【発明の詳細な説明】
ヘモグロビンの投与方法
発明の背景
本発明はそのヘモグロビンレベルを復帰、維持または向上させる必要のある患
者にヘモグロビンを投与する新規な方法に関する。伝統的な血液成分の投与方法
は、連続的注入である。典型的には、選択的または緊急でない適応症に関する輸
血は、全血の１ないし２単位または保存用赤血球を患者に４時間またはそれ以上
にわたって適用することを含む。主題の方法は、まず負荷用量を投与し、次に連
続して少量の注入を行って、血流中の望ましいヘモグロビンレベルを維持するた
めに薬物動態学的原理を利用するものである。この方法は、患者の血流中人工血
液を比較的低いレベルに維持することが望ましい場合の代用血液の注入において
特に有用であり、毒性または拒絶反応を避け、同時に酸素輸送に必要な利点を与
える。
医薬産業において、十分な血液ドナーが不足しており、また利用できる血液が
種々の伝染可能な病気により汚染されている可能性があるために、代替となる血
液源が非常に必要とされている。血液代替物の開発の１つの障害は、血液が体内
で果たしている非常に複雑な役割および体の外来血液成分に対する拒絶反応であ
る。バイオテクノロジー産業ではブタ、ウシ、古いヒトの血液および組換え血液
から血液代替源を開発する試みがなされてきたが、すべてこれを患者に投与する
際問題が生じる。問題としては、腎臓および肝臓機能異常、胃困難および血圧変
動などの問題が含まれる。
本発明は血液成分、特に代用血液の新規投与方法を導入することにより、これ
らの問題を解決することを目的とする。今や、大規模な輸血の代わりに薬物動態
学的原理を採用することにより、患者に投与する外来物の量を最小にし、しかも
望ましいヘモグロビンレベルを復帰、維持または向上して、患者において必要な
酸素輸送を供することができることが見い出された。
発明の概要
一の態様において、本発明は、これを必要とする患者にヘモグロビンを投与す
る方法であって、患者において望ましいヘモグロビン濃度および患者の見かけの
分布量に基づいてヘモグロビン含有組成物の負荷量を投与し；次いで、患者にお
ける定常状態のヘモグロビンレベルを維持するように計算された維持量のヘモグ
ロビン含有組成物を投与することからなる方法である。維持量は連続注入または
単一用量として投与できる。
ヘモグロビン含有組成物は、修飾された通常の献血または輸血血液、保存用赤
血球、患者に投与するために合成された復元されたヒトまたは他の動物種の血液
、組換えまたは他の代用血液などの医薬上許容される投与用ビヒクル中に懸濁し
たヘモグロビンを含む代用血液であってよい。医薬上許容される投与用ビヒクル
は、酸素を輸送する働きに干渉しないかまたは患者に対して悪影響を及ぼさない
ヘモグロビンとの混合に適したあらゆる液体または希釈剤である。このようなビ
ヒクルは当該分野でよく知られており、例えば、通常の生理食塩水または乳酸加
リンゲル溶液が含まれる。好ましい代用血液は、６４０００分子量またはそれ以
下のヘモグロビン成分を実質的に含まない（即ち、テトラマーフリー）架橋ヘモ
グロビンである。
発明の詳細な記載
本発明は、失血によるヘモグロビンレベルの回復、治療目的のための維持また
は修飾、向上または制御を必要とする患者に対する血液成分、好ましくはヘモグ
ロビンの薬物動態学的投与を開示する。患者は、細胞機能を維持するためのヘモ
グロビン酸素輸送機構を有するいかなる哺乳動物でもあり得る。この投与方法は
、白血球、赤血球、血小板、血漿、第ＶＩＩＩ、ＩＸおよびＸＩ因子などのあら
ゆる血液成分に関して有効であるはずである。
主題の方法において特に有用なのは、このような血液または血液成分を受容し
ている患者由来でない血液または血液成分などの血液代替物の投与である。本発
明の方法によると、医師は輸血される血液の患者への全暴露時間を最小にするこ
とができ、かくして用いた特定の血液源からの用量関連毒性問題を避けられるの
で血液代替物に有利に用いられる。典型的な血液代替物は、ＤＸＮ（Princeton,
NJ）から入手可能なブタ由来血液成分；Somatogen,Inc.,Boulder,Coから入手可
能な組換え体由来血液成分（米国特許第５０２８５８８号）；加工したヒトの血
液、例えばNorthfield,Labs Inc.,Evanston,ILから入手可能な古いヒト血液を精
製および架橋することにより加工したもの（米国特許第４８２６８１１号、第５
１９４５９０号および第５１９４２７０号）；ならびにBaxter,Northfield,IL（
米国特許第５１２８４５２号、第４８６１８６７号および第４８３１０１２号）
；Enzon,S.Plainfield,NJより入手可能なウシ由来血液代替物、ならびにBiopure
,Boston,MA（米国特許第５０８４５５８号）；およびAlliance Pharm.Corp.,San
Diego,CAから入手可能な酸素担持フルオロカーボンである。
ヘモグロビンは一般にこのようなヘモグロビンを必要とする患者に医薬上許容
されるビヒクル中にて投与する。投与用の医薬上許容されるビヒクルは、その酸
素担持機能に干渉しないかまたは患者に悪影響を及ぼさないヘモグロビンと混合
するのに適した液体または希釈剤である。このようなビヒクルは当該分野ではよ
く知られており、例えば通常の生理食塩水または乳酸加リンゲル溶液が包含され
る。
前記血液代替物のいずれに関しても、主題の方法は患者から失われた本来のヘ
モグロビンの酸素担持能を回復するのに必要な血液代替物の量を最小にする利点
がある。別の態様において、主題の方法により、医師は制御された最小量の血液
代替物を投与することにより血流の酸素担持能を向上させまたは維持することが
できる。
好ましくは、これらは副作用や不都合な反応が少ないことが判明しているので
、高分子量のヘモグロビン代替物（血液代替物）を投与する。高分子量の架橋ヘ
モグロビンは腎濾過に非常に耐性で、生理学的温度で非修飾ヘモグロビンまたは
四量体−二量体レベルのみと架橋したヘモグロビンのいずれよりも酸化に対して
安定なヘモグロビン四量体の高分子量オリゴマーが形成されるので、これが好ま
しい。
比較的四量体または二量体成分を含まない、即ち６４０００より大きな分子量
を有するが、有効に酸素を輸送し、生きた生物の細胞にそれを放出するのに十分
低いＰ５０または酸素親和性をなお有する架橋した重合ヘモグロビンが特に好ま
しい。１０％未満の四量体または二量体成分を有するヘモグロビン組成物が好ま
しく、６％より低いのが特に好ましく、実質的に四量体を含まない組成物が最も
好ましい。このような四量体を含まない血液代替物の例は、米国特許第５１９４
５９０号（Northfield Laboratories,Inc.,Evanston,II）に開示されている。
種々の血液源由来の他の血液代替物も、モレキュラーシーブまたはフィルター
により濾過して、実質的にすべての四量体および低分子量物質を除去して、この
好ましい物質を調製できる。高分子量血液代替物の調製法は、精製架橋ヘモグロ
ビンをサイズ排除して、低分子量（６４０００未満）ヘモグロビンを除去する工
程を含むことができる。典型的には、サイズ排除は、低圧サイズ排除クロマトグ
ラフィーによる。
多くの場合、血液代替物は、酸素を効果的に輸送し、天然のヒト・ヘモグロビ
ンよりも効果的に生きた生物の細胞にそれを放出するのに十分低いヘモグロビン
の酸素親和性またはＰ５０値を有する。Ｐ５０は、５０％の利用可能な部位が酸
素と結合してしまった時点における酸素分圧である。かくして、ヘモグロビンの
置換（ｇ／ｇ）は、天然のヒト・ヘモグロビンの酸素担持能の維持、向上または
回復に必要ではないことが判明した。他の公知の血液増量剤により単なる体積置
換は達成でき、これにより主題の方法は、治療する患者が、自分にとって外来物
質であり得る大量の血液代替物、例えば異なる種または組換え手段を含む人工源
からのものの注入に対して副反応を起こす機会を最小にすることができる。
薬物動態学的投与は静脈内投与用薬物に関して患者に投与するよく理解されて
いる方法であるが、輸血には用いられたことがない。薬物動態学的投与は、通常
患者の体重に基づく負荷用量を計算し、次に患者における特定の用量レベルを維
持するために、対応する連続的注入速度または維持用量を計算することにある。
用量負荷に関して用いるための用量の決定は、必要とされる体重または液体の体
積（ヘモグロビンのその含量に基づく血液代替物のミリリットル数）当たりのヘ
モグロビンの量（グラム）に基づく。
薬物動態学的投与の実施に関して多くの基本的なテキストが存在する。例えば
、エンゼル、エイチ・シー、イントロダクション・トゥー・ファーマシューティ
カル・ドーセイジ・フォームズ（第３版）（Ansel,H.C．Introduction to Pharm
aceutical Dosage Forms(3rd ed.),Philadelphia）：リーおよびフェビガー（Le
a & Febiger）（1981）など。投与量の計算を簡単にするために多くの方法、公
式、ノモグラムおよびコンピュータープログラムが設計されており、血液に関し
てではないが、医学文献に開示されている。負荷用量は、薬物の所望の濃度およ
び分布の見掛けの容量のみに依存し、本件では、患者の全血液容量中のヘモグロ
ビンの濃度のみに依存する。しかしながら、緊急時または容量分布を変えるよう
な全体の血液の損失量などの他の要因を考慮しなければならない。
連続注入速度または用量維持方法は、血液成分、ヘモグロビン、濃度の著しい
変動なしに実施できる投与のサイズおよび頻度で一定して望ましい濃度を達成す
ることである。濃度の一貫性は、連続的静注または頻繁に小用量を投与すること
で最もよく維持される。血液代替物の投与に関して、維持量または連続注入を毒
性を生じないようなレベルで行い、濃度が治療範囲以下に長期間低下しないよう
にするのが特に好ましい。
維持用量は用いた特定の血液代替物のクリアランス率に直接影響を受け、半減
期の変化に逆比例する。これらの因子は種々に利用可能な血液代替物に関して公
知であり、いかなる維持計算式にも容易に当てはめられる。用量を決める薬物動
態学的方法は、患者におけるヘモグロビンレベルのモニターだけでなく、血液代
替物それ自体の個々の種をモニターするのが容易なので、血液代替物に関して特
に好都合である。かくして、特定の血液代替物の薬物動態学的モデルは適当な投
与に関して容易に調製できる。
例えば、特定の血漿ヘモグロビン濃度を望む場合、ヘモグロビンレベルを上昇
させるのに必要な量（グラムまたはミリリットル）を患者の体重に基づいて計算
できる。これらの目標濃度を達成するために特定の時間にわたって、負荷用量を
与える。連続的注入は負荷量を投与した直後に開始する。負荷投与の目的はヘモ
グロビンの定常的な血漿濃度を維持できることである。連続的注入の適用の持続
は最高２４時間であるが、臨床的に適応する場合は、これを過ぎてもよい。さら
に、この投与は手術期間の前のいつでも、または手術期間中に行ってもよい。少
量の繰り返しボーラス（または負荷用量）は、予想される量を上回る手術的血液
損失の場合、血漿ヘモグロビンレベルを維持するのに必要であろう。前記方法は
特定の手術に限定されず、輸血を必要とする患者一般に適用される。DETAILED DESCRIPTION OF THE INVENTION Methods of Administering Hemoglobin Background of the Invention The present invention relates to novel methods of administering hemoglobin to patients in need of restoring, maintaining or increasing their hemoglobin levels. The traditional method of administering blood components is continuous infusion. Typically, transfusions for selective or non-urgent indications involve applying 1 to 2 units of whole blood or storage red blood cells to a patient for 4 hours or more. The subject method utilizes a pharmacokinetic principle to maintain a desired hemoglobin level in the blood stream by first administering a loading dose followed by continuous small infusions. This method is particularly useful in the infusion of blood substitutes where it is desirable to maintain relatively low levels of artificial blood in the patient's bloodstream, avoiding toxicity or rejection, while at the same time providing the benefits required for oxygen transport. . There is a great need for alternative blood sources in the pharmaceutical industry due to a lack of adequate blood donors and the available blood may be contaminated by various infectious diseases . One obstacle to the development of blood substitutes is the very complex role that blood plays in the body and the rejection of the body's foreign blood components. The biotechnology industry has attempted to develop alternative blood sources from porcine, bovine, old human blood and recombinant blood, all of which present problems when administered to patients. Problems include problems such as kidney and liver dysfunction, gastric difficulty and blood pressure fluctuations. The present invention aims to solve these problems by introducing a new method of administering blood components, especially blood substitutes. By adopting pharmacokinetic principles instead of large-scale blood transfusions, the amount of outpatients administered to a patient is now minimized while still restoring, maintaining, or increasing the desired hemoglobin level, thereby increasing the oxygen requirements of the patient. It has been found that transportation can be provided. SUMMARY OF THE INVENTION In one aspect, the invention provides a method of administering hemoglobin to a patient in need thereof, wherein the loading of the hemoglobin-containing composition is based on the desired hemoglobin concentration in the patient and the patient's apparent distribution. And then administering a maintenance amount of a hemoglobin-containing composition calculated to maintain steady-state hemoglobin levels in the patient. The maintenance dose can be administered as a continuous infusion or as a single dose. Hemoglobin-containing compositions may include modified, conventional donated or transfused blood, preservative red blood cells, reconstituted human or other animal species blood synthesized for administration to patients, recombinant or other blood substitutes, etc. It may be a blood substitute containing hemoglobin suspended in a pharmaceutically acceptable vehicle for administration. A pharmaceutically acceptable vehicle for administration is any liquid or diluent suitable for mixing with hemoglobin that does not interfere with the oxygen transport function or adversely affect the patient. Such vehicles are well known in the art and include, for example, normal saline or lactated Ringer's solution. A preferred blood substitute is crosslinked hemoglobin that is substantially free of hemoglobin components of 64,000 molecular weight or less (ie, tetramer-free). DETAILED DESCRIPTION OF THE INVENTION The present invention discloses the pharmacokinetic administration of blood components, preferably hemoglobin, to patients in need of restoration of hemoglobin levels due to blood loss, maintenance or modification, enhancement or control for therapeutic purposes. A patient can be any mammal that has a hemoglobin oxygen transport mechanism to maintain cell function. This method of administration should be effective for all blood components such as white blood cells, red blood cells, platelets, plasma, factors VIII, IX and XI. Particularly useful in the subject methods is the administration of blood substitutes, such as blood or blood components that are not derived from a patient receiving such blood or blood components. The method of the present invention allows physicians to minimize the total exposure time of transfused blood to patients, thus avoiding dose-related toxicity problems from the particular blood source used and thus favoring blood substitutes. Used for. Typical blood substitutes are pig-derived blood components available from DXN (Princeton, NJ); recombinant-derived blood components available from Somatogen, Inc., Boulder, Co (US Pat. No. 5,028,588); Processed human blood, for example, processed by purifying and cross-linking old human blood available from Northfield, Labs Inc., Evanston, IL (US Pat. Nos. 4,826,811, 5,194,590 and 5,194,270); and Baxter, Northfield, IL (US Pat. Nos. 5,128,452, 4861867 and 4831012); Bovine blood substitute available from Enzon, S. Plainfield, NJ, and Biopure, Boston, MA (US Pat. No. 5,084,558). ); And an oxygen-bearing fluorocarbon available from Alliance Pharm. Corp., San Diego, CA. Hemoglobin is generally administered to a patient in need of such hemoglobin in a pharmaceutically acceptable vehicle. A pharmaceutically acceptable vehicle for administration is a liquid or diluent suitable for mixing with hemoglobin that does not interfere with its oxygen carrying function or adversely affect the patient. Such vehicles are well known in the art and include, for example, normal saline or lactated Ringer's solution. With respect to any of the above blood substitutes, the subject method has the advantage of minimizing the amount of blood substitute required to restore the oxygen carrying capacity of the original hemoglobin lost from the patient. In another aspect, the subject method allows a physician to enhance or maintain the oxygen carrying capacity of the bloodstream by administering a controlled minimum amount of blood substitute. Preferably, high molecular weight hemoglobin substitutes (blood substitutes) are administered, as these have been found to have few side effects and adverse reactions. High molecular weight cross-linked hemoglobin is highly resistant to renal filtration and is more stable to oxidation than hemoglobin cross-linked to unmodified hemoglobin or tetramer-dimer levels only at physiological temperatures. This is preferred as high molecular weight oligomers are formed. Relatively free of tetrameric or dimeric components, ie having a molecular weight greater than 64000, but with a P50 or oxygen affinity low enough to effectively transport oxygen and release it into the cells of living organisms. Particularly preferred is the crosslinked polymerized hemoglobin. Hemoglobin compositions having less than 10% tetrameric or dimeric components are preferred, less than 6% are particularly preferred, and compositions substantially free of tetramer are most preferred. Examples of such tetramer-free blood substitutes are disclosed in US Pat. No. 5,194,590 (Northfield Laboratories, Inc., Evanston, II). Other blood substitutes from a variety of blood sources can also be filtered through molecular sieves or filters to remove substantially all tetramer and low molecular weight materials to prepare this preferred material. A method of preparing a high molecular weight blood substitute can include size-excluding purified cross-linked hemoglobin to remove low molecular weight (less than 64000) hemoglobin. Size exclusion is typically by low pressure size exclusion chromatography. In many cases, the blood substitute has a hemoglobin oxygen affinity or P50 value that is low enough to effectively transport oxygen and release it into the cells of living organisms more effectively than natural human hemoglobin. Have. P50 is the oxygen partial pressure at the time when 50% of the available sites have combined with oxygen. Thus, it was found that the substitution of hemoglobin (g / g) is not necessary to maintain, improve or restore the oxygen carrying capacity of natural human hemoglobin. Mere volume displacement may be achieved with other known blood expanders, whereby the subject method provides that the patient being treated has large amounts of blood substitutes that may be foreign to him, such as artificial species containing different species or recombinant means. The chance of side reactions to the injection of sources can be minimized. Pharmacokinetic administration is a well understood method of administering a patient to an intravenous drug, but has never been used for transfusion. Pharmacokinetic administration consists in calculating the loading dose, which is usually based on the patient's body weight, and then calculating the corresponding continuous infusion rate or maintenance dose to maintain a particular dose level in the patient. The determination of the dose to use with respect to dose loading is based on the amount of hemoglobin (grams) per body weight required or volume of fluid (ml of blood substitute based on its content of hemoglobin). There are many basic texts on the implementation of pharmacokinetic administration. Ansel, HC. Introduction to Pharm aceutical Dosage Forms (3rd ed.), Philadelphia: Lee and Feviger (Lea, for example) Angel, H.C., Introduction to Pharmaceutical Dosage Forms (3rd Edition) & Febiger) (1981). Many methods, formulas, nomograms and computer programs have been designed to simplify dosage calculations and are disclosed in the medical literature, but not in blood. The loading dose depends only on the desired concentration of drug and the apparent volume of distribution, in the present case only the concentration of hemoglobin in the patient's total blood volume. However, other factors such as emergency or total blood loss that alter the volume distribution must be considered. A continuous infusion rate or dose maintenance method is to achieve the desired concentration consistently with the size and frequency of administration that can be performed without significant fluctuations in blood components, hemoglobin, and concentration. Consistency in concentration is best maintained by continuous intravenous infusion or frequent small doses. With respect to the administration of blood substitutes, it is especially preferred to carry out maintenance doses or continuous infusion at a level that does not result in toxicity and to prevent concentrations from falling below the therapeutic range for extended periods of time. The maintenance dose is directly affected by the clearance rate of the particular blood substitute used and is inversely proportional to the change in half-life. These factors are known for various available blood substitutes and are easily applied to any maintenance equation. The dose-determining pharmacokinetic method is particularly advantageous for blood substitutes because it is easy to monitor not only the hemoglobin level in the patient, but also the individual species of the blood substitute itself. Thus, a pharmacokinetic model of a particular blood substitute can be readily prepared for appropriate administration. For example, if a particular plasma hemoglobin concentration is desired, the amount required to raise hemoglobin levels (grams or milliliters) can be calculated based on the weight of the patient. Loading doses are given over a specified period of time to achieve these target concentrations. Continuous infusion begins immediately after the loading dose is administered. The purpose of loading administration is to be able to maintain a steady plasma concentration of hemoglobin. Continuous infusion application lasts up to 24 hours, but may be exceeded if clinically indicated. Furthermore, this administration may occur at any time prior to or during the surgical period. A small repeated bolus (or loading dose) may be necessary to maintain plasma hemoglobin levels in case of surgical blood loss above the expected amount. The method is not limited to a particular surgery and is generally applied to patients in need of blood transfusion.
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CA, CH, CN, CZ, DE, DK, ES, FI, G
B, GE, HU, JP, KG, KP, KR, KZ, LK
, LU, LV, MD, MG, MN, MW, NL, NO,
NZ, PL, PT, RO, RU, SD, SE, SI, S
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