JPH09169764A - ２−（アミノメチル）−３，４，７，９−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラノ［２，３−ｅ］インドール−８−オンおよびその誘導体 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 【課題】 抗精神病薬として有用な新規化合物およびド
パミン系の機能亢進に関係する疾患状態を治療するため
の医薬組成物を提供すること。 【解決手段】 式Iで示される化合物またはその医薬上
許容される塩、およびそれを含有する医薬組成物。 【化１】 ［式中、Ｘは−（ＣＨ₂）_n−；ｎは１〜３；Ｒ₁は水
素、アルキル、ヒドロキシアルキル等または−（Ｃ
Ｈ₂）_mＹＡｒ；ｍは０〜４、Ｙは−ＣＨ₂−、Ａｒはフ
ェニル、ハロフェニル、アルキルフェニル等；Ｒ₂は水
素またはアルキル；Ｒ₃は水素、ハロゲン、アルキル等
を表す］

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【発明の属する技術分野】本発明は、抗精神病薬として
有用な２−（アミノメチル）−３，４，７，９−テトラ
ヒドロ−２Ｈ−ピラノ［２，３−ｅ］インドール−８−
オンおよびその誘導体に関する。さらに、本発明は、か
かる新規化合物を有効成分とする、ドパミン系の機能亢
進に関係する疾患状態を治療するための医薬組成物に関
する。

【０００２】

【従来の技術】ドパミン自己受容体作用薬を用いて抗精
神病活性を誘発する試みが成功している［コルシーニ
（Corsini）ら、アドバンシーズ・イン・バイオケミカ
ル・サイコファマコロジー（Adv. Biochem. Psychophar
macol.）16, 645-648, 1977；タミンガ（Tamminga）
ら、サイエンス（Science）200, 567-568, 1978；およ
びタミンガ（Tamminga）ら、サイキアトリー（Psychiat
ry）398-402, 1986］。最近、ドパミンＤ₂受容体におけ
る内因性の活性を測定する方法が報告された［ラーティ
（Lahti）ら、モレキュラー・ファーマコロジー（Mol.
Pharm.）42, 432-438, (1993)］。内因性の活性は、受
容体の「低親和性作用薬」（低Ａｇ）状態と、受容体の
「高親和性作用薬」（高Ａｇ）状態との比（すなわち、
低Ａｇ／高Ａｇ）を用いて予測される。これらの比は、
与えられた化合物の作用薬活性、部分作用薬活性、およ
び拮抗薬活性と相関しており、これらの活性は抗精神病
効果を引き出す化合物の能力を特徴づけている。

【０００３】ハフマン（Huffmann）およびウィルソン
（Wilson）の米国特許第4,314,944号には、心臓血管の
異常に有用な一連のインドロン類が記載されている。ベ
イヤー（Bayer）の米国特許第5,318,988号および第5,37
1,094号には、中枢神経系疾患の治療に有用でありうる
一連の縮環系ベンゾピラン類がクレームされている。

【０００４】

【発明が解決しようとする課題】本発明の目的は、抗精
神病薬として有用な一群の新規化合物およびドパミン系
の機能亢進に関係する疾患状態を治療するための医薬組
成物を提供することにある。本発明の化合物は、実質的
に錐体外路系の副作用（ＥＰＳ）を示さない。本発明の
化合物は、シナプス後Ｄ₂ドパミン受容体に対して自己
受容体だけを活性化する機能を主として有する選択的な
自己受容体作用薬である。それゆえ、これらの化合物
は、シナプス後ドパミン受容体を過剰に遮断することな
く、脳のドパミン系を機能的に変調する。なお、シナプ
ス後ドパミン受容体の過剰な遮断は、精神分裂症の治療
に臨床上有効であると判明している薬剤が頻繁に示す重
篤な副作用の原因であると認められている。ドパミン自
己受容体の活性化は、ニューロン発射の減少ならびにド
パミン合成および放出の阻害をもたらし、それゆえ、ド
パミン作用系の機能亢進状態を制御する手段を提供す
る。

【０００５】

【課題を解決するための手段および発明の実施の形態】
本発明は、式I：

【０００６】

【化３】

【０００７】［式中、Ｘは−（ＣＨ₂）_n−；ｎは１〜
３；Ｒ₁は水素、炭素数１〜６のアルキル、炭素数１〜
６のヒドロキシアルキル、炭素数４〜９のシクロアルキ
ルメチル、炭素数７〜９のビシクロ−アルキルメチルま
たは−（ＣＨ₂）_mＹＡｒ；ここで、ｍは０〜４、Ｙは−
ＣＨ₂−、およびＡｒはフェニル、ハロフェニル、アル
キルフェニル（ただし、アルキル置換基は炭素数１〜
６）、ジアルキルフェニル（ただし、各アルキル置換基
は独立して炭素数１〜６）またはアルコキシフェニル
（ただし、アルコキシ置換基は炭素数１〜６）；Ｒ₂は
水素または炭素数１〜６のアルキル；Ｒ₃は水素、ハロ
ゲン、炭素数１〜６のアルキル、炭素数１〜６のアルコ
キシまたはヒドロキシ］で示される化合物またはその医
薬上許容される塩を提供する。

【０００８】式Iで示される好ましい化合物は、Ｒ₁がベ
ンジル、ハロベンジル、アルキルベンジル（ただし、１
または２個のアルキル基が存在し、各アルキル置換基は
独立して炭素数１〜６）、アルコキシベンジル（ただ
し、アルコキシ置換基は炭素数１〜６）またはシクロヘ
キシルメチルのものである。アルキルおよびアルコキシ
置換基のうち最も好ましいのは、炭素数１〜３のもので
ある。最も好ましいハロゲンは、塩素、臭素およびフッ
素である。

【０００９】医薬上許容される酸付加塩は、無機酸また
は有機酸（例えば、フマル酸、マレイン酸、安息香酸、
アスコルビン酸、パモ酸、コハク酸、ビスメチレンサリ
チル酸、メタンスルホン酸、エタンジスルホン酸、酢
酸、シュウ酸、プロピオン酸、酒石酸、サリチル酸、ク
エン酸、グルコン酸、乳酸、リンゴ酸、マンデル酸、桂
皮酸、シトラコン酸、アスパラギン酸、ステアリン酸、
パルミチン酸、イタコン酸、グリコール酸、ｐ−アミノ
安息香酸、グルタミン酸、ベンゼンスルホン酸、塩酸、
臭化水素酸、硫酸、シクロヘキシルスルファミン酸、リ
ン酸、硝酸、および類似の酸）のいずれかから、当該分
野で公知の方法によって調製される。

【００１０】本発明の化合物のいくつかは、ラセミ体で
ある。これらのラセミ体は、標準的な方法によって、ｄ
形およびｌ形のエナンチオマーに分割しうる。

【００１１】式Iで示される化合物は、一般的には、以
下のようなスキームIで示される全経路によって調製さ
れる。

【００１２】

【化４】

【００１３】

【実施例】以下の実施例は、本発明の代表的な化合物の
調製を例示するものであり、本発明を限定することを意
図したものではない。

【００１４】実施例１ ２−（ベンジルアミノ−メチル）−３，４，７，９−テ
トラヒドロ−２Ｈ−ピラノ［２，３−ｅ］インドール−
８−オン 機械式撹拌器、窒素導入口および温度制御式加熱マント
ルを装備した５Ｌの丸底フラスコに、２−メチル−３−
ニトロフェノール（２１０ｇ、１.３７モル）、ニトロ
ベンゼン（１６８０ｍＬ）、および塩化アセチル（１２
７ｍＬ、１.７９モル）を添加した。反応混合物を４５
℃まで加温し、少量の塩化アルミニウムを添加し、この
反応物を４５℃で１時間撹拌した。さらに塩化アルミニ
ウム（１８３ｇ、１.３７モル）を添加した後、６０℃
に昇温し、反応混合物を１２０℃にゆっくり加熱し、１
６時間撹拌した。反応混合物を氷浴で１５℃に冷却し、
温度を２５℃以下に保ちながら、塩化ナトリウムの飽和
水溶液（２Ｌ）をゆっくり添加した。有機層を分離し、
トルエンで希釈し、ソルカ・フロック（Solka Floc^R）
で濾過してタール状不純物を除去し、水で洗浄した。さ
らにタール状不純物が沈澱したが、この混合物を再びソ
ルカ・フロック（Solka Floc^R）で濾過した。有機層を
分離し、０.５Ｎ水酸化ナトリウム（４×１Ｌ）で洗浄
した。合わせた水層をソルカ・フロック（Solka Flo
c^R）で濾過し、濃塩酸（２４０ｍＬ）をゆっくり添加し
て酸性にした。生成物を塩化メチレンで抽出し、ＭｇＳ
Ｏ₄で乾燥させ、活性炭で処理し、溶媒を除去して、１
９３ｇの２−ヒドロキシ−３−メチル−４−ニトロ−ア
セトフェノンを粘稠な油状物として得た。この油状物は
放置すると固化した。融点４０〜４１℃。 元素分析の結果：Ｃ₉Ｈ₉ＮＯ₄として 計算値：Ｃ，５５.３９；Ｈ，４.６５；Ｎ，７.１８ 実測値：Ｃ，５５.３０；Ｈ，４.５３；Ｎ，７.０６

【００１５】機械式撹拌器および窒素導入口を装備した
５Ｌの３ツ口丸底フラスコに、シュウ酸ジエチル（１６
７ｍＬ、１.２３モル）およびエタノール中の２１％ナ
トリウムエトキシド（８４０ｍＬ、２.２５モル）を添
加した。この混合物を氷水浴中で１０分間冷却した後、
エタノール（７７５ｍＬ）中における２−ヒドロキシ−
３−メチル−４−ニトロ−アセトフェノン（１９２.８
ｇ、０.９９モル）の溶液を、激しく撹拌しながら添加
した。溶液が粘稠になり、固化したが、この混合物を撹
拌しながら、５０℃に３時間昇温した。エタノール（２
８０ｍＬ）中における濃硫酸（８０ｍＬ）の溶液をゆっ
くり添加し、反応混合物を１.５時間還流した後、室温
で一晩撹拌した。酢酸ナトリウム（７７ｇ）を添加し、
この混合物を２０分間撹拌した後、水（２８０ｍＬ）を
滴下した。２０分間撹拌した後、固形物を濾過し、エタ
ノール／水（６０／４０）で洗浄した。固形物を水中で
１時間摩砕し、濾過によって採取し、水で洗浄し、真空
炉で乾燥させて、１９３ｇ（０.６９６モル、７０％）
の８−メチル−７−ニトロ−４−オキソ−４Ｈ−クロメ
ン−２−カルボン酸エチルエステルを得た。この生成物
は、さらに精製することなく、次の工程に用いた。融点
１１９.５〜１２０℃。 元素分析の結果：Ｃ₁₃Ｈ₁₁ＮＯ₆として 計算値：Ｃ，５６.３２；Ｈ，４.００；Ｎ，５.０５ 実測値：Ｃ，５６.３６；Ｈ，３.８６；Ｎ，４.８８

【００１６】氷酢酸中における８−メチル−７−ニトロ
−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−２−カルボン酸エチル
エステル（４２.２ｇ、０.１５２モル）およびパラジウ
ム／炭素（４.７ｇ）の混合物を５０ｐｓｉで４８時間
水素化した。触媒をセライト（Celite^R）で濾過し、溶
媒を高真空下で除去した。粗製の生成物をクロマトグラ
フィー（ヘキサン中の２５％酢酸エチル）に付して、２
４.５ｇ（０.１０４モル、６８.４％）の７−アミノ−
８−メチル−クロマン−２−カルボン酸エチルエステル
を橙色の油状物として得た。この油状物は放置すると固
化した。融点８２〜８５℃。 元素分析の結果：Ｃ₁₃Ｈ₁₇ＮＯ₃として 計算値：Ｃ，６６.３６；Ｈ，７.２８；Ｎ，５.９５ 実測値：Ｃ，６６.２８；Ｈ，７.３３；Ｎ，５.８６

【００１７】０℃で無水テトラヒドロフラン（４０ｍ
Ｌ）中における７−アミノ−８−メチル−クロマン−２
−カルボン酸エチルエステル（７.４ｇ、３１.５ミリモ
ル）の溶液に、無水テトラヒドロフラン（３０ｍＬ）中
におけるジ炭酸ジ−ｔ−ブチル（７.２１ｇ、３３.０ミ
リモル）の溶液を添加した。この反応物を周囲温度に加
温し、さらに２４時間撹拌した。反応混合物は、ジエチ
ルエーテル（１５０ｍＬ）で希釈し、水（８０ｍＬ）、
食塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸マグネシウム上
で乾燥させ、濾過し、溶媒を除去した。クロマトグラフ
ィー（１５％酢酸エチル−ヘキサン）で精製することに
よって、９.４８ｇ（２８.３ミリモル、８９.９％）の
７−tert−ブチルオキシカルボニルアミノ−８−メチル
−クロマン−２−カルボン酸エチルエステルを白色の固
形物として得た。融点１２３〜１２４℃。 元素分析の結果：Ｃ₁₈Ｈ₂₅ＮＯ₅として 計算値：Ｃ，６４.４６；Ｈ，７.５１；Ｎ，４.１８ 実測値：Ｃ，６４.５２；Ｈ，７.６１；Ｎ，４.１５

【００１８】無水テトラヒドロフラン（７０ｍＬ）中に
おける７−tert-ブチルオキシカルボニルアミノ−８−
メチル−クロマン−２−カルボン酸エチルエステル
（９.４ｇ、２８.０ミリモル）の溶液に、ホウ水素化リ
チウムの２.０Ｍ溶液（３３.６ｍＬ、６７.３ミリモ
ル）をゆっくり添加した。この反応物を２４時間撹拌し
た後、メタノール（１５ｍＬ）を注意深く添加してクエ
ンチした。反応混合物をさらに１時間撹拌した後、水
（２５０ｍＬ）を添加し、この混合物をエーテル（２×
４００ｍＬ）で抽出した。有機層を分離し、無水硫酸マ
グネシウム上で乾燥させ、濾過し、溶媒を除去した。フ
ラッシュクロマトグラフィー（５０％酢酸エチル−ヘキ
サン）で精製することによって、７−（tert−ブチルオ
キシカルボニルアミノ−８−メチル−クロマン−２−イ
ル）−メタノール（１２.３ｇ、９９％）を粘稠な油状
物として得た。

【００１９】無水ジメチルホルムアミド（５０ｍＬ）中
における７−（tert−ブチルオキシカルボニルアミノ−
８−メチル−クロマン−２−イル）−メタノール（７.
２ｇ、２４.５ミリモル）、ｔ−ブチルジメチルシリル
クロリド（４.０７ｇ、２７.０ミリモル）、およびイミ
ダゾール（５.０６ｇ、７３.６ミリモル）の混合物を１
５時間撹拌した後、水（２００ｍＬ）に注加し、ジエチ
ルエーテル（２×１５０ｍＬ）で抽出した。有機層を合
わせ、再び水（８０ｍＬ）、食塩水（８０ｍＬ）で洗浄
し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、溶媒
をエバポレートした。フラッシュクロマトグラフィーで
精製することによって、［２−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジ
メチル−シラニルオキシメチル）−８−メチル−クロマ
ン−７−イル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステ
ルを透明な油状物として得た。この油状物は放置すると
固化した。融点６１.５〜６２℃。 元素分析の結果：Ｃ₂₂Ｈ₃₇ＮＯ₄Ｓｉとして 計算値：Ｃ，６４.８３；Ｈ，９.１５；Ｎ，３.４４ 実測値：Ｃ，６４.７８；Ｈ，９.２０；Ｎ，３.３２

【００２０】−４０℃で１０ｍｇの１，１０−フェナン
トロリンを含有する無水テトラヒドロフラン（１２０ｍ
Ｌ）中における［２−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−
シラニルオキシメチル）−８−メチル−クロマン−７−
イル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１
０.０ｇ、２４.６モル）の溶液に、４９.３ｍＬの１.３
Ｍ ｓ−ブチルリチウムをゆっくり添加した（２４ｍＬ
のｓ−ブチルリチウムを添加した後、指示薬の深赤色が
現れた）。この反応物を１.５時間放置した後、二酸化
炭素を溶液中に３０分間吹き込んだ。この反応物を１Ｎ
ＨＣｌ（４ｍＬ）でクエンチし、溶媒を除去した。暗
色の油状物を、水（８ｍＬ）を含有するメタノール（８
０ｍＬ）に溶解した後、１ｍＬの濃塩酸を添加した。反
応混合物を２４時間還流した後、メタノールをエバポレ
ートし、反応混合物を水（８０ｍＬ）で希釈した。この
混合物を塩化メチレン（３×２００ｍＬ）で抽出し、合
わせた有機層を無水硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾
過し、溶媒を真空下で除去して橙色〜黄褐色の固形物を
得た。ジエチルエーテルと共に摩砕することによって、
２.１３ｇの２−（３，４，７，９−テトラヒドロ−２
Ｈ−ピラノ［２，３−ｅ］インドール−８−オン）−メ
タノールを得た。融点２１４〜２１５℃。

【００２１】無水ピリジン（２０ｍＬ）中における２−
（３，４，７，９−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラノ［２，
３−ｅ］インドール−８−オン）−メタノール（１.９
７ｇ、９.０ミリモル）の溶液に、ｐ−トリルスルホニ
ルクロリド（３.４３ｇ、１８.０ミリモル）を添加し
た。この反応物を室温で２時間撹拌した後、水（１０ｍ
Ｌ）でクエンチした。３０分間撹拌した後、反応混合物
を塩化メチレン（３００ｍＬ）で希釈し、１Ｎ塩酸（２
×１５０ｍＬ）で洗浄した。有機層を水（８０ｍＬ）で
洗浄した後、飽和重炭酸ナトリウム水溶液（５０ｍＬ）
で洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウム上で乾燥さ
せ、濾過し、溶媒をエバポレートして黄褐色の固形物を
得た。塩化メチレン−ジエチルエーテル（１：１、５０
ｍＬ）と共に摩砕することによって、２−（ｐ−トリル
スルホニルメチル）−３，４，７，９−テトラヒドロ−
２Ｈ−ピラノ［２，３−ｅ］インドール−８−オンを明
るい黄褐色の固形物（１.８４ｇ）として得た。母液を
濃縮し、摩砕することによって、さらに生成物（４９０
ｍｇ）を得た。母液を再び濃縮した後、カラムクロマト
グラフィー（３％メタノール−塩化メチレン）に付し
て、さらに３３１ｍｇの生成物を橙色の固形物として得
た。全収率：８７％。融点２０９.５〜２１０.５℃。

【００２２】トリエチルアミン（２.９５ミリモル）を
含有する無水ジメチルスルホキシド（１５ｍＬ）中にお
ける２−（ｐ−トリルスルホニルメチル）−３，４，
７，９−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラノ［２，３−ｅ］イ
ンドール−８−オン（１.１ｇ、２.９５ミリモル）およ
びベンジルアミン（６３１ｍｇ、５.８９ミリモル）の
混合物を７８℃で１２時間加熱した。次いで、反応混合
物を塩化メチレン（１５０ｍＬ）に注加し、水（２×８
０ｍＬ）で抽出した。水層を５０％炭酸カリウム水溶液
で塩基性にし、水層を塩化メチレンで洗浄した（１００
ｍＬ）。合わせた有機層を無水硫酸マグネシウム上で乾
燥させ、濾過し、溶媒を濃縮した。クロマトグラフィー
（５％メタノール−塩化メチレン）で精製することによ
って、５６７ｍｇ（６２％）の表題化合物を赤色〜橙色
の油状物として得た。この油状物は放置すると固化し
た。融点１２８〜１２９℃。シュウ酸塩は、テトラヒド
ロフラン中で調製した。融点２５４〜２５５℃。 元素分析の結果：Ｃ₁₉Ｈ₂₀Ｎ₂Ｏ₂・Ｃ₂Ｈ₂Ｏ₄・０.５Ｈ
₂Ｏとして 計算値：Ｃ，６１.９１；Ｈ，５.６９；Ｎ，６.８８ 実測値：Ｃ，６２.１４；Ｈ，５.４９；Ｎ，６.７５

【００２３】以下の化合物は、４−フルオロベンジルア
ミン、４−メトキシベンジルアミン、４−メチルベンジ
ルアミン、４−クロロベンジルアミンおよび２，４−ジ
メチルベンジルアミンを用いて、同様に調製した。

【００２４】（１ｂ） ２−（４−フルオロ−ベンジル
アミノ−メチル）−３，４，７，９−テトラヒドロ−２
Ｈ−ピラノ［２，３−ｅ］インドール−８−オン シュウ酸塩を分析用に調製した（収率５８％）。融点２
５６〜２５９℃。 元素分析の結果：Ｃ₁₉Ｈ₁₉Ｎ₂Ｏ₂Ｆ・Ｃ₂Ｈ₂Ｏ₄として 計算値：Ｃ，６０.５７；Ｈ，５.０８；Ｎ，６.７３ 実測値：Ｃ，６０.１８；Ｈ，４.９７；Ｎ，６.５５

【００２５】（１ｃ） ２−（４−メトキシ−ベンジル
アミノ−メチル）−３，４，７，９−テトラヒドロ−２
Ｈ−ピラノ［２，３−ｅ］インドール−８−オン シュウ酸塩・１／２水和物を調製し、分析した。融点２
４７〜２４８℃。 元素分析の結果：Ｃ₂₀Ｈ₂₂Ｎ₂Ｏ₃・Ｃ₂Ｈ₂Ｏ₄・０.５Ｈ
₂Ｏとして 計算値：Ｃ，６０.４１；Ｈ，５.７６；Ｎ，６.４０ 実測値：Ｃ，６０.５７；Ｈ，５.６６；Ｎ，６.２１

【００２６】（１ｄ） ２−（４−メチル−ベンジルア
ミノ−メチル）−３，４，７，９−テトラヒドロ−２Ｈ
−ピラノ［２，３−ｅ］インドール−８−オン シュウ酸塩を分析用に調製した。融点２４９〜２５０
℃。 元素分析の結果：Ｃ₂₀Ｈ₂₂Ｎ₂Ｏ₂・Ｃ₂Ｈ₂Ｏ₄として 計算値：Ｃ，６４.０７；Ｈ，５.８７；Ｎ，６.７９ 実測値：Ｃ，６４.２２；Ｈ，５.９８；Ｎ，６.８９

【００２７】（１ｅ） ２−（４−クロロ−ベンジルア
ミノ−メチル）−３，４，７，９−テトラヒドロ−２Ｈ
−ピラノ［２，３−ｅ］インドール−８−オン シュウ酸塩を分析用に調製した。融点２５０〜２５０.
５℃。 元素分析の結果：Ｃ₁₉Ｈ₁₉Ｎ₂Ｏ₂Ｃｌ・Ｃ₂Ｈ₂Ｏ₄とし
て 計算値：Ｃ，５８.２７；Ｈ，４.８９；Ｎ，６.４７ 実測値：Ｃ，５８.６６；Ｈ，５.０６；Ｎ，６.１５

【００２８】（１ｆ） ２−（２，４−ジメチル−ベン
ジルアミノ−メチル）−３，４，７，９−テトラヒドロ
−２Ｈ−ピラノ［２，３−ｅ］インドール−８−オン シュウ酸塩を分析用に調製した。融点２４５〜２４６
℃。 元素分析の結果：Ｃ₂₁Ｈ₂₄Ｎ₂Ｏ₂・Ｃ₂Ｈ₂Ｏ₄として 計算値：Ｃ，６４.７８；Ｈ，６.１５；Ｎ，６.５７ 実測値：Ｃ，６４.５３；Ｈ，６.１２；Ｎ，６.５９

【００２９】実施例２ （＋）−２−（ベンジルアミノ−メチル）−３，４，
７，９−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラノ［２，３−ｅ］イ
ンドール−８−オンの分割 実施例１に従って調製した（±）−２−（ベンジルアミ
ノ−メチル）−３，４，７，９−テトラヒドロ−２Ｈ−
ピラノ［２，３−ｅ］インドール−８−オン（４４０ｍ
ｇ）を、２日間にわたって注入を１８回行い、エタノー
ルで溶出すること（０.５ｍＬ／分、圧力５０ｂａｒ、
２８０ｎｍで検出）によって、キラルセル（Chiralce
l）ＡＳ^Rカラムを有する半分取ＨＰＬＣに付した。１
７.４分における最初のピークを採取して、（２ａ）
（＋）−２−（ベンジルアミノ−メチル）−３，４，
７，９−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラノ［２，３−ｅ］イ
ンドール−８−オン（１８８ｍｇ）を透明で粘稠な油状
物（光学純度９９.７％）：［α］^{2 5}＋６６.２°（ｃ
１.０、ＣＨＣｌ₃）。（＋）−遊離塩基（１６５ｍｇ）
をイソプロパノール中のフマル酸で処理して、１７６ｍ
ｇの１／２フマル酸塩・１／４水和物を得た。融点２０
３〜２０４℃、［α］²⁵＋５４.３°（ｃ １.０４、Ｄ
ＭＳＯ）。 元素分析の結果：Ｃ₁₉Ｈ₂₀Ｎ₂Ｏ₂・０.５Ｃ₄Ｈ₄Ｏ₄・
０.２５Ｈ₂Ｏとして 計算値：Ｃ，６８.００；Ｈ，６.１１；Ｎ，７.５５ 実測値：Ｃ，６８.２５；Ｈ，５.９８；Ｎ，７.５１

【００３０】保持時間２７.３分で単離した第２のピー
クを採取して、（２ｂ）（−）−２−（ベンジルアミノ
−メチル）−３，４，７，９−テトラヒドロ−２Ｈ−ピ
ラノ［２，３−ｅ］インドール−８−オン（１９８ｍ
ｇ）を透明で粘稠な油状物（光学純度９９.８％）：
［α］²⁵−６９.２°（ｃ １.０、ＣＨＣｌ₃）。（−）
−遊離塩基（１５３ｍｇ）をイソプロパノール中のフマ
ル酸で処理して、１６５ｍｇの１／２フマル酸塩・１／
４水和物を得た。融点２０１〜２０２℃、［α］²⁵−５
７.６°（ｃ １.０３、ＤＭＳＯ）。 元素分析の結果：Ｃ₁₉Ｈ₂₀Ｎ₂Ｏ₂・０.５Ｃ₄Ｈ₄Ｏ₄・
０.２５Ｈ₂Ｏとして 計算値：Ｃ，６８.００；Ｈ，６.１１；Ｎ，７.５５ 実測値：Ｃ，６８.０８；Ｈ，５.９４；Ｎ，７.４５

【００３１】本発明の化合物は、ドパミン自己受容体作
用薬である。すなわち、それらは、神経伝達物質ドパミ
ンの合成および放出を変調するのに役立つ。それらは、
精神分裂症、パーキンソン病、高プロラクチン血症、う
つ病、およびトゥレット症候群などのドパミン作用系の
障害の治療に有用である。シナプス後ドパミンＤ₂受容
体における部分作用薬として、これらの化合物は、アル
コールおよび薬物に対する嗜癖の治療にも有用である。

【００３２】ドパミン自己受容体に対する親和性は、シ
ーメン（Seemen）およびシャウス（Schaus）の標準的な
実験的試験法［ヨーロピアン・ジャーナル・オブ・ファ
ーマコロジー（European Journal of Pharmacology）20
3：105-109, 1991］の変法によって確立された。この方
法では、均質化したラット線条体脳組織を、試験化合物
の様々な濃度で、［³Ｈ］−クインピロール（quinpirol
e；表中、Quin.と略す）と共にインキュベートし、濾過
し、洗浄し、ベータプレート（Betaplate）シンチレー
ションカウンターでカウントした。

【００３３】ドパミンＤ₂受容体に対する高親和性は、
フィールズ（Fields）らの標準的な実験的試験法［ブレ
イン・リサーチ（Brain Res.）136, 5789（1977）およ
びヤマムラ（Yamamura）ら編、ニューロトランスミッタ
ー・レセプター・バインディング（Neurotransmitter R
eceptor Binding）、レイブン・プレス（Raven Pres
s）、ニューヨーク（1978）］によって確立された。こ
の方法では、均質化した辺縁脳組織を、試験化合物の様
々な濃度で、［³Ｈ］−スピペリドン（spiperidone；表
中、Spiperと略す）と共にインキュベートし、濾過し、
洗浄し、ハイドロフルオアー（Hydrofluor）シンチレー
ション・カクテル（ナショナル・ダイアグノスティック
ス（National Diagnostics））と共に振盪し、パッカー
ド（Packard）４６０ ＣＤシンチレーションカウンター
でカウントした。

【００３４】本発明の代表的な化合物を用いた試験の結
果を以下に示す。

【００３５】

【表１】

【００３６】したがって、本発明の化合物は、神経伝達
物質ドパミンの合成を行い、それゆえ、精神分裂症、パ
ーキンソン病、高プロラクチン血症、うつ病、トゥレッ
ト症候群、アルコール嗜癖、コカイン嗜癖、および類似
の薬物に対する嗜癖などのドパミン作用性障害の治療に
有用である。

【００３７】本発明の化合物は、そのままで、あるい
は、従来の医薬用担体と共に、経口的または非経口的に
投与すればよい。本発明の化合物を含有する医薬組成物
に適用可能な固形担体としては、香味剤、潤沢剤、可溶
化剤、懸濁化剤、充填剤、流動化剤、圧縮補助剤、結合
剤もしくは錠剤崩壊剤またはカプセル化材料としても作
用しうる１種またはそれ以上の物質を挙げることができ
る。散剤の場合、担体は、細かく粉砕された固体であっ
て、やはり細かく粉砕された有効成分と混合されてい
る。錠剤の場合、有効成分は、必要な圧縮性を有する担
体と適当な割合で混合され、所望の形状および寸法に成
形される。散剤および錠剤は、好ましくは９９％までの
有効成分を含有する。適当な固形担体としては、例え
ば、リン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、タ
ルク、砂糖、乳糖、デキストリン、デンプン、ゼラチ
ン、セルロース、メチルセルロース、カルボキシメチル
セルロースナトリウム、ポリビニルピロリドン、低融点
ワックスおよびイオン交換樹脂が挙げられる。

【００３８】液状担体は、液剤、懸濁剤、乳剤、シロッ
プ剤およびエリキシル剤を調製するのに用いればよい。
本発明の有効成分は、医薬上許容される液状担体（例え
ば、水、有機溶媒、両方の混合物、または医薬上許容さ
れる油脂）中に溶解または懸濁させることができる。液
状担体は、他の適当な医薬用添加剤（例えば、可溶化
剤、乳化剤、緩衝化剤、保存剤、甘味剤、香味剤、懸濁
化剤、増粘剤、着色剤、粘度調節剤、安定化剤または浸
透圧調節剤）を含有することができる。経口および非経
口投与用の液状担体の適当な例としては、水（特に、上
記の添加剤、例えば、セルロース誘導体、好ましくはカ
ルボキシメチルセルロースナトリウム溶液を含有す
る)、アルコール（一価アルコールおよび多価アルコー
ル、例えば、グリコールを含む）およびそれらの誘導
体、ならびに油（例えば、分別ヤシ油および落花生油）
が挙げられる。非経口投与の場合、担体は、オレイン酸
エチルおよびミリスチン酸イソプロピルなどの油状エス
テルとすることもできる。無菌の液状担体は、非経口投
与用の無菌液状組成物に用いられる。

【００３９】無菌の液剤または懸濁剤である液状医薬組
成物は、例えば、筋肉内、腹腔内または皮下への注射に
よって利用することができる。無菌液剤は、静脈内投与
することもできる。経口投与は、液状または固形のいず
れの組成物形態であってもよい。

【００４０】好ましくは、上記医薬組成物は、例えば、
錠剤またはカプセル剤のような単位投与形態である。こ
のような形態では、かかる組成物は、適当量の有効成分
を含有する単位投与量に細分される。単位投与形態は、
包装された組成物、例えば、分包散剤、バイアル、アン
プル、前充填シリンジまたは含液薬袋とすることができ
る。単位投与形態は、例えば、カプセル剤または錠剤そ
れ自体としたり、このような組成物を適当数だけ包装し
た形態とすることもできる。

【００４１】特定の精神病の治療に用いるべき用量は、
担当する医師が主観的に決定しなければならない。関連
する可変要素としては、特定の精神病ならびに患者の体
格、年齢および応答パターンが挙げられる。物質乱用の
治療は、担当する医師の指導の下で、主観的な薬物投与
からなるこの方法に続いて行われる。上記のような本発
明の化合物の効力に基いて、ヒトへの投与量は、約５〜
約１００ｍｇ／日である。従来どおり、治療は、より少
ない投与量から始めて、所望の応答パターンが達成され
るまで、約５ｍｇ／日の割合で次第に増加させることに
よって行われる。至適なヒトへの用量は、約１５ｍｇ／
日〜約７５ｍｇ／日の範囲内にある。

【００４２】

【発明の効果】本発明によれば、ドパミン自己受容体に
対する作用薬およびシナプス後ドパミンＤ₂受容体に対
する部分作用薬として機能することから、抗精神病薬と
して有用な新規化合物が提供される。かかる化合物は、
ドパミン系の機能亢進に関係する疾患状態を治療するの
に有用である。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 ゲイリー・ポール・スタック アメリカ合衆国19002ペンシルベニア州ア ンブラー、ブルックフィールド・レイン 525番

Claims (11)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 式I： 【化１】 ［式中、Ｘは−（ＣＨ₂）_n−；ｎは１〜３；Ｒ₁は水
   素、炭素数１〜６のアルキル、炭素数１〜６のヒドロキ
   シアルキル、炭素数４〜９のシクロアルキルメチル、炭
   素数７〜９のビシクロ−アルキルメチルまたは−（ＣＨ
   ₂）_mＹＡｒ；ここで、ｍは０〜４、Ｙは−ＣＨ₂−、お
   よびＡｒはフェニル、ハロフェニル、アルキルフェニル
   （ただし、アルキル置換基は炭素数１〜６）、ジアルキ
   ルフェニル（ただし、各アルキル置換基は独立して炭素
   数１〜６）またはアルコキシフェニル（ただし、アルコ
   キシ置換基は炭素数１〜６）；Ｒ₂は水素または炭素数
   １〜６のアルキル；Ｒ₃は水素、ハロゲン、炭素数１〜
   ６のアルキル、炭素数１〜６のアルコキシまたはヒドロ
   キシ］で示される化合物またはその医薬上許容される
   塩。
2. 【請求項２】 ｎが１；Ｒ₁がベンジル、ハロベンジ
   ル、アルキルベンジル（ただし、１または２個のアルキ
   ル基が存在し、各アルキル置換基は独立して炭素数１〜
   ３）、アルコキシベンジル（ただし、アルコキシ置換基
   は炭素数１〜３）またはシクロヘキシルメチルである請
   求項１記載の化合物またはその医薬上許容される塩。
3. 【請求項３】 ２−（ベンジルアミノ−メチル）−３，
   ４，７，９−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラノ［２，３−
   ｅ］インドール−８−オンである請求項１記載の化合物
   またはその医薬上許容される塩。
4. 【請求項４】 （＋）−２−（ベンジルアミノ−メチ
   ル）−３，４，７，９−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラノ
   ［２，３−ｅ］インドール−８−オンである請求項１記
   載の化合物またはその医薬上許容される塩。
5. 【請求項５】 （−）−２−（ベンジルアミノ−メチ
   ル）−３，４，７，９−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラノ
   ［２，３−ｅ］インドール−８−オンである請求項１記
   載の化合物またはその医薬上許容される塩。
6. 【請求項６】 ２−（４−フルオロ−ベンジルアミノ−
   メチル）−３，４，７，９−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラ
   ノ［２，３−ｅ］インドール−８−オンである請求項１
   記載の化合物またはその医薬上許容される塩。
7. 【請求項７】 ２−（４−メトキシ−ベンジルアミノ−
   メチル）−３，４，７，９−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラ
   ノ［２，３−ｅ］インドール−８−オンである請求項１
   記載の化合物またはその医薬上許容される塩。
8. 【請求項８】 ２−（４−メチル−ベンジルアミノ−メ
   チル）−３，４，７，９−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラノ
   ［２，３−ｅ］インドール−８−オンである請求項１記
   載の化合物またはその医薬上許容される塩。
9. 【請求項９】 ２−（４−クロロ−ベンジルアミノ−メ
   チル）−３，４，７，９−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラノ
   ［２，３−ｅ］インドール−８−オンである請求項１記
   載の化合物またはその医薬上許容される塩。
10. 【請求項１０】 ２−（２，４−ジメチル−ベンジルア
    ミノ−メチル）−３，４，７，９−テトラヒドロ−２Ｈ
    −ピラノ［２，３−ｅ］インドール−８−オンである請
    求項１記載の化合物またはその医薬上許容される塩。
11. 【請求項１１】 ドパミン系の機能亢進に関係する疾患
    状態を治療するための医薬組成物であって、式I： 【化２】 ［式中、Ｘは−（ＣＨ₂）_n−；ｎは１〜３；Ｒ₁は水
    素、炭素数１〜６のアルキル、炭素数１〜６のヒドロキ
    シアルキル、炭素数４〜９のシクロアルキルメチル、炭
    素数７〜９のビシクロ−アルキルメチルまたは−（ＣＨ
    ₂）_mＹＡｒ；ここで、ｍは０〜４、Ｙは−ＣＨ₂−、お
    よびＡｒはフェニル、ハロフェニル、アルキルフェニル
    （ただし、アルキル置換基は炭素数１〜６）、ジアルキ
    ルフェニル（ただし、各アルキル置換基は独立して炭素
    数１〜６）またはアルコキシフェニル（ただし、アルコ
    キシ置換基は炭素数１〜６）；Ｒ₂は水素または炭素数
    １〜６のアルキル；Ｒ₃は水素、ハロゲン、炭素数１〜
    ６のアルキル、炭素数１〜６のアルコキシまたはヒドロ
    キシ］で示される化合物またはその医薬上許容される塩
    からなることを特徴とする医薬組成物。