JPH09176040A - ヘパリンコファクターｉｉの医薬用途 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 【解決手段】 ＨＣIIを有効成分とする医薬組成物。特
に敗血症、血栓症、微小循環不全、虚血性疾患、肝、
肺、腎、脳等の臓器障害および各種炎症の予防および治
療剤である上記医薬組成物。また、さらにＡＴIII を配
合してなる上記医薬組成物。 【効果】 上記医薬組成物は敗血症、血流異常を生じる
疾患、肝、肺、腎、脳等の臓器障害および炎症の予防お
よび治療に有用である。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【発明の属する技術分野】本発明はヘパリンコファクタ
ーIIを有効成分とする新規医薬組成物に関する。特に本
発明は、敗血症、血流異常を生じる疾患、肝、肺、腎、
脳等の臓器障害および各種炎症の予防および治療剤であ
る上記医薬組成物に関する。また本発明は、さらにアン
チトロンビンIII を配合してなる上記医薬組成物に関す
る。

【０００２】

【従来の技術】血液中には凝固抑制作用を有する物質が
存在する。ヘパリンコファクターII（以下、ＨＣIIと称
す）は、D. M. Tollefsen ら（J. Biol. Chem., Vol. 2
57, 2162-2169, 1982 ）によって精製された血漿糖タン
パクであり、in vitroでは、デルマタン硫酸および／ま
たは大量のヘパリン存在下で主としてトロンビンを阻害
することが知られている（D. M. Tollefsen et al., J.
Biol. Chem., Vol. 258, 6713-6716, 1983 ）。血中で
抗トロンビン作用を有するタンパクとしては、他にアン
チトロンビンIII （以下、ＡＴIII と称す）がある。Ａ
ＴIII 欠損患者では血栓症の発症頻度が高いことから、
ＡＴIII が生体内の抗血栓作用に重要な役割を果たして
いることが分かっており、ＡＴIII の臨床応用も既に行
われている。しかし、ＨＣIIのin vivo での投与効果を
調べた例は皆無であり、ＨＣIIの生体内での作用は未だ
不明のままである。

【０００３】

【発明が解決しようとする課題】本発明の課題は、in v
ivo でのＨＣIIの生理作用を明らかにするとともに、該
物質を有効成分とする医薬組成物、特に敗血症、血流異
常を生じる疾患、肝、肺、腎、脳等の臓器障害および各
種炎症の予防および治療剤である上記医薬組成物を提供
することである。

【０００４】

【課題を解決するための手段】本発明者らは、上記課題
を解決すべく種々の実験的疾患動物モデルに対するＨＣ
IIの投与実験を行った。その結果、ＨＣIIはデルマタン
硫酸やヘパリンを同時投与せずとも、単独で、敗血症、
各種血栓症、微小循環不全、虚血性疾患、肝機能障害、
呼吸不全、腎機能障害、脳障害および各種炎症に対して
顕著な予防および治療効果を示すことを見出した。ま
た、ＨＣIIとＡＴIII とを併用することにより、該予防
および治療効果をさらに高めることに成功して本発明を
完成するに至った。

【０００５】すなわち、本発明はＨＣIIを有効成分とす
る医薬組成物である。特に本発明は、以下の１）〜６）
の疾患予防および治療剤である上記医薬組成物である。 １）感染症、特に敗血症 ２）血栓症、例えば播種性血管内凝固（以下、ＤＩＣと
称す）、動脈および静脈内血栓、臓器内血栓、術後血栓
症、血管肥厚を伴う血栓症、ＰＴＣＡやＰＴＣＲ後の急
性狭窄や再狭窄等 ３）微小循環不全 ４）虚血性疾患、例えば虚血性脳症候群、手術による虚
血等 ５）肝機能障害、肺機能障害、例えば急性呼吸促迫症候
群（ＡＲＤＳ）や特発性呼吸促迫症候群（ＩＲＤＳ）
等、腎機能障害、例えばネフローゼ症候群等、脳機能障
害等 ６）炎症、例えば糸球体腎炎、膵炎、浮腫形成を伴う炎
症等 また本発明は、静脈内、動脈内または気道内投与用の形
態で、１〜１００００単位／kg体重／日投与するための
上記医薬組成物である。さらにまた本発明は、さらにＡ
ＴIII を配合してなる上記医薬組成物である。

【０００６】

【発明の実施の形態】本発明において使用されるＨＣII
は、ヒト由来のもので、医薬として使用可能な程度に精
製されたものであれば特に制限されず、天然のものでも
人工のものでもよい。

【０００７】天然のものは、例えばヒトの全血、血漿、
血清または凝固した血液から圧搾された血清等から精製
することができる。ヒト血漿からのＨＣIIの精製方法と
しては、例えばBlinder ら（J. Biol. Chem., Vol. 26
4, 5128-5133, 1989 ）の方法等が例示される。

【０００８】人工のものとしては、天然のＨＣII（例え
ば、Blinder et al., Biochemistry, 27: 752-759,198
8）または抗トロンビン活性が保持もしくは改善された
変異型ＨＣII（例えば、特開平３−１３９２８０号公報
参照）をコードするＤＮＡを含む組換えベクターで形質
転換された宿主細胞を培養することによって生産される
もの、化学合成によるもの等が例示される。

【０００９】本発明の医薬組成物は、ＨＣIIを医薬上許
容される添加剤（例えば、担体、賦形剤、希釈剤）等、
製剤上必要な成分と適宜混合し、液状製剤、粉末、顆
粒、錠剤、カプセル剤、シロップ剤、注射剤等の態様
で、経口的または非経口的に投与することができる。特
に、ＨＣIIを医薬上許容される添加剤と共に凍結乾燥標
品として調製し、用時適当なビヒクルで溶解する製剤ま
たは液状製剤とすることが好ましい。凍結乾燥製剤は、
例えば注射用蒸留水によって希釈してＨＣIIの約１〜１
０００単位／ml溶液を調製し、より好ましくは生理的に
等張な濃度に塩濃度を調整して投与される。

【００１０】本発明の医薬組成物は経口的、静脈内、動
脈内、気道内等の投与形態によって投与され得る。好ま
しくは静脈内、動脈内または気道内投与が例示される。

【００１１】本発明の医薬組成物の投与量は、病気の進
行程度、患者（患畜）の重篤度、薬物に対する忍容性、
体重、動物種等によって異なるが、通常成人１日あたり
１〜１００００単位／kg体重、好ましくは１０〜２００
０単位／kg体重であり、この量を１回または数回に分け
て投与することができる。（ＨＣIIの力価は、ヘパリン
存在下でのＨＣIIの抗トロンビン活性を合成基質法で測
定し、力価既知のＡＴIII で検量線を作成、ＡＴIII の
１単位をＨＣIIの１単位とした。ＡＴIII １単位は正常
人血漿１ml中に含まれるＡＴIII 量に相当する。）

【００１２】本発明の医薬組成物の投与のより好ましい
態様は、ＡＴIII との併用によるものである。ＡＴIII
は、ＨＣII製剤中に配合して製剤化してもよく、またそ
れぞれ単独で製剤化して順次または同時に投与してもよ
い。別個に製剤化する場合、ＡＴIII は、医薬上許容さ
れる添加剤（例えば、担体、賦形剤、希釈剤等）等、製
剤上必要な成分と適宜混合し、液状製剤、粉末、顆粒、
錠剤、カプセル剤、シロップ剤、注射剤等の態様で、経
口的または非経口的に投与することができる。特に、Ａ
ＴIII を医薬上許容される添加剤と共に凍結乾燥標品と
して調製し、用時適当なビヒクルで溶解する製剤または
液状製剤とすることが好ましい。凍結乾燥製剤は、例え
ば注射用蒸留水によって希釈してＡＴIII の約１〜１０
００単位／mL溶液を調製し、より好ましくは生理的に等
張な濃度に塩濃度を調整して投与される。

【００１３】ＨＣIIとＡＴIII を併用する場合の投与量
は、病気の進行程度、患者（患畜）の重篤度、薬物に対
する忍容性、体重、動物種等によって異なるが、通常成
人１日あたりＨＣIIが１〜１００００単位／kg体重、Ａ
ＴIII が１〜１００００単位／kg体重、好ましくはＨＣ
IIが１０〜２０００単位／kg体重、ＡＴIII が１０〜２
０００単位／kg体重であり、この量を１回または数回に
分けて投与することができる。

【００１４】本発明の医薬組成物は、発症直後または発
症の可能性のあるそれ以前の時期より投与開始すること
が望ましい。また治癒するまで適当量を連日投与するこ
とが望ましい。さらに、予後不良の疾患の場合、治癒後
一定期間投与を継続してもよい。また、手術による虚血
が起こる場合または術後再狭窄等が予測される場合に
は、術前、術中または手術終了直後より１〜１８０日間
連日投与してもよい。

【００１５】本発明の医薬組成物の有効成分であるＨＣ
IIは、ヒト、イヌ、ウシ、ウマ、ヤギ、ヒツジ、ウサ
ギ、マウス、ラット等の哺乳動物の敗血症、各種血栓
症、微小循環不全、虚血性疾患、肝、肺、腎、脳等の臓
器障害および各種炎症の予防および治療に有効である。

【００１６】敗血症は種々の細菌の感染によって起こ
り、感染菌の産生するエンドトキシンの作用によりＤＩ
Ｃなどの各種血栓症、微小循環不全等の血流障害、肝細
胞や血管の膜透過性亢進、肝機能障害、肺障害等の多臓
器障害を併発する予後不良の疾患である。

【００１７】血栓症は血栓、すなわち血液の凝固塊によ
って血管が閉塞した状態に陥る疾患であり、ＤＩＣ、動
脈および静脈内血栓、臓器内血栓、術後血栓症、血管肥
厚を伴う血栓症、ＰＴＣＡやＰＴＣＲ後の再狭窄等が例
示される。播種性血管内凝固（ＤＩＣ）は極端な血液凝
固性亢進を生じ、全身の血管内に血栓の多発をきたす症
候群である。術後血栓症は手術によって高頻度で形成さ
れる深部静脈血栓症や肺血管閉塞症である。血管肥厚を
伴う血栓症として冠動脈内血栓症が挙げられる。該疾患
の治療法としてＰＴＣＡ（冠動脈狭窄病変に対してバル
ーン・ダイラー・カテーテルを用いて直達的に血管拡張
させ再開通を図る方法）やＰＴＣＲ（ウロキナーゼやス
トレプトキナーゼ等の血栓溶解剤を直接冠動脈内に投与
して血栓を溶解する方法）が有効であるが、予後不良で
再狭窄の確率が高い。

【００１８】微小循環不全は細動脈から毛細血管を経て
細静脈に至る血液循環の悪化であり、バージャー病等の
血管炎、血栓または血管収縮が関与するうっ血等が例示
される。

【００１９】動脈や静脈内の血栓形成は、例えば血中フ
ィブリノーゲン濃度、凝固時間、ＴＡＴ値、Ｄ−ダイマ
ー値等の凝固因子パラメーターを測定することによって
評価できる。また臓器内血栓や微小循環不全（臓器血流
の悪化）は、例えば ¹²⁵Ｉや ⁵¹Crなどの放射性同位元素
でラベルした物質を血管内に注入し、血液の単位容積あ
たりの放射活性に対する各臓器の単位重量あたりの放射
活性を測定することにより評価することができる。

【００２０】虚血とは高度の局所的貧血状態のことであ
り、心、腎、脳、四肢に多発する。虚血性疾患は虚血に
起因する細胞障害や機能不全を呈する。虚血の原因とし
ては動脈内腔の狭窄や閉塞等の他、手術による血流停止
等が挙げられる。

【００２１】肝臓は物質代謝とその調節の大部分を担う
器官であり、さらに内因性、外因性物質の酸化、還元、
抱合等による解毒、尿素合成等を行っている。肝機能障
害は例えば血中ＧＯＴ、血中尿素窒素（ＢＵＮ）、血中
ヒアルロン酸、動脈血ケトン体比等の臓器障害パラメー
ターを測定することにより評価することができる。

【００２２】ＡＲＤＳは、出血性または細菌性ショッ
ク、重篤な外傷、薬物中毒等により呼吸不全をきたす肺
障害疾患である。また、ＩＲＤＳは、肺の未熟性のため
に肺胞内に肺表面活性物質が欠如し、肺胞の換気不全を
きたす疾患である。これらの肺機能障害は、例えば肺細
胞の組織学的検討の他、動脈血ガス分析等により評価で
きる。

【００２３】ネフローゼ症候群は、尿中に多量の血清タ
ンパク成分を喪失する腎疾患であり、同時に血栓形成傾
向が増大する。腎機能障害は、例えば尿タンパク濃度や
腹水量を測定することにより評価できる。

【００２４】虚血性脳障害は、脳水腫、神経障害、脳血
流不全等の症状をきたす。脳障害の程度は、例えば脳の
含水率、神経学的欠損、脳血流を測定することによって
評価できる。

【００２５】糸球体腎炎は一般に細胞増殖性変化を呈す
る糸球体の炎症性疾患であり、病因の１つとして溶連菌
の感染に対する免疫応答の関与が示唆されている。急性
膵炎は、膵臓の消化酵素であるキモトリプシンにより膵
組織が自己消化される疾患である。ＨＣIIはトロンビン
だけでなくキモトリプシンも阻害するという報告がある
（F.C. Church et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA,
82: 6431-6434, 1985）。また、浮腫形成を伴う炎症
は、起炎性刺激によって細胞外液が間質に蓄積、貯留す
ることによる。

【００２６】糸球体腎炎は、例えば細胞外マトリックス
の増加、尿タンパク濃度、ＢＵＮ値を測定することによ
って評価できる。膵炎は、膵臓組織病変の組織学的検討
の他、腹水量を測定することによって評価できる。ま
た、浮腫形成を伴う炎症は浮腫の増大を指標に評価する
ことができる。

【００２７】

【実施例】以下に実施例として試験例および参考例を挙
げて本発明をより詳細に説明するが、本発明はこれらに
よって何ら限定されるものではない。

【００２８】以下の実施例に用いられたＨＣIIは、Blin
der et al., J. Biol. Chem., 264:5128-5133 (1989)
に記載の方法により、またＡＴIII は特開平６−２５６
２１３号公報に記載の方法により凍結乾燥標品として調
製され、用時生理食塩水にて所望の濃度に調整して投与
された。

【００２９】参考例１ ＨＣIIのin vitroでの抗凝固活
性 ＳＤ系ラットプール血漿にＨＣII（最終濃度１０単位／
mL）を添加後、アクチンおよび塩化カルシウムを添加し
て凝固時間（ａＰＴＴ）を凝固時間測定装置（Amelung
社製）を用いて測定した。なお、生理食塩水を添加した
ものを対照群とした。その結果、ＨＣII添加による凝固
時間の延長は観察されなかった（表１）。このことか
ら、デルマタン硫酸やヘパリンの非存在下ではＨＣIIは
抗血液凝固活性（抗トロンビン活性）を示さないことが
示唆された。

【００３０】

【表１】

【００３１】次に、敗血症、血流異常を生じる疾患、
肝、肺、腎、脳等の臓器障害および各種炎症の実験的動
物モデルにＨＣIIを投与して、in vivo でのＨＣIIの効
果を検討した。

【００３２】試験例１ 敗血症モデルにおけるＨＣII投
与の効果 実験１ 生存率改善効果 ＳＤ系ラット（雄性、７〜８週齢）を３群（Ｈ群、Ａ
群、Ｈ／Ａ群）に分け、Ｈ群にはＨＣII（５００単位／
kg体重）を、Ａ群にはＡＴIII （５００単位／kg体重）
を、Ｈ／Ａ群にはＨＣIIおよびＡＴIII （各２５０単位
／kg体重）の混液をそれぞれ静脈内投与した後、大腸菌
由来エンドトキシン（１０mg／kg体重、以下、ＬＰＳと
称す）を静脈内投与した。その後通常条件下で飼育し、
１週間後の生死を観察した。ＨＣIIやＡＴIII の代わり
に生理食塩水を投与したものを対照群とした（以下の試
験例においても同様で、以下、これを生食群と称す
る）。その結果、生食群では１６匹中１匹しか生存しな
かったのに対し、Ｈ群では１６匹中６匹が生存し生存率
が改善された。ＨＣIIのみの投与群とＡＴIII のみの投
与群（１６匹中７匹生存）では効果はほぼ同等であっ
た。Ｈ／Ａ群では１６匹中１０匹が生存し、ＨＣIIとＡ
ＴIII の併用がより効果的であることが示された。

【００３３】実験２ 臓器内および動静脈内血栓抑制効
果、および肝機能障害抑制効果 ＳＤ系ラット（雄性、７〜８週齢）にヨウ化ナトリウ
ム、次いで ¹²⁵I-標識フィブリノーゲンを静脈内投与し
た。これを３群（Ｈ群、Ａ群、Ｈ／Ａ群）に分け、Ｈ群
にはＨＣII（５００単位／kg体重）を、Ａ群にはＡＴII
I （５００単位／kg体重）を、Ｈ／Ａ群にはＨＣIIおよ
びＡＴIII （各２５０単位／kg体重）の混液を静脈内投
与した後、さらにＬＰＳ（５mg／kg体重）を静脈内投与
した。３時間後にペントバルビタールを腹腔内投与して
麻酔し、心採血（クエン酸採血）後、動脈を切り脱血し
た。肺、肝臓、膵臓、脾臓、腎臓、小腸および腹部大動
脈を摘出し、各臓器および血液の放射活性をγ−カウン
ターで測定した。各ラットについてＴ／Ｂ値（数１）を
算出、比較した。

【００３４】

【数１】

【００３５】その結果、Ｈ群ではＴ／Ｂ値は調べられた
すべての臓器において生食群に比べて低値であり、ＨＣ
IIに臓器内血栓形成抑制効果があることが示された（表
２）。ＡＴIII 投与によっても同様の効果が得られた
が、抑制の程度はＨＣIIに比べて弱かった。動脈におい
てはＡ群のＴ／Ｂ値は生食群と同程度であったのに対
し、Ｈ群では正常ラットに近い低値を示した。これは血
管壁での血栓形成抑制にＨＣIIが主要な役割を果たして
いることを示唆するものである。また、Ｈ／Ａ群の肺、
肝臓、脾臓、小腸および腎臓におけるＴ／Ｂ値は単独投
与群に比べて低く、併用効果が認められた。なお、すべ
ての臓器について組織学的検査を行ったところ、いずれ
においても組織所見の改善が認められた。

【００３６】

【表２】

【００３７】また、採血した血液の一部を遠心分離して
血漿を得、臓器障害パラメーター〔血中ＧＯＴ、血中尿
素窒素（ＢＵＮ）、ヘモグロビン、尿タンパク、血中ヒ
アルロン酸および動脈血ケトン体比〕、血小板数、白血
球数、凝固因子パラメーター（フィブリノーゲン、ａＰ
ＴＴ、ＰＴ、ＴＡＴおよびＤ−ダイマー）およびサイト
カイン（ＴＮＦ、ＩＬ−１およびＩＬ−８）の測定に供
した。表３にその結果の一部を示す。調べられたすべて
の項目について３投与群すべてで生食群に比して改善効
果がみられ、それらの効果はＨ／Ａ群＞Ｈ群＞Ａ群の順
で高かった。血中ＧＯＴレベルの上昇抑制がみられたこ
とから、ＨＣIIは肝機能障害の抑制に有効であることが
示唆された。また、血中フィブリノーゲンの低下抑制効
果から、ＨＣIIは臓器内の血栓形成のみならず動静脈内
の血栓形成の抑制にも有効であることが示唆された。さ
らに、肝臓類洞に存在する肝臓内皮細胞の代謝機能の指
標となる血中ヒアルロン酸および肝細胞ミトコンドリア
におけるＴＣＡ回路の代謝回転の指標となる血中ケトン
体比の改善が認められたことから、ＨＣIIは肝機能障
害、肝不全に対して有効であることが示された。

【００３８】

【表３】

【００３９】実験３ ＨＣIIの臓器内血栓抑制効果に及
ぼす投与量の影響 ＨＣIIを単独で６２．５，１２５，２５０もしくは５０
０単位／kg体重、またはＡＴIII を単独で１２５，２５
０もしくは５００単位／kg体重投与したラットに上記実
験２の方法でＬＰＳを投与し、肝臓の単位重量あたりの
放射活性を測定した。下式（数２）により、各投与群の
血栓形成抑制率を算出、比較した。

【００４０】

【数２】

【００４１】その結果を図１に示す。ＨＣII、ＡＴIII
ともに投与量を増すに従って肝臓内血栓形成抑制率は徐
々に高くなったが、ＡＴIII では５００単位／kg体重投
与しても血栓形成抑制率は３０％程度に留まったのに対
し、ＨＣIIでは５００単位／kg体重投与すると血栓形成
抑制率は約７０％に達した。

【００４２】実験４ 臓器血流の改善効果 （１）ＳＤ系ラット（雄性、７〜８週齢）を３群（Ｈ
群、Ａ群、Ｈ／Ａ群）に分け、Ｈ群にはＨＣII（５００
単位／kg体重）を、Ａ群にはＡＴIII （５００単位／kg
体重）を、Ｈ／Ａ群にはＨＣIIおよびＡＴIII （各２５
０単位／kg体重）の混液を静脈内投与した後、さらにＬ
ＰＳ（５mg／kg体重）を静脈内投与し、以下の操作に供
した。 （２）これらに１％ハロセン麻酔下でＰＥ−５０カテー
テルを右大腿動脈および右総頸動脈を介して左心室に挿
入し、両者を背部皮下を通して後頸部に留置した。左心
室へのカテーテル挿入は圧トランスデューサーにより波
形をモニターすることにより行った。麻酔より覚醒して
から少なくとも３時間放置した後、臓器血流量の測定を
行った。 （３）上記処理ラットの血圧および心拍数を大腿動脈に
留置したカテーテルを介して圧トランスデューサーを用
いて測定した。次いで、⁵¹Cr標識マイクロスフェアー
（直径１５．５±０．１μm 、比活性１４８０MBq ／g
）１００，０００個を左心室内に３０秒かけて注入し
た。なお、マイクロスフェアーは凝集防止のため０．０
１％ Ｔｗｅｅｎ８０を含む生理食塩水０．５mlに溶解
し、少なくとも３０分間超音波処理したものを用いた。
対照血液となる動脈血の採取は、マイクロスフェアー注
入５秒前よりハーバード（Harvard ）社製ポンプを用い
て０．４５８ml／分の速さで１分間行い、γ−カウンタ
ーでその放射活性（ａ）を測定した。マイクロスフェア
ー注入１５分後、該ラットを致死量のペントバルビター
ル液を静脈内投与して屠殺し、脳、肺、心臓、脾臓、肝
臓、腎臓、膵臓、胃、小腸、大腸、背部皮膚および左大
腿部皮膚を摘出し、それぞれについて重量（ｂ）および
放射活性（ｃ）を測定した。各臓器の血流量を下式（数
３）により算出、比較した。

【００４３】

【数３】

【００４４】その結果、表４に示すように、すべての臓
器において３投与群すべてで生食群に比して血流の改善
が認められ、それらの効果はＨ／Ａ群＞Ｈ群＞Ａ群の順
でより顕著であった。

【００４５】

【表４】

【００４６】実験５ クッパー細胞の貪食能の維持効果 クッパー細胞は肝臓類洞に位置して内皮細胞とともに類
洞壁を形成し、旺盛な異物貪食能を有することを特徴と
する。そこで、上記実験４の（１）と同様の実験手順に
従って作製したＬＰＳ投与ラットにおけるクッパー細胞
の貪食能を以下の方法で観察し、ＨＣII投与の効果を検
討した。ＬＰＳ投与３時間後に各薬剤投与群とも墨汁
（８０mg／ml）０．５ml／匹を静脈内投与した。墨汁投
与５分後および２０分後に採血し、両者の血中墨汁濃度
の差より墨汁のクリアランスの程度を求めた。なお、血
中墨汁濃度は溶血後に６６０nmに対する吸光度を測定す
ることにより定量した。

【００４７】その結果、正常ラットでは投与した墨汁の
９６％が貪食されたが、生食群のＬＰＳ投与ラットでは
５６％しか貪食されなかった。これに対し、Ｈ群、Ａ群
およびＨ／Ａ群では、それぞれ８０％、７２％、８５％
が貪食され、各薬剤の投与によってクッパー細胞の貪食
能が維持されることが判明した。このことは、実験２で
みられた類洞内皮細胞の機能改善効果と共に、ＨＣII投
与が肝類洞の機能改善に有効であることを示唆してい
る。

【００４８】試験例２ 術後血栓症モデルにおけるＨＣ
II投与の効果 ウサギ（日本白色家兎、雄性、３〜４月齢）を３群（Ｈ
群、Ａ群、Ｈ／Ａ群）に分け、Ｈ群にはＨＣII（５００
単位／kg体重）を、Ａ群にはＡＴIII （５００単位／kg
体重）を、Ｈ／Ａ群にはＨＣIIおよびＡＴIII （各２５
０単位／kg体重）の混液を静脈内投与した後、大腿骨接
合手術を実施した。当該ウサギを定圧（３００hPa ）下
に４０時間曝した後静脈造影法により深部静脈血栓形成
の有無を判定した。その結果、生食群では２０匹中１０
匹で血栓形成が認められたのに対し、Ｈ群、Ａ群ではそ
れぞれ２０匹中５匹および７匹でのみ血栓形成がみら
れ、ＨＣIIおよびＡＴIII が術後血栓形成抑制効果を有
することが明らかとなった。また、Ｈ／Ａ群では血栓形
成は２０匹中３匹でしか認められず、両薬剤の併用効果
が示された。

【００４９】試験例３ 動脈肥厚を伴う血栓症モデルに
おけるＨＣII投与の効果 実験１ 抗血栓効果 モルモット（ハートレー系、雄性、８〜１０週齢）の大
腿動脈にペントバルビタール麻酔下でパルスドップラー
血流計を装着した。これを３群（Ｈ群、Ａ群、Ｈ／Ａ
群）に分け、血流安定後にＨ群にはＨＣII（５００単位
／kg体重）を、Ａ群にはＡＴIII （５００単位／kg体
重）を、Ｈ／Ａ群にはＨＣIIおよびＡＴIII（各２５０
単位／kg体重）の混液を静脈内投与した。１５分後にロ
ーズベンガル（１０mg／kg体重）を静脈内投与し、さら
に５４０nmの緑色光を照射することによって照射部位の
血管に血栓を作製した。動脈血流の停止をもって血栓形
成とし、血流停止に要した時間を測定、比較してＨＣII
の抗血栓効果を評価した。その結果、生食群では血流停
止に要した時間は平均値で７分であったのに対し、Ｈ
群、Ａ群およびＨ／Ａ群ではそれぞれ１６，１０および
２０分であった。このことから、血管障害を伴う血栓形
成についてもＨＣIIが抑制効果を有すること、ＨＣIIは
ＡＴIII よりも高い抑制効果をもつことおよびＡＴIII
との併用により抑制効果がさらに増大することが判明し
た。

【００５０】実験２ 血管肥厚抑制効果 実験１と同様の方法で、大腿動脈にパルスドップラー血
流計を装着したモルモットに、血流安定後ローズベンガ
ル（１０mg／kg体重）／緑色光の刺激によって血栓を作
製した。該モルモットを３群（Ｈ群、Ａ群、Ｈ／Ａ群）
に分け、血栓形成３０分後、Ｈ群にはＨＣII（５００単
位／kg体重）を、Ａ群にはＡＴIII （５００単位／kg体
重）を、Ｈ／Ａ群にはＨＣIIおよびＡＴIII （各２５０
単位／kg体重）の混液を静脈内投与した。１５分後から
プラスミノーゲンアクチベーター（商品名：トロンボリ
ーゼ、（株）ミドリ十字製）を３０分間注入し続けた
（１mg／kg体重）。皮膚開口部を閉じた後通常条件下で
飼育し、３週間後に血栓形成部位を摘出、内腔面積、内
膜面積および中膜面積を測定し、これらより内膜肥厚の
割合を算出、比較してＨＣIIの血管肥厚抑制効果を評価
した。その結果、生食群での内膜肥厚の平均値が2.36
（×10^-2 mm ^-2）であったのに対し、Ｈ群、Ａ群および
Ｈ／Ａ群ではそれぞれ1.38, 1.89および1.06（×10^-2 m
m ^-2）であり、ＨＣIIが血管肥厚抑制にも効果があるこ
とが示された。ＡＴIIIにも血管肥厚抑制効果が認めら
れたが、ＨＣIIの方がより有効であった。また、ＨＣII
とＡＴIII を併用することにより、さらに抑制効果が向
上した。また、プラスミンーゲンアクチベーターとして
ウロキナーゼまたはＳＣＵ−ＰＡ（それぞれ１０万およ
び１００万単位／ｋｇ）を投与して同様の実験を行った
が、いずれにおいても上記と同様の結果が得られた。以
上の結果より、ＰＴＣＡやＰＴＣＲ後の急性閉塞や再狭
窄等の疾患に対してＨＣII投与が有効であることが示唆
された。

【００５１】参考例２ 末梢循環不全モデルにおける血
中ＨＣIIの変動 ＳＤ系ラット（雄性、７〜８週齢）をネンブタールで麻
酔後、背位に固定し右大腿動脈を露出させた。クレンメ
で血流を途絶後、ラウリン酸を１または２mg／脚、大腿
動脈より末梢側に注入した。ラウリン酸注入時の虚血時
間は１〜２分であった。また、ラウリン酸の代わりに生
理食塩水を投与したものを対照とした。注入穴を瞬間接
着剤で塞いだ後皮膚開口部を閉じた。投与前、投与３時
間後、１、３および７日後に頸静脈よりクエン酸採血
し、被検血漿を得た。マイクロプレートにデルマタン硫
酸含有トリス塩酸緩衝液を５０μl を加えた後、被検血
漿またはプール血漿3.5 μl を添加した。さらにヒトト
ロンビン溶液１００μl を加えて攪拌し、室温で５分間
静置後、合成基質（S-2238）１００μl を加えた。一定
時間後の吸光度を測定し、プール血漿中ＨＣII濃度を１
００％とした時の被検血漿中のＨＣII濃度を算出した。
その結果、ラウリン酸投与により血中ＨＣII濃度の有意
な低下が認められた（図２）。該効果は投与１日後に最
も顕著であり、少なくとも投与３日後まで持続された。

【００５２】試験例４ 微小循環不全モデルにおけるＨ
ＣII投与の効果 参考例２の方法に従ってラウリン酸を投与したラットを
３群（Ｈ群、Ａ群、Ｈ／Ａ群）に分け、Ｈ群にはＨＣII
（５００単位／kg体重）を、Ａ群にはＡＴIII（５００
単位／kg体重）を、Ｈ／Ａ群にはＨＣIIおよびＡＴIII
（各２５０単位／kg体重）の混液をラウリン酸投与日か
ら７日間、１日１回静脈内投与した。ラウリン酸投与７
日後の脚の病変を肉眼にて観察した。正常を０、最も強
い病変を４として病変の程度を５段階に分け、ＨＣIIの
病変抑制効果を評価した。その結果、生食群での平均病
変スコアが3.0 であったのに対し、Ｈ群、Ａ群およびＨ
／Ａ群ではそれぞれ1.2, 1.6, および0.8 であり、ＨＣ
IIおよびＡＴIIIに病変を抑制する効果があることが示
された。特に両薬剤の併用投与が有効であった。このこ
とから、ＨＣIIはバージャー病、慢性動脈閉塞症等の血
管炎、血栓または血管収縮が関与する微小循環不全、そ
の他の血管障害を伴う疾患および炎症を伴う疾患に有効
であることが示唆された。

【００５３】参考例２の実験遂行過程において、虚血時
に血中ＨＣII濃度の低下がみられることが判明した〔下
記参考例３の（１）において詳述する。〕。

【００５４】参考例３ 虚血性疾患モデルにおける血中
ＨＣIIの変動 （１）大腿動脈虚血結紮モデル 本モデルは参考例２記載のラウリン酸投与ラット末梢循
環不全モデルの対照群であり、ラウリン酸の代わりに生
理食塩水０．１ml／肢を大腿動脈に注入したものであ
る。生理食塩水注入時クレンメで血流を途絶させたため
に、１〜２分間虚血状態となったが、虚血前に比して虚
血後で血中ＨＣIIレベルの低下が認められた（図２中生
食群）。 （２）腎臓血管結紮モデル ＳＤ系ラット（雄性、７〜８週齢）をネンブタール麻酔
後腹腔を開き、左腎動静脈および左腎付近の大静脈の一
部を周辺組織より剥離し、分枝血管を結紮した。大静脈
の上方および下方、左腎静脈を鉗子または血管クリップ
で止め、腎臓血流を遮断して１０〜３０分間放置した。
手術前および手術終了１日後に頸静脈よりクエン酸採血
して血中ＨＣIIレベルを測定した（図３；術前のＨＣII
レベルを１００％として算出した）。その結果、術後即
ち虚血後で血中ＨＣIIレベルの低下がみられた。

【００５５】試験例５ 虚血性疾患モデルにおけるＨＣ
II投与の効果 次に、虚血性疾患に対するＨＣII投与の効果について検
討した。ＳＤ系ラット（雄性、９〜１０週齢）に抱水ク
ロラールを３５０mg／kg体重腹腔内投与して麻酔後、頸
静脈にカテーテルを挿入した。平均動脈血圧を５０mmHg
まで低減させるために頸静脈にカテーテルを通して５ml
の血液を採取した。該ラットを３群（Ｈ群、Ａ群、Ｈ／
Ａ群）に分け、Ｈ群にはＨＣII（５００単位／kg体重）
を、Ａ群にはＡＴIII （５００単位／kg体重）を、Ｈ／
Ａ群にはＨＣIIおよびＡＴIII （各２５０単位／kg体
重）の混液を静脈内投与した。用意しておいた頸動脈を
露出させ、血液の採取と同時に鉗子で挟んだ。３０分後
鉗子を除去し、採取した血液を再度注入した（再灌
流）。血液再灌流時に各投与群について虚血開始前と同
様に各薬剤を追投与した。創傷にはフィブリンシーラン
ト〔Tisseel （商標）〕を塗布した。動物は合計２４時
間（再灌流後２３．５時間）麻酔状態においた。各群を
２つに分け、下記実験１または２に供した。

【００５６】実験１ 脳水腫、脳血流の評価 合計２４時間一定体温に保った上記処理ラットについ
て、ドップラー血流計を用いて脳血流を測定後、エーテ
ルで安楽死させ、脳を摘出した。脳水腫の評価は他種に
ついて公表された方法に準じた（Oh & Betz, Stroke 2
2: 915-921, 1991参照）。虚血／再灌流により誘発され
た脳水腫を評価するためのパラメーターである含水率
は、以下のように決定された。まず、両半球の生重量を
測定し、２００℃で１７時間乾燥後再度重量（乾重量）
を測定した。各測定値を下式（数４）に代入して含水率
を得た。

【００５７】

【数４】

【００５８】その結果、各薬剤投与群における脳の含水
率は生食群に比して低値を示した（表５）。また、各薬
剤投与群では脳血流の改善も認められた。

【００５９】

【表５】

【００６０】実験２ 神経学的欠損の評価 術後（すなわち意識回復後）１、２および３日目の意識
状態、歩行、筋緊張および遂行行動について各症状をス
コア化し、３日間の累積スコアに基づいて神経学的欠損
を評価した（累積スコアが高いほど神経学的欠損が大き
い）。その結果、生食群での神経学的欠損スコアが２０
であるのに対し、Ｈ群、Ａ群およびＨ／Ａ群ではそれぞ
れ１２，１４および８であった（表５）。

【００６１】上記実験１および２の結果より、ＨＣII、
ＡＴIII の両薬剤が虚血性疾患、特に虚血性脳障害に対
して有効であることが判明した。

【００６２】試験例６ 肺障害モデルにおけるＨＣII投
与の効果 実験１ ＬＰＳ投与ラット肺障害モデルにおけるＨＣII
投与の効果 （１）ＳＤ系ラット（雄性、７〜８週齢）にＬＰＳ２mg
／kg体重を静脈内投与し、２４時間後 ¹²⁵I −ヒト血清
アルブミンを静脈内投与した。当該ラットを３群（Ｈ
群、Ａ群、Ｈ／Ａ群）に分け、Ｈ群にはＨＣII（５００
単位／kg体重）を、Ａ群にはＡＴIII （５００単位／kg
体重）を、Ｈ／Ａ群にはＨＣIIおよびＡＴIII （各２５
０単位／kg体重）の混液を静脈内投与した後、再度ＬＰ
Ｓを投与した。３時間後に脱血して肺を摘出し、生重量
および放射活性を測定した。各群とも一部のラットにつ
いては肺をホルマリン固定し、光学顕微鏡観察を実施し
た。その結果、肺重量の平均値は生食群で1.53ｇである
のに対し、Ｈ群、Ａ群およびＨ／Ａ群ではそれぞれ1.3
8, 1.44および1.32ｇであり、正常ラットの1.22ｇによ
り近い値を示した。また、生食群の肺放射活性が7630 c
pm／ｇであるのに対し、Ｈ群、Ａ群およびＨ／Ａ群では
それぞれ2806, 3312および2010 cpm／ｇであった。これ
らの結果は、浮腫の形成や膜透過性の亢進がＨＣIIやＡ
ＴIII 投与により抑制されることを示唆するものであ
る。さらに、光学顕微鏡観察による肺の組織学的検討の
結果、生食群では肺への炎症性細胞（好中球）の浸潤の
明らかな増加が認められた。一方、各薬剤投与群におい
ては炎症性細胞の浸潤の軽減がみられた。

【００６３】（２）ＬＰＳ２mg／kg体重を静脈内投与し
たラットを３群（Ｈ群、Ａ群、Ｈ／Ａ群）に分け、Ｈ群
にはＨＣII（５００単位／kg体重）を、Ａ群にはＡＴII
I （５００単位／kg体重）を、Ｈ／Ａ群にはＨＣIIおよ
びＡＴIII （各２５０単位／kg体重）の混液を静脈内投
与した後、ＬＰＳを４８時間持続注入した。該ラットの
動脈血を採取してガス分析を行った。その結果、生食群
の動脈血酸素分圧が平均値で60mmHgであるのに対し、Ｈ
群、Ａ群およびＨ／Ａ群ではそれぞれ74, 70および78mm
Hgであった。酸素分圧が高いほどヘモグロビンへの酸素
供給量が多いことを示すので、各薬剤投与群において肺
障害の改善がみられたことが示唆された。以上の結果よ
り、ＨＣIIに肺障害の改善効果があることが示された。

【００６４】実験２ ヤギ未熟新生仔高酸素被曝モデル
におけるＨＣII投与の効果 妊娠ヤギより帝王切開により娩出させた未熟新生仔を３
群（Ｈ群、Ａ群、Ｈ／Ａ群）に分け、Ｈ群にはＨＣII
（５００単位／kg体重）を、Ａ群にはＡＴIII （５００
単位／kg体重）を、Ｈ／Ａ群にはＨＣIIおよびＡＴIII
（各２５０単位／kg体重）の混液を静脈内投与した後、
人工換気により高濃度酸素に曝露し、４時間後にガス分
析によって肺胞−動脈血間酸素分圧較差（AaDO₂ ）を測
定した。その後肺を摘出し、常法で固定した後組織学的
検討を行った。その結果、生食群のAaDO₂ が平均値で57
8 mmHgであるのに対し、Ｈ群、Ａ群およびＨ／Ａ群では
それぞれ290, 340および265 mmHgであり、分圧較差の軽
減がみられた。また組織学的検討の結果、各群の肺に硝
子膜（hyaline membrane）の形成がみられたが、各薬剤
投与群ではいずれも生食群に比べて症状が軽度であり、
ＨＣII、ＡＴIII 両薬剤投与による組織所見の改善が認
められた。

【００６５】試験例７ ネフローゼ症候群モデルにおけ
るＨＣII投与の効果 ＳＤ系ラット（雄性、７〜８週齢）にピューロマイシン
２０mg／kg体重を１日１回４日間投与した。該ラットを
３群（Ｈ群、Ａ群、Ｈ／Ａ群）に分け、ピューロマイシ
ン最終投与日から最終投与９日後までＨ群にはＨＣII
（５００単位／kg体重）を、Ａ群にはＡＴIII （５００
単位／kg体重）を、Ｈ／Ａ群にはＨＣIIおよびＡＴIII
（各２５０単位／kg体重）の混液を１日１回静脈内投与
した。ピューロマイシン最終投与９日後の腹水量および
尿中のタンパク量を測定し、それぞれ０〜５＋までの６
段階で評価した。その結果、生食群の尿タンパク量レベ
ルが４＋〜５＋であるのに対し、Ｈ群、Ａ群およびＨ／
Ａ群ではそれぞれ１＋〜３＋，２＋〜３＋および１＋〜
２＋であった。腹水量についても各薬剤投与群は同様に
生食群よりも低いレベルを示し、ネフローゼ症候群に対
してＨＣIIの投与が有効であることが示された。

【００６６】試験例８ 糸球体腎炎モデルにおけるＨＣ
II投与の効果 実験１ 抗胸腺細胞血清投与ラットにおけるＨＣII投与
の効果 ラット胸腺をウサギに投与し、常法により抗胸腺細胞血
清を作製した。該抗胸腺細胞血清１０ml／kg体重を正常
ウサギ血清とともにＳＤ系ラット（雄性、７〜８週齢）
に静脈内投与した。該ラットを３群（Ｈ群、Ａ群、Ｈ／
Ａ群）に分け、抗胸腺細胞血清投与日から投与６日後ま
でＨ群にはＨＣII（５００単位／kg体重）を、Ａ群には
ＡＴIII （５００単位／kg体重）を、Ｈ／Ａ群にはＨＣ
IIおよびＡＴIII （各２５０単位／kg体重）の混液を１
日１回静脈内投与した。抗胸腺細胞血清投与６日後の糸
球体総面積に対する細胞外マトリックス（ＥＣＭ）の割
合をマトリックススコアとして算出、比較した。その結
果、生食群の平均マトリックススコアが５２％であるの
に対し、Ｈ群、Ａ群およびＨ／Ａ群ではそれぞれ２４，
３５および１７％であり、ＨＣIIに糸球体腎炎の抑制効
果があることが示された。

【００６７】実験２ 馬杉腎炎ウサギにおけるＨＣII投
与の効果 ウサギ（日本白色家兎、雄性、３〜４月齢）の腎皮質を
摘出、ホモジナイズし、得られたホモジネート（２０％
浮遊液）を家兎腎抗原として１０mlをアヒルに腹腔内感
作した。７日ごとに計１５回の免疫感作を実施して抗ウ
サギ腎抗血清を得た。該アヒル抗血清をウサギ（日本白
色家兎、雄性、３〜４月齢）に２ml／kg体重静脈内投与
し、馬杉腎炎を作製した。抗血清投与５日後の尿タンパ
ク量（比色法にて定量）が３００mg／dl（正常ウサギで
は１５０mg／dl以下）を腎炎発症動物として選抜し、こ
れらを３群（Ｈ群、Ａ群、Ｈ／Ａ群）に分け、Ｈ群には
ＨＣII（５００単位／kg体重）を、Ａ群にはＡＴIII
（５００単位／kg体重）を、Ｈ／Ａ群にはＨＣIIおよび
ＡＴIII （各２５０単位／kg体重）の混液を同日より１
１日間１日１回静脈内投与した。抗血清投与１６日後の
ウサギの生死を観察するとともに尿タンパク量および血
中尿素窒素（ＢＵＮ）を測定した。その結果を表６に示
す。生食群では１６匹中５匹しか生存しなかったのに対
し、Ｈ群、Ａ群およびＨ／Ａ群における生存数はそれぞ
れ１１，１０および１２匹であり、ＨＣII、ＡＴIII の
両薬剤の投与により生存率が改善された。また、尿タン
パク量およびＢＵＮ値についても、各薬剤投与群では生
食群よりも低値を示し、両薬剤が馬杉腎炎に対して有効
であることが示された。

【００６８】

【表６】

【００６９】試験例９ 膵炎モデルにおけるＨＣII投与
の効果 膵炎モデルであるタウロコール酸投与ラットを用いて膵
炎に対するＨＣII投与の効果を調べた。ＳＤ系ラット
（雄性、７〜８週齢）を３群（Ｈ群、Ａ群、Ｈ／Ａ群）
に分け、Ｈ群にはＨＣII（５００単位／kg体重）を、Ａ
群にはＡＴIII （５００単位／kg体重）を、Ｈ／Ａ群に
はＨＣIIおよびＡＴIII （各２５０単位／kg体重）の混
液を静脈内投与した。該ラットに５％タウロコール酸混
液を膵管内に逆行性に注入し、１０時間後の腹水量、膵
臓組織病変（壊死および出血のそれぞれについて、正常
を０、最も病変の強いものを４として５段階でスコア化
した）、血中ＴＡＴおよびＤ−ダイマーの変動を測定し
た。ＴＡＴおよびＤ−ダイマーの測定は市販のキットを
用いて行った。また、３日後の生存率についても観察し
た。その結果、生食群では２０匹中３匹しか生存しなか
ったのに対し、Ｈ群、Ａ群およびＨ／Ａ群での生存数は
それぞれ９，８および１２匹であり、各薬剤投与群にお
いて生存率改善効果が認められた。Ｈ群、Ａ群およびＨ
／Ａ群の腹水量の平均値はそれぞれ5.0, 6.8および4.0
mlであり、生食群の11.5mlに比べて貯留が軽減されてい
た。また、生食群、Ｈ群、Ａ群およびＨ／Ａ群の平均膵
臓組織壊死スコアはそれぞれ2.7, 1.5, 2.0 および1.0
、平均出血スコアはそれぞれ1.9, 0.7, 1.1 および0.4
であり、ＨＣII、ＡＴIII の両薬剤に膵臓組織病変改
善効果があることが示された。さらにＴＡＴおよびＤ−
ダイマー値についても各薬剤投与群において改善が認め
られた。すなわち、生食群、Ｈ群、Ａ群およびＨ／Ａ群
のＴＡＴの平均値はそれぞれ8.0, 3.9,5.1 および2.8 n
g／ml、Ｄ−ダイマーの平均値はそれぞれ32.0, 15.8, 2
3.2および10.7ng／mlであった。以上の結果より、ＨＣI
Iに膵炎および膵臓障害の病状改善効果があることが明
らかとなった。また、膵炎後の播種性血管内凝固併発予
防にもＨＣIIが有効であることが示唆された。

【００７０】試験例１０ 浮腫形成を伴う炎症モデルに
おけるＨＣII投与の効果 実験１ カラゲニン投与ラットにおけるＨＣII投与の効
果 ＳＤ系ラット（雄性、７〜８週齢）の後肢に１％カラゲ
ニン溶液を５０μl ／匹皮下投与して浮腫形成を誘発さ
せた。該ラットを３群（Ｈ群、Ａ群、Ｈ／Ａ群）に分
け、Ｈ群にはＨＣII（５００単位／kg体重）を、Ａ群に
はＡＴIII （５００単位／kg体重）を、Ｈ／Ａ群にはＨ
ＣIIおよびＡＴIII （各２５０単位／kg体重）の混液を
尾静脈より投与し、１時間ごとに浮腫の容積を測定し
た。カラゲニン投与直後の容積を１００％として各時間
における浮腫の容積を比較した。その結果、生食群では
カラゲニン投与３時間後の浮腫容積は１７０％に増大し
たのに対し、Ｈ群、Ａ群およびＨ／Ａ群ではそれぞれ１
２５，１３５および１１０％に留まり、ＨＣII、ＡＴII
I の両薬剤に顕著な抗炎症効果があることが確認され
た。

【００７１】実験２ 関節リュウマチモデルにおけるＨ
ＣII投与の効果 ＳＤ系ラット（雌性、７〜８週齢）の右後肢足底皮下に
フロイント完全アジュバント（ＦＣＡ；６．０mg／ml注
射用流動パラフィン）を０．１mlずつ注射した。該ラッ
トを３群（Ｈ群、Ａ群、Ｈ／Ａ群）に分け、Ｈ群にはＨ
ＣII（５００単位／kg体重）を、Ａ群にはＡＴIII （５
００単位／kg体重）を、Ｈ／Ａ群にはＨＣIIおよびＡＴ
III （各２５０単位／kg体重）の混液を同日より１８日
間１日１回静脈内投与した。ＦＣＡ投与後隔日に１８日
後まで左右後肢の容積を測定した。生食群、各薬剤投与
群ともにアジュバント処置肢（右後肢）の浮腫（第１次
炎症）は処置６日後まで直線的に増大し、その後増大は
止まった。非処置肢（左後肢）の浮腫（第２次炎症）は
処置１２日後から出現し、以後直線的に増大した。１２
日後の処置肢および１８日後の非処置肢の浮腫率（生食
群の各後肢の容積を１００％として算出）を表７に示
す。各薬剤投与群では、処置肢、非処置肢ともに浮腫が
軽減された。このことから、ＨＣII、ＡＴIII の両薬剤
は関節リュウマチに対して有効であることが示唆され
た。

【００７２】

【表７】

【００７３】

【発明の効果】本発明のＨＣIIを有効成分とする医薬組
成物およびＨＣIIとＡＴIII とを配合してなる医薬組成
物は、敗血症、血栓症、微小循環不全、虚血性疾患、
肝、肺、腎、脳等の臓器障害および各種炎症の予防およ
び治療に極めて有用である。

【図面の簡単な説明】

【図１】ＨＣIIおよびＡＴIII の肝臓内血栓形成抑制効
果に及ぼす投与量の影響を示すグラフである。

【図２】ラウリン酸投与末梢循環不全モデルにおける血
中ＨＣIIの変動を示すグラフである。

【図３】腎臓血管結紮モデルにおける血中ＨＣIIの変動
を示すグラフである。

フロントページの続き (51)Int.Cl.⁶ 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ａ６１Ｋ 35/14 ＡＡＭ Ａ６１Ｋ 37/64 ＡＢＲ ＡＢＥ ＡＣＤ // Ｃ０７Ｋ 14/745 ＡＣＳ (72)発明者 土山 博美 大阪府枚方市招提大谷２丁目25番１号 株 式会社ミドリ十字中央研究所内 (72)発明者 丸山 智之 大阪府枚方市招提大谷２丁目25番１号 株 式会社ミドリ十字中央研究所内

Claims (12)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 ヘパリンコファクターIIを有効成分とす
   る医薬組成物。
2. 【請求項２】 敗血症の予防および治療剤である請求項
   １記載の医薬組成物。
3. 【請求項３】 血流異常を生じる疾患の予防および治療
   剤である請求項１記載の医薬組成物。
4. 【請求項４】 該疾患が血栓症である請求項３記載の医
   薬組成物。
5. 【請求項５】 該疾患が微小循環不全である請求項３記
   載の医薬組成物。
6. 【請求項６】 該疾患が虚血性疾患である請求項３記載
   の医薬組成物。
7. 【請求項７】 肝、肺、腎および脳からなる群より選ば
   れる臓器の機能障害の予防および治療剤である請求項１
   記載の医薬組成物。
8. 【請求項８】 炎症の予防および治療剤である請求項１
   記載の医薬組成物。
9. 【請求項９】 該炎症が糸球体腎炎、膵炎および浮腫形
   成を伴う炎症からなる群より選ばれる請求項８記載の医
   薬組成物。
10. 【請求項１０】 １〜１００００単位／kg体重／日投与
    するための請求項１〜９のいずれかに記載の医薬組成
    物。
11. 【請求項１１】 静脈内、動脈内および気道内投与から
    なる群より選ばれる投与経路のための形態である請求項
    １〜１０のいずれかに記載の医薬組成物。
12. 【請求項１２】 さらにアンチトロンビン IIIを配合し
    てなる請求項１〜１１のいずれかに記載の医薬組成物。