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JPH09176139A - ５−ヒドロキシメチルチアゾールの改良された製造方法 - Google Patents

５−ヒドロキシメチルチアゾールの改良された製造方法

Info

Publication number
JPH09176139A
JPH09176139A JP8353315A JP35331596A JPH09176139A JP H09176139 A JPH09176139 A JP H09176139A JP 8353315 A JP8353315 A JP 8353315A JP 35331596 A JP35331596 A JP 35331596A JP H09176139 A JPH09176139 A JP H09176139A
Authority
JP
Japan
Prior art keywords
hydroxymethylthiazole
formylthiazole
compound
sodium
formula
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
JP8353315A
Other languages
English (en)
Inventor
Helmut Clauss
ヘルムート・クラウス
Helmut Dr Fiege
ヘルムート・フイーゲ
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Bayer AG
Original Assignee
Bayer AG
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Bayer AG filed Critical Bayer AG
Publication of JPH09176139A publication Critical patent/JPH09176139A/ja
Pending legal-status Critical Current

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Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
    • C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D277/22—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D277/24—Radicals substituted by oxygen atoms

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Thiazole And Isothizaole Compounds (AREA)
  • Agricultural Chemicals And Associated Chemicals (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Abstract

(57)【要約】 【課題】 簡単であり、再現可能であり且つ比較的少な
い安全手段を必要とするやり方で５−ヒドロキシメチル
チアゾールが良好な収率で得られる方法を提供するこ
と。 【解決手段】 ボラン化合物を使用して５−ホルミルチ
アゾールを還元することにより５−ヒドロキシメチルチ
アゾールが改良された方法で製造される。この場合、
（反応混合物を基にして）５重量％より少ない水の存在
下で２−ハロマロンアルデヒド化合物をチオホルムアミ
ドと反応させることにより得られた５−ホルミルチアゾ
ールを使用するのが特に有利である。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】５−ヒドロキシメチルチアゾールは薬剤の
製造のための中間体である（例えば、J. Med. Chem. 1
6, 978 (1964) 参照）。
【０００２】５−カルベトキシチアゾールを水素化アル
ミニウムリチウムを用いて還元することにより５−ヒド
ロキシメチルチアゾールを製造することができることは
知られている。
【０００３】Helv. Chim. Acta 35, 215 (1952) による
と、一般的な工程では５−ヒドロキシメチルチアゾール
はこの方法では非常に低い収率でしか得られない。処理
中の水の添加を、生じた水酸化リチウムの二酸化炭素を
用いる最小限度および中間的な中和となるまでに制限す
ることで、収率を７０〜８０％にすることができる。Ｅ
Ｐ−Ａ２０ ４８６ ９４８の実施例８０Ｂによると、水
素化アルミニウムリチウムを使用する５−カルベトキシ
チアゾールの還元により５−ヒドロキシメチルチアゾー
ルが４４％の粗収率で得られる。従って５−ヒドロキシ
メチルチアゾールは簡単で且つ高度に再現可能な方法で
良好な収率で得られない。さらに、この方法では水素化
アルミニウムリチウムを用いる処理は費用のかかる安全
手段を必要とし、それらは特に工業的規模での工程にと
って非常な欠点となる。さらに、この方法のために出発
物質として必要な５−カルベトキシチアゾールは非常に
低い収率でそれを製造する方法でしか得られない。それ
故、ＥＰ−Ａ２０ ４８６９４８の実施例８０Ｂによる
と５−カルベトキシチアゾールは３３％の収率でしかそ
してHelv. Chim. Acta 35, 215 (1952) によると３７％
の収率でしか得られない（そこに示されている詳細な重
量に基づいて計算する）。
【０００４】先行技術による５−ヒドロキシメチルチア
ゾールの二段階製造法は、それ故、非常に良くても約３
０％の合計収率でしか実施することができない。
【０００５】従って、簡単であり、再現可能であり且つ
比較的少ない安全手段を必要とするやり方で５−ヒドロ
キシメチルチアゾールが良好な収率で得られる方法に関
する要望が依然として存在する。
【０００６】ボラン化合物を使用して５−ホルミルチア
ゾールを還元することを含んでなる、５−ヒドロキシメ
チルチアゾールの製造方法が今回見いだされた。
【０００７】使用可能なボラン化合物は、例えば、アミ
ノボラン類および水素化ホウ素化物（borohydride）で
ある。アミノボラン類は、例えば、式（Ｉ） ＢＨ3×ＮＲ1Ｒ2Ｒ3 （Ｉ） ［式中、Ｒ1、Ｒ2およびＲ3は同一もしくは相異なりそ
して各々が水素、Ｃ1−Ｃ6-アルキルまたはフェニルを
表すか、或いはＲ1、Ｒ2およびＲ3は、それらが結合し
ている窒素原子と一緒になって、窒素−含有複素環を表
す］に相当する。
【０００８】好適には、Ｒ1、Ｒ2およびＲ3は同一もし
くは相異なりそして水素またはＣ1−Ｃ4-アルキルを表
すか、或いはＲ1、Ｒ2およびＲ3は、それらが結合して
いる窒素原子と一緒になって、ピリジン、モルホリンま
たはピラゾールを表す。
【０００９】ＮＲ1Ｒ2Ｒ3基の特に好適な意味はアンモ
ニア、ジメチルアミン、トリメチルアミン、ジエチルア
ミン、トリエチルアミン、ピリジンおよびモルホリンで
ある。
【００１０】使用可能な水素化ホウ素化物は、例えば、
式（II） ＭＢＨxＹ4-x （II） ［式中、Ｍはアルカリ金属またはアルカリ土類金属の１
当量を表し、Ｙはシアノ、Ｃ1−Ｃ4-アルコキシまたは
Ｃ1−Ｃ4-カルボキシを表し、そしてｘは２、３または
４を表す］のものである。
【００１１】好適には、Ｍはナトリウムまたはカリウム
を表し、Ｙはシアノを表し、そしてｘは３または４を表
す。式（II）の特に好適な化合物はテトラヒドロホウ酸
ナトリウム、テトラヒドロホウ酸カリウムおよびトリヒ
ドロモノシアノホウ酸ナトリウムである。
【００１２】１モルの５−ホルミルチアゾールを基にし
て、例えば、０.２５〜３モルのボラン化合物を使用す
ることができる。好適には、この量は０.４〜２モルの
範囲内である。
【００１３】本発明に従う還元用に適する温度は、例え
ば、０〜６０℃の範囲内のものである。好適な温度は２
０〜４０℃の範囲内である。
【００１４】各々のボラン化合物はそのままで、例えば
固体、液体もしくは溶融形態で加えることもでき、また
は溶媒中に溶解させることもできる。適当な溶媒は、例
えば、水、エーテル類、例えばテトラヒドロフラン、ジ
オキサンおよびジエチレングリコールジメチルエーテ
ル、アルコール類、例えばメタノール、エタノール、お
よびイソプロパノール、アミン類、例えばジイソプロピ
ルアミンおよびピリジン、これらの溶媒の混合物、並び
に二相系、例えば塩化メチレンおよび水、である。ま
た、各々のボラン化合物の添加とは独立して、本発明に
従う方法を該溶媒の存在下で実施することもできる。
【００１５】ボラン化合物の添加前に、反応混合物を場
合によりアルカリ金属水酸化物を使用してアルカリ性に
してもよい。これは、例えば、テトラヒドロホウ酸塩を
ボラン化合物として使用する場合に有利である。
【００１６】本発明に従う方法では、所望するどの原料
からの５−ホルミルチアゾールでも使用することができ
る（例えば、ＥＰ ３９５ １７４、ＤＥ １ １８２ ２
３４および J. Med. Chem. 12, 374 (1968) 参照）。好
適には、（反応混合物を基にして）５重量％より少ない
水の存在下で式
【００１７】
【化１】
【００１８】［式中、Ｒは水素、アルカリ金属またはア
ルカリ土類金属の１当量を表し、そしてＸは弗素、塩
素、臭素またはヨウ素である］の２−ハロマロンアルデ
ヒド化合物をチオホルムアミドと反応させることにより
得られた５−ホルミルチアゾールが使用される。適宜、
５−ホルミルチアゾールのこの分離は例えばエーテル類
の如き溶媒の存在下で、例えば蟻酸または酢酸の如きカ
ルボン酸の存在下で、そして適宜緩衝用のアルカリ金属
塩の存在下で、例えば−２０〜＋８０℃において実施す
ることができる。式（III）の２−ハロマロンアルデヒ
ドから製造された５−ホルミルチアゾールは単離されな
い形態で、例えば式（III）の化合物とチオホルムアミ
ドとの反応後に存在する反応混合物の形態で、特に好適
に使用される。そのような反応混合物は、例えば、３〜
３０重量％の５−ホルミルチアゾール、並びにその他に
例えば重合体およびチオホルムアミド製造で使用される
Ｐ4Ｓ10から生ずる燐化合物を含有しているかもしれな
い。本発明に従い使用されるボラン化合物はこのタイプ
の反応混合物に直接加えることもできるため、一容器方
法で最初に５−ホルミルチアゾールをそして次に５−ヒ
ドロキシメチルチアゾールを製造することができる。
【００１９】５重量％より少ない水の存在下での式（II
I）の化合物とチオホルムアミドとの反応は別の特許出
願の課題である。
【００２０】本発明に従う方法を実施した後に存在する
反応混合物は、例えば、それを濃縮し、残渣を水および
場合によりアルカリ金属水酸化物で処理し、次に抽出剤
で（場合により数回）抽出しそして製造された５−ヒド
ロキシメチルチアゾールを抽出物から溶媒の蒸発により
回収することにより処理される。
【００２１】使用可能な抽出剤は、例えば、クロロアル
カン類および場合により塩素化されていてもよい芳香
族、例えば塩化メチレン、ジクロロエタン、クロロベン
ゼンおよびトルエンである。
【００２２】本発明に従う方法は、それが特別な費用の
かかる安全上の予防策を避けて水素化アルミニウムリチ
ウムと比べて弱い還元剤を用いてボラン化合物種からの
５−ヒドロキシメチルチアゾールの製造を可能にすると
いう利点を有する。純粋な５−ホルミルチアゾールから
出発すると、５−ヒドロキシメチルチアゾールが、例え
ば、理論値の９２〜９９％の収率で得られる。式（II
I）の２−ハロマロンアルデヒド化合物とチオホルムア
ミドとの反応で得られるような粗製反応溶液の形態の５
−ホルミルチアゾールの好ましい使用では、理論値の６
５〜８０％の範囲の収率が二つの反応段階（５−ホルミ
ルチアゾールの製造および５−ヒドロキシメチルチアゾ
ールの製造）にわたり得られる。これらの収率は最初に
記載した先行技術に従う５−カルベトキシチアゾールを
介する２−ヒドロキシメチルチアゾールの二段階製造よ
り２倍も高い。
【００２３】
【実施例】実施例１ 出発物質として特に適する５−ホルミルチアゾールを含
有する反応混合物の製造（本発明に従う実施例でない） ５０ｇの乾燥したナトリウムクロロマロンアルデヒドお
よび２６.３ｇの蟻酸ナトリウムを最初に４００ｍｌの
蟻酸の中に加え、４２０ｇのチオホルムアミド溶液（ホ
ルムアミドおよびＰ4Ｓ10から製造時に得られる粗製の
テトラヒドロフラン中６.５重量％強度溶液の形態）を
４０℃において滴下しそして６０℃における１時間後に
固体を濾別した。1Ｈ−ＮＭＲによると、その時に存在
する反応混合物は５−ホルミルチアゾールを理論値の７
９.７％に相当する量で含有していた。反応混合物は１.
３重量％の水を含有していた。
【００２４】実施例２ ４ｇの溶融ジメチルアミノボランを２０℃において４０
重量％の実施例１で得られた溶液に滴下した。混合物を
次に回転蒸発器上で濃縮し、水および水酸化ナトリウム
溶液で７のｐＨが得られるまで処理し、そして毎回５０
ｍｌの塩化メチレンで３回抽出した。抽出物を一緒にし
そして回転蒸発器上で再び濃縮した後に、１９.４ｇの
６７.７重量％純度（＝クロロマロンアルデヒドを基に
して理論値の７３.４％）を有する５−ヒドロキシメチ
ルチアゾールが得られた。バルブチューブオーブン中で
の蒸留により、９６.１％純度の生成物が１２０℃／０.
５ミリバールにおいて得られた。
【００２５】1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：８.７２ｐｐ
ｍ（ｓ,１Ｈ）、７.７１ｐｐｍ（ｓ,１Ｈ）、４.９０ｐ
ｐｍ（ｓ,２Ｈ）、３〜４ｐｐｍ（ｂｓ,１Ｈ）。
【００２６】実施例３ ３ｇのテトラヒドロホウ酸ナトリウムの１８ｇの水中溶
液を２０℃において４０重量％の実施例１で得られた溶
液に滴下し、混合物を回転蒸発器上で濃縮し、そして水
酸化ナトリウム溶液を用いて１０のｐＨを制定した。混
合物を毎回５０ｍｌの塩化メチレンを用いて３回抽出
し、抽出物を一緒にしそして塩化メチレンを回転蒸発器
上でストリッピングした。残存した残渣は５−ヒドロキ
シメチルチアゾールを（ナトリウムクロロマロンアルデ
ヒドを基にして）理論値の６９.７％に相当する量で含
有していた。
【００２７】実施例４ 工程は実施例２の通りであったが、ジメチルアミノボラ
ンの代わりに、１０.０ｇのトリヒドロモノシアノホウ
酸ナトリウムの１５ｍｌのテトラヒドロフラン中溶液を
滴下しそして混合物を水酸化ナトリウム溶液で処理しな
かった。一緒にした抽出物の濃縮後に存在する生成物は
５−ヒドロキシメチルチアゾールを（ナトリウムクロロ
マロンアルデヒドを基にして）理論値の７５.０％に相
当する量で含有していた。
【００２８】実施例５ 工程は実施例２の通りであったが、ボラン化合物として
１５ｍｌのテトラヒドロフラン中の対応する量のテトラ
ヒドロホウ酸カリウムを滴下した。抽出物の濃縮後に存
在する生成物は５−ヒドロキシメチルチアゾールを（ナ
トリウムクロロマロンアルデヒドを基にして）理論値の
６７.３％に相当する量で含有していた。
【００２９】実施例６ ２０ｍｌの塩化メチレン、１０ｍｌの水および１.７ｇ
のテトラヒドロホウ酸ナトリウムの混合物を最初に加え
そして１０.５ｇの９６.８％強度５−ホルミルチアゾー
ル（２％の蟻酸および０.５％のホルムアミドを含有す
る）を２０℃において滴下した。１時間後に、濃塩酸を
用いて１のｐＨを制定した。次に４５％強度水酸化ナト
リウム水溶液を用いて７のｐＨを制定し、そして次に相
を分離した。水相を毎回２０ｍｌの塩化メチレンを用い
て２回抽出しそして一緒にした塩化メチレン相を濃縮し
た。５−ヒドロキシメチルチアゾールの収率は（５−ホ
ルミルチアゾールを基にして）理論値の９７.７％であ
った。
【００３０】本発明の主なる特徴および態様は以下のと
おりである。
【００３１】１．ボラン化合物を使用して５−ホルミル
チアゾールを還元することを含んでなる、５−ヒドロキ
シメチルチアゾールの製造方法。
【００３２】２．使用されるボラン化合物が式 ＢＨ3×ＮＲ1Ｒ2Ｒ3 （Ｉ） ［式中、Ｒ1、Ｒ2およびＲ3は同一もしくは相異なりそ
して各々が水素、Ｃ1−Ｃ6-アルキルまたはフェニルを
表すか、或いはＲ1、Ｒ2およびＲ3は、それらが結合し
ている窒素原子と一緒になって、窒素−含有複素環を表
す］のアミノボランである上記１の方法。
【００３３】３．使用されるボラン化合物が式 ＭＢＨxＹ4-x （II） ［式中、Ｍはアルカリ金属またはアルカリ土類金属の１
当量を表し、Ｙはシアノ、Ｃ1−Ｃ4-アルコキシまたは
Ｃ1−Ｃ4-カルボキシを表し、そしてｘは２、３または
４を表す］の水素化ホウ素化物（borohydride）である
上記１の方法。
【００３４】４．１モルの５−ホルミルチアゾールに関
して０.２５〜３モルのボラン化合物を使用する上記１
の方法。
【００３５】５．反応を０〜６０℃の範囲の温度におい
て実施する上記１の方法。
【００３６】６．５重量％より少ない水の存在下で式
【００３７】
【化２】
【００３８】［式中、Ｒは水素、アルカリ金属またはア
ルカリ土類金属の１当量を表し、そしてＸは弗素、塩
素、臭素またはヨウ素である］の２−ハロマロンアルデ
ヒド化合物をチオホルムアミドと反応させることにより
得られた５−ホルミルチアゾールを使用する上記１の方
法。
【００３９】７．５−ホルミルチアゾールを、式（II
I）の化合物をチオホルムアミドと反応させた後に存在
する反応混合物の形態で使用する上記６の方法。
【００４０】８．還元後に存在する反応混合物を濃縮
し、残渣を水および場合によりアルカリ金属水酸化物で
処理し、次に抽出剤で抽出しそして製造された５−ヒド
ロキシメチルチアゾールを抽出物から溶媒の蒸発により
回収することにより該反応混合物を処理する上記１の方
法。

Claims (1)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 ボラン化合物を使用して５−ホルミルチ
    アゾールを還元することを特徴とする５−ヒドロキシメ
    チルチアゾールの製造方法。
JP8353315A 1995-12-18 1996-12-17 ５−ヒドロキシメチルチアゾールの改良された製造方法 Pending JPH09176139A (ja)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE19547076A DE19547076A1 (de) 1995-12-18 1995-12-18 Verbessertes Verfahren zur Herstellung von 5-Hydroxymethylthiazol
DE19547076.1 1995-12-18

Publications (1)

Publication Number Publication Date
JPH09176139A true JPH09176139A (ja) 1997-07-08

Family

ID=7780347

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP8353315A Pending JPH09176139A (ja) 1995-12-18 1996-12-17 ５−ヒドロキシメチルチアゾールの改良された製造方法

Country Status (4)

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