JPH09221479A - アミノベンゼンスルホン酸誘導体一水和物及びその製造方法 - Google Patents
アミノベンゼンスルホン酸誘導体一水和物及びその製造方法Info
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- JPH09221479A JPH09221479A JP8332478A JP33247896A JPH09221479A JP H09221479 A JPH09221479 A JP H09221479A JP 8332478 A JP8332478 A JP 8332478A JP 33247896 A JP33247896 A JP 33247896A JP H09221479 A JPH09221479 A JP H09221479A
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Abstract
(57)【要約】
下記一般式(I) ：（式中、R1は水素原子、C1〜C6のアル
キル基、C3〜C7のシクロアルキル基、C1〜C4のハロゲン
化アルキル基、ハロゲン原子、又はC6〜C12 のアリール
基を表し；R2は水素原子、C1〜C6のアルキル基、又はシ
アノ基、ニトロ基、C1〜C6のアルコキシ基、ハロゲン原
子、C1〜C6のアルキル基、及びアミノ基からなる群から
選ばれる１又は２以上の置換基を有していてもよいC7〜
C12 のアラルキル基を表し；ｎは１〜４の整数を表す）
で表されるアミノベンゼンスルホン酸誘導体（例えば2-
(1- ピペラジニル)-5-メチルベンゼンスルホン酸）の一
水和物、及びその製造方法。 【化１】
キル基、C3〜C7のシクロアルキル基、C1〜C4のハロゲン
化アルキル基、ハロゲン原子、又はC6〜C12 のアリール
基を表し；R2は水素原子、C1〜C6のアルキル基、又はシ
アノ基、ニトロ基、C1〜C6のアルコキシ基、ハロゲン原
子、C1〜C6のアルキル基、及びアミノ基からなる群から
選ばれる１又は２以上の置換基を有していてもよいC7〜
C12 のアラルキル基を表し；ｎは１〜４の整数を表す）
で表されるアミノベンゼンスルホン酸誘導体（例えば2-
(1- ピペラジニル)-5-メチルベンゼンスルホン酸）の一
水和物、及びその製造方法。 【化１】
Description
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】本発明は、アミノベンゼンス
ルホン酸誘導体の一水和物、該水和物を有効成分として
含む医薬用組成物、及びアミノベンゼンスルホン酸誘導
体一水和物の製造方法に関する。
ルホン酸誘導体の一水和物、該水和物を有効成分として
含む医薬用組成物、及びアミノベンゼンスルホン酸誘導
体一水和物の製造方法に関する。
【０００２】
【従来の技術】下記一般式(I) ：
【化２】 （式中、R1は水素原子、C1〜C6のアルキル基、C3〜C7の
シクロアルキル基、C1〜C4のハロゲン化アルキル基、ハ
ロゲン原子、又はC6〜C12 のアリール基を表し；R2は水
素原子、C1〜C6のアルキル基、又はシアノ基、ニトロ
基、C1〜C6のアルコキシ基、ハロゲン原子、C1〜C6のア
ルキル基、及びアミノ基からなる群から選ばれる１又は
２以上の置換基を有していてもよいC7〜C12 のアラルキ
ル基を表し；ｎは１〜４の整数を表す）で表されるアミ
ノベンゼンスルホン酸誘導体は、細胞内Ca2+の過蓄積を
抑制する作用を有することが知られている。（特開平3-
7263号公報）。これらの化合物については、虚血性心疾
患（心筋梗塞や狭心症など）、心不全、高血圧あるいは
不整脈の予防や治療に有用であることが明らかにされて
いる（特開平3-7263号公報及び特開平4-139127号公
報）。
シクロアルキル基、C1〜C4のハロゲン化アルキル基、ハ
ロゲン原子、又はC6〜C12 のアリール基を表し；R2は水
素原子、C1〜C6のアルキル基、又はシアノ基、ニトロ
基、C1〜C6のアルコキシ基、ハロゲン原子、C1〜C6のア
ルキル基、及びアミノ基からなる群から選ばれる１又は
２以上の置換基を有していてもよいC7〜C12 のアラルキ
ル基を表し；ｎは１〜４の整数を表す）で表されるアミ
ノベンゼンスルホン酸誘導体は、細胞内Ca2+の過蓄積を
抑制する作用を有することが知られている。（特開平3-
7263号公報）。これらの化合物については、虚血性心疾
患（心筋梗塞や狭心症など）、心不全、高血圧あるいは
不整脈の予防や治療に有用であることが明らかにされて
いる（特開平3-7263号公報及び特開平4-139127号公
報）。
【０００３】これらの化合物のうち、2-(1- ピペラジニ
ル)-5-メチルベンゼンスルホン酸（特開平3-7263号公報
の実施例１及び特開平4-139127号公報の合成例１に開示
された化合物No.12 の物質）は、心筋細胞内へのカルシ
ウムイオンの過剰流入を顕著に抑制するとともに、高い
安全性を有しており、心疾患の治療剤及び／又は予防剤
の有効成分として極めて有用であることが期待されてい
る。
ル)-5-メチルベンゼンスルホン酸（特開平3-7263号公報
の実施例１及び特開平4-139127号公報の合成例１に開示
された化合物No.12 の物質）は、心筋細胞内へのカルシ
ウムイオンの過剰流入を顕著に抑制するとともに、高い
安全性を有しており、心疾患の治療剤及び／又は予防剤
の有効成分として極めて有用であることが期待されてい
る。
【０００４】これらの化合物の製造方法は特公平 6-864
38号公報に開示されているが、その方法に従うと、上記
一般式(I) の化合物は無水物として得られる。しかしな
がら、本発明者らの研究によれば、この無水物は吸湿性
を有している場合があり、そのまま放置すると徐々に吸
湿、重量増加して一水和物になってしまう場合があるこ
とが判明した。特に、2-(1- ピペラジニル)-5-メチルベ
ンゼンスルホン酸を心疾患の治療剤及び／又は予防剤と
して提供するために製剤化研究を行ったところ、この物
質が製剤化工程において徐々に吸湿して重量変化を惹起
するので、正確な秤量が困難であり、また、製剤のロッ
ト間で有効成分の含量にばらつきが生じ、均一な製剤を
安定供給できないという問題に直面した。上記のアミノ
ベンゼンスルホン酸誘導体を有効成分として含む製剤を
製造するにあたっては、安定かつ一定の品質を保証した
製剤を製造、供給する観点から、無水物ではなく一水和
物を用いることが望まれる。
38号公報に開示されているが、その方法に従うと、上記
一般式(I) の化合物は無水物として得られる。しかしな
がら、本発明者らの研究によれば、この無水物は吸湿性
を有している場合があり、そのまま放置すると徐々に吸
湿、重量増加して一水和物になってしまう場合があるこ
とが判明した。特に、2-(1- ピペラジニル)-5-メチルベ
ンゼンスルホン酸を心疾患の治療剤及び／又は予防剤と
して提供するために製剤化研究を行ったところ、この物
質が製剤化工程において徐々に吸湿して重量変化を惹起
するので、正確な秤量が困難であり、また、製剤のロッ
ト間で有効成分の含量にばらつきが生じ、均一な製剤を
安定供給できないという問題に直面した。上記のアミノ
ベンゼンスルホン酸誘導体を有効成分として含む製剤を
製造するにあたっては、安定かつ一定の品質を保証した
製剤を製造、供給する観点から、無水物ではなく一水和
物を用いることが望まれる。
【０００５】特開平3-7263号公報及び特開平4-139127号
公報には、上記アミノベンゼンスルホン酸誘導体につい
て、酸付加塩及び塩基付加塩の存在が教示されている
が、これらの物質が水和物を形成する性質を有すること
については示唆ないし教示はない。また、上記刊行物に
は遊離形態の2-(1- ピペラジニル)-5-メチルベンゼンス
ルホン酸（無水物）が具体的に開示されているが、この
化合物が一水和物を形成するか否かについての示唆ない
し教示はない。
公報には、上記アミノベンゼンスルホン酸誘導体につい
て、酸付加塩及び塩基付加塩の存在が教示されている
が、これらの物質が水和物を形成する性質を有すること
については示唆ないし教示はない。また、上記刊行物に
は遊離形態の2-(1- ピペラジニル)-5-メチルベンゼンス
ルホン酸（無水物）が具体的に開示されているが、この
化合物が一水和物を形成するか否かについての示唆ない
し教示はない。
【０００６】
【発明が解決しようとする課題】一般に、無水物から水
和物を製造する方法としては、(1) 無水物を加湿蒸気室
中に放置し調湿させる方法、(2) 無水物に加湿蒸気を積
極的に噴射し調湿させる方法などが用いられている。し
かしながら、大量の水和物を製造する場合には、(1) の
方法では調湿に長時間を要するとともに、蒸気室内ある
いは容器に水滴が付着して部分的に調湿ムラを生じ、均
一な水和物を製造しにくいという問題がある。また、
(2) の方法では、無水物の分散が不十分な場合、部分的
に調湿ムラを生じ均一な水和物を製造できないという問
題がある。さらに、(1) 及び(2) の方法に共通して、加
湿条件のコントロールが困難なため、所望の当量の水和
物分以上の水分を吸湿させてしまう危険性が高く、その
場合、再度無水物を調製し直さなければならないという
問題がある。本発明者らは、後述する参考例に示すとお
り、(1) に相当する方法で一水和物の製造を試みたが、
一水和物製造に長時間を要すること、蒸気室内あるいは
容器に水滴が付着するのでしばしばこれを拭き取る必要
があること等の問題点があることを確認した。
和物を製造する方法としては、(1) 無水物を加湿蒸気室
中に放置し調湿させる方法、(2) 無水物に加湿蒸気を積
極的に噴射し調湿させる方法などが用いられている。し
かしながら、大量の水和物を製造する場合には、(1) の
方法では調湿に長時間を要するとともに、蒸気室内ある
いは容器に水滴が付着して部分的に調湿ムラを生じ、均
一な水和物を製造しにくいという問題がある。また、
(2) の方法では、無水物の分散が不十分な場合、部分的
に調湿ムラを生じ均一な水和物を製造できないという問
題がある。さらに、(1) 及び(2) の方法に共通して、加
湿条件のコントロールが困難なため、所望の当量の水和
物分以上の水分を吸湿させてしまう危険性が高く、その
場合、再度無水物を調製し直さなければならないという
問題がある。本発明者らは、後述する参考例に示すとお
り、(1) に相当する方法で一水和物の製造を試みたが、
一水和物製造に長時間を要すること、蒸気室内あるいは
容器に水滴が付着するのでしばしばこれを拭き取る必要
があること等の問題点があることを確認した。
【０００７】
【課題を解決するための手段】本発明者らは、これらの
問題の原因を探究するうち、2-(1- ピペラジニル)-5-メ
チルベンゼンスルホン酸の無水物が、空気中の湿気や製
剤化工程において用いられる水と接触することにより、
水一分子を結晶水として取り込んで徐々に一水和物に変
化することを見い出した。また、本発明者らは、一旦生
成した上記の一水和物が安定であり、吸湿による重量変
化がないこと、並びに、この水和物を製剤化工程に用い
ると秤量を正確に行うことができるので、有効成分含量
の均一な医薬用組成物を提供できることを見い出した。
本発明は上記の知見を基にして完成されたものである。
また、本発明者等はアミノベンゼンスルホン酸誘導体の
一水和物の簡便な製造方法について鋭意検討を重ねた結
果、本発明を完成するに至った。
問題の原因を探究するうち、2-(1- ピペラジニル)-5-メ
チルベンゼンスルホン酸の無水物が、空気中の湿気や製
剤化工程において用いられる水と接触することにより、
水一分子を結晶水として取り込んで徐々に一水和物に変
化することを見い出した。また、本発明者らは、一旦生
成した上記の一水和物が安定であり、吸湿による重量変
化がないこと、並びに、この水和物を製剤化工程に用い
ると秤量を正確に行うことができるので、有効成分含量
の均一な医薬用組成物を提供できることを見い出した。
本発明は上記の知見を基にして完成されたものである。
また、本発明者等はアミノベンゼンスルホン酸誘導体の
一水和物の簡便な製造方法について鋭意検討を重ねた結
果、本発明を完成するに至った。
【０００８】すなわち本発明は、下記一般式(I) ：
【化３】 （式中、R1は水素原子、C1〜C6のアルキル基、C3〜C7の
シクロアルキル基、C1〜C4のハロゲン化アルキル基、ハ
ロゲン原子、又はC6〜C12 のアリール基を表し；R2は水
素原子、C1〜C6のアルキル基、又はシアノ基、ニトロ
基、C1〜C6のアルコキシ基、ハロゲン原子、C1〜C6のア
ルキル基、及びアミノ基からなる群から選ばれる１又は
２以上の置換基を有していてもよいC7〜C12 のアラルキ
ル基を表し；ｎは１〜４の整数を表す）で表されるアミ
ノベンゼンスルホン酸誘導体の一水和物を提供するもの
である。この発明の好ましい態様によれば、R1が水素原
子またはC1〜C6のアルキル基であり、R2が水素原子であ
り、ｎが２であるアミノベンゼンスルホン酸誘導体一水
和物が提供される（本明細書において「一水和物」とい
う場合には一水和物結晶を意味している）。2-(1- ピペ
ラジニル)-5-メチルベンゼンスルホン酸一水和物は本発
明の特に好適な態様として提供される。
シクロアルキル基、C1〜C4のハロゲン化アルキル基、ハ
ロゲン原子、又はC6〜C12 のアリール基を表し；R2は水
素原子、C1〜C6のアルキル基、又はシアノ基、ニトロ
基、C1〜C6のアルコキシ基、ハロゲン原子、C1〜C6のア
ルキル基、及びアミノ基からなる群から選ばれる１又は
２以上の置換基を有していてもよいC7〜C12 のアラルキ
ル基を表し；ｎは１〜４の整数を表す）で表されるアミ
ノベンゼンスルホン酸誘導体の一水和物を提供するもの
である。この発明の好ましい態様によれば、R1が水素原
子またはC1〜C6のアルキル基であり、R2が水素原子であ
り、ｎが２であるアミノベンゼンスルホン酸誘導体一水
和物が提供される（本明細書において「一水和物」とい
う場合には一水和物結晶を意味している）。2-(1- ピペ
ラジニル)-5-メチルベンゼンスルホン酸一水和物は本発
明の特に好適な態様として提供される。
【０００９】本発明の別の態様によれば、上記の式(I)
で表されるアミノベンゼンスルホン酸誘導体の一水和物
の製造方法であって、上記アミノベンゼンスルホン酸誘
導体の無水物（本明細書において「無水物」という場合
には無水物結晶（無水晶）を意味する）を水若しくは含
水有機溶媒中に懸濁した後、又は該無水物を水若しくは
含水有機溶媒中に溶解して得られる溶液を晶析処理に付
した後、得られた結晶を乾燥する工程を含む方法が提供
される。この方法の好ましい態様によれば、R1が水素原
子またはC1〜C6のアルキル基であり、R2が水素原子であ
り、ｎが２である上記アミノベンゼンスルホン酸誘導体
一水和物の製造方法；R1がメチル基であり、R2が水素原
子であり、ｎが２である上記アミノベンゼンスルホン酸
誘導体一水和物の製造方法が提供される。
で表されるアミノベンゼンスルホン酸誘導体の一水和物
の製造方法であって、上記アミノベンゼンスルホン酸誘
導体の無水物（本明細書において「無水物」という場合
には無水物結晶（無水晶）を意味する）を水若しくは含
水有機溶媒中に懸濁した後、又は該無水物を水若しくは
含水有機溶媒中に溶解して得られる溶液を晶析処理に付
した後、得られた結晶を乾燥する工程を含む方法が提供
される。この方法の好ましい態様によれば、R1が水素原
子またはC1〜C6のアルキル基であり、R2が水素原子であ
り、ｎが２である上記アミノベンゼンスルホン酸誘導体
一水和物の製造方法；R1がメチル基であり、R2が水素原
子であり、ｎが２である上記アミノベンゼンスルホン酸
誘導体一水和物の製造方法が提供される。
【００１０】さらに本発明の別の態様により、2-(1- ピ
ペラジニル)-5-メチルベンゼンスルホン酸の無水晶を水
若しくは含水有機溶媒中に懸濁した後、又は該無水物を
水若しくは含水有機溶媒中に溶解して得られる溶液を晶
析処理に付した後、得られた結晶を乾燥する工程を含む
方法により得ることができる2-(1- ピペラジニル)-5-メ
チルベンゼンスルホン酸一水和物；並びに、上記の式
(I) で表されるアミノベンゼンスルホン酸誘導体の一水
和物を有効成分として含む医薬用組成物；並びに、該有
効成分が2-(1- ピペラジニル)-5-メチルベンゼンスルホ
ン酸一水和物である上記医薬用組成物が提供される。
ペラジニル)-5-メチルベンゼンスルホン酸の無水晶を水
若しくは含水有機溶媒中に懸濁した後、又は該無水物を
水若しくは含水有機溶媒中に溶解して得られる溶液を晶
析処理に付した後、得られた結晶を乾燥する工程を含む
方法により得ることができる2-(1- ピペラジニル)-5-メ
チルベンゼンスルホン酸一水和物；並びに、上記の式
(I) で表されるアミノベンゼンスルホン酸誘導体の一水
和物を有効成分として含む医薬用組成物；並びに、該有
効成分が2-(1- ピペラジニル)-5-メチルベンゼンスルホ
ン酸一水和物である上記医薬用組成物が提供される。
【００１１】
【発明の実施の形態】本発明により提供されるアミノベ
ンゼンスルホン酸誘導体の一水和物は、上記一般式(I)
で表される化合物の一水和物である。式中、R1で定義さ
れるC1〜C6のアルキル基としては、例えば、メチル基、
エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、イ
ソブチル基、sec-ブチル基、 tert-ブチル基、ペンチル
基、イソペンチル基、ネオペンチル基、 tert-ペンチル
基、ヘキシル基、イソヘキシル基等が挙げられる。C3〜
C7のシクロアルキル基としては、シクロプロピル基、シ
クロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、
シクロヘプチル基等が挙げられる。C1〜C4のハロゲン化
アルキル基としては、例えば、トリフルオロメチル基、
トリフルオロエチル基、ペンタフルオロエチル基等が挙
げられる。ハロゲン原子としては、例えば、フッ素原
子、塩素原子、臭素原子等が挙げられる。C6〜C12 のア
リール基としては、例えば、フェニル基、ナフチル基等
が挙げられる。
ンゼンスルホン酸誘導体の一水和物は、上記一般式(I)
で表される化合物の一水和物である。式中、R1で定義さ
れるC1〜C6のアルキル基としては、例えば、メチル基、
エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、イ
ソブチル基、sec-ブチル基、 tert-ブチル基、ペンチル
基、イソペンチル基、ネオペンチル基、 tert-ペンチル
基、ヘキシル基、イソヘキシル基等が挙げられる。C3〜
C7のシクロアルキル基としては、シクロプロピル基、シ
クロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、
シクロヘプチル基等が挙げられる。C1〜C4のハロゲン化
アルキル基としては、例えば、トリフルオロメチル基、
トリフルオロエチル基、ペンタフルオロエチル基等が挙
げられる。ハロゲン原子としては、例えば、フッ素原
子、塩素原子、臭素原子等が挙げられる。C6〜C12 のア
リール基としては、例えば、フェニル基、ナフチル基等
が挙げられる。
【００１２】R2で定義されるC1〜C6のアルキル基として
は、例えば、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプ
ロピル基、ブチル基、イソブチル基、sec-ブチル基、 t
ert-ブチル基、ペンチル基、イソペンチル基、ネオペン
チル基、 tert-ペンチル基、ヘキシル基、イソヘキシル
基等が挙げられる。C7〜C12 のアラルキル基としては、
例えば、ベンジル基、フェネチル基、ナフチルメチル基
等が挙げられる。このアラルキル基は、シアノ基；ニト
ロ基；メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、イソプ
ロポキシ基、ブトキシ基、イソブトキシ基、 tert-ブト
キシ基、ペンチルオキシ基、イソペンチルオキシ基、 t
ert-ペンチルオキシ基、ヘキシルオキシ基等のC1〜C6の
アルコキシ基；フッ素原子、塩素原子、臭素原子等のハ
ロゲン原子；メチル基、エチル基、プロピル基、イソプ
ロピル基、ブチル基、イソブチル基、sec-ブチル基、 t
ert-ブチル基、ペンチル基、イソペンチル基、ネオペン
チル基、 tert-ペンチル基、ヘキシル基、イソヘキシル
基等のC1〜C6のアルキル基およびアミノ基からなる群か
ら選ばれる１又は２個以上の置換基を有していてもよ
い。
は、例えば、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプ
ロピル基、ブチル基、イソブチル基、sec-ブチル基、 t
ert-ブチル基、ペンチル基、イソペンチル基、ネオペン
チル基、 tert-ペンチル基、ヘキシル基、イソヘキシル
基等が挙げられる。C7〜C12 のアラルキル基としては、
例えば、ベンジル基、フェネチル基、ナフチルメチル基
等が挙げられる。このアラルキル基は、シアノ基；ニト
ロ基；メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、イソプ
ロポキシ基、ブトキシ基、イソブトキシ基、 tert-ブト
キシ基、ペンチルオキシ基、イソペンチルオキシ基、 t
ert-ペンチルオキシ基、ヘキシルオキシ基等のC1〜C6の
アルコキシ基；フッ素原子、塩素原子、臭素原子等のハ
ロゲン原子；メチル基、エチル基、プロピル基、イソプ
ロピル基、ブチル基、イソブチル基、sec-ブチル基、 t
ert-ブチル基、ペンチル基、イソペンチル基、ネオペン
チル基、 tert-ペンチル基、ヘキシル基、イソヘキシル
基等のC1〜C6のアルキル基およびアミノ基からなる群か
ら選ばれる１又は２個以上の置換基を有していてもよ
い。
【００１３】本発明の一水和物の好ましい例として、例
えば、上記一般式(I) において、R1が水素原子またはC1
〜C6のアルキル基であり、R2が水素原子であり、ｎが２
である化合物の一水和物が挙げられる。本発明の一水和
物の好適な具体例としては、下記表１に示す化合物の一
水和物を挙げることができる。
えば、上記一般式(I) において、R1が水素原子またはC1
〜C6のアルキル基であり、R2が水素原子であり、ｎが２
である化合物の一水和物が挙げられる。本発明の一水和
物の好適な具体例としては、下記表１に示す化合物の一
水和物を挙げることができる。
【００１４】
【表１】 ───────────────────────────── 化合物番号 R1 R2 n ───────────────────────────── 1 H H 2 2 CH3 H 2 3 CH2CH3 H 2 4 (CH2)2CH3 H 2 5 CH(CH3)2 H 2 6 (CH2)3CH3 H 2 7 (CH2)4CH3 H 2 8 (CH2)5CH3 H 2 9 フェニル H 2 10 H H 3 11 CH3 H 3 12 CH2CH3 H 3 13 (CH2)2CH3 H 3 14 CH(CH3)2 H 3 15 (CH2)3CH3 H 3 16 (CH2)4CH3 H 3 17 (CH2)5CH3 H 3 18 フェニル H 3 19 H CH3 2 20 CH3 CH3 2 21 CH2CH3 CH3 2 22 (CH2)2CH3 CH3 2 23 CH(CH3)2 CH3 2 24 フェニル CH3 2 25 H (CH2)2CH3 2 26 CH3 (CH2)2CH3 2 27 CH2CH3 (CH2)2CH3 2 28 (CH2)2CH3 (CH2)2CH3 2 29 CH(CH3)2 (CH2)2CH3 2 30 フェニル (CH2)2CH3 2 31 H ベンジル 2 32 CH3 ベンジル 2 33 CH2CH3 ベンジル 2 34 (CH2)2CH3 ベンジル 2 35 CH(CH3)2 ベンジル 2 36 CH3 2-シアノベンジル 2 37 (CH2)2CH3 2-シアノベンジル 2 38 CH3 3-ニトロベンジル 2 39 (CH2)2CH3 3-ニトロベンジル 2 40 CH3 4-メトキシベンジル 3 41 (CH2)2CH3 4-メトキシベンジル 3 42 CH3 3,4-ジメトキシベンジル 3 43 (CH2)2CH3 3,4-ジメトキシベンジル 3 44 CH3 2-フルオロベンジル 3 45 (CH2)2CH3 3-クロロベンジル 3 46 CH3 4-ブロモベンジル 3 47 (CH2)2CH3 2-メチルベンジル 3 48 CH3 3-エチルベンジル 3 49 (CH2)2CH3 4-プロピルベンジル 2 50 CH3 3-アミノベンジル 2 51 (CH2)2CH3 4-アミノベンジル 2 ─────────────────────────────
【００１５】また上記化合物の薬学的に許容されうる塩
類の一水和物も本発明の範囲に包含される。このような
塩類としては、例えば、ナトリウム塩、カリウム塩、マ
グネシウム塩、カルシウム塩、アルミニウム塩等のアル
カリ金属塩またはアルカリ土類金属塩；アンモニウム
塩、トリエチルアミン塩等の低級アルキルアミン塩、2-
ヒドロキシエチルアミン塩、ビス-(2-ヒドロキシエチ
ル) アミン塩、トリス（ヒドロキシメチル）アミノメタ
ン塩、N-メチル -D-グルカミン塩等のヒドロキシ低級ア
ルキルアミン塩、ジシクロヘキシルアミン塩等のシクロ
アルキルアミン塩、N,N-ジベンジルエチレンジアミン塩
等のベンジルアミン塩、ジベンジルアミン塩等のアミン
塩；塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、リン酸塩等の無機
酸塩；又は、フマル酸塩、コハク酸塩、シュウ酸塩、乳
酸塩等の有機酸塩等が挙げられる。
類の一水和物も本発明の範囲に包含される。このような
塩類としては、例えば、ナトリウム塩、カリウム塩、マ
グネシウム塩、カルシウム塩、アルミニウム塩等のアル
カリ金属塩またはアルカリ土類金属塩；アンモニウム
塩、トリエチルアミン塩等の低級アルキルアミン塩、2-
ヒドロキシエチルアミン塩、ビス-(2-ヒドロキシエチ
ル) アミン塩、トリス（ヒドロキシメチル）アミノメタ
ン塩、N-メチル -D-グルカミン塩等のヒドロキシ低級ア
ルキルアミン塩、ジシクロヘキシルアミン塩等のシクロ
アルキルアミン塩、N,N-ジベンジルエチレンジアミン塩
等のベンジルアミン塩、ジベンジルアミン塩等のアミン
塩；塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、リン酸塩等の無機
酸塩；又は、フマル酸塩、コハク酸塩、シュウ酸塩、乳
酸塩等の有機酸塩等が挙げられる。
【００１６】さらに好適な一水和物としては、上記一般
式(I) において、R1がメチル基であり、R2が水素原子で
あり、ｎが２である化合物の一水和物が挙げられる。本
発明のとくに好適な態様として提供される2-(1- ピペラ
ジニル)-5-メチルベンゼンスルホン酸の一水和物の結晶
は、特開平3-7263号公報の実施例１に化合物No.12 とし
て記載された2-(1- ピペラジニル)-5-メチルベンゼンス
ルホン酸の無水晶とは異なる結晶である。なお、この一
水和物は室温で長期に安定であり、一般的には、室温下
で乾燥しても結晶水が脱離することはない。もっとも、
60℃以上の温度、例えば100 〜120 ℃程度の温度で常圧
ないし減圧下に加熱することにより、徐々に結晶水を脱
離して特開平3-7263号公報の実施例１に記載された無水
晶を与える。
式(I) において、R1がメチル基であり、R2が水素原子で
あり、ｎが２である化合物の一水和物が挙げられる。本
発明のとくに好適な態様として提供される2-(1- ピペラ
ジニル)-5-メチルベンゼンスルホン酸の一水和物の結晶
は、特開平3-7263号公報の実施例１に化合物No.12 とし
て記載された2-(1- ピペラジニル)-5-メチルベンゼンス
ルホン酸の無水晶とは異なる結晶である。なお、この一
水和物は室温で長期に安定であり、一般的には、室温下
で乾燥しても結晶水が脱離することはない。もっとも、
60℃以上の温度、例えば100 〜120 ℃程度の温度で常圧
ないし減圧下に加熱することにより、徐々に結晶水を脱
離して特開平3-7263号公報の実施例１に記載された無水
晶を与える。
【００１７】下記の実施例には、本発明の特に好適な態
様である上記の2-(1- ピペラジニル)-5-メチルベンゼン
スルホン酸の一水和物について、各種物理化学的性状が
実験的数値やスペクトルで示されているが、これらの実
験的数値やスペクトルは参考のために提示したものであ
ることを理解すべきである。ある結晶が本発明の一水和
物に該当するか否かは、その結晶が本明細書に示された
実験的数値及びスペクトルと完全に同一な実験的数値及
びスペクトルを与えるか否かによって判断すべきではな
い。測定機器や測定手法、あるいは測定条件などの要因
によって実験的数値やスペクトルには実験誤差が含まれ
ることは当業者に容易に理解されることであり、そのよ
うな実験誤差を勘案した上で、実質的に下記の物理化学
的性状を有するか否かによって判断すべきことはいうま
でもない。なお、本発明の一水和物の製造方法は特に限
定されないが、一般的には、特開平3-7263号公報の実施
例１に記載された方法に従って上記式(I) の化合物の無
水晶を製造した後、該無水晶を水、溶媒中の水分、又は
空気中の水分と適宜の時間接触させることにより製造す
ればよい。もっとも、本発明の一水和物を製造するに
は、下記に説明する本発明の製造方法を用いることが好
適である。
様である上記の2-(1- ピペラジニル)-5-メチルベンゼン
スルホン酸の一水和物について、各種物理化学的性状が
実験的数値やスペクトルで示されているが、これらの実
験的数値やスペクトルは参考のために提示したものであ
ることを理解すべきである。ある結晶が本発明の一水和
物に該当するか否かは、その結晶が本明細書に示された
実験的数値及びスペクトルと完全に同一な実験的数値及
びスペクトルを与えるか否かによって判断すべきではな
い。測定機器や測定手法、あるいは測定条件などの要因
によって実験的数値やスペクトルには実験誤差が含まれ
ることは当業者に容易に理解されることであり、そのよ
うな実験誤差を勘案した上で、実質的に下記の物理化学
的性状を有するか否かによって判断すべきことはいうま
でもない。なお、本発明の一水和物の製造方法は特に限
定されないが、一般的には、特開平3-7263号公報の実施
例１に記載された方法に従って上記式(I) の化合物の無
水晶を製造した後、該無水晶を水、溶媒中の水分、又は
空気中の水分と適宜の時間接触させることにより製造す
ればよい。もっとも、本発明の一水和物を製造するに
は、下記に説明する本発明の製造方法を用いることが好
適である。
【００１８】本発明の別の態様によれば、上記の式(I)
で表されるアミノベンゼンスルホン酸誘導体の一水和物
の製造方法であって、上記アミノベンゼンスルホン酸誘
導体の無水物を水若しくは含水有機溶媒中に懸濁した
後、又は該無水物を水若しくは含水有機溶媒中に溶解し
た溶液を晶析処理に付した後、得られた結晶を乾燥する
工程を含む方法が提供される。この方法の製造原料とし
て用いる上記一般式(I)のアミノベンゼンスルホン酸誘
導体は、公知の方法（特公平6-86438 号公報）に従って
製造できる。例えば、2-フルオロ -5-メチルベンゼンス
ルホン酸とピペラジンとをヨウ化第一銅および銅粉共存
下で封管中加熱反応させると、5-メチル-2-(1-ピペラジ
ニル) ベンゼンスルホン酸が得られる。この化合物は、
上記一般式(I) においてR1がメチル基であり、R2が水素
原子であり、ｎが２である化合物（表１の化合物番号
２）に相当する。
で表されるアミノベンゼンスルホン酸誘導体の一水和物
の製造方法であって、上記アミノベンゼンスルホン酸誘
導体の無水物を水若しくは含水有機溶媒中に懸濁した
後、又は該無水物を水若しくは含水有機溶媒中に溶解し
た溶液を晶析処理に付した後、得られた結晶を乾燥する
工程を含む方法が提供される。この方法の製造原料とし
て用いる上記一般式(I)のアミノベンゼンスルホン酸誘
導体は、公知の方法（特公平6-86438 号公報）に従って
製造できる。例えば、2-フルオロ -5-メチルベンゼンス
ルホン酸とピペラジンとをヨウ化第一銅および銅粉共存
下で封管中加熱反応させると、5-メチル-2-(1-ピペラジ
ニル) ベンゼンスルホン酸が得られる。この化合物は、
上記一般式(I) においてR1がメチル基であり、R2が水素
原子であり、ｎが２である化合物（表１の化合物番号
２）に相当する。
【００１９】本発明のアミノベンゼンスルホン酸一水和
物は、上記一般式(I) のアミノベンゼンスルホン酸誘導
体を水又は含水有機溶媒に懸濁させ、得られた結晶を濾
取して乾燥することにより製造することができる。有機
溶媒としては、例えば、メタノール、エタノール、2-プ
ロパノール、アセトン、テトラヒドロフラン等の水溶性
有機溶媒を用いることができる。懸濁処理は撹拌条件下
に行うのが好ましく、処理温度は常温ないし加熱下、好
ましくは35℃以下であり、常温でも十分である。水又は
含水有機溶媒の量は特には制限されず、上記一般式(I)
のアミノベンゼンスルホン酸誘導体を十分に浸漬し得る
量であればよい。通常は、上記一般式(I) のアミノベン
ゼンスルホン酸誘導体の重量に対して 1〜50倍量(V/W)
の溶媒を用いることができる。含水有機溶媒中の水の割
合は特に限定されないが、上記一般式(I) のアミノベン
ゼンスルホン酸誘導体に対して等モル以上の水を用いる
必要がある。懸濁時間は短時間でもよいが、通常は１時
間以上、好ましくは２時間以上である。懸濁終了後に結
晶を濾取して乾燥することにより本発明の一水和物を得
ることができる。乾燥時の圧力および温度は、一水和物
を構成する結晶水の当該結晶に対する結合の強さ（一水
和物の安定性）を考慮して適宜決定すればよい。乾燥の
終了は結晶の重量変化（減少）が停止することによって
も判断することができる。
物は、上記一般式(I) のアミノベンゼンスルホン酸誘導
体を水又は含水有機溶媒に懸濁させ、得られた結晶を濾
取して乾燥することにより製造することができる。有機
溶媒としては、例えば、メタノール、エタノール、2-プ
ロパノール、アセトン、テトラヒドロフラン等の水溶性
有機溶媒を用いることができる。懸濁処理は撹拌条件下
に行うのが好ましく、処理温度は常温ないし加熱下、好
ましくは35℃以下であり、常温でも十分である。水又は
含水有機溶媒の量は特には制限されず、上記一般式(I)
のアミノベンゼンスルホン酸誘導体を十分に浸漬し得る
量であればよい。通常は、上記一般式(I) のアミノベン
ゼンスルホン酸誘導体の重量に対して 1〜50倍量(V/W)
の溶媒を用いることができる。含水有機溶媒中の水の割
合は特に限定されないが、上記一般式(I) のアミノベン
ゼンスルホン酸誘導体に対して等モル以上の水を用いる
必要がある。懸濁時間は短時間でもよいが、通常は１時
間以上、好ましくは２時間以上である。懸濁終了後に結
晶を濾取して乾燥することにより本発明の一水和物を得
ることができる。乾燥時の圧力および温度は、一水和物
を構成する結晶水の当該結晶に対する結合の強さ（一水
和物の安定性）を考慮して適宜決定すればよい。乾燥の
終了は結晶の重量変化（減少）が停止することによって
も判断することができる。
【００２０】また、本発明のアミノベンゼンスルホン酸
一水和物は、上記一般式(I) のアミノベンゼンスルホン
酸誘導体を水又は含水有機溶媒に溶解して得られる溶液
を晶析処理に付した後、得られた結晶を濾取して乾燥す
ることによっても製造することができる。晶析処理とし
ては、例えば、(a) 加熱もしくは還流撹拌条件下で水又
は含水有機溶媒に上記一般式(I) のアミノベンゼンスル
ホン酸誘導体を溶解させ、ついで、得られた溶液を冷却
することにより結晶を析出、熟成させる方法；(b) 上記
一般式(I) のアミノベンゼンスルホン酸誘導体を塩基性
あるいは酸性の水溶液又は含水有機溶媒中に溶解し、得
られた溶液の水素イオン濃度を酸あるいは塩基を用いて
調整することにより結晶を析出、熟成させる方法；又
は、(c) 上記一般式(I) のアミノベンゼンスルホン酸誘
導体を水又は含水有機溶媒中に溶解し、得られた溶液中
に上記一般式(I) のアミノベンゼンスルホン酸誘導体の
溶解度を低下せしめる溶媒を添加することにより結晶を
析出、熟成させる方法などを挙げることができる。
一水和物は、上記一般式(I) のアミノベンゼンスルホン
酸誘導体を水又は含水有機溶媒に溶解して得られる溶液
を晶析処理に付した後、得られた結晶を濾取して乾燥す
ることによっても製造することができる。晶析処理とし
ては、例えば、(a) 加熱もしくは還流撹拌条件下で水又
は含水有機溶媒に上記一般式(I) のアミノベンゼンスル
ホン酸誘導体を溶解させ、ついで、得られた溶液を冷却
することにより結晶を析出、熟成させる方法；(b) 上記
一般式(I) のアミノベンゼンスルホン酸誘導体を塩基性
あるいは酸性の水溶液又は含水有機溶媒中に溶解し、得
られた溶液の水素イオン濃度を酸あるいは塩基を用いて
調整することにより結晶を析出、熟成させる方法；又
は、(c) 上記一般式(I) のアミノベンゼンスルホン酸誘
導体を水又は含水有機溶媒中に溶解し、得られた溶液中
に上記一般式(I) のアミノベンゼンスルホン酸誘導体の
溶解度を低下せしめる溶媒を添加することにより結晶を
析出、熟成させる方法などを挙げることができる。
【００２１】有機溶媒としては、メタノール、エタノー
ル、2-プロパノール、アセトン、テトラヒドロフラン等
の水溶性有機溶媒を用いることができる。酸としては、
塩酸、硫酸等の鉱酸、あるいは酢酸、メタンスルホン
酸、パラトルエンスルホン酸等の有機酸が用いられ、塩
基としては、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸
化カリウム、水酸化バリウム、水酸化カルシウム、炭酸
ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸
水素カリウム等のアルカリ金属およびアルカリ土類金属
塩、あるいはピリジン、トリエチルアミン等の有機塩基
が用いられる。また、これらの酸および塩基は、水又は
有機溶媒で希釈又は溶解した溶液として用いてもよい。
上記一般式(I) のアミノベンゼンスルホン酸誘導体を溶
解させる際の温度；水、含水有機溶媒、塩基性溶媒、若
しくは酸性溶媒の量；水素イオン濃度を調節するために
用いる酸あるいは塩基の量；又は、析出した結晶を熟成
させる温度は、上記一般式(I) のアミノベンゼンスルホ
ン酸誘導体の当該溶媒に対する溶解度を考慮して適宜決
定することができる。
ル、2-プロパノール、アセトン、テトラヒドロフラン等
の水溶性有機溶媒を用いることができる。酸としては、
塩酸、硫酸等の鉱酸、あるいは酢酸、メタンスルホン
酸、パラトルエンスルホン酸等の有機酸が用いられ、塩
基としては、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸
化カリウム、水酸化バリウム、水酸化カルシウム、炭酸
ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸
水素カリウム等のアルカリ金属およびアルカリ土類金属
塩、あるいはピリジン、トリエチルアミン等の有機塩基
が用いられる。また、これらの酸および塩基は、水又は
有機溶媒で希釈又は溶解した溶液として用いてもよい。
上記一般式(I) のアミノベンゼンスルホン酸誘導体を溶
解させる際の温度；水、含水有機溶媒、塩基性溶媒、若
しくは酸性溶媒の量；水素イオン濃度を調節するために
用いる酸あるいは塩基の量；又は、析出した結晶を熟成
させる温度は、上記一般式(I) のアミノベンゼンスルホ
ン酸誘導体の当該溶媒に対する溶解度を考慮して適宜決
定することができる。
【００２２】上記(a) の方法において、上記一般式(I)
のアミノベンゼンスルホン酸誘導体を溶解させる温度と
しては、例えば、溶媒の還流温度が好ましく、水あるい
は含水有機溶媒の量としては、例えば、溶媒の還流温度
で上記一般式(I) のアミノベンゼンスルホン酸誘導体が
完全に溶解するために必要な最少量が好ましい。析出し
た結晶を熟成させる温度としては、好ましくは常温以
下、さらに好ましくは、25℃以下である。含水有機溶媒
中の水の割合は特に限定されず、上記一般式(I)のアミ
ノベンゼンスルホン酸誘導体の当該溶媒に対する溶解度
を考慮して適宜決定される。析出した結晶の熟成時間
は、通常は１時間以上、好ましくは２時間以上である。
熟成終了後に結晶を濾取して乾燥することにより本発明
の一水和物を得ることができる。乾燥工程は、上記に説
明した方法により行えばよい。
のアミノベンゼンスルホン酸誘導体を溶解させる温度と
しては、例えば、溶媒の還流温度が好ましく、水あるい
は含水有機溶媒の量としては、例えば、溶媒の還流温度
で上記一般式(I) のアミノベンゼンスルホン酸誘導体が
完全に溶解するために必要な最少量が好ましい。析出し
た結晶を熟成させる温度としては、好ましくは常温以
下、さらに好ましくは、25℃以下である。含水有機溶媒
中の水の割合は特に限定されず、上記一般式(I)のアミ
ノベンゼンスルホン酸誘導体の当該溶媒に対する溶解度
を考慮して適宜決定される。析出した結晶の熟成時間
は、通常は１時間以上、好ましくは２時間以上である。
熟成終了後に結晶を濾取して乾燥することにより本発明
の一水和物を得ることができる。乾燥工程は、上記に説
明した方法により行えばよい。
【００２３】本発明の一水和物が上記式(I) で表される
化合物の塩類の一水和物である場合には、本発明の一水
和物は、例えば、常法に従って前記(I) 式で表されるア
ミノベンゼンスルホン酸誘導体の塩類を調製した後、上
記方法に従って当該塩類の一水和物を製造する方法；本
発明の方法に従って遊離形態の化合物の一水和物を製造
した後、常法に従って一水和物の塩類に変換する方法；
又は、本発明の方法に従って一水和物を製造する際に、
常法により同時に塩類に変換する方法などにより製造す
ることができる。
化合物の塩類の一水和物である場合には、本発明の一水
和物は、例えば、常法に従って前記(I) 式で表されるア
ミノベンゼンスルホン酸誘導体の塩類を調製した後、上
記方法に従って当該塩類の一水和物を製造する方法；本
発明の方法に従って遊離形態の化合物の一水和物を製造
した後、常法に従って一水和物の塩類に変換する方法；
又は、本発明の方法に従って一水和物を製造する際に、
常法により同時に塩類に変換する方法などにより製造す
ることができる。
【００２４】本発明の一水和物は、実質的に吸水性及び
／又は吸湿性を有しないという特徴がある。従って、例
えば、特開平3-7263号公報の実施例１に記載された2-(1
- ピペラジニル)-5-メチルベンゼンスルホン酸の無水晶
に替えて、本発明の2-(1- ピペラジニル)-5-メチルベン
ゼンスルホン酸一水和物を医薬組成物の有効成分として
用いると、有効成分の正確な秤量が可能になり、有効成
分含量の均一な医薬用組成物を提供することができる。
／又は吸湿性を有しないという特徴がある。従って、例
えば、特開平3-7263号公報の実施例１に記載された2-(1
- ピペラジニル)-5-メチルベンゼンスルホン酸の無水晶
に替えて、本発明の2-(1- ピペラジニル)-5-メチルベン
ゼンスルホン酸一水和物を医薬組成物の有効成分として
用いると、有効成分の正確な秤量が可能になり、有効成
分含量の均一な医薬用組成物を提供することができる。
【００２５】本発明の一水和物は、例えば、虚血性心疾
患（心筋梗塞や狭心症など）、心不全、高血圧あるいは
不整脈の予防や治療に有用な医薬用組成物の製造に有用
である。このような医薬用組成物の形態は特に限定され
ないが、経口的に投与される錠剤、カプセル剤、散剤、
細粒剤、顆粒剤、液剤、又はシロップ剤等の医薬用組成
物、あるいは非経口的に投与される注射剤、点滴剤、坐
剤、吸入剤、又は貼付剤等を挙げることができる。
患（心筋梗塞や狭心症など）、心不全、高血圧あるいは
不整脈の予防や治療に有用な医薬用組成物の製造に有用
である。このような医薬用組成物の形態は特に限定され
ないが、経口的に投与される錠剤、カプセル剤、散剤、
細粒剤、顆粒剤、液剤、又はシロップ剤等の医薬用組成
物、あるいは非経口的に投与される注射剤、点滴剤、坐
剤、吸入剤、又は貼付剤等を挙げることができる。
【００２６】上記の医薬用組成物の製造には、適宜の薬
理学的及び製剤学的に許容しうる添加物を用いることが
できる。経口投与、あるいは経皮又は経粘膜投与に適す
る製剤には、例えば、ブドウ糖、乳糖、D-マンニトー
ル、デンプン、又は結晶セルロース等の賦形剤；カルボ
キシメチルセルロース、デンプン、又はカルボキシメチ
ルセルロースカルシウム等の崩壊剤又は崩壊補助剤；ヒ
ドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチ
ルセルロース、ポリビニルピロリドン、又はゼラチン等
の結合剤；ステアリン酸マグネシウム又はタルク等の滑
沢剤；ヒドロキシプロピルメチルセルロース、白糖、ポ
リエチレングリコール又は酸化チタン等のコーティング
剤；ワセリン、流動パラフィン、ポリエチレングリコー
ル、ゼラチン、カオリン、グリセリン、精製水、又はハ
ードファット等の基剤を用いることができる。また、フ
ロン，ジエチルエーテル、又は圧縮ガス等の噴射剤；ポ
リアクリル酸ナトリウム、ポリビニルアルコール、メチ
ルセルロース、ポリイソブチレン、ポリブテン等の粘着
剤；木綿布又はプラスチックシート等の基布等の製剤用
添加物を用いることができる。
理学的及び製剤学的に許容しうる添加物を用いることが
できる。経口投与、あるいは経皮又は経粘膜投与に適す
る製剤には、例えば、ブドウ糖、乳糖、D-マンニトー
ル、デンプン、又は結晶セルロース等の賦形剤；カルボ
キシメチルセルロース、デンプン、又はカルボキシメチ
ルセルロースカルシウム等の崩壊剤又は崩壊補助剤；ヒ
ドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチ
ルセルロース、ポリビニルピロリドン、又はゼラチン等
の結合剤；ステアリン酸マグネシウム又はタルク等の滑
沢剤；ヒドロキシプロピルメチルセルロース、白糖、ポ
リエチレングリコール又は酸化チタン等のコーティング
剤；ワセリン、流動パラフィン、ポリエチレングリコー
ル、ゼラチン、カオリン、グリセリン、精製水、又はハ
ードファット等の基剤を用いることができる。また、フ
ロン，ジエチルエーテル、又は圧縮ガス等の噴射剤；ポ
リアクリル酸ナトリウム、ポリビニルアルコール、メチ
ルセルロース、ポリイソブチレン、ポリブテン等の粘着
剤；木綿布又はプラスチックシート等の基布等の製剤用
添加物を用いることができる。
【００２７】注射あるいは点滴用に適する製剤には、注
射用蒸留水、生理食塩水、プロピレングリコール等の水
性あるいは用時溶解型注射剤を構成しうる溶解剤又は溶
解補助剤；ブドウ糖、塩化ナトリウム、D-マンニトー
ル、グリセリン等の等張化剤；無機酸、有機酸、無機塩
基又は有機塩基等のpH調節剤等の製剤用添加物を添加し
てもよい。以下、本発明を実施例によりさらに具体的に
説明するが、本発明の範囲は下記の実施例に限定される
ことはない。
射用蒸留水、生理食塩水、プロピレングリコール等の水
性あるいは用時溶解型注射剤を構成しうる溶解剤又は溶
解補助剤；ブドウ糖、塩化ナトリウム、D-マンニトー
ル、グリセリン等の等張化剤；無機酸、有機酸、無機塩
基又は有機塩基等のpH調節剤等の製剤用添加物を添加し
てもよい。以下、本発明を実施例によりさらに具体的に
説明するが、本発明の範囲は下記の実施例に限定される
ことはない。
【００２８】
例１：本発明の一水和物の製造 (a) 特開平3-7263号公報の実施例１に記載された方法に
従って、2-フルオロ-5-メチルベンゼンスルホン酸 0.76
g とピペラジン 3.44 g とをヨウ化銅 0.76 gおよび銅
粉 0.26 g の共存下で封管中 160℃で８時間反応させた
後、反応生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー
（展開溶媒；クロロホルム：メタノール：酢酸＝100:10
0:3)で精製して、2-(1- ピペラジニル)-5-メチルベンゼ
ンスルホン酸の無水晶を得た (0.67 g, 収率 65.0%) 。
従って、2-フルオロ-5-メチルベンゼンスルホン酸 0.76
g とピペラジン 3.44 g とをヨウ化銅 0.76 gおよび銅
粉 0.26 g の共存下で封管中 160℃で８時間反応させた
後、反応生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー
（展開溶媒；クロロホルム：メタノール：酢酸＝100:10
0:3)で精製して、2-(1- ピペラジニル)-5-メチルベンゼ
ンスルホン酸の無水晶を得た (0.67 g, 収率 65.0%) 。
【００２９】(b) 5 mlのナスフラスコに、上記(a) で得
た無水晶 0.4506 g および蒸留水 1.35 mlを加え、5 ℃
で２時間攪拌した。吸引ろ過により懸濁液から結晶を回
収し、次いで、ナスフラスコに残った結晶をろ液で洗い
込み回収した。あわせた結晶を50 ℃、90 mmHg で３時
間乾燥し、白色の5-メチル-2-(1-ピペラジニル）ベンゼ
ンスルホン酸一水和物 0.4485 g （収率 93.0%) を得
た。下記に示す元素分析の結果から、本化合物が一水和
物であることが確認された。 元素分析：一水和物結晶理論値: C: 48.16, H: 6.61, N: 10.21, S: 11.69 実測値 : C: 48.16, H: 6.55, N: 10.09, S: 11.87 （参考）無水物結晶理論値 : C: 51.54, H: 6.29, N: 10.93, S: 12.51
た無水晶 0.4506 g および蒸留水 1.35 mlを加え、5 ℃
で２時間攪拌した。吸引ろ過により懸濁液から結晶を回
収し、次いで、ナスフラスコに残った結晶をろ液で洗い
込み回収した。あわせた結晶を50 ℃、90 mmHg で３時
間乾燥し、白色の5-メチル-2-(1-ピペラジニル）ベンゼ
ンスルホン酸一水和物 0.4485 g （収率 93.0%) を得
た。下記に示す元素分析の結果から、本化合物が一水和
物であることが確認された。 元素分析：一水和物結晶理論値: C: 48.16, H: 6.61, N: 10.21, S: 11.69 実測値 : C: 48.16, H: 6.55, N: 10.09, S: 11.87 （参考）無水物結晶理論値 : C: 51.54, H: 6.29, N: 10.93, S: 12.51
【００３０】例２：本発明の一水和物の熱分析 (TG-DT
A) 試料約 10 mgをとり、熱分析装置 (RIGAKU TAS-200) を
用いて乾燥窒素雰囲気下で特開平3-7263号公報の実施例
１に記載された無水晶及び本発明の一水和物の熱分析を
行った。昇温速度を 5℃/minとして、50〜400 ℃の範囲
で測定を行った。無水晶については、上記の(a) で得ら
れたものを使用した。
A) 試料約 10 mgをとり、熱分析装置 (RIGAKU TAS-200) を
用いて乾燥窒素雰囲気下で特開平3-7263号公報の実施例
１に記載された無水晶及び本発明の一水和物の熱分析を
行った。昇温速度を 5℃/minとして、50〜400 ℃の範囲
で測定を行った。無水晶については、上記の(a) で得ら
れたものを使用した。
【００３１】本発明の一水和物については、 60 ℃付近
から結晶水の脱離による重量減少と吸熱ピークを認め
た。この際の重量減少は 6.57%であり、水一分子に相当
するものであった。さらに 300℃及び 320℃付近に重量
減少を伴う吸熱ピークが認められた（図１）。一方、無
水晶は 300℃及び 320℃付近に重量減少を伴う吸熱ピー
クを与えたが、結晶水の脱離に伴う 100℃以下での重量
減少及び吸熱ピークは認められなかった（図２）。な
お、上記例１の(b) で得られた一水和物を熱分析装置内
で 110℃まで加熱して一水和物の結晶水を除去すること
により用時調製し、室温になるまで冷却した後に重量を
換算して熱分析を行ったところ、無水物のデータ（図
２）と同じデータが得られた。
から結晶水の脱離による重量減少と吸熱ピークを認め
た。この際の重量減少は 6.57%であり、水一分子に相当
するものであった。さらに 300℃及び 320℃付近に重量
減少を伴う吸熱ピークが認められた（図１）。一方、無
水晶は 300℃及び 320℃付近に重量減少を伴う吸熱ピー
クを与えたが、結晶水の脱離に伴う 100℃以下での重量
減少及び吸熱ピークは認められなかった（図２）。な
お、上記例１の(b) で得られた一水和物を熱分析装置内
で 110℃まで加熱して一水和物の結晶水を除去すること
により用時調製し、室温になるまで冷却した後に重量を
換算して熱分析を行ったところ、無水物のデータ（図
２）と同じデータが得られた。
【００３２】例３：本発明の一水和物のＸ線回折分析 Ｘ線回折装置 (Philips, PW 1700) を用いて、乾燥窒素
気流下 (50 ml/min)に室温で本発明の一水和物の粉末Ｘ
線回折分析を行った。得られた粉末回折図を図３に示
す。また、同じ条件で上記例１の(a) で得られた無水晶
の粉末Ｘ線回折分析を行った。得られた粉末回折図を図
４に示す。一水和物と無水晶とは異なる粉末回折図を与
え、これらが異なる結晶性粉末であることが確認でき
た。なお、一水和物の分析を行った後、試料を 110℃ま
で昇温して無水晶を用時調製し、25℃まで冷却した後に
粉末Ｘ線回折分析を行ったところ、図４と同じ粉末回折
図が得られた。
気流下 (50 ml/min)に室温で本発明の一水和物の粉末Ｘ
線回折分析を行った。得られた粉末回折図を図３に示
す。また、同じ条件で上記例１の(a) で得られた無水晶
の粉末Ｘ線回折分析を行った。得られた粉末回折図を図
４に示す。一水和物と無水晶とは異なる粉末回折図を与
え、これらが異なる結晶性粉末であることが確認でき
た。なお、一水和物の分析を行った後、試料を 110℃ま
で昇温して無水晶を用時調製し、25℃まで冷却した後に
粉末Ｘ線回折分析を行ったところ、図４と同じ粉末回折
図が得られた。
【００３３】例４：本発明の一水和物の吸湿性 相対湿度 57%及び98% に調整したデシケーター中に本発
明一水和物の試料を入れ、20℃で16日間保存し、その間
の重量変化を測定した。対照として、上記例１の(a) で
得られた無水晶を相対湿度 57%及び98% に調整したデシ
ケーター中に保存して重量変化を測定した。結果を表２
に示す（表中の数値(%) は重量増加を示す）。一水和物
は、いずれの相対湿度においても保存前と比べて実質的
な重量変化は認められなかった。一方、無水晶について
は、約１モルの結晶水に相当する約 7% 程度の重量増加
を認めた。
明一水和物の試料を入れ、20℃で16日間保存し、その間
の重量変化を測定した。対照として、上記例１の(a) で
得られた無水晶を相対湿度 57%及び98% に調整したデシ
ケーター中に保存して重量変化を測定した。結果を表２
に示す（表中の数値(%) は重量増加を示す）。一水和物
は、いずれの相対湿度においても保存前と比べて実質的
な重量変化は認められなかった。一方、無水晶について
は、約１モルの結晶水に相当する約 7% 程度の重量増加
を認めた。
【００３４】
【表２】
【００３５】例５：血漿中濃度(1)
【化４】 雄性ラット(n=3) に上記式(II)で表される 2-(1-ピペラ
ジニル)-5-メチルベンゼンスルホン酸一水和物のラベル
体（以下「ラベル体」と略す）を 1 mg/kg［2-(1- ピペ
ラジニル)-5-メチルベンゼンスルホン酸の無水物（以下
「無水物」と略す）換算で 0.94 mg/kg ］の用量で経口
投与し、血漿中放射能濃度を測定して AUC0-∞(1039.86
ng eq・h/ml) を求めた。また、雄性ラット(n=3) にラ
ベル体 0.3 mg/kg（無水物換算で0.28 mg/kg）の用量で
静脈内投与し、血漿中放射能濃度を測定して AUC0-∞
(816.28 ng eq・h/ml) を求めた。これら AUC0-∞の値
と、その時の投与量より、下記式１より吸収率を求め
た。吸収率は 38%であった。
ジニル)-5-メチルベンゼンスルホン酸一水和物のラベル
体（以下「ラベル体」と略す）を 1 mg/kg［2-(1- ピペ
ラジニル)-5-メチルベンゼンスルホン酸の無水物（以下
「無水物」と略す）換算で 0.94 mg/kg ］の用量で経口
投与し、血漿中放射能濃度を測定して AUC0-∞(1039.86
ng eq・h/ml) を求めた。また、雄性ラット(n=3) にラ
ベル体 0.3 mg/kg（無水物換算で0.28 mg/kg）の用量で
静脈内投与し、血漿中放射能濃度を測定して AUC0-∞
(816.28 ng eq・h/ml) を求めた。これら AUC0-∞の値
と、その時の投与量より、下記式１より吸収率を求め
た。吸収率は 38%であった。
【００３６】
【式１】
【００３７】例６：血漿中濃度(2) 雄性ラット(n=5) にラベル体を 0.1 mg/kg、 0.3 mg/k
g、1 mg/kg および3 mg/kg （各々無水物換算で 0.094
mg/kg、0.28 mg/kg、0.94 mg/kgおよび 2.8 mg/kg）の
用量で経口投与し、血漿中放射能濃度を測定した。これ
らの血漿中放射能濃度推移から算出した T max、Cmax、
t1/2および AUCを表３に示す。また、 AUCおよびCmaxと
投与量との相関性をそれぞれ図５および図６に示す。
g、1 mg/kg および3 mg/kg （各々無水物換算で 0.094
mg/kg、0.28 mg/kg、0.94 mg/kgおよび 2.8 mg/kg）の
用量で経口投与し、血漿中放射能濃度を測定した。これ
らの血漿中放射能濃度推移から算出した T max、Cmax、
t1/2および AUCを表３に示す。また、 AUCおよびCmaxと
投与量との相関性をそれぞれ図５および図６に示す。
【００３８】
【表３】 ─────────────────────────────────── Dose(mg/kg) T max(hr) C max(ng/ml) t 1/2(hr) AUC(ng・hr/ml) ─────────────────────────────────── 0.1 2.2±0.5 16.2± 2.6 1.77±0.34 64.1± 12.3 0.3 2.2±0.5 69.0± 17.8 1.33±0.09 270.5± 88.4 1 1.8±0.5 171.6± 31.1 1.64±0.17 574.4±113.2 3 2.0±0.0 501.5±133.8 1.30±0.08 1769.2±498.4 ─────────────────────────────────── 平均値±S.D.(n=5)
【００３９】例４の結果から明らかなように無水物では
約 7% の重量変化が認められた［2-(1- ピペラジニル)-
5-メチルベンゼンスルホン酸一水和物において、水１分
子は全重量の約 7% に相当する］。つまり、無水物は時
間の経過とともに吸湿による水和により最大約 7% の重
量変化が起こる。従って、無水物として得られた結晶を
秤量する場合、実際には吸湿による水和の程度はわから
ないため、これを無水物とみなして秤量するとその水和
の程度により活性本体の投与量は93〜100 % の範囲でば
らつきを生じる。一方、結晶を一水和物とみなして秤量
すると、同様の理由により、活性体の投与量は 100〜10
7 % の範囲でばらつきを生じる。すなわち、無水物の秤
量の場合、水和の程度により活性本体の投与量は93〜10
7 % の範囲でばらつきを生じることになる。
約 7% の重量変化が認められた［2-(1- ピペラジニル)-
5-メチルベンゼンスルホン酸一水和物において、水１分
子は全重量の約 7% に相当する］。つまり、無水物は時
間の経過とともに吸湿による水和により最大約 7% の重
量変化が起こる。従って、無水物として得られた結晶を
秤量する場合、実際には吸湿による水和の程度はわから
ないため、これを無水物とみなして秤量するとその水和
の程度により活性本体の投与量は93〜100 % の範囲でば
らつきを生じる。一方、結晶を一水和物とみなして秤量
すると、同様の理由により、活性体の投与量は 100〜10
7 % の範囲でばらつきを生じる。すなわち、無水物の秤
量の場合、水和の程度により活性本体の投与量は93〜10
7 % の範囲でばらつきを生じることになる。
【００４０】例６で示した通り、本発明の一水和物の活
性本体の血中濃度は投与量と直線的に正比例している。
従って、結晶を無水物を秤量して投与した場合、上記と
同様に血中濃度において 14%の範囲でばらつきを生じて
しまうことになる。例５のラットにおける経口吸収性の
算出を考慮に入れると、吸収率は上記式１の通りである
から、経口投与時、静脈内投与時の各々の場合で秤量誤
差が生じる場合には上記式１の分母と分子の投与量がそ
れぞれ独立にばらつくことになる。吸収率の平均を 38%
として、その取り得るばらつきの範囲を計算すると、
性本体の血中濃度は投与量と直線的に正比例している。
従って、結晶を無水物を秤量して投与した場合、上記と
同様に血中濃度において 14%の範囲でばらつきを生じて
しまうことになる。例５のラットにおける経口吸収性の
算出を考慮に入れると、吸収率は上記式１の通りである
から、経口投与時、静脈内投与時の各々の場合で秤量誤
差が生じる場合には上記式１の分母と分子の投与量がそ
れぞれ独立にばらつくことになる。吸収率の平均を 38%
として、その取り得るばらつきの範囲を計算すると、
【式２】 となる。即ち吸収率は 33.03〜43.72%（差：10.69%）ま
で拡大してしまうことになる。
で拡大してしまうことになる。
【００４１】一方、本発明の一水和物は安定であり、上
記の様なばらつきを生じることはない。従って、本発明
の一水和物は薬効用量の設定および安全域の確保がより
容易であり、投与法の選択肢もふえるという利点を有し
ている。また、例えば、本発明の一水和物を急性心不全
の状態にある患者に医薬として用いる場合、心機能の改
善効果を正確に測定し、その改善状況に応じて投薬量を
適切にコントロールすることが治療上非常に重要であ
る。本発明の一水和物を用いることにより薬剤の血漿中
濃度を適切に保ち、作用の発現をコントロールすること
ができる。
記の様なばらつきを生じることはない。従って、本発明
の一水和物は薬効用量の設定および安全域の確保がより
容易であり、投与法の選択肢もふえるという利点を有し
ている。また、例えば、本発明の一水和物を急性心不全
の状態にある患者に医薬として用いる場合、心機能の改
善効果を正確に測定し、その改善状況に応じて投薬量を
適切にコントロールすることが治療上非常に重要であ
る。本発明の一水和物を用いることにより薬剤の血漿中
濃度を適切に保ち、作用の発現をコントロールすること
ができる。
【００４２】例７：加湿蒸気室中での一水和物の製造 外気を遮断したビニールハウス内で、水を満たした水浴
を50℃に加温して水蒸気を発生させた。特開平3-7263号
公報記載の方法により製造した5-メチル-2-(1-ピペラジ
ニル）ベンゼンスルホン酸無水物 4886.16 gをステンレ
ス製金属バットに敷き、上記ビニールハウス内に放置し
た。結晶を時折分散し、ビニールハウス内およびステン
レス製金属バットに付着した水滴を拭き取った。22.5時
間後、重量の増加が停止し、総重量 5217.65 gの白色の
5-メチル-2-(1-ピペラジニル）ベンゼンスルホン酸一水
和物を得た。元素分析の結果から、この結晶が一水和物
であることが確認された。
を50℃に加温して水蒸気を発生させた。特開平3-7263号
公報記載の方法により製造した5-メチル-2-(1-ピペラジ
ニル）ベンゼンスルホン酸無水物 4886.16 gをステンレ
ス製金属バットに敷き、上記ビニールハウス内に放置し
た。結晶を時折分散し、ビニールハウス内およびステン
レス製金属バットに付着した水滴を拭き取った。22.5時
間後、重量の増加が停止し、総重量 5217.65 gの白色の
5-メチル-2-(1-ピペラジニル）ベンゼンスルホン酸一水
和物を得た。元素分析の結果から、この結晶が一水和物
であることが確認された。
【００４３】
【表４】〔元素分析結果〕 ────────────────────── 元素分析値 C H N S ────────────────────── 無水物の計算値 51.54 6.29 10.93 12.51 一水和物の計算値 48.16 6.61 10.21 11.69 分 析 値 47.98 6.77 10.22 11.53 ──────────────────────
【００４４】例８：水中懸濁による一水和物の製造 100 mlのナスフラスコに、5-メチル-2-(1-ピペラジニ
ル）ベンゼンスルホン酸無水物 10.00 gおよび蒸留水 3
0 mlを加え、５℃で２時間撹拌した。吸引濾過により懸
濁液から結晶を回収し、次いでナスフラスコ内に残った
結晶を蒸留水 3 ml で洗い込んで回収した。あわせた結
晶を50℃、90 mmHg で３時間乾燥し、白色の5-メチル-2
-(1-ピペラジニル）ベンゼンスルホン酸一水和物 10.36
g（収率96.8 %）を得た。同条件下で27時間乾燥を継続
したが、一水和物の重量、外観に変化は認められなかっ
た。カールフィッシャー水分計による水分量は 6.96 %
であり、一水和物であることが確認された（理論値：6.
56 %）。
ル）ベンゼンスルホン酸無水物 10.00 gおよび蒸留水 3
0 mlを加え、５℃で２時間撹拌した。吸引濾過により懸
濁液から結晶を回収し、次いでナスフラスコ内に残った
結晶を蒸留水 3 ml で洗い込んで回収した。あわせた結
晶を50℃、90 mmHg で３時間乾燥し、白色の5-メチル-2
-(1-ピペラジニル）ベンゼンスルホン酸一水和物 10.36
g（収率96.8 %）を得た。同条件下で27時間乾燥を継続
したが、一水和物の重量、外観に変化は認められなかっ
た。カールフィッシャー水分計による水分量は 6.96 %
であり、一水和物であることが確認された（理論値：6.
56 %）。
【００４５】例９：水からの結晶化による一水和物の製
造 200 mlのナスフラスコに、5-メチル-2-(1-ピペラジニ
ル）ベンゼンスルホン酸無水物 10.00 gおよび蒸留水 7
5 mlを加え加熱還流撹拌して結晶を完全に溶解した。次
いでこの溶液を撹拌下５℃まで冷却し、同温度で２時間
撹拌を継続した。析出した結晶を吸引濾過により回収
し、蒸留水 2 ml で洗浄した。得られた結晶を50℃、90
mmHg で３時間乾燥し、白色の5-メチル-2-(1-ピペラジ
ニル）ベンゼンスルホン酸一水和物 9.40 g （収率 87.
8 % ）を得た。同条件下で27時間乾燥を継続したが、一
水和物の重量、外観は変化しなかった。カールフィッシ
ャー水分計による水分量は 6.75 % であり、一水和物で
あることが確認された。
造 200 mlのナスフラスコに、5-メチル-2-(1-ピペラジニ
ル）ベンゼンスルホン酸無水物 10.00 gおよび蒸留水 7
5 mlを加え加熱還流撹拌して結晶を完全に溶解した。次
いでこの溶液を撹拌下５℃まで冷却し、同温度で２時間
撹拌を継続した。析出した結晶を吸引濾過により回収
し、蒸留水 2 ml で洗浄した。得られた結晶を50℃、90
mmHg で３時間乾燥し、白色の5-メチル-2-(1-ピペラジ
ニル）ベンゼンスルホン酸一水和物 9.40 g （収率 87.
8 % ）を得た。同条件下で27時間乾燥を継続したが、一
水和物の重量、外観は変化しなかった。カールフィッシ
ャー水分計による水分量は 6.75 % であり、一水和物で
あることが確認された。
【００４６】例１０：含水エタノールからの結晶化によ
る一水和物の製造 200 mlのナスフラスコに、5-メチル-2-(1-ピペラジニ
ル）ベンゼンスルホン酸無水物 10.00 gおよび 50 %(V/
V)含水エタノール 80 mlを加え、加熱還流撹拌して結晶
を完全に溶解した。次いで、この溶液を撹拌下５℃まで
冷却し、同温度で２時間撹拌を継続した。析出した結晶
を吸引濾過により回収し、50 %(V/V) 含水エタノール 2
0 mlで洗浄した。得られた結晶を50℃、90 mmHg で３時
間乾燥し、白色の5-メチル-2-(1-ピペラジニル）ベンゼ
ンスルホン酸一水和物 9.49 g （収率 88.7%）を得た。
さらに同条件下で27時間乾燥を継続したが、一水和物の
重量、外観は変化しなかった。カールフィッシャー水分
計による水分量は 6.74 % であり、一水和物であること
が確認された。
る一水和物の製造 200 mlのナスフラスコに、5-メチル-2-(1-ピペラジニ
ル）ベンゼンスルホン酸無水物 10.00 gおよび 50 %(V/
V)含水エタノール 80 mlを加え、加熱還流撹拌して結晶
を完全に溶解した。次いで、この溶液を撹拌下５℃まで
冷却し、同温度で２時間撹拌を継続した。析出した結晶
を吸引濾過により回収し、50 %(V/V) 含水エタノール 2
0 mlで洗浄した。得られた結晶を50℃、90 mmHg で３時
間乾燥し、白色の5-メチル-2-(1-ピペラジニル）ベンゼ
ンスルホン酸一水和物 9.49 g （収率 88.7%）を得た。
さらに同条件下で27時間乾燥を継続したが、一水和物の
重量、外観は変化しなかった。カールフィッシャー水分
計による水分量は 6.74 % であり、一水和物であること
が確認された。
【００４７】
【発明の効果】本発明により提供されるアミノベンゼン
スルホン酸誘導体の一水和物、好ましくは2-(1- ピペラ
ジニル)-5-メチルベンゼンスルホン酸の一水和物結晶
は、室温で長期間安定である。また、本発明の一水和物
は吸湿による重量変化がほとんどないので正確な秤量を
行うことができ、有効成分であるアミノベンゼンスルホ
ン酸誘導体、例えば2-(1- ピペラジニル)-5-メチルベン
ゼンスルホン酸の含量が均一な医薬用組成物を製造する
ことが可能になる。また、本発明の製造方法によれば、
心疾患の予防または治療薬として有用なアミノベンゼン
スルホン酸誘導体一水和物を簡便にかつ確実に製造する
ことができる。
スルホン酸誘導体の一水和物、好ましくは2-(1- ピペラ
ジニル)-5-メチルベンゼンスルホン酸の一水和物結晶
は、室温で長期間安定である。また、本発明の一水和物
は吸湿による重量変化がほとんどないので正確な秤量を
行うことができ、有効成分であるアミノベンゼンスルホ
ン酸誘導体、例えば2-(1- ピペラジニル)-5-メチルベン
ゼンスルホン酸の含量が均一な医薬用組成物を製造する
ことが可能になる。また、本発明の製造方法によれば、
心疾患の予防または治療薬として有用なアミノベンゼン
スルホン酸誘導体一水和物を簡便にかつ確実に製造する
ことができる。
【００４８】
【図１】 本発明の一水和物の熱分析の結果を示す図で
ある。図中、TGは熱重量分析の結果を示し、DTA は示差
熱分析の結果を示す。
ある。図中、TGは熱重量分析の結果を示し、DTA は示差
熱分析の結果を示す。
【図２】 特開平3-7263号公報の実施例１に記載された
無水晶の熱分析の結果を示す図である。図中、TGは熱重
量分析の結果を示し、DTA は示差熱分析の結果を示す。
無水晶の熱分析の結果を示す図である。図中、TGは熱重
量分析の結果を示し、DTA は示差熱分析の結果を示す。
【図３】 本発明の一水和物の粉末回折図を示す図であ
る。図中、横軸は面間隔(d, オングストローム）を示
し、縦軸は強度(I) を示す。
る。図中、横軸は面間隔(d, オングストローム）を示
し、縦軸は強度(I) を示す。
【図４】 特開平3-7263号公報の実施例１に記載された
無水晶の粉末回折図を示す図である。図中、横軸は面間
隔(d, オングストローム）を示し、縦軸は強度(I) を示
す。
無水晶の粉末回折図を示す図である。図中、横軸は面間
隔(d, オングストローム）を示し、縦軸は強度(I) を示
す。
【図５】 雄性ラットに本発明の一水和物のラベル体を
単回経口投与したときの投与量と血漿中放射能濃度推移
の AUCとの相関性を示す図である。
単回経口投与したときの投与量と血漿中放射能濃度推移
の AUCとの相関性を示す図である。
【図６】 雄性ラットに本発明の一水和物のラベル体を
単回投与したときの投与量と血漿中放射能濃度推移の C
maxとの相関性を示す図である。
単回投与したときの投与量と血漿中放射能濃度推移の C
maxとの相関性を示す図である。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.6 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ｃ０７Ｄ 295/08 Ｃ０７Ｄ 295/08 Ａ
Claims (9)
- 【請求項１】 下記一般式(I) ： 【化１】 （式中、R1は水素原子、C1〜C6のアルキル基、C3〜C7の
シクロアルキル基、C1〜C4のハロゲン化アルキル基、ハ
ロゲン原子、又はC6〜C12 のアリール基を表し；R2は水
素原子、C1〜C6のアルキル基、又はシアノ基、ニトロ
基、C1〜C6のアルコキシ基、ハロゲン原子、C1〜C6のア
ルキル基、及びアミノ基からなる群から選ばれる１又は
２以上の置換基を有していてもよいC7〜C12 のアラルキ
ル基を表し；ｎは１〜４の整数を表す）で表されるアミ
ノベンゼンスルホン酸誘導体の一水和物。 - 【請求項２】 R1が水素原子またはC1〜C6のアルキル基
であり、R2が水素原子であり、ｎが２である請求項１に
記載のアミノベンゼンスルホン酸誘導体一水和物。 - 【請求項３】 2-(1- ピペラジニル)-5-メチルベンゼン
スルホン酸一水和物 - 【請求項４】 請求項１に記載のアミノベンゼンスルホ
ン酸誘導体の一水和物を有効成分として含む医薬用組成
物。 - 【請求項５】 2-(1- ピペラジニル)-5-メチルベンゼン
スルホン酸一水和物を有効成分として含む医薬用組成
物。 - 【請求項６】 請求項１に記載のアミノベンゼンスルホ
ン酸誘導体の一水和物の製造方法であって、上記アミノ
ベンゼンスルホン酸誘導体の無水物を水若しくは含水有
機溶媒中に懸濁した後、又は該無水物を水若しくは含水
有機溶媒中に溶解して得られる溶液を晶析処理に付した
後、得られた結晶を乾燥する工程を含む方法。 - 【請求項７】 R1が水素原子またはC1〜C6のアルキル基
であり、R2が水素原子であり、ｎが２である請求項６に
記載のアミノベンゼンスルホン酸誘導体一水和物の製造
方法。 - 【請求項８】 R1がメチル基であり、R2が水素原子であ
り、ｎが２である請求項６記載のアミノベンゼンスルホ
ン酸誘導体一水和物の製造方法。 - 【請求項９】 2-(1- ピペラジニル)-5-メチルベンゼン
スルホン酸の無水物を水若しくは含水有機溶媒中で懸濁
した後、又は該無水物を水若しくは含水有機溶媒中に溶
解して得られる溶液を晶析処理に付した後、得られた結
晶を乾燥する工程を含む方法により得ることができる2-
(1- ピペラジニル)-5-メチルベンゼンスルホン酸一水和
物。
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