発させて粗製１，１０−ビス（４−ヒドロキシ−３−メチルフェニル）デカン−１，１０−ジオンを得、次にこれをクレメンゼンの還元反応に付して標題の化合物を得た。生成物を再結晶して無色の結晶白色固体を得た。Ｖ．α，ω−ビス（２，４−ジヒドロキシ−（３−メチル）フェニル）アルカン類の合成これらの化合物は、文献記載の方法（“Reactions of aliphatic dicarbox ylic acids with resorcinol.”，J．von Braun，E．Anton およびF．Meye r，Bar．７４Ｂ巻，１７７２〜１７８３頁、１９４１年）にしたがって以下のようにして製造した。脂肪族ジカルボン酸（１ｍｏｌｅ）を無水ＺｎＣｌ₂（２ｍｏｌｅ）と共に１４０℃で加熱し、次いでレゾルシノール（１０ｍｏｌｅ）を少量ずつ添加した。混合物を１４０〜１６０℃で４〜５時間攪拌した（但し２−メチルレゾルシノールの場合は１７０℃で攪拌した）。生成物を氷水で分解した。固体を集め、１０％Ｎａ₂ＣＯ₃水溶液で洗浄し、次に減圧下水で洗浄した。粗生成物をクレメンゼンの還元反応に付して標題の化合物を得てエタノール− 水から再結晶して無色の結晶質固体を得た。 VI．１，１０−ビス［３−ヒドロキシ−４−メチルフェンル〕デカンの合成１，１０−ビス（４−メチルフェニル）デカン−１，１０−ジオンを上記（II I）にしたがって製造した。濃硫酸に溶解したこのジケトンを、発煙硝酸と濃硫酸の混合物（２：１容積比率）中に−５℃で徐々に添加した。その混合物を０℃ で３０分間攪拌し氷水中に注入した。沈澱を濾取し、酢酸エチルから再結晶して１，１０−ビス（３−ニトロ−４−メチルフェニル）デカン−１，１０−ジオンを得て、次にこれを濃ＨＣｌの存在下、高温の９０℃で３０分間、ＳｎＣｌ₂・２Ｈ₂Ｏで還元した。冷却して生成した沈澱を集めてＨＣｌで洗浄し次いで希ＮａＯＨ溶液に溶解した。希塩酸を加え、そのとき沈澱した固体を集めてエタノールから再結晶して１，１０−ビス（３−アミノ−４−メチルフェニル）デカン− １，１０−ジオンを得た。この生成物を３ＭＨ₂ＳＯ₄中、水性ＮａＮＯ₂で５℃にてジアゾ化した。その混合物を１６０℃にて１０％Ｈ₂ＳＯ₄で加水分解した。得られた溶液を酢酸エチルで抽出し次に溶媒を蒸発させて１，１０−ビス（３−ヒドロキシ−４−メチルフェニル）デカン−１，１０−ジオンを得、これをクレメンゼン還元反応に付して標題の化合物が得られ、石油−シクロロメタンから再結晶した。 VI．α，ω−ビス（３，５−ジヒドロキシ−４−メチルフェニル）アルカン類の合成ａ．“Regioselective reduction alkylation of ３，４，５−trimethoxy-benzaldehydes and dimethylacetal”，U．Azzena，S ．Cossu，T．Denurra，G．MelloniおよびA．M．Piroddi，Synthesis，３１３頁、１９９０年；および“Regioselective reduction electrophilic substitu tion of derivatives of ３，４，５−trimethoxybenzaldehyde”，U．Azze na，G．Melloni，A．M．Piroddi，E．Azara，S．ContiniおよびE．Fenude，J．O rg．Chem．，５７巻、３１０１〜３１０６頁、１９９２年に発表されている方法によって、３，５−ジメトキシ−４−メチルベンズアルデヒドを製造した。このジアセタールの中間体を１３０℃／０．８mmHgで蒸留し、次いで３，５− ジメトキシ−４−メチルベンズアルデヒド（化合物Ａ）を石油から再結晶した。ｂ． α−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ−α−シアノ−（３，５−ジメトキシ−４ −メチル）ベンジリデン（化合物Ｂ）の製造（“Benzylation and related a lkylation of α−dimethylaminophenylacetonitrile by mean of alkali ”，C．R．Hauser，H．M．TaylorおよびT．G．Ledford，J．Am．Chem．Soc．，８２巻、１７８６頁、１９６０年参照）。重亜硫酸ナトリウム（１ｍｏｌｅ）を４００ｍｌの水に溶解して攪拌し、これに化合物Ａ（１ｍｏｌｅ）含有メタノールを添加し次いで無水ジメチルアミン（１．２ｍｏｌｅ）含有水性メタノール（８０％）を添加した。得られた反応混合物を冷却させてからシアン化ナトリウム水溶液（１．２ｍｏｌｅ）を添加した。その混合物を室温で２０時間攪拌し次にジエチルエーテル（５０ｍｌ）を加えた。エーテル層を水で２回洗浄し、次に蒸発させて生成物の化合物Ｂ（＞９０％）を得た。この生成物は次の反応に用いるのに充分な純品であった。ｃ． α，ω−ビス（３，５−ジメトキシ−４−メチルフェニル）アルカン− α，ω−ジオン類の製造（“An efficient method for synthesiｓ of sy mmetrical diketones via reaction of α-amino−α−arylacetonitriles with alkyl dibromides”，K．Takahashi，M．Watsuzaki，K．OguraおよびH ．Iida，J．Org．Chem．，４８巻、１９０９〜１９１２頁、１９８３年参照）。５ｍｌずつの乾燥ＴＨＦとＨＭＰＡの混合物に溶解したジイソプロピルアミン（１．５ｍｆｌ，９ｍｍｏｌ）を、乾燥窒素の雰囲気下、ｎ−ブチルリチウム（２．５Ｍヘキサン溶液４ｍｌ、１０ｍｍｏｌ）で、−７８℃にて処理した。ＴＨＦ（２ｍｌ）に溶解した化合物Ｂ（８ｍｍｏｌ）を添加し、その反応混合物を− ７８℃で１５分間攪拌し次に０℃で１時間攪拌した。その混合物を−２０℃まで冷却し、α，ω−ジブロモアルカン類（４ｍｍｏｌ）を滴下して加えた。その混合物を−２０℃で２０分間攪拌した後、攪拌を室温で一夜続けた。得られた反応混合物を氷水中に注入し次にジエチルエーテル（３×５０ｍｌ）で抽出した。エーテル層を合し、ブラインで洗浄し減圧下で濃縮した。残留物をＴＨＦと３０％シュウ酸溶液３ｍｌずつの溶液に溶解し、その溶液を９０分間還流し次にジエチルエーテルで抽出した。溶媒を蒸発させた後、生成物をエタノールから再結晶してジケトン類（化合物Ｃ）を得た。ｄ． α，ω−ビス（３，５−ジヒドロキシ−４−メチルフェニル）アルカン類の製造。化合物類Ｃをクレメンゼン還元反応に付し次に酢酸の存在下、１３０℃で１０時間４７％ＨＢｒで脱メチル化を行った。生成物を勾配クロマトグラフィーに付し、ベンゼンから再結晶して無色の結晶質固体を得た。１，１−ビス（２−ヒドロキシフェニル）デカンをG．Casiraghiらの文献の方法にしたがって製造した（“Regiospecificity in reactions of metal ph enoxides，Synthesis of ２，２−alkylidenebisphenols”，G．Casiraghi，G ．Casnati，A．PochiniおよびR．Ungaro，J．Chem．Soc．Perkin Trans．１、３巻、８０５〜８０８頁、１９８２年）。生成物は２１０℃／０．４mmHgで蒸留した。６−ドデシル−７−ヒドロキシ−４−メチルクマリンをS．P．Starkovらの文献の方法にしたがって製造した（“Condensation of ethyl acetoacetate a nd ethyl benzoylacetate with ４−alkylresorcinols in the presence of boron trifluoride etherate”，S．P．Starkov，G．A．GoncharenkoおよびA．I．Panasenko，Zh．Obshch．Khim．，６３（５）巻、１１１１〜１１１５頁、１９９３年）。生成物をエタノールから再結晶した。２−ノニルフェノールの臭素化をD．E．Rearsonらの文献の方法にしたがって実施した（“The ortho bromination of phenols”， D．E．Rearson，R．D．WysongおよびC．V．Breder，J．Org．Chem．，３５（１９）巻、３２２１〜３２３１頁、１９６７年）。２−ノニルフェノールのニトロ化をD．S．Rossらの文献の方法にしたがって実施した（“Catalysis of aromatic nitration by the lower oxides of nitrogen”，D．S．Ross，G．P．HumおよびW．G．Blucher，J．Chem．Soc．， Chem．Comm．，５３２〜５３３頁、１９８０年）。４−ドデシルレゾルシノールの臭素化を、E．KiehlmannとR．W．Lauenerの文献の方法にしたがって実施した（“Bromophloroglucinols and their methyl ethers”，E．KiehlmannおよびR．W．Lauener，Can．J．Chem．，６７巻、３３５〜３４４頁、１９８９年）。４−ブロモ−６−ドデシルレゾルシノールは、“The ortho bromination o f phenols”，D．E．Rearson，R．D．WysongおよびC．V．Breder，J．Org．Che m．，３５（１９）巻、３２２１〜３２３１頁、１９６７年中の上記方法８にしたがって製造した。＊クレメンゼン還元反応を以下のように実施した。トルエンに溶解したケトン化合物類を、アマルガム化亜鉛を含有する、濃ＨＣｌと酢酸（１：１）混合物に添加した。得られた反応混合物を、激しく攪拌しながら１０時間還流するかまたは室温で２日間攪拌した。実験−天然産物グレビレア・ロブスタ由来の新規なレゾルシノール類およびそれらの赤血球Ｃａ²⁺ −ＡＴＰアーゼに対する阻害活性抽出と単離に関する一般的な実験方法−移動相はＭｅＯＨ／Ｈ₂Ｏ（８２：１８）であった。流量は１．０ｍｌ／ｍｉｎであった；分離用ＨＰＬＣは、２５４ｎｍでのAltex ＵＶ検出器を備えたAltex １００溶媒分配システムを用いて行い、Activon Partisil ＯＤＳ−３カラム９×５００ｍｍを使用した。移動相はＭｅＯＨ／Ｈ₂Ｏ（３：７）からＭｅＯＨへの勾配液（６０分）または６５％ＣＨ₃ＣＮ水溶液の無勾配移動相であり流量は２．５ｍｌ／ｍｉｎであった。６２５１，６２５２はこれらのシステムで分離した。植物原料−グレビレア・ロブスタの茎をオーストラリアのシドニーで収集した。シドニー大学薬学部にて検査用の証拠標本を利用できる。直径が５〜１０ｃｍの茎材木を電気かんなでスライスして風乾した。抽出と単離−２ｋｇの試料を、ＣＨＣｌ₃／ＥｔＯＨ（１：１）を用いる浸出によって３日間２回抽出した。抽出液を減圧で濃縮した後、残留物（２０ｇ）をシリカゲル短カラム減圧クロマトグラフィーに付して２５０ｌの画分を収集した。Ｃａ²⁺−ＡＴＰアーゼの検定を行ったところ、０．５ｍｇ／ｍｌの濃度で５０％の阻害活性を示した。画分１〜４（３．８２ｇ）を石油／ＥｔＯＡｃ（９：１〜２：１）で溶離した。画分７〜９（１１．９１ｇ）をＣＨＣｌ₃／ＭｅＯＨ（２：１）で溶離したが検定したところ不活性であった。これらの画分はそれ以上試験したかった。画分５（２．７８ｇ）、６（０．１３ｇ）、６ｂ（１．３８ｇ）をそれぞれＣＨＣｌ₃／ＥｔＯＡｃ（２：１）、ＣＨＣｌ₃／ＭｅＯＨ（９：１）、（８：２）で溶離したが強力な阻害活性が認められた。画分５をさらにＣＨＣｌ₃／ＥｔＯＨ（９５：５）を用いて短カラム減圧クロマトグラフィーに付してグレビロール（０．７４ｇ）を得た。画分６ｂは、ＣＨ₂Ｃｌ₂／ＥｔＯＡｃ（４：１）を用いて同様にクロマトグラフィーに付して６ｂ２（３７．４ｍｇ）を得た。画分６を、石油／ＥｔＯＡｃ（２：１），ＣＨ₂Ｃｌ₂／ＥｔＯＡｃ（２：１）、（１：１）、（１：２）、ＥｔＯＡｃ、ＥｔＯＡｃ／ＣＨ₃ＣＮ（１：１）を用いて同様に１０個の画分（各５０ｍｌずつ）に分離した。これら画分のうちＣＨ₂Ｃｌ₂／ＥｔＯＡｃ（２：１）で溶離された４〜５の画分（６３．４ｍｇ）だけが強い阻害活性を示した（０．０４ｍｇ／ｍｌで７４％の阻害率）。次にこの画分を勾配ＨＰＬＣによって分離してシナピックアルデヒド（synapic aldehyde）（６２３，１．８ｍｇ）と非極性画分６２５を得た。そして画分６２５は、溶媒としてＣＨＣｌ₃／ＥｔＯＨ（９５：５）を用い分離用ＴＬＣによって最終的に６２５１（６．６ｍｇ）と６２５２（１．３ｍｇ）に分離された。メチル化法とオゾン分解法は、Barrow R．A.，Capron R.J．，“Alkyl and al kenyl resorcinols from an Australian marine sponge，Haliclona sp.”，Aus t.J．Chem.，４４巻、１３９３〜１４０９頁、１９９１年に基づいた方法である。メチル化すべき試料（２〜８ｍｇ）を、Ｋ₂ＣＯ₃（２００ｍｇ）とＣＨ₃Ｉ（０．５ｍｌ）とともにアセトン（３ｍｌ）中で室温にて２０時間攪拌した。メチル化生成物を分離用ＴＬＣで単離した。すなわち６ｂ２についてはＣＨＣｌ₃／ＥｔＯＨ（９．３：０．７）で分離し、６２５１，６２５２については石油／ＥｔＯＡｃ（８：２）で分離した。メチル化された化合物（０．５〜１ｍｇ）をＣＳ₂（２ｍｌ）中、−７８℃で、Ｏ₃気流によってオゾン分解反応に付し、次にトリフェニルホスフィン（２ｍｇ）を添加した。得られた反応混合物をＣＩ−ＭＳによって直接分析した。長連鎖レゾルシノール類は、Ｉ₂蒸気に暴露して一夜ベンチ上に放置するとＴＬＣで、特徴的な紫色を呈し、一方レゾルシノール、レゾルシニル酸（resociny lic acid）、オルシノールはダストブラウン（dust brown）色を呈した。グレブストール−Ａ（Grebustol−Ａ）（６２５１）−無色油状物；Ｒ_f ０．５１（ＣＨＣｌ₃／ＥｔＯＨ９：１）；¹Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃，ｐｐｍ）１．２６−１．３５（ｍ，１２Ｈ，ＣＨ₂），１．５５（ｍ，４Ｈ，ＡｒＣＨ₂ＣＨ₂ ），２．００（ｍ，４Ｈ，ＣＨ＝ＣＨＣＨ₂），２．１０（ｓ，３Ｈ，ＡｒＣＨ₃ ），２．４２−２．５０（ｍ，４Ｈ，ＡｒＣＨ₂），４．７０（ｂｒ．ｓ．，ＯＨ），５．３２−５．３９（ｍ，２Ｈ，ＣＨ＝ＣＨ），６．１７（ｔ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ，ＡｒＨ），６．２４（ｂｒ．ｓ．，４Ｈ，ＡｒＨ）；¹³Ｃ−ＮＭＲ１５６．５，１５４．４，１４２．６，１４２．０，１３０．０，１２９．７，１０８．１，１０７．９，１００．２，３５．９，３５．６，３１．３，３１．１，２９．８，２９．７，２９．６，２９．４，２９．２，２９．１，２７．２，７．９；ＣＩ−ＭＳ（ＣＨ₄）ｍ／ｚ４２７｛Ｍ＋１｝，３９７，２８５，２５７，２２９，２０７；ＵＶｍａｘ（ＭｅＯＨ）２０８．４（ｌｏｇε ４．４８），２７４．４（３．３５），２７９．４（３．３３）。メチル化グレブストール−Ａ（６２５１ｍ）−¹Ｈ−ＮＭＲ１．２６−１．３８（ｍ，１２Ｈ，ＣＨ₂），１．５５（ｍ，４Ｈ，ＡｒＣＨ₂ＣＨ₂），２．００（ｍ，４Ｈ，ＣＨ＝ＣＨＣＨ₂），２．０６（ｓ，３Ｈ，ＡｒＣＨ₃），２．５５（ｍ，４Ｈ，ＡｒＣＨ₂），３．７８（ｓ，６Ｈ，２ＸＯＣＨ₃），３．８１（ｓ，６Ｈ，２ＸＯＣＨ₃），５．３２−５．４１（ｍ，２Ｈ，ＣＨ＝ＣＨ），６．２９（ｔ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ，２−Ｈ），６．３４（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，２Ｈ，４，６−Ｈ），６．３６（ｓ，２Ｈ，４′６′−Ｈ）；ＣＩ−ＭＳ｛Ｍ＋１｝＋４８３，ＥＩ−ＭＳ４８２｛Ｍ｝⁺（３２），４１０（６），３８６（１３），３６８（８），３５３（３），３４１（８），１４９（１２），１０９（９）；６２５１ｍのオゾン分解，¹Ｈ−ＮＭＲ３．８１，３．７８，９．７６，９．７７（ＣＨＯ），ＣＩ−ＭＳ２７９，２３７。ノルストリアトール−Ｂ（６２５２）−無色油状物，Ｒ_f ０．５５（ＣＨＣｌ₃／ＥｔＯＨ９：１）；¹Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃，ｐｐｍ）１．２５（ｍ，１２Ｈ，ＣＨ₂），１．５８（ｍ，４Ｈ，ＣＨ₂），１．９１（ｍ，４Ｈ，＝ＣＨＣＨ₂），２．２６（ｍ，２Ｈ，１−ＣＨ₂），２．６０（ｍ，２Ｈ，１４−ＣＨ₂），５．３０（ｍ，２Ｈ，ＣＨ＝ＣＨ），４．６６（ｂｒ．ｓ．，ＯＨ），６．４５−６．４９（ｍ，４Ｈ，ＡｒＨ）；ＣＩ−ＭＳ４１１｛Ｍ＋１｝⁺，３１７，２８５，２５７；ＵＶｍａｘ（ＭｅＯＨ）２０６．４（ｌｏｇε ４．６１），２７９．２（３．４９）。メチル化ノルストリアトール−Ｂ（６２５２ｍ）−¹Ｈ−ＮＭＲ１．２５（ｍ，１２Ｈ，ＣＨ₂），１．５４（ｍ，４Ｈ，ＣＨ₂），１．８７（ｍ，４Ｈ，ＣＨ＝ＣＨＣＨ₂），２．２３（ｍ，２Ｈ，１−ＣＨ₂），２．６６（ｍ，２Ｈ，１４−ＣＨ₂），３．６８（ｄ，Ｊ＝３．０Ｈｚ，３Ｈ，２２−ＯＣＨ₃），３．６９（ｄ，Ｊ＝１．４０Ｈｚ，６Ｈ，１７，１９−ＯＣＨ₃），３．８３（ｄ，Ｊ＝１．４５Ｈｚ，３Ｈ，２４−ＯＣＨ₃），５．３０（ｍ，２Ｈ，ＣＨ＝ＣＨ），６．４２−６．４５（ｍ，４Ｈ，ＡｒＨ）；ＣＩ−ＭＳ４６７｛ｍ＋１｝⁺ ；ＥＩ−ＭＳ４６６｛ｍ｝⁺（１００），４５１（２），３０２（５），１４９（１０）；¹³ Ｃ−ＮＭＲ，５６．０，５６．１，９６．５，１０４．８，１０５．０；メチル化ストリアトール−Ｂ−¹³Ｃ−ＮＭＲ５６．０，５６．１，９６．５，１０５．０，１３０．３，１４５．５。試験結果と考察グレブストール−Ａ（６２５１）−化合物（II）グレブストール−Ａ（６２５１）（６．６ｍｇ，３．３ｐｐｍ）、分子量４２６（ＣＩ−ＭＳ）、ＵＶＭａｘ２７４ｎｍは、５．３２〜５．３９ｐｐｍ（ｍ，２Ｈ）および２．１０ｐｐｍ（ｓ，３Ｈ）の ¹Ｈ−ＮＭＲシグナルで示されているようにアルキル連鎖中の二重結合および単一のベンジルメチル基を有しており、ストリアトールとは異なる。そのメチル化生成物の質量スペクトルと¹Ｈ −ＮＭＲスペクトルによって４個のＯＣＨ₃基が存在することが明らかになった（ＥＩ−ＭＳ４８２）。¹Ｈ−ＮＭＲ３．７８ｐｐｍ（ｓ，６Ｈ）３．８１（ｓ，６Ｈ），¹Ｈ−ＮＭＲＨ−ＨＣＯＳＹは、１．６〜１．５５，１．２６〜２．００，１．５５〜２．４２，２．００〜５．３５ｐｐｍのシグナルが結合することを見出したが１．５５ｐｐｍと２．００ｐｐｍのシグナル間に結合はなかった。このことからＣ−１０，１１における二重結合の可能性は除外される。¹ Ｈ−ＮＭＲのデータは構造が非対称形であることを示した。オゾン分解生成物のＣＩ−ＭＳは、分子量が２７８と２３６のアルデヒドを示し、Ｃ−８，９位（ｍ＝７，ｎ＝５）またはＣ−９，１０位（ｍ＝８，ｎ＝４）に二重結合があることと一致する。ノルストリアトール−Ｂ（６２５２）−化合物（III）ノルストリアトール−Ｂ（６２５２）（１．３ｍｇ，０．６５ｐｐｍ）はストリアトール−Ｂの脱メチル化生成物である。ＣＩ−ＭＳ（試薬ガス：ＣＨ₄）によって分子量が４１０であることが明らかになった。ＵＶＭａｘは２７９ｎｍである。ノルストリアトール−Ｂの¹ Ｈ−ＮＭＲ、ＵＶ、質量スペクトルは、ストリアトール−Ｂについて報告されたデータ（Ridley D．D.ら、“Chemical studies of the Proteaceae IV”，Au st．J．Chem.，２３巻、１４７〜１８３頁、１９７０年）およびストリアトール −Ｂの基準試料と一致した。それはロブストール（robustol）と同様にジフェニルエーテル誘導体ではなくてジフェニル誘導体である〔Cannon J．R.ら、“Phen olic constituents of Grevillea robusta（Proteaceae），The structure of r obustol，a novel macrocyclic phenol”，Aust．J．Chem.，２６巻、２２５７〜２２７５頁、１９７３年〕。ノルストリアトール−Ｂをメチル化するとテトラメチルノルストリアトール−Ｂが得られ、これは基準のストリアトール−Ｂをメチル化することによって生成した物質と同一であった。表１は、グレビロールのＣａ²⁺−ＡＴＰアーゼに対する阻害作用が弱かったことを示している。最も強力な化合物はストリアトールとグレブストール−Ａであり、ＩＣ₅₀値はそれぞれ１６μＭと１７μＭであった。ベンジル性メチル（benz ylic methyl ）基が存在しないとグレブストール−Ｂの場合と同様に活性が弱い。ビスノルストリアトールは、５００μＭの濃度で阻害率は６９．１％に過ぎなかった。フェノール性ヒドロキシ基をメチル化したところ、グレブストール−Ｂの活性は失われた。ストリアトールの阻害活性は、精製した赤血球Ｃａ²⁺−ＡＴＰアーゼを用いて確認した。これらの試験結果は、フェノール性ヒドロキシ基が阻害を行うのに必要であることを示している。フェノール性ヒドロキシ基の間にベンジル性メチル基があると活性が高められる。またアルキル連鎖中に二重結合があると、Ｃａ²⁺−ＡＴＰアーゼに対する阻害活性が増大した。赤血球膜 W．S．Price，B．D．Roufogalis，A．W．Kuchel，“A simple and inexpensiv e method for preparing erythrocyte membranes by filtration through a hol low-filter system”，Anal.Biochem．，１７９巻、１９０〜１９３頁、１９８９年に記載されているように、中空繊維のAsahi血漿分離器で連続的に濾過することによってカルモジュリンが枯渇した赤血球膜を調製した。パック細胞（pack ed cell）をNew South Wales Red Cross Transfusion Service（シドニー）から入手した。製造はすべて４℃で行った。パック赤血球１単位を、１３０ｍＭＫＣｌ、２０ｍＭトリス−ＨＣｌ（ｐＨ７．４）を含有する等張緩衝液で３回洗浄し、次いで４０００ＲＰＭで遠心分離にかけて細胞を収集した。その細胞を、１ｍＭＥＤＴＡ、１０ｍＭトリス−ＨＣｌ（ｐＨ７．４）、０．５ｍＭＰＭＳＦ（フェニルメチルスルホニルフルオリド）を含有する緩衝液で溶血させた。その溶血混合物を膜が白くなるまで中空繊維システムを通過させ、次に１０ｍＭカリウムヘペス（potassium-Hepes）（ｐＨ７．４）で洗浄した。１００００ＲＰＭで２０分間遠心分離にかけて赤血球膜を集め、その膜を、１３０ｍＭＫＣｌ、２ｍＭジチオトレイトール、０．５ｍＭＭｇＣｌ₂、２０ｍＭカリウムヘペス（ｐＨ７．５）を含有する貯蔵緩衝液中に再懸濁させた。その膜は、必要になるまで、１．５〜５．４ｍｇ／ｍｌのタンパク質濃度で−８０℃で貯蔵した。Ｃａ²⁺−ＡＴＰアーゼの検定６５ｍＭＫＣｌ、２０ｍＭカリウムヘペス、５ｍＭＭｇＣｌ₂、５０μＭＣａＣｌ₂、０．１μＭカルモジュリン、０．１ｍＭＥＧＴＡを含有する液の全容積０．４ｍｌ中で、赤血球膜（０．０７１〜０．０９８ｍｇ／ｍｌ）を３７℃で１時間インキュベートした。反応を、２ｍＭＡＴＰ（ｐＨ７．４）を加えることによって開始した。培地中に放出されたリン酸イオン（phosphate）を、B．U．Raess，F．F．Vincenzi，“A semi-automated method for the determi nation of multiple membrane ATPase activities”，J．Pharmacologicai Meth ods，４巻、２７３〜２８３頁、１９８０年に記載の方法にしたがって分光測定法で測定した。Ｍｇ²⁺−ＡＴＰアーゼの活性（ＣａＣｌ₂が添加されていないときに検定）はＣａ²⁺の存在下で検定した全活性から差引いた。フェノール類をジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）に溶解し、検定混合物中のＤＭＳＯの最終的な濃度は２．５％であった。ＤＭＳＯ自体はＡＴＰアーゼ活性には全く作用しなかった。試験物質の濃厚溶液を反応媒体中に加え次いでＡＴＰを添加した。タンパク質の濃度は、O．H．Lowry，N．J．Rosenbrough，A．L． Farr，R．J．Randall，J．Biol．Chem.１９３巻、２６５〜２７５頁、１９５１年にしたがって測定し、ウシ血清アルブミンを標準として使用した。遊離Ｃａ²⁺ の濃度は、D．A．Goldstein，“Calculation of the contrations of free cati ons and cation-ligand complexes in solutions containing multiple divalen t cations and ligands”，Biophys．J．，２６巻、２３５〜２４２頁、１９７９年のプログラムを使用してコンピュータで算出した。ＡＴＰアーゼ類の対照の比活性（単位：ｎｍｏｌｅ／ｍｇタンパク質／ｍｉｎ）は、Ｃａ²⁺−ＡＴＰアーゼが２５．８±４．０（ｎ＝２０）であり、カルモジュリンで刺激されたＣａ²⁺−ＡＴＰアーゼは６３．５±７．９（ｎ＝１６）であり、一方Ｍｇ²⁺−ＡＴＰアーゼは７．４±１．０（ｎ＝２０）であった。上記酵素は、A．Minocherhomjee，B．D．Roufogalis，“Selective antagonism of the Ca transport ATPase of the red cell membrane by N-（4-azido-2-nitrophen yl）-2-aminoethyl sulfonate（NAP-taurine）”，J．Biol．Chem.，２５７巻、５４２６〜５４３０頁、１９８２年に示されているように、２５μＭの濃度のＮＡＰ−タウリンによって６０％阻害された。Ｃａ²⁺−ＡＴＰアーゼ検定（ミクロプレート法）６５ｍＭＫＣｌ、５０ｍＭヘペス（ｐＨ＝７．４）、５ｍＭＭｇＣｌ₂、５０μＭＣａＣｌ₂、０．１ｍＭＥＧＴＡを含有する液の全容積６０μｌ中でカルモジュリン（０．３μＭ）が存在する場合と存在しない場合に、赤血球膜を３７℃で１時間インキュベートした。試験化合物をジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）に溶解し、その２μｌを上記検定混合物に添加した後、ＡＴＰを添加した。検定混合物中のＤＭＳＯの最終濃度は３％であった。反応は２ｍＭＡＴＰ（ｐＨ＝７．４）を添加することによって開始した。１時間インキュベートを行った後、着色剤（１８０μｌ）を添加し、３７℃ で３０分間インキュベートした。検定媒体に放出されるリン酸イオンを、７５０ｎｍで、マイクロプレートリーダーを用いて分光測定法で測定した。Ｍｇ²⁺−ＡＴＰアーゼの活性（ＣａＣｌ₂を加えずに検定）をＣａ²⁺の存在下で検定した全活性から差引いた。結果を表１Ａに示す。略語ＡＴＰ：アデノシン酸リン酸ＡＴＰアーゼ：アデノシントリホスファターゼＢＨＴ：２，６−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−４−メチルフェノールＣＩ−ＭＳ：化学イオン化質量分析法ＤＭＳＯ：ジメチルスルホキシドＥＩ−ＭＳ：電子衝撃質量分析法ＥＧＴＡ：エチレンビス（オキシエチレンニトロ）四酢酸ヘペス（ＨＥＰＥＳ）：４−（２−ヒドロキシエチル）−１−ピペラジンエタンスルホン酸ＨＰＬＣ：高性能液体クロマトグラフィーＬＤＡ：リチウムジイソプロピルアミドＮＡＰ：Ｎ−（４−アジド−２−ニトロフェニル）−２−アミノエタンスルホン酸ＮＭＲ：核磁気共鳴ＰＭＳＦ：フェニルメチルスルホニルフルオリドＳＤＳ：ドデシル硫酸ナトリウムＴＬＣ：薄層クロマトグラフィー毒性−ブラインシュリンプ検定法（BRINE SHRIMP ASSAY）ブラインシュリンプ検定法によって活性化合物のＬＣ₅₀値を測定する。広範囲の公知の活性化合物の活性をブラインシュリンプ〔アルテミア・サリナ・リーチ（Artemia salina Leach）〕に対する毒性として示す。毒性物質、麻酔薬、モルヒネ用物質、およびホルボールエステル類の複合発癌性の分析を含めてこの検定法には多くの用途がある。この検定法はいくつかの細胞毒性と良好な相関関係を示し、いくつかの抗腫瘍活性の前選別法としてのその有用性が最近確認された。ＤＭＳＯ（ジメチルスルホキシド）は、可溶化特性に優れておりかつＣａ²⁺− ＡＴＰアーゼの阻害性の試験に用いられるフェノール物質がすでにＤＭＳＯを用いて製造されているので最適の溶媒である。使用される溶媒の毒性の試験法は基本的に、K．Hostettman編集Methods of Pl ant Biochemistry６巻、１〜３２頁、１９９１年、ロンドン、Academ Press社の J．L．McLaughlinの論文に報告されている方法である。被検物質のＤＭＳＯ溶液をブラインシュリンプが入っているバイアルびんに直接添加した。この発明の発明者らが使用したいＤＭＳＯの濃度は推薦されている１％ｖ／ｖより高かったので、ＤＭＳＯの毒性の試験が必要であった。シュリンプに対して試験したＤＭＳＯの濃度および２回ずつ行った検定試験の結果を表５に示す。ブラインに対するＤＭＳＯの濃度４％ｖ／ｖまでは２４時間の期間にブラインシュリンプに対して毒性は全くみとめられなかった。生物検定ブラインシュリンプ毒性は、いくつか小さな変形を行ったことを除いて以下の文献に報告されているMcLaughlinらの方法にしたがって検定した。B．N．Meyer ，N．R．Ferrigni，J．E．Putman，L．B．Jacobsen，D．E．NholsおよびJ．L．M cLaughlin，“Brine Shrimp：A convenient general bioassay for active plan t constituents”，Plan ta Medica，４５巻、３１〜３４頁、１９８２年；およびK．Hostettman編集Meth ods of Plant Biochemistry，６巻、１〜３２頁、１９９１年、Academ Press）ロンドンに記載のJ．L．McLaughlinの論文“Crown gall tumours on potato dis cs and brine shrimp lethality ：Two simple bioassay for higher plant scr eening and fractionation”による方法である。シュリンプ１０匹ずつをバイアルびんに入れて容積を４．９ｍＬに調節した。各投与量について対照を含めて３回ずつ試験した。すばやく続けて、各投与量に対して、最終濃度を２％にするのに必要な適正な容積のＤＭＳＯを添加した後、試験溶液を適正な容積にした。バイアルびんをゆるやかに混合しその時間を記録した。２４時間後、生存シュリンプの数を計数し、死亡率を求めた。試験化合物は、１００μＭ、２５μＭ、５μ Ｍ、１μＭおよび０．２μＭの濃度で検定した（そして適切な場合、０．０４μ Ｍと０．００８μＭの濃度で検定した）。ブラインシュリンプはバイアルびん中で２４時間、餌なしで生存することができたので餌は与えなかった。投与量−反応曲線を、Sigmaplotコンピュータプログラムを使用して作成し、その曲線と５０％死亡率ラインとの交点からＩＣ₅₀値を算出した。ＩＣ₅₀値はμ Ｍとμｇ／ｍＬの両方で表した。考察この生物検定法で、試験化合物の推定ＬＣ₅₀値は、ブラインシュリンプに対する試験化合物の毒性を示している。効力の一層有用な比較は、表６に示すμｇ／ＭＬ濃度の代わりにμＭ濃度を検討することによって行うことができる。特定のアルキル連鎖長を有する単純なアルキルフェノール類は非常に毒性が強かった。測定したアルキルフェノール類のなかで最も活性が高いのは４−デシルフェノール（ＬＣ₅₀＝０．２７μＭ）であったがこれに対して測定された全化合物中で最も活性が高いのは１−（２−ヒドロキシフェノール）−１２（４−ヒドロキシフェノール）ドデカン（ＬＣ₅₀＝０．０５４μＭ）であった。ケトフェノール類、例えば４−ノナノイルフェノール（ＬＣ₅₀＝０．１０μＭ）は単純なアルキルフェノール類より毒性が高いことが見出された。４−および５−アルキルレゾルシノール類は、中位の毒性であった５−トリデシルレゾルシノール（グレビロール）（ＬＣ₅₀＝２．８μＭ）を除いて低い毒性を示した。α，ω−ビスヒドロキシフェニルアルカン類、例えば１，１０−ビス（２−ヒドロキシフェニル）デカン（ＬＣ₅₀＝１．９μＭ）は中位の毒性であった。１，１０−ビス（２− ヒドロキシ−４−メチルフェニル）デカン（ＬＣ₅₀＝１４μＭ）およびそのフェニル基にメチル基を有する他の物質は低い毒性を示した。α，ω−ビスレゾルシニルアルカン類は、ストリアトール（ＬＣ５０＝１１μＭ）、ビスノルストリアトール（ＬＣ₅₀＝４０μＭ）および１，１０−ビス（２，４−ジヒドロキシフェニル）デカン（ＬＣ₅₀＝３７μＭ）を含めて比較的低い毒性を示した。毒性の有意差はグリフォリンとネオグリフォリンの間に存在する（ＬＣ₅₀はそれぞれ２．３μＭと２８μＭである）。ネオグリフォリンはグリフォリンより約１０倍弱いようである。一方、これら二つの化合物によるＣａ²⁺−ＡＴＰアーゼ阻害性は比較的強く同一であった（グリフォリンのＩＣ₅₀は２２．５μＭであり一方ネオグリフォリンのＩＣ₅₀は２３．３μＭであった）。ポドフィロトキシンは、この検定法の試験結果がMeyerらの試験法の結果と比較できるか否かをチェックするために試験した。この試験法で得たＬＣ₅₀は３．８μＭであり、Meyerらの方法によって測定したＬＣ₅₀値５．８μＭに適度に近い。

【手続補正書】特許法第１８４条の８【提出日】１９９５年３月２日【補正内容】（明細書原文第１３頁乃至第１４頁補正分） ◆ １，１０−ビス（２−ヒドロキシ−３−メチルフェニル）デカン／◇（＋ＣａＭ） ● １，１０−ビス（２−ヒドロキシ−４−メチルフェニル）デカン／○（＋ＣａＭ） □ １，１０−ビス（２−ヒドロキシ−５−メチルフェニル）デカン／□（＋ＣａＭ）図７は、α，ω−ビス〔２，４−ジヒドロキシフェニル〕アルカン類のＣａ²⁺ −ＡＴＰアーゼ阻害作用の濃度依存性を示すグラフである。 ● １，８−ビス（２，４−ジヒドロキシフェニル）オクタン／○（＋ＣａＭ） ▼ １，１０−ビス（２，４−ジヒドロキシフェニル）デカン／▽（＋ＣａＭ） ■ １，１１−ビス（２，４−ジヒドロキシフェニル）ウンデカン／□（＋ＣａＭ） ▲ １，１２−ビス（２，４−ジヒドロキシフェニル）ドデカン／△（＋ＣａＭ）図８は、α，ω−ビス〔ヒドロキシ（メチル）フェニルおよびナフチル〕デカン類のＣａ²⁺−ＡＴＰアーゼ阻害作用の濃度依存性を示すグラフである。 ◆ １，１０−ビス（３−ヒドロキシフェニル）デカン／◇（＋ＣａＭ） ● １，１０−ビス（３−ヒドロキシ−４−メチルフェニル）デカン／○（＋ＣａＭ） ▼ １，１０−ビス（４−ヒドロキシ−３−メチルフェニル）デカン／▽（＋ＣａＭ） ■ １，１０−ビス（２−ヒドロキシ−１−ナフチル）デカン／□（＋ＣａＭ） ▲ １，１−ビス（２−ヒドロキシフェニル）デカン／△（＋ＣａＭ）図９は、フェノール性天然産物のＣａ²⁺−ＡＴＰアーゼ阻害作用の濃度依存性を示すグラフである。 ● ５，７，２′，６′−テトラヒドロキシ−８−ラバンデュリルフラバノン（lavandulylflavanone） ■ ５，７，２′−トリヒドロキシ−８−ラバンデュリルフラバノン ▲ ５，２′，６′−トリヒドロキシ−８−ラバンデュリル−７−メトキシフラバノン発明を実施する態様式（Ｉ）で表される化合物には天然産の化合物と合成で製造される類縁化合物が含まれている。式（Ｉ）で表される天然産化合物は、ヤマモガシ科（Proteace ae）のオーストラリア固有の植物から標準の文献の方法にしたがって抽出した（例えば、Ritchie E.，Taylor W．C.およびVautin S．T．K.，“Chemical St udies of the Proteaceae I”，Aust．J．Chem.，１８巻、２０１５〜２０２０頁、１９６５年；Rasmussen M．ら、“Chemical studies of the Prot eaceae III”，Aust．J．Chem.，２１巻、２９８９〜３０００頁、１９６８年；およびRidley D．D．ら、“Chemical studies of the Proteaceae IV” ，Aust．J．Chem.，２３巻、１４７〜１８３頁、１９７０年参照）。長連鎖のアルキルフェノール類は、グレビレア（Grevillea）およびパースニア（Persoonia）の植物から抽出した。構造式（Ｖ）および（VI）で表される新規な化合物は、シドニーで収集したグレビレア・ロブスタ（Grevillea rob usta）から抽出して単離した。検査のための証拠標本はシドニー大学薬学部で利用できる。要約すると、２Ｋｇの試料を、クロロホルム／エタノール（１：１）で浸出（percolation）を３日間行って抽出した。抽出物を減圧で濃縮した後、シリカゲル短カラム減圧クロマトグラフィー（short column vacuum chromat ography）を利用してクロマトグラフィーに付した。式（Ｉ）の範囲内にある他の化合物は、文献に記載の方法で製造したかまた市販されている。合成に用いる出発材料は市販されているかまたは文献記載の方法で製造した。２−および４−置換のアルキルフェノール類とα，ω−ビス（ヒドロキシフェニル）アルカン類は発表された方法で製造した（E．MillerとW．H．Hartung，Or ganic syntheses，collective volume II、５４３〜５４５頁、１９４３年およびR．R．ReadとJ．Wood，Organic syntheses，collective volume III、４４４〜４４６頁、１９５５年参照）。これらの合成法は、三つの連続段階で実施した。第一に、酸とフェノールからエステルを製造し；第二に触媒としてＡｌＣｌ₃を用いて、アシル基を、フェノール環のヒドロキシ基に対して２位と４位に転位させ、次いで第三にそのアシル基を、アマルガム化亜鉛と塩酸を用いて還元する。この転位反応は時間依存性の反応であり、一般に短い反応時間で、ヒドロキシ基に対して４位にアシル基を提供する。短カラム減圧クロマトグラフィーは、合成反応の各段階で用いて、反応混合物から生成物を分離し精製した。ＴＬＣ法も、生成物を同定し、およびカラムクロマトグラフィーに必要な溶離溶媒を決定するのに使用した。また各段階での生成物はＮＭＲとＣＩ−ＭＳの分析法で特性を決定した。化合物のＣａ²⁺−ＡＴＰアーゼ阻害性の効力は、一回投与時の阻害％で示し、さらに有益な情報として投与−応答曲線から得たその化合物のＩＣ₅₀値で示す。したがって最も効力が高い化合物はグラフの左側に位置する曲線を示す化合物である。図２から、合成されたフェノール化合物中で１，１０−ビス（２−ヒドロキシフェニル）デカンおよび少し程度は低いが１，１２−ビス（２−ヒドロキシフェニル）ドデカンが最も強いＣａ²⁺−ＡＴＰアーゼ阻害性を有することが分かる。（明細書原文第４４頁乃至第６８頁補正分）表３：合成生成物の ¹Ｈ−ＮＭＲスペクトル（溶媒ＣＤＣｌ₃，３００ＭＨｚ，δ（ｐｐｍ））。略語は次のとおり：ｓ，一重線；ｄ，二重線；ｔ，三重線；ｍ，多重線；ｂ，ブロード。芳香族プロトンの結合定数のみを報告してある。中間生成物２−アルカノイルフェノール類２−オクタノイルフェノール δ ７．７７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８，２Ｈｚ，Ｈ−３），７．４５（１Ｈ，ｔｄ，Ｊ＝８，２Ｈｚ，Ｈ−５），６．９８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８，２Ｈｚ，Ｈ−６），６．８８（１Ｈ，ｔｄ，Ｊ＝８，２Ｈｚ，Ｈ−４），２．９（２Ｈ，ｔ，Ｈ−２′），１．７（２Ｈ，ｍ（ｂ），Ｈ−３′），１．３（８Ｈ，ｍ（ｂ），Ｈ−４′〜Ｈ− ７′），０．８８（３Ｈ，ｔ（ｂ），Ｈ−８′）。２−ノナノイルフェノール δ ７．７７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８，２Ｈｚ，Ｈ−３），７．４５（１Ｈ，ｔｄ，Ｊ＝８，２Ｈｚ，Ｈ−５），６．９８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８，２Ｈｚ，Ｈ−６），６．８８（１Ｈ，ｔｄ，Ｊ＝８，２Ｈｚ，Ｈ−４），２．９（２Ｈ，ｔ，Ｈ −２′），１．７（２Ｈ，ｍ（ｂ），Ｈ−３′），１．３（１０Ｈ，ｍ（ｂ），Ｈ−４′〜Ｈ−８′），０．８８（３Ｈ，ｔ（ｂ），Ｈ−９′）。２−デカノイルフェノール δ ７．７７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８，２Ｈｚ，Ｈ−３），７．４５（１Ｈ，ｔｄ，Ｊ＝８，２Ｈｚ，Ｈ−５），６．９８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８，２Ｈｚ，Ｈ−６），６．８８（１Ｈ，ｔｄ，Ｊ＝８，２Ｈｚ，Ｈ−４），２．９（２Ｈ，ｔ，Ｈ−２′），１．７（２Ｈ，ｍ（ｂ），Ｈ− ３′），１．３（１２Ｈ，ｍ（ｂ），Ｈ−４′〜Ｈ−９′），０．８８（３Ｈ，ｔ（ｂ），Ｈ−１０′）。４−アルカノイルフェノール類４−オクタノイルフェノール δ ７．８０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，Ｈ−３，５），６．８９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，Ｈ −２，６），２．９０（２Ｈ，ｔ，Ｈ−２′），１．７（２Ｈ，ｍ（ｂ），Ｈ− ３′），１．３（８Ｈ，ｍ（ｂ），Ｈ−４′〜Ｈ−７′），０．８８（３Ｈ，ｔ（ｂ），Ｈ−８′）。４−ノナノイルフェノール δ ７．８０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，Ｈ−３，５），６．８９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，Ｈ−２，６），２．９０（２Ｈ，ｔ，Ｈ−２′），１．７（２Ｈ，ｍ（ｂ），Ｈ−３′），１．３（１０Ｈ，ｍ（ｂ），Ｈ−４′〜Ｈ−８′），０．８８（３Ｈ，ｔ（ｂ），Ｈ− ９′）。４−デカノイルフェノール δ ７．８０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，Ｈ −３，５），６．８９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，Ｈ−２，６），２．９０（２Ｈ，ｔ，Ｈ−２′），１．７（２Ｈ，ｍ（ｂ），Ｈ−３′），１．３（１２Ｈ，ｍ（ｂ），Ｈ−４′〜Ｈ−９′），０．８８（３Ｈ，ｔ（ｂ），Ｈ−１０′）。３−ベンジルオキシベンズアルデヒド δ ９．９６（１Ｈ，ｓ，ＣＨＯ），７．３−７．５（８Ｈ，ｍ，Ａｒ−Ｈ），７．２４（１Ｈ，ｍ，Ｈ−４），５．１１（２Ｈ，ｓ，Ｈ−１′）。ジフェニルアルカン二酸類ジフェニルデカン二酸 δ ７．３６（４Ｈ，ｔ，Ｊ＝８，２Ｈｚ，Ｈ−３，５），７．２０（２Ｈ，ｔｔ，Ｊ＝８，２Ｈｚ，Ｈ−４），７．０８（４Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８，２Ｈｚ，Ｈ− ２，６），２．５５（４Ｈ，ｔ，Ｈ−２′，９′），１．７５（４Ｈ，ｍ（ｂ），Ｈ−３′，８′），１．３３（８Ｈ，ｍ（ｂ），Ｈ−４′〜Ｈ−７′）。ビスフェニルデカン二酸 δ ７．３６（４Ｈ，ｔ，Ｊ＝８，２Ｈｚ，Ｈ−３，５），７．２０（２Ｈ，ｔｔ，Ｊ＝８，２Ｈｚ，Ｈ−４），７．０８（４Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８，２Ｈｚ，Ｈ−２，６），２．５５（４Ｈ，ｔ，Ｈ−２′，１１′），１．７５（４Ｈ，ｍ（ｂ），Ｈ−３′，１０′），１．３３（１２Ｈ，ｍ（ｂ），Ｈ−４′〜Ｈ−９′）。ビスフェニルテトラデカン二酸 δ ７．３６（４Ｈ，ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ，Ｈ−３，５），７．２０（２Ｈ，ｔｔ，Ｊ＝８，２Ｈｚ，Ｈ−４），７．０８（４Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８，２Ｈｚ，Ｈ−２，６），２．５５（４Ｈ，ｔ，Ｈ−２′，１３′），１．７５（４Ｈ，ｍ（ｂ），Ｈ−３′，１２′ ），１．３３（１６Ｈ，ｍ（ｂ），Ｈ−４′〜Ｈ−１１′）。α，ω−ビス（２−ヒドロキシフェニル）アルカンジオン類１，１０−ビス（２−ヒドロキシフェニル）デカン−１，１０−ジオン δ ７．７６（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８，２Ｈｚ，Ｈ−６），７．４６（２Ｈ，ｔｄ，Ｊ＝８，２Ｈｚ，Ｈ −４），６．９８（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８，２Ｈｚ，Ｈ−３），６．９（２Ｈ，ｔｄ，Ｊ＝８，２Ｈｚ，Ｈ−５），２．９８（４Ｈ，ｔ，Ｈ−２′，９′），１．７５（４Ｈ，ｍ（ｂ），Ｈ−３′，８′），１．３０（８Ｈ，ｍ（ｂ），Ｈ−４′〜Ｈ−７′）。１，１２−ビス（−ヒドロキシフェニル）ドデカン−１，１２−ジオン δ ７．７６（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８，２Ｈｚ，Ｈ− ６），７．４６（２Ｈ，ｔｄ，Ｊ＝８，２Ｈｚ，Ｈ−４），６．９８（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８，２Ｈｚ，Ｈ−３），６．９（２Ｈ，ｔｄ，Ｊ＝８，２Ｈｚ，Ｈ−５），２．９８（４Ｈ，ｔ，Ｈ−２′，１１′），１．７５（４Ｈ，ｍ（ｂ），Ｈ −３′，１０′），１．３０（１２Ｈ，ｍ（ｂ），Ｈ−４′〜Ｈ−９′）。１，１４−ビス（２−ヒドロキシフェニル）テトラデカン−１，１４−ジオン δ ７．７６（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８，２Ｈｚ，Ｈ−６），７．４６（２Ｈ，ｔｄ，Ｊ＝８，２Ｈｚ，Ｈ−４），６．９８（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８，２Ｈｚ，Ｈ−３），６．９（２Ｈ，ｔｄ，Ｊ＝８，２Ｈｚ，Ｈ−５），２．９８（４Ｈ，ｔ，Ｈ−２ ′，１３′），１．７５（４Ｈ，ｍ（ｂ），Ｈ−３′，１２′），１．３０（１６Ｈ，ｍ（ｂ），Ｈ−４′〜Ｈ−１１′）。α−（２−ヒドロキシフェニル）−ω−（４−ヒドロキシフェニル）アルカンジオン類１−（２−ＯＨ−フェニル）−１０−（４−ＯＨ−フェニル）デカン −１，１０−ジオン δ ７．９０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８，２Ｈｚ，Ｈ−２″，６ ″），７．７６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８，２Ｈｚ，Ｈ−６），７．４５（１Ｈ，ｔｄ，Ｊ＝８，２Ｈｚ，Ｈ−４），６．９６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８，２Ｈｚ，Ｈ− ３），６．９２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８，Ｈｚ，Ｈ−３″，５″），６．８９（１Ｈ，ｔｄ，Ｊ＝８，２Ｈｚ，Ｈ−５），２．９７（２Ｈ，ｔ，Ｈ−２′），２．９２（２Ｈ，ｔ，Ｈ −９′），１．７２（４Ｈ，ｍ（ｂ），Ｈ−３′，８′），１．３０（８Ｈ，ｍ（ｂ），Ｈ−４′〜Ｈ−７′）。１−（２−ＯＨ−フェニル）−１２−（４−ＯＨ−フェニル）ドデカン−１，１２−ジオン δ ７．９０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，Ｈ−２″，６″），７．７６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８，２Ｈｚ，Ｈ−６），７．４５（１Ｈ，ｔｄ，Ｊ＝８，２Ｈｚ，Ｈ−４），６．９６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８，２Ｈｚ，Ｈ−３），６．９２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８，Ｈｚ，Ｈ−３″，５″ ），６．８９（１Ｈ，ｔｄ，Ｊ＝８，２Ｈｚ，Ｈ−５），２．９７（２Ｈ，ｔ，Ｈ−２′），２．９２（２Ｈ，ｔ，Ｈ−１１′），１．７２（４Ｈ，ｍ（ｂ），Ｈ−３′，１０′），１．３０（１２Ｈ，ｍ（ｂ），Ｈ−４′〜Ｈ−９′）。１ −（２−ＯＨ−フェニル）−１４−（４−ＯＨ−フェニル）テトラデカン−１，１４−ジオン δ ７．９０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８，２Ｈｚ，Ｈ−２″，６″），７．７６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８，２Ｈｚ，Ｈ−６），７．４５（１Ｈ，ｔｄ，Ｊ＝８，２Ｈｚ，Ｈ−４），６．９６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８，２Ｈｚ，Ｈ−３），６．９２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８，Ｈｚ，Ｈ−３″，５″），６．８９（１Ｈ，ｔｄ，Ｊ＝８，２Ｈｚ，Ｈ−５），２．９７（２Ｈ，ｔ，Ｈ−２′），２．９２（２Ｈ，ｔ，Ｈ−１３′），１．７２（４Ｈ，ｍ（ｂ），Ｈ−３′，１２′），１．３０（１６Ｈ，ｍ（ｂ），Ｈ−４′〜Ｈ−１１′）。α，ω−ビス（４−ヒドロキシフェニル）アルカンジオン類１，１０−ビス（４−ヒドロキシ−フェニル）デカン−１，１０−ジオン δ ７．９（４Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，Ｈ−２，６），６．９２（４Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，Ｈ−３，５），２．９２（４Ｈ，ｔ，Ｈ−２′ ，９′），１．７２（４Ｈ，ｍ（ｂ），Ｈ−３′，８′），１．３０（８Ｈ，ｍ（ｂ），Ｈ−４′〜Ｈ−７′）。１，１２−ビス（４−ヒドロキシ−フェニル）ドデカン−１，１２−ジオン δ ７．９（４Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，Ｈ−２，６），６．９２（４Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，Ｈ−３，５），２．９２（４Ｈ，ｔ，Ｈ−２′，１１′），１．７２（４Ｈ，ｍ（ｂ），Ｈ−３′，１０′），１．３０（１２Ｈ，ｍ（ｂ），Ｈ−４′〜Ｈ−９′）。１，１４−ビス（４−ヒドロキシ−フェニル）テトラデカン−１，１４−ジオン δ７．９（４Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，Ｈ−２，６），６．９２（４Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，Ｈ−３，５），２．９２（４Ｈ，ｔ，Ｈ−２′，１３′），１．７２（４Ｈ，ｍ（ｂ），Ｈ−３′，１２′），１．３０（１６Ｈ，ｍ（ｂ），Ｈ−４′〜Ｈ−１１′）。アルキルフェノール類２−アルキルフェノール類２−オクチルフェノール δ ７．０９（１Ｈ，ｔｄ，Ｊ＝８，２Ｈｚ，Ｈ−５），７．０５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８，２Ｈｚ，Ｈ −３），６．８６（１Ｈ，ｔｄ，Ｊ＝８，２Ｈｚ，Ｈ−４），６．７４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８，２Ｈｚ，Ｈ−６），２．６（２Ｈ，ｔ，Ｈ−１′），１．６（２Ｈ，ｍ（ｂ），Ｈ−２′），１．３（１０Ｈ，ｍ（ｂ），Ｈ−３′〜Ｈ−７′），０．８８（３Ｈ，ｔ（ｂ），Ｈ−８′）。２−ノニルフェノール δ ７．０９（１Ｈ，ｔｄ，Ｊ＝８，２Ｈｚ，Ｈ−５），７．０５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８，２Ｈｚ，Ｈ−３），６．８６（１Ｈ，ｔｄ，Ｊ＝８，２Ｈｚ，Ｈ−４），６．７４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８，２Ｈｚ，Ｈ−６），２．６（２Ｈ，ｔ，Ｈ−１′），１．６（２Ｈ，ｍ（ｂ），Ｈ−２′），１．３（１２Ｈ，ｍ（ｂ），Ｈ−３′〜Ｈ−８′），０．８８（３Ｈ，t（ｂ），Ｈ−９′）。２−デシルフェノール δ ７．０９（１Ｈ，ｔｄ，Ｊ＝８，２Ｈｚ，Ｈ−５），７．０５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８，２Ｈｚ，Ｈ−３），６．８６（１Ｈ，ｔｄ，Ｊ＝８，２Ｈｚ，Ｈ−４），６．７４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８，２Ｈｚ，Ｈ−６），２．６（２Ｈ，ｔ，Ｈ−１′），１．６（２Ｈ，ｍ（ｂ），Ｈ−２′），１．３（１４Ｈ，ｍ（ｂ），Ｈ−３′〜Ｈ−９′），０．８８（３Ｈ，ｔ（ｂ），Ｈ−１０ ′）。４−アルキルフェノール類４−オクチルフェノール δ ７．０２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，Ｈ−３，５），６．７４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，Ｈ−２，６），２．５２（２Ｈ，ｔ，Ｈ−１′），１．５６（２Ｈ，ｍ（ｂ），Ｈ−２′），１．２８（１０Ｈ，ｍ（ｂ），Ｈ−３′〜Ｈ−７′），０．８８（３Ｈ，ｔ（ｂ），Ｈ−８′）。４−ノニルフェノール δ ７．０２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，Ｈ−３，５），６．７４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，Ｈ−２，６），２．５２（２Ｈ，ｔ，Ｈ−１′），１．５６（２Ｈ，ｍ（ｂ），Ｈ−２′），１．２８（１２Ｈ，ｍ（ｂ），Ｈ−３′〜Ｈ−８′），０．８８（３Ｈ，ｔ（ｂ），Ｈ−９ ′）。４−デシルフェノール δ ７．０２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，Ｈ−３，５），６．７４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，Ｈ−２，６），２．５２（２Ｈ，ｔ，Ｈ−１′），１．５６（２Ｈ，ｍ（ｂ），Ｈ−２′），１．２８（１４Ｈ，ｍ（ｂ），Ｈ−３′〜Ｈ−９′），０．８８（３Ｈ，ｔ（ｂ），Ｈ−１０′）。３−アルキルフェノール類３−ノニルフェノール δ ７．１３（１Ｈ，ｔｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，Ｈ−５），６．７４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，Ｈ−４），６．６５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ，Ｈ−２），６．６４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，Ｈ−６），２．５４（２Ｈ，ｔ，Ｈ−１′），１．５８（２Ｈ，ｍ（ｂ），Ｈ −２′），１．２７（１２Ｈ，ｍ（ｂ），Ｈ−３′〜Ｈ−８′），０．８８（３Ｈ，ｔ（ｂ），Ｈ−９′）。２−ノニルフェノール誘導体２−メチル−６−ノニルフェノール δ ６．９６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，Ｈ−３，５），６．７７（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ，Ｈ−４），２．６（２Ｈ，ｔ，Ｈ−１′），２．２４（３Ｈ，ｓ，Ａｒ−ＣＨ₃ ），１．６（２Ｈ，ｍ（ｂ），Ｈ−２′），１．３（１２Ｈ，ｍ（ｂ），Ｈ− ３′〜Ｈ−８′），０．８８（３Ｈ，ｔ（ｂ），Ｈ−９′）。３−メチル−６− ノニルフェノール δ ７．０２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，Ｈ−５），６．７２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８，２Ｈｚ，Ｈ−４），６．６２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ，Ｈ−２），２．６（２Ｈ，ｔ，Ｈ−１′），２．２４（３Ｈ，ｓ，Ａｒ−ＣＨ₃ ），１．６（２Ｈ，ｍ（ｂ），Ｈ−２′），１．３（１２Ｈ，ｍ（ｂ），Ｈ−３ ′〜Ｈ−８′），０．８８（３Ｈ，ｔ（ｂ），Ｈ−９′）。４−メチル−６−ノニルフェノール δ ６．９４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，Ｈ−５），６．８９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８，２Ｈｚ，Ｈ−３），６．６７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，Ｈ−２），２．６（２Ｈ，ｔ，Ｈ −１′），２．２４（３Ｈ，ｓ，Ａｒ−ＣＨ₃），１．６（２Ｈ，ｍ（ｂ），Ｈ −２′），１．３（１２Ｈ，ｍ（ｂ），Ｈ−３′〜Ｈ−８′），０．８８（３Ｈ，ｔ（ｂ），Ｈ−９′）。２−ブロモ−６−ノニルフェノール δ ７．２８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８，２Ｈｚ，Ｈ−３），７．０４（１Ｈ，ｍ，Ｈ−５），６．７２（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ，Ｈ−４），２．６（２Ｈ，ｔ，Ｈ−１′），１．６（２Ｈ，ｍ（ｂ），Ｈ−２′），１．３（１２Ｈ，ｍ（ｂ），Ｈ−３′〜Ｈ− ８′），０．８８（３Ｈ，ｔ（ｂ），Ｈ−９′）。４−ブロモ−６−ノニルフェノール δ ７．２２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ，Ｈ−５），７．１５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８，２Ｈｚ，Ｈ−３），６．６３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，Ｈ−２），２．６（２Ｈ，ｔ，Ｈ−１′），１．６（２Ｈ，ｍ（ｂ），Ｈ−２′），１．３（１２Ｈ，ｍ（ｂ），Ｈ−３′〜Ｈ−８′），０．８８（３Ｈ，ｔ（ｂ），Ｈ− ９′）。２，４−ジブロモ−６−ノニルフェノール δ ７．４２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ，Ｈ−３），７．１７（１Ｈ，ｍ，Ｈ−５），２．６（２Ｈ，ｔ，Ｈ −１′），１．６（２Ｈ，ｍ（ｂ），Ｈ−２′），１．３（１２Ｈ，ｍ（ｂ），Ｈ−３′〜Ｈ−８′），０．８８（３Ｈ，t（ｂ），Ｈ−９′）。２−ニトロ− ６−ノニルフェノール δ ７．９５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８，２Ｈｚ，Ｈ−３），７．４３（１Ｈ，ｍ，Ｈ−５），６．８９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８，２Ｈｚ，Ｈ−４），２．６（２Ｈ，ｔ，Ｈ−１′），１．６（２Ｈ，ｍ（ｂ），Ｈ−２′），１．３（１２Ｈ，ｍ（ｂ），Ｈ−３′〜Ｈ−８′），０．８８（３Ｈ，t（ｂ），Ｈ−９′）。４−ニトロ−６−ノニルフェノール δ ８．０６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ，Ｈ−５），８．００（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８，２Ｈｚ，Ｈ−３），６．８４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，Ｈ−２），２．６（２Ｈ，ｔ，Ｈ−１′），１．６（２Ｈ，ｍ（ｂ），Ｈ−２′），１．３（１２Ｈ，ｍ（ｂ），Ｈ−３′〜Ｈ−８′），０．８８（３Ｈ，ｔ（ｂ），Ｈ−９′）。２−ブロモ−４−ニトロ−６−ノニルフェノール δ ８．２７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ，Ｈ−３），８．０１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ，Ｈ−５），２．６（２Ｈ，ｔ，Ｈ−１′），１．６（２Ｈ，ｍ（ｂ），Ｈ−２′），１．３（１２Ｈ，ｍ（ｂ），Ｈ−３′〜Ｈ−８′），０．８８（３Ｈ，ｔ（ｂ），Ｈ−９′）。２−ニトロ−４−ブロモ−６−ノニルフェノール δ ８．２７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ，Ｈ−３），８．０２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ，Ｈ−５），２．６（２Ｈ，ｔ，Ｈ−１′），１．６（２Ｈ，ｍ（ｂ），Ｈ−２′），１．３（１２Ｈ，ｍ（ｂ），Ｈ−３′〜Ｈ−８′），０．８８（３Ｈ，ｔ（ｂ），Ｈ−９′）。４−ノニルレゾルシノール δ ６．９４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，Ｈ−５），６．３５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８，２Ｈｚ，Ｈ−４），６．３１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ，Ｈ −２），２．６（２Ｈ，ｔ，Ｈ−１′），１．６（２Ｈ，ｍ（ｂ），Ｈ−２′），１．３（１２Ｈ，ｍ（ｂ），Ｈ−３′〜Ｈ−８′），０．８８（３Ｈ，ｔ（ｂ），Ｈ−９′）。α，ω−ビス（２−ヒドロキシフェニル）アルカン類１，８−ビス（２−ヒドロキシフェニル）オクタン δ ７．１０（２Ｈ，ｔｄ，Ｊ＝８，２Ｈｚ，Ｈ −４），７．０７（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８，２Ｈｚ，Ｈ−６），６．８６（２Ｈ，ｔｄ，Ｊ＝８，２Ｈｚ，Ｈ−５），６．７５（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８，２Ｈｚ，Ｈ −３），２．６０（４Ｈ，ｔ，Ｈ−１′，８′），１．６０（４Ｈ，ｍ（ｂ），Ｈ−２′，７′），１．３２（８Ｈ，ｍ（ｂ），Ｈ−３′〜Ｈ−６′）。１，９ −ビス（２−ヒドロキシフェニル）ノナン δ ７．１０（２Ｈ，ｔｄ，Ｊ＝８，２Ｈｚ，Ｈ−４），７．０７（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８，２Ｈｚ，Ｈ−６），６．８６（２Ｈ，ｔｄ，Ｊ＝８，２Ｈｚ，Ｈ−５），６．７５（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８，２Ｈｚ，Ｈ−３），２．６０（４Ｈ，ｔ，Ｈ−１′，９′），１．６０（４Ｈ，ｍ（ｂ），Ｈ−２′，８′），１．３２（１０Ｈ，ｍ（ｂ），Ｈ−３′〜Ｈ− ７′）。１，１０−ビス（２−ヒドロキシフェニル）デカン δ ７．１０（２Ｈ，ｔｄ，Ｊ＝８，２Ｈｚ，Ｈ−４），７．０６（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８，２Ｈｚ，Ｈ−６），６．８６（２Ｈ，ｔｄ，Ｊ＝８，２Ｈｚ，Ｈ−５），６．７５（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８，２Ｈｚ，Ｈ−３），２．６０（４Ｈ，ｔ，Ｈ−１′，１０′ ），１．６０（４Ｈ，ｍ（ｂ），Ｈ−２′，９′），１．２８（１２Ｈ，ｍ（ｂ），Ｈ−３′〜Ｈ−８′）。１，１２−ビス（２−ヒドロキシフェニル）ドデカン δ ７．１０（２Ｈ，ｔｄ，Ｊ＝８，２Ｈｚ，Ｈ−４），７．０６（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８，２Ｈｚ，Ｈ −６），６．８６（２Ｈ，ｔｄ，Ｊ＝８，２Ｈｚ，Ｈ−５），６．７５（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８，２Ｈｚ，Ｈ−３），２．６０（４Ｈ，ｔ，Ｈ−１′，１２′），１．６０（４Ｈ，ｍ（ｂ），Ｈ−２′，１１′），１．２８（１６Ｈ，ｍ（ｂ），Ｈ−３′〜Ｈ−１０′）。１，１４−ビス（２−ヒドロキシフェニル）テトラデカン δ ７．１０（２Ｈ，ｔｄ，Ｊ＝８，２Ｈｚ，Ｈ−４），７．０６（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８，２Ｈｚ，Ｈ−６），６．８６（２Ｈ，ｔｄ，Ｊ＝８，２Ｈｚ，Ｈ−５），６．７５（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８，２Ｈｚ，Ｈ−３），２．６０（４Ｈ，ｔ，Ｈ−１′，１４′），１．６０（４Ｈ，ｍ（ｂ），Ｈ−２′，１３′），１．２８（２０Ｈ，ｍ（ｂ），Ｈ−３′〜Ｈ−１２′）。１，１０−ビス（２ −ヒドロキシ−３−メチルフェニル）デカン δ ７．０７（４Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，Ｈ−４，６），６．８８（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ，Ｈ−５），２．６０（４Ｈ，ｔ，Ｈ−１′，１０′），２．３０（６Ｈ，ｓ，ＣＨ₃−３），１．６０（４Ｈ，ｍ（ｂ），Ｈ−２′，９′），１．３２（１２Ｈ，ｍ（ｂ），Ｈ−３′ 〜Ｈ−８′）。１，１０−ビス（２−ヒドロキシ−４−メチルフェニル）デカン δ ７．０１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，Ｈ−６），６．７０（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，Ｈ−５），６．６０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ，Ｈ−３），２．６０（４Ｈ，ｔ，Ｈ−１′，１０′），２．３０（６Ｈ，ｓ，ＣＨ₃−３），１．６０（４Ｈ，ｍ（ｂ），Ｈ−２′，９′），１．３２（１２Ｈ，ｍ（ｂ），Ｈ−３′〜Ｈ−８′）。１，１０−ビス（２−ヒドロキシ−５−メチルフェニル）デカン δ ６．９１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ，Ｈ−６），６．８６（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８，２Ｈｚ，Ｈ−４），６．６３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，Ｈ−３），２．６０（４Ｈ，ｔ，Ｈ−１′，１０′），２．３０（６Ｈ，ｓ，ＣＨ₃−３），１．６０（４Ｈ，ｍ（ｂ），Ｈ−２′，９′），１．３２（１２Ｈ，ｍ（ｂ），Ｈ−３′〜Ｈ−８′）。α−（２−ヒドロキシフェニル）−ω−（４−ヒドロキシフェニル）アルカン類１−（２−ヒドロキシフェニル）−１０−（４−ヒドロキシフェニル）デカン δ ７．１０（１Ｈ，ｔｄ，Ｊ＝８，２Ｈｚ，Ｈ−４），７．０６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８，２Ｈｚ，Ｈ−６），７．０２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，Ｈ−２″ ，６″），６．８６（１Ｈ，ｔｄ，Ｊ＝８，２Ｈｚ，Ｈ−５），６．７５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８，２Ｈｚ，Ｈ−３），６．７３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，Ｈ−３ ″，５″），２．６２（２Ｈ，ｔ，Ｈ−１′），２．５５（２Ｈ，ｔ，Ｈ−１０ ′），１．６０（４Ｈ，ｍ（ｂ），Ｈ−２′，９′），１．２８（１２Ｈ，ｍ（ｂ），Ｈ−３′〜Ｈ−８′）。１−（２−ヒドロキシフェニル）−１２−（４− ヒドロキシフェニル）ドデカン δ ７．１０（１Ｈ，ｔｄ，Ｊ＝８，２Ｈｚ，Ｈ−４），７．０６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８，２Ｈｚ，Ｈ−６），７．０２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，Ｈ−２″，６″），６．８６（１Ｈ，ｔｄ，Ｊ＝８，２Ｈｚ，Ｈ−５），６．７５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８，２Ｈｚ，Ｈ−３），６．７３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，Ｈ−３″，５″），２．６２（２Ｈ，ｔ，Ｈ−１′），２．５５（２Ｈ，ｔ，Ｈ−１２′），１．６０（４Ｈ，ｍ（ｂ），Ｈ−２′，１１ ′），１．２８（１６Ｈ，ｍ（ｂ），Ｈ−３′〜Ｈ−１０′）。１−（２−ヒドロキシフェニル）−１４−（４−ヒドロキシフェニル）テトラデカン δ ７．１０（１Ｈ，ｔｄ，Ｊ＝８，２Ｈｚ，Ｈ−４），７．０６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８，２Ｈｚ，Ｈ−６），７．０２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，Ｈ−２″，６″），６．８６（１Ｈ，ｔｄ，Ｊ＝８，２Ｈｚ，Ｈ−５），６．７５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８，２Ｈｚ，Ｈ−３），６．７３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，Ｈ−３″，５″），２．６２（２Ｈ，ｔ，Ｈ−１′），２．５５（２Ｈ，ｔ，Ｈ−１４′），１．６０（４Ｈ，ｍ（ｂ），Ｈ−２′，１３′），１．２８（２０Ｈ，ｍ（ｂ），Ｈ− ３′〜Ｈ−１２′）。α，ω−ビス（４−ヒドロキシフェニル）アルカン類１，１０−ビス（４− ヒドロキシフェニル）デカン δ ７．０２（４Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，Ｈ−２，６），６．７４（４Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，Ｈ−３，５），２．５２（４Ｈ，ｔ，Ｈ−１′，１０′），１．６０（４Ｈ，ｍ（ｂ），Ｈ−２′，９′），１．２８（１２Ｈ，ｍ（ｂ），Ｈ−３′〜Ｈ−８′）。１，１２−ビス（４−ヒドロキシフェニル）ドデカン δ ７．０２（４Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，Ｈ−２，６），６．７４（４Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，Ｈ−３，５），２．５２（４Ｈ，ｔ，Ｈ−１′ ，１２′），１．６０（４Ｈ，ｍ（ｂ），Ｈ−２′，１１′），１．２８（１６Ｈ，ｍ（ｂ），Ｈ−３′〜Ｈ−１０′）。１，１４−ビス（４−ヒドロキシフェニル）テトラデカン δ ７．０２（４Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，Ｈ−２，６），６．７４（４Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，Ｈ−３，５），２．５２（４Ｈ，ｔ，Ｈ− １′，１４′），１．６０（４Ｈ，ｍ（ｂ），Ｈ−２′，１３′），１．２８（２０Ｈ，ｍ（ｂ），Ｈ−３′〜Ｈ−１２′）。ビス（ヒドロキシアリール）アルカン類および誘導体１，１０−ビス（３− ヒドロキシフェニル）デカン δ７．１３（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ，Ｈ−５），６．７５（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８，２Ｈｚ，Ｈ−６），６．６４（４Ｈ，ｍ，Ｈ− ２，４），２．２６（４Ｈ，ｔ，Ｈ−１′，１０′），１．５３（４Ｈ，ｍ，Ｈ −２′，９′），１．２３（１２Ｈ，ｍ（ｂ），Ｈ−３′〜Ｈ−８′）。１，１０−ビス（３−ヒドロキシ−４−メチル）デカン δ ７．０１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，Ｈ−５），６．６７（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８，２Ｈｚ，Ｈ−６），６．６０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ，Ｈ−２），２．２６（４Ｈ，ｔ，Ｈ−１′，１０ ′），２．２０（６Ｈ，ｓ，ＣＨ₃−４），１．５３（４Ｈ，ｍ，Ｈ−２′，９ ′），１．２３（１２Ｈ，ｍ（ｂ），Ｈ−３′〜Ｈ−８′）。１，１０−ビス（４−ヒドロキシ−３−メチルフェニル）デカン δ ６．９２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ，Ｈ−２），６．８７（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８，２Ｈｚ，Ｈ−６），６．６７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８，２Ｈｚ，Ｈ−５），２．２６（４Ｈ，ｔ，Ｈ−１′，１０′），２．２１（６Ｈ，ｓ，ＣＨ₃−３），１．５３（４Ｈ，ｍ，Ｈ−２′，９′），１．２３（１２Ｈ，ｍ（ｂ），Ｈ−３′〜Ｈ− ８′）。１，１−ビス−（２−ヒドロキシフェニル）デカン δ ７．３０（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８，２Ｈｚ，Ｈ−６），７．０３（２Ｈ，ｔｄ，Ｊ＝８，２Ｈｚ，Ｈ−４），６．９０（２Ｈ，ｔｄ，Ｊ＝８，２Ｈｚ，Ｈ−５），６．７９（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８，２Ｈｚ，Ｈ−３），４．４７（１Ｈ，ｔ，Ｈ−１′），２．１２（２Ｈ，ｍ，Ｈ−２′），１．２２（１４Ｈ，ｍ（ｂ），Ｈ−３′〜Ｈ−９′），０．８６（３Ｈ，ｔ（ｂ），Ｈ−１０′）。１，１０−ビス（２−ヒドロキシ−１−ナフチル）デカン δ ７．９１（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８，２Ｈｚ，Ｈ−５），７．７５（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８，２Ｈｚ，Ｈ−８），７．６１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，Ｈ−４），７．４７（２Ｈ，ｔｄ，Ｊ＝８，２Ｈｚ，Ｈ−７），７．３１（２Ｈ，ｔｄ，Ｊ＝８，２Ｈｚ，Ｈ−６），７．０４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，Ｈ−３），３．０１（４Ｈ，ｔ，Ｈ−１ ′，１０′），１．６５（４Ｈ，ｍ（ｂ），２′，９′），１．４６（４Ｈ，ｍ（ｂ），Ｈ−３′，８′），１．３０（８Ｈ，ｍ（ｂ），Ｈ−４′〜Ｈ−７′）。レゾルシノールおよびクマリン誘導体２−メチル−５−ノニルレゾルシノール δ ６．２４（２Ｈ，ｓ，Ｈ−２，６），２．４５（２Ｈ，ｔ，Ｈ−１′），２．０１（３Ｈ，ｓ，ＣＨ₃−４），１．５５（２Ｈ，ｍ，Ｈ−２′），１．２６（１２Ｈ，ｓ（ｂ），Ｈ−３′〜Ｈ− ８′），０．８８（３Ｈ，ｔ（ｂ），Ｈ−９′）。２−ブロモ−６−ドデシルレゾルシノール δ ６．９５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，Ｈ−５），６．５４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，Ｈ−４），２．５８（２Ｈ，ｔ，Ｈ−１′），１．５６（２Ｈ，ｍ，Ｈ−２′），１．２６（１８Ｈ，ｍ（ｂ），Ｈ−３′〜Ｈ−９′），０．８８（３Ｈ，t（ｂ），Ｊ＝８Ｈｚ，Ｈ−１０′）。４−ブロモ−６−ドデシルレゾルシノール δ ７．１５（１Ｈ，ｓ，Ｈ−５），６．４９（１Ｈ，ｓ，Ｈ−２），２．５８（２Ｈ，ｔ，Ｈ−１′），１．５６（２Ｈ，ｍ，Ｈ−２′），１．２６（１８Ｈ，ｍ（ｂ），Ｈ−３′〜Ｈ −９′），０．８８（３Ｈ，ｔ（ｂ），Ｊ＝８Ｈｚ，Ｈ−１０′）。２，４−ジブロモ−６−ドデシルレゾルシノール δ ７．１８（１Ｈ，ｓ，Ｈ−５），２．５８（２Ｈ，ｔ，Ｈ−１′），１．５６（２Ｈ，ｍ，Ｈ−２′），１．２６（１８Ｈ，ｍ（ｂ），Ｈ−３′〜Ｈ−９′），０．８８（３Ｈ，ｔ（ｂ），Ｊ＝８Ｈｚ，Ｈ−１０′）。６−ドデシル−７−ヒドロキシ−４−メチルクマリン δ ７．３０（１Ｈ，ｓ，Ｈ−５），７．１６（１Ｈ，ｓ，Ｈ−３），６．１２（１Ｈ，ｓ，Ｈ−８），２．４２（３Ｈ，ｓ，ＣＨ₃−４），２．５８（２Ｈ，ｔ，Ｈ−１′），１．５６（２Ｈ，ｍ，Ｈ−２′），１．２６（１８Ｈ，ｍ（ｂ），Ｈ−３′〜Ｈ−９′），０．８８（３Ｈ，ｔ（ｂ），Ｊ＝８Ｈｚ，Ｈ−１０′ ）。α，ω−ビス（２，４−ジヒドロキシフェニル）アルカン類１，８−ビス（２，４−ジヒドロキシフェニル）オクタン δ ６．６３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，Ｈ−６），６．１７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ，Ｈ−３），６．０５（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８，２Ｈｚ，Ｈ−５），２．２６（４Ｈ，ｔ，Ｈ−１′，８′），１．５３（４Ｈ，ｍ，Ｈ−２′，７′），１．２３（８Ｈ，ｍ（ｂ），Ｈ−３′〜Ｈ−６′）。１，１０−ビス（２，４−ジヒドロキシフェニル）デカン δ ６．６３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，Ｈ−６），６．１７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ，Ｈ−３），６．０５（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８，２Ｈｚ，Ｈ−５），２．２６（４Ｈ，ｔ，Ｈ−１ ′，１０′），１．５３（４Ｈ，ｍ，Ｈ−２′，９′），１．２３（１２Ｈ，ｍ（ｂ），Ｈ−３′〜Ｈ−８′）。１，１１−ビス（２，４−ジヒドロキシフェニル）ウンデカン δ ６．６３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，Ｈ−６），６．１７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ，Ｈ−３），６．０５（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８，２Ｈｚ，Ｈ −５），２．２６（４Ｈ，ｔ，Ｈ−１′，１１′），１．５３（４Ｈ，ｍ，Ｈ− ２′，１０′），１．２３（１４Ｈ，ｍ（ｂ），Ｈ−３′〜Ｈ−９′）。１，１２−ビス（２，４−ジヒドロキシフェニル）ドデカン δ ６．６３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，Ｈ−６），６．１７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ，Ｈ−３），６．０５（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８，２Ｈｚ，Ｈ−５），２．２６（４Ｈ，ｔ，Ｈ−１′，１２′），１．５３（４Ｈ，ｍ，Ｈ−２′，１１′），１．２３（１６Ｈ，ｍ（ｂ），Ｈ−３′〜Ｈ−１０′）。１，１０−ビス（２，４−ジヒドロキシ−３− メチルフェニル）デカン δ ６．７５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，Ｈ−６），６．３８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，Ｈ−５），２．２６（４Ｈ，ｔ，Ｈ−１′，１０′），２．１４（６Ｈ，ｓ，ＣＨ₃−３），１．５３（４Ｈ，ｍ，Ｈ−２′，９′），１．２３（１２Ｈ，ｍ（ｂ），Ｈ−３′〜Ｈ−８′）。α，ω−ビス（３，５−ジヒドロキシフェニル）アルカン類１，８−ビス（３，５−ジヒドロキシ−４−メチルフェニル）オクタン δ ６．２４（４Ｈ，ｓ，Ｈ−２，６），２．４０（４Ｈ，ｔ，Ｈ−１′，８′），２．０４（６Ｈ，ｓ，ＣＨ₃−４），１．５３（４Ｈ，ｍ，Ｈ−２，７′），１．２９（８Ｈ，ｍ（ｂ），Ｈ−３′〜Ｈ−６′）。１，１０−ビス（３，５−ジヒドロキシ−４− メチルフェニル）デカン δ ６．２４（４Ｈ，ｓ，Ｈ−２，６），２．４０（４Ｈ，ｔ，Ｈ−１′，１０′），２．０４（６Ｈ，ｓ，ＣＨ₃−４），１．５３（４Ｈ，ｍ，Ｈ−２′，９′），１．２９（１２Ｈ，ｍ（ｂ），Ｈ−３′〜Ｈ− ８′）。１，１２−ビス（３，５−ジヒドロキシ−４−メチルフェニル）ドデカン δ ６．２４（４Ｈ，ｓ，Ｈ−２，６），２．４０（４Ｈ，ｔ，Ｈ−１′，１２′），２．０４（６Ｈ，ｓ，ＣＨ₃−４），１．５３（４Ｈ，ｍ，Ｈ−２′ ，１１′），１．２９（１６Ｈ，ｍ（ｂ），Ｈ−３′〜Ｈ−１０′）。１，１４ −ビス（３，５−ジヒドロキシ−４−メチルフェニル）テトラデカン（ストリアトール） δ ６．２４（４Ｈ，ｓ，Ｈ−２，６），２．４０（４Ｈ，ｔ，Ｈ− １′，１４′），２．０４（６Ｈ，ｓ，ＣＨ₃−４），１．５３（４Ｈ，ｍ，Ｈ −２′，１３′），１．２９（２０Ｈ，ｍ（ｂ），Ｈ−３′〜Ｈ−１２′）。表４：合成されたアルキルフェノール類とα，ω−ビス（ヒドロキシフェニル）アルカン類の化学イオン化質量スペクトル（試薬ガスＣＨ₄，ｍ／ｚ（％））中間生成物２−オクタノイルフェノール｛Ｍ＋４１｝⁺２６１（４），｛Ｍ＋２９｝⁺２４９（１１），｛Ｍ＋１｝⁺２２１（１００），｛Ｍ＋１−Ｃ₆Ｈ₄−ＯＨ｝⁺１２７（６）。２−ノナノイルフェノール｛Ｍ＋４１｝⁺２７５（５），｛Ｍ＋２９｝⁺２６３（１０），｛Ｍ＋１｝⁺２３５（１００），｛Ｍ＋１−Ｃ₆Ｈ₄−ＯＨ｝⁺１４１（９）。２−デカノイルフェノール｛Ｍ＋４１｝⁺２８９（５），｛Ｍ＋２９｝⁺２７７（１６），｛Ｍ＋１｝⁺２４９（１００），｛Ｍ＋１−Ｃ₆Ｈ₄−ＯＨ｝⁺ １５５（１５），｛ＯＨ−ベンゾイル｝⁺１２１（１６）。４−オクタノイルフェノール｛Ｍ＋１｝⁺２２１（１００），｛Ｍ＋１−Ｃ₆Ｈ₄−ＯＨ｝⁺１２７（１３），｛Ｍ＋１−Ｃ₈Ｈ₁₈｝⁺１１３（６）。４−ノナノイルフェノール｛Ｍ＋１｝⁺２３５（１００），｛Ｍ−ＣＨ₃｝⁺２２１（５），｛Ｍ＋１−Ｃ₆Ｈ₄−ＯＨ｝⁺１４１（６），｛Ｍ＋１−Ｃ₇Ｈ₁₆｝⁺１３５（７）。４−デカノイルフェノール｛Ｍ＋４１｝⁺２８９（５），｛Ｍ＋２９｝⁺２７７（１２），｛Ｍ＋１｝⁺ ２４９（１００），｛Ｍ＋１−Ｃ₂Ｈ₄｝⁺２２１（８），｛Ｍ＋１−Ｃ₆Ｈ₄−ＯＨ｝⁺１５５（１０），｛Ｍ＋１−Ｃ₈Ｈ₁₈｝⁺１３５（８）。３−ベンジルオキシベンズアルデヒド｛Ｍ＋４１｝⁺２５３（５），｛Ｍ＋２９｝⁺２４１（１２），｛Ｍ＋１｝⁺２１３（１００），｛Ｍ＋１−Ｃ₆Ｈ₆｝⁺１３５（１６）。ジフェニルデカン二酸｛Ｍ＋２９｝⁺３８３（７），｛Ｍ＋１｝⁺３５５（１２），｛Ｍ＋１−Ｃ₆ Ｈ₄−ＯＨ｝⁺２６１（１００）。ジフェニルドデカン二酸｛Ｍ＋２９｝⁺４１１（２０），｛Ｍ＋１｝⁺３８３（５），｛Ｍ＋１−Ｃ₆Ｈ₄−ＯＨ｝⁺２８９（１００）。ジフェニルテトラデカン二酸｛Ｍ＋２９｝⁺４３９（１５），｛Ｍ＋１｝⁺ ４１１（４），｛Ｍ−Ｃ₆Ｈ₄−ＯＨ｝⁺３１７（１００）。１，１０−ビス（２ −ヒドロキシフェニル）デカン−１，１０−ジオン｛Ｍ＋２９｝⁺３８３（６），｛Ｍ＋１｝⁺３５５（１００），｛Ｍ＋１−Ｃ₆Ｈ₄−ＯＨ｝⁺２６１（１０）．１，１２−ビス（２−ヒドロキシフェニル）ドデカン−１，１２−ジオン｛Ｍ＋４１｝⁺４２３（８），｛Ｍ＋２９｝⁺４１１（２０），｛Ｍ＋１｝⁺３８３（１００），｛Ｍ＋１−Ｃ₆Ｈ₄−ＯＨ｝⁺２８９（５）。１，１４−ビス（２−ヒドロキシフェニル）テトラデカン−１，１４−ジオン｛Ｍ＋４１｝⁺４５１（６），｛Ｍ＋２９｝⁺４３９（１６），｛Ｍ＋１｝⁺４１１（１００），｛Ｍ＋１−Ｃ₆ Ｈ₄−ＯＨ｝⁺３１７（５）。１−（２−ヒドロキシフェニル）−１０−（４− ヒドロキシフェニル）デカン−１，１０−ジオン｛Ｍ＋２９｝⁺３８３（８），｛Ｍ＋１｝⁺３５５（１００），｛Ｍ＋１−２８｝⁺３２７（１０），｛Ｍ＋１− Ｃ₆Ｈ₄−ＯＨ｝⁺２６１（１４），Ｃ₆Ｈ₄（ＯＨ）ＣＯＣＨ₂｝⁺１３５（２５），｛Ｃ₆Ｈ₄（ＯＨ）ＣＯ｝⁺１２１（１５）。１−（２−ヒドロキシフェニル） −１２ −（４−ヒドロキシフェニル）ドデカン−１，１２−ジオン｛Ｍ＋４１｝⁺４２３（８），｛Ｍ＋２９｝⁺４１１（２０），｛Ｍ＋１｝⁺３８３（１００），｛Ｍ＋１−Ｃ₆Ｈ₄−ＯＨ｝⁺２８９（１０），｛Ｃ₆Ｈ₄（ＯＨ）ＣＯ｝⁺１２１（５）。１−（２−ヒドロキシフェニル）−１４−（４−ヒドロキシフェニル）テトラデカン−１，１４−ジオン｛Ｍ＋４１｝⁺４５１（６），｛Ｍ＋２９｝⁺４３９（１８），｛Ｍ＋１｝⁺４１１（１００），｛Ｍ＋１−Ｃ₄Ｈ₈｝⁺３５５（１８），｛Ｍ＋１−Ｃ₆Ｈ₄−ＯＨ｝⁺３１７（１０）。１，１０−ビス（４−ヒドロキシフェニル）デカン−１，１０−ジオン｛Ｍ＋４１｝⁺３９５（６），｛Ｍ＋２９｝⁺３８３（１５），｛Ｍ＋１｝⁺３５５（１００），｛Ｍ＋１−Ｃ₆Ｈ₄−ＯＨ｝⁺ ２６１（８），｛Ｃ₆Ｈ₄（ＯＨ）ＣＯ｝⁺１２１（５）。１，１２−ビス（４− ヒドロキシフェニル）ドデカン−１，１２−ジオン｛Ｍ＋４１｝⁺４２３（６），｛Ｍ＋２９｝⁺４１１（１６），｛Ｍ＋１｝⁺３８３（１００），｛Ｍ＋１−Ｃ₆ Ｈ₄−ＯＨ｝⁺２８９（８），｛Ｃ₆Ｈ₄（ＯＨ）Ｃ（ＯＨ）ＣＨ₃｝⁺１３７（１８），｛Ｃ₆Ｈ₄（ＯＨ）Ｃ（ＯＨ）Ｈ｝⁺１２３（１２）。１，１４−ビス（４ −ヒドロキシフェニル）テトラデカン−１，１４−ジオン｛Ｍ＋４１｝⁺４５１（５），｛Ｍ＋２９｝⁺４３９（１８），｛Ｍ＋１｝⁺４１１（１００），｛Ｍ＋１−Ｃ₆Ｈ₄−ＯＨ｝⁺３１７（８），｛ＯＨ−ベンゾイル｝⁺１２１（１２）。アルキルフェノール類とα，ω−ビス（ヒドロキシフェニル）アルカン類２−および４−オクチルフェノール｛Ｍ＋４１｝⁺２４７（８），｛Ｍ＋２９｝⁺ ２３５（１６），｛Ｍ＋１｝⁺２０７（１００），｛Ｃ₆Ｈ₄（ＯＨ）ＣＨ₂｝⁺１０７（２０）。２−，３−および４−ノニルフェノール｛Ｍ＋４１｝⁺２６１（６），｛Ｍ＋２９｝⁺２４９（１２），｛Ｍ＋１｝⁺２２１（１００），｛Ｃ₆Ｈ₄ （ＯＨ）ＣＨ₂｝⁺１０７（１８）。２−および４−デシルフェノール｛Ｍ＋４１｝⁺２７５（５），｛Ｍ＋２９｝⁺２６３（１６），｛Ｍ＋１｝⁺２３５（１００），｛Ｃ₆Ｈ₄（ＯＨ）ＣＨ₂｝⁺１０７（１６）。１，１０−ビス（ヒドロキシフェニル）デカンおよび１−（２−ヒドロキシフェニル）−１０−（４−ヒドロキシフェニル）デカン｛Ｍ＋４１｝⁺３６７（６），｛Ｍ＋２９｝⁺３５５（２０），｛Ｍ＋１｝⁺２０７（１００），｛Ｃ₆Ｈ₄（ＯＨ）ＣＨ₂｝⁺１０７（１５）。１，１２−ビス（ヒドロキシフェニル）ドデカンおよび１−（ヒドロキシフェニル）−１２−（４−ヒドロキシフェニル）ドデカン｛Ｍ＋４１｝⁺３９５（５），｛Ｍ＋２９｝⁺３８３（２０），｛Ｍ＋１｝⁺３５５（１００），｛Ｃ₆Ｈ₄（ＯＨ）ＣＨ₂｝⁺１０７（６）。１，１４−ビス（ヒドロキシフェニル）テトラデカンおよび１−（２−ヒドロキシフェニル）−１４−（４−ヒドロキシフェニル）テトラデカン｛Ｍ＋４１｝⁺４２３（５），｛Ｍ＋２９｝⁺４１１（２０），｛Ｍ＋１｝⁺３８３（１００），｛Ｃ₆Ｈ₄（ＯＨ）ＣＨ₂｝⁺１０７（５）。２−，３ −および４−メチル−６−ノニルフェノール｛Ｍ＋４１｝⁺２７５（５），｛Ｍ＋２９｝⁺２６３（２０），｛Ｍ＋１｝⁺２３５（１００），｛Ｍ＋１−ＣＨ₄｝⁺２１９（５），｛Ｍ＋１−Ｃ₈Ｈ₁₈ ｝⁺１２１（１０−２０）。２−および４−ブロモ−６−ノニルフェノール｛Ｍ＋２９｝⁺３２７（１０−２０），｛Ｍ＋１｝⁺２９９（１００），｛Ｍ＋１− Ｃ₈Ｈ₁₈｝⁺１８５（１５），｛Ｃ₉Ｈ₁₉｝⁺１２７（５−１０）。２，４−ジブロモ−６−ノニルフェノール｛Ｍ＋４１｝⁺４１９（１５），｛Ｍ＋２９｝⁺４０７（２５），｛Ｍ＋１｝⁺３７７（１００），｛Ｍ＋１−ＣＨ₄｝⁺３６３（１５），２｛Ｍ−Ｂｒ｝⁺２９９（１８），｛Ｍ＋１−Ｃ₈Ｈ₁₈｝⁺２６５（２０），｛Ｍ＋１−Ｃ₉Ｈ₂₀｝⁺１２７（４５）。２−および４−ニトロ−６−ノニルフェノール｛Ｍ＋４１｝⁺３０６（５），｛Ｍ＋２９｝⁺２９４（１５），｛Ｍ＋１｝⁺ ２６６（１００），｛Ｍ＋１−ＣＨ₄｝⁺２５０（５），｛Ｍ＋１−Ｃ₂Ｈ₆｝⁺２３６（１０−１２）。２−ブロモ−４−ニトロ−６−ノニルフェノール／４−ブロモ−２−ニトロ−６−ノニルフェノール｛Ｍ＋２９｝⁺３７２（１２），｛Ｍ＋１｝⁺３４４（１００），｛Ｍ＋１−Ｃ₂Ｈ₆｝⁺３１４（１０），｛Ｍ−Ｂｒ｝⁺ ２６６（２０），｛Ｍ＋１−Ｃ₇Ｈ₁₆｝⁺２４８（１０）。４−ノニルレゾルシノール｛Ｍ＋４１｝⁺２７７（８），｛Ｍ＋２９｝⁺２６５（２０），｛Ｍ＋１｝⁺ ２３７（１００），｛Ｃ₇Ｈ₇Ｏ₂｝⁺１２３（３０）。２−および４−ブロモ− ６−ドデシルレゾルシノール｛Ｍ＋２９｝⁺３８５（１５），｛Ｍ＋１｝⁺３５７（１００），｛Ｍ−Ｂｒ｝⁺２７９（１０−２０），｛Ｍ−Ｃ₁₁Ｈ₂₃｝⁺２０１（１５−２５），｛Ｍ−Ｃ₈Ｈ₇Ｏ₂｝⁺１３５（５−１０）。２，４−ジブロモ−６− ドデシルレゾルシノール｛Ｍ＋４１｝⁺４７７（８），｛Ｍ＋２９｝⁺４６５（１５），｛Ｍ＋１｝⁺４３７（１００），｛Ｍ−Ｂｒ｝⁺３５７（４５），｛Ｍ＋１ −Ｃ₁₁Ｈ₂₄｝⁺２８１（２０），｛Ｍ−２３５｝⁺２０１（１０），｛Ｃ₈Ｈ₇Ｏ₂ ｝⁺１３５（１５）。６−ドデシル−７−ヒドロキシ−４−メチルクマリン｛Ｍ＋４１｝⁺３８５（８），｛Ｍ＋２９｝⁺３７３（１５），｛Ｍ＋１｝⁺３４５（１００），｛Ｃ₈Ｈ₇Ｏ₂｝⁺１３５（１０）。１，８−ビス（２−ヒドロキシフェニル）オクタン｛Ｍ＋４１｝⁺３３９（５），｛Ｍ＋２９｝⁺３２７（２０），｛Ｍ＋１｝⁺２９９（１００），｛Ｃ₉Ｈ₁₁Ｏ₂｝⁺１３５（３０）。１，９−ビス（２−ヒドロキシフェニル）ノナン｛Ｍ＋４１｝⁺３５３（６），｛Ｍ＋２９｝⁺３４１（２０），｛Ｍ＋１｝⁺３１３（１００）。１，１０−ビス［２−ヒドロキシ−３（４−および５−）メチルフェニル］デカン｛Ｍ＋４１｝⁺３９５（５），｛Ｍ＋２９｝⁺３８３（２０−２５），｛Ｍ＋１｝⁺３５５（１００）。１，８ −ビス（２，４−ジヒドロキシフェニル）オクタン｛Ｍ＋４１｝⁺３７１（５），｛Ｍ＋２９｝⁺３５９（２５），｛Ｍ＋１｝⁺３３１（１００），｛Ｍ＋１−ＣＨ₄｝⁺３１５（５）。１，１０−ビス（２，４−ジヒドロキシフェニル）デカン｛Ｍ＋４１｝⁺３９９（５），｛Ｍ＋２９｝⁺３８７（２０），｛Ｍ＋１｝⁺３５９（１００）。１，１１−ビス（２，４−ジヒドロキシフェニル）ウンデカン｛Ｍ＋４１｝⁺４１３（１０），｛Ｍ＋２９｝⁺４０１（３０），｛Ｍ＋１｝⁺３７３（１００），｛Ｃ₇Ｈ₇Ｏ₂｝⁺１２３（５）。１，１２−ビス（２，４−ジヒドロキシフェニル）ドデカン｛Ｍ＋４１｝⁺４２７（５），｛Ｍ＋２９｝⁺４１５（３０），｛Ｍ＋１｝⁺３８７（１００）。１，１０−ビス（２，４−ジヒドロキシ−３ −メチルフェニル）デカン｛Ｍ＋４１｝⁺４２７（５），｛Ｍ＋２９｝⁺４１５（５），｛Ｍ＋１５｝⁺４０１（１５），｛Ｍ＋１｝⁺３８７（１００）。１，１０ −ビス（３−ヒドロキシフェニル）デカン｛Ｍ＋４１｝⁺３６７（８），｛Ｍ＋２９｝⁺３５５（２５），｛Ｍ＋１｝⁺３２７（１００）。１，１０−ビス［３− ヒドロキシ−４−メチル（および４−ヒドロキシ−３−メチル）フェニル］デカン｛Ｍ＋４１｝⁺３９５（５），｛Ｍ＋２９｝⁺３８３（２０），｛Ｍ＋１｝⁺３５５（１００）。１，１−ビス（２−ジヒドロキシフェニル）デカン｛Ｍ＋１｝⁺ ３２７（３０），｛Ｍ＋１−Ｃ₆Ｈ₄−ＯＨ｝⁺２３３（１００），Ｃ₉Ｈ₁₁Ｏ｝⁺ １３５（２０），｛Ｃ₇Ｈ₇Ｏ｝⁺１０７（５）。１，１０−ビス（２−ヒドロキシ−１−ナフチル）デカン｛Ｍ＋４１｝⁺４６７（５），｛Ｍ＋２９｝⁺４５５（１５），｛Ｍ＋１｝⁺４２７（７０），Ｃ₉Ｈ₁₁Ｏ｝⁺１３５（５０），１１９（１００）。２−メチル−５−ノニルレゾルシノール｛Ｍ＋４１｝⁺２９１（５），｛Ｍ＋２９｝⁺２７９（２０），｛Ｍ＋１｝⁺２５１（１００），｛Ｍ＋１−ＣＨ₄｝⁺２３５（８），｛Ｃ₈Ｈ₇Ｏ₂｝⁺１３５（８）。１，８−ビス（３，５−ジヒドロキシ−４−メチルフェニル）オクタン｛Ｍ＋４１｝⁺３９９（８），｛Ｍ＋２９｝⁺ ３８７（２５），｛Ｍ＋１｝⁺３５９（１００），｛Ｃ₈Ｈ₇Ｏ₂｝⁺１３５（５）。１，１０−ビス（３，５−ジヒドロキシ−４−メチルフェニル）デカン｛Ｍ＋４１｝⁺４２７（５），｛Ｍ＋２９｝⁺４１５（２０），｛Ｍ＋１｝⁺３８７（１００），｛Ｃ₈Ｈ₇Ｏ₂｝⁺１３５（５）。１，１２−ビス（３，５−ジヒドロキシ −４−メチルフェニル）ドデカン｛Ｍ＋４１｝⁺４５５（５），｛Ｍ＋２９｝⁺４４３（２５），｛Ｍ＋１｝⁺４１５（１００）。１，１４−ビス（３，５−ジヒドロキシ−４−メチルフェニル）テトラデカン（ストリアトール）｛Ｍ＋４１｝⁺ ４８３（５），｛Ｍ＋２９｝⁺４７１（２０），｛Ｍ＋１｝⁺４４３（１００），｛Ｃ₈Ｈ₇Ｏ₂｝⁺１３５（５）。実験−天然産物グレビレア・ロブスタ由来の新規なレゾルシノール類およびそれらの赤血球Ｃａ²⁺ −ＡＴＰアーゼに対する阻害活性抽出と単離に関する一般的な実験方法一移動相はＭｅＯＨ／Ｈ₂Ｏ（８２：１８）であった。流量は１．０ｍｌ／ｍｉｎであった；分離用ＨＰＬＣは、２５４ｎｍでのAltex ＵＶ検出器を備えたAltex １００溶媒分配システムを用いて行い、Activon Partisil ＯＤＳ−３カラム９×５００ｍｍを使用した。移動相はＭｅＯＨ／Ｈ₂Ｏ（３：７）からＭｅＯＨへの勾配液（６０分）または６５％ＣＨ₃ＣＮ水溶液の無勾配移動相であり流量は２．５ｍｌ／ｍｉｎであった。６２５１，６２５２はこれらのシステムで分離した。植物原料−グレビレア・ロブスタの茎をオーストラリアのシドニーで収集した。シドニー大学薬学部にて検査用の証拠標本を利用できる。直径が５〜１０ｃｍの茎材木を電気かんなでスライスして風乾した。抽出と単離−２ｋｇの試料を、ＣＨＣｌ₃／ＥｔＯＨ（１：１）を用いる浸出によって３日間２回抽出した。抽出液を減圧で濃縮した後、残留物（２０ｇ）をシリカゲル短カラム減圧クロマトグラフィーに付して２５０ｍｌの画分を収集した。Ｃａ²⁺−ＡＴＰアーゼの検定を行ったところ、０．５ｍｇ／ｍｌの濃度で５０％の阻害活性を示した。画分１〜４（３．８２ｇ）を石油／ＥｔＯＡｃ（９：１〜２：１）で溶離した。画分７〜９（１１．９１ｇ）をＣＨＣｌ₃／ＭｅＯＨ（２：１）で溶離したが検定したところ不活性であった。これらの画分はそれ以上試験したかった。画分５（２．７８ｇ）、６（０．１３ｇ）、６ｂ（１．３８ｇ）をそれぞれＣＨＣｌ₃／ＥｔＯＡｃ（２：１）、ＣＨＣｌ₃／ＭｅＯＨ（９：１）、（８：２）で溶離したが強力な阻害活性が認められた。画分５をさらにＣＨＣｌ₃／ＥｔＯＨ（９５：５）を用いて短カラム減圧クロマトグラフィーに付してグレビロール（０．７４ｇ）を得た。画分６ｂは、ＣＨ₂Ｃｌ₂／ＥｔＯＡｃ（４：１）を用いて同様にクロマトグラフィーに付して６ｂ２（３７．４ｍｇ）を得た。画分６を、石油／ＥｔＯＡｃ（２：１），ＣＨ₂Ｃｌ₂／ＥｔＯＡｃ（２：１）、（１：１）、（１：２）、ＥｔＯＡｃ、ＥｔＯＡｃ／ＣＨ₃ＣＮ（１：１）を用いて同様に１０個の画分（各５０ｍｌずつ）に分離した。これら画分のうちＣＨ₂Ｃｌ₂／ＥｔＯＡｃ（２：１）で溶離された４〜５の画分（６３．４ｍｇ）だけが強い阻害活性を示した（０．０４ｍｇ／ｍｌ，で７４％の阻害率）。次にこの画分を勾配ＨＰＬＣによって分離してシナピックアルデヒド（synapic aldehyde）（６２３，１．８ｍｇ）と非極性画分６２５を得た。そして画分６２５は、溶媒としてＣＨＣｌ₃／ＥｔＯＨ（９５：５）を用い分離用ＴＬＣによって最終的に６２５１（６．６ｍｇ）と６２５２（１．３ｍｇ）に分離された。メチル化法とオゾン分解法は、Barrow R．A.，Capron R.J．，“Alkyl and al kenyl resorcinols from an Australian marine sponge，Haliclona sp．”，Au st．J．Chem.，４４巻、１３９３〜１４０９頁、１９９１年に基づいた方法である。メチル化すべき試料（２〜８ｍｇ）を、Ｋ₂ＣＯ₃（２００ｍｇ）とＣＨ₃Ｉ（０．５ｍｌ）とともにアセトン（３ｍｌ）中で室温にて２０時間攪拌した。メチル化生成物を分離用ＴＬＣで単離した。すなわち６ｂ２についてはＣＨＣｌ₃／ＥｔＯＨ（９．３：０．７）で分離し、６２５１，６２５２については石油／ＥｔＯＡｃ（８：２）で分離した。メチル化された化合物（０．５〜１ｍｇ）をＣＳ₂（２ｍｌ）中、−７８℃で、Ｏ₃気流によってオゾン分解反応に付し、次にトリフェニルホスフィン（２ｍｇ）を添加した。得られた反応混合物をＣＩ−ＭＳによって直接分析した。長連鎖レゾルシノール類は、Ｉ₂蒸気に暴露して一夜ベンチ上に放置するとＴＬＣで、特徴的な紫色を呈し、一方レゾルシノール、レゾルシニル酸（resociny lic acid）、オルシノールはダストブラウン（dust brown）色を呈した。グレブストール−Ａ（Grebustol−Ａ）（６２５１）−無色油状物；Ｒ_f ０．５１（ＣＨＣｌ₃／ＥｔＯＨ９：１）；¹Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃，ｐｐｍ）１．２６−１．３５（ｍ，１２Ｈ，ＣＨ₂），１．５５（ｍ，４Ｈ，ＡｒＣＨ₂ＣＨ₂ ），２．００（ｍ，４Ｈ，ＣＨ＝ＣＨＣＨ₂），２．１０（ｓ，３Ｈ，ＡｒＣＨ₃ ），２．４２−２．５０（ｍ，４Ｈ，ＡｒＣＨ₂），４．７０（ｂｒ．ｓ．，ＯＨ），５．３２−５．３９（ｍ，２Ｈ，ＣＨ＝ＣＨ），６．１７（ｔ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ，ＡｒＨ），６．２４（ｂｒ．ｓ．，４Ｈ，ＡｒＨ）；¹³Ｃ−ＮＭＲ１５６．５，１５４．４，１４２．６，１４２．０，１３０．０，１２９．７，１０８．１，１０７．９，１００．２，３５．９，３５．６，３１．３，３１．１，２９．８，２９．７，２９．６，２９．４，２９．２，２９．１，２７．２，７．９；ＣＩ−ＭＳ（ＣＨ₄）ｍ／ｚ４２７｛Ｍ＋１｝，３９７，２８５，２５７，２２９，２０７；ＵＶｍａｘ（ＭｅＯＨ）２０８．４（ｌｏｇε ４．４８），２７４．４（３．３５），２７９．４（３．３３）。メチル化グレブストール−Ａ（６２５１ｍ）−¹Ｈ−ＮＭＲ１．２６−１．３８（ｍ，１２Ｈ，ＣＨ₂），１．５５（ｍ，４Ｈ，ＡｒＣＨ₂ＣＨ₂），２．００（ｍ，４Ｈ，＝ＣＨＣＨ₂），２．０６（ｓ，３Ｈ，ＡｒＣＨ₃），２．５５（ｍ，４Ｈ，ＡｒＣＨ₂），３．７８（ｓ，６Ｈ，２ＸＯＣＨ₃），３．８１（ｓ，６Ｈ，２ＸＯＣＨ₃），５．３２−５．４１（ｍ，２Ｈ，ＣＨ＝ＣＨ），６．２９（ｔ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ，２−Ｈ），６．３４（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，２Ｈ，４，６−Ｈ），６．３６（ｓ，２Ｈ，４′６′−Ｈ）；ＣＩ−ＭＳ｛Ｍ＋１｝＋４８３，ＥＩ−ＭＳ４８２｛Ｍ｝⁺ （３２），４１０（６），３８６（１３），３６８（８），３５３（３），３４１（８），１４９（１２），１０９（９）；６２５１ｍのオゾン分解，¹Ｈ−ＮＭＲ３．８１，３．７８，９．７６，９．７７（ＣＨＯ），ＣＩ−ＭＳ２７９，２３７。ノルストリアトール−Ｂ（６２５２）−無色油状物，Ｒ_f ０．５５（ＣＨＣｌ₃／ＥｔＯＨ９：１）；¹Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃，ｐｐｍ）１．２５（ｍ，１２Ｈ，ＣＨ₂），１．５８（ｍ，４Ｈ，ＣＨ₂），１．９１（ｍ，４Ｈ，＝ＣＨＣＨ₂），２．２６（ｍ，２Ｈ，１−ＣＨ₂），２．６０（ｍ，２Ｈ，１４−ＣＨ₂），５．３０（ｍ，２Ｈ，ＣＨ＝ＣＨ），４．６６（ｂｒ．ｓ．，ＯＨ），６．４５−６．４９（ｍ，４Ｈ，ＡｒＨ）；ＣＩ−ＭＳ４１１｛Ｍ＋１｝⁺，３１７，２８５，２５７；ＵＶｍａｘ（ＭｅＯＨ）２０６．４（ｌｏｇε ４．６１），２７９．２（３．４９）。メチル化ノルストリアトール−Ｂ（６２５２ｍ）−¹Ｈ−ＮＭＲ１．２５（ｍ，１２Ｈ，ＣＨ₂），１．５４（ｍ，４Ｈ，ＣＨ₂），１．８７（ｍ，４Ｈ，ＣＨ＝ＣＨＣＨ₂），２．２３（ｍ，２Ｈ，１−ＣＨ₂），２．６６（ｍ，２Ｈ，１４−ＣＨ₂），３．６８（ｄ，Ｊ＝３．０Ｈｚ，３Ｈ，２２−ＯＣＨ₃），３．６９（ｄ，Ｊ＝１．４０Ｈｚ，６Ｈ，１７，１９−ＯＣＨ₃），３．８３（ｄ，Ｊ＝１．４５Ｈｚ，３Ｈ，２４−ＯＣＨ₃），５．３０（ｍ，２Ｈ，ＣＨ＝ＣＨ），６．４２−６．４５（ｍ，４Ｈ，ＡｒＨ）；ＣＩ−ＭＳ４６７｛ｍ＋１｝⁺ ；ＥＩ−ＭＳ４６６｛ｍ｝⁺（１００），４５１（２），３０２（５），１４９（１０）；¹³ Ｃ−ＮＭＲ，５６．０，５６．１，９６．５，１０４．８，１０５．０；メチル化ストリアトール−Ｂ−¹³Ｃ−ＮＭＲ５６．０，５６．１，９６．５，１０５．０，１３０．３，１４５．５。試験結果と考察グレブストール−Ａ（６２５１）−化合物（II）グレブストール−Ａ（６２５１）（６．６ｍｇ，３．３ｐｐｍ）、分子量４２６（ＣＩ−ＭＳ）、ＵＶＭａｘ２７４ｎｍは、５．３２〜５．３９ｐｐｍ（ｍ，２Ｈ）および２．１０ｐｐｍ（ｓ，３Ｈ）の ¹Ｈ−ＮＭＲシグナルで示されているようにアルキル連鎖中の二重結合および単一のベンジルメチル基を有しており、ストリアトールとは異なる。そのメチル化生成物の質量スペクトルと ¹ Ｈ−ＮＭＲスペクトルによって４個のＯＣＨ₃基が存在することが明らかになった（ＥＩ−ＭＳ４８２）。¹Ｈ−ＮＭＲ３．７８ｐｐｍ（ｓ，６Ｈ）３．８１（ｓ，６Ｈ），¹Ｈ−ＮＭＲＨ−ＨＣＯＳＹは、１．６〜１．５５，１．２６〜２．００，１．５５〜２．４２，２．００〜５．３５ｐｐｍのシグナルが結合することを見出したが１．５５ｐｐｍと２．００ｐｐｍのシグナル間に結合はなかった。このことからＣ−１０，１１における二重結合の可能性は除外される。¹Ｈ−ＮＭＲのデータは構造が非対称形であることを示した。オゾン分解生成物のＣＩ−ＭＳは、分子量が２７８と２３６のアルデヒドを示し、Ｃ−８，９位（ｍ＝７，ｎ＝５）またはＣ−９，１０位（ｍ＝８，ｎ＝４）に二重結合があることと一致する。ノルストリアトール−Ｂ（６２５２）−化合物（III）ノルストリアトール−Ｂ（６２５２）（１．３ｍｇ，０．６５ｐｐｍ）はストリアトール−Ｂの脱メチル化生成物である。ＣＩ−ＭＳ（試薬ガス：ＣＨ₄）によって分子量が４１０であることが明らかになった。ＵＶＭａｘは２７９ｎｍである。ノルストリアトール−Ｂの¹ Ｈ−ＮＭＲ、ＵＶ、質量スペクトルは、ストリアトール−Ｂについて報告されたデータ（Ridley D．D.ら、“Chemical studies of the Proteaceae IV”，Au st．J．Chem.，２３巻、１４７〜１８３頁、１９７０年）およびストリアトール −Ｂの基準試料と一致した。それはロブストール（robustol）と同様にジフェニルエーテル誘導体ではなくてジフェニル誘導体である〔Cannon J．R.ら、“Phen olic constituents of Grevillea robusta（Proteaceae），The structure of r obustol，a novel macrocyclic phenol”，Aust．J．Chem.，２６巻、２２５７〜２２７５頁、１９７３年〕。ノルストリアトール−Ｂをメチル化するとテトラメチルノルストリアトール−Ｂが得られ、これは基準のストリアトール−Ｂをメチル化することによって生成した物質と同一であった。表１は、グレビロールのＣａ²⁺−ＡＴＰアーゼに対する阻害作用が弱かったことを示している。最も強力な化合物はストリアトールとグレブストール−Ａであり、ＩＣ₅₀値はそれぞれ１６μＭと１７μＭであった。ベンジル性メチル（benz ylic methyl ）基が存在しないとグレブストール−Ｂの場合と同様に活性が弱い。ビスノルストリアトールは、５００μＭの濃度で阻害率は６９．１％に過ぎなかった。フェノール性ヒドロキシ基をメチル化したところ、グレブストール−Ｂの活性は失われた。ストリアトールの阻害活性は、精製した赤血球Ｃａ²⁺−ＡＴＰアーゼを用いて確認した。これらの試験結果は、フェノール性ヒドロキシ基が阻害を行うのに必要であることを示している。フェノール性ヒドロキシ基の間にベンジル性メチル基があると活性が高められる。またアルキル連鎖中に二重結合があると、Ｃａ²⁺−ＡＴＰアーゼに対する阻害活性が増大した。赤血球膜 W．S．Price，B．D．Roufogalis，A．W．Kuchel，“A simple and inexpensiv e method for preparing erythrocyte membranes by filtration through a hol low-filter system”，Anal.Biochem．，１７９巻、１９０〜１９３頁、１９８９年に記載されているように、中空繊維のAsahi血漿分離器で連続的に濾過することによってカルモジュリンが枯渇した赤血球膜を調製した。パック細胞（pack ed cell）をNew South Wales Red Cross Transfusion Service（シドニー）から入手した。製造はすべて４℃で行った。パック赤血球１単位を、１３０ｍＭＫＣｌ、２０ｍＭトリス−ＨＣｌ（ｐＨ７．４）を含有する等張緩衝液で３回洗浄し、次いで４０００ＲＰＭで遠心分離にかけて細胞を収集した。その細胞を、１ｍＭＥＤＴＡ、１０ｍＭトリス−ＨＣｌ（ｐＨ７．４）、０．５ｍＭＰＭＳＦ（フェニルメチルスルホニルフルオリド）を含有する緩衝液で溶血させた。その溶血混合物を膜が白くなるまで中空繊維システムを通過させ、次に１０ｍＭカリウムヘペス（potassium-Hepes）（ｐＨ７．４）で洗浄した。１００００ＲＰＭで２０分間遠心分離にかけて赤血球膜を集め、その膜を、１３０ｍＭＫＣｌ、２ｍＭジチオトレイトール、０．５ｍＭＭｇＣｌ₂、２０ｍＭカリウムヘペス（ｐＨ７．５）を含有する貯蔵緩衝液中に再懸濁させた。その膜は、必要になるまで、１．５〜５．４ｍｇ／ｍ忍のタンパク質濃度で−８０℃で貯蔵した。Ｃａ²⁺−ＡＴＰアーゼの検定６５ｍＭＫＣｌ、２０ｍＭカリウムヘペス、５ｍＭＭｇＣｌ₂ １５０μＭＣａＣｌ₂（５０．４μＭ：計算された遊離Ｃａ⁺⁺濃度）、０．１μＭカルモジュリン、０．１ｍＭＥＧＴＡを含有する液の全容積０．４ｍｌ中で、赤血球膜（０．０７１〜０．０９８ｍｇ／ｍｌ）を３７℃で１時間インキュベートした。反応を、２ｍＭＡＴＰ（ｐＨ７．４）を加えることによって開始した。培地中に放出されたリン酸イオン（phosphate ）を、B.U．Raess，F．F．Vincenzi， “A semi-automated method for the determination of multiple membrane ATP ase activities”，J．Pharmacological Methods，４巻、２７３〜２８３頁、１９８０年に記載の方法にしたがって分光測定法で測定した。Ｍｇ²⁺−ＡＴＰアーゼの活性（ＣａＣｌ₂が添加されていないときに検定）はＣａ²⁺の存在下で検定した全活性から差引いた。フェノール類をジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）に溶解し、検定混合物中のＤＭＳＯの最終的な濃度は２．５％であった。ＤＭＳＯ自体はＡＴＰアーゼ活性には全く作用しなかった。試験物質の濃厚溶液を反応媒体中に加え次いでＡＴＰを添加した。タンパク質の濃度は、O．H．Lowry，N．J．Rosenbrough，A．L．Farr，R．J．Randall，J. Biol． Chem.１９３巻、２６５〜２７５頁、１９５１年にしたがって測定し、ウシ血清アルブミンを標準として使用した。遊離Ｃａ²⁺の濃度は、D.A．Goldstein，“Ca lculation of the contrations of free cations and cation-ligand complexes in solutions containing multiple divalent cations and ligands”，Biophy s．J．，２６巻、２３５〜２４２頁、１９７９年のプログラムを使用してコンピュータで算出した。ＡＴＰアーゼ類の対照の比活性（単位：ｎｍｏｌｅ／ｍｇタンパク質／ｍｉｎ）は、Ｃａ²⁺−ＡＴＰアーゼが２５．８±４．０（ｎ＝２０）であり、カルモジュリンで刺激されたＣａ²⁺−ＡＴＰアーゼは６３．５±７．９（ｎ＝１６）であり、一方Ｍｇ²⁺−ＡＴＰアーゼは７．４±１．０（ｎ＝２０）であった。上記酵素は、A．Minocherhomjee，B．D．Roufogalis，“Selective antagonism of the Ca transport ATPase of the red cell membrane by N-（4-azido-2-nitrophen yl）-2-aminoethyl sulfonate（NAP-taurine）”，J．Biol．Chem.，２５７巻、５４２６〜５４３０頁、１９８２年に示されているように、２５μＭの濃度のＮＡＰ−タウリンによって６０％阻害された。Ｃａ²⁺−ＡＴＰアーゼ検定（ミクロプレート法）６５ｍＭＫＣｌ、５０ｍＭヘペス（ｐＨ＝７．４）、５ｍＭＭｇＣｌ₂、１５０μＭＣａＣｌ₂（５０．４μＭ：計算された遊離Ｃａ⁺⁺の濃度）、０．１ｍＭＥＧＴＡを含有する液の全容積６０μｌ中でカルモジュリン（５０ｎＭ）が存在する場合と存在しない場合に、赤血球膜を３７℃で１時間インキュベートした。試験化合物をジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）に溶解し、その２μｌを上記検定混合物に添加した後、ＡＴＰを添加した。検定混合物中のＤＭＳＯの最終濃度は３％であった。反応は２ｍＭＡＴＰ（ｐＨ＝７．４）を添加することによって開始した。１時間インキュベートを行った後、着色剤（１８０μｌ）を添加し、３７℃で３０分間インキュベートした。検定媒体に放出されるリン酸イオンを、７５０ｎｍで、マイクロプレートリーダーを用いて分光測定法で測定した。Ｍｇ²⁺−ＡＴＰアーゼの活性（ＣａＣｌ₂を加えずに検定）をＣａ²⁺の存在下で検定した全活性から差引いた。結果を表１Ａに示す。略語ＡＴＰ：アデノシン三リン酸ＡＴＰアーゼ：アデノシントリホスファターゼＢＨＴ：２，６−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−４−メチルフェノールＣＩ−ＭＳ：化学イオン化質量分析法ＤＭＳＯ：ジメチルスルホキシドＥＩ−ＭＳ：電子衝撃質量分析法ＥＧＴＡ：エチレンビス（オキシエチレンニトリロ）四酢酸ヘペス（ＨＥＰＥＳ）：４−（２−ヒドロキシエチル）−１−ピペラジンエタンスルホン酸ＨＰＬＣ：高性能液体クロマトグラフィーＬＤＡ：リチウムジイソプロピルアミドＮＡＰ：Ｎ−（４−アジド−２−ニトロフェニル）−２−アミノエタンスルホン酸ＮＭＲ：核磁気共鳴ＰＭＳＦ：フェニルメチルスルホニルフルオリドＳＤＳ：ドデシル硫酸ナトリウムＴＬＣ：薄層クロマトグラフィー毒性−ブラインシュリンプ検定法（BRINE SHRIMP ASSAY）ブラインシュリンプ検定法によって活性化合物のＬＣ₅₀値を測定する。広範囲の公知の活性化合物の活性をブラインシュリンプ〔アルテミア・サリナ・リーチ（Artemia salina Leach）〕に対する毒性として示す。毒性物質、麻酔薬、モルヒネ様物質、およびホルボールエステル類の複合発癌性の分析を含めてこの検定法には多くの用途がある。この検定法はいくつかの細胞毒性と良好な相関関係を示し、いくつかの抗腫瘍活性の前選別法としてのその有用性が最近確認された。ＤＭＳＯ（ジメチルスルホキシド）は、可溶化特性に優れておりかつＣａ²⁺− ＡＴＰアーゼの阻害性の試験に用いられるフェノール物質がすでにＤＭＳＯを用いて製造されているので最適の溶媒である。使用される溶媒の毒性の試験法は基本的に、K．Hostettman編集Methods of Pl ant Biochemistry６巻、１〜３２頁、１９９１年、ロンドン、Academ Press社の J．L．McLaughlinの論文に報告されている方法である。被検物質のＤＭＳＯ溶液をブラインシュリンプが入っているバイアルびんに直接添加した。この発明の発明者らが使用したいＤＭＳＯの濃度は推薦されている１％ｖ／ｖより高かったので、ＤＭＳＯの毒性の試験が必要であった。シュリンプに対して試験したＤＭＳＯの濃度および２回ずつ行った検定試験の結果を表５に示す。ブラインに対するＤＭＳＯの濃度４％ｖ／ｖまでは２４時間の期間にブラインシュリンプに対して毒性は全くみとめられなかった。生物検定ブラインシュリンプ毒性は、いくつか小さな変形を行ったことを除いて以下の文献に報告されているMcLaughlinらの方法にしたがって検定した。B．N．Meyer ，N．R．Ferr igni，J．E．Putman，L．B．Jacobsen，D．E．NholsおよびJ．L．McLaughlin， “Brine Shrimp：A convenient general bioassay for active plant constitue nts”，Planta Medica，４５巻、３１〜３４頁、１９８２年；およびK．Hostett man編集Methods of Plant Biochemistry，６巻、１〜３２頁、１９９１年、Acad em Press、ロンドンに記載のJ．L．McLaughlinの論文“Crown gall tumours on potato discs and brine shrimp lethality：Two simple bioassay for higher plant screening and fractionation”による方法である。シュリンプ１０匹ずつをバイアルびんに入れて容積を４．９ｍＬに調節した。各投与量について対照を含めて３回ずつ試験した。すばやく続けて、各投与量に対して、最終濃度を２％にするのに必要な適正な容積のＤＭＳＯを添加した後、試験溶液を適正な容積にした。バイアルびんをゆるやかに混合しその時間を記録した。２４時間後、生存シュリンプの数を計数し、死亡率を求めた。試験化合物は、１００μＭ、２５ μＭ、５μＭ、１μＭおよび０．２μＭの濃度で検定した（そして適切な場合、０．０４μＭと０．００８μＭの濃度で検定した）。ブラインシュリンプはバイアルびん中で２４時間、餌なしで生存することができたので餌は与えなかった。投与量一反応曲線を、Sigmaplot コンピュータプログラムを使用して作成し、その曲線と５０％死亡率ラインとの交点からＩＣ₅₀値を算出した。ＩＣ₅₀値はμ Ｍとμｇ／ｍＬの両方で表した。考察この生物検定法で、試験化合物の推定ＬＣ₅₀値は、ブラインシュリンプに対する試験化合物の毒性を示している。効力の一層有用な比較は、表６に示すμｇ／ＭＬ濃度の代わりにμＭ濃度を検討することによって行うことができる。特定のアルキル連鎖長を有する単純なアルキルフェノール類は非常に毒性が強かった。測定したアルキルフェノール類のなかで最も活性が高いのは４−デシルフェノール（ＬＣ₅₀＝０．２７μＭ）であったがこれに対して測定された全化合物中で最も活性が高いのは１−（２−ヒドロキシフェノール）−１２（４−ヒドロキシフェノール）ドデカン（ＬＣ₅₀＝０．０５４μＭ）であった。ケトフェノール類、例えば４−ノナノイルフェノール（ＬＣ₅₀＝０．１０μＭ）は単純なアルキルフェノール類より毒性が高いことが見出された。４−および５−アルキルレゾルシノール類は、中位の毒性であった５−トリデシルレゾルシノール（グレビロール）（ＬＣ₅₀＝２．８μＭ）を除いて低い毒性を示した。α，ω−ビスヒドロキシフェニルアルカン類、例えば１，１０−ビス（２−ヒドロキシフェニル）デカン（ＬＣ₅₀＝１．９μＭ）は中位の毒性であった。１，１０−ビス（２− ヒドロキシ−４−メチルフェニル）デカン（ＬＣ₅₀＝１４μＭ）およびそのフェニル基にメチル基を有する他の物質は低い毒性を示した。α，ω−ビスレゾルシニルアルカン類は、ストリアトール（ＬＣ₅₀＝１１μＭ）、ビスノルストリアトール（ＬＣ₅₀＝４０μＭ）および１，１０−ビス（２，４−ジヒドロキシフェニル）デカン（ＬＣ₅₀＝３７μＭ）を含めて比較的低い毒性を示した。毒性の有意差はグリフォリンとネオグリフォリンの間に存在する（ＬＣ₅₀はそれぞれ２．３μＭと２８μＭである）。ネオグリフォリンはグリフォリンより約１０倍弱いようである。一方、これら二つの化合物によるＣａ²⁺−ＡＴＰアーゼ阻害性は比較的強く同一であった（グリフォリンのＩＣ₅₀は２２．５μＭであり一方ネオグリフォリンのＩＣ₅₀は２３．３μＭであった）。ポドフィロトキシンは、この検定法の試験結果がMeyerらの試験法の結果と比較できるか否かをチェックするために試験した。この試験法で得たＬＣ₅₀は３．８μＭであり、Meyerらの方法によって測定したＬＣ₅₀値５．８μＭに適度に近い。【手続補正書】特許法第１８４条の８【提出日】１９９５年７月１７日【補正内容】（明細書原文第３頁乃至第９頁補正分）いくつかの薬剤が原形質膜Ｃａ²⁺−ＡＴＰアーゼを非特異的に阻害すると報告されている。また、いくつかの長連鎖アルコール類、ヘミンと非ヘミンの鉄、および脂肪酸類が赤血球膜のＣａ²⁺−ＡＴＰアーゼを部分的に阻害することも報告されている。レチノイド類が抗カルモジュリン作用を有し、したがってＣａ²⁺− ＡＴＰアーゼ（原形質膜Ｃａ²⁺ポンプ）の酵素に対して間接的に作用することが報告されている。セスキテルペンラクトンのタプシガルジン（thapsigargin）が、骨格筋小胞体（筋小胞体）のＣａ²⁺−ＡＴＰアーゼの特異的阻害剤であることが発見された。発明の開示一つの態様で、この発明は、下記式（Ｉ）：（式中、Ａｒは、一つ以上の他の任意に置換されたフェニル環または一つ以上の五員もしくは六員の任意に置換されかつヘテロ原子が酸素である複素環リングに任意に連結されおよび／または縮合された一つ以上の任意に置換されたフェニル環を含んでなる環系であり；該環系は１〜４個のフェニル基を含有し、そしてＡｒは独立して選択され；Ａｒは基Ｘによって他のＡｒに連絡しているかまたは互いに直接連結していてもよく、Ａｒが基Ｘによって他のＡｒに連結しているときはその二つのＡｒ基は互いに直接連結していてもよく；Ｘは任意に置換されたＣ_1-20アルキレン、Ｃ_2-20アルケニレンまたはＣ_2-20アルキニレンであり；Ａｒが基Ｘによって他のＡｒに連結されているとき、Ｒは水素；Ｃ_1-20アルキル、Ｃ_2-20アルケニル、Ｃ_2-20アルキニル、Ｃ_2-20アルカノイル、Ｃ_2-20アルケノイル、Ｃ_2-20アルキノイルであり、これらの基は各々任意に置換されていてもよく；Ａｒが基Ｘによって他のＡｒに連結していないとき、ＲはＣ_5-20アルキル、Ｃ_5-20 アルケニル、Ｃ_5-20アルキニル、Ｃ_5-20アルカノイル、Ｃ_5-20アルケノイル、Ｃ_5-20アルキノイルであり、これらの基は各々任意に置換されていてもよく；Ｒ₁は独立して選択され、水素；任意に置換されたＣ_1-12アルキル、Ｃ_2-12アルケニル、Ｃ_2-12アルキニル；−ＣＯＯＲ′、−ＮＲ′Ｒ′、ハロゲン、−ＯＲ ′、−ＣＯＲ、−ＣＯＮＲ′Ｒ′、＝Ｏ、−ＳＲ′、−ＳＯ₃Ｒ′、−ＳＯ₂ＮＲ ′Ｒ′、−ＳＯＲ′、ＳＯ₂Ｒ′、−ＮＯ₂、−ＣＮ、グリコシド、シリルであり；上記式中Ｒ′は独立して水素；各々任意に置換されたアルキル、アルケニルまたはアルキニルであり；そして二つの基Ｒ₁が連結してもよく；上記任意の置換基は、Ｃ_1-10アルキル、Ｃ_2-10アルケニル、Ｃ_2-10アルキニル；−ＣＯＯＲ″、−ＮＲ″Ｒ″、ハロゲン、−ＯＲ″、−ＣＯＲ″、−ＣＯＮＲ ″Ｒ″、−ＳＲ″、＝Ｏ、−ＳＯ₃Ｒ″、−ＳＯ₂ＮＲ″Ｒ″、−ＳＯＲ″、−ＳＯ₂Ｒ″、− ＮＯ₂、−ＣＮから独立して選択される一つ以上の基であり；上記式中Ｒ″は独立して水素、アルキル、アルケニルまたはアルキニルであり；ｎは１，２または３であり；ｍは１，２，３または４である）で表される化合物またはその医薬として許容される誘導体の、原形質膜Ｃａ²⁺− ＡＴＰアーゼ酵素の作用を阻害する医薬を製造する用途を提供するものである。第二の態様で、この発明は、原形質膜Ｃａ²⁺−ＡＴＰアーゼ酵素の作用に関連する心臓血管系疾患の治療または予防を行うのに用いる式（Ｉ）の化合物、その医薬として許容される塩またはエステルの用途を提供するものである。第三の態様で、この発明は、式（II）：（式中、Ｒ2 は（1）２−ヒドロキシ（2）２−ヒドロキシおよび４′−ヒドロキシ（3）２−ヒドロキシ−３−メチル（4）４−ヒドロキシ−３−メチル（5）２，４−ジヒドロキシ（6）３，５−ジヒドロキシ−４−メチル（7）２，６−ジヒドロキシ−４−メチル（8）２，４−ジヒドロキシ−３−メチル（9）３−ヒドロキシ−４−メチルであり、Ｒ₂が上記（1）のときｒは７〜１４であり；Ｒ₂が上記（2）〜（9）のときｒは８〜１６である但し、（1）Ｒ₂が２−ヒドロキシのときｒは７〜１０および１３ではなく；（2）Ｒ₂が３，５−ジヒドロキシ−４−メチルのときｒは１４ではなく；（3）Ｒ₂が２−ヒドロキシ−３−メチルのときｒは１０ではなく；（4）Ｒ₂が２，４−ジヒドロキシのときｒは８〜１０および１３ではなく；そして（5）Ｒ₂が４−ヒドロキシ−３−メチルのときｒは１０でない）；式（III）：（式中、ｓは８〜１６である）；式（IV）：（式中、ｔは６〜１５である）；式（Ｖ）（式中、ｐ＋ｑは１２である）；式（VI）：（式中、ｐ＋ｑは１２である）で表される新規な化合物またはそれらの化合物の医薬として許容される誘導体を提供するものである。第四の態様で、この発明は、（ａ）Ｒ₂が一つのＯＨ基の場合、（ｉ）対応する二酸を適切な試薬で処理して下記のように酸ジクロリドを生成させ、（ii）対応する酸ジクロリドを下記のようにフェノールで処理し、（iii）ジアシル基を下記のように転位させ、（iv）次いで該アシル基を還元して式（II）の化合物を得る；（ｂ）Ｒ₂が二つのＯＨ基の場合、（ｉ）対応する二酸を塩化亜鉛およびレゾルシノールで処理し、次いで（ii）そのアシル基を還元して式（II）の化合物を得る；（ｃ）Ｒ₂が２−ヒドロキシ−３−メチルの場合、（ii）のステップでフェノールをｏ−クレゾールで代替したことを除いて上記（ａ）のステップ（i）〜（iv）を実施する；（ｄ）Ｒ₂が３−ヒドロキシ−４−メチルの場合、（ｉ）下記式：で表される対応するジケト化合物をニトロ化して対応するビス−３−ニトロ化合物を得て、（ii）そのビス−３−ニトロ化合物を還元してビス−３−アミノ化合物を得、次いで（iii）ジアゾ化と加水分解を行ってビス−３−ヒドロキシ化合物を得、（iv）次にそのケト基を還元して所望のビス−３−ヒドロキシ化合物を得る；（ｅ）Ｒ₂が２，６−ジヒドロキシ−４−メチルの場合、（ｉ）下記式：で表される化合物をＬＤＡで処理してジアニオンを得て、次に（ii）下記式：で表される所望の保護されたアルカンアルデヒドで処理して、下記式：で表される化合物を得、（iii）脱水脱炭酸を行い次いで還元して下記式：で表される中間生成物を得、（iv）酸化を行い、下記式：で表される化合物を得、（ｖ）次にステップ（i）で得たジアニオンで処理して下記式：で表される化合物を得、（vi）脱水脱炭酸を行い、次いで脱保護と還元を行って所望の生成物を得る；（ｆ）Ｒ₂が３，５−ジヒドロキシ−４−メチルの場合、（ｉ）テトラヒドロフラン中のα−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ−α−シアノ−（３，５−ジメトキシ−４−メチル）ベンジリデン、およびヘキサメチルホスホルアミド（ＨＭＰＡ）を、リチウムジイソプロピルアミド（ＬＤＡ）で処理してアニオンを得、次に（ii）α，ω−ジブロモアルカン類で処理して下記式：で表される化合物を得、（iii）シュウ酸の３０％水溶液とともに還流して対応するジアシル化合物を得、（iv）そのアシル基を還元し、（ｖ）次いで酢酸中の臭化水素で脱メチル化を行って式（II）の化合物を得る；（ｇ）Ｒ₂が２，４−ジヒドロキシ−３−メチルの場合、（ｉ）ステップ（i）においてレゾルシノールを２−メチルレゾルシノールで代替することを除いて（ｂ）のステップ（i）と（ii）を行う；（ｈ）Ｒ₂が４−ヒドロキシ−３−メチルの場合、（ｉ）対応する二酸を、ポリリン酸の存在下オルトクレゾールで処理して対応するジアシル化合物を得、（ii）次いでそのアシル基を還元して式（II）の化合物を得る；ことを含んでなる式（II）の化合物の製造方法を提供するものである。第五の態様で、この発明は下記のステップを含んでなる式（III）の化合物の製造方法を提供するものである。すなわち、（ｉ）対応する二酸を適切な試薬で処理して酸ジクロリドを得て、（ii）対応する酸ジクロリドを２−ナフトールで処理し、次に（iii）そのジアシル基を転位させ、次いで（iv）そのアシル基を還元して式（III）の化合物を得る；ことからなる製造方法である。請求の範囲１．式（Ｉ）：（式中、Ａｒは、一つ以上の他の任意に置換されたフェニル環または一つ以上の五員もしくは六員の任意に置換されかつヘテロ原子が酸素である複素環リングに任意に連結されおよび／または縮合された一つ以上の任意に置換されたフェニル環を含んでなる環系であり；該環系は１〜４個のフェニル環を含有し、そしてＡｒは独立して選択され；Ａｒは基Ｘによって他のＡｒに連結しているかまたは互いに直接連結していてもよく、Ａｒが基Ｘによって他のＡｒに連結しているときはその二つのＡｒ基は互いに直接連結していてもよく；Ｘは任意に置換されたＣ_1-20アルキレン、Ｃ_2-20アルケニレンまたはＣ_2-20アルキニレンであり；Ａｒが基Ｘによって他のＡｒに連結しているとき、Ｒは水素；Ｃ_1-20アルキル、Ｃ_2-20アルケニル、Ｃ_2-20アルキニル、Ｃ_2-20アルカノイル、Ｃ_2-20アルケノイル、Ｃ_2-20アルキノイルであり、これらの基は各々任意に置換されていてもよく；Ａｒが基Ｘによって他のＡｒに連結していないとき、ＲはＣ_5-20アルキル、Ｃ_5-20 アルケニル、Ｃ_5-20アルキニル、Ｃ_5-20アルカノイル、Ｃ_5-20アルケノイル、Ｃ_5-20アルキノイルであり、これらの基は各々任意に置換されていてもよく；Ｒ₁は独立して選択され、水素；任意に置換されたＣ_1-12アルキル、Ｃ_2-12アルケニル、Ｃ_2-12アルキニル；−ＣＯＯＲ′、−ＮＲ′Ｒ′、ハロゲン、−ＯＲ ′、−ＣＯＲ′、−ＣＯＮＲ′Ｒ′、＝Ｏ、−ＳＲ′、−ＳＯ₃Ｒ′、−ＳＯ₂ＮＲ′Ｒ′、−ＳＯＲ′、ＳＯ₂Ｒ′、−ＮＯ₂、−ＣＮ、グリコシド、シリルであり；上記式中Ｒ′は独立して水素；各々任意に置換されたアルキル、アルケニルまたはアルキニルであり；そして二つの基Ｒ₁が連結してもよく；上記任意の置換基は、Ｃ_1-10アルキル、Ｃ_2-10アルケニル、Ｃ_2-10アルキニル；−ＣＯＯＲ″、−ＮＲ″Ｒ″、ハロゲン、−ＯＲ″、−ＣＯＲ″、−ＣＯＮＲ ″Ｒ″、−ＳＲ″、＝Ｏ、−ＳＯ₃Ｒ″、−ＳＯ₂ＮＲ″Ｒ″、−ＳＯＲ″、−ＳＯ₂Ｒ″、−ＮＯ₂、−ＣＮから独立して選択される一つ以上の基であり；上記式中Ｒ″は独立して、水素、アルキル、アルケニルまたはアルキニルであり；ｎは１，２または３であり；ｍは１，２，３または４である）で表される化合物またはその医薬として許容される誘導体の、原形質膜Ｃａ²⁺- ＡＴＰアーゼ酵素の作用を阻害する医薬を製造する用途。２．原形質膜Ｃａ²⁺−ＡＴＰアーゼ酵素の作用に関連する心臓血管系疾患の治療または予防に用いる医薬を製造する請求の範囲１に定義されている式（Ｉ）の化合物の用途。３．式（Ｉ）の化合物が、式（Ｖ）または（VI）の化合物である請求の範囲１または２に記載の用途。４．式（Ｉ）の化合物が、５，７，２′，６′−テトラヒドロキシ−８−ラバンジュリルフラバノン、５，７，２′−トリヒドロキシ−８−ラバンジュリルフラバノン、５，２′，６′−トリヒドロキシ−８−ラバンジュリル−７−メトキシフラバノンまたはその医薬として許容される誘導体である請求の範囲１または２に記載の用途。５．式（II）：（式中、Ｒ₂ は（１）２−ヒドロキシ（２）２−ヒドロキシおよび４′−ヒドロキシ（３）２−ヒドロキシ−３−メチル（４）４−ヒドロキシ−３−メチル（５）２，４−ジヒドロキシ（６）３，５−ジヒドロキシ−４−メチル（７）２，６−ジヒドロキシ−４−メチル（８）２，４−ジヒドロキシ−３−メチル（９）３−ヒドロキシ−４−メチルでありＲ₂が上記（１）のときｒは７〜１４であり；Ｒ₂が上記（２）〜（９）のときｒは８〜１６である但し、（１）Ｒ₂が２−ヒドロキシのときｒは７〜１０および１３ではなく；（２）Ｒ₂が３，５−ジヒドロキシ−４−メチルのときｒは１４ではなく；（３）Ｒ₂が２−ヒドロキシ−３−メチルのときｒは１０ではなく；（４）Ｒ₂が２，４−ジヒドロキシのときｒは８〜１０および１３ではなく；そして（５）Ｒ₂が４−ヒドロキシ−３−メチルのときｒは１０ではない）；式（III）：（式中、ｓは８〜１６である）；式（IV）：（式中、ｔは６〜１５である）；式（Ｖ）：（式中、ｐ＋ｑは１２である）；式（VI）：（式中、ｐ＋ｑは１２である）で表される化合物、またはそれらの化合物の医薬として許容される誘導体。６．（ａ）Ｒ₂が一つのＯＨ基の場合、（ｉ）対応する二酸を適切な試薬で処理して下記のように酸ジクロリドを生成させ、（ii）対応する酸ジクロリドを下記のようにフェノールで処理し、（iii）ジアシル基を下記のように転位させ、（iv）次いで該アシル基を還元して式（II）の化合物を得る；（ｂ）Ｒ₂が二つのＯＨ基の場合、（ｉ）対応する二酸を塩化亜鉛およびレゾルシノールで処理し、次いで（ii）そのアシル基を還元して式（II）の化合物を得る；（ｃ）Ｒ₂が２−ヒドロキシ−３−メチルの場合、（ii）のステップでフェノールをｏ−クレゾールで代替したことを除いて上記（ａ）のステップ（ｉ）〜（iv）を実施する；（ｄ）Ｒ₂が３−ヒドロキシ−４−メチルの場合、（ｉ）下記式：で表される対応するジケト化合物をニトロ化して対応するビス−３−ニトロ化合物を得て、（ii）そのビス−３−ニトロ化合物を還元してビス−３−アミノ化合物を得、次いで（iii）ジアゾ化と加水分解を行ってビス−３−ヒドロキシ化合物を得、（iv）次にそのケト基を還元して所望のビス−３−ヒドロキシ化合物を得る；（ｅ）Ｒ₂が２，６−ジヒドロキシ−４−メチルの場合、（ｉ）下記式：で表される化合物をＬＤＡで処理してジアニオンを得て、次に（ii）下記式：で表される所望の保護されたアルカンアルデヒドで処理して、下記式：で表される化合物を得、（iii）脱水脱炭酸を行い次いで還元して下記式：で表される中間生成物を得、（iv）酸化を行い、下記式：で表される化合物を得、（ｖ）次にステップ（ｉ）で得たジアニオンで処理して下記式：で表される化合物を得、（vi）脱水脱炭酸を行い、次いで脱保護と還元を行って所望の生成物を得る；（ｆ）Ｒ₂が３，５−ジヒドロキシ−４−メチルの場合、（ｉ）テトラヒドロフラン中のα−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ−α−シアノ−（３，５−ジメトキシ−４−メチル）ベンジリデン、およびヘキサメチルホスホルアミド（ＨＭＰＡ）を、リチウムジイソプロピルアミド（ＬＤＡ）で処理してアニオンを得、次に（ii）α，ω−ジブロモアルカン類で処理して下記式：で表される化合物を得、（iii）シュウ酸の３０％水溶液とともに還流して対応するジアシル化合物を得、（iv）そのアシル基を還元し、（ｖ）次いで酢酸中の臭化水素で脱メチル化を行って式（II）の化合物を得る；（ｇ）Ｒ₂が２，４−ジヒドロキシ−３−メチルの場合、（ｉ）ステップ（ｉ）においてレゾルシノールを２−メチルレゾルシノールで代替することを除いて（ｂ）のステップ（ｉ）と（ii）を行う；（ｈ）Ｒ₂が４−ヒドロキシ−３−メチルの場合、（ｉ）対応する二酸を、ポリリン酸の存在下オルトクレゾールで処理して対応するジアシル化合物を得、（ii）次いでそのアシル基を還元して式（II）の化合物を得る；ことを含んでなる請求の範囲５に定義されている式（II）の化合物の製造方法。７．（ｉ）対応する二酸を適切な試薬で処理して酸ジクロリドを得、（ii）対応する酸ジクロリドを２−ナフトールで処理し、次に（iii）そのジアシル基を転位させ、次いで（iv）そのアシル基を還元して式（III）の化合物を得る；ことを含んでなる請求の範囲５に定義されている式（III）の化合物の製造方法。８．４−アルキルレゾルシノールを、酸触媒の存在下、アセト酢酸エチルで処理することを含んでなる請求の範囲５に定義されている式（IV）の化合物の製造方法。９．請求の範囲１に定義されている式（Ｉ）の化合物を患者に投与することを含んでなる、患者の原形質膜Ｃａ²⁺−ＡＴＰアーゼ酵素の作用を阻害する方法。 10．請求の範囲１に定義されている式（Ｉ）の化合物を患者に投与することを含んでなる、患者の原形質膜Ｃａ²⁺−ＡＴＰアーゼ酵素の作用に関連する心臓血管系疾患の治療または予防を行う方法。 11．式（Ｉ）の化合物が、請求の範囲５に定義されている式（II），（III）または（IV）の化合物である請求の範囲９または１０に記載の方法。 12．式（Ｉ）の化合物が、請求の範囲５に定義されている式（Ｖ）または式（ VI）の化合物である請求の範囲９または１０に記載の方法。 13．式（II），（III），（IV），（Ｖ）もしくは（VI）で表される化合物またはそれらの医薬として許容される誘導体を、医薬として許容される担体中に含有する医薬配合物。 14．式（Ｉ）の化合物が、５，７，２′，６′−テトラヒドロキシ−８−ラバンジュリルフラバノン、５，７，２′−トリヒドロキシ−８−ラバンジュリルフラバノン、５，２′，６′−トリヒドロキシ−８−ラバンジュリル−７−メトキシフラバノンまたはその医薬として許容される誘導体である請求の範囲９または１０に記載の方法。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁶ 識別記号庁内整理番号ＦＩＡ６１Ｋ 31/12 9455−4ＣＡ６１Ｋ 31/12 31/215 9455−4Ｃ 31/215 31/35 ＡＢＮ 9454−4Ｃ 31/35 ＡＢＮ 31/37 ＡＢＰ 9454−4Ｃ 31/37 ＡＢＰＢ０１Ｊ 27/10 9538−4ＤＢ０１Ｊ 27/10 Ｃ０７Ｃ 37/01 9155−4ＨＣ０７Ｃ 37/01 37/14 9155−4Ｈ 37/14 39/14 9155−4Ｈ 39/14 39/16 9155−4Ｈ 39/16 39/19 9155−4Ｈ 39/19 39/21 9155−4Ｈ 39/21 39/23 9155−4Ｈ 39/23 205/22 9450−4Ｈ 205/22 205/26 9450−4Ｈ 205/26 Ｃ０７Ｄ 311/18 9360−4ＣＣ０７Ｄ 311/18 311/32 9360−4Ｃ 311/32 // Ｃ０７Ｂ 61/00 ３００Ｃ０７Ｂ 61/00 ３００ (81)指定国ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＴ，ＡＵ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＥ，ＨＵ，ＪＰ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＫ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＮ，ＭＷ，ＮＬ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＩ，ＳＫ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ (72)発明者リ，キアンオーストラリア，ニユーサウスウエールズ， 2049，レウイシヤム，カリントンストリート１／３

Claims

【特許請求の範囲】１．式（Ｉ）（式中、Ａｒは、一つ以上の他の任意に置換されたフェニル環または一つ以上の五員もしくは六員の任意に置換されかつヘテロ原子が酸素である複素環リングに任意に連結されているかまたは縮合された一つ以上の任意に置換されたフェニル環を含んでなる芳香環系であり；そして該環系は１〜４個のフェニル環を含有し、かつＡｒは基Ｘによって他のＡｒに連結されてもよく、Ａｒは独立して選択され；Ｘは任意に置換されたＣ_1-20アルキレン、Ｃ_2-20アルケニレンまたはＣ_2-20アルキニレンであり；Ｒは水素；Ｃ_1-20アルキル、Ｃ_2-20アルケニル、Ｃ_2-20アルキニル、Ｃ_2-20アルカノイル、Ｃ_2-20アルケノイル、Ｃ_2-20アルキノイルでありそしてこれらの基は各々任意に置換されてもよく；Ｒ₁は独立して選択され、水素；任意に置換されたＣ_1-12アルキル、Ｃ_2-12アルケニル、Ｃ_2-12アルキニル；−ＣＯＯＲ′、−ＮＲ′Ｒ′、ハロゲン、−ＯＲ ′、−ＣＯＲ′、−ＣＯＮＲ′Ｒ′、＝Ｏ、−ＳＲ′、−ＳＯ₃Ｒ′、−ＳＯ₂ＮＲ′Ｒ′、−ＳＯＲ′、ＳＯ₂Ｒ′、−ＮＯ₂、−ＣＮ、グリコシド、シリルであり；上記式中Ｒ′は独立して水素；各々任意に置換されたアルキル、アルケニルまたはアルキニルであり；そして二つの基Ｒ₁が連結してもよく；上記任意の置換基は、Ｃ_1-10アルキル、Ｃ_2-10アルケニル、Ｃ_2-10アルキニル；−ＣＯＯＲ″、−ＮＲ″Ｒ″、ハロゲン、−ＯＲ″、−ＣＯＲ″、−ＣＯＮＲ ″Ｒ″、−ＳＲ″、＝Ｏ、−ＳＯ₃Ｒ″、−ＳＯ₂ＮＲ″Ｒ″、−ＳＯＲ″、−ＳＯ₂Ｒ″、−ＮＯ₂、−ＣＮから独立して選択される一つ以上の基であり；上記式中Ｒ″は独立して、水素、アルキル、アルケニルまたはアルキニルであり；ｎは１，２または３であり；ｍは１，２，３または４である）で表される化合物またはその医薬として許容される誘導体の、Ｃａ²⁺−ＡＴＰアーゼ酵素の作用を阻害する医薬を製造する用途。２．酵素が原形質膜Ｃａ²⁺−ＡＴＰアーゼである請求の範囲１記載の用途。３．心臓血管系疾患の治療または予防に用いる医薬を製造する請求の範囲１に定義されている式（Ｉ）の化合物の用途。４．式（Ｉ）の化合物が、式（Ｖ）または（VI）の化合物である請求の範囲１，２または３に記載の用途。５．式（Ｉ）の化合物が、５，７，２′，６′−テトラヒドロキシ−８−ラバンジュリルフラバノン、５，７，６′−トリヒドロキシ−８−ラバンジュリルフラバノン、５，２′，６′−トリヒドロキシ−８−ラバンジュリル−７ −メトキシフラバノンまたはその医薬として許容される誘導体である請求の範囲１，２または３に記載の用途。６．式（II）：（式中、ｌは１，２または３であり、ｒは、ｌが１のとき７〜１４であり、ｌが２または３のとき８〜１６であり、Ｒ₂は（１）２−ヒドロキシ（２）２−ヒドロキシ−４′−ヒドロキシ（３）２−ヒドロキシ−３−メチル（４）４−ヒドロキシ−３−メチル（５）２，４−ジヒドロキシ（６）３，５−ジヒドロキシ−４−メチル（７）２，６−ジヒドロキシ−４−メチル（８）２，４−ジヒドロキシ−３−メチル（９）３−ヒドロキシ−４−メチルである但し、（１）Ｒ₂が２−ヒドロキシでｌが１のときｒは７〜１０ではなく、そして（２）ｌが３でＲ₂が３，５−ジヒドロキシ−４−メチルのときｎは１４ではなく、そして（３）ｌが２でＲ₂が２−ヒドロキシ−３−メチルのときｎは１０ではなく、（４）ｌが２でＲ₂が２，４−ジヒドロキシのときｒは８〜１０および１３ではなく、そして（５）ｌが２でＲ₂が４−ヒドロキシ−３−メチルのときｒは１０ではない）；式（III）：（式中、ｓは８〜１６である）；式（IV）：（式中、ｔは６〜１５である）；式（Ｖ）：（式中、ｐ＋ｑは１２である）；もしくは式（VI）：（式中、ｐ＋ｑは１２である）で表される化合物、またはそれらの化合物の医薬として許容される誘導体。７．（ａ）ｌが１でＲ₂がＯＨの場合、（ｉ）対応する二酸を適切な試薬で処理して下記のように酸ジクロリドを生成させ、（ii）対応する酸ジクロリドを下記のようにフェノールで処理し、（iii）ジアシル基を下記のように転位させ、（iv）次いで該アシル基を還元して式（II）の化合物を得る；（ｂ）ｌが２でＲ₂がＯＨの場合、（ｉ）対応する二酸を塩化亜鉛およびレゾルシノールで処理し、次いで（ii）そのアシル基を還元して式（II）の化合物を得る（ｃ）ｌが２でＲ₂が２−ヒドロキシ−３−メチルの場合、（ii）のステップでフェノールをｏ−クレゾールで代替したことを除いて上記（ａ）のステップ（ｉ）〜（iv）を実施する；（ｄ）ｌが２でＲ₂が３−ヒドロキシ−４−メチルの場合、（ｉ）下記式：で表される対応するジケト化合物をニトロ化して対応するビス−３−ニトロ化合物を得て、（ii）そのビス−３−ニトロ化合物を還元してビス−３−アミノ化合物を得、次いで（iii）ジアゾ化と加水分解を行ってビス−３−ヒドロキシ化合物を得、（iv）次にそのケト基を還元して所望のビス−３−ヒドロキシ化合物を得る；（ｅ）ｌが３でＲ₂が２，６−ジヒドロキシ−４−メチルの場合、（ｉ）下記式：で表される化合物をＬＤＡで処理してジアニオンを得て、次に（ii）下記式：で表される所望の保護されたアルカンアルデヒドで処理して、下記式：で表される化合物を得、（iii）脱水脱炭酸を行い次いで還元して下記式：で表される中間生成物を得、（iv）酸化を行い、下記式：で表される化合物を得、（ｖ）次にステップ（ｉ）で得たジアニオンで処理して下記式：で表される化合物を得、（vi）脱水脱炭酸を行い、次いで脱保護と還元を行って所望の生成物を得る；（ｆ）ｌが３でＲ₂が３，５−ジヒドロキシ−４−メチルの場合、（ｉ）テトラヒドロフラン中のα−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ−α−シアノ−（３，５−ジメトキシ−４−メチル）ベンジリデン、およびヘキサメチルホスホルアミド（ＨＭＰＡ）を、リチウムジイソプロピルアミド（ＬＤＡ）で処理してアニオンを得、次に（ii）α，ω−ジブロモアルカン類で処理して下記式：で表される化合物を得、（iii）シュウ酸の３０％水溶液とともに還流して対応するジアシル化合物を得、（iv）そのアシル基を還元し、（ｖ）次いで酢酸中の臭化水素で脱メチル化を行って式（II）の化合物を得る；（ｇ）ｌが３でＲ₂が２，４−ジヒドロキシ−３−メチルの場合、（ｉ）ステップ（ｉ）においてレゾルシノールを２−メチルレゾルシノールで代替することを除いて（ｂ）のステップ（ｉ）と（ii）を行う；（ｈ）ｌが２でＲ₂が４−ヒドロキシ−３−メチルである場合、（ｉ）対応する二酸を、ポリリン酸の存在下オルト−クレゾールで処理して対応するジアシル化合物を得、（ii）次いでそのアシル基を還元して式（II）の化合物を得る；ことを含んでなる請求の範囲６に定義されている式（II）の化合物の製造方法。８．（ｉ）対応する二酸を適切な試薬で処理して酸ジクロリドを得、（ii）対応する酸ジクロリドを２−ナフトールで処理し、次に（iii）そのジアシル基を転位させ、次いで（iv）そのアシル基を還元して式（III）の化合物を得る；ことを含んでなる請求の範囲６に定義されている式（III）の化合物の製造方法。９．４−アルキルレゾルシノールを、酸触媒の存在下、アセト酢酸エチルで処理することを含んでなる請求の範囲６に定義されている式（IV）の化合物の製造方法。 10．請求の範囲１に定義されている式（Ｉ）の化合物を患者に投与することを含んでなる、患者のＣａ²⁺−ＡＴＰアーゼ酵素の作用を阻害する方法。 11．原形質膜Ｃａ²⁺−ＡＴＰアーゼを阻害する請求の範囲１０記載の方法。 12．請求の範囲１に定義されている式（Ｉ）の化合物を患者に投与することを含んでなる、患者の心臓血管系疾患の治療または予防を行う方法。 13．式（Ｉ）の化合物が式（Ｖ）または式（VI）の化合物である請求の範囲１０，１１または１２に記載の方法。 14．式（II），（III），（IV），（Ｖ）もしくは（VI）で表される化合物またはそれらの医薬として許容される誘導体を、医薬として許容される担体中に含有する医薬配合物。 15．５，７，２′，６′−テトラヒドロキシ−８−ラバンジュリルフラバノン、５，７，６′−トリヒドロキシ−８−ラバンジュリルフラバノン、５，２′，６′−トリヒドロキシ−８−ラバンジュリル−７−メトキシフラバノン、またはその医薬として許容される誘導体を、医薬として許容される担体中に含有する医薬配合物。